TW200526636A - Quinazoline derivatives - Google Patents
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Description
200526636 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明有關新穎之喹唑啉衍生物或其醫藥可接受性鹽， 其帶有抗腫瘤活性且據此可用於治療人類或動物體之方法 中。本發明又有關製造該喹唑啉衍生物之方法、有關含其 之醫藥組合物及有關其於治療方法之用途，例如用於製造 可用以預防或治療溫血動物如人類之實心腫瘤疾病之醫 藥。 【先前技術】 許多對源自於細胞增生之異常調節作用如牛皮癬及癌症 之現有治療療程係利用可抑制DNA合成及細胞增生之化合 物。迄今，用於此治療之化合物通常對細胞具毒性但其對 快速分化細胞如腫瘤細胞之增強效果可能有利。該等細胞 毒性抗腫瘤劑之其他方法目前正在研發，例如細胞發訊路 徑之選擇性抑制劑。該等類型之抑制劑似乎具有展現抗腫 瘤細胞作用之增進選擇性之潛力且類似地可降低帶有不利 副作用之治療可能性。 真核細胞對許多各式各樣之細胞外訊號持續具有反應， 該等訊號使器官内細胞間保有通訊。該等訊號可調節細胞 廣泛種類之物理反應包含增生作用、分化作用、細胞凋亡 及運動性。該細胞外訊號採取各式各樣類型之可解釋因素 包含生長因素及副分泌及内分泌因素。藉由結合至特定轉 膜受體，該等配位體整合該細胞外訊號至細胞内發訊路徑 中，因此使訊號轉導通過胞漿膜並使個別細胞對其細胞外 95802.doc 200526636 訊號產生反應。許多該等訊號轉導過程利用蛋白質磷醯化 之可逆過程，該蛋白質涉及促進該等多樣細胞反應。標的 蛋白質之磷醯化狀態受特定激酶及受負責調節受哺乳類基 因組所編碼之所有蛋白質之約三分之一之磷酸酯酶所調 節。由於磷醯化作用為訊號轉導過程中之重要調節機制， 因此為該等細胞内路徑導致異常細胞生長及分化且因而促 進細胞轉化生長之原因並不意外（回顧於Cohen等人，Curr Opin Chem Biol，1999, 3, 459-465)。 已廣泛顯示數種該等酪胺酸激酶突變成組成性之活性態 及/或當過度表現時將導致多種人類細胞轉化生長。激酶 之該等突變及過度表現型態存在於高比例之人類腫瘤中 (回顧於 Kolibaba 等人，Biochimica et Biophysica Acta 1997，133，F217-F248)。由於絡胺酸激酶在各種組織增生 及分化中扮演基本角色，因此更多焦點著眼於該等酵素在 新穎抗腫瘤療法中之發展。此酵素族群可分為兩類-受體 及非受體酪胺酸激酶分別如EGF受體及SRC族群。由包含 人類基因組計晝之大量研究結果，已於人類基因組合鑑定 出約有90種路胺酸激酶，其中有58種為受體類型及32種為 非受體類型。在20種受體酪胺酸激酶及10種非受體絡胺酸 激酶亞族之中可能有區分（Robinson等人，〇nC0gene 2000, 19, 5548-5557)。 受體酪胺酸激酶在起始細胞複製之促細胞***訊號之傳 遞中尤其重要。跨過細胞胞漿膜之該等大的糖蛋白質帶有 對其特異配位體之細胞外結合區域（如對EGF受體之表皮生 95802.doc 200526636 長因子（EGF))。配位體結合導致受體激酶酵素活性之活 化，該活性受受體之細胞内部分所編碼。此活性使標的蛋 白質内之主要酪胺酸胺基酸磷酸酯化，導致通過細胞胞漿 膜之增生訊號傳導。
已知包含EGFR、erbB2、erbB3及erbB4之受體酷胺酸激 酶之erbB族群經常涉及驅動腫瘤細胞之增生及存活（回顧 於 Olayioye等人，EMBO J·，2000，19，315 9)。其中可藉蛋 白質之受體過度表現而完成之一機制一般為基因擴增之結 果。此在許多普遍人類腫瘤中已觀察到（回顧於Klapper等 人，Adv· Cancer Res·，2000，77，25)如乳癌（Sainsbury 等 人，Brit· J. Cancer, 1988，58，458 ; Guerin 等人， Oncogene Res·，1988，3，21 ; Slamon等人，Science，1989, 244，707 ; Klijn等人，Breast Cancer Res· Treat·，1994, 29，73及回雇頁於 Salomon 等人，Crit· Rev. Oncol· Hematol·， 1995，19，1 83)、非小細胞肺癌（NSCLCs)包含腺癌瘤（Cerny 等人，Brit. J. Cancer，1986, 54, 265 ; Reubi等人，Int· J. Cancer，1990，45，269 ; Rusch等人，Cancer Research， 1993, 53, 2379 ; Brabender等人，Clin· Cancer Res·，2001， 7，1850)以及其他肺癌（Hendler等人，Cancer Cells，1989, 7，347 ; Ohsaki等人，Oncol· Rep·，2000，7，603)、膀胱癌 (Neal等人，Lancet，1985，366 ; Chow等人，Clin· Cancer Res.，2001，7，1957 ; Zhau等人，Mol Carcinog·，L 254)、 食道癌（Mukaida等人，Cancer，1991，68，142)、胃腸癌如 結腸癌、直腸癌或胃癌（Bolen等人，Oncogene Res.，1987, 95802.doc 200526636 1，149 ; Kapitanovic 等人，Gastroenterology, 2000，112, 1103 ; Ross等人，Cancer Invest·，2001，19，554)、*** 癌（Visakorpi等人，Histochem· J.，1992，24，481 ; Kumar 等人，2000，32，73 ； Scher等人，J· Natl· Cancer Inst·， 2000，92，1866)、白血癌（Konaka等人，Cell，1984，37, 1035 ; Martin-Subero 等人，Cancer Genet Cytogenet·， 2001，127，174)、卵巢瘤（Hellstrom等人，Cancer Res.， 2001，61，2420)、頭頸癌（Shiga等人，Head Neck，2000, 22,5 99)或胰癌（〇¥〇比丫等人，？^〇卩1狂811^，2001，48，188)。 由於更多人類腫瘤已被試驗受體酪胺酸激酶之erbB族群之 表現，因此預期未來其將更廣為流行且更具重要性。 由於一或多種該等受體錯調節之結果，廣泛相信許多腫 瘤在臨床上變得更聚集且因此與病患之不良預後狀況有關 (Brabender等人，Clin. Cancer Res·，2001，7，1850 ; Ross 等人，Cancer Investigation，2001，19，554 ; Yu等人， Bioessays，2000，22.7，673)。除了該等臨床發現以外，臨 床前健康資訊提示受體酪胺酸激酶之erbB族群與細胞轉化 生長有關。此包含發現許多腫瘤細胞株使一或多種erbB受 體過度表現且EGFR或erbB2當轉染成非腫瘤細胞時具有使 該等細胞轉化生長之能力。此腫瘤發生潛力誘因使erbB2 過度表現之轉基因小鼠自發性地在乳腺中發展腫瘤而加以 證實。此外，數種臨床前研究已證明抗增生效果可藉小分 子抑制劑、優勢負面或抑制抗體而敲除一或多種erbB活性 予以誘發（回顧於 Mendelsohn等人，Oncogene，2000，19, 95802.doc 200526636 65 50)。因此，已體認該等受體酪胺酸激酶之抑制劑應具 有作為哺乳類癌細胞增生之選擇性抑制劑之價值（Yaish等 人，Science，1988，242，933 ; Kolibaba等人，Biochimica et Biophysica Acta，1997，133，F217-F248 ; Al-Obeidi 等 人，2000，Oncogene，19，5690-5701 ; Mendelsohn 等人， 2000，Oncogene，19，6550-6565)。除了此臨床前數據以 外，發現使用抑制性抗體抗EGFR及erbB2(分別為c-225及 trastuzumab)已證明在臨床上治療經選擇之實心腫瘤具有 效益（回顧於 Mendelsohn等人，2000，Oncogene, 19，6550-6565) ° erbB型受體酪胺酸激酶成員之擴增作用及/或活性已被 偵測且因此與數種非惡性增生障害中扮演之角色有關聯如 牛皮癬（Ben-Bassat，Curr. Pharm· Des·，2000，6，933 ; Elder 等人，Science，1989，243，811)、良性***肥大（BPH) (Kumar等人，Int· Urol· Nephrol·，2000，32，73)、動脈硬化 及再阻塞（Bokemeyer等人，Kidney Int·，2000，58，549)。 因此預期erbB型受體酪胺酸激酶之抑制劑將可用於治療過 度細胞增生之該等及其他非惡性障害。 歐洲專利申請號EP 566 226揭示某種4-苯胺基喳唑啉， 其為受體酪胺酸激酶抑制劑。 國際專利申請號 WO 96/33977、WO 96/33978、WO 96/33979、WO 96/33980、WO 96/33981、WO 97/30034及 WO 97/3 8994揭示在4-位置帶有苯胺基取代基及在6-及/或 7-位置帶有取代基之某種喹唑啉衍生物，其帶有受體酪胺 200526636 酸激酶抑制活性。 歐洲專利申請號EP 837 063揭示在喹唑琳環上帶有含芳 基或雜芳基基團之芳基取代之4-胺基喹唑啉衍生物。該等 化合物據陳述可用以治療過度增生障害。 國際專利申請公告號W〇 97/30035及WO 98/13354揭示 在7位置心取代之某種心苯胺基峻嗤琳為血管表皮生長因 子受體路胺酸激酶抑制劑。 國際專利申請公告號WO 00/55141、WO 〇〇/5 1191及WO 02/18372揭示6,7_取代之4-苯胺基喳唑啉化合物，其特徵 為在6-及/或7-位置之取代基帶有酯鍵聯基團（R〇_c〇)或内 酯環。 國際專利申請公告號WO 00/56720揭示6,7-二烷氧基-4-苯胺基喹唑啉化合物用於治療癌症或過敏反應。 國際專利申請公告號W0 02/41882揭示在6_及/或7“立置 被經取代之吼咯啶基_烷氧基或哌啶基_烷氧基取代之4_苯 胺基峻唆p林化合物。 國際專利申請公告號W0 98/02434、WO 99/35132、w〇 00/44728及WO 01/98277揭示4-苯胺基喳唑啉，其中該苯 胺基經含芳基或雜芳基之基團取代。 【發明内容】 吾人現已發現其他4·苯胺基喹唑啉衍生物帶有強效之抗 腫瘤活性。不欲暗示本申請案所揭示之化合物僅因對單一 生物過程之效果而帶有藥理活性，相信該化合物可藉由抑 制受體路胺酸激酶之-或多種咖族群而提供抗腫瘤效 95802.doc -10- 200526636 果’該受體酪胺酸激酶涉及引起腫瘤細胞增生之訊號傳導 步驟。尤其，相信本發明化合物藉由抑制EGFR^^erbB2 受體酪胺酸激酶而提供抗腫瘤活性。 通$本發明化合物帶有抗erbB受體絡胺酸激酶族群之抑 制活性，例如藉抑制EGFR及/或erbB2及/或erbB4受體酪胺 酸激酶，但帶有較低效之對其他激酶之抑制活性。再者， 本舍明某種化合物實質上帶有對EFGR比對erbB2絡胺酸激 酶更強效之作用。本發明亦包含對所有或EGfr、erbB2及 erbB4受體路胺酸激酶之組合具有活性，因此潛在地可提 仏义或夕種该夺受體絡胺酸激酶調節之病況之治療。 通常本發明化合物展現有利之物理性質如高溶解度但仍 保留南的抗增生活性。許多本發明化合物帶有有利之 DMPIO^备，例如高生體利用性及/或高血漿游離量及/或 有利之半生期且此等性質預期可提供改良之體内效果，且 相較於其他EGFR酪胺酸激酶抑制劑如葛非替尼 (gefmmb)，本發明化合物可降低病患間暴露於該化合物 之、文化性。再者’許多本發明之化合物在hERG分析中不 具活性或僅具弱的活性。 依據本务明第一目的’提供式I之4 σ坐琳衍生物：
95802.doc
I 200526636 其中： R1係選自氫、羥基、（1-6C)烷氧基、（2-6c)烯氧基、（2· 6C)快氧基、或下式基： Q^X3- 其中X為Ο或S，及Q1為（3-7C)環烷基、（3-7C)環烷基-G- 6C)烷基、（3_7C)環烯基、（3_7C)環烯基_(1_6C)烷基、雜環 基或雜環基-(1-6C)烷基， 且其中R1取代基中任何（2_6C)伸烷基鏈上之相鄰碳原子 係視情況藉於鏈令***選自〇、S、so、S〇2、N(R4)、 CO、CH(OR4)、c〇N(R4)、n(R4)CO 、S02N(R4)、 N(R4)S〇2、CH=CH及CE C之基而予以分隔，其中R4為氫 或（1-6C)烷基， 且其中R1取代基内之任何Ch2=cH-或HCeC-基係視情況 在端基CHf或HCe位置帶有選自鹵素、羧基、胺甲醯 基、（1-6C)烧氧基羰基、N-(1-6c)烷基胺甲醯基、n，n_〉 [(1-6C)烧基]胺甲醯基、胺基烷基、（卜^)烷基胺 基-(1-6C)烧基及二-[(uc)烷基]胺基烷基或選自下 式基之取代基： q2-x4- 其中X4為化學鍵或係選自C〇&n(r5)c〇，其中R5為氫或 (1-6C)烷基，且Q2為雜環基或雜環基气卜6C)烷基， 且其中R1取代基内之任何烷基或伸烷基係視情況帶有一 或多個鹵素、（1-6C)烷基、羥基、氰基、胺基、羧基、胺 甲醯基、胺磺醯基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C) 95802.doc -12· 200526636 基]胺磺醯基、（1-6C)烷磺醯基胺基及N-(1-6C)烷基-(1-6C) 烧續酸基胺基，或形成下式基· -x6-r7 其中X6為化學鍵或選自0、N(R8)及C(O)，其中R8為氫或 (1-6C)烷基，且R7為i基-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、 羧基-(卜6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C) 烷基、胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷基胺基-(卜6C)烷基、 二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基、（2-6C)烷醯基胺基-(1- φ 6C)烷基、（1-6C)烷氧基羰基胺基-(1-6C)烷基、胺甲醯基-(1_6C)烷基、N-(1-6C)烷基胺曱醯基-(1-6C)烷基、N，N_二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基_(i_6C)烷基、（2-6C)烷醯基-(1-6C) 烷基或（1-6C)烷氧基羰基_(i_6C)烷基， 且其中R1上取代基内之任何雜環基視情況帶有1或2個氧 代基或硫代基取代基； χ1為（C(R9)2)n，其中各R9可相同或不同且選自氫、羥 基、（1-4C)烷氧基、（1_4C)烷基、鹵基（1-4C)烷基、羥基 φ (1-4C)烧基、U-4C)烷氧基（1-4C)烷基、（3-7C)環烷基及（3-7C)環烧基_(1_4C)烷基、或兩個R9基與其所鍵結之碳原子 一起形成（3-7C)環烷基環，且η為1或2，但當R9基為羥基或 (1-4C)烧氧基時，η為2且羥基或〇·4〇烷氧基所鍵結之碳 原子亦不鍵結至另一氧或氮原子；
Qa為含有1個氮雜原子且視情況含1、2或3個選自〇、s 及N之額外雜原子之非芳族飽和或部分不飽和雜環基，且 该環係經環氮鍵結至式I之χι ; 95802.doc -14- 200526636 q為0、1、2、3或 4; 各W可相同或不同且係選自鹵素、三氟甲基、氰基、石肖 基、羥基、氧代基、胺基、羧基、胺甲醯基、胺績酿基、 甲醯基、氫硫基、（1-6C)烧基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、 (2-6C)烯氧基、（2-6C)炔氧基、（1-6C)烷氧基羰基、（UC) 烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、N-G-6C)烷基胺基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺基、N-(1-6C)烧基胺 甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、（2-6C)烷醯基氧 基、（2-6C)烷醯基胺基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基胺 基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯 基、（1-6C)烷磺醯基胺基及N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺醯基 胺基’或形成下式基： -x7-r10 其中X7為化學鍵或選自Ο、CO及N(Rn)，其中R11為氫或 (1-6C)烧基，且R1G係選自視情況經一或多個選自鹵素、經 基、（1-6C)烷氧基、氰基、胺基、N-(1-6C)烷基胺基、 N，N-二-[(1-6C)烧基]胺基、（2_6C)烧酿基胺基、胺甲酿 基、N-(1_6C)烷基胺甲醯基、N，N_二-[(1-6C)烷基]胺甲醯 基、（2-6C)烧酿基及（2-6C)烧醯基氧基取代之（1-6C)烧基， 或兩個W基形成（1-4C)伸烷基橋，該（1-4C)伸烷基橋視 情況帶有1、2或3個取代基，其可相同或不同且係選自_ 素、羥基、氧代基、（1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基、胺基、 N-(1-6C)烷基胺基及N，N-二_[(1-6C)烷基]胺基； X2係選自 ch2c(o)、ch2so2、c(o)及 so2; 95802.doc -15- 200526636 Z係選自氫、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、（3-7C)環烷基、（3-7C)環烷基-(1-4C)烷基、雜環基、雜環基-(1-4C)烷基、芳基及芳基-(1-4C)烷基； 且其中Z取代基中任何（2-6C)伸烷基鏈之相鄰碳原子視 情況藉於鏈中***選自〇、S、SO、S02、N(R12)及CO之基 而予以分隔，其中R12係選自氫及（1-6C)烷基； 且其中Z取代基内之任何CH2=CH-或HC三C-基視情況在 端基CH2=或HC三位置帶有選自鹵素、羧基、胺甲醯基之 取代基， 且其中Z取代基内之任何烷基、伸烷基或（3-7C)環烷基 視情況帶有一或多個鹵素或（1-6C)烷基取代基或選自羥 基、氰基、胺基、羧基、胺甲醯基、胺磺醯基、（1-6C)烷 氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺 醯基、（1-6C)烷基胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷 氧基羰基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基] 胺甲醯基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯基氧基、（2-6C)烷醯 基胺基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基胺基、N-(1-6C)烷基 胺磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基、（1-6C)烷磺醯 基胺基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺醯基胺基、（3-7C)環烷 基及雜環基之取代基， 且其中Z取代基内之任何芳基或雜環基視情況帶有一或 多個選自ί素、氰基、石肖基、經基、胺基、魏基、胺甲醯 基、胺磺醯基、三氟曱基、（1-4C)烷基、（2-4C)烯基、（2-4C)炔基、（1-3C)烷氧基、（1-4C)烷硫基、（1-4C)烷基亞磺 95802.doc -16- 200526636 醯基、（1-4C)烷基磺醯基、（2-6C)烷醯基、（1-4C)烷基胺 基、二-[(1-4C)烷基]胺基、（1-4C)烷氧基羰基、N-(1-6C) 烷基胺甲醯基及Ν,Ν-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基之取代基， 且其中Z取代基内之任何雜環基視情況帶有1或2個氧代 基或硫代基取代基，但任一該氧代基取代基不位於與雜環 基中之環氧相鄰之碳原子上； R2G為氫、（1-6C)烷基、羥基-(2-6C)烷基或（1-6C)烷氧基 (2-6C)烷基； a為 1、2、3、4或 5 ; 各R3可相同或不同且選自鹵素、氰基、硝基、羥基、胺 基、羧基、胺甲醯基、胺磺醯基、三氟甲基、（1-6C)烷 基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、（2-6C)烯氧 基、（2-6C)炔氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、 (1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷基胺基、二-[(1-6C)烷基]胺 基、（1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基及N，N-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基； 或其醫藥可接受性鹽。 依據本發明另一目的，係提供為式IA之式1喳唑啉衍生物：
IA 95802.doc -17- 200526636 其中： R1係選自氫、羥基、（1_6C)烷氧基、（2_6C)烯氧基、（2_ 6C)炔氧基、或下式基： 其中X為Ο或S，及q1為（3JC)環烷基、（3_?c)環烷基 6C)院基、（3-7C)環烯基、（3_7C)環烯基_(1_6C)烷基、雜環 基或雜環基-(1-6C)烷基， 且其中R1取代基中任何（2_6C)伸烷基鏈上之相鄰碳原子 係視f月況藉於鏈中***選自〇、S、so、s〇2、N(R4)、 CO、CH(QR4)、⑶ N(R4)、n(r4)⑶、SQ2N(R4)、 N(R )S02 CH-CH及C=C之基而予以分隔，其中r4為氫 或（1-6C)烷基， 且其中R1取代基内之（：Η2=〇Η-4Η(：：Ξ〇：-基係視情況在端 基CHf或HCe位置帶有選自鹵素、羧基、胺甲醯基、（卜 6C)烷氧基羰基、N-Gjc)烷基胺甲醯基、 烧基]胺甲酸基、胺基-(1-6C)烧基、（1-6C)烧基胺基-(1_ 6C)烧基及二-[(1-6C)烷基]胺基-(1—6C)烷基或選自下式基 之取代基： q2-x4- 其中X4為化學鍵或係選自co及n(r5)co，其中R5為氫或 (1-6C)烷基，且Q2為雜環基或雜環基气1-6C)烷基， 且其中R1取代基内之任何烷基或伸烷基視情況帶有一或 多個鹵素、（1-6C)烷基、羥基、氰基、胺基、羧基、胺曱 醯基、胺磺醯基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷 95802.doc -18- 200526636 基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷基胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基胺甲 醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯基氧基、（2-6C)烷醯基胺基、N-(1-6C)烷基-(2-6C) 烷醯基胺基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷 基]胺磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基胺基及N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺醯基胺基或選自下式之基： _x5-q3 其中X5為化學鍵或選自0、s、SO、S〇2、N(R6)、CO、 CH(0R6)、C0N(R6)、N(R6)C0、S02N(R6)、N(R6)S02、 C(R6)2〇、C(R6)2S& C(R6)2N(R6)，其中 R6 為氫或（1-6C)烷 基，且Q3為（3-7C)環烷基、（3-7C)環烷基-(1-6C)烷基、Ονο) 環烯基、 （3-7C) 環烯基-(1-6C) 烷基 、雜環基或雜環基-(1-6C)烷基， 且其中R1上取代基内之任何雜環基視情況帶有1、2或3 個取代基，其可為相同或不同且選自鹵素、三氟甲基、氰 基、硝基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、甲醯基、氫硫 基、（1-6C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧 基、（2-6C)烯氧基、（2-6C)炔氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C) 烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷基胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基胺甲 醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺曱醯基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯基氧基、（2-6C)烷醯基胺基、N-(1-6C)烷基-(2-6C) 烷醯基胺基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷 95802.doc -19- 200526636 基]胺磺醯基、（1-6C)烷磺醯基胺基及N-(1-6C)烷基-(1-6C) 烧績酿基胺基，或形成下式基： -x6_r7 其中X6為化學鍵或選自0、N(R8)及C(O)，其中R8為氫或 (1-6C)烷基，且R7為鹵基-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、 羧基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C) 烷基、胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷基胺基-(1-6C)烷基、 二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基、（2-6C)烷醯基胺基-(1· 6C)烷基、（1-6C)烷氧基羰基胺基-(1-6C)烷基、胺甲醯基_ (1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基-(1_6C)烷基、（2-6C)烷醯基-(1-6C) 烷基或（1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基， 且其中R1上取代基内之任何雜環基視情況帶有1或2個氧 代基或硫代基取代基； X1為（C(R9)2)n，其中各R9可相同或不同且選自氫、羥 基、（1-4C)烷基、鹵基（1-4C)烷基、羥基（1-4C)烷基、（1-4C)烷氧基（1-4C)烷基且η為1或2，或兩個R9基與其所鍵結 之碳原子一起形成（3-7C)環烷基環，但當R9基為羥基時，η 為2 ; 各W可相同或不同且係選自鹵素、三氟甲基、氰基、硝 基、羥基、氧代基、胺基、羧基、胺甲醯基、胺磺醯基、 甲醯基、氫硫基、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、 (2-6C)烯氧基、（2-6C)炔氧基、（1-6C)烷氧基羰基、（1-6C) 烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、N-(l- 95802.doc •20- 200526636 6C)烷基胺甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、（2-6C) 烷醯基氧基、（2-6C)烷醯基胺基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷 醯基胺基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基] 胺磺醯基、（1-6C)烷磺醯基胺基及N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷 磺醯基胺基，或形成下式基： -X7-R10 其中X7為化學鍵或選自0、CO及N(Rn)，其中R11為氫或 (1-6C)烷基，且R1G係視情況經一或多個選自鹵素、羥基、 (1-6C)烷氧基、氰基、胺基、N-(1-6C)烷基胺基、N，N-二-[(1-60)烷基]胺基、（2-6(3)烷醯基胺基、胺甲醯基、>1-(1-6C)烷基胺曱醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、（2-6C) 烷醯基及（2-6C)烷醯基氧基取代之（1-6C)烷基， X2係選自C(0)及S02 ; Z係選自氫、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基及（2-6C)炔基； 且其中Z取代基中任何（2-6C)伸烷基鏈上之相鄰碳原子 視情況藉於鏈中***選自0、S、SO、S02、N(R12)及C0之 基而予以分隔，其中R12係選自氫及（1-6C)烷基； 且其中Z取代基内之任何CH2=CH-或HCeC-基視情況在 端基CH2=或HC三位置帶有選自i素、羧基、胺甲醯基之 取代基， 且其中Z取代基内之任何烷基或伸烷基視情況帶有一或 多個鹵素或（1-6C)烷基取代基或選自羥基、氰基、胺基、 羧基、胺曱醯基、胺磺醯基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫 基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷基 95802.doc -21 - 200526636 胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷氧基羰基、N-(1_ 6C)烷基胺甲醯基、Ν，Ν-二_[(i_6C)烷基]胺甲醯基、（2-6C) 烷醯基、（2-6C)烷醯基氧基、（2-6C)烷醯基胺基、N_(丨_6C) 烧基-(2-6C)烧醯基胺基、n_(1-6C)烧基胺磺醯基、n，N-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基、（1-6C)烷磺醯基胺基及义^-6C)烷基-(1-6C)烷磺醯基胺基或（3_8C)環烷基或雜環基之 取代基，其任一者可視情況經一或多個選自鹵素、氰基、 硝基、胺基、羧基、胺甲醯基、胺磺醯基、三氟甲基、（1_ 4C)烷基、（2-4C)烯基、（2-4C)炔基、（1-3C)烷氧基、（2-4C)烯氧基、（2-4C)炔氧基、（1-4C)烷硫基、（1-4C)烷基亞 磺醯基、（1-4C)烷基磺醯基、（1-4C)烷基胺基、二 烷基]胺基、（1-4C)烷氧基羰基取代； 各R3可相同或不同且選自鹵素、氰基、硝基、經基、胺 基、羧基、胺甲醯基、胺磺醯基、三氟甲基、（1-6C)烷 基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、（2-6C)烯氧 基、（2-6C)炔氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、 (1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷基胺基、二-[(1-6C)烷基]胺 基、（1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基及N，N-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基； X8係選自CH2、Ο或NR13，其中R13為氫、鹵素、三氟甲 基、羧基、胺甲醯基、胺磺醯基、甲醯基、氫硫基、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、（2-6C)烯氧基、（2-6C)炔氧基、（1-6C)烷氧羰基、（UC)烷硫基、（1-6C)烷基 95802.doc -22- 200526636 亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、（2-6C)烷醯基氧基、（2-6C)烷醯基胺基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基胺基、N-(l-6C)烧基胺績醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺績醯基、（1-6C) 烷磺醯基胺基及N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺醯基胺基或形成 下式基： -X7-R10 其中X7及R1g如前述定義； a為 1、2、3、4或 5 ; b為0或1 ; q為0、1、2、3或4 ;及 R2G為氫、（1-6C)烷基或（1-6C)烷氧基（2-6C)烷基； 或其醫藥可接受性鹽。 較好式IA之喹唑啉中，當R9基為羥基時，n為2且羥基或 (1-4C)烷氧基附接之碳原子亦未附接至另一氧或氮原子。 此說明書中，通用名詞”烧基”包含直鏈及分支鏈烧基兩 者，如丙基、異丙基及第三丁基，及（3-8C)環烷基如環丙 基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。然而有關個別烧 基如’’丙基’’係僅特定指為直鏈體，有關個別分支鏈院基如 π異丙基’’僅特定指為分支鏈體且有關個別環烷基如”環戊 基’’僅特定指為5-員環。類似約定應用於其他通用名詞， 例如（1-6 C)烧氧基包含甲氧基、乙氧基、環丙氧基及環戊 氧基’（1-6C)烧基胺基包含甲基胺基、乙基胺基、環丁基 胺基及環己基胺基，且二- [(1—6C)烷基]胺基包含二甲胺 95802.doc -23- 200526636 基、二乙胺基、N-環丁基_N•甲基胺基及N_環己基_N_乙基 胺基。 土 芳基”一詞代表芳族烴環如苯基或莕基，尤其是苯基。 ”雜環狀基”或”雜環基”包含可為單_或雙環且含3至15個原 子且其至少一個且最好其丨至4個原子係雜原子如氧、硫或 氮之環結構。除非另有說•明，否則雜環基内之環可為芳 族、非芳族或部分芳族，在某種意義上稠合環系統之一個 環可為芳族且另-者為非芳族。此環系統之特定實例包含 咬喃基、苯并°夫°南基、四氫吱喃基、色滿基、嗟吩基、笨 开嘆吩基…比。定基、派咬基”奎啦基、^4•四氯峻啉 基、異喳啉基、i，2,3,4_四氫異喳啉基、吡畊基、哌畊 基、^疋基、。荅啡基”奎十林基、峻嗤淋基、哮琳基…比 咯基、吡咯啶基、吲哚基、啕哚啉基、咪唑基、苯并咪唑 基、吡唑基”?1唑基、十坐基、苯并噚唑基、異噚唑基、 噻唑基、苯并噻唑基、異噻唑基、嗎啉基、4H-1，4-苯并噚 二基、4H-1，4_苯并㈣基、1，2,3-***基、***基、 ::唑基、呋咕基、嘍二唑基、四唑基、二苯并呋喃基、 友苯并塞'^基、氧雜環乙基 '氧雜環丁基"丫 丁咬基、四 孔比南基、氧雜環庚基、氧雜氮雜環庚基、1，3·嗟唾咬 。基四：-1，4-噻畊基、i小二氧代四氫」，噻畊基、高哌 =土 j，基、二氫„比咬基、四氫。比。定基、二氣嘴口定 土二：氫嘧啶基、四氫噻吩基、四氫嘍喃基或硫嗎啉基。 嫌當環包含氮原子時，若需要符合氮之鍵結需求時，盆可 -有氯原子或取代基如(1_6C)貌基，或其可藉由該氣原子 95802.doc -24- 200526636 =:餘結構。雜環基内之，原子可經氧化獲㈣應之 本文所用之雜芳基” 一詞代表性質上可為完全芳族之雜 環基。此環系統之特定實例包含七南基、苯并。夫喃基、嗟 吩基、苯并噻吩基、吡啶基”奎啉基、$喹啉基、吡畊 基、哌啩基、嘧啶基、嗒畊基、喹嘮啉基、喳唑啉基、唓 淋基、°比σ各基、令朵基叫卜朵4基Κ基、苯并咪唾 基、吡唑基、吲唑基、崎唑基、苯并吟唑基、異啰唑基、 售嗤基、苯并°塞唾基、異°塞唾基、1，2,3ϋ基、1，2,4·三 嗤基"亏二嗤基"夫咕基”塞二唾基、四唾基、二笨并咬 喃基或二笨并噻吩基。 例如曰Ζ為雜芳基或含雜芳基時，該雜芳基宜為含一或 多個選自氧、氮或硫之雜原子之5_或6•員雜芳基。特定之5 或6員雜芳基包含選…基…塞吩基…比咬基”" i，m-三嗤基、力二。坐基、μ基、紅唾基、四嗤基 者。該雜芳基亦可為9或10員雙環雜芳基環系統如喳啉 基、異如林基、心林基、，奎嗤淋基、酜„井基”奎唾琳基、 基，基，基，基…米唾基”比。坐基、十坐 基、異十坐基、❹基、苯并m三嗤基、 ♦朵基、異+朵基、苯并吱喃基、苯㈣吩基、苯并㈣ 基、笨并嗟唾基或嗓呤基。 雜芳基特定實例包含5_員環如呋嚼基、噻吩基 基、吡嗤基、味嗤基、十坐基、異吟嗤基、。塞峻基、異〇 上基、1’2,3·三。坐基、l，2,4-三唾基、$二唾基、吱咕基 95802.doc -25- 200526636 碟二唾基或四ti坐基。 雜芳基其他實例包含9-或10-員雙環系統如吲哚基、邊 淋基、本并σ夫喃基或苯并售吩基。 更特定之雜芳基係選自異噚唑基、呋喃基、噻吩基、处 啶基、吡唑基、σ比咯基、呻哚基、喹啉基、苯并呋喃基及 苯并噻吩基。 1 i月特定實例中，當式⑴中定義之任兩個Q基（例如 Q Q、Q或Q3)為雜芳基時，其為非芳族飽和（亦即最大 飽和度）或部分飽和（亦即留有某些程度不飽和度但並非6 全不飽和之環系統）之含達5個選自t、氮及硫之雜原子: 3至10員單環(但不含有任何〇-〇、Ο-s或S-S鍵)並經… 原子3或環氮原子（但該環不因此而四級化）鍵結 之適且值包含例如氧雜環乙基、氧雜環丁基 基、四氫呋喃其、〆 1 丁口疋 .. 基四氧吡喃基、氧雜環庚基、氧雜氮 庚基、吡咯啉基、吡 卜 虱雜王衣 丨，1-二氧代四氯十4二嗎淋基、…基、 基、高哌畊基、二/基、哌啶基、咼哌啶基、哌啩 四氫⑽、四Γ塞I:基、四氫°比咬基、二氫喷°定基、 硫嗎《，更特別包2、一咬基、四氮嗟喃基、 基、四氫基、 四氫吱喃|基m南-2- 四氫嘍喃-4-基、二π =虱噻吩_3_基、丨，3-噻唑啶基、 基、嗎啉基、丨丨基、吡咯啶-2_基、3_吡咯啶-3-基、…-基：二乳代四氣.1，…基 '呢。定小 哌啶-4-基、哌„井小美基、哌啶-2_基、高哌啶_3-基 '高
土 L4·氧雜氮雜環庚基或1，2,3 l TO 95802.doc '26- 200526636 氫σ比啶-4-基。雜環基内之_ 或”子可絲化獲得對應之 Ν或S氧化物，例如1卜二轰知 ’ 戈四氧嗟吩基、1 -氧代四氫嗟 吩基、1，1 -二氧代口塞喃基或L ^ 一 氧代四氲口塞喃基。帶有1或2 個氧代基或硫代基取代基之、翁^ 、 k且值為例如2-氧代α比洛σ定 基2乳代派唯基、2•硫代吨〇各咬基、^氧代派咬基、 2,5-二氧代料咬基或2,6.二氧代娘咬基。 對Q、Q2及Q3之特定值包含例如含i個環氮或硫雜原子 視I·月況之1或2個選自氮、氧及硫之雜原子之非芳族飽和 或部f飽和3至7員單環雜環基環。此環實例包含口丫丁咬 基、乳雜氮雜環庚基、料琳基、ntt洛α定基、嗎啦基、 1，3 - °塞唾σ疋基、四產Ι4_σ宾咏宜 u虱I，4基井基、哌啶基、高哌啶基、哌 井基间口辰口井基、二氫口比σ定基、四氫吼口定基、二氫哺啶 基、四氫2嘧啶基、四氫噻吩基、四氫嘧喃基或硫嗎啉基。 Q、Q或Q3之特定值包含例如嗎啉_丨_基或含丨個氮原子 及視h況之1或2個選自氮及硫之雜原子之4、5或6員雜環 基％，如吖丁啶基、i，3_噻唑啶基、哌畊基、吡咯啶基、 哌啶基，特別是吖丁啶_丨_基、吡咯啶_丨_基、吡咯啶_2_ 基、哌畊-1-基或哌啶-丨-基。對Ql、Q2或Q3之更特別適宜 之值包含例如嗎啉基、吡咯啶-：1_基、吡咯啶_2•基、哌畊_ 1-基、旅啶-1-基、哌啶基或哌啶_4-基。
Qa之特定值為含1個氮雜原子及視情況之i或2個選自 氧、氮及硫之雜原子之4、5、6或7員單環狀雜環基，該雜 環基可為完全飽和或部分飽和且以氮鍵結至式^之χ1基。 更特別是Qa為含1個氮雜原子及視情況之1個選自氧、氮及 95802.doc -27- 200526636 硫之雜原子之非芳族氮鍵結之[5或6員單環 雜環基可為部分飽和或較好為完全飽和。又特佳土 : 1個氮原子之氮鍵結之單 3 早衣凡全飽和之4、5或6員單環雜
土。Qa所示之此基適宜值包含上述之適宜非芳族雜J 基更L為< 丁咬基、塞唾σ定基、呢略咬基、派变 基、哌畊基、咼哌啶基或高哌畊基(所有均藉環氮鍵钍至 ^之χ1)。更佳Qa係選自基、^各咬小基1辰 啶-1-基1，3_噻唑啶-3-基、嗎啉基及哌啩基。又更佳Qa 係選自4 丁啶小基、吡咯啶小基、哌啶_丨_基塞唑 3-基及嗎啉·1-基。較好Qa係選自吖丁啶_丨·基、吡咯啶 基、哌啶-1-基及嗎啉-丨_基。更好Qa係選自吡咯啶_丨_基、 哌啶-1-基及嗎4-1-基。特佳為Qa係吡咯啶-丨_基。 說明書中前述或後文定義之式〗内任何各種基之適宜值 包含： 鹵素： 氟 氣 、>臭及蛾； (1-6C)烷基： 甲 基 乙基、丙基 、異丙基、 第 丁 基 Λ 戊基及己基； (1-4C)烷基： 甲 基 \ 乙基、丙基 、異丙基及 第 三 丁 基 J (1-6C)烷氧基： 甲 氧基 、乙氧基、 丙氧基、異 丙 氧 基及 丁 氧基； (2-8C)烯基： 乙 烯 基 、異丙烯基 、烯丙基及 丁 ‘ 2· 烯基 ， (2-8C)炔基： 乙 炔 基 、2-丙炔基及丁-2-炔基； 95802.doc -28- 200526636 (2-6C)細氧基· 乙細氧基及稀丙氧基； (2-6C)炔氧基： 乙炔氧基及2-丙块氧基； (1-6C)烧硫基： 甲硫基、乙硫基及丙硫基； (2-6C)烯硫基： 乙烯硫基及稀丙硫基； (2 - 6 C)快硫基· 乙快硫基及2 -丙块硫基； (1-6C)烧基亞％酸基·曱基亞石黃酿基及乙基亞石黃驢基； (2-6C)烯基亞石頁酸基·乙烯基亞續gf基及烯丙基亞績醯基； (2-6C)炔基亞石黃醯基··乙快基亞石黃酸基及丙炔基亞績醯 基； (1-6C)烷基磺醯基：甲基磺醯基及乙基磺醯基； (2-6C)炸基績S篮基·乙細基續S篮基及稀丙基績驢基； (2-6C)快基磺酸基·乙炔基確酿基及2-丙快基續醯基； (1-6C)烧基胺基·· 甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、 異丙基胺基及丁基胺基； 二_[(1-6C)烷基]胺基：二甲基胺基、二乙基胺基、N•乙 基-N·甲基胺基及二異丙基胺基； (1-6C)烷氧基羰基：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基 羰基及第三丁氧基羰基； N-(1-6C)烷基胺甲醯基：N-甲基胺甲醯基、N-乙基胺甲醯 基、N-丙基胺甲醯基及N-異丙基胺 甲醯基； N，N-二-[(卜6C)烷基]胺甲酷基：N，N-二甲基胺甲醯基、N- 乙基-N-甲基胺曱醯基及n，N-二乙基 胺甲醯基； 95802.doc -29- 200526636 (2 - 6 C)烧fc基· 乙&基、丙酿基及異丁酸基； (2-6C)烧S&基氧基：乙酿氧基及丙酿氧基； (2 - 6 C)烧S篮基胺基：乙酿胺基及丙酸胺基； N-(1-6C)烧基-(2-6C)烧酸基胺基·· N-甲基乙酿胺基及N-甲 基丙醯胺基； N-( 1-6C)烧基胺石黃醯基：N-甲基胺石黃酿基、N-乙基胺磺醯 基及N-異丙基胺石黃醯基； N，N-二-[(1-6C)烧基]胺績醯基：N，N-二甲基胺確醯基及N- 甲基-N_乙基胺磺醯基； (1-6C)烷磺醯基胺基：甲烷磺醯基胺基及乙烷磺醯基胺 基； N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺醯基胺基：N-甲基曱烷磺醯基胺 基及N-甲基乙烷磺醯基胺基； 胺基-(1-6C)烷基： 胺基甲基、2-胺基乙基、1-胺基乙基 及3 -胺基丙基； (1-6C)烷基胺基-(1-6C)烷基：甲基胺基甲基、乙基胺基甲 基、1-甲基胺基乙基、2 -甲基胺基乙 基、2-乙基胺基乙基及3-甲基胺基丙 基； 二-[(1-6C)炫基]胺基- (1-6C)烧基：二烧基胺基甲基、二乙 基胺基甲基、1-二甲基胺基乙基、2-二曱基胺基乙基、及3-二甲基胺基丙 基； 函基_(卜6C)炫基：氯甲基、2 -氣乙基、1-氣乙基及3 -氣 95802.doc -30- 200526636 丙基； 羥基-(卜6C)烷基：羥基甲基、2-羥基乙基、1-羥基乙基 及3 -經基丙基； 羥基-(1-6C)烷氧基：羥基甲氧基、2-羥基乙氧基、1-羥基 乙氧基及3 -經基丙氧基； (1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基：甲氧基甲基、乙氧基甲基、i_ 甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧 基乙基及3·甲氧基丙基； 乳基-(UC)烧基· 亂基甲基、2-氰基乙基、1 -氰基乙基 及3 -乱基丙基； 胺基（2-6C)烧醯基：胺基乙醯基及2-胺基丙醯基； (1-6C)烷基胺基-(2-6C)烷醯基：甲基胺基乙醯基及3-(甲基 胺基）丙醯基； N，N-二-[(1-6C)烷基]胺基-(2-6C)烷醯基：二-甲基胺基乙 醯基及3-(二-甲基胺基）丙醯； (2-6C)烷醯基胺基-(1-6C)烷基：乙醯胺基甲基、丙醯胺 基甲基及2-乙醯胺基乙基； N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基胺基（1-6C)烷基：N-甲基乙醯 胺基甲基、N-曱基丙醯胺基曱基、 2_(N-曱基乙酿胺基）乙基及2-(N_曱 基丙酿胺基）乙基； (1-6C)烷氧基羰基胺基-(1-6C)烷基：曱氧基羰基胺基甲 基、乙氧基魏基胺基曱基、第三丁 氧基羰基胺基甲基及2-甲氧基羰基胺 95802.doc -31 - 200526636 基乙基； 胺甲醯基（1-6C)烷基：胺曱醯基甲基、1-胺甲醯基乙基、 2-胺甲醯基乙基及3-胺甲醯基丙基； N-(1-6C)烷基胺甲醯基（1-6C)烷基：N-甲基胺甲醯基甲 基、N-乙基胺甲醯基甲基、N-丙基 胺甲醯基甲基' 1-(N-甲基胺甲醯基） 乙基、2-(N-甲基胺甲醯基）乙基及3-(N-甲基胺甲醯基）丙基； N，N_二-(1-6C)烷基胺甲醯基（1-6C)烷基：N，N-二甲基胺甲 醯基曱基、N，N-二乙基胺甲醯基甲 基、N-甲基-N-乙基胺甲醯基甲基、 1·(Ν，Ν·二曱基胺甲醯基）乙基、1-(Ν，Ν-二乙基胺甲醯基）乙基、2-(Ν，Ν-二甲基胺甲醯基）乙基、2-(Ν，Ν-二乙基胺甲醯基）乙基及3-(Ν，Ν-二甲基胺甲醯基）丙基； 胺磺醯基（1-6C)烷基：胺磺醯基甲基、1-胺磺醯基乙基、 2 -胺績S盘基乙基及3 -胺石黃S藍基丙基； N-(1-6C)烷基胺磺醯基（1-6C)烷基：Ν_曱基胺磺醯基甲 基、Ν-乙基胺石黃酷基甲基、Ν-丙基 胺磺醯基甲基、1-(Ν-甲基胺磺醯基） 乙基、2-(Ν-甲基胺磺醯基）乙基及3-(Ν-甲基胺磺醯基）丙基； Ν，Ν-二-(1-6C)烷基胺磺醯基（1-6C)烷基：Ν，Ν-二曱基胺磺 95802.doc -32- 200526636 醯基甲基、N，N-二乙基胺磺醯基甲 基、N-甲基-N-乙基胺磺醯基甲基、 1- (凡>^二甲基胺磺醯基）乙基、1-(N，N-二乙基胺磺醯基）乙基、2_ (N，N-二甲基胺磺醯基）乙基、2-(N，N-二乙基胺磺醯基）乙基及3_ (N，N-二甲基胺磺醯基）丙基； (2-6C)烷醯基（1-6C)烷基：乙醯基甲基、丙醯基甲基、2- 乙醯基乙基及2-丙醯基乙基； (2-6C)烷醯基氧基（1-6C)烷基：乙醯氧基甲基、丙醯氧基 甲基、2-乙醯氧基乙基及3-乙醯氧基 丙基； (1-6C)烷氧基（1-6C)烷基S(0)q : 2-甲氧基乙基磺醯基、2· 甲氧基乙基亞磺醯基及2-甲氧基乙硫 基； 胺基（1-6C)烷基S(0)q : 2-胺基乙基磺醯基、2-胺基乙基亞 磺醯基及2-胺基乙硫基； N-(1_6C)烷基胺基（1-6C)烷基S(0)q : 2-(甲基胺基）乙基磺 醯基、2-(乙基胺基）乙基亞磺醯基及 2- (甲基胺基）乙硫基；及 N，N-二[(1-6C)烷基]胺基（1-6C)烷基S(0)q : 2-(二甲基胺基） 乙基磺醯基、3-(二曱基胺基）丙基磺 醯基、2-(二乙基胺基）乙基亞磺醯基 及2-(N-甲基-N-乙基胺基）乙硫基。 95802.doc -33- 200526636 須了解當R1為經例如胺基取代之（i_6C)烷氧基而變為例 如2-胺基乙氧基時，其為鍵結至喹唑啉環之（uq烷氧 基。類似約定應用於本文定義之其他基。 如前所述，例如R1取代基内之任何（2_6C)伸烷基鏈中相 鄰碳原子可視情況藉於鏈中***如0、C〇N(R4)、N(R4)或 C ξ C而分隔。例如於2-嗎啉基乙氧基之伸乙基鏈中***c ξ C變成4-嗎啉基丁 -2-炔基氧基且例如於3-甲氧基丙氧基 之伸乙基鏈中***CONH獲得例如2-(2-甲氧基乙醯胺基）乙 氧基。須了解名詞（2-6C)伸烷基代表任何CH2CH2基（例如 R1内）且包含例如（1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基、（2-8C)烯 基、（2-8C)烯氧基、（2-8C)炔基及（2-8C)炔氧基内之伸烷基 鏈。例如在R1中之己-5·烯氧基中之第三及第四個碳原子間 ***N(CH3)基，獲得3-(N-甲基-N-烯丙基胺基）丙氧基。 如前述定義，當R1取代基内之CHfCH-或HCeC-基視情 況在CH2=或HC ξ位置帶有取代基如式气之基，其中 X為例如NHCO及Q為雜j辰基_(i_6C)烧基時，所形成之適 宜R1取代基包含例如N-[雜環基-(1-6C)烷基]胺甲醯基乙烯 基如N-(2-吡咯啶-1-基乙基）胺甲醯基乙烯基或N_[雜環基_ (1-6C)烷基]胺甲醯基乙炔基如n-(2-咄咯啶-1-基乙基）胺甲 醯基乙炔基。 當有關視情況帶有一或多個取代基之任何烷基或伸烷基 時，該烷基或伸烷基内之CH2或CH3基視情況在各該ch24 CH3基上帶有一或多個取代基。在各該ch2*上宜有1或2 個取代基且在各該CH3基上宜有1、2或3個此等取代基。須 95802.doc -34- 200526636 了解可經取代之烷基或伸烷基包含環烷基環内之碳原子及 含烷基或伸烷基鏈之複合基如（1-6C)烷氧基内之碳原子。 所形成之適宜取代基包含例如羥基-取代之雜環基-(uc) 烷氧基如2-羥基-3-哌啶基丙氧基及2-羥基-3-嗎啉基丙氧 基。 有關視情況帶有” 一或多個”取代基之基（例如雜環基） 時’該特定基宜視情況帶有1、2或3個可相同或不同之取 代基。 須了解當X2為co時，其為羰基。亦須了解X2為cH2C(0) _ 或CHdO2時，該CH2基係鍵結至y且羰基或磺醯基係鍵結 至式I之NR2GZ基之氮原子上。 當此說明書中有關（1-4C)烷基時，須了解此基代表含高 達4個碳原子之烷基。熟知本技藝者將了解此基之代表例 為於上述（1-6C)烷基所列之含高達4個碳原子者，如甲基、 乙基、丙基、異丙基、丁基及第三丁基。類似地，有關(卜 3C)烷基代表含高達3個碳原子之烷基如甲基、乙基、丙基 _ 及異丙基。類似約定採用於上述其他基如（i_4C)烷氧基、 (2-4C)烯基、（2-4C)炔基及（2-4C)烷醯基。 田兩個W基形成（κ)伸院基橋時，較好該伸烧基橋鍵 結至Q、中之相鄰原子上。可由兩個w基所形成之（卜化） 伸烧基橋實例包含亞甲基（_CH2·)、伸乙基《HAH:·)及伸 丙基（-ch2ch2ch2_)。t兩個w基形成（1_4C)伸烧基橋時， 該基-x2nzr20可在環Qa上或在（1-4C)伸&基橋之碳上。例 如當Qa為吡咯唆小基或㈣-1-基時，可由Qa上形成（1-40 95802.doc -35- 200526636 伸烷基橋之兩個w基所形成之基實例包含：
式I化合物中，氫原子存在於峻唑淋環之2、5及8位置。 R1具體例 本發明具體例中，R1係選自氫、羥基、（1—6C)烷氧基、 (2-6C)烯氧基、（2-6C)炔氧基或形成下式基： q!-x3- 其中X3為Ο且Q1為雜環基或雜環基-(1-6C)烷基， 且其中R1取代基中任何（2-6C)伸烷基鏈之相鄰碳原子視 情況藉於鏈中***選自0、N(R4)、CON(R4)、N(R4)CO、 CH=CH及CeC之基而予以分隔，其中R4為氫或（1-6C)烷 基， 且其中R1取代基内之任何CH2=CH_或HC三C-基視情況在 端基CH2=或HC三位置帶有選自胺曱醯基、N-(1-6C)烷基 胺曱醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、胺基-(1-6C)烷 基、（1-6C)烷基胺基-(1-6C)烷基及二-[(1-6C)烷基]胺基-(1- 95802.doc -36- 200526636 6C)烷基之取代基， 且其中R1取代基内之任何烧基或伸烷基視情況帶有一或 多個（例如1、2或3個）選自鹵素、（1-6C)烷基、羥基、胺 基、氰基、胺甲醯基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷基胺基、 二-[(1-6C)烷基]胺基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基及Ν,Ν-二》 [(1-6C)烷基]胺甲醯基取代基或選自下式之基： -x5-q3 其中X5為化學鍵或選自〇、N(R6)、CON(R6)、N(R6)CO及 C(R6)2〇，其中R6為氫或（1-6C)烷基，且q3為雜環基或雜環 基-(1-6C)烷基， 且其中R1上取代基内之任何雜環基為4、5、6或7員非芳 族飽和或部分飽和雜環基（較好為4、5、6或7員單環非芳 族雜環基）， 且其中R1上取代基内之任何雜環基視情況帶有1、2或3 個取代基，其可為相同或不同且選自鹵素、三氟甲基、羥 基、胺基、胺甲醯基、（1-6C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔 基、（1-6C)统基績酸基、（1-6C)烧基胺基、二-[(1-6C)烧 基]胺基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺 甲醯基、（2-6C)烷醯基或形成下式基·· -x6-r7 其中X6為化學鍵或選自Ο及N(R8)，其中R8為氫或（1-6C)烧 基，且R7為鹵基-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷 氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、胺基-(1-6C)烷基、 (1-6C)烷基胺基-(1-6C)烷基及二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C) 95802.doc -37- 200526636 烷基， 且其中R1上取代基内之任何雜環基視情況帶有丨或2個氧 代基取代基。 本發明另一具體例中，R1係選自氫、羥基、（1-6C)烧氧 基或形成下式基： Q^X3 - 其中X為Ο且Q為（3-7C)環燒基、（3-7C)環烧基_(i_6C)院 基、雜環基或雜環基-(1-6C)烷基， 且其中R1上取代基内之任何雜環基為4、5或6員單環飽 和或部分飽和雜環基， 且其中R1取代基中任何（2-6C)伸烷基之相鄰碳原子視情 況藉於鏈中***選自0及N(R4)之基而予以分隔，其中R4為 氫或（1-6C)烷基， 且其中R1取代基内之任何烷基或伸烷基視情況帶有一或 多個選自鹵素、（1-6C)烷基、羥基、胺基、氰基、（1-6C) 烷氧基、（1-6C)烷基胺基及二-[(1-6C)烷基]胺基之基， 且其中R1上取代基内之任何雜環基視情況帶有1、2或3 個取代基，其可為相同或不同且選自鹵素、三氟甲基、氰 基、硝基、羥基、胺基、胺甲醯基、（1-6C)烷基、（2-8C) 烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷基磺醯基、 (1-6C)烷基胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、N-(1-6C)烷基胺 甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基及（2-6C)烷醯基， 且其中R1上取代基内之任何雜環基視情況帶有1或2個氧 代基取代基。 95802.doc -38- 200526636 本發明另一具體例中，R1係選自羥基、（1-6C)烷氧基或 形成下式基：
Ql-X3- 其中X3為0且Q1為吖丁啶-3-基-(1-4C)烷基、吖丁啶-丨_基一 (2-4C)烧基、吼洛。定-2-基-(1-4C)烧基、口比洛。定基 4C)烷基、吡咯啶-1-基-(2-4C)烷基、哌啶-2-基-(1-4C)燒 基、哌啶-3-基-(1-4C)烷基、哌啶-4-基-(1-4C)烷基、哌咬一 1-基-(2-4C)烷基、哌呼-1-基-(2-4C)烷基或嗎琳基_(2· 4C)烧基， 且其中R1取代基中任何（2-6C)伸烷基之相鄰碳原子視情 況藉於鏈中***選自〇及N(R4)之基而予以分隔，其中R4為 氫或（1-4C)烷基， 且其中R1取代基内之任何烧基或伸烧基視情況帶有一或 多個選自氟、氣、羥基、（1-4C)烷氧基、胺基、（1_4C)烷 基胺基及二-[(1-4C)烷基]胺基之基， 且其中R1上取代基内之任何雜環基視情況帶有1、2或3 個取代基，其可為相同或不同且選自鹵素、羥基、胺基、 胺甲醯基、（1-4C)烷基、（2-4C)烯基、（2·4〇炔基、〇_4c) 烷氧基、（1_4C)烷基磺醯基、（1_4C)烷基胺基、二_[(1_4C) 烷基]胺基、N-(1-4C)烷基胺甲醯基、N，沁二过（1-4C)烷基] 胺甲醯基及（2-4C)烷醯基， 且其中R〗上取代基内之任何雜環基視情況帶有丨個氧代 基取代基（較好該氧代基取代基^位於與雜環基中之環氣 相鄰之碳原子上）。 95802.doc -39- 200526636 本發明又另一具體例中，Ri係選自羥基、（1-4C)烷氧 基、羥基-(2-4C)烷氧基、（1-3C)烷氧基-(2-4C)烷氧基或形 成下式基： Q^X3- 其中X3為Ο且Q1為吖丁啶-丨_基气2-4C)烷基、吡咯啶-1-基-(2-4C)烷基、哌啶-1-基_(2_4C)烷基、哌畊-1-基-(2-4C)烷 基或嗎啉-1-基-(2-4C)烷基， 且其中R1上取代基内之任何雜環基視情況帶有1、2或3 個取代基，其可為相同或不同且選自鹵素、羥基、胺基、 (1-4C)烷基、（1-4C)烷氧基、（1-4C)烷基磺醯基、（1-4C)烷 基胺基、二-[(1-4C)烷基]胺基及（2-4C)烷醯基， 且其中R1上取代基内之任何雜環基視情況帶有1個氧代 基取代基（較好該氧代基取代基不位於與雜環基中之環氧 相鄰之碳原子上）。 本發明又另一具體例中，R1係選自（1-4C)烷氧基、羥基_ (2-4C)烷氧基及（1-3C)烷氧基-(2-4C)烷氧基。更特別是Ri 係選自（1-4C)烷氧基、羥基-(2_4C)烷氧基及（1-3C)烷氧基_ (2-4C)烷氧基。 本發明又另一具體例中，R1係選自氫、羥基、甲氧基、 乙氧基、丙氧基、異丙氧基、2 -經基乙氧基、2 -氟乙氧 基、環丙基甲氧基、2-環丙基乙氧基、乙烯氧基、烯丙氧 基、乙快乳基、2 -丙快氧基、四氫咬喃-3 -基氧基、四氣巧匕 喃-3-基氧基、四氫卩比喃-4-基氧基、四氫糠基氧基、四氣 ϋ夫喃-3 -基甲乳基、2_(四氫咬喃-2_基）乙氧基、3-(四氣σ夫 95802.doc -40- 200526636 喃-2-基）丙氧基、2-(四氫呋喃_3_基）乙氧基、3-(四氫呋喃_ 3 -基）丙氧基、四氫吡喃基甲氧基、2_四氫吡喃基乙氧基、 3-四氫吡喃基丙氧基、2-吡咯啶-丨—基乙氧基、弘吡咯啶 基丙氧基、吡咯啶-3-基氧基、吡咯啶-2-基甲氧基、2_吡 咯啶-2-基乙氧基、3_吡咯啶基丙氧基、2_嗎啉-丨_基乙 氧基、3-嗎啉_1_基丙氧基、2-(1,1-二氧代四氫·4Η-1，4_噻 口井-4-基）乙氧基、3·(1，；μ二氧代四氫噻畊-仁基）丙 氧基、2-哌啶_卜基乙氧基、3_哌啶基丙氧基、哌啶_3_ 基氧基、旅咬-4-基氧基、旅淀-3-基甲氧基、2-旅咬-3-基 乙氧基、旅咬-4-基曱氧基、2-痕咬-4_基乙氧基、2_高〇辰 疋-1"·基乙氧基、3 -南派°定-1-基丙氧基、2 -旅ρ井-1-基乙氧 基、3-哌畊-1-基丙氧基、2-高哌畊-丨_基乙氧基、弘高〇辰 17井-1 -基丙氧基、处^7各唆-1 -基、嗎淋-1 -基、痕淀· 基及派 畊-1-基， 且其中R1取代基中任何（2-6C)伸烧基鏈之相鄰碳原子視 情況藉於鏈中***選自〇、ΝΗ、N(CH3)、CH=CH及C ξ C 之基而予以分隔， 且其中R1取代基内之任何烷基或伸烷基中鍵結至2個碳 原子上之任何CH2基或鍵結至一個碳原子上之任何CH3基 在各該CH2*CH3基視情況帶有1、2或3個氟取代基或選自 經基、胺基、甲氧基、乙氧基、甲基磺醯基、甲基胺基及 二甲基胺基之取代基， 且其中R1上取代基内之任何雜環基視情況帶有1或2個取 代基’其可為相同或不同且選自氟、氣、三氟甲基、羥 95802.doc -41 - 200526636 基、胺基、甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺基、二乙基胺 基、胺甲醯基、甲基、乙基、正丙基、異丙基及甲氧基， 且R1取代基内之任何0底σ定-3-基甲基、旅σ定-4-基甲基、2-旅畊-1 -基乙基、3-旅畊-1 -基丙基或旅畊-1 -基視情況經2、 甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-胺基乙基、3-胺基丙基、 甲基胺基乙基、3 -甲基胺基丙基、2 -二甲胺基乙基、3_ 二甲胺基丙基、乙醯基或丙醯基予以Ν-取代， 且其中R1上取代基内之任何雜環基視情況帶有1個氧代 基取代基（較好該氧代基取代基不位於與雜環基中之環氧 相鄰之碳原子上，更好R1中任何雜環基不帶有氧代基取代 基）。 本發明又另一具體例中，Ri係選自甲氧基、乙氧基、丙 氧基、異丙氧基、環丙基甲氧基、2_羥基乙氧基、2_氟乙 氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、2,2-二氟乙氧 基、2,2,2-三氟乙氧基、2-(吡咯啶_丨-基）乙基、3_(吡咯啶_ 1-基）丙基、2-哌啶-1-基乙基、弘哌啶-；1-基丙基、2•哌畊_ 1-基乙基、3-哌畊-1-基丙基、2_嗎啉_丨_基乙基及弘嗎啉q- 基丙基。 本發明又另一具體例中，…係選自氫、羥基、（i_6c)烷 氧基、（2-6C)烯氧基、（2-6C)炔氧基或下式基：
Ql-X3- 其中X3為0且Q1為（3-7C)環烧基、（3_7C)環烧基办6〇烧 基、（3-7C)環烯基、（3-7C)環稀基·（1_6〇院基、雜環基或 雜環基-(1-6C)烷基， 95802.doc -42· 200526636 且其中R1取代基内之任何烷基或伸烷基視情況帶有一或 多個鹵素、（1-6C)烷基、羥基、氰基、胺基、羧基、胺甲 醯基、胺磺醯基、（1-6C)烷氧基、（i-6C)烷硫基、（1_6C)烧 基亞績酸基、（1-6C)烧基績醯基、（1-6C)炫基胺基、二_ [(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烧基胺甲 醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯基氧基、（2-6C)烷醯基胺基、N-(1-6C)烷基_(2-6C) 烷醯基胺基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷 基]胺磺醯基、（1-6C)烷磺醯基胺基及N-(1-6C)烷基-(1-6C) 烷磺醯基胺基。 尤其R1係選自氫、（1-6C)烷氧基及（1-6C)烷氧基（1-6C)烷 氧基，且R1中之任何（1-6C)烷氧基視情況帶有一或多個羥 基取代基（宜1或2個）及/或選自胺基、（1-4C)烷基胺基、二-[(1-4C)烷基]胺基、胺甲醯基、N-(1-4C)烷基胺甲醯基及 N，N-二-[(1-4C)烷基]胺甲醯基、胺磺醯基、N-(1-4C)烷基 胺磺醯基及N，N-二-[(1-4C)烷基]胺磺醯基之取代基。 例如，R1係選自氫、（1-6C)烷氧基及（1-4C)烷氧基（1-6C) 烷氧基，且R1中之任何（1-6C)烷氧基視情況帶有1、2或3個 取代基，其可相同或不同且選自羥基、氟及氣，例如Ri係 選自甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環丙基甲氧基、2-羥基 乙氧基、2-氟乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2,2-二氟乙氧 基、2,2,2-三氟乙氧基或3-羥基-3-甲基丁氧基。 尤其R1係選自氫、（1-4C)烧氧基及（1-4C)燒氧基（2-4C)烧 氧基’更尤其R1係選自（1-4C)烧氧基、經基（2_4C)烧氧基 95802.doc •43· 200526636 及（1-3C)烷氧基（2-4C)烷氧基，更尤其R1係選自（1-3C)烷氧 基及（1-3C)烷氧基（2-3C)烷氧基。較好R^(1-3C)烷氧基。 例如R1係選自氫、甲氧基、乙氧基及2-甲氧基乙氧基或2· 羥基乙氧基。R1基特定實例為甲氧基。 X1之具體例 一具體例中，X1為（C(R9)2)n，其中各R9可相同或不同且 選自氫、（1-4C)烷基、鹵基（1-4C)烷基、羥基（1_4C)烷基、 (1-4C)烷氧基（1-4C)烷基、（3-6C)環烷基及（3-6C)環烷基- (1-2C)燒基、或兩個R9基與其所鍵結之（諸）碳原子一起形 成（3-6C)環烧基環，且n為1或2(較好為1)。較好此具體例 中，一個R9為氫。 一具體例中，χΐ為C(R9)2,其中一個汉9為氫且另一個R9 係選自氫、（1-4C)烷基、環丙基及環丙基甲基、或兩個R9 基與其所鍵結之碳原子一起形成（3_6C)環烷基環（例如環丙 基環）。 較好Xl為（C(R9)2)n，其中η為1或2且各R9可相同或不同 且選自氫、（1·4〇烷基、羥基曱基、羥基乙基或鹵基（^ 2C)院基$如CHwhj、CH2CHF2或CH2CF3。特定具體例 中，各R可相同或不同且選自氫及（1_4C)烷基。 田兩個R基與其所鍵結之（諸）碳原子一起形成（3_7c)環 烷基ί衣，較好兩個R9基位在相同碳原子上。因此此基之特 疋實例包s %丙基、環戊基或環己基，尤其是環丙基。 尤其，至少一個且較好各R9為氫。 較好η為1。 95802.doc •44- 200526636 據此，一特定具體例中，χ1為CHR9，其中R9係選自 氫、（1-4C)烷基、羥基（1-4〇烷基（1-3C)烷氧基-(1-3C)烷 基。 另一特定具體例中，X1為CHR9，其中R9係選自氫及（1-4C)烧基（例如R9係選自氫、甲基、乙基及異丙基，尤其R9 為氫或甲基）。較好X1為CH2。 W具體例 一具體例中，各W可相同或不同且係選自鹵素、三氟甲 基、氰基、硝基、羥基、氧代基、胺基、胺甲醯基、胺磺 醯基、甲醯基、氫硫基、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C) 炔基、（1-6C)烷氧基、（2-6C)烯氧基、（2-6C)炔氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷基胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、N-(1-6C)烷基胺甲醯 基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯基氧基、（2-6C)烷醯基胺基、N-(1-6C)烷基-(2-6C) 烷醯基胺基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、Ν，Ν·二-[(1-6C)烷 基]胺磺醯基、（1-6C)烷磺醯基胺基及N-(1-6C)烷基-(1-6C) 烧項酿基胺基，或形成下式基： -x7-r10 其中X7為化學鍵或選自0、CO及N(RU)，其中R11為氫或 (1-6C)烷基，且R10為鹵素-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷 基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、胺基-(1-6C)烧基、N_(1-6C)烧基胺基- (1-6C)烧基、N，N - 一 - [(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基、（2-6C)烷醯基胺基-(1-6C)烧 95802.doc •45- 200526636 基、胺甲醯基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基-(1-6C) 烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基-(1-6C)烷基、（2-6C) 烷醯基-(1-6C)烷基及（2-6C)烷醯基氧基-(1-6C)烷基， 或兩個W基形成（1-3C)伸烷基橋，該（1-3C)伸烷基橋視 情況帶有1、2或3個取代基，其可相同或不同且係選自鹵 素、羥基、氧代基、（1-4C)烷基、（1-4C)烷氧基、胺基、 N-(1-4C)烷基胺基及N，N-二-[(1-4C)烷基]胺基。 較好q為0、1或2。尤其q為0。或者q為1。 較佳之W基包含鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、 氧代基、胺基、胺甲醯基、胺磺醯基、甲醯基、氫硫基、 (1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、（1-6C)烷氧基、（2-6C)烯氧基、（2-6C)炔氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞 磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷基胺基、二-[(1-6C) 烷基]胺基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基] 胺甲醯基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯基氧基、（2-6C)烷醯 基胺基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基胺基、N-(1-6C)烷基 胺磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基、（1-6C)烷磺醯 基胺基及N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺醯基胺基，或下式基： -X7-R10 其中X7為化學鍵或選自Ο、CO及N(Rn)，其中R11為氫或 (1-6C)烷基，且R1G為鹵素-(1-6C)烷基、羥基-(1_6C)烷 基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、胺基-(1-6C)烷基、N-(1_6C)烷基胺基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(Ι-όί：) 烷基] 胺基-(1-6C) 烷基、 （2-6C) 烷醯基胺基-(1-6C) 烷 95802.doc -46- 200526636 基、胺甲醯基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基-(1-6C) 烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基-(1_6C)烷基、（2-6C) 烷醯基-(1-6C)烷基及（2-6C)烷醯基氧基-(1-6C)烷基。 另一具體例中，q為0、1、2或3(較好為0或1，更好為 0)且各W可相同或不同且選自羥基、胺基、（1-4C)烷基、 (1-4C)烷氧基、（1-4C)烷基胺基、二-[(1-4C)烷基]胺基、 羥基-(1-4C)烷基及（1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基， 或在Qa中相鄰環碳原子上之兩個W基形成（1-3C)伸烷基 橋，該（1-3C)伸烷基橋視情況帶有1或2個取代基，其可 相同或不同且選自鹵素、羥基、氧代基、（1-3C)烷基及 (1-3C)烷氧基。 另一具體例中，q為〇、1或2(較好為0或1，更好為〇)且 各W可相同或不同且選自羥基、胺基、（1-4C)烷基、（ία) 烧氧基、 （1-4C) 烷基胺基 、二-[(1-4C) 烷基] 胺基 、羥 基-(1-4C)烷基及（1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基。 另一具體例中，q為〇、丨或2(較好為〇或1，更好為0)且 各w可相同或不同且選自羥基、胺基、（1-4C)烷基、（1_ 4C)烧氧基、（1_4〇烷基胺基、二_[(1_4C)烷基]胺基、羥 基-(1-4C)烷基及（1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基， 或在Qa中相鄰環碳原子上之兩個W基形成（1-3C)伸烷基 橋’該（1-3C)伸烷基橋視情況帶有1或2個取代基，其可 相同或不同且選自羥基、（1_3C)烷基及（1-3C)烷氧基。 另一具體例中，q為〇、1、2或3(較好為〇或1，更好為 〇)且各W可相同或不同且選自羥基、（1-4C)烷基、（1-4C) 95802.doc -47- 200526636 烷氧基、羥基-(1-4C)烷基及（1-4C)烷氧基_(1_4C)烷基， 或在Qa中相鄰環;5炭原子上之兩個W基形成（1 _3C)伸烧基 橋。 另具體例中’ q為2且在Q中相鄰環碳原子上之兩個 W基形成（1-3C)伸烷基橋，該（1-3C)伸烷基橋視情況帶有 1或2個取代基，其可相同或不同且選自羥基、（1-3 C)烷 基及（1-3C)烷氧基，例如兩個W基形成亞甲基橋。 另一具體例中，q為0、1或2(較好為〇或1，更好為〇)且 各W可相同或不同且選自羥基、（ι_4〇烷基、（1-4C)烧氧 基、羥基-(1-4C)烷基及（1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基。 另一具體例中，q為0或1，更好為〇且W係選自羥基及 (1-4C)烷氧基。 W特佳值為式-OR”基，其中r22為氫、（1_6C)烷基、（2_ 6C)烯基、（2-6C)炔基、（2-6C)烷醯基，或為R10基，其中 R1G如上述有關式（I)之定義。 R22特佳實例包含氫、（1-6C)烷基如甲基、乙基、丙 基、正丁基、i基-(1_6C)烧基、羥基-(2-6C)烧基或（1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基。 更佳R22係選自（1-4C)烷基如甲基、乙基、丙基、異丙 基、正丁基、鹵基_(1_6C)烷基、羥基_(2-6C)烷基或（1β 6C)烷氧基-(2-6C)烷基。 更特別地，R22可為氫或（i_6C)烷基。更好R22為（1-4C)烷 基如曱基。 另一具體例中，q為〇、1或2(較好為〇或1)且各w可相同 95802.doc -48· 200526636 或不同且選自羥基、胺基、甲基、乙基、異丙基、甲氧 基、乙氧基、異丙氧基、甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺 基及二乙基胺基。 另一具體例中，q為〇、較好為0或1)且各W可相同 或不同且選自羥基、（1_3C)烷基、（1_3C)烷氧基、羥基_(1_ 4C)烧基及（1-3C)烷氧基_(2_3C)烷基。例如#〇或丨且界係 選自甲基、乙基、羥基、甲氧基、乙氧基、2_甲氧基乙基 及2-經基乙基。更特別是q為〇或1且w係選自甲基、乙基、 甲氧基及乙氧基。 X2之具體例 較好χ2係選自C(〇)、S〇2及ch2c(o)。特定具體例中， X為c(〇)。另一具體例中，X2為so2。 R2G之具體例 一具體例中，R20係選自氫、（1-4C)烷基及（1-3C)烷氧基_ (2-4C)烷基。更尤其尺2〇係選自氫及（1_4C)烷基。例如r2〇為 氫、甲基、乙基或異丙基。 r2G宜為氫、甲基、乙基或丙基。 較好r2G為氫。 z之具趙例 Z係選自氫、（1-6C)烷基、（2_6C)烯基、（2_6C)炔基， 且其中Z取代基中任何（2-6C)伸烷基鏈之相鄰碳原子視 情況藉於鏈中***選自〇、s、s〇、SO:及c〇之基而予以 分隔， 且其中Z取代基内之任何(：^2=^1^或HC三C-基視情況在 95802.doc -49- 200526636 端基CH2=或HC三位置帶有選自鹵素、叛基、胺甲酿基之 取代基， 且其中Z取代基内之任何烷基或伸烷基視情況帶有一或多 個鹵素或（1-6C)烧基取代基或選自經基、氰基、胺基、魏 基、胺甲醯基、胺磺醯基、（1-6C)烷氧基、（i_6c)烧硫 基、（1-6C)烧基亞績醯基、（1-6C)烧基績醯基、（i_6C)烧基 胺基、二_[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷氧基羰基、N-(1_ 6C)烷基胺甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、 烷醯基、（2-6C)烷醯基氧基、（2-6C)烷醯基胺基、K1-6C) 烷基-(2-6C)烷醯基胺基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基、（1-6C)烷磺醯基胺基及N-(1_ 6C)烷基-(1-6C)烷磺醯基胺基或（3-8C)環烷基或雜環基之 取代基，其各可視情況經一或多個選自鹵素、氰基、石肖 基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、胺磺醯基、三氟甲 基、（1-4C)烷基、（2-4C)烯基、（2-4C)炔基、（1-3C)烷氧 基、（2-4C)烯氧基、（2-4C)炔氧基、（1-4C)烷硫基、（1_4C) 烷基亞磺醯基、（1-4C)烷基磺醯基、（1-4C)烷基胺基、二-[(1-4C)烷基]胺基、（1-4C)烷氧基羰基之基取代。 另一具體例中，Z係選自氫、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、 (2-6C)炔基、（3-6C)環烷基、（3-6C)環烷基-(1-4C)烷基、 雜芳基、雜芳基-(1-4C)烷基、吖丁啶基、吖丁啶-(1-4C)烷 基、吡咯啉基、吡咯啉基-(1-4C)烷基、吡咯啶基、吡咯啶 基-(1-4C)烷基、嗎啉基、嗎啉基-(1-4C)烷基、旅啶基、哌 啶基-(卜4C)烷基、哌畊基、哌畊基-(1-4C)烷基、苯基及苯 95802.doc -50- 200526636 基-(1-4C)烷基， 且其中Z内之任何雜芳基係選自異，号唑基、呋喃基、嗟 吩基、°比啶基、吡唑基、°比咯基、ϋ哚基、峻琳基、苯并 呋喃基及苯并嗟吩基， 且其中Ζ取代基中任何（2-6C)伸烷基鏈之相鄰碳原子視 情況藉於鏈中***選自〇及N(R12)之基而予以分隔，其中 R12係選自氫及（1-3C)烷基， 且其中Z取代基内之任何烷基、（3_6C)環烷基或伸烷基 視情況帶有一或多個鹵素或（1-4C)烧基取代基或選自經 基、氰基、胺基、（1-4C)烷氧基、（1-4C)烷基胺基及二-[(1-4C)烷基]胺基之取代基， 且其中Z取代基内之任何苯基、雜芳基或雜環基視情況 帶有一或多個選自鹵素（較好為溴、氣或氟）、胺基、硝 基、氰基、羥基、（1-4C)烷基、（1-4C)烷氧基、（2-4C)烷醯 基、（1-4C)烷基磺醯基、胺甲醯基、[(1-4C)烷基]胺基、 二-[(1-4C)烷基]胺基如二甲基胺基、N-[(1-4C)烷基]胺甲 醯基及N，N-二-[(1-4C)烷基]胺曱醯基如n，N-二甲基胺甲醯 基之取代基。 另一具體例中，Z係選自氫、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、 (2-6C)炔基、（3-6C)環烷基、（3-6C)環烷基-(1-4C)烷基、 雜芳基、雜芳基-(1 -4C)烧基、P丫丁 α定基、ρ丫丁 or定-(1 -4C)炫 基、吡咯啉基、吡咯啉基-(1-4C)烷基、吡咯啶基、吡咯啶 基-(1_4C)烷基、哌啶基、哌啶基-(1-4C)烷基、哌畊基及哌 畊基-(1-4C)烷基， 95802.doc -51 - 200526636 且其中Z内之任何雜芳基係選自異巧唑基、呋喃基、噻 吩基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、4哚基、喹啉基、苯并 σ夫喃基及苯并嗟吩基， 且其中Ζ取代基中任何（2-6c)伸烷基鏈之相鄰碳原子視 情況藉於鏈中***選自〇、NH及N(Me)之基而予以分隔， 且其中z取代基内之任何烷基、（3_6C)環烷基或伸烷基 視情況帶有一或多個鹵素或（1_4C)烷基取代基或選自羥 基、氰基、胺基、（1-4C)烷氧基、（1-4C)烷基胺基及二-[(1-4C)烧基]胺基之取代基， 且其中Z取代基内之任何雜芳基或雜環基視情況帶有一 或多個選自鹵素（較·好為溴、氣或氟）、胺基、硝基、氰 基、羥基、（1-4C)烷基、（1-4C)烷氧基、（2-4C)烷醯基、 (1-4C)烷基磺醯基、胺曱醯基、[(1-4〇烷基]胺基、二-[(ία)烷基]胺基如 二甲基胺基、 n-[(1-4C)烷基]胺甲 醯基及 N，N-二-[(1-4C)烷基]胺甲醯基如n，N_二甲基胺甲醯基之取 代基， 且其中Z取代基内之任何吡咯琳基、吡咯啶基、Π辰啶基 或哌畊基視情況帶有1或2個氧代基取代基。 另一具體例中，Z係選自氫、（1-4C)烷基、（2-4C)烯基、 (2-4C)炔基、雜芳基及雜芳基-(1-4C)烷基， 且其中Z内之任何雜芳基係選自異咩唑基、呋喃基、噻 吩基、。比咬基、P比嗤基、α比α各基及⑼ϋ朵基， 且其中Ζ取代基内之任何烷基或伸烷基視情況帶有一或 多個鹵素（如氟或氣）或（1-4C)烷基取代基或選自羥基、氰 95802.doc -52- 200526636 基、胺基、（1-4C)烷氧基、（1-4C)烷基胺基及二-[(1-4C)烷 基]胺基之取代基， 且其中Z取代基内之任何雜芳基或雜環基視情況帶有一 或多個選自鹵素（尤其為溴、氯或氟）、胺基、硝基、氰 基、羥基、（1-4C)烷基、（1-4C)烷氧基、[(1-4C)烷基]胺基 及二-[(1-4C)烷基]胺基如二甲基胺基之取代基。 另一具體例中，Z係選自氫、（1-4C)烷基、（2-4C)烯基及 (2-4C)炔基， 且其中Z取代基内之任何烷基或伸烷基視情況帶有一或 多個選自氟及氣之取代基或選自羥基、氰基、胺基、（ι-βο) 烷氧基、 （1-3C) 烷基胺基及二-[(1-3C) 烷基] 胺基之取代 基。 另一具體例中，Ζ係選自氫、（1-4C)烷基、（2-4C)烯基、 (2-4C)炔基、羥基_(2-4C)烷基、（1-3C)烷氧基-(2-4C)烷 基、氰基-(1-4C)烷基、胺基-(2-4C)烷基、（1-3C)烷基胺 基-(2-4C)烷基及二-[(1-3C)烷基]胺基-(2-4C)烷基。 另一具體例中，Z係選自氫、（1-3C)烷基、（2-3C)烯基、 (2-3C)炔基、羥基-(2-3C)烷基、（1-3C)烷氧基-(2-3C)烷基 及氰基-(1-3C)烷基。 尤其，Z係選自氫、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基或（2-6C)炔 基。 另一具體例中，Z係選氫、甲基、乙基、異丙基、烯丙 基、2-丙炔基及氰基甲基。 又其他具體例中，Z係選自氫及（1-3C)烷基（例如Z係選 95802.doc -53- 200526636 自氫、甲基及乙基）。 較好Z為氫。 本發明另一具體例中，R2◦為氫且2係選自氫及（1_3C)烷 基。較好Z及R2G均為氫。 本發明之其他具體例中，-X2NZR2G基係位於相對於鍵結 至式I中X1之Qa中之環氮原子之鄰（2_)位上。更尤其是 -X NZR2G基為-C(0)NZR2G且位於相對於鍵結至式I中X1之
Qa中之環氮原子之鄰（2-)位上，其中Z及R20具有本文定義 之任何值。 式I中苯胺基之具體例 本發明具體例中，a為1、2或3。 特定具體例中，當R3在苯胺環之對位時，其係選自鹵 素、氰基、硝基、羥基、胺基、三氟甲基、（1-6C)烷基、 (2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、（2-6C)烯氧基、 (2-6C)炔氧基、（1_6C)烷基硫基、（1_6C)烷基胺基及二_[(1_ 6 C)烧基]胺基。 適宜R3取代基實例為鹵素、胺甲醯基、三氟曱基、（卜 6C)燒基、（2_8C)烯基、（2_8C)炔基、Ν·(1_6(：)烷基胺甲醯 基或N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基。特定具體例中，至少 一個R3基且較好所有R3基為鹵素，如氣或氟。 式（1)中下式（i)之基：
95802.doc -54- 200526636 之特定實例為下式⑻之基
m 好為:二之—為氫且另—者為幽素如氯或敦，且較 又：…、為南素如溴、氯或氟，較好為氯或氟，且 更特別為氯或溴。較好R16為氣。 此=寺定實例為3_…苯基、…氣苯基或％氯-4 -氟笨基。 一具體例中a為1 一者為氯或溴。 又一具 又特定具體例中，&為丨或2。 體例中，a為2，一個R3為氟且另 >另：具體例中，a為…且各r3可相同或不同且選自 氟二氯、溴及乙炔基。此具體例中，較好-個R3基在式ί 之苯月女基之間(3-)位且係選自氣、溴及乙炔基(較好為氯或 >臭）且當a為2時，另一個以3位在鄰㈤位且為氟。較好當& 為1時，R3位於式I之苯胺基之間（3-)位且為溴或乙炔基。 另一具體例中，式I中喹唑啉環上‘位置之苯胺基係選 自3-氯-4-氟苯胺基、3_溴_2-氟笨胺基、％氣_2_氟苯胺 基、2-氟-5-氣苯胺基、3_溴苯胺基及3-乙炔基苯胺基。 更特別是在式I中喹唑啉環之4-位置上之苯胺基係選自3_ 氣氟苯胺基、3-溴-2-氟苯胺基及3_氣_2_氟苯胺基。又 更特別該苯胺基係3 -溴氟苯胺基或較好為3_氯_2-氟苯胺 基0 式IA中X8之具體例 95802.doc -55- 200526636 一具體例中，X8係選自CH2、0或NR13。當X8為式NR13 基時，其中R13為氫、胺甲醯基、胺磺醯基、甲醯基、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、（1-6C)烷基磺醯基、 N-(1-6C)烷基胺甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、 N-(1-6C)烷基胺磺醯基及N，N-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基或 形成下式基： -X7-R10 其中X7為化學鍵或為CO且R1g如前述定義，例如R1g為視情 況經鹵素、羥基、（1-6C)烷氧基、胺基、（1-4C)烷基胺基 及N，N_二[(1-6C)烷基]胺基取代之（1-6C)烷基。 一具體例中，X8係選自CH2、Ο或NR13。當X8為式NR13 基時，R13基之特定實例包含氫、羧基、胺甲醯基、N-(l-6C)烷基胺甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、（2-6C) 烷醯基或下式基： -X7-R10 其中X7及R1g如前述定義。 尤其，此例中X7為化學鍵或C(O)基。R1G宜選自視情況 經一或多個基例如1至3個選自鹵素、羥基或（1-6C)烷氧基 之基取代之（1-6C)烷基。此-X7-R1G基實例包含CH3 ; COCH3 ； COCH2OH ； COCH2OCH3 ； COCH(OH)CH2OH ； COCH(OCH3)CH2(OCH3) ; COCH(OH)CH2OCH3 ； COCH(OCH3)CH2OH ； COCH2CH2OCH3 ； COCH2CH3 ； COCH(OH)CH3 ;或 coch(och3)ch3。 一具體例中X8為NR13其中R13係選自氫、（1-4C)烷基、羥 95802.doc -56- 200526636 基-(2-4C)烷基及（1-3C)烷氧基_(2-4C)烷基。例如R13係選 自氫、甲基、乙基及2-甲氧基乙基。 R13宜為氫或甲基。 特定具體例中，式IA中X8為〇或ch2。 但特定具體例中，式ΙΑ中之b為〇。 式I之特定具體例 較佳具體例中，式I之喹唑啉中，-X2ZR20基係位於相對 於鍵結至式I中XiiQa中之環氮原子之鄰（2-)位上。 本發明具體例中，係提供前述定義之式I之喳唑啉衍生 物，其中： R1係選自氫、羥基、（1-4C)烷氧基、羥基-(2-4C)烷氧基 及（1-3C)烧氧基-(2-4C)烧氧基（尤其R1係選自（i^C)烧氧 基、羥基-(2-4C)烷氧基及（1-3C)烷氧基-(2-4C)烷氧基）；· X1為C(R9)2，其中一個R9為氫且另一個R9係選自氫、ο-α) 烷基 、羥基-(1-4C) 烷基、 （1-3C) 烷氧基-(1-3C) 烷基 （尤 其R9為氫或（1-3C)烷基，更好R9為氫）， 或兩個R9基與其所鍵結之碳原子一起形成（3-6C)環烷基 環（例如環丙基環）；
Qa係選自吖丁咬-l-基、σ比略咬-1-基、旅淀-1-基、1，3-°塞σ坐°定-3 -基及嗎琳-1 -基； q為0、1、2或3(尤其為0、1或2); 各W可相同或不同且選自羥基、胺基、（1-4C)烷基、（卜 4C)烷氧基、（1-4C)烷基胺基、二-[(1-4C)烷基]胺基、羥 基-(1-4C)烷基及（1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基， 95802.doc -57- 200526636 或在Qa中相鄰環碳原子上之兩個W基形成（1-3C)伸烷基 橋’該（1-3C)伸烷基橋視情況帶有1或2個取代基，其可相 同或不同且選自羥基、（1-3C)烷基及（1-3 C)烷氧基； X2係選自 CH2C(0)及 C(0)(較好X2為 C(O)); Z係選自氫、（1-4C)烷基、（2-4C)烯基、（2-4C)炔基、羥 基-(2-4C)烷基、（l_3C)烷氧基-(2-4C)烷基、氰基_(1-4C)烷 基、胺基-(2-4C)烷基、（1-3C)烷基胺基-(2-4C)烷基及二_ [(1-3C)烷基]胺基-(2-4C)烷基； R2Q為氫； a為1、2或3(較好a為1或2); 各R3可相同或不同且選自氟、氯、溴及乙炔基； 或其醫藥可接受性鹽。 此具體例中，較好-X2ZR20基係位於相對於鍵結至式I中 X1之Qa中之環氮原子之鄰（2-)位上。 此具體例中，Z之特定值為選自氫、（1-3C)烷基、（2_3C) 烯基及（2-3C)快基之基。更特別是z係選自氫、甲基及乙 基。較好Z為氫。 此具體例中，q之特定值為〇或1且w係選自羥基、（1_3C) 烷基、（1-3C)烷氧基、羥基烷基及（1_3C)烷基气^ 3C)烷基。 此具體例中’較好a為1或2且一個R3基係在苯胺基之間 (3-)位上且係選自氣、溴及乙炔基（尤其氣或溴）且另一汉3 基係在笨胺基之鄰或對位上且係選自氟及氣（尤其 是氣）。 95802.doc -58- 200526636
為3备2-氟苯胺基或較好為3'氣|氣苯胺基
(W)( 其中R、R3、Z、W及q具有式j中相關定義之任何值； R係遥自氫及（1-3C)烧基（例如r9為氫或甲基，較好R9為 氫）；及 a為1、2或3(較好為1或2)且各R3可相同或不同且選自 氟、氯、溴及乙炔基（較好一個R3位於式IB之苯胺基之間 (3-)位上且係選自氣、溴及乙炔基且當a為2時，另一個y 為氟）； 或其醫藥可接受性鹽。 式IB之喳唑4衍生物中，R1之特定值為（i_4C)烷氧基、 羥基-(2-4C)烷氧基及（1-3C)烷氧基-(2-4C)烷氧基。更特別 是R1為（1-4C)烧氧基如曱氧基、乙氧基或異丙氧基。 式IB之喹唑啉衍生物中，q之特定值為〇或1且w係選自 羥基、胺基、（1-4C)烷基、（1-4C)烷氧基、（1-4C)烷基胺 95802.doc -59- 200526636 基、二-[(1-4C)烷基]胺基、羥基-(1-4C)烷基及（1-4C)烷氧 基-(1-4C)烷基。尤其W係選自羥基、（1-3C)烷基、（1-3C) 烷氧基、羥基-(1-3C)烷基及（1-3C)烷氧基-(1-3C)烷基， 或q為2且在吡咯啶-1-基環中之相鄰環碳原子上之兩個W 基形成（1-3C)伸烷基橋，該（1-3C)伸烷基橋視情況帶有1或 2個取代基，其可相同或不同且選自羥基、（1-3C)烷基及 (1-3C)烷氧基。
式IB中Z之特定值係選自氫及（1-3C)烷基之基。但較好Z 為氫。 此具體例中，在式IB中喳唑啉環上4-位之特定苯胺基係 選自3-氯-4-氟苯胺基、3-溴-2-氟苯胺基、3-氣-2-氟苯胺 基、3-溴苯胺基及3-乙炔基苯胺基。又更特別是苯胺基為 3-溴-2-氟苯胺基或較好為3-氣_2_氟苯胺基。 依據特定喳唑啉衍生物為前述定義之式IB，其中·· R1為（1-4C)烷氧基； R9為氫或甲基（較好為氫）； q為0、1或2(較好為〇或丨）且界具有前述有關式I之喳唑啉 衍生物對W定義之任何值（尤其w係選自羥基、（uc)烷 基、（1-3C)烷氧基、羥基-(1-3(：;)烷基及（1_3C)烷氧基_(卜 3C)烷基，例如W為羥基、甲氧基或乙氧基” Z係選自氫及（UC)烷基（較好z為氫）；及 喳唑啉裱4-位上之笨胺基係選自3·氣氟苯胺基、3_溴_ 2-氟笨胺基且尤其3_氣_2•氟苯胺基； 或其醫藥可接受性鹽。 95802.doc -60- 200526636 本發明另一具體例為式ΙΑ化合物，其中且W位在吡 咯"疋-1-基％之4-位上，因而式〗之喹唑啉衍生物表示為式 IC或其醫藥可接受性鹽：
其中W、R1、R3、X1、X2、R2〇&z如式IA相關之定義。 式1C之喳唑啉衍生物中，X2宜為c(〇)。 本發明具體例中，提供前述定義之式1C化合物或其醫藥 可接受性鹽，其中： R1為（1-4C)烧氧基； X1 為 ch2或 ch(ch3)(較好X1 為 ch2); X2為 c(o); r2()為氫； z為氫或（1-3C)烷基； W具有式1之p奎嗤α林衍生物中W相關之定義之任何值；及 在式1C中4_位之苯胺基係選自3-氣氟苯胺基、3-溴-2-氟苯胺基、3-氣-2-氟苯胺基、3-溴苯胺基及3-乙炔基苯胺 基（特別是苯胺基為溴氟苯胺基或較好為3-氯-2-氟苯 胺基）。 此具體例中’ q為0或1且w係選自羥基、胺基、（i-4c)烷 95802.doc -61 - 200526636 基、（1-4C)烷氧基、（1-4C)烷基胺基、二-[(1-4C)烷基]胺 基、羥基-(1-4C)烷基及（1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基。尤其W 係選自羥基、（1-3C)烷基、（1-3C)烷氧基、羥基-(1-3C)烷 基及（1-3C)烷氧基-(1-3C)烷基，例如W為羥基、甲氧基或 乙氧基。 本發明另一具體例係提供式ID之式I喹唑啉衍生物：
其中R1、R3、Z、W及q具有式I中相關定義之任何值； R係選自氫及（1-3C)烧基（例如R9為氫或曱基，較好r9為 氫）；及 a為1、2或3(較好為1或2)且各R3可相同或不同且選自 氟、氣、溴及乙炔基； 或其醫藥可接受性鹽。 式ID之喹唑啉衍生物中，Rl之特定值為（1_4C)烷氧基、 羥基-(2-4C)烷氧基及（1-3〇烷氧基_(2·4〇烷氧基。更特別 是R1為（1-4C)烷氧基如甲氧基、乙氧基或異丙氧基。 式ID之喳唑啉衍生物中，q之特定值為〇或1且”係選自 羥基、胺基、（1-4C)烷基、（1_4C)烷氧基、（1_4C)烷基胺 基、二-[(1-4C)烷基]胺基、羥基_〇_4c)烷基及（1_4(：)烷氧 95802.doc -62- 200526636 基-(1-4C)烷基。尤其W係選自羥基、（1-3C)烷基、（1-3C) 烷氧基、羥基-(1-3C)烷基及（1-3C)烷氧基-(1-3C)烷基。
式ID中Z之特定值係選自氫及（1-3C)烷基之基。但較好Z 為氯。 此具體例中，在式ID中邊唑琳環上4-位之特定苯胺基係 選自3-氣-4-氟苯胺基、3-溴-2-氟苯胺基、3_氣_2_氟苯胺 基、3 -溴苯胺基及3 -乙炔基苯胺基。又更特別是苯胺基為 3-溴-2-氟苯胺基或較好為3-氯-2-氟苯胺基。 依據特定喳唑啉衍生物為前述定義之式ID，其中： R1為（1-4C)烷氧基； R9係選自氫及甲基（較好為甲基）； q為〇、1或2(較好為〇或1)且W具有前述有關式〗之喹唑啉 衍生物對w定義之任何值（尤其w係選自羥基、（1_3〇：)烷 基、（1-3C)烷氧基、羥基_(1_3C)烷基及（1_3C)烷氧基_(卜 3C)烷基，例如w為羥基、甲氧基或乙氧基” Z係選自氫及（UC)烷基（較好z為氫）；及 喹唑啉環4-位上之苯胺基係選自3_氯_4_氟苯胺基、3_溴_ 2·氟苯胺基且尤其3-氣-2-氟苯胺基； 或其醫藥可接受性鹽。 本發明另一具體例係提供式IE之式I喹唑啉衍生物·· 95802.doc -63 - 200526636
R係選自氫及（1-3C)烧基（例如R9為氫或甲基，較好r9為 氫）；及 a為1、2或3(較好為1或2)且各R3可相同或不同且選自 氣、氣、、/臭及乙快基； 或其醫藥可接受性鹽。 式IE之喹唑啉衍生物中，R1之特定值為（1-4C)烷氧基、 羥基-(2-4C)烷氧基及（1-3C)烷氧基-(2-4C)烷氧基。更特別 是R1為（1-4C)烷氧基如甲氧基、乙氧基或異丙氧基。 式IE之喹唑啉衍生物中，q之特定值為〇或1且w係選自 鹵素、（1-4C)烷基、羥基-(1-4C)烷基及（1-4C)烷氧基-(Ια)烷基 。尤其 W係選自 （1-3C)烷基 、羥基 -(1-3C)烷基及 (1-3C)烷氧基-(1-3C)烷基。 式ΙΕ中Ζ之特定值係選自氫及（1-3 C)烷基之基。但較好ζ 為氮。 此具體例中，在式ΙΕ中喹唑啉環上心位之特定苯胺基係 選自3-氣-4-氟苯胺基、3-溴-2-氟苯胺基、3-氯-2-氟笨胺 基、3-溴苯胺基及3-乙炔基苯胺基。又更特別是苯胺基為 95802.doc -64- 200526636 3-溴-2-氟苯胺基或較好為3_氯-2-氟苯胺基。 依據特定喳唑啉衍生物為前述定義之式1£，其中： R1為（1-4C)烷氧基； R9為氫或甲基（較好為氫）； q為〇、1或2(較好為〇或；^w具有前述有關式匕喹嗤琳 何生物對w定義之任何值（尤其w係選自（1_3c)烷基、（i_3C) 烷氧基、羥基-(1_3C)院基及（1_3C)院氧基仆3c)烧基）； Z係選自氫及（1-3 C)烷基（較好z為氫）；及 喹唑啉環4-位上之苯胺基係選自3_氯-4_氟笨胺基、弘溴_ 2-氟苯胺基且尤其3_氯氟苯胺基； 或其醫藥可接受性鹽。 本發明另一具體例係提供式IF之式j喹唑啉衍生物：
IF 其中R1、R3、W、q及z具有式I中相關定義之任何值； R9係選自氫及（1-3C)烷基（例如R9為氫或甲基，較好尺9為 氫）；及 a為1、2或3(較好為1或2)且各R3可相同或不同且選自 氟、氣、溴及乙炔基； 或其醫藥可接受性鹽。 95802.doc • 65- 200526636 式IF之喹唑啉付生物中，R1之特定值為（丨_4(：)烷氧基、 羥基-(2-4C)烷氧基及（1-3C)烷氧基烷氧基。更特別 是R1為（1-4C)烷氧基如甲氧基、乙氧基或異丙氧基。 式IF之喹唑啉衍生物中，q之特定值為〇或丨且w係選自 鹵素、羥基、（1-4C)烷基、羥基_(1_4C)烷基及（1-4C)烷氧 基-(1-4C)烷基。尤其W係選自羥基、（1-3C)烷基、羥基_ (1-3C)烷基及（1-3C)烷氧基-(1-3C)烷基。較好q為〇或 若存在時係位於式IF中吖丁啶-基環之3_位置。 式IF中Z之特定值係選自氫及（1-3C)烷基之基。但較好z 為氯。 此具體例中，在式IF中喳唑琳環上位之特定苯胺基係 選自3-氣-4-氟苯胺基、3_溴_2-氟苯胺基、3_氯_2_氟笨胺 基、3-溴苯胺基及3_乙炔基苯胺基。又更特別是苯胺基為 3-溴-2-氟苯胺基或較好為3_氣氟苯胺基。 依據特定喹唑啉衍生物為前述定義之式吓，其中： R1為（1-4C)烷氧基； R9為氫或甲基（較好為氫）； q為〇、1或2(較好為〇或丨），w位在吖丁啶-1-基環之3-位 置且具有前述有關式I之喳唑啉衍生物對W定義之任何值 (尤其W係選自羥基、（1-3C)烷基、（1-3C)烷氧基、羥基_ (1-3C)烷基及（1-3C)烷氧基_(1_3C)烷基，例如…為羥基、 曱氧基或乙氧基）； Z係選自氫及（UC)烷基（較好z為氮）；及 喹唑啉環位上之笨胺基係選自3-氯-4-氤笨胺基、3-溴- 95802.doc -66- 200526636 2-氣苯胺基且尤其3_氯_2_氟苯胺基； 或其醫藥可接受性鹽。 本^月另具體例係提供式IG之式1峻σ坐淋衍生物：
其中R1、R3、R20、a及Ζ具有式I中相關定義之任何值； R9為氫或甲基（較好為氫及 R係選自氫、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、 (2-6C)院醯基及R1G基，其中rig如前述式〖中相關定義。 R22特定實例包含氫、（1-6C)烷基如甲基、乙基、丙基、 異丙基、正丁基、鹵基-(UC)烷基、羥基-(2-6C)烷基或 (1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基； 或其醫藥可接受性鹽。 R22之又其他實例包含氫、（1-4C)烷基、鹵基-U-4C)烷 基、羥基-(2-4C)烷基或（1-3C)烷氧基-(2-4C)烷基。 更尤其，R22可為氫或（1-6C烷基），又更好R22為（i_4C)烧 基如甲基或乙基。 本發明式IG之此具體例中，Z及R2G宜為氫。 據此特定之喳唑啉衍生物為前述定義之式IG，其中： R1為（1-4C)烷氧基； 95802.doc -67- 200526636 R為氫或曱基（較好為甲基）； R2Q為氫； z係選自氫及（1·3〇垸基（較好為氯）； 峻坐淋ί衣4-位上之笨胺基係選自3'氣·心ι苯胺基、％漠一 2-氟苯胺基且尤其3_氣_2_氟苯胺基；及 R為本文定義之任何值，尤其是氫或（1_3c)烷基； 或其醫藥可接受性鹽。 而了解上述定義之某些式j化合物可因一或多個不對稱 取代之奴及/或硫原子而存在有光學活性或消旋態，且據 此可存在並單離為對映異構上純物、非對映異構物之混合 物或消旋物。本發明包含其定義中之任何消旋物、光學活 性、對映異構純物、非對映異構物之混合物、式⑴化合物 之立體異構物、或其混合物，其帶有上述活性。光學活性 態之合成可藉本技藝已知之標準有機化學進行，例如自光 學活性起始物合成或藉消旋態解析而獲得。類似地，上述 活性可使用後文所述之標準實驗室技術評估。 本發明有關帶有抗增生活性之所有式j；化合物之互變態。 亦需了解某些式I化合物可存在為溶劑化物以及非溶劑 化態，例如水合態。需了解本發明包含帶有抗增生活性之 所有此溶劑化物。 亦需了解某些式I化合物展現多晶態，且本發明包含帶 有抗增生活性之所有此多晶態。 式I化合物之適宜醫藥可接受性鹽為例如式H匕合物之酸 加成鹽，例如與無機酸或有機酸如鹽酸、氫漠酸、硫酸、 95802.doc -68- 200526636 三氟乙酸、檸檬酸或丙二酸之酸加成鹽；或例如帶有足夠 酸性之式I化合物之鹽，例如驗或驗土金屬鹽如舞鹽或鎂 鹽或銨鹽，或與有機鹼如曱基胺、二甲基胺、三曱基胺、 哌啶、嗎啉或三-(2-羥基乙基）胺之鹽。 本％明化合物為例如選自
P查嗤淋衍生物： 表1及11所說明之化合物之式I
表I
95802.doc -69- 200526636
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化合物編號 |rz Ra Rb Rc Wa 8 1 °^V"NHa H | a F H 9 H GI F i HO 13 ； ¥ \ F Cl H | 14 0丫 N{CHA F a H H
表II 化合物編號 Rz Ra Rb Rc Xa 10 °%^m2 F 1C】 H CH， 11 °<y-NH2 F Cl H 0 12 H ά F ch3 15 〇丫叫 F Cl H CH, 本發明特定化合物為例如選自下列之式I之喳唑啉衍生 物： 1-({4-[(3-氣-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喳唑啉-6-基}甲基）- 95802.doc -70- 200526636 L-脯胺醯胺； l-({4-[(3-氯-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基）-D-脯胺醯胺； (4R)-l-({4-[(3-氣-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基} 甲基）_4_羥基-L-脯胺醯胺； (4S)-l-({4-[(3-氯-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喳唑啉-6-基}甲 基）-4 -經基-L -膽胺酿胺， (4S)-l-({4-[(3-氯-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲 基）-4 -經基-D -膽胺酸胺， (4R)-l-({4-[(3-氣-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基} 甲基）-4 -經基-D -膽胺酿胺， 1-({4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基）-L-脯胺醯胺； 1-({4-[(3 -氯-4-氟笨基）胺基]-7-甲氧基峻唾淋-6-基}甲基）-D-脯胺醯胺； (4R)-l-({4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喳唑啉-6-基} 甲基）-4-羥基-D-脯胺醯胺； (4R)-l-({4-[(3-氯-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基} 甲基）-4 -鼠過氧基-D-膽胺酿胺， 1-({4-[(3-氣-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基）-D-脯胺醯胺；及 1-({4-[(3-氣-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喳唑啉-6-基}甲基）-N，N-二甲基-L-脯胺醯胺； 或其醫藥可接受性鹽。 95802.doc -71 - 200526636 本發明另一特定化合物為例如選自下列之式丨之喹唑啉 衍生物： (4R)-3-({4-[(3-氯-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喹唑啉_6_基} 甲基）-1，3-噻唑啶-4-羧醯胺； (3S)-l-({4-[(3-氯-2-氣苯基）胺基]·7 -甲氧基峻唾琳_6-基}甲 基）-3-羥基脯胺醯胺； (4R)-l-({4-[(3-氣-2_氟苯基）胺基]·7-甲氧基喳唑啉_6_基} 曱基）-4 -乙氧基-D-脯胺酿胺； 1- ({4-[(3-氯-2-氟苯基）胺基]-7_甲氧基喳唑啉_6_基丨甲基）_ 2- 曱基脯胺醯胺；及 (1 S，5R)-3-({4-[(3-氯-2-氟笨基）胺基]_7_甲氧基喳唑啉 基}曱基）-3-氮雜雙環[3丄〇]己烷羧醯胺； 或其醫藥可接受性鹽。 本發明又一目的係提供一種製備式〗之喳唑啉衍生物或 /、醫C可接文性鹽之方法。將了解某些下列製程期間，某 些取代基可能需要保護以避免其不利反應。熟知本技藝者 將了解何牯需要此保護反應及如何進行此保護且隨後移 除。 保護基實例參見許多普通參考書之一，例如，有機合成 保護基，，Theodora Green(出版社：J〇hn 界以乂 & s〇ns)。 保4基可藉文獻中所述之任何習&方法或化學領域者所習 知之適用於移除相關保護基之方法移除，此等方法係選擇 成可對分子其他基有最小干擾之τ進行㈣基移除。 因此，若反應物包含例如胺基、羧基或羥基之基，其宜 95802.doc -72- 200526636 在本文所述之有些反應中保護該等基。 月女基或烧基胺基之適宜保護基為例如醯基例如燒酿基如 乙酿基、烷氧基羰基例如曱氧基羰基、乙氧基羰基或第三 丁氧基魏基、芳基甲氧基羰基例如苄氧基羰基、或芳醯基 例如本甲醯基。上述保護基之去保護條件勢必隨所選之保 遵基而異。因此，例如醯基如烧醯基或烧氧基羰基或芳醯 基可藉例如以適宜驗如驗金屬氫氧化物例如氫氧化鐘或氫 氧化鈉水解而移除。或者醯基如第三丁氧基羰基可藉例如 以適宜酸如鹽酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸處理而移除，及 芳基甲氧基羰基如苄氧基羰基可藉例如在觸媒如鈀/碳上 氫化或藉路易士酸例如參（三氟乙酸）硼處理而移除。對一 級胺基之另一適宜保護基為例如可藉烷基胺例如二甲基胺 基丙基胺處理或以聯胺處理而移除之酞醯基。 罗里基之適宜保護基為例如醯基例如烧醯基如乙酸基、芳 酿基例如苯甲醯基、或芳基甲基例如苄基。上述保護基之 去保護條件勢必隨所選之保護基而異。因此，例如醯基如 烧酸基或芳醯基可藉例如以適宜鹼如鹼金屬氫氧化物例如 氫氧化鋰、氫氧化鈉或氨水解而移除。或者芳基甲基如τ 基可藉例如在觸媒如把/碳上氫化而移除。 羧基之適宜保護基為例如酯化基例如可藉例如驗如氣氧 化鈉水解而移除之甲基或乙基，或例如可藉例如酸例如有 機酸如三氟乙酸處理而移除之第三丁基，或例如可藉例如 在觸媒如鈀/碳上氫化而移除之苄基。樹脂亦可使用作為 保護基。 _ 95802.doc -73- 200526636 該等保護基可在合成任何階段使用化學領域悉知之習知 技術移除。 式I之p奎唾I衍生物或其醫藥可接受性鹽可藉已知可應 用於製備化學相關化合物之任何方法製備。此方法當用以 製備本發明之式I之喹唑啉衍生物或其醫藥可接受性鹽 時，將提供作為本發明之又一特徵並藉下列代表性實例加 以說明。必要之起始物可藉有機化學之標準程序獲得（例 如參見高等有機化學（Wiley-Interscience)，Jerry Mrach)。 此起始物之製備描述於隨附之非限制性實例中。或者，必 要起始物可藉熟知有機化學領域中所說明之類似程序獲 得。製備必要起始物或相關化合物（其可採用以形成必要 起始物）之資訊亦可見於下列專利及申請公報，其相關製 程段落併入本文供參考：WO 94/27965、WO 95/03283、 WO 96/33977、WO 96/33978、WO 96/33979、WO 96/33980、WO 96/33981、WO 97/30034、WO 97/38994、 WO 01/66099、US 5,252,586、EP 520 722、EP 566 226、 EP 602 85 1 及 EP 635 507。 本發明亦提供式I之喹唑啉衍生物或其醫藥可接受性 鹽，其可藉下列方法製備（其中各變數如本文定義，除非 另有說明）： 本發明亦提供下述之製備式I之喹唑啉衍生物或其醫藥 可接受性鹽之方法。 將了解某些下列製程期間，某些取代基可能需要保護以 避免其不利反應。熟知本技藝者將了解何時需要此保護反 95802.doc -74- 200526636 應及如何進行此保護且隨後移除。 保護基實例參見許多普通參考書之一，例如‘有機合成 保護基’，Theodora Green(出版社：John Wiley & Sons)。 保護基可藉文獻中所述之任何習知方法或化學領域者所習 知之適用於移除相關保護基之方法移除，此等方法係選擇 成可對分子其他基有最小干擾之下進行保護基移除。 因此’若反應物包含例如胺基、魏基或經基之基，其宜 在本文所述之有些反應中保護該等基。 胺基或烷基胺基之適宜保護基為例如醯基例如烷醯基如 乙酿基、烧氧基羰基例如曱氧基羰基、乙氧基羰基或第三 丁氧基羰基、芳基甲氧基羰基例如芊氧基羰基、或芳醯基 例如笨甲醯基。上述保護基之去保護條件勢必隨所選之保 護基而異。因此，例如醯基如烷醯基或烷氧基羰基或芳醯 基可藉例如以適宜鹼如鹼金屬氫氧化物例如氫氧化鋰或氫 氧化鈉水解而移除。或者醯基如第三丁氧基羰基可藉例如 以適宜酸如鹽酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸處理而移除，及 方基曱氧基羰基如苄氧基羰基可藉例如在觸媒如鈀/碳上 虱化或藉路易士酸例如參（三氟乙酸）硼處理而移除。對一 、反胺基之另一適宜保護基為例如可藉烷基胺例如二甲基胺 基丙基胺處理或以聯胺處理而移除之酞醯基。 I基之適且保護基為例如醯基例如烷醯基如乙醯基、芳 酿基例如笨甲^或芳基甲基例如爷基。上麵基之 去保護條件勢必隨所選之保護基而異H例如醯基如 、一」土或芳fe基可藉例如以適宜鹼如鹼金屬氫氧化物例如 95802.doc 200526636 或者芳基τ基如苄 氫氧化鋰、氫氧化鈉或氨水解而移除。 基可藉例如在觸媒如絶/碳上氫化而移除。 魏基之適宜保護基為例如酯化基例如可藉例如驗5 5 化鈉水解而移除之，基或乙基，或例如可藉例如酸例如有 機酸如三氟乙酸處理而移除之第三丁基，或例如可藉例如 在觸媒如鈀/碳上氫化而移除之芊基。樹脂亦可使用作為 保護基。 _ 該等保護基可在合成任何階段使用化學領域悉知之習知 技術移除。 方法（a) 使式（II)之化合物：
(其中η、a、R、R3及r9如式I之相關定義，但若需要則使 任何官能基予以保護），與式（III)化合物反應：
m (其中X2、w、Z、R20、b及Qa如式I之相關定義，但若需要 95802.doc -76- 200526636 則使任何官能基予以保護）；或 方法: 使式（XX)化合物： J0—
卜《。(鳴 R1 (XX) (其中R1、R3、R9、n&a如式I之相關定義，但若需要則 使任何官能基予以保護，且L為離去基如甲磺酸根、甲苯 石夤酸根或鹵基），與方法⑷中相關定義之式（ΠΙ)化合物反 應；或 方法（c): 對製備其中X2為c(0)之式1邊嗤4衍生物而言，宜在適 宜驗存在下使式（χΧΙ)之喹唑啉或其反應性衍生物··
(其中R1、R3、W、a、q、X1及Qa前述任何定義，但若需 要則使任何官能基予以保護），與式XXlUt合物或其鹽偶 合： …、现
HN(R20)Z XXII 95802.doc 200526636 但若需要則使任何官能 生物以適當之醛進行還 (其中r2g及z具有前述任何定義 基予以保護）； 方法（d): 含有NH基之對應式I之喹唑啉衍 原性胺化；或 方法（e): 對製備其中R1為經基之式奎唾琳街生物而言，使其^ R為（1-6C)燒氧基之式p奎唑琳衍生物斷裂；戋 方法（f) : φ "對製備其中R1係藉氧原子鍵結至唆唾淋環之式卜奎。圭淋 衍生物而言，使式（XXIII)之化合物：
w、R乙、评”^^及^如前述任何定 義.，但若需要則使任何官能I予以保護），肖式Ri.OH之化 合物偶合(其中R1’為前述對Ri定義之氧鍵聯基團(例如q1_ 〇-)，但若需要則使任何官能基予以保護）·， 且隨後’若需要（以任何順序）： ⑴使式I之喳唑啉衍生物轉化成另一之喳唑啉衍生物； (π)藉習知方式移除存在之任何保護基；及 95802.doc -78- 200526636
(iii)形成醫藥可接受性鹽。 上述反應之特定條件如下·· 方法（a)之反應條件 此反應宜在下述有關方法 天（d)所述之還原性胺化條件下
進行：較好該反應係在還原劑尤其是路易士酸㈣化合物 5，存在下進行。特^貫例為三乙酸氧基领氫化納、氰 基硼氫化鈉、硼氫化鈉或聚合物擔持之硼氫化物。該反應 宜在有機溶劑如四氫呋喃(THF)'二氯甲烷、Μ·二氯乙烷或 烧醇如甲醇或乙醇中進行。宜利用適度溫度例如自請 且較好為㈣溫度。該反應亦可在乾_或脫水劑存在下 進行’-般為硫酸鎂或分子篩，因為其有助於驅動往前之 反應。 若需要，可利用光學活性或解析態之式⑽化合物，以 製造光學活性態之式以匕合物。 方法（a)尤其適用於製備其中11為丨之式^奎唑啉衍生物。 方法（a)之起始物製備 式（π)化合物宜藉由使式（IV)化合物氧化而製備：
其中心^反^及以口以相關定義^其中任何官能 基若需要時予以保護。氧化宜使用氧化劑如氧化錳、四& 95802.doc -79- 200526636 正-丙基㈣㈣鹽（TPAP)/N_f基嗎抓氧化物進 用史旺(swern)條件(如藉添加鹼如三乙胺藉二甲 :了氯活化而促進之氧化反應)進行。於;機溶風 ^如一乳甲燒、甲醇、二付、二氯甲烧、^.二氯乙燒 5、中進行且且利用適度溫度例如自〇_5〇它且較好 周圍溫度。該反應係、持續足以發生氧化之時間。若需要:、 產物可使用管柱層析例如在矽膠管柱上分離。 —或者，其中η為1且r9為氫之式（11)化合物係藉例如下列 定義之式（VII)化合物氫甲醯化而製備。此例中，該反應宜 藉使式（VII)化合物與一氧化碳及還原劑如三辛基矽烷或三 乙基矽烷，在鈀觸媒如乙酸鈀存在下，宜與強電子供給體 如二苯基膦醯丙烷及鹼如三乙胺組合下反應而進行。該反 應且在惰性溶劑或稀釋劑例如Ν，Ν•二甲基甲醯胺存在下進 行。4反應宜在升溫下例如4〇至1 〇〇，如約7〇進行。 其中η為1且R9為甲基之式（11)化合物可藉例如使下述定 義之式（VII)化合物與（1-6C)烷基乙烯醚如正丁基乙烯鱗， 在鈀觸媒如乙酸鈀存在下，宜與強電子供給體如二苯基膦 酿丙烧及鹼如三乙胺組合下反應而進行。該反應後，所得 轉以酸處理獲得式II化合物。該反應宜在惰性溶劑或稀釋 劑存在下及以類似上述氫甲醯化之條件進行。 其中R9為氫之式（IV)化合物宜藉式（V)化合物還原而製 備： 95802.doc -80- 200526636
R25〇2C—(CHy 其中R、R3、a如式I相關定義，但若需要任何官能基 予以保σ隻’且R為酸保護基如（1 _ 6 C )烧基。該還原反應宜 使用還原劑如氫化鋰鋁（UAIH4)、氫化二異丁基鋁 春 (DIBAL-H)、硼氫化鈉（NaBHU)或 BH3.S(CH3)2 進行。可用 於此方法之特定還原劑為Red_Al，一種式（VI)之化合物： [(CH2〇CH2〇CH2)2AlH2]Na (VI) 其係以溶液獲得例如65-70% w/w於有機溶劑如己烷或甲苯 中之溶液。此反應宜在有機溶劑如THF _，在低溫或適度 溫度例如自-100至6〇°C進行。與Red-AL反應結束後，該反 應可藉例如酒石酸氫鈉在水中淬冷。 其中η為1之式（V)化合物可藉使式（νπ)化合物氫羧酸化 _ 而製備：
其中R1、R3及a如式I相關定義 保護’且L代表離去基。尤其此 關疋義，但若需要任何官能基經 尤其此反應係使式（VII)化合物與 95802.doc -81 - 200526636 一氧化碳及式R25〇H之醇（其中R25如前述式（v)有關之定 義），在把觸媒如乙酸鈀存在下，宜與強電子供給體如二 本基膦隨丙垸及驗如三乙胺組合下反應而進行。該反靡宜 在惰性溶劑或稀釋劑例如N，N-二甲基甲醯胺存在下進行。 該反應宜在升溫下例如4〇至i〇〇°c，如約7(Tc進行。 式V中離去基l之特定實例包含三氟甲烷磺醯氧基或鹵 基如氯、溴或峨。 式（νπ)化合物之製備宜使式（VIII)化合物：
(其中R1、R3及a如式〗相關定義，但若需要任何官能基經保 護），與i化劑或式（ΙΧ)化合物反應：
(IX) 其中基以外之離去基。此反應宜在惰性有機溶劑如 二氯甲烧、THF或以二氣乙烷中，在鹼如吡啶、三乙 胺一，、丙基乙胺或4-二甲胺基吡啶（4-DMAP)存在下進 行。宜利用低溫例如自-20至2〇°C之溫度且較好約〇ac。 式（IX)化。物之特定實例為三氟甲燒績酸酐或三敗甲基 確酸酐。 95802.doc •82· 200526636 式（VIII)化合物為已知或可使用習知技術或本技藝所述 之類似方法製備。尤其前述所列之該等專利及申請案，如 W0 96/15118、WO 01/66〇99 及 EP 566 226。例如，式 (VIII)化合物可依據反應圖1製備：
其中R1、X1、G1及G2如前述定義，Pg為羥基保護基且 L所定義之離去基。 S 反應圖1之附註 ^称⑴：反應宜在惰性質子溶劑（如院醇例如異丙醇）、 質子溶劑（如二11号烷）或雙極性非質子溶劑（如N N -二甲美 醯胺)中，在酸例如氣化氫氣體存在下，在二乙喊或二 烷中、或以鹽酸，在類似上述方法（a)所述條件進行。 ㈣，此反應可在上述惰性㈣之_中，宜在驗例如 -欠T子在下進行。上述反應宜在溫度範圍例如〇至15〇七 95802.doc -83 - 200526636 行，宜在或接近反應溶劑之回流溫度進行。 步驟（ii) : Pg之斷裂可在此反應之標準條件下進行。例如 當Pg為烷醯基如乙醯基時，其可藉由在甲醇氨溶液存在下 加熱而斷裂。 式Villa化合物為已知或可使用製備類似化合物之已知 方法製備。若非商業可獲得，則式（VIII)化合物可藉由選 自標準化學技術、類似於合成已知之結構相似化合物之技 術、或類似於實例中所述程序之技術之程序製備。例如， 標準化學技術描述於Houben Wey卜舉例而言，其中R1為 甲氧基、Lg為氯且Pg為乙醯基之式VIII化合物可使用反應 圖2所說明之方法製備：
L-蛋胺酸⑽ MeS03H
JN (iii)乙酸酐
反應圖2 反應圖2可由熟知本技藝者所通則化而應用至本說明書 中未特別說明之化合物（例如用以在喹唑啉環之7-位置導入 甲氧基以外之取代基）。 其中η為2之式（V)化合物可藉由使其中L為離去基如OTf 其中Tf為三氟甲基磺醯基之式（VII)化合物與式（X)化合 物： 95802.doc -84- 200526636
o-ch3 O_tms CX) (其中R9如前述定義），在鈀觸媒存在下使用類似有機化 學期刊1991，56(1)第261頁之方法反應而製備。 或者，其中η為2之式（IV)化合物可藉由使式（XI)化合物 還原而製備：
其中R、R3及a如式I相關定義，但若需要任何官能基予以 保護。適宜還原條件將類似於式（v)化合物之還原所述 者。
式（XI)化合物可藉由使式（ΧΠ)化合物：
(其中R1、！^及a如式丨相關定義，但若需要任何官能基予以 保護）進行Arndt-Eistert均質化而製備，如Η. 等人， 95802.doc -85- 200526636 。此反應包括： C12在0°c至室溫進
Chem lnt Ed· Engl，1975, 14, 32所述者 0醯氯形成（例如使用（C〇C1)2/dmf/CH2 行）； U)重氮_成（例如使用重氮f烧或TMS重氮甲烧/二乙趟/ 四氫呋喃在〇°c至室溫進行）；及 出)使用H2〇之W〇lff重排反應並在Ag2〇觸媒存在下加熱。 式（XII)化合物宜藉使其中η為i之式（v)化合物水解而製 備。水解宜使収醇如甲醇，在驗如氫氧㈣或氫氧化鐘 存在下’在有機溶劑如THF中進行。宜利用溫度範圍自周 圍溫度至溶劑回流溫度。 式（III)化合物為已知或可使用習知技術或類似本技藝所 述方法製備。例如當χ2為C⑼時，自對應㈣形成酿胺且 若需要使官能基改質獲得另一醯胺及/或评基。此轉化為已 知且說明於本文實例中。 方法（b)之反應條件 適宜反應條件將為熟知化學領域者悉知者。通常該反應 在惰性有機溶劑如二氣甲烷、二氣乙烷、DMA、DMF等 中，在鹼如DIPEA、三乙胺、碳酸鉀、碳酸鉋等存在下進 灯。宜利用自G C至2GG°C之溫度範圍，且宜在或接近溶劑 之沸點。 方法（b)之起始物製備 式（XX)化合物可藉習知方法例如使上述方法（a)相關所 述之式（IV)化合物與鹵化劑或上述方法（幻中製備起始物相 關所述之式（IX)化合物反應而製備。該反應宜在惰性有機 95802.doc -86- 200526636 溶劑如二氯甲烧、THFW,2_二氣乙烧中，在驗如。比淀、 三乙胺、二異丙基乙胺或4_DMAP存在下進行。宜利用低 溫例如自，20至20°C之溫度且較好約〇°c。 方法（c)之反應條件 式X XI之酸之偶合反應宜在適宜偶合劑如碳二醯亞胺或 1-經基苯并三H脲鏘鹽偶合劑存在下進行。適宜之膽錯 鹽偶合劑包含例如0-(7-氮雜苯并***_丨_基）_ν，ν，ν，，ν，-四 甲基脲鏘六氟磷酸鹽（HATU)或〇-(1Η_笨并***小基）_ ν，ν，ν’，ν’-四甲基脲鑕四氟硼酸鹽（TBTU)。適宜之碳二醯 亞胺包含二環己基碳二醯亞胺或丨_乙基_3_(3_二甲^基丙 基）碳二醯亞胺。該反應宜在觸媒如二甲胺基吡啶或4·吡咯 啶基吡啶存在下反應。 該偶合反應宜在適宜驗存在下進行。適宜驗為例如有基 胺鹼如吡啶、2,6-二甲基吡啶、可力丁、4_二甲胺基吡 咬、三乙胺、二-異丙基乙胺、沐甲基嗎啉或二氮雜雙環 [5.4.0]十一碳_7_烯或例如鹼或鹼土金屬碳酸鹽例如碳酸 納、破酸钟、碳酸铯或碳酸莉。 此反應宜在適宜惰性溶劑或稀釋劑例如酯如乙酸乙酯、 鹵化溶劑如二氣曱烷、氣仿或四氣化碳、醚如四氫呋喃或 • 1，4-二5烷、芳族溶劑如曱苯、或雙極性非質子溶劑如 ' N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、N-曱基吡咯啶- ; 2-酮或二曱基亞砜存在下進行。此反應宜在例如自_2〇至 120°C之溫度範圍進行，較好在或接近周圍溫度。 • 式XXI之酸之’’反應性衍生物”意指可與式XXII之胺反應 95802.doc -87- 200526636 而獲得對應酿胺之羧酸衍生物。式χΧΙ之羧酸之適宜反應 性衍生物為例如驗鹵例如由酸與無機酸氣例如亞硫醯氯反 應所形成之驢氯；混合酸酐例如由酸與氯甲酸酯如氣甲酸 烧s旨如氯甲酸乙酯或氯甲酸異丁酯反應所形成之酸酐；活 性酷例如由酸與酚如五氟苯酚或义羥基苯并***反應所形 成之酯，或豐氮化物例如由酸與疊氮化物如二苯基鱗驢疊 氮化物反應所形成之疊氮化物；醯基氰化物例如由酸與氰 化物如二苯基磷醯疊氮化物反應所形成之氰化物。羧酸之 此反應性衍生物與胺（如式ΧΧΙΙ之化合物）反應為本技藝悉 知，例如其可在鹼如上述之鹼存在下，且在適宜溶劑如上 述之溶劑中反應。該反應宜在上述溫度進行。 方法（C)之起始物製備 式（XXI)化合物之製備可使例如式（π)化合物與式（iiia)反 應：
^COOH
(J)NH (W)q (flla) 其中W、Qa& q如式I相關定義，且若需要任何官能基予以 保護。此反應宜在類似本文方法（a)所用之條件進行。 式（Ilia)及（XXII)化合物為已知或可使用習知技術或本技 藝已知之類似方法製備。 方法（d)之反應條件 適宜之還原性胺化條件為本技藝已知例如述於本文方法 95802.doc -88- 200526636 (a)者。含有NH基之式I喹唑啉衍生物（例如Qa為哌啡―丨—基） 與適當酸反應’獲得視情況取代之環^^(烷基）。適宜之駿 對例如製備其中Qa含有環N-甲基之式I喹唑啉衍生物而言 為顯而易見’含環N_H基之對應化合物可與甲醛在適宜還 原劑存在下反應。類似地，為了獲得視情況取代之環N(烷 基），該適宜之醛為對應之視情況取代之（2_6C)烷醛（例如 乙醛、丙醛或（1-4C)烷氧基乙醛如甲氧基乙醛）。 適宜還原劑例如氫化物還原劑例如甲酸、鹼金屬氫化銘 如氫化鋰鋁或宜為驗金屬卿氫化物如侧氫化納、氰基侧氮 化鈉、三乙基硼氫化鈉、三甲氧基硼氫化鈉及三乙醯氧基 石朋氫化納。此反應宜在適宜惰性溶劑或稀釋劑中進行，例 如對較強之還原劑如氫化鋰鋁而言為四氫呋喃及二***， 及例如對較弱之還原劑如三乙醯氧基硼氫化鈉及氰基硼氫 化納而言為二氣甲烷或電子性溶劑如甲醇及乙醇。該反應 宜在酸性條件下在適宜酸如氣化氫或乙酸存在下進行，亦 可使用緩衝劑以在反應期間維持pH在所需程度。當還原劑 為甲酸時，反應宜使用曱酸之水溶液進行。此反應在例 如-10至100X：之溫度範圍，如0至5(rc且較好在或接近周 圍溫度進行。 方法（e)之反應條件 此斷裂反應宜在此轉化已知之許多程序之任何程序進 行。特別適宜之斷裂反應為以吡啶鏘鹽酸鹽或鹼金屬齒化 物如峨化鐘在2,4,6-可力丁（2,4,6-三甲基吡啶）存在下處 理，其中R1為（1-6C)烷氧基之式I之喹唑啉衍生物。此反應 95802.doc -89- 200526636 可在4述疋義之適宜惰性溶劑或稀釋劑存在下進行。此反 應宜在例如1〇至170。0之溫度範圍，較好在例如12〇至17〇 °c之升溫下，例如約13(rc進行。 方法σ)之反應條件 此偶合反應宜在Mitsunobu條件下進行。適宜之 Mitsunobu條件為悉知者且包含例如在適宜三級膦及偶氮 一羧酸二-烷基酯存在下，在有機溶劑如THF或適宜二氣甲 烷中，及在0°c至100°c之溫度範圍，例如yc至60它進 行，但且在或接近周圍溫度反應。適宜三級膦包含例如 二-正丁基膦或三-正丁基膦或特別是三苯膦。適宜之偶氮 一羧酸二-烷基酯包含例如偶氮二羧酸二乙酯（DEAD)或宜 為偶氮二羧酸二-第三丁酯（DTAD)。Mitsunobu反應細節包 含於四面體通訊31，699，（1990) ; Mitsunobu反應，IXL·
Hughes，有機反應，1992,卷 42, 335_656&Mitsun〇bu 反應 過程，D.L· Hughes，Organic preparations and pr〇cedures
International，1996，卷 28，127-164。 使用作為起始物之式XXIII化合物可藉例如使其中Rl為 例如甲氧基之式奎嗤啉衍生物使用前述方法（〇斷裂而製 備。 式I之喳唾啉衍生物可自上述方法以游離鹼獲得或其可 獲得為鹽、酸加成鹽。當欲自式I化合物獲得游離驗時， 該鹽可藉適宜驗例如鹼或鹼土金屬碳酸鹽或氫氧化物例如 碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鉋、氫氧化鈉或氫氧化卸處理，或 藉氨例如使用甲醇氨溶液如含7 N氨之甲醇處理。 95802.doc -90- 200526636 將了解本發明化合物中某些各種環取代基可在上述方法 之前或立即在隨後藉標準芳族取代反應導入或藉習知官能 基改質，且因此包含於本發明製法目的中。此反應及改質 包含例如藉芳族取代反應、取代基之還原、取代基之烷化 及取代基之氧化反應而導入取代基。此程序之試劑及反應 條件為化學領域悉知者。芳族取代反應之特定實例包含使 用濃硝酸導入硝基，使用例如醯齒及路易士酸（如三氣化 紹）在Friedel Crafts條件下導入醯基；使用烷基鹵及路易士 酸（如三氯化鋁）在Friedel Crafts條件下導入烷基；及導入 鹵基。 當需要式I之峻唑琳衍生物之醫藥可接受性 成鹽時，其可藉例如使該喹唑啉衍生物與適宜酸使用習知 程序反應而獲得。 如則述，有些本發明化合物可含一個更具對掌中心者且 因此存在有立體異構物。立體異構物可使用習知技術如層 析法或分段結晶法分離。對映異構物可藉例如分段結晶、 解析或ΗΡΐχ使消旋物分離而單離。非對映異構物可因非 對映異構物之不同物理性f而分離單離，例如藉分段結晶 或肌0或快速層#。或者，特^立體異構物可藉對^ t成自對掌性起始物在不引起消旋化或差向化之條件下製 得，或以對掌性試劑衍生化。當 日士，— „施Λ — 田早離特疋之立體異構物 寸且早離為貫質上不含另一立體里禮板 脰共構物，例如含少 20%，尤其少於10%且更尤其少於 ' 物者。 $里/〇之另—立體異構 95802.doc -91 · 200526636 上述有關製備式奎哇啉衍生物之段落中，，,惰性溶劑”代 表不與起始物、試劑、巾間物或產物以不利地影響所需產 物產率之方式反應之溶劑。 熟=本領域者將了解為了以另外及偶爾獲得本發明化合 物’則述之個別製程步驟可以不同順序進行及/或個別反 應:在整個路徑中在不同階段進行（亦即化學轉化反應可 隨前述有關特定反應之不同中間物而進行）。 上述方法中利用之某種新穎中間物及其製備方法一起提 (、作為本發明又-特徵。因此本發明又提供前述^義之式 (II) ' (IV)、（V)、（VII)、（χχ)及（ΧΧΙ)之化合物。尤其該 等化合物中，下式⑴之基：
0) 為3-氯-2-氟苯基或3-溴-2-氟苯基。 式（IV)、（VIII)、（X)及（IX)之化合物為已知化合物或其 可藉習知方法自已知化合物製備。 生物分析 下列分析用以測量本發明化合物作為erb•酪胺酸激酶之 抑制劑、作為KB細胞（人類鼻咽癌瘤細胞）增生之體内抑制 劑及作為在體内對無毛小鼠中Lov〇異體移植腫瘤細胞（結 直腸腺癌瘤）生長之抑制劑之效果。 a)蛋白質酪胺酸激酶磷醯化分析 此試驗測量試驗化合物對抑制含多肽受質之酪胺酸被 95802.doc -92- 200526636 EGFR、erbB2或erbB4酪胺酸激酶酵素磷醯化之能力。 EGFR、erbB2 或 erbB4(寄存編號分別為 X0058、X03363 及L07868)重組細胞内片段於桿病毒/Sf21系統中選殖並表 現。藉冰冷之溶胞液緩衝液（20 mM N-2-羥基乙基哌畊-N’-2-乙烷磺酸（HEPES) pH 7.5，150 mM NaCl、10%甘油、 1% Triton X-100、1.5 mM MgCl2、1 mM 乙二醇-雙（/3 -氨 基乙基醚）^，^4’，^’-四乙酸斤0丁八）加上蛋白酶抑制劑）處 理該等細胞而製備溶胞物，接著藉離心澄清化。 此重組蛋白質之結構性激酶活性藉其使合成肽（由榖胺 酸、丙胺酸及酪胺酸以6:3:1之比例隨機共聚合而構成）磷 酸化之能力而測定。特異地，MaxisorbTM 96 -洞免疫盤以 合成肽（0.2微克肽於100微升之磷酸鹽緩衝之食鹽水（PBS) 溶液並在4°C培育隔夜）塗佈。盤以PBS-T(含0.5% Tween 20 之磷酸鹽緩衝之食鹽水）洗滌接著於50 mM HEPES pH 7.4 中在室溫洗滌以移除任何過量未結合之合成肽。EGFR、 ErbB2或ErbB4酪胺酸激酶活性藉使肽塗佈之盤在22°C於 100 mM HEPES pH 7.4、對個別酵素以Km濃度之腺苷三磷 酸鹽（ATP)、100 mM MnCl2、〇·1 mM Na3V〇4、〇·2 mM DL-二硫蘇糖醇（DTT)、0.1% Triton X-100以試驗化合物於 DMSO(終濃度2.5%)中培育20分鐘而評估。反應藉移除分 析之液體成分接著以PBS-T洗滌該盤而終止。 該反應之固定之磷醯-肽產物藉免疫學方法偵測。首 先，該等盤在室溫以抗磷醯酪胺酸一級抗體（於小鼠中激 發（得自Upstate Biotechnology之4G10))培育90分鐘。接著 95802.doc -93- 200526636 過度洗滌，該等盤以辣根過氧酶（HRP)共軛之羊抗-小鼠二 級抗體（得自Amersham之NXA93 1)在室溫處理60分鐘。進 一步洗滌後，使用2,2f-偶氮鑌-二-[3-乙基苯并噻唑啉磺酸 鹽（6)]二銨鹽結晶（得自Roche之ABTStm)作為受質顯色地 測量各洞中之HRP活性。 藉由在分子裝置ThermoMax微盤讀取機上測量405 nm之 吸收度達成顯色定量及因此達成酵素活性之定量。對既定 化合物之激酶抑制作用表示為IC5G值。此係藉計算此分析 中獲得磷醯化作用之50%抑制時所需之化合物濃度。磷醯 化作用之範圍自正對照組（載體加上ATP)及負對照組（載體 減掉ATP)之值計算。 b)EGFR驅動之KB細胞增生分析 此分析測量試驗化合物抑制KB細胞（人類鼻咽癌瘤細 胞，得自美國菌種中心（ATCC))增生之能力。 KB細胞（人類鼻咽癌瘤細胞，得自美國菌種中心（ATCC)) 在含10%胎牛血清、2 mM榖胺醯胺及非必須胺基酸之杜貝 可氏改質之鷹氏培養基（DMEM)中在37°C於7.5% C02空氣 培育機中培養。使用胰蛋白酶/乙胺二胺四乙酸（EDTA)自 該原料瓶内收取細胞。使用紅血球細胞計測量細胞密度並 使用錐蟲藍溶液計算存活率後，在37°C及7.5% C02中以每 洞1·25χ103個細胞接種於96洞盤中，接著使沉降4小時，該 盤各洞含有含2.5%活性碳汽提之血清、1 mM榖胺醯胺及 非必須胺基酸之DMEM。 黏附至該盤之後，細胞以或不以EGF(終濃度1奈克/毫 95802.doc -94- 200526636 升）及含或不含某濃度範圍化合物之二甲基亞砜（DMSO) (0.1%終濃度）處理後，培育4天。培育期後，細胞數藉添 加5 0微升3-(4,5-二甲基噻唑-2-基）-2,5-二苯基四唑啉鏘溴 化物（MTT)(原料5毫克/毫升）測定2小時。接著吸除MTT溶 液，且該盤溫和吸乾且細胞藉添加100微升DMSO溶解。 溶解之細胞之吸收度使用分子裝置ThermoMax微盤讀取 機在540 nm讀取。增生抑制作用以IC5G值表示。此係藉計 算獲得增生作用之50%抑制時所需之化合物濃度。增生範 圍係自正對照組（載體加上EGF)及負對照組（載體減掉EGF) 之值計算。 c)選殖24磷醯-erbB2細胞分析 此免疫螢光終點分析測量試驗化合物於MCF7(乳癌瘤）衍生 之細胞株中抑制erbB2鱗醯化之能力，該細胞株係藉全長 erbB2基因使用標準方法轉染MCF細胞而產生者，獲得可過度 表現全長野生型erbB2蛋白質之細胞株（後文稱’選殖24’細胞）。 選殖24細胞於生長培養基（含10%胎牛血清、2 mM榖胺 醯胺及1.2毫克/毫升G418之無酚紅之杜貝克氏改質鷹氏培 養基（DMEM))中在7.5% C02空氣中於37°C培育機中培養。 於？83(磷酸鹽緩衝之食鹽水，？117.4，0讣〇〇編號10010-015)洗滌一次自T75原料瓶中收取細胞並使用2毫升胰蛋白 酶（1·25毫克/毫升）乙胺二胺四乙酸（EDTA)(0_8毫克/毫升） 溶液收取。細胞懸浮於生長培養基中。使用紅血球計測量 細胞密度並使用錐蟲藍溶液計算存活率後，進一步於培養 基中稀釋並以每洞（100微升）為lx 104個細胞接種於透明底 95802.doc -95- 200526636 部之96洞盤（Packard編號6005182)中。 3天後，自洞中移除生長培養基並以含或不含erbB抑制 劑化合物之100微升分析培養基（無酚紅之DMEM，2 mM榖 胺醯胺，1.2毫克/毫升G41 8)置換。使盤回至培育機中4小 時接著於各洞中添加20微升20%甲酸之PBS溶液且盤在室 溫靜置30分鐘。以多通道滴管移除此固定溶液，於各洞中 添加100微升PBS接著以多通道滴管移除且接著於各洞中添 加50微升PBS。該等盤接著密封並在4°C儲存達2週。 在室溫進行免疫著色。諸洞以200微升PBS/Tween 20(藉 添加1囊袋PBS/Tween乾粉（Sigma編號P3563)至1升雙次稀 釋之H20中而製得）使用盤洗滌器洗滌，接著添加200微升 阻斷溶液（5% Marvel乾燥之脫脂奶粉（雀巢）之PBS/Tween 20)並培育10分鐘。使用盤洗滌器移除阻斷溶液並添加200 微升0.5% Triton X-100/PBS使滲透該等細胞。分鐘後， 盤以200微升PBS/Tween 20洗滌接著再度添加200微升阻斷 溶液並培育15分鐘。以盤洗滌器移除阻斷溶液後，於各洞 中添加以1:250稀釋於阻斷溶液中之30微升兔子多株抗-磷 醯 ErbB2 IgG 抗體（表型碌酸-Try 1248，SantaCruz 編號 SC-1235 2-R)並培育2小時。接著使用盤洗滌器自諸洞中移除 此一級抗體溶液接著使用盤洗滌器以200微升PBS/Tween 20洗滌2次。接著於各洞中添加以1:750稀釋於阻斷溶液中 之30微升Alexa-Fluor 488羊抗-兔子IgG二級抗體（分子探針 編號A-11008)。自此時進行之後，無論何處均使諸盤免於 照光，在此階段藉黑色襯底之膠帶密封。諸盤培育45分鐘 95802.doc -96- 200526636 接著自細胞移除該二級抗體溶液接著使用盤洗滌器以200 微升PBS/Tween 20洗滌2次。接著於各盤中添加100微升 PBS，培育10分鐘接著使用盤洗滌器移除。接著又於各盤 中添加100微升PBS且接著未延長培育期之下，使用盤洗滌 器移除。接著於各洞中添加50微升PBS且盤以黑色底襯之 膠帶再度密封並在4°C儲存2天後分析。 各洞中之螢光訊號使用Acumen Explorer儀器（Acumen生 物科學公司）測量，其為一種盤讀取機可用以藉雷射掃描 快速定量所產生之影像特徵。此儀器設定為測量高於預設 閥值之標的物螢光值且此提供erbB2蛋白質之磷醯化狀態 指標。以各化合物獲得之螢光劑量反應數據輸出至適宜軟 體套組（如Origin)中以進行曲線套入分析。erbB2填驢化之 抑制作用表示為IC5G值。此藉獲得erbB2磷醯化訊號之50% 抑制作用所需之化合物濃度計算而得。 d)體内異體移植分析 此分析測定試驗化合物抑制LoVo腫瘤（得自ATCC之結直 腸腺癌瘤）於雌性瑞士無胸腺小鼠（Alderley Park, nu/nu基 因型）中生長之抑制能力。 雌性瑞士無胸腺小鼠（nu/nu基因型）經假養並保存在 Alderley Park之負壓隔離器（PFI系統公司）中。小鼠關在障 壁設備中以12小時之亮/暗循環，並提供無菌食物及自由 飲水。所有程序均對至少8週齡小鼠進行。藉由對每動物 皮下注射含1x1 〇7個新鮮培養細胞之100微升無血清培養基 而在捐贈小鼠之後側腹建立LoVo腫瘤細胞（得自ATCC之結 95802.doc -97- 200526636 直腸腺瘤）異體移植。移植後第5天，小請機分成7組後， 以化合物或載體對照組處理，每天〇1毫升/1〇克體重投予 一次。藉雙側Vernier測徑儀測量每週兩次估算腫瘤體積， 使用方長式（長度x寬度）χ/(長度X寬度）χ(;τ/6)，其中長度 為通過腫瘤最長之直徑且寬度為對應之垂直長度。自研究 開始之生長抑制作用藉比較對照組與處理組織腫瘤體積之 平均變化，並使用Students t試驗估算兩組之間之統計學意 義。 e)hERG-編碼之奸通道抑制分析 此分析測定試驗化合物抑制尾部電流通入人類醚—a-go-go-相 關基因 （hERG)-編 碼之鉀 通道之能力。 表現該hERG-編碼之通道之人類胚胎腎（HEK)細胞在最 小必須鷹氏培養基（EMEM ; Sigma-Aldrich目錄編號 M2279)中生長’該培養基補充有1〇%胎牛血清（Labtech國 際公司，產品編號4-101-500)、10% Ml無血清補充物（Egg 技術公司；產品編號70916)及〇_4毫克/毫升基因素 (Geneticin) G418(Sigma-Aldrich;目錄編號G7034)。各實 驗前一或兩天，自組織培養瓶以Accutase(TCS生物學）使用 標準組織培養方法使細胞脫附。其接著置入載玻片上靜置 於12洞盤中並以2毫升生長培養基覆蓋。 對各記錄之洞，將含該細胞之載玻片放置在室溫（約20°C ) 下之含浴溶液（見下文）Perspex隔室中。此隔室固定至逆轉 之相-襯比顯微鏡階段。載玻片放入該隔室後立即將浴溶 液自比重饋入儲器，以約2毫升/分鐘灌注入該隔室中歷時 95802.doc -98- 200526636 2分鐘。此時之後，停止灌注。 自石朋石夕酸鹽玻璃管（GC120F，Harvard裝置）使用p_97微 滴疋f拉引态（Sutter儀器公司）作成之貼片滴定管填入滴定 溶液（參見後文）。滴定管經由銀/氯化銀配線連接至貼片夾 具增幅器（Ax〇patch 200B，Axon儀器）之頭端。該頭端接地 連接至地面電極。此由包埋於3%瓊膠（以〇·85%氯化鈉補 足）中之銀/氯化銀配線所構成。 此電池於貼片夾具技術之全電池構型中記錄。，，***”後 (在-80 mV固定電位之下進行（由增幅器設定）），並控制適 當調整系列電阻及電容，使用電生理學軟體（Clampex， Axon儀器）設定固定電位（_8〇 mV)並交付一電壓方案。此 方案每15秒施加一次並由1秒步進至+4〇 mV接著以}秒步進 至-50 mV所構成。對各強制電壓方案之電流反應藉丨kHz 之增幅器低通過濾。接著線上獲取此過濾之訊號，使自此 增幅器所得之類比訊號以類比對數位轉換器予以數位化。 此數位化之訊號接著輸入電腦以Clampex軟體（Αχ〇η儀器） 分析。固定電位及步進至+4〇 mV期間，以i kHz取樣電 流。接著對剩餘電壓方案之取樣速率設定為5 kHz 鹽 滴定液（mM) 心仏戈口 r 。 浴（mM) NaCl 囑 137 KC1 130 4 MgCl2 1 1 C aC 12 - 1.8 HEPES 10 10 ί萄糖~~~ ~ 喝 10 Na2ATP 5 EGTA 5 - 95802.doc -99- 200526636
自+40 mV步進至_5〇 ^後hERG'編碼之卸通道尾電流之 增幅藉Clampex軟體（AX0n儀器）線上記錄。尾電流增幅释 定化之後’對該電池施加含有對試驗物質之載體之浴溶 液。假定載體施加對尾電流增巾§無㈣效果，則接著架構 對化合物之累進濃度效果曲線。 試驗化合物之各濃度效果藉由在既定濃度之試驗化合物 存在下之尾電流增幅作為對載體存在下之百分比表示。 藉由將構成該濃度效果之百>比抑制值套入一個四參數 Hill程式使用標準數據套入套組測定試驗化合物效力 (ic^)。若在最高試驗濃度所見之抑制程度未超過5〇%，則 未產生效力值且引用該濃度時之抑制百分比。 雖然式I化合物之藥理性質如預期隨結構變化而改變， 但通常式I化合物所帶有之活性可以上述試驗（a) 、（b)、⑷ 及（d)之一或多種試驗之下列濃度或劑量加以證明： 試驗⑷··- IC50(對EGFR)在例如0·001_1〇 _範圍； 試驗（b):- IC5〇在例如〇·〇〇ι_ι〇 範圍； 试驗（c):- IC5〇在例如o.oi-io μΜ範圍； 試驗（d)··-活性在例如1-200毫克/公斤/天範圍。 舉例而言’使用試驗（a)(對EGFR酪胺酸激酶蛋白質磷醯 化之抑制作用）及試驗上述之KB細胞分析），本文實例 申所述之代表性化合物獲得之…⑼值示於表A : 95802.doc -100- 200526636
表A 貫例化合物 20 - 24---~~ ^5〇(ηΜ)試驗（a) (Jf EGFR酪胺酸激 酶蛋白質磷醯化之 作用）_ , IC5G(nM)試驗（b)~~ (EGFR驅動之KB細 胞增生分析） 143 '~' 37 ^- 2〇_ 广 ^7 " ---------- ξ〇 ~ 41 ^~— -—--- 67 ?2 --- ——一—— 160 ' ^ 290 ' ▲依：本發明之又—目㈤，提供一種醫藥組合物，其包括 則述：義之式I之喹唑啉衍生物或其醫藥可接受性鹽，以 及醫藥可接受性稀釋劑或載劑。 X月之、，且σ物可作成之劑型為用於口服使用（例如錠 劑、錠片、硬或軟膠囊、水性或油性懸浮液、乳液、可分 y劑或粒劑、糖聚或甘草劑）、用於局部使用（例如乳 :、軚t、/疑膠或水性或油性溶液或懸浮液），藉吸入投 藥（例如以為細分散之粉末或液體氣溶膠）、藉吹入投藥（例 如細微粒粉劑）或非經腸道投藥（例如供靜脈内、皮下、肌 肉内或肌肉内投藥之無菌水性或油性溶液或為栓劑供直腸 投藥）。 本發明組合物可藉習知程序使用本技藝悉知之習知醫藥 賦形劑獲得。因此，欲供口服使用之組合物可含有例如一 或多種著色劑、甜味劑、矯味劑及/或保存劑。 與一或多種賦形劑組合而產生單一劑型之活性成分量勢 必Ik治療之佰主及特定投藥路徑而異。例如欲對人類口服 投藥之調配物一般將含例如自〇·5毫克至〇 5克活性劑（更宜 0.5至1〇〇毫克，例如！至30毫克），其與適宜且便利之量2 95802.doc -101 - 200526636 賦形劑組合，該滅形劑可自組合物總量之約5至98重量％ 間變化。 依據醫藥之悉知理論’治療或預防目的之式“匕合物之 劑量大小自然隨病況之性質及嚴重性、動物或病患之年齡 及性別及投藥路徑而異。 使用式I化合物用於治療或預防目的中， 得接受日劑量範圍在例如。·丨毫克/公斤至75毫克= 重，若需要可分為數次。通常當利用非經腸道路徑時，將 投予較低劑量。因Jt，例如對靜脈内投藥而言，一般使用 例如0.1笔克/ A斤至30耄克/公斤體重之劑量範圍。類似 地，對吸入投藥而言，將使用〇〇5毫克/公斤至乃毫克/公 斤體重之劑量範圍。但以σ服投藥較佳，尤其以旋劑投 藥。典型上，單位劑型將含有約〇·5毫克至〇·5克本發明化 合物。 已發現本發明化合物帶有抗增生性質如抗癌性質，其相 信係源自其erbB族群受體酪胺酸激酶抑制活性，尤其是 EGF又體（erbBl)酪胺酸激酶之抑制作用。再者，本發明之 某些化合物帶有實質上之抗EGF受體酪胺酸激酶之效力比 上其他酪胺酸激酶酵素例如erbB2、VEGF或KDR受體酪胺 酸激酶之效力更佳。此等化合物帶有抗EGF受體酪胺酸激 酶之充分效力，其可使用足以抑制EGF受體酪胺酸激酶之 里，同日守5豆明對其他絡胺酸激酶酵素如erbB2有較少或明 顯車父低之活性。此等化合物同樣可用於選擇性抑制EGF受 體酪胺酸激酶且同樣地可用於有效治療例如EGF驅動之腫 95802.doc -102- 200526636 瘤。 據此，本發明化合物預期可用於治療僅一受體路胺 酉夂激酶i尤其卿受體路胺酸激…所調節或部分所調節之 _ ^亥寻化合物可用以於需治療之溫血 動物中產生erbB党體絡胺酸激酶 夂，敦姆抑制效果。因此本發明化 合物知供一種治療惡性腫瘤 腫Μ之方去，其特徵為抑制一或多 種erbB族群之受體酪胺 ^ ^ ^ m 尤其本發明化合物可用以
僅猎或部分猎e r b B受體狀松缺、从a t , -σ胺S文激酶抑制作用之調節產生抗 g生及/或原細胞〉周亡及/ g ]π夂/或抗-½入效果。尤其，本發明化
口物預』可用於預防或治療對抑制一或多種受體酪胺 ^激酶如EGF及/或咖2及/或_如受體駱胺酸激酶（尤其 是EGF受體酪胺酸激酶)敏感之該等腫瘤，該等激酶涉及驅 動該等腫瘤細胞之增生及存活之訊號傳導步驟。據此本發 明化合物預期可藉抗增生效果用於治療牛皮癖、良性前列 腺肥大（BPH)、動脈硬化及再阻塞及/或癌症，尤其治療 erbB文體絡胺酸激酶敏感性癌症。此良性或惡性腫瘤可影 響任何組織且包含非實心腫瘤如白血癌、多發性骨髓癌或 淋巴癌，亦即實心腫瘤例如膽道、骨骼、膀胱、腦/cns、 礼房、結直腸、子宮内膜、胃、頭頸、肝臟、肺、神經 凡、食道、卵巢、胰、***、腎、皮膚、睪丸、曱狀 腺、尿道及***癌症等。 依據本發明之此目的，係提供式I之喳唑啉衍生物或其 醫藥可接受性鹽作為醫藥之用途。 依據本發明又一目的，係提供式I之喹唑啉衍生物或其 95802.doc -103 - 200526636 樂可接党性鹽用於在溫血動物如人類中產生抗增生效果 之用途。 因此依據本發明此目的，係提供前述定義之式〗之喹唑 4衍生物或其醫藥可接受性鹽用於在溫血動物如人類中產 生抗增生效果之醫藥用途。 依據本發明又-目的，係提供在需治療之溫血動物如人 類中產生抗增生效果之方法，其包括對該動物投予有效量 之剷述疋義之式I之喹唑啉衍生物或其醫藥可接受性鹽。 依據本發明又一目的，係提供一種前述定義之式τ之喹 唑啉衍生物或其醫藥可接受性鹽用以製造用於預防或治療 對抑制erbB受體酪胺酸激酶如EGFR& /或erbB2& /或 erbB4(尤其是EGFR)酪胺酸激酶敏感之該等腫瘤之醫藥用 途，該等激酶涉及導致腫瘤細胞增生之訊號傳導步驟。 依據本發明又一目的，係提供一種前述定義之式Ζ之喹 嗤4衍生物或其醫藥可接受性鹽用於溫血動物如人類中預 防或治療對抑制erbB族群受體酪胺酸激酶如egfR及/或 erbB2及/或erbB4(尤其是EGFR)酪胺酸激酶敏感之該等腫 瘤之方法，遠等激酶涉及導致腫瘤細胞增生及/或存活之 汛號傳導步驟，該方法包括對該動物投予有效量之前述定 義之式I之喹唑啉衍生物或其醫藥可接受性鹽。 依據本發明又一目的，係提供一種前述定義之式丨之喳 吐啉衍生物或其醫藥可接受性鹽用於溫血動物如人類中預 防或治療對抑制erbB受體酿胺酸激酶如EGFR及/或erbB2及 4 /或erbB4(尤其是EGFR)酪胺酸激酶敏感之該等腫瘤之用 95802.doc -104- 200526636 EGFR酪胺酸激酶抑制效果之用途。 ，，選擇性EGFR激酶抑制效果，，意指式比4㈣衍生物抗 EGF受體酪胺酸激酶之效果比抗其他激酶之效果強。尤= 本鲞明有些化合物抗EGF受體酪胺酸激酶之效果比抗其他 激酶（如其他erbB受體酪胺酸激酶如erbB2)之效果強。例如 依據本發明之選擇性£(}1711激酶抑制劑之抗EGF受體酪胺 酸激酶比抗erbB2酪胺酸激酶強至少5倍，較好至少1〇倍以 上，如由適宜分析中自相對ICw值所測定。例如，對上述 既定化合物，藉由比較尺6細胞分析（EGFR酪胺酸激酶抑制 /舌〖生之私；f示）中之^^⑼值與選殖24鱗醯基_erbB2細胞分析 (erb-B2酪胺酸激酶抑制活性之指標）之IC〜值。 依據本發明又一目的，係提供一種前述定義之式丨之喹 坐林衍生物或其醫藥可接受性鹽用以製造可於溫血動物如 人類中治療癌症（例如選自白血癌、多發性骨髓癌、淋巴 癌、膽道、骨骼、膀胱、腦/CNS、***、結直腸、子宮内 膜、胃、頭頸、肝臟、肺、神經元、食道、卵巢、胰、前 歹J腺、腎、皮膚、睪丸、甲狀腺、尿道及***癌症之癌 症）之醫藥用途。 依據本發明又一目的，係提供一種對需治療之溫血動物 如人頬中治療癌症（例如選自白血癌、多發性骨髓癌、淋 巴癌、膽道、骨骼、膀胱、腦/CNS、***、結直腸、子宮 内膜、胃、頭頸、肝臟、肺、神經元、食道、卵巢、胰、 &歹]腺、腎、皮膚、睪丸、曱狀腺、尿道及***癌症之癌 症）之方法，其包括對該動物投予有效量之前述定義之式工 95802.doc -106 - 200526636 之喹唑琳衍生物或其醫藥可接受性鹽。 依據本發明又一目的，係提供一種式1之喹唑啉衍生物 或其醫藥可接受性鹽用於溫血動物如人類中治療癌症（例 如選自白血癌、多發性骨髓癌、淋巴癌、膽道、骨骼、膀 胱、腦/CNS、***、結直腸、子宮内膜、胃、頭頸、肝 臟、肺、神經元、食道、卵巢、胰、***、腎、皮膚、 睪丸、甲狀腺、尿道及***癌症之癌症）之用途。 如上述，治療或預防性治療特定疾病所需之劑量大小勢 必隨欲治療之宿主、投藥路徑及欲治療疾病之嚴重性而 丽述定義之抗增生治療/酪胺酸激酶抑制效果/抗癌症治 療可以單一療法應用或除了本發明化合物以外可包含習知 手術或放射療法或化學療法。此化學療法可包含一或多種 下列類別之抗腫瘤劑：- ⑴抗增生/抗贅瘤藥物及其組合，如於醫藥腫瘤學所用者 如烷化劑（例如順氯胺鉑、碳氯胺鉑、環磷醯胺、氮齐、 馬芬蘭（melphalan)、瘤可寧（chlorambucil)、布芬蘭 (busulphan)及亞硝基尿素）；抗代謝劑（例如抗葉酸酯如氟 嘧啶如5-氟尿嘧啶及肽葛氟（tegafur)、雷替催塞 (raltitrexed)、胺甲嗓呤（meth〇trexate)、胞口密n定阿糠嘗及經 基脲；抗腫瘤抗生素（例如蒽環素如阿裂黴素 (adfiamycin)、博來黴素（bleomycin)、多索鹵濱 (doxorubicin)、道諾黴素（daunomycin)、艾普鹵濱 (epirubiciii)、艾多鹵濱（idarubicin)、絲裂黴素_c、達汀黴素 95802.doc -107- 200526636 (dactinomycin)及米柁黴素（mithramycin));抗有絲***劑 (例如類長春驗如長春新驗、長春驗、異常春驗及異長春 新鹼（vinorelbine)及紫杉醇類如紫杉醇及紫杉烯 (taxotere));及拓樸異構酶抑制劑（如表鬼臼脂素如依牦塞 (etoposide)及丹寧菩（teniposide)、胺砂辛（amsacrine)、拓 普肯（topotecan)及樟腦肽辛（camptothecin)); (ii) 制細胞劑如抗***（例如坦莫分（tamoxifen)、掩雷米 分（toremifene)、羅希分（raloxifene)、多羅希分（droloxifene) 及艾多析分（iodoxyfene))、***受體降低調節劑（例如氟 瓦斯特（fulvestrant))、抗雄激素（例如必卡他麥 (bicalutamide)、氣他麥（flutamide)、尼鹵他麥（nilutamide) 及環丙氣地孕酮乙酸鹽）、LHRH拮抗劑或LHRH促效劑（例 如葛絲4 (goserelin)、盧普淋（leuprorelin)及布絲琳 (buserelin))、孕激素（例如乙酸甲地孕酮）、芳族酶抑制劑 (例如胺托吐（anastrozole)、雷托唾（letrozole)、瓦拉吐 (vorazole)及塞美催（exemestane))及5 α -還原酶抑制劑如非 納特（finesteride); (iii) 抑制癌細胞侵入之藥劑（例如金屬蛋白酶抑制劑如馬力 馬特（marimastat)及尿激酶纖維蛋白溶酶原活化劑受體功 能之抑制劑）； (iv) 生長因子功能之抑制劑，例如此抑制劑包含生長因子 抗體、生長因子受體抗體（例如抗-erbb2抗體妥舒莫 (trastuzumab)[HerceptinTM]及抗-erbbl 抗體瑟析莫（cetuximab) [C225])、法呢基轉移酶抑制劑、MEK抑制劑、酪胺酸激 95802.doc -108- 200526636 酶抑制劑及絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑，例如表皮生長因 子家族之抑制劑（例如EGFR家族酪胺酸激酶抑制劑如N-(3-氣-4-氟苯基）-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基）喹唑啉-4-胺（葛 非尼（gefitinib)、AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基）-6,7 -雙（2-曱氧基乙氧基）喹唑啉-4-胺（艾羅尼（erlotinib)、OSI-774)及 6-丙烯醯胺基-N-(3-氯-4-氟苯基）-7-(3-嗎啉基丙氧基）喳唑 啉-4-胺（CI 1033))，例如血小板衍生之生長因子家族抑制 劑及例如肝細胞生長因子家族之抑制劑，· (v) 抗血管生成劑如可抑制血管表皮生長因子效果者（例如 抗血管表皮細胞生長因子抗體貝瓦辛莫（bevacizumab) [AvastinTM]、如揭示於國際專利申請號W0 97/22596、W0 97/30035、WO 97/32856 及 WO 98/13354 之化合物）及藉其 他機制作用之化合物（例如p林麥（linomide)、整合素⑽/53功 能之抑制劑及血管素斯達汀（angiostatin)); (vi) jk管損壞劑如可布斯達汀（Combretastatin)A4及揭示於 國際專利申請號 WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434及 WO 02/08213 之 化合物； (vii) 反意療法例如有關上述標的者，例如ISIS 2503，一種 反-ras反意； (viii) 基因療法包含置換異常基因之方法如異常p53或異常 BRCA1或BRCA2、GDEPT(基因導向之酵素前藥療法）方法 如使用胞嘧啶脫胺酶、胸苷激酶或細菌硝基還原酶酵素者 及增加病患對化學療法或放射療法容忍度之方法如多藥物 95802.doc -109- 200526636 抗性基因療法；及 (IX) 免疫療法包含例如體外及體内療法以增加病患腫瘤細 胞之免疫遺傳學，如以細胞素如介白素2、介白素4或粒細 胞-巨噬細胞選殖刺激因子轉染、降低T-細胞活動缺失之方 法、使用轉染之免疫細胞之方法如細胞素轉染之樹枝狀細 胞、使用細胞素轉染之腫瘤細胞株之方法及使用抗個體基 因型抗體之方法； (X) 細胞循環抑制劑包含例如CDK抑制劑（如氟瓦比多 (flavopuidol))及細胞循環檢查點之其他抑制劑（如檢查點 激酶）；極光激酶及涉及有絲***及胞質***調節作用（有 、、糸刀衣傳動素）之其他激酶之抑制劑；及組織蛋白脫乙醯 酶抑制劑。 此聯合治療可藉同時、依序或分別投予個別治療成分而 達成。此組合產物利用前述劑量範圍内之本發明化合物及 在核可範圍内之該其他醫藥活性劑。 依據本發明又一目的，係提供一種用以聯合治療癌症之 醫樂組合物，包括前述定義之式I之喹唑啉衍生物或其醫 藥可接X性鹽及前述定義之額外抗腫瘤劑。 雖然式I化合物主要價值為用於溫血動物（包含人類）之治 療劑，但其亦可用於任何需要抑制erbB受體酪胺酸激酶之 果者口此其可作為藥理標準用以發展新的生物試驗 及用於研究新的藥理劑。 【實施方式】 本發明現將藉下列非限制實例加以說明，除非另有說 95802.doc -110- 200526636 明，否則： ⑴概度為攝氏度（。〇);操作係在室溫或周圍溫度進行，亦 即18至25。(：之溫度範圍； (11)有機，合液以無水硫酸鎂脫水；溶劑蒸發係使用旋轉蒸 發器在減壓斯卡；4·5_3()毫米汞柱）浴溫高達 6(TC進行； (ui)層析忍指在矽膠上快速層析；薄層層析（tlc)係在矽膠 板上進行； 〇乂）通$，反應過程藉或分析性lCms追縱且反應 時間僅說明用； “ (v)最終產物具有令人滿意之質子核磁共振（nmr)光譜及/ 或質譜數據； (VI)產率僅說明用且未必無法藉多次製程發展獲得；若需 要更多物質則重複製備； (V10當提供NMR數據時，係以主要診斷質子之5值表示， 以相對於内標準之四甲基矽烷（TMS)之每百萬份數（ppm) 汁’在300 MHz或400 MHz上使用氘化二甲基亞砜（DMSO- 心）作為溶劑測定，除非另有說明；使用下列縮寫：s，單 峰；d’雙峰；t，三峰；q，五峰；m，多峰；b，寬峰； (V111)化學符號具有其一般意義；使用SI單位及符號； . (ix)溶劑比例以體積：體積（v/v)計；且 (χ)貝5晋（MS)係使用Waters或Micromass電喷霧LC-MS於正 或負離子模式中進行；m/z之值一般僅為顯示所報導之主 要質量之離子；且除非另有說明，否則引用之質量離子為 95802.doc 200526636 (MH)+ ; (xi) 除非另有說明，否則含不對稱取代之碳及/或硫原子之 化合物並未解析； (xii) 其中合成係描述為類似先前實例時，所用之量為與先 前實例所用者相同之毫莫耳比例； (xiii) 當化合物使用質量制約之製備性LCMS時，使用下列 條件： 管柱：ThermoHypersil Keystone B-Basic 5 μ 21 mmxlOO mm 溶離液：自含20%至95%之乙腈之水（2克/升之（NH4)2C03 之緩衝液，pH 8.9)梯度7.5分鐘。 流速：25毫升/分鐘； (xvi) 使用下列縮寫： DMSO : 二甲基亞砜； DMF ： N，N-二甲基甲醯胺； DMA : N，N-二甲基乙醯胺； HATU : 0-(7-氮雜苯并***-1-基）-队队>1’，>^-四甲基脲鑌 六氟磷酸鹽 THF ： 四氫呋喃 (xvii) 當描述合成獲得酸加成鹽時（如HC1鹽），並確認此鹽 之特定化學計量。 實例1 1-({4-[(3-氣-2-氟苯基）胺基】-7-曱氧基喹唑啉-6-基}甲基）-L-脯胺醯胺（表I之化合物編號2) (方法（a)) 95802.doc -112- 200526636 二乙醯氧基硼氫化鈉（624毫克）在氮氣及在周圍溫度 下，添加至4-(3-氯-2-氟苯胺基）_6_羧醛甲氧基喹唑啉 (650¾克）及L-脯胺醯胺（246毫克）之THF(50毫升）檀拌释浮 液中1 8小日$後，過濾反應混合物並減遷蒸發。殘留物分 配於飽和碳酸氫鈉溶液及二氯甲烷之間。有機相經脫水 (MgSCU)，過濾並蒸發。粗產物藉管柱層析以二氣甲烷/甲 醇（100/0至90/10)之增加極性混合物溶離純化。合併含所 需產物之溶離份並減壓蒸發獲得白色泡沫，其以二***分 散獲得白色固體。此藉過濾收集並乾燥獲得標題產物 (224.6毫克，27%); iH NMR光譜：（DMS〇 d6) (m，3Η)，2.0-2.25 (m，1Η)，2.25-2.45 (m，1Η)，2.90-3.00 (m， 1H)，3.00-3.15 (m，1H)，3·60 (d，1H)，3.85-4.05 (m，4H)， 7-17 (bs，1H)，7.20 (s，1H)，7.27 (m，1H)，7.39 (bs，1H)， 7-42-7.61 (m，2H)，8·37 (s，1H)，8.42 (s，1H)，9.78 (s， 1H);質譜：（M+H广 43〇 〇8。 女下製備作為起始物之4_(3_氯_2 -氟苯胺基）鲮酸甲 氧基唆唾琳： 4-(3-氣-2-氟苯胺基）羥基-7-甲氧基喹唑啉（8〇〇毫克） 之二氣甲燒（150毫升）懸浮液冷卻至並於其中添加吡啶 (1·5宅升）°接著滴加三氟甲基磺酸酐（507微升）且所得溶 液在周圍溫度攪拌。18小時後，反應混合物以水及食鹽水 洗條’以MgSCU脫水，過濾並減壓蒸發。殘留物接著以二 鼠甲烧分散獲得白色固體之4-(3·氯-2-氟笨胺基）-6-三氟甲 院〜Ik基氧基_7-曱氧基喳唑啉，其藉過濾收集並乾燥（88〇 95802.doc -113- 200526636 毫克，79%) ; 4 NMR光譜··（DMSO d6) 4·13 (s，3H)，7·37 (m，1H)，7·56 (m，1H)，7·64 (m，1H)，7.66 (s，1H)，8.86 (s， 1H)，9.06 (s，1H)，11.7 (bs，1H)。質譜：（M+H)+ 452。 4-(3-氣-2-氟苯胺基）-6-三氟甲烷磺醯基氧基_7-甲氧基喹 唑啉（883毫克）、乙酸鈀（14毫克）、1，3-雙-二苯基膦醯基丙 烷（25毫克）及三乙胺（543微升）於甲醇（120毫升）及DMF(6毫 升）中之混合物在70°C及CO(10巴）下加熱2小時。反應混合 物減壓蒸發且殘留物藉矽膠快速層析以二氯甲烷/甲醇/飽 和NHdaq) 100/8/1溶離純化。合併所需產物之溶離份並真 空濃縮，獲得白色固體之4-(3-氯-2-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-喹唑啉羧酸甲酯（630毫克，89%) ; 4 NMR光譜：（DMSO d6) 3.89 (s，3H)，3.98 (s，3H)，7.29 (m，1H)，7.32 (s，1H)， 7.51 (m，2H)，8.51 (s，1H)，8.85 (s，1H)，10.15 (s，1H);質 譜：（M+H)+ 362。
Red-Al(65%於己烷中）（245微升）滴加至4-(3-氣_2-氟苯胺 基）-7-甲氧基-6-喹唑啉羧酸甲酯（200毫克）之THF(5毫升）授 拌冷卻〇70°C)溶液中。2小時後，混合物又以Red-Al(65% 於己烷中）處理，接著溫至周圍溫度並攪拌丨8小時。反應 混合物藉滴加酒石酸氫鈉（1克）之水（2〇毫升）溶液而淬冷。 過濾收集所得固體並以水及丙酮洗滌，獲得白色粉末之4_ (3-氣-2-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-喳唑啉甲醇（220毫克）；質 譜：（M+H)+ 334。 4-(3-氣-2-氟苯胺基）-7 -曱氧基-6-喹唑淋甲醇（180毫克） 及氧化猛（IV)(405毫克）之二氣甲烷（15毫升）混合物在周圍 95802.doc -114- 200526636 溫度攪拌18小時。反應混合物接著直接施加至矽膠管柱上 並以5 %甲醇/ 一氣甲烧溶離。合併含所需產物之溶離份並 真空濃縮，獲得白色固體之4-(3-氣-2-氟苯胺基）-6-羧醛-7-甲氧基喹唑啉（40毫克）；Nmr光譜：（DMSO d6) 4.07 (s，3H)，7.29 (t，1H)，7_35 (s，1H)，7-45-7.60 (m，2H)，8·50 (s，1Η)，8·96 (s，1Η)，1〇·35 (s，1Η)，10.43 (s，1Η);質譜： (M+H)+ 332。 上述起始物反應中使用作為起始物之4-(3_氯-2-氟苯胺 基）-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉可使用習知方法例如使用類似 WO 97/30034(其内之實例32)所述之用以製備之4-(3-氯-4-氟苯胺基）-6-羥基-7-曱氧基喳唑啉方法，使用3-氣-2-氟苯 胺替代3 -氯-4 -氟苯胺而製備，例如如下述： 6-乙醯氧基-4-氣-7-甲氧基喹唑啉（如WO 01/66099中實 例25-5所述般製備，6.00克，23.8毫莫耳）及3-氣-2-氟苯胺 (3.46克，23.8毫莫耳）懸浮於異丙醇（200毫升）中。混合物 在80°C回流加熱3小時。蒸發溶劑；殘留物自乙腈中結晶 獲得淺粉紅色結晶固體之6-乙醯氧基-4-(3-氣-2-氟苯胺 基）-7-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽（8.16克，92%) ; 4 NMR光 譜：2.37 (s，3H)，4.00 (s，3H)，7.34 (ddd，1H)，7.48 (s，1H)， 7·52 (ddd，1H)，7·61 (ddd，1H)，8.62 (s，1H)，8.86 (s，1H); 質譜：362.4, 364.4。 6-乙醯氧基_4·(3-氯-2-氟苯胺基）-7-曱氧基喳唑啉鹽酸鹽 (8_72克，21.9毫莫耳）溶於甲醇（200毫升）。添加濃氨水（15 毫升）且溶液加熱至50°C攪拌2小時，引起乳色固體沉澱。 95802.doc -115- 200526636 過濾收集固體，以二***（3x200毫升）洗滌且在60°C於五氧 化二磷上真空乾燥，獲得灰白色固體之4-(3-氣-2-氟苯胺 基）-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉（5·40克，77%) ; 4 NMR光 譜：3·95 (s，3Η)，7.19 (s，1Η)，7.23 (dd，1Η)，7.42 (dd， 1H)，7.50 (dd，1H)，7.64 (s，1H)，8.32 (s，1H)，9.43 (s，1H)， 9.67 (br.s，1H);質譜：320.4, 322.4。 實例2 l-({4-[(3-氣-2-氟苯基）胺基】-7-甲氧基喹唑啉-6-基丨甲基）_ D·脯胺醯胺（表1之化合物編號1) C方法〇)) 三乙酿氧基石朋氫化納（480毫克）在氮氣及在周圍溫度 下，添加至4-(3 -氣-2-1苯胺基）-6 -叛盤-7-甲氧基峻唾淋 (500毫克）及D-脯胺醯胺（190毫克）之THF(50毫升）授拌懸浮 液中。1 8小時後，過濾反應混合物並減壓蒸發。殘留物分 配於飽和碳酸氫鈉溶液及二氣甲烷之間。有機相經脫水 (MgS〇4)，過濾、並蒸發。粗產物藉管柱層析以二氣甲烧/甲 醇（100/0至90/10)之增加極性混合物溶離純化。合併含所 需產物之溶離份並減壓蒸發獲得膠體。其接著藉管柱層析 以二氯曱烷/甲醇（100/0至90/10)之增加極性混合物溶離再 度純化。合併含所需產物之溶離份並減壓蒸發獲得白色泡 沫’其以一***分散獲得白色固體。此藉過渡收集並乾燥
獲4于標題產物（214.3耄克，33%) ; 4 NMR光譜：（DMSO d6) 1.60-1.85 (m，3H)，2.0-2.20 (m，1H)，2.20-2.41 (m，1H)， 2.90-3.01 (m，1H)，3.01-3.10 (m，1H)，3.60 (d，lH)，3.85- 95802.doc -116- 200526636 4.05 (m，4H)，7.15 (m，1Η)，7·21 (s，1H)，7.29 (m，1H)，7.39 (m，1H)，7·42-7·60 (m，2H)，8.38 (s，1H)，8.42 (s，1H)，9·78 (s，1H);質譜：（m+H)+ 429.96。 實例3 (4即1-({4_[(3_氣-2-氟苯基）胺基卜7_甲氧基喹唑啉+基}甲 基）_4_羥基脯胺醯胺（表I之化合物編號4) (方法（a))
4-[(3-氯-2-氟苯基）胺基卜7-甲氧基喹唑啉羧醛（5〇毫 克，0.75¾莫耳）及（4R)-4-羥基-L-脯胺醯胺（147毫克，ι·13 毫莫耳）於5〇/。乙酸之二氯甲烷（15毫升）中攪拌並以〇·5小時 滴加三乙醯氧基硼氫化鈉（24〇毫克，113毫莫耳）。最後添 加後，反應混合物搜拌丨小日夺接著以2 Ν氫氧化納洗滌。水 層調整至ΡΗ 7-8並以乙酸乙酯萃取且合併之有機層脫水 (MgS〇4)並減壓濃縮。殘留物經管柱層析（5% 7 ^^氨之甲醇 /二氯甲烷）’獲得白色粉末之標題產物（216毫克，64%” 屯疆R光譜：（DMS0 d6) L88 (m，1H)，2 〇1 (m，ih)，2… (dd, 1H), 3.18 (dd,lH), 3.32 3.69 (d, 1H), 3.96 (m, 4H)，4.19 (m，1H)，4.86 (d，1H), 7.16 (d，1H)，7.21 (s，1H)， 7.29 (dt, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.50 (dt, 1H), 7.56 (dt, 1H), 8.39 (s，1H)，8.44 (s，1H)，9.79 (s，ih);質譜：（m+H) + 95802.doc -117- 200526636 446 ° 如下製備作為起始物之4-[(3-氣-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧 基峻唑琳-6-綾醛：
TO
高壓管中饋入三氟甲烷磺酸4-[(3-氣-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基酯（如實例1所述）（1〇克，22.1毫莫耳）、 乙酸把（11)(700毫克，3· 12毫莫耳）、三乙胺（7.6毫升，54.5 毫莫耳）、1，3-雙-二苯基膦醯基丙烷（1.46克，3.54毫莫 耳）、三辛基矽烷（13.2毫升，29.4毫莫耳）及n，N-二甲基甲 St胺（11 〇毫升）。反應混合物在7 〇 °C及一氧化碳氣體（13巴） 中加熱3小時。混合物冷卻並分離下層之n，N-二甲基甲驢 胺，過濾並減壓濃縮。殘留物懸浮於曱醇中，過濾，以異 己烷洗滌並在濾紙上乾燥，獲得淺橘色固體之4-[(3-氯-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-羧醛（3·〇克，41%) ; 4 NMR光譜：（DMSO d6) 4.07 (s，3H)，7.29 (t，1H)，7.36 (s， 1H)，7.51 (t，2H)，8.52 (s，1H)，8.95 (s，1H)，10.36 (s，1H)， 10.45 (s，1H);質譜：（M+H)+ 332。 實例3中作為起始物之（4R)_4_羥基-L-脯胺醯胺如下製 備： 95802.doc -118- 200526636
1. Et0C(0)Cl, Et3N, NH4OHr17°C 2. HC1/二吟院 (4R)-l-(第二丁氧羰基）_4·羥基丄_脯胺酸〇〇克，々η毫 莫耳）及三乙胺（0.66毫升，4.76毫莫耳）之四氫呋喃〇5毫 升）冷卻至-15°C。滴加氯甲酸乙酯（〇·45毫升，4·76毫莫耳） 接著添加濃氫氧化銨（丨.5毫升）。混合物在〇至5。(：攪拌2小 時。添加飽和氯化銨溶液並分離層。水層以四氳呋喃再度 萃取且合併之有機層經脫水（MgS〇4)並減壓濃縮。殘留物 以***分散獲得白色固體（610毫克）。固體於4 乂氯化氫之 二4燒（10毫升）中攪拌丨小時且接著減壓濃縮。殘留物溶於 甲醇，吸附至Isolute® SCX管柱上，以甲醇洗滌並以7 N氨 之曱醇溶離，獲得白色結晶固體之（4r)_4-羥基脯胺醯 胺（320毫克，55%) ; iH NMR光譜：（DMSO d6) 1_67 (ddd， 叫 1·90 (qt，1H)，2.70 (dt，1H)，2.86 (dd，1H)，3.63 (t， ⑴），4.16 (m，1H)，4·63 (brs，1H)，6.94 (brs，1H)，7·34 (brs， 1H) 〇 實例4 (4S)-l-({4-丨(3-氣-2-氟苯基）胺基】-7-甲氧基喳唑啉-6-基}甲 基）-4-羥基_L_脯胺醯胺（表[之化合物編號5)
95802.doc -119- 200526636 藉由使4-[(3-氯-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喹唑啉—6_羧醛 與（4S)-4-羥基-L-脯胺醯胺使用類似實例3所述之方法偶 合，製備此化合物；1H NMR光譜··（DMSO d6) h69 (ddd， 1H)，2.40 (ddd，1H)，2.53 (m，1H)，2·84 (d，1H)，3·06 (dd， 1H)，3.57 (d，1H)，3.97 (m，4H)，4.19 (m，1H)，4·69 (d，1H)， 7·14 (d，1H)，7.22 (s，1H)，7.29 (dt，1H)，7.44 (d，1H)，7.50 (dt，1H)，7.57 (dt，1H)，8.37 (s，1H)，8.45 (s，1H)，9.77 (s5
1H);質譜：（M+H)+ 446。 (4S)-4-羥基-L-脯胺醯胺起始物如下製備：
DEAD,P(^P
(4R)-l-(第三丁氧羰基）_4_羥基_L_脯胺酸（1〇〇克，4.32 宅莫耳）及三苯膦（1.36克，5.19毫莫耳）於二氣甲烷（5〇毫 升）中攪拌並冷卻至0°C。緩慢添加偶氮二羧酸二乙酯（0.8 毫升5 ·19笔莫耳）且使混合物在室溫攪拌隔夜。混合物減 壓/辰纟佰。殘留物經官柱層析（2〇:1二氣曱烷/丙酮）獲得白色 結晶固體之（1S，4S)_3·氧代·2·氧雜·5_氮雜雙環[221]庚院_ 5-羧酸第三丁 §旨（615 毫克’ 67%); lH nmr錢：（cdc13) (s, 9H), 2.01 (d, 1H), 2.20 (m, 1H),3.46 (d, 1H), 3.53 (dd，1H)，4.55 (brs，1H)，5.07 (s，1H)。 V boc
boc 〇 H〇
NHs^THF/^rOH (1S，4S)_3•减_2_氧雜_5•氮雜雙環μ」]庚烧竣酸第 95802.doc -120- 200526636 三丁自旨（610毫克，2.86毫莫耳）溶於四氫呋喃（50毫升）及異 丙酵（30*升）並冷卻至。溶液以氨氣飽和，使溫至室溫 並授拌48小時。混合物減壓濃縮獲得油。以***分散獲得 白色結晶固體之（4S)-l-(第三丁氧羰基）-4_羥基氺_脯胺醯 胺（495¾ 克，75%) ; A NMR光譜：（DMSO d6 l〇〇°C ) 1.40 (s，9H)，1.80 (m，ih)5 2.30 (ddd，1H)，3·24 (m，1H)，3·50 (dd，1H)，4.08 (dd，1H)，4.18 (m，ih)，4·90 (d，1H)，6.85 (brs，2H)。
J H乙基-L-脯胺醯胺（490毫克， o (4S)-l-(第三丁氧羰基）_4•鄭 2.13¾莫耳）於4 M氯化氫之-每ρ 一可坑（10笔升）中攪拌1小時且 接著減壓濃縮。殘留物溶於甲辟士
於甲知中，吸附至Isolate® SCX 管柱上，以曱醇洗滌並以7 Μ备> m > N虱之甲醇溶離，獲得白色結 晶固體之（4S)-4-羥基-L-脯胺萨 收a皿月女（270耄克，98%) ; 4 NMR光譜：（DMSO d6) ! 57 mu t m (ddd，1H)，2.12 (ddd，1H) 2.65 (dd，1H)，2.83 (dd，iH) 3 ’ ⑴，3.40 (dd，1H)，4.09 (m，1H) 4.59 (brs，1H)，6.92 _，1η)，7 35 (^，ιη)。 ’ 實例5 叫^.[(3·氣小氣笨基）胺基卜7甲氧基峻嗤琳-㈤甲 基)-4·經基-D•脯胺酿胺(表I之化合物編號6) (方法 95802.doc -121 - 200526636
藉由使4-[(3-氣-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喹峻4-6-羧醛 與（4S)-4-羥基七-脯胺醯胺使用類似實例3所述之方法偶 合，製備此化合物；iH NMR光譜··（DMSO d6)丨·88 (m， 1H)，2.01 (m，iH)，2.33 (dd，1H)，3.18 (dd，lH)，3.32 (t， 1H)，3·69 (d，1H)，3.96 (m，4H)，4.19 (m，1H)，4·86 (d，1H)， 7.16 (d，1H)，7.21 (S，1H)，7.29 (dt，1H)，7.36 (d，1H)，7.50 (dt，1H)，7.56 (dt，1H)，8.39 (s，1H)，8.44 (s，1H)，9.79 (s， !H);質譜：（m+h)+ 446。 使用實例3相對步驟中所述之相同方法使用（4S)-1-(第三 丁氧魏基）-4-羥基脯胺酸製備起始物之（4S)-4-羥基-D- 脯胺醯胺。
HO 1, Et0C{0)Cf. Et3N, «17°c 2. HC1/二噚烷
o {2R, 4S) H NMR光譜：（DMS0 d6) 1_67 (ddd，1H)，1.90 (qt，1H)， 2.70 (dt，1H)，2.86 (dd，1H)，3.63 (t，1H)，4.16 (m，1H)， 4.63 (brs，1H)，6.94 (brs，1H)，7.34 (brs，1H)。 實例6 (411)_1-({4-[(3_氣-2-氟苯基）胺基】-7-甲氧基喳唑啉-6-基}甲 基）_4-羥基-〇_脯胺醯胺（表I之化合物編號7) 95802.doc -122· 200526636 (方法（a))
藉由使4-[(3-氣-2 -氟苯基）胺基]_7-甲氧基邊咬琳-6-羧駿 與（4R)-4-羥基-D-脯胺醯胺使用類似實例3所述之方法偶 合，製備此化合物；1H NMR光譜：（DMSO d6) I·69 (ddd， 1H)，2·40 (ddd，1H)，2·53 (m，1H)，2·84 (d，1H)，3.06 (dd， 1H)，3.57 (d，1H)，3.97 (m，4H)，4.19 (m，1H)，4.69 (d，1H)， 7.14 (d，1H)，7.22 (s，1H)，7.29 (dt，1H)，7.44 (d，1H)，7·50 (dt，1H)，7.57 (dt，1H)，8.37 (s，1H)，8·45 (s，1H)，9.77 (s， 1H)，質譜：（M+H)+ 446。 使用實例5相對步驟中所述之相同方法使用（4S)-1-(第三 丁氧幾基羥基_D-脯胺酸製備起始物之（4R)-4_經基-D_ 脯胺醯胺。
-—---ip DEAD, Ph3P
r boc 使用貝例5相對步驟中所述之相同方法製備（lR，4R)-3-氧 代-2 -最雜#； ” 雜雙環[2_2.1]庚烷-5-羧酸酯；1H NMR光
If ： (CDCU) 1 3”·48 (s，9H)，2.01 (d，1H)，2.20 (m，1H)，3.46 (d，1H)，3.53 ΓΗβ ih)，4.55 (brs，1H)，5.07 (s，1H)。
95802.doc -123- 200526636 使用實例5相對步驟中所述之相同方法製備（4R)-1 -(第三 丁氧羰基）-4_羥基-D-脯胺驢胺；1H NMR光譜：（DMSO心 100〇c) 1·4〇 (S，9H)，1·80 (m，1H)，2.30 (ddd，1H)，3·24 (m， 1H)，3.50 (dd，1H)，4.08 (dd，1H)，4.18 (m，1H)，4.90 (d， 1H)，6.85 (brs，2H)。
4M HC1/二哼烷
使用實例5相對步驟中所述之相同方法製備（4R)-4-羥基-D-脯胺醯胺；1H NMR光譜：（DMSO d6) 1.57 (ddd，1H)， 2.12 (ddd，1H)，2·65 (dd，1H)，2·83 (dd，1H)，3.40 (dd，1H)， 4.09 (m，1H)，4.59 (brs，1H)，6.92 (brs，1H)，7.35 (brs， 1H) 〇 實例7 l-({4-[(3-氣-4-1苯基）胺基】-7-甲氧基p奎嗤淋-6-基}甲基）-L-脯胺醯胺（表I之化合物編號3) (方法
使用實例1所述類似方法使4-[(3_氣氟苯基）胺基]_7_甲 氧基喹唑啉-6-羧醛與L-脯胺醯胺偶合，獲得標題產物； H NMR光譜·（DMSO d6) 1.55-1.85 (m，3H)，2.05-2.20 (m， 95802.doc -124- 200526636 1H)，2.30-2.50 (m，1Η)，2·85-2·98 (m，1H)，2.98-3.15 (m， 1H)，3_60 (d，1H)，3.85-4.10 (m，4H)，7.14 (bs，1H)，7_23 (s， lH)，7.38(bs，lH)57.39(m，lH)，7.73-7.88 (m，lH)，8.05-8.20 (m，1H)，8.41 (s，1H)，8.55 (s，1H)，9.70 (s，1H);質 譜：（M+H)+ 430.02。 作為起始物之4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-7 -甲氧基峻嗤琳-6-羧醛如下製備： 類似實例1所述般（製備起始物），藉由使4-[(3-氣-4-氟苯 基）胺基]-7-曱氧基喳唑啉-6-醇（WO 97/30034内之實例32) 與三氟甲基磺酸酐反應而製備三氟甲烷磺酸4-[(3-氣-4-氟 苯基）胺基]-7-曱氧基喳唑啉-6-基酯；NMR光譜：（DMSO d6) 4.14 (s，3H)，7.51 (s，1H)，7_57 (m，1H)，7.68 (m，1H)， 8.00 (m，1H)，8.82 (s，1H)，8.93 (s，1H)，11.13 (bs，1H);質 譜：（M+H)+ 452 ; (M-Η). 450。 類似實例3對等步驟中所述般自三氟甲烷磺酸4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喳唑啉-6-基酯製備4-[(3-氣-4-氟苯 基）胺基]-7-曱氧基喹唑啉-6-羧醛；NMR光譜：（DMSO d6) 4.03 (s，3H)，7.30 (s，1H)，7·43 (m，1H)，7.73-7.90 (m，1H)， 8.08-8.22 (m，1H)，8.59 (s，1H)，8·95 (s，1H)，10.21 (s，1H)， 10.42 (s，1H);質譜：（M+H)+ 332.04 ; (M-H). 330.01。 實例8 1-({4-[(3-氱_4-襄苯基）胺基]-7-甲氧基咬唾淋-6-基}甲基）-D-脯胺醯胺（表I之化合物編號8) 方法（a) 95802.doc -125 - 200526636
使用實例1所述類似方法使心[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-7-甲 氧基喹吐啉-6-羧醛與D-脯胺醯胺偶合，獲得標題產物； 4 NMR光譜：（DMSO d6) 1.55-1.85(m，3H)，2.00-2.25 (m， 1H)，2.28-2.50 (m，iH)，2.82-2.98 (m，1H)，2.98-3.11 (m， 1H)，3.58 (d，1H)，3.85-4.10 (m，4H)，7.15 (bs，1H)，7.20 (s， lH，7.38(bs，lH)，76.42 (m，lH)，7.70-7.90 (m，lH)，8.05-8.20 (m，1H)，8·39 (s，ih)，8·52 (s，1H)，9.70 (s，1H);質 譜：（M+H)+ 430.16。 實例9 (4R)_l-({4-[(3-氣-4-敗苯基）胺基】-7_甲氧基喹唑啉-6-基}甲 基）-4-羥基-D_脯胺醯胺（表[之化合物編號9) (方法（a))
使用實例1所述類似方法使4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-7-甲 氧基峻唾啉-6-羧醛與（4R)-4-羥基-D-脯胺醯胺（實例7)偶 合’獲得標題產物；4 NMR光譜：（DMSO d6+CD3COOD) 1-65-1.80 (m，1H)，2.3-2.55 (m，1H)，2.60-2.72 (m，1H)， 2·92 (d，1H)，3·25 (m，1H)，3·72 (d，1H)，3.93 (s，3H)，4·05 95802.doc -126 - 200526636 (d，1H)，4.18 (m，1H)，7.23 (s，1H)，7.38 (m，1H)，7.70-7.83 (m，1H)，8.09 (dd，1H)，8·39 (s，1H)，8.55 (s，1H);質譜： (M+H)+ 446.02。 實例10 (4R)-l-({4-[(3-氣-2-氟苯基）胺基】-7-甲氧基喳唑啉-6-基}甲 基）-4-甲氧基_D-脯胺醯胺（表I之化合物編號13) (方法（a))
使用實例3所述類似方法使4-[(3-氯-2-氟苯基）胺基]-7-甲 氧基喳唑啉-6-羧醛與（4R)-4_甲氧基-D-脯胺醯胺偶合，獲 得標題產物；4 NMR光譜：（DMSO d6) 1.81 (ddd，1H)， 2.41 (ddd，1H)，2.47 (m，1H)，2.98 (d，1H)，3.09 (m，4H)， 3.58 (d，1H)，3.88 (m，1H)，3.97 (m，4H)，7.14 (d，1H)，7.23 (s，1H)，7.30 (t，1H)，7.37 (d，1H)，7.50 (t，1H)，7.57 (t， 1H)，8.38 (s，1H)，8·45 (s，1H)，9.81 (s，1H);質譜： (M + H)+ 460.0。 作為起始物之（4R)-4-甲氧基-D-脯胺醯胺如下製備：
ΜβΟ^ boc UH Mel,Ag20,i丙酮 Lc ^_ (41〇-1-(第三丁氧羰基）-4_羥基-1>脯胺酸（5.0克，21.6毫 莫耳）溶於丙酮（35毫升）並添加氧化銀（1)(16.5克，71·2毫莫 95802.doc 200526636
耳）°又添加丙酮（總計1〇〇毫升）以使溶液可攪拌。添加甲 基蛾（4.7毫升’ 75 7毫莫耳）且混合物攪拌隔夜。混合物經 過濾並減壓濃縮。仍留有起始物因此重複上述程序。管柱 層析（二乙鱗/丙酮1:1)獲得透明油之（2R，4R>4-甲氧基吡咯 "定-1，2-二羧酸b第三丁酯2-甲基酯（3.0克，54%) ; 4 NMR 光譜：（DMSO d6，1〇〇。〇 1.38 (s，9H)，2.00 (dt，1H)，2.38 (m，1H)，3.19 (s，3H)，3.23 (dd，1H)，3·57 (dd，1H)，3.63 (s， 3Η)，3.94 (m，1Η)，4·25 (dd，1Η)
ϋΟΗ,Η^Ο, 氫氧化鐘單水合物（1.42克，33.7毫莫耳）添加至（2R，4R)-心甲氧基啦咯啶-1，2-二羧酸1-第三丁酯2-甲基酯（ι·75克， 6.75毫莫耳）之四氫呋喃（40毫升）及水（2〇毫升）中並在室溫 攪拌5小時。添加氣化氫（8·5毫升之4 Μ二噚烷溶液，34.0 毫莫耳）且溶液減壓濃縮移除大部分四氫呋喃。剩餘水溶 液以二氯甲烷萃取，其經脫水（MgS〇4)並減壓濃縮，獲得 白色結晶固體之（4R)-l-(第三丁氧羰基卜心甲氧基脯胺 酸（1.45 克，88%) ; 4 NMR 光譜：（DMSO d6，100°C) 1.39 (s，9H)，1.99 (dt，1H)，2.38 (m，1H)，3·20 (m，4H)，3.58 (t， 1H)，3.93 (m，1H)，4·15 (dd，1H) 〇 自（4R)-1-(第二丁氧羰基）-4-甲氧基脯胺酸藉由使用 實例4對應步驟之類似方法，移除b〇c保護基而製備（4R)-4-甲氧基-D-脯胺醯胺；1H NMR光譜：（DMs〇 d6) 1.75 (m， 95802.doc -128- 200526636 1H)，2.10 (m，1Η)，2.82 (m，3H)，3.13 (s，3H)，3.96 (m，1H)， 3.78 (m5 1H)，6.91 (brs，1H)，7.28 (brs，1 H)。 實例11 (2S)-l-({4-[(3-氣-2-氟苯基）胺基卜7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲 基）哌啶-2-羧醯胺（表II之化合物編號15)
4-[(3 -氯-2-氣苯基）胺基]-7 -甲氧基峻σ坐p林-6-敌駿（250毫 克，0.75毫莫耳）及（2S)-哌啶-2-羧醯胺（145毫克，1.13毫莫 耳）於5%乙酸之二氯甲烷（15毫升）中攪拌並以〇·5小時滴加 三乙醯氧基硼氫化鈉（240毫克，M3毫莫耳）。最後添加 後’反應混合物擾拌1小時接著以2 Ν氫氧化納洗條。水層 調整至pH 7-8並以乙酸乙酯萃取且合併之有機層脫水 (MgSCU)並減壓濃縮。殘留物經快速層析以甲醇/二氣甲烷 φ (1-2%)之增加極性混合物溶離純化，獲得白色粉末之標題 產物（106 毫克，32%) ; 4 NMR 光譜：（DMS〇 d6) 131 (m， 1H)，1.47-1.72 (m，4H)，1.86 (m，1H), 2·〇1 (dt，1H)，2.76 (dd, 1H), 2.88 (m, 1H), 3.42 (d, 1H), 3.77 (d, 1H), 3.95 (s, 3H)，7.12 (S，1H)，7.20 (m，2H)，7 3〇 ⑷，ih)，7 51 (扎 1H), 7.60 (m, 1H), 8.42 (s, lH), 8.44 (s, lH), 9.73 (s, 1H)； 質譜：（M+H)+ 444.6。 作為起始物之（2S)-哌啶羧醯胺如下製備·· 95802.doc -129- 200526636
1 ^yoiojci, mm, thf, 4?°c 2.HC1/二噚烷 ()(第一丁氧幾基）_派咬-2-叛酸（l ·〇克，4·36毫莫耳） 及N-甲基嗎琳（〇·53毫升，4 79毫莫耳）之四氯咬喃⑴毫升） 冷部至-15。(：。滴加氯甲酸異丁酯（〇·44毫升，4.79毫莫耳） 接著"』、、加/辰氫氧化銨（丨· 5毫升）。混合物在〇至51攪拌2小 % 此δ物減壓濃縮且殘留物分配於乙酸乙酯及1 〇。/。乙酸 之間。有機層以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，脫水（MgS〇4)並 減廢濃縮’獲得油，其靜置後結晶（550毫克，55%)。其未 進一步純化即使用。固體於4 M氯化氫之二嘮烷中（1〇毫 升）稅拌1小時接著減壓濃縮。殘留物溶於甲醇，吸附至 Isolute SCX管柱上’以甲醇洗務並以7 n氨之甲醇溶離， 獲得白色結晶固體之（2S)-哌啶-2-羧醯胺（291毫克， 96%) ; 4 NMR光譜：（DMS0 d6) 1.31 (m，3H)，1.45 (m， 1H)，1.71 (m，2H)，2·12 (s，1H)，2.45 (m，1H)，2·93 (m，2H)， 6.86 (brs，1H)，7.04 (brs，1H)。 實例12 (2R)-l-({4-[(3_氣-2-氟苯基）胺基]-7_甲氧基喹唑啉-6-基}曱 基）哌啶-2-羧醯胺（表Π之化合物編號10) (方法（a))
95802.doc -130- 200526636 類似於實例1所述般使4-[(3-氣-2-氟苯基）胺基>7-甲氧基 π查唾琳-6-緩盤與（2R)-娘淀-2-竣酸胺偶合，獲得標題產 物；1H NMR光譜：（DMSO d6) 1.31 (m，1H)，1.47-1.72 (m， 4H)，1.86 (m，1H)，2.01 (dt，1H)，2.76 (dd，1H)，2.88 (m， 1H)，3.42 (d，1H)，3.77 (d，1H)，3.95 (s，3H)，7·12 (s，1H)， 7.20 (m，2H)，7.30 (dt，1H)，7.51 (dt，1H)，7.60 (m，1H)， 8.42 (s，1H)，8.44 (s，1H)，9.73 (s，1H);質譜：（M+H)+ 444.6 〇 作為起始物之（2R)-哌啶-2-羧醯胺類似實例ii對應步驟 之方法自（2R)-2-(胺基魏基）旅唆-1 -緩酸第三丁 g旨製備；ijj NMR光譜：（DMSO d6) 1·31 (m，3H)，1.45 (m，1H)，1.71 (m，2H)，2.12 (s，1H)，2.45 (m，1H)，2.93 (m，2H)，6.86 (brs，1H)，7.04 (brs，1H)。 實例13 4_({4-[(3-氣-2-氟苯基）胺基卜7·甲氧基喹唑啉_6-基}甲基） 嗎琳-3-羧醯胺（表π之化合物編號 (方法
類似於實例1所述般使4-[(3-氣-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基 喳唑啉-6-羧醛與嗎啉—3-羧醯胺偶合，獲得標題產物；ιΗ NMR光譜：（DMSO d6) 2.20 (m，1Η)，2.77 (d，1Η)，2·95 (dd，1H)，3·48 (m，3H)，3.72 (d，1H)，3.86 (m，2H)，3·95 (s， 95802.doc -131 - 200526636
3H)，7·21 (s，1H)，7.31 (m，3H)，7.52 (m，2H)，8.39 (s，ιΗ)， 8.43 (s，1H)，9.75 (s，1H);質譜:(M+H)+ 446.5。 嗎啉-3-羧醯胺起始物類似實例3對應步驟般（製備起始 物）使用4-(第三丁氧羰基）嗎啉-3-羧酸製備；1H NMR(光 譜）：（DMSO d6) 2.71 (m，2Η)，2.89 (brs，1Η)，3.21 (dd， (brs， 1H)，3.35 (m，2H)，3.58 (dt，1H)，3·73 (dd，1H)，7·〇7 1H)，7.21 (brs，1H)。
1 EtOCiOiGI, E^THF^iFC 接著 NH4pH,0«C 2 HO/二噚烷
實例14 (2]^)-1-({4-[(3_氣-4-氟苯基）胺基】-7_甲氧基峻嗤琳-6-基}甲 基）哌啶-2-羧醯胺（表π之化合物編號12) (方法
類似於實例1所述般使4_[(3-氯氟苯基）胺基]甲氧基 嗜嗤琳-6-羧醛與（2R)-哌啶-2-羧醯胺（如實例12般製備）偶 合’獲得標題產物；iH NMR光譜：（DMSO d6) 1.17-1.75 (m，4H)，1.75-1.90 (m，1Η)，1·90_2·10 (m，1H)，2.65-2.80 (m，1Η)，2.80-2.90 (m，1Η)，3.25-3.33 (m，1Η)，3.33-3.42 (m，1H)，3.85 (d，1H)，3.95 (s，3H)，7.12 (s，1H)，7.20 (s， 95802.doc -132- 200526636 2H)，7.45 (m，1H)，7.70-7.82 (m，1H)，8.05-8.15 (m，1H)， 8.37 (s，1H)，8.55 (s，1H)，9.70 (s，1H);質譜：（M+H)+ 444.16 ; (M-H)· 446.20。 實例15 l-({4-[(3-氣-2-氟苯基）胺基】-7-甲氧基喹唑啉_6-基}甲基）-N，N-二甲基-L-脯胺醯胺（表I之化合物編號14)
類似於實例1所述般使4-[(3-氯-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基 峻唾琳_6-羧醛與N，N-二甲基-L-脯胺醯胺偶合，獲得標題 產物；4 NMR光譜：（〇]^13〇(16) 1.60-1.90 (111，311)，1.93-2.12 (m，1H)，2.35-2.60 (m，1H+DMSO)，2.75 (s，3H)，2.95 (s，3H)，3.00-3.15 (m，1H)，3.53 (dd，1H)，3.80 (ABq，2H)， 3.92 (s，3H)，7.15 (s，1H)，7.25 (m，1H)，7.40-7.60 (m，2H)， 8·25 (s，1H)，8.40 (s，1H)，9.80 (bs，1H);質譜：（M+H)+ 458.0 ; (M-H)- 455.97。 實例16 l-({4-[(3_氣_4-氟苯基）胺基】-7-甲氧基喳唑啉-6-基}甲基）-N-乙基脯胺醯胺 (方法Cc)) 95802.doc -133- 200526636
1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基）碳二醯亞胺鹽酸鹽（67毫克） 添加至卜（{4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基} 甲基）-D-脯胺醯胺（100毫克）、1-羥基苯并***、乙胺鹽酸 鹽（21 ·8毫克）及N-甲基嗎啉（127微升）之DMF(5毫升）攪拌溶 液中。反應混合物攪拌18小時並蒸發至乾。殘留物分配於 飽和碳酸氫鈉溶液（25毫升）及乙酸乙酯（2x10毫升）之間。 合併之有機層以水（10毫升）及食鹽水（10毫升）洗滌，以硫 酸鎂脫水，過濾並蒸發。粗產物接著藉矽膠快速層析，以 二氣甲烧/甲醇（100/0-90/10)之增加極性之混合物溶離純 化。合併含所需產物之溶離份並蒸發至乾。所得泡床以二 乙驗/異己烧（1/1)分散，獲得白色固體，其藉過據收集並 真空乾燥獲得標題產物（54.2毫克）；111]\]\111光譜：（£)1^〇 d6) 0.93 (t? 3H)? 1.50-1.83 (m5 3H), 2.00-2.20 (m? 1H) 2.35-2.60 (m，1H + DMSO)，2.85-3.00 (m，1H)，3·〇0_3 17 (m，3H)， 3.63 (d，1H)，3.93 (d，1H)，3.98 (s，3H)，7.22 (s， 1H)，7.43 (dd，1H)，7.65-7.75 (m，1H)，7.75-7.89 (m，1H)， 8.15 (m，1H)，8.39 (s，1H)，8.55 (s，1H)，9.70 (s，iH);質 譜：（M+H)+ 458。 l-({4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喹唑啉_6-基}甲 基）-D-脯胺醯胺起始物如下製備： 95802.doc -134- 200526636 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基甲氧基44 -6-叛駿（如實 例7 -製備起始物所述般製備）使用類似貫例1之方法與D -脯 胺酸偶合，獲得卜（{4_[(3-氯氣苯基）胺基]甲氧基喹 唑啉-6-基}甲基）-D-脯胺醯胺；1H NMR光譜：（DMSO d6) 1.60-2.00 (m，3H)，2.00-2.25 (m，1H)，2.60-2.80 (m，1H)， 3.10-3.30 (m，1H)，3.50 (q，1H)，3.95 (s，3H)，4.10 (ABq， 2H)，7.20 (s，1H)，7.40 (dd，1H)，7.70-7.90 (m，1H)，8.15 (dd，1H)，8.50 (s，1H)，8.55 (s，1H)，9.90 (s，1H);質譜： (M+H)+ 431。 實例17 l-(H-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基）_ N-甲基-D-脯胺醯胺
-135- 1 ({4-[(3-氣-4-氟笨基）胺基]-7-甲氧基4 a坐4木-6-基}甲 基）-D-脯胺酸使用類似實例16所述方法與甲胺鹽酸鹽偶 合，獲得標題產物；1H NMR光譜：（DMS0 d6) i.50_185 (m，3H)，2·00-2·20 (m，1Η)，2·35-2·55 (m，1H + DMS0)， 2.63 (d，3H)，2.82-3.00 (m，1H)，3.00-3.20 (m，1H)，3·62 (d， 1H) 3.95 (d，1H)，3.97 (s，3H)，7.22 (s，ih)，7·44 (dd，1H)， 7.65-7.76 (m，1H)，7.76-7.85 (m，1H)，8.15 (dd，1H)，8.39 95802.doc 200526636 (s，1H)，8.57 (S，1H)，9.68 (s，1H);質譜：（M+H)+ 444。 實例18 1-({M(3-氯氟苯基）胺基卜7-甲氧基喹唑啉冬基}甲基）-N-環戍基膽胺酿胺 (方法（c))
卜（{4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喹唑啉_6_基}甲 基）-D-脯胺酸使用類似實例16所述方法與環戊胺偶合，獲 得標題產物；lfi[ NMR 光譜··（DMSO d6) 1·〇(Μ·90 (m， 7H)，2.00-2.20 (m，lH)，2.40-2.70 (m，lH+DMSO)，2.95-3.08 (m，1H)，3·08·3·20 (m，1H)，3.65-4.10 (m，7H)，3 97 (s，3H)，7.20 (s，1H)，7.32-7.55 (m，2H)，7.70-7.90 (m，1H)， 8.05-8.22 (m，1H)，8.40 (s，1H)，8.55 (s，1H)，9.70 (s， 1H);質譜：（M+H)+ 498。 實例19 l-({4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-7-甲氧基p奎唑淋_6_基}甲基）-N-丙_2-炔_1-基_0-脯胺醯胺 (方法（c)) 95802.doc -136- 200526636
l-({4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喳唑啉_6_基}甲 基）-D -脯胺酸使用類似實例16所述方法與丙炔胺偶合，獲 得標題產物；4 NMR光譜：（DMSO d6) 1.50-1.85 (m， 3H), 2.00-2.20 (m, 1H), 2.35-2.60 (m? 1H+DMSO), 2.80- 2.98 (m，1H)，3.07 (s，1H)，3.12-3.23 (m，1H)，3.61 (d，1H)， 3.85-4.1 (m，3H)，4.02 (s，3H)，7.23 (s，1H)，7.44 (dd，1H)， 7.75-7.90 (m，1H)，8.00-8.11 (m，1H)，8_11-8·22 (m，1H)， 8.40 (s，1H)，8.57 (s，1H)，9.70 (s，1H);質諸：（m+H)+ 468 〇 實例20 1-({4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基】-7-甲氧基4：嗤琳-6-基}甲基） N-(氰基甲基）-〇_脯胺醯胺 (方法Cc))
1 _({4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-7-曱氧基喳唑啉-6_基}甲 基脯胺酸使用類似實例16所述方法與胺基乙腈偶合， (m, 獲得標題產物；"H NMR光譜：（DMSO d6) 95802.doc -137- 200526636 3H)，2.03-2.25 (m，lH)，2.35-2.60(m，lH+DMSO)，2.85-3-02(m，1H)，3.15-3.35(m，1H+H20)，3.68 (d，1H)，3.93 (d， 1H)，4.00 (s，3H)，4.16 (d，2H)，7.21 (s，1H)，7.44 (dd，1H)， 7.75-7.90 (m，1H)，8.10-8.23 (m，1H)，8·33 (dd，1H)，8.37 (s，1H)，8.54 (s，1H)，9.68 (s，1H);質譜：（M+H)+ 469。 實例21 l-({4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基卜7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基）-N-[2-(二甲胺基）乙基】-D-脯胺醯胺 (方法（c))
1-({4-[(3 -氯-4-氟苯基）胺基]-7-甲氧基峻峻淋-6-基}甲 基）-D-脯胺酸使用類似實例16所述方法與N，N-二曱基伸乙 二胺偶合，獲得標題產物；1H NMR光譜：（DMSO d6 + CD3COOD) 1.60-2.00 (m5 3H+CHD2COOD)? 2.00-2.20 (m? 1H)，2.30-2.60 (m，1H+DMSO)，2.65 (s，6H)，2.85-3.12 (m， 3H)，3.12-3.22 (m，1H)，3.22-3.35 (m，1H)，3.35-3.60 (m， 1H)，3.70 (d，1H)，3.89 (d，1H)，3·96 (s，3H)，7.23 (s，1H)， 7.35 (dd，1H)，7.70-7.90 (m，1H)，8.10 (dd，1H)，8.50 (s， 1H)，8.54 (s，1H)，8.54 (s，1H);質譜：（M+H)+ 501。 實例22 l-({4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基卜7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基）- 95802.doc > 138- 200526636 N-[(5 -甲基液17亏唾-3-基）甲基]-D -膽胺醯胺 (方法（c))
1-({4-[(3 -氣-4-氟苯基）胺基]-7-甲氧基p奎嗤淋-6-基}甲 基）-D-脯胺酸使用類似實例16所述方法與N-[(5-甲基-3-異 嘮唑基）曱基]胺偶合，獲得標題產物；1H NMR光譜： (DMSO d6) 1-55-1.90 (m，3Η)，2·00_2·25 (m，1Η)，2.28 (s， 3H)，2.35-2.65 (m，lH+DMSO)，2.83-3.02 (m，lH)，3.10-3.35 (m，1H+H20)，3.66 (d，1H)，3.90 (s，3H)，3.96 (d，1H)， 4.30 (d，2H)，5.91 (s，1H)，7·17 (s，1H)，7.43 (dd，1H)， 7.70-7.90 (m? ih)5 8.05-8.20 (m, 1H)5 8.20^8.33 (m? 1H)? 8.39 (s，1H)，8.55 (s，1H);質譜：（M+H)+ 525。 實例23 2-[(2S)_；UU4_[(3-氣-2-氟苯基）胺基】_7_甲氧基喳唑啉_6_ 基}甲基）吡咯啶基】乙醯胺 (方法（a))
例3所述製備）使用實例3對應步驟所述方 4_[(3-氯-2-氟苯基）胺基甲氧基喳唑啉_6_羧醛（如實 法與2-[(2S)-吡咯 95802.doc -139- 200526636 啶-2-基]乙醯胺偶合，獲得標題產物；1H NMR光譜： (DMSO d6) 1·53 (m，1H); 1.67 (m，2H); 1·95 (m，1H); 2.21 (m，2H); 2.47 (m，1H); 2.82 (m，1H); 2.95 (m，1H); 3.42 (d， 1H); 3.95 (s，3H); 4.10 (d，1H); 6.79 (brs，1H); 7.20 (s， 1H); 7.29 (t，1H); 7.42 (brs，1H); 7.51 (m，2H); 8.30 (s， 1H); 8·43 (s，1H); 9·79 (s，1H);質譜：（M+H)+ 444。 2-[(2S)-吡咯啶-2-基]乙醯胺起始物使用實例3對應步驟 之相同方法自[(2S)-l-(第三丁氧毅基）σ比略咬-2-基]乙酸|y 備；1H NMR光譜：（0?^0(16)1.22(111，111);1.62(111，211)· 1.76(m，lH);2.13(dd，2H);2.71(m，lH);2.81(m，1H)· 3·20 (m，1H); 6.71 (brs，1H); 7.34 (brs，1H)。
〇TrOH ———-^
1. e〇C(0>a THF, <-15《接著 NHPH 2* HC1/二呤烷 實例24 (4R)_3_({4-[(3-氣-2_氟苯基）胺基】-7-甲氧基喹唑琳+基}甲 基）-1，3-噻唑啶-4-羧醯胺 (方法
4_[(3-氯-2-氟笨基）胺基]_7_甲氧基喹唑啉羧醛使用每 例3對應步驟所述方法與（4R)_丨，弘噻唑啶羧醯胺偶合果 後得標題產物；士 NMR光譜：（DMSO d6) 3.06 (dd 1H 95802.doc -140- 200526636 3·46 (dd，1H); 3.79 (d，1H); 3.84 (d，1H); 3.97 (s，3H); 4·〇8 (m，3H); 7.24 (s，1H); 7.30 (t，1H); 7·40 (brd，2H); 7.52 (t5 1H); 7.57 (t，1H); 8.46 (s，1H); 8.55 (s，1H); 9.82 (s，1H); 質譜：（M+H)+ 448。 (4R)-1，3-嗟唾淀-4-叛醯胺起始物使用實例3對應步驟之 相同方法自（4R)-3-(第三丁氧羰基）-1,3-噻唑啶-4-羧酸製 備；1H NMR光譜：（DMSO d6) 2.85 (dd，1H); 2.93 (dd， 1H); 3.73 (t，1H); 4.03 (d，1H); 4.12 (d，1H); 7.13 (brs， 1H); 7·44 (brs，1H)。 sCT^oh
boc m〇C{〇)C!, EtgN, TTHF, 接著 ΝΗΡΗ 2_ HC1/二嘮烷 實例25 l-({4-[(3-氣-2-氟苯基）胺基】-7-甲氧基p奎嗤淋-6_基}甲基） N-甲基脯胺醯胺 (方法Cc))
，〜一甲基甲酸胺（5 1·22毫莫耳）接著添 ^({心旧-氣-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喳唑啉_6_基}甲 基）-D-脯胺酸（150毫克，〇.35毫莫耳）、卜乙基_3_(3_二甲胺 基丙基）碳二醯亞胺鹽酸鹽（100毫克，〇52毫莫耳）及卜_ 基笨并***（7〇毫克，0.52毫莫耳）於、沁二 宅升）中攪拌。添加三乙胺（170微升， 95802.doc 200526636 加甲胺鹽酸鹽（28毫克，〇·42毫莫耳）且混合物在室溫攪拌 隔夜。所得溶液加熱至5(rc並再度添加上述量之^乙基-3_ (3-二曱胺基丙基）碳二醯亞胺鹽酸鹽、丨—羥基苯并***、 三乙胺及曱胺鹽酸鹽。1小時後，混合物經冷卻，以乙酸 乙醋稀釋，以食鹽水（x2)洗滌，以硫酸鎂脫水，過濾並減 壓濃縮。殘留物藉Si〇2之快速層析以甲醇/二氯甲烷（2/98) 溶離純化，獲得白色泡沫之標題產物（1〇〇毫克，65%) ; 4 NMR光譜：（DMSO d6) 1.72 (m，3H); 2·12 (m，1H); 2.41 (m，1H); 2·64 (d，3H); 2·97 (m，1H); 3.12 (dd，1H); 3·62 (d， 1H); 3.93 (d，1H); 4.00 (s，3H); 7.24 (s，1H); 7.30 (t，1H); 7.53 (m，2H); 7.77 (q，1H); 8.38 (s，1H); 8·45 (s，1H); 9.80 (s，1H);質譜：（M+H)+ 444。 l-({4-[(3-氣-2-氟苯基）胺基甲氧基喳唾啉_6-基}甲 基）-D -脯胺酸起始物如下製備： 4-[(3-氣-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喳唾啉羧醛使用類 似實例16所述方法與D-脯胺酸偶合，獲得^({‘[(弘氣-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喳唑啉-卜基}甲基）-D-脯胺酸；^ NMR光譜：（DMSO d6) 1·77 (m，2H); 1.91 (m，1H); 2.10 (m，1H); 2.60 (m，1H); 3.19 (m，1H); 3.42 (m，1H); 3·96 (m， 4H); 4.15 (d, 1H); 7.20 (s? 1H)； 7.26 (t5 1H); 7.46 (t5 1H); 7.52 (brt，1H); 8.42 (s，2H); l〇·0 (brs，1H);質譜：（M+H)+ 43卜 實例26 l-({4-[(3-氣-2-氟苯基）胺基】甲氧基喹唑啉-6_基丨甲基）_ 95802.doc -142- 200526636 N_乙基-D-脯胺醯胺 (方法（c))
1-({4-[(3·氯-4-氟苯基）胺基]-7·甲氧基喹唑啉-6_基}甲 基）-1>脯胺酸使用類似貫例16所述方法與乙胺鹽酸鹽偶 合，獲得標題產物，H NMR光譜：（DMSO d6) 0.97 (t， 3H); 1.72 (m，3H); 2.12 (m，1H); 2.42 (m，1H); 2.98 (m， 1H); 3·1〇 (m，3H); 3·65 (d，1H); 3·92 (d，1H); 3.99 (s，3H); 7 23 (s，1H); 7.30 (t，1H); 7.53 (m，2H); 7 76 (bn，m); 8.38 (s，1H); 8.45 (s，1H); 9.81 (s，1H);質譜：（M+H)+ 458 ° 實例27 l-({4-[(3-氣I氟苯基）胺基卜7-甲氧基〃奎唑琳-6_基}甲基）-N，N-二甲基-D-脯胺醯胺 (方法（c))
1-({4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喳唑啉-6_基}甲 基）-P-脯胺酸使用類似實例16所述方法與二甲胺鹽酸鹽偶 合，獲得標題產物；1H NMR光譜：（DMSO d6) 1.75 (m， 3H); 2.09 (m? 1H); 2.45 (q, 1H); 2.77 (s5 3H); 2.97 (s, 3H); 95802.doc -143 - 200526636 3.07 (m5 1H)； 3.55 (m? 1H); 3.77 (d? 1H); 3.86 (d? 1H); 3.93 (s5 3H); 7.19 (S? 1H)； 7.28 (t5 1H); 7.51 (m, 2H); 8.28 (s? 1H)’ 8·43 (S，1H); 9·86 (s，1H);質譜：（m+h)+ 458。 實例28 (38)-1_({4_[(3_氣-2-氟苯基）胺基】甲氧基喹唑啉_6_基}甲 基）-3-羥基-L-脯胺醯胺 (方法〇))
[(氯氟笨基）胺基]-7-甲氧基4。坐淋緩駿使用類 似貝例3所述方法與（3S)_3_羥基脯胺酸偶合，獲得標題 產物；4 NMR光譜：（DMS0 d6) i 64 ⑽，1H); i % (m， 1H), 2.67 (m? 1H); 2.91 (t, 1H); 3.02 (d, 1H); 3.75 (d5 1H); 96 (s，3H)，4.01 (d，1H); 4·15 (brs，1H); 5.11 (d，1H); 7.19 (d? 1H); 7.22 (s? 1H); 7.30 (t5 iH)； 7.46 (d, 1H); 7.50 (t，1H); 7.56 (t，1H); 8.40 (s，1H); 8 45 (s，1H); 9 77 & 1H);質譜：（m+H)+ 446。 (3S)-3-羥基-L-脯胺酸起始物如下製備： (3S)-l-(第二丁氧羰基）-3-羥基_L_脯胺酸類似實例3對應 步驟之方法偶合並去保護獲得（3S)_3_羥基-L_脯胺醯胺； 4 NMR光譜：（DMSO d6) 1·57 (m，2H); 2.90 (m，3H); 4.14 (m，1H)，4.84 (brs，1H)，7·0〇 (brs，ih); 7.30 (brs，1H)。 95802.doc -144- 200526636
ι.. Etoc(〇)a eyi thf，<·ι s〇c 接著 NH4om 2.HC1/二嘮烷
實例29 (3R)小({4-[(3-氣-2-氟苯基）胺基卜7_甲氧基喹唑琳_6_基}甲 基）°比洛淀-3-竣醯胺 (方法（a))
4-[(3-氯-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喳唑啉_6_羧醛使用類 似實例3所述方法與（3R)-啦洛啶_3_羧醯胺偶合，獲得標題 產物；4 NMR光譜：（DMSO d6) ι·93 (q，2Η); 2·5〇 加 2H); 2.75 (m，1H); 2·87 (m，2H); 3.71 (d，1H); 3·76 (d，1H); 3.96 (s5 3H); 6.74 (brs5 1H); 7.21 (s, iH)； 7.24 (brs, IR)； 7.28 (dt，1H); 7_51 (m，2H)，8.35 (s，1H); 8.43 (s ih)· 9 83 (s，1H);質譜：（M+H)+ 430。 (3R)-4b洛°定-3-魏醯胺起始物如下製借： 粉末之氰化鈉（550毫克，1.3毫莫耳）添加至（3s)_3_[(曱 基磺酿基）氧基]。比咯唆-1-羧酸第三丁酯（2·〇克，7 54古
二***/異己烷 95802.doc -145- 200526636 (50/50)溶離純化，獲得無色油之（3Rh3·氰基吡咯啶-；μ羧 酸第三丁酯（5 79毫克，39%);111~]\111光譜：（0%30(16) 1.39 (s，9H); 2.08 (m，1H); 2.18 (m，1H); 3.34 (m，4H); 3.53 (m，1H) 〇 (3R)-3-氰基吡咯啶-；μ羧酸第三丁酯（575毫克，2.93毫莫 耳）溶於4Μ HC1之二呤烷（15毫升）中並在室溫攪拌2小時。 添加水（0.5毫升）且混合物又攪拌5小時，減壓濃縮且殘留 物溶於水。溶液吸附至isolute® SCX管柱上，以甲醇洗滌 並以7N氨之甲醇溶離，獲得半結晶固體之（3R)_吡咯啶_3_ 羧醯胺（285 毫克，85%) ; 4 NMR 光譜：（DMSO d6) 1.75 (m，2H)，2·70 (m，4H); 2·90 (m，1H); 6.65 (brs，1H); 7.25 (brs，1H)。 實例30 (3S)-l-({4-[(3-氣_2_氟苯基）胺基]_7-甲氧基喳唑啉_6_基}甲 基）吡咯啶-3-羧醯胺 (方法（a))
4-[〇-氣-2-1苯基）胺基]-7-甲氧基喹唑啉_6_羧醛使用類 似實例3所述方法與（3S)-吡咯啶_3_羧醯胺偶合，獲得標題 產物；4 NMR光譜：（DMS0 d6) I% (q，2H); 2 5〇 (m， 2H); 2.75 (m, 1H); 2.87 (m, 2H); 3.71 (d, lH); 3 76 (d 1H)· 3.96 (s, 3H); 6.74 (brs, 1H); 7.21 (s, lH)； 7.24 (brs； m)： 95802.doc -146- 200526636 7.28 (dt, 1H); 7.51 (m, 2H); 8.35 (s, 1H)； 8.43 (s, 1H); 9.83 (s，1H);質譜··（M+H)+ 430。 (3 S) - 0比略ϋ定-3 -魏酸胺起始物如下製備· 使用别一貫例對應步驟所述相同方法自（3r)_3_[(甲基磺 醯基）氧基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯製備（3s)-3-氰基吡咯 啶-1-羧酸第三丁酯；1H NMR光譜：（DMS〇心）139 (s， 9H); 2.08 (m，1H); 2.18 (m，1H); 3.34 (m，4H); 3.53 (m， 1H)。 使用實例29對應步驟所述相同方法自（3s)_3_氰基吡咯 啶-1-羧酸第三丁酯製備（3 S)-吡咯啶-3-羧醯胺；1H NMR光 譜：（DMSO d6) 1.75 (m，2H); 2.70 (m, 4H); 2_90 (m，1H); 6.65 (brs，1H); 7.25 (brs，1H) 〇 實例31 (4R)-l-({4-[(3_氣-2-氟苯基）胺基卜甲氧基p奎吐琳冬基}甲 基）-4-乙氧基脯胺醯胺 (方法〇))
4-[(3-氣-2 -氟苯基）胺基]-7-甲氧基π奎唑琳-6-魏駿使用類 似實例3所述方法與（4R)-4-乙氧基-D-脯胺醯胺偶合，獲得 標題產物；1H NMR光譜：（DMSO d6) 1·〇3 (t，3H); 1.79 (m，1H); 2.41 (m，1H); 2.54 (d，1H); 2.96 (d，1H); 3.08 (t， 95802.doc -147- 200526636
(M+H)+ 474。 (4R)-4-乙〇氧基脯胺醯胺起始物如下製備 下製備··
(4R)-l-(第二丁氧羰基羥基胃D_脯胺酸如實例1〇對應 步驟所述之相同條件與乙基碘反應，獲得（2Κ，4Κ)_扣乙氧 H NMR 光 基吡咯啶-1，2-二綾酸丨_第三丁酯2-乙基酯； 譜：（DMSO d6, 1〇〇。〇 (t，3Η);【2〇 (t，3H); i % (s， 9H); 1·98 (m，1H); 2.36 (m，1H); 3·21 (dd，1H); 3.39 (q， 2H); 3.58 (dd，1H); 4·09 (m，3H); 4.21 (dd，1H)。
(2R，4R)-4-乙氧基吡咯啶_i，2-二羧酸2_乙基酯使用實例 10對應步驟所述相同方法水解，獲得（4R)-1-(第三丁氧羰 基）-4-乙氧基脯胺酸；1H NMR光譜：（DMSO d6，1〇〇 t：) 1·〇8 (t，3H); 1·39 (s，9H); 1.93 (m，1H); 2·38 (m，1H); 3.18 (dd，1H); 3.41 (q，2H); 3·60 (dd，1H); 4.04 (dd5 1H); 4.13 (dd，1H) 0 -148- 95802.doc 200526636
OH ------ bm 1. EKDC《0)Ci，ΘΛ tHF, <4S0C接著 NH4OH 2,hci/二噚烷 (4R)-1-(第三丁氧羰基兴4_乙氧基-D-脯胺酸如實例3對應 步驟所述相同方法偶合及去保護，獲得（4R)-4-乙氧基-D- 脯胺酸胺；1H NMR光譜：（DMSO d6) 1.05 (t，3H); 1.69 (m，1H); 2.13 (m，1H); 2·75 (dd，1H); 2.86 (m，2H); 3·33 (q， 2H); 3.39 (dd，1H); 3.88 (m，1H); 6.91 (brs，1H); 7.28 (brs， 1H)。 實例32 (4S)_l_({4-[(3-氣-2_氟苯基）胺基】-7_甲氧基喳唑啉-6_基}甲 基）_4_(二甲胺基）_L_脯胺醯胺 (方法〇))
‘[(3-氣-2-氟苯基）胺基]_7_甲氧基，奎唾啉_6、羧醛使用類 似實例3所述方法與（4S)-4-(二甲胺基）-L-脯胺醯胺偶合， 獲得標題產物；1H NMR光譜：（DMSO d6) 1·66 (m 1Η)· 1H); 9·78 (s，1H);質譜：（M+H)+ 473。 2·°6 (s? 6H)； 2.26 (m5 1H); 2.54 (m? 1H)； 2.81 (m? m). 2*92 (dd, 1H)； 3A7 (dd5 1H); 3 61 (d? 1H)； 3.88 (d5 1H). 3*96 (s? 3H)； 7.20 (d9 1H); 7.22 (s? 1H); 7.30 (t, lH); ηΛχ (d，1H); 7·51 (t，1H); 7·58 (t，1H); 8·4〇 (s，1H); 8 45 (s 95802.doc 200526636 (4S)-4-(二甲胺基）-L_脯胺醯胺起始物如下製備：
— 斤氰基硼氰化納（1.〇克，17·4毫莫耳）添加至（4s)_4_胺基小 (第三丁氧基羰基)心脯胺酸(1〇克，4·34毫冑耳)、硫酸鎂 (1.〇克，8.69宅莫耳）及聚甲醛（26〇毫克，8 68毫莫耳）之甲 醇（3〇毫升）攪拌懸浮液中。所得混合物在45。〇加熱2小時， 4 W，過濾並減壓濃縮。粗產物溶於Τ醇，吸附於 Isolute® SCX|柱上，以甲醇洗滌並以7 ^^氨之甲醇溶離。 濾液瘵發至乾且殘留物再溶於四氫呋喃（15毫升）及三乙胺 (0.59¾升，4.26¾莫耳）中。所得混合物冷卻至_15〇c且緩 慢添加氣甲酸乙酯（0.41毫升，4·26毫莫耳）之四氫呋喃（3毫 升）。10分鐘後，添加濃氫氧化銨溶液（8毫升）且混合物在〇 °C搜拌2小時。添加飽和氣化銨溶液且分配層。水層以乙 酸乙自旨卒取且合併之有機層以硫酸鎂脫水，過濾並減壓濃 縮。殘留物藉由在Si〇2上快速層析，以甲醇/二氣曱烷 (7 · 5/92 · 5 -1 5/85)增加極性之混合物溶離純化。合併含所需 產物之溶離份並蒸發獲得白色固體（200毫克）。此溶於4 N HC1之一 12号烧’稅摔2小時並減壓濃縮。殘留物溶於甲醇， 吸附至Isolute® SCX管柱上，以曱醇洗滌並以7 n氨之曱醇 溶離，獲得白色固體之（4S)-4-(二甲胺基）-L-脯胺醯胺（93 毫克）；4 NMR光譜：（DMSO d6) 1.41 (m，1H); 2.09 (s， 95802.doc -150- 200526636 6H); 2·16 (m，1H); 2 44 (m，2H); 2.96 (m，1H); 3.49 (t， 1H); 6.93 (brs5 1H); 7.31 (brs? 1H) ° 實例33 (2S，4S)-1_(H-[(3_氣-2-氟苯基）胺基】_7_甲氧基喳唑啉-6_ 基}甲基）_4-羥基哌啶-2-羧醯胺 (方法（a))
4-[(3-氯-2-氟苯基）胺基]_7_甲氧基喳唑啉-6-羧醛使用類 似實例3所述方法與（2S，4S)-4_羥基派啶羧醯胺偶合，獲 得標題產物；iH NMr光譜：（DMSO d6) 1.51 (m，1H); ι·63 (m，1H); i·74 (m，1H); 1.86 (m，1H); 2.47 (m，1H); 2·7〇 (m 1H); 3.16 (dd) in)； 3.54 (d, 1H); 3.79 (m, 2H); 3.96 (s5 3H); 4·61 (d，汨）；7.14 (d，1H); 7.21 (s，1H); 7.27 (d，1H). 7.3〇 (t，1H); 7.51 (t，1H); 7.58 (t，1H); 8.42 (s，1H); 8·44 (s’ 1H); 9·77 (s，1H);質譜：（M+H)+ 46〇。 (2S’4S)_4-羥基哌啶-2-羧醯胺起始物如下製備：
哌啶-2-¾醯胺；1 三丁氧羰基）-4·羥基哌啶-2-羧酸使用實例3 3方法偶合及去保護，獲得（23,43)-4、輕基 4 NMR光譜：（DMSO d6) 1.32 (m，1Ή)· 95802.doc 200526636 1.52 (m，2H); 1.67 (m，1H); 2·61 (m，1H); 2 75 (brs，旧） 2.83 (m5 1H); 3.37 (dd? 1H); 3.76 (m? 1H)； 4.48 (s? iHy 6.88 (brs，1H); 7.13 (brs，1H)。 ’ 實例34 1·"({4_[(3-氣-2-襄苯基）胺基]-7-甲氧基p奎唾琳-6-基丨甲基） 5_甲基-L-脯胺醯胺 (方法（c))
1-({4-[(3 -氯-2 -氟苯基）胺基]-7_甲氧基p奎σ坐琳_6-基}甲 基）-5-曱基-L-脯胺酸（585毫克，1.31毫莫耳，為5-甲基異 構物之4:1混合物）及三乙胺（0.202毫升，1.45毫莫耳）之四 氫呋喃（5毫升）冷卻至-15 °C並滴加氣甲酸乙酯（0.138毫 升，1.45毫莫耳）之四氫呋喃（3毫升）。1〇分鐘後，添加濃 氫氧化銨（3毫升）且混合物在0°C攪拌2小時。添加飽和氣化 銨溶液且分配層。水層以乙酸乙酯萃取且合併之有機層以 硫酸鎂脫水，過濾並蒸發。殘留物藉Si02快速層析以甲醇/ 二氣甲烷（3/97)溶離純化，獲得5-曱基異構物之4:1混合物 之標題產物（340毫克，58%) ; 4 NMR光譜：（DMSO d6) 〇·95* (d，3H); 1·〇8 (d，3H); 1.34 (m，1H); 1·45* (m，1H); 1.72 (m，1H); 1.88 (m，1H); 2.01 (m，1H); 2.26* (m，1H); 2.88 (m，1H); 3.18 (dd，1H); 3.31* (m，1H); 3.73 (m，1H); 95802.doc -152- 200526636 3.96 (m，4H); 6.92 (d，1H); 7.02* (d，1H); 7.19-7.36 (m， 3H); 7.49 (m，1H); 7.57 (m，1H); 8.36-8.44 (m，2H); 9·74 (m，1H) (*=微量異構物峰）；質譜··（M+H)+ 444。 1·({4-[(3-氯-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喳唑啉-6-基}甲 基）-5-甲基-L-脯胺酸起始物如下製備： 4-[(3-氯-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-羧醛使用實 例3對應步驟所述之相同方法與5-甲基-L-脯胺酸偶合，獲 得5-甲基異構物之4:1混合物之1-({4-[(3-氣-2-氟苯基）胺 基]-7-甲氧基峻17坐琳-6-基}甲基）-5-甲基-L-膽胺酸；1jj NMR光譜：（DMSO d6+D20) 1.11* (d，3H); 1.33 (d，3H); 1·48 (m，1H); 1.51* (m，1H); 1.78* (m，1H); 2.04 (m，1H); 2.18 (m? 1H); 3.41 (m? 1H); 3.66 (m, 1H); 3.94-4.17 (m? 4H); 4.49(d，1H); 7.26 (m，1H); 7.52 (m，2H); 8.42 (m，2H) (*=微量異構物峰）；質譜：（M+H)+ 445。 實例35 1-({4-[(3·氣-2·氟苯基）胺基】-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基） _ 哌畊-2-羧醯胺 (方法（a))
3-(胺基羰基）-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基）胺基]_7-甲氧基喹 唑啉-6-基}甲基）哌畊-；μ羧酸第三丁酯（400毫克，〇·73毫莫 95802.doc -153 - 200526636 耳）之4 M HC1之j禮⑽毫升）溶液㈣3小時。反應混合 物接著蒸發且殘留物再溶於"享中。㈣附至―⑧ SCX g柱上’卩甲醇洗滌並以7 N氨之甲醇溶離，獲得白 色固體之標題產物（325毫克，1〇〇%) ; lH nmr光譜： (DMSO d6) 2.04 (m，1H); 2.40 (brs，1H); 2·73 (m，5H); 3·〇1 (d, 1H); 3.41 (d5 1H); 3.79 (d, 1H); 3.96 (s5 3H); 7.23 (m? 3H)，7·30 (t，1H); 7.51 (t，1H); 7.59 (t，1H); 8.41 (s，1H); 8.44 (s，1H); 9.74 (s，1H);質譜：（M+H)+ 445。 95802.doc 3_(胺基羰基）-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基）胺基卜7_甲氧基喳 丄林6-基}甲基）σ辰叫：_1_緩酸第三丁醋起始物如下製備：
^[(卞氧基）羰基]-4·(第三丁氧羰基）哌啡-2-羧酸（2.0克， 5.49¾莫耳）及三乙胺（0842毫升，6·04毫莫耳）之四氫吱喃 (20毫升）冷卻至_i5°C並滴加氯甲酸乙酯（〇·577毫升，6.04 毫莫耳）之四氫呋喃（5毫升）。10分鐘後，添加濃氫氧化銨 溶液（10毫升）且混合物在〇°C攪拌2小時。接著添加飽和氯 化銨溶液且分配層。水層以乙酸乙酯萃取且合併之有機層 以硫酸鎂脫水，過濾並蒸發。殘留物再溶於甲醇（5〇毫升） 且系統吹入氮氣。添加10%鈀/碳（0.1 8克，殘留物之1〇質量 %)且混合物在氫氣中攪拌3小時。反應混合物經過濾且減
-154- 200526636 壓濃縮獲得白色固體之3-(胺基羰基）哌畊-1-羧酸第三丁酯 (700毫克，56%) ; 4 NMR光譜：（DMSO d6) 1.40 (s，9H); 2·54 (d，1H); 2.83 (m，3H); 3.05 (dd，1H); 3.62 (d，1H); 3.85 (m，1H); 7.08 (brs，1H); 7.24 (brs，1H)。 4-[(3-氣-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基p奎嗤淋-6-緩駿使用實 例3對應步驟之相同方法與3-(胺基羰基）哌畊-1-羧酸第三 丁酯偶合，獲得3-(胺基羰基）-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基）胺 基]-7 -甲氧基p奎唾琳-6-基}甲基）娘畊-1-魏酸第三丁酯；ijj NMR光譜：（DMSO d6) 1·41 (s，9H); 2.13 (t，1H); 2.90 (dd， 2H); 3·08 (t，1H); 3.18 (m，1H); 3·49 (d，1H); 3.65 (d，1H); 3.86 (d，2H); 3.95 (s，3H); 7.22 (s，1H); 7.32 (m，3H); 7.51 (t，1H); 7.58 (t，1H); 8.39 (s，1H); 8.45 (s，1H); 9.74 (s， 1H);質譜··（M+H)+ 545。 實例36 l-({4-[(3-氣-2-敗苯基）胺基】-7-甲氧基π奎嗤淋-6-基}甲基） 4-甲基哌畊_2-羧醯胺 (方法（d))
硫酸錤（73毫克，0.61毫莫耳）、聚甲酸（76毫克，〇·61毫 莫耳）及氰基硼氰化鈉（18毫克，1.21毫莫耳）添加至1_({4_ [(3-氣-2-氣本基）胺基]-7-甲氧基峻嗅琳-6-基}甲基）娘11井-2- 95802.doc -155- 200526636 羧醯胺（135毫克，0.30毫莫耳，實例35)之甲醇（5毫升）溶 液中。混合物在50。(：加熱1.5小時，冷卻，過濾，吸附至 Isolute® SCX管柱上，以甲醇洗滌並以7 N氨之甲醇溶離。 濾液合併並蒸發。殘留物藉由在Si〇2上快速層析，以甲醇/ 二氯甲烷（5/95-10/90)之增加極性混合物溶離純化，獲得白 色固體之標題產物（105毫克，76%) ; 4 NMR光譜： (DMSO d6) 2.18 (m? 6H); 2.57 (d, 1H); 2.79 (m, 2H); 2.92 (dd，1H); 3·44 (d，1H); 3.84 (d，1H); 3·96 (s，3H); 7·22 (s， 1H); 7.30 (m, 3H); 7.51 (t5 1H); 7.58 (t, 1H); 8.40 (s3 1H); 8.44 (s，1H); 9.75 (s，1H);質譜：（M+H)+ 459。 實例37 l-({4-[(3-氣-2-氟苯基）胺基】-7-甲氧基峻嗤淋^-基}甲基）_ 4-(2 -甲氧基乙基）旅啡-2-缓酿胺 (方法0))
三乙醯氧基硼氫化鈉（79毫克，〇·37毫莫耳）添加至κ({4_ [(3-氯-2 -氟笨基）胺基]-7 -甲氧基峻唾淋-6-基}甲基）旅畊 羧醯胺（110毫克，0.25毫莫耳，實例35)、甲氧基乙醛（24 毫克之含17%水之溶液’ 〇.37毫莫耳）及3A埃分子篩（25〇毫 克）之5%乙酸/二氯甲烷（1〇毫升）攪拌懸浮液中。丨小時後， 未觀察到產物因此又添加10當量之甲氧基乙醛及三乙醯氧 95802.doc -156- 200526636 基硼氫化鈉。2小時後，混合物經過濾，減壓濃縮並再溶 於甲醇中。此吸附於Isolute® SCX管柱上，以甲醇溶離接 著以7 N氨之甲醇溶離。合併含所需產物之溶離份並蒸 發。殘留物藉由在Si〇2上快速層析，以甲醇/二氯甲垸 (5/95)溶離純化，獲得白色固體之標題產物（3〇毫克， 24%) ; 4 NMR光譜：（DMSO d6+ d4 AcOH) 2·30-2·41 (m， 3H); 2·66 (m，2H); 2.82 (d，2H); 3.04 (m，2H); 3.24 (s，3H); 3.49 (m，3H); 3.84 (d，1H); 3.95 (s，3H); 7.22 (s，1H); 7.28 (t，1H); 7.48 (t，1H); 7.56 (t，1H); 8·38 (s，1H); 8.43 (s 1H);質譜：（M+H)+ 503。 實例38 l-({4-[(3-氣-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喳唑啉_6-基丨甲基）_ 4-(二甲胺基）哌啶-4_羧醯胺 (方法（a))
4-[(3-氣-2-氟苯基）胺基]-7-曱氧基喹唑啉羧醛使用實 例3對應步驟所述相同方法，與4-(二甲胺基）哌咬_4_竣酸 胺（市售或藉由1-爷基-4-(二甲胺基）旅啶羧醯胺 03 188030實例2所述般去芊基化而製備）偶合，獲得標題產 物；1H NMR光譜：（DMSO d6) 1.65 (t，2H); 2 〇3 (d 2h) 2.16 (m5 8H); 2.69 (m5 2H); 3.58 (s5 2H)； 3.95 (s? 3H)； 6.96 95802.doc -157- 200526636 (d，2H); 7.20 (s，ifj); 7·28 (t，1H); 7.49 (t，1H); 7.54 (t， 1H); 8.32 (s，1H); 8.43 (s，1H); 9.83 (s，1H);質譜：487。 實例39 1- ({4-[(3-氯-2-敦笨基）胺基卜7-甲氧基4啥淋-6-基}曱基）- 2- 甲基脯胺醯胺
(方法〇)) 4-[(3-氯-2-氟笨基）胺基卜7-甲氧基喹唑啉-6_羧醛使用實 例3對應步驟所述相同方法，與2-甲基脯胺醯胺偶合，獲 得標題產物；4 NMR光譜：（DMSO d6) 1.22 (s，3H); 1.73 (m，3H); 2·06 (m，1H); 2·49 (s，1H); 2.87 (m，1H); 3.48 (d， 1H); 3.86 (d，1H); 3.95 (s，3H); 7·12 (s，1H); 7.21 (s，1H); 7.28 (t，1H); 7.52 (m，2H); 7.61 (s，1H); 8.37 (s，1H); 8·42 (s，1H); 9·77 (s，1H);質譜：（M+H)+ 444。 2 -甲基脯胺酿胺起始物如下製備： 1-(第三丁氧羰基）-2-曱基脯胺酸使用實例3對應步驟所 述相同方法偶合及去保護，獲得2-甲基脯胺醯胺；1Η NMR光譜：（DMSO d6) 1.22 (s，3H); 1.40 (m，1H); 1·58 (m， 2H); 2.02 (m，1H); 2.70 (m，1H); 2.92 (m，1H); 6.86 (s， 1H); 7.41 (s，ih)。 實例40 (3S)-l-({4-[(3_氣-2-氟笨基）胺基】甲氧基喳唑啉冬基}甲 95802.doc -158- 200526636 基）_3_甲基_L_脯胺醯胺
(3S)-l-({4-[(3-氣-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喳唑琳 基}甲基）-3_甲基-L-脯胺酸使用實例34對應步騍所迷相同 方法偶合，獲得標題產物；1H NMR光譜：（I)Ms〇 d 1·09 (d，3H); 1.93 (m，1H); 2.12 (m，1H); 2·4〇 (Ιη，ιΗ) 2.49 (m，1H); 2.59 (d，1H); 2.96 (m，1H); 3.56 (d，ih); 3 92 (m，4H); 7.15 (s，1H); 7.19 (s，1H); 7.28 (m，2H); 7.52 (m， 2H); 8.37 (s，1H); 8.42 (s，1H); 9.76 (s，1H);質譜： (M+H)+ 444 〇 (33)-1-({4-[(3-氣-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喹唑啉_6-基}甲基）-3-甲基-L-脯胺酸起始物如下製備： 藉由使4-[(3-氯-2-氟苯基）胺基]-7-曱氧基喹唾琳-6-羧醛 與（3S)-3-甲基-L-脯胺酸使用實例3對應步驟所述之相同方 法偶合，獲得（3S)-l-({4-[(3-氯-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基 喹唑啉-6-基}甲基）-3-甲基脯胺酸；1H NMR光譜： (DMSO d6) 1·〇8 (d，3H); 1.41 (m，1H); 1.99 (m，1H); 2.25 (m，1H); 2·63 (q，1H); 2.92 (d，1H); 3·14 (m，1H); 3.91 (m， 4H); 4.06 (d, 1H); 7.18 (s? 1H); 7.25 (m? 1H); 7.48 (m5 2H); 8.39 (m，2H);質譜··（M+H)+ 445。 實例41 95802.doc • 159- 200526636 l-({4-[(3-氣-2-氟苯基）胺基】-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基） 吖丁啶-3-羧醯胺 (方法（c))
二異丙基乙胺（0.42毫升，2.40毫莫耳）添加至卜（{4-[(3-氣-2-IL苯基）胺基]-7 -甲氧基π奎嗤淋-6-基}甲基丫丁 σ定 羧酸（200毫克，0_48毫莫耳）之DMF(2毫升）溶液中，接著 添加HATU(274毫克，0.72毫莫耳）。1〇分鐘後，添加氯化 銨（39毫克，0.72毫莫耳）且混合物在室溫攪拌隔夜。粗產 物使用質量制約之製備性HPLC純化，獲得粉末之標題產 物（11毫克，5%) ; 4 NMR光譜：（DMSO d6) 3.16 (m，1H)， 3.22 (brs，2H)，3·60 (brs，2H)，3.81 (brs，2H)，3.96 (s，3H)， 6·94 (brs，1H)，7.20 (s，1H)，7.28 (t，1H)，7.36 (brs，1H)， 7.48-7.53 (m，2H)，8.28 (s，1H)，8.43 (s，1H) + NH ;質譜： (M+H)+ 416。 l-({4-[(3-氣-2-氟苯基）胺基]-7·甲氧基喹唑啉_6_基}甲 基）U丫丁 σ定-3 -緩酸起始物如下製備： 藉由使4-[(3-氣-2-氟苯基）胺基卜7-甲氧基喹唑啉_6-羧醛 與3 -叛基叶丁唆使用實例3對應步驟所述之相同方法偶 合’獲得白色粉末1-({4-[(3-氣-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基 喹唑啉-6-基}甲基）吖丁啶-3_羧酸（12〇毫克，65〇/〇) ; ijj 95802.doc -160- 200526636 NMR光譜：（DMSO d6) 3.17 (m，1H)，3.26 (m，2H)，3 52 (m，2H)，3.67 (s，2H)，3.94 (s5 3H)，7.17 (s，1H)，7.25 (t 1H)，7.46 (m，2H)，8.24 (s，1H)，8.41 (s，1H);質譜： (M+H)+ 417。 實例42 l-({4-[(3-氣-2-氟苯基）胺基卜7-甲氧基喹唑啉-6-基丨甲基） 吖丁啶-2·羧醯胺 (方法（c))
1-({4-[(3 -氣-2-鼠笨基）胺基]甲氧基口奎唾琳_6_基}甲 基）吖丁啶-2-羧酸（2〇〇毫克，〇·48毫莫耳）及三乙胺（以微 升，0.53毫莫耳）之四氫呋喃（9毫升）冷卻至-15C>c。滴加氣 曱酸乙酯(51微升，〇·53毫莫耳)接著1〇分鐘後添加濃氫氧 化銨（0.84毫彳）。混合物在代搜拌2小時。添加飽和氣化 敍溶液並分離層。水層以乙酸乙自旨萃取且合併之有機層以 硫酸鎮脫水，過濟；^、、成厭$政 愿I減壓洛發。粗產物藉質量制約之製備 性HPLC純化，獲得伞、士 —立心/
…、刀末之產物（28毫克，14°/。）； 4 NMR 光譜：（CDC13) 2.01 ? m (，1H)，2.26 (m，1H)，2.92 (m，1H)， 3 · 3 1 (埋藏在溶劑下之 ♦ 卜之 Λ號，1H)，3.60-3.67 (m，2H)，3.80 (d? 1H)? 3.95 (s? 3H) 7 ?0 7 / /.20-7.30 (m) 4H)? 7.48-7.55 (m? 2H)，8·32 (s，1H) s ziw ” ，.（s’ 1H)，9.82 (brs，1H);質譜： 95802.doc -161 - 200526636 (M+H)Ml6。 l-({4-[(3-氯-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喹唑啉 <、基}甲 基）吖丁啶-2-羧酸起始物如下製備： 藉由使4-[(3-氯-2-氟苯基）胺基甲氧基喹唑啉、6、餐駿 與吖丁啶-2-羧酸使用實例3對應步驟所述之相同方法偶 合，獲得1-({4-[(3-氣-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喳唑琳 基}甲基）吖丁啶-2-羧酸；士 NMR光譜：（DMSO d6) 2 14 (m，2H)，2.85 (m，1H)，3.59 (t，1H)，3.72 (d，1H)，3 7cw • 3 (s， 1H)，3_87 (d，1H)，3.93 (s，3H)，7，14 (s, 1H)，7.25 (t， 7.45 (t，1H)，7.53 (t，1H)，8.40 (s，1H)，8.65 (s，ljj);質 譜：（M+H)+ 417。 實例43 l-(l-{4-[(3-氣-2-氟苯基）胺基】-7-甲氧基喹唑啉-6、基} & 基）-L-脯胺醯胺
藉由使1-{4-[(3-氯-2-氟苯基）胺基]-7-曱氧基喳唉琳 基}乙酮與（2S)-脯胺醯胺使用類似實例3所述之方法偶合， 獲得異構物之6:1混合物之標題產物；4 NMR(光譜）： (DMS〇d6 + D2〇) 1.31 (d，3H); 1.44* (d，3H); 1.72 (m，3H); 2.08 (m，1H); 2.21 (m，1H); 2.79* (m，1H); 2·98 (m，1H); 3_21 (m，1H); 3.95 (s，3H); 3.96* (s，3H); 4.20 (m，1H); 95802.doc -162- 200526636 4.39*(m，1H);7.19〜m2G(S，1H);7.31(dt，1H); 7.55 (m，2H); 8.41 (s，1H); 8 — (s，吼 8 mu); 8.46 (s，1H) (*=微量異構物峰）；質譜：（M七)料2。， W4-K3-氯-2-氟苯基）胺基]_7_甲氧基咬唾琳冬幻乙明 起始物如下製備： 三氟甲烧石黃酸4-[(3_氯_2_氟苯基）胺基]_7_甲氧基峻峻啦_ 6-基醋（3克’ 6.64毫莫耳，實例1，起始物製備）溶於 DMF(21毫升）中並添加正丁基乙烯基醚（43毫升，33·2毫莫 耳）、三乙胺(2.3毫升’ 16·6毫莫耳）、"I(二苯基膦醯 基）丙烷（438毫克，ι·06毫莫耳）及乙酸鈀（223毫克，i毫莫 耳）。混合物在80°C加熱2小時，接著冷卻至室溫並攪拌隔 夜。添加2 Μ鹽酸（24毫升）且混合物攪拌〇·5小時。混合物 以飽和破酸氫納水溶液驗化並以乙酸乙酯萃取。有機萃取 液以食鹽水洗滌，脫水（MgSCU)並減壓濃縮。所得固體懸 浮於曱醇並過濾，獲得淺黃色固體之1-{4-[(3-氣-2 -氟苯 基）胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}乙酮（1.7克，74%) ; 4 NMR(光譜）：（DMSO d6) 2·62 (s，3H); 4.02 (s，3H); 7.27 (m，2H); 7·49 (t，2H); 8.48 (s，1H); 8.72 (s，1H); 1(M9 (s， 1H);質譜：（MH)+ 346。 實例44 (18,511)-3_({4_[(3-氣-2-氟苯基）胺基】-7_甲氧基喹唑啉-6- 基}曱基）_3-氮雜雙環[3·1·0】己烷_2-羧醯胺 95802.doc -163 - 200526636
(18,5尺)-3-({4-[(3-氯-2-氣苯基）胺基]-7-甲氧基峻唆琳-6-基}甲基）-3-氮雜雙環[3.1 ·0]己烷-2-羧醯胺使用實例41對應 步驟所述相同方法自（13,51〇-3-({4-[(3-氯-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喳唑啉_6-基}甲基）-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸 合成；4 NMR光譜：（DMSO d6) 〇·34 (m，1H); 0_78 (q， 1H); 1.45 (m, 1H); 1.67 (m, 1H)； 2.52 (m, 1H); 2.87 (d? 1H); 3.15 (d，1H); 3.50 (d，1H); 3.88 (d，1H); 3.95 (s，1H); 7.15 (d，1H); 7.22 (s，1H); 7.29 (m，2H); 7.51 (m，1H); 7.58 (m，1H); 8.29 (s，1H); 8.45 (s，1H); 9·75 (s，1H);質譜： (M+H)+ 442。 使用作為起始物之（lS，5R)-3-({4-[(3-氣-2-氟苯基）胺基> 7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基）-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸 如下製備： 藉由使4-[(3-氣-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-羧醛 與順式-3-氮雜雙環[3· 1 ·0]己烷-2-羧酸（Aldrich)使用實例3 對應步驟所述之相同方法偶合，獲得（lS，5R)-3-({4-[(3-氯-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喳唑啉·6-基}甲基）-3-氮雜雙環 [3.1.0]己烷-2-羧酸；4 NMR 光譜：（DMSO d6) 0.30 (m， 1H); 〇·89 (q，1H); 1.37 (m，1H); 1·63 (m，1H); 2.59 (dd， 1H); 3.02 (d，1H); 3.24 (d，1H); 3.79 (d，1H); 3·91 (m，4H); 7.19 (s，1H); 7·27 (t，1H); 7.48 (t，1H); 7.54 (t，1H); 8.24 95802.doc -164- 200526636 (s，1H); 8.43 (s，1H); 9.87 (brs，1H);質譜：（M+H)+ 443。 實例45 (111，58,61〇-3-({4-[(3-氣-2-氟苯基）胺基】-7-甲氧基峻嗤淋- 6-基}甲基）_3_氮雜雙環[3·1·0】己烧敌醯胺
藉由使4-[(3-氯-2_氟苯基）胺基-甲氧基峻吐竣酸 與（lR，5S，6〇-3-氮雜雙環[3丄0]己烧 羧酿胺使用實例3對 應步驟所述之相同方法偶合’獲得（1R，5S)-3-({4-[(3-氣-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喹17坐啉-6_基}甲基）-3-氮雜雙環 [3·1·0]己烷-6-羧酸；4 NMR光譜：（DMSO d6) 1.72 (m， 2H); 1.91 (m，1H); 2_52 (m，2H); 3.00 (d，2H); 3.75 (s，2H); 3.96 (s, 3H); 6.66 (s, 1H); 7.21 (s5 1H); 7.29 (t9 1H); 7.37 (s，1H); 7.52 (m，2H); 8.24 (s，1H); 8.43 (s，1H); 9.79 (s， 1H)。質譜：（M+H)+ 442。 作為起始物之（lR，5S，6r)-3-氮雜雙環[3·ι·〇]己烷-6-羧醯 胺如下製備： (lR，5S)-3-[(芊氧基）幾基]小氮雜雙環[3丨川己烷冬羧酸 使用實例35對應步驟所述之相同方法偶合及去保護，獲得 (lR，5S，6r)-3氮雜雙環[3丄〇]己烷羧醯胺；1]H NMR光 譜：（DMSO d6) 1.39 (m，1H); 1.65 (m，2H); 2.72 (d，2H); 2.87 (d，2H)，6·65 (brs，1H); 7.25 (brs，1H)。 95802.doc -165- 200526636 實例46 醫藥組合物 下列說明本發明中定差 ^ i 為”化合物X，，），其製備用於人/性醫藥劑型（活性成分稱 (a)錠劑I 々之治療或預防用途： 化合物X 亳克/錠 182.75 12.0 2.25 3.0 (50毫克/毫升） 5.0% w/v 1 5.0% v/v 4.5% w/v 乳糖Ph. Eur 交聯羧T基纖維素納 玉米殺粉（5 % w/v糊膏） 硬脂酸鎂 (b)注射液I 化合物X 1Μ氫氧化納溶液 〇·1 Μ鹽酸（調整pH至7.6) 聚乙二醇4〇〇 〉主射用水加至100%。 上述組合物可藉醫藥領域悉知之習知程序製備。例如楚 劑1可藉由使諸成分摻合在一起並使混合物壓縮呈錠劑。 95802.doc -166 -
Claims (1)
- 200526636 十、申請專利範圍： 1· 一種式I之喹唑啉衍生物：其中： R1係選自氫、基、（1_6C)院氧基、（2_6c)稀氧基、 (2-6C)炔氧基、或下式基： Q、X3_ 其中X3為0或S，及Q、（3_7C)環烧基、（3_7C)環烧基_(1_ 6C)烷基、（3-7C)環烯基、（3_7C)環烯基_〇_6c)烷基、雜 環基或雜環基-(KC)烷基， 且其中R1取代基中任何（2-6C)伸烧基鏈上之相鄰碳原 子係視情況藉於鏈中***選自〇、S、SO、S02、 N(R4)、CO、CH(0R4)、CON(R4)、N(R4)CO、 S02N(R4)、N(R4)s〇2、CH=CH 及 Ce c 之基而予以分隔， 其中R4為氫或（1-6C)烷基， 且其中R1取代基内之任何CHfCH-或HCe C-基係視情 況在端基CH2=或HCe位置帶有選自鹵素、羧基、胺甲 酿基、（1_6C)烷氧基羰基、N_(1_6C)烷基胺甲醯基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、胺基-(1-6C)烷基、（1- 95802.doc 200526636 6C)烷基胺基-(1-6C)烷基及二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C) 烧基或選自下式基之取代基： q2-x4- 其中X4為化學鍵或係選自CO及N(R5)CO，其中R5為氫 或（1-6C)烷基，且Q2為雜環基或雜環基-(1-6C)烷基， 且其中R1取代基内之任何烷基或伸烷基係視情況帶有 一或多個鹵素、（1-6C)烷基、羥基、氰基、胺基、羧 基、胺甲醯基、胺磺醯基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫 基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷 基胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基、n，N-二-[(1_6C)烷基]胺甲醯基、 (2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯基氧基、（2-6C)烷醯基胺基、 N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基胺基、N-(1-6C)烷基胺磺醯 基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基 胺基及N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺醯基胺基或選自下式之 基： -x5-q3 其中X5為化學鍵或選自〇、S、so、S02、N(R6)、 CO、CH(OR6)、CON(R6)、N(R6)CO、S02N(R6)、 N(R6)S02、C(R6)2〇、C(R6)2S 及 C(R6)2N(R6)，其中 R6 為 氫或（1-6C)烷基，且Q3為（3-7C)環烷基、（3_7C)環烷基_ (1-6C)烧基、（3-7C)環烯基、（3-7C)環烯基-(1-6C)烷基、 雜環基或雜環基-(1-6C)烷基， 且其中R1上取代基内之任何雜環基視情況帶有1、2或 95802.doc 200526636 3個取代基，其可為相同或不同且選自鹵素、三氟甲 基、氰基、硝基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、甲醯 基、氫硫基、（1-6C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、 (1-6C)烷氧基、（2-6C)烯氧基、（2-6C)炔氧基、（1_6C)烷 硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C) 烷基胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷氧基羰基、 N-(1-6C)烷基胺甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯 基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯基氧基、（2-6C)烷醯基胺 基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基胺基、N-(1-6C)烷基胺 磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基、（1-6C)烷磺醯 基胺基及N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺醯基胺基，或形成下 式基： -x6-r7 其中X6為化學鍵或選自0、N(R8)及C(O)，其中R8為氫 或（1-6C)烷基，且R7為鹵基-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷 基、羧基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷基胺基-(1-6C) 烷基、二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基、（2-6C)烷醯基 胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基羰基胺基-(1-6C)烷基、 胺甲醯基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基-(1-6C)烷 基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基-(1-6C)烷基、（2-6C) 烷醯基-(1-6C)烷基或（1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基， 且其中R1上取代基内之任何雜環基視情況帶有1或2個 氧代基或硫代基取代基； 95802.doc 200526636 X1為（C(R9)2)n，其中各R9可相同或不同且選自氫、羥 基、（1-4C)烷氧基、（1-4C)烷基、鹵基（1-4C)烷基、羥基 (1-4C)烷基、（1-4C)烷氧基（1-4C)烷基、（3-7C)環烷基及 (3-7C)環烷基-(1-4C)烷基、或兩個R9基與其所鍵結之碳 原子一起形成（3-7C)環烷基環，且η為1或2，但當R9基為 羥基或（1-4C)烷氧基時，η為2且羥基或（1-4C)烷氧基所 鍵結之碳原子亦不鍵結至另一氧或氮原子； Qa為含有1個氮雜原子且視情況含1、2或3個選自Ο、S 及N之額外雜原子之非芳族飽和或部分不飽和雜環基， 且該雜環基係經環氮鍵結至式I之X1 ; q為0、1、2、3或 4; 各W可相同或不同且係選自鹵素、三氟甲基、氰基、 硝基、羥基、氧代基、胺基、羧基、胺甲醯基、胺磺醯 基、曱醯基、氫硫基、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C) 炔基、（2-6C)烯氧基、（2-6C)炔氧基、（1-6C)烷氧基羰 基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺 醯基、N-(1-6C)烷基胺基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺基、 N-(1-6C)烷基胺甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺曱醯 基、（2-6C)烷醯基氧基、（2-6C)烷醯基胺基、N-(1-6C)烷 基-(2-6C)烷醯基胺基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基、（1-6C)烷磺醯基胺基及N-(1-6C) 烧基- (1-6C)烧績酸基胺基’或形成下式基· -x7_r10 其中X7為化學鍵或選自0、CO及N(Rn)，其中R11為氫 95802.doc 200526636 或（1 - 6 C)烧基，且R10係選自視情況經一或多個選自鹵 素、羥基、（1-6C)烷氧基、氰基、胺基、N-(1-6C)烷基 胺基、N，N-二_[(1-6C)烷基]胺基、（2-6C)烷醯基胺基、 胺甲醯基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷 基]胺甲醯基、（2-6C)烷醯基及（2-6C)烷醯基氧基取代之 (1-6C)烷基， 或兩個W基形成（1-4C)伸烷基橋，該（1-4C)伸烷基橋 視情況帶有1、2或3個取代基，其可相同或不同且係選 自鹵素 '羥基、氧代基、（1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基、 胺基、N-(1-6C)烷基胺基及N，N-二-[(1-6C)烷基]胺基； X2係選自 ch2c(o)、ch2so2、c(o)及 so2 ; z係選自氫、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、 (3-7C)環烷基、（3-7C)環烷基-(1-4C)烷基、雜環基、雜 環基-(1-4C)烧基、芳基及芳基-(1-4C)烧基； 且其中Z取代基中任何（2-6C)伸烷基鏈之相鄰碳原子 視情況藉於鏈中***選自Ο、S、SO、S〇2、N(R12)及CO 之基而予以分隔，其中R12係選自氫及（1-6C)烷基； 且其中Z取代基内之任何CH2=CH -或HC=C-基視情況 在端基CH2=或HCE位置帶有選自鹵素、羧基、胺甲隨 基之取代基， 且其中Z取代基内之任何烷基、伸烷基或（3-7C)環烧 基視情況帶有一或多個鹵素或（1-6C)统基取代基或選自 羥基、氰基、胺基、羧基、胺甲醯基、胺磺醯基、 6C)烷氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1_ 95802.doc 200526636 6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷基胺基、二-[(1-6C)烷基]胺 基、（1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基、N，N-二-[(1_6C)烷基]胺甲醯基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯基 氧基、（2-6C)烷醯基胺基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基 胺基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺 磺醯基、（1-6C)烷磺醯基胺基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷 磺醯基胺基、（3-7C)環烷基及雜環基之取代基， 且其中Z取代基内之任何芳基或雜環基視情況帶有一 或多個選自鹵素、氰基、硝基、羥基、胺基、羧基、胺 甲醯基、胺磺醯基、三氟甲基、（1-4C)烷基、（2-4C)烯 基、（2-4C)炔基、（1-3C)烷氧基、（1-4C)烷硫基、（1-4C) 烷基亞磺醯基、（1-4C)烷基磺醯基、（2-6C)烷醯基、（Ια) 烷基胺基 、二-[(1_4C) 烷基] 胺基、 （1-4C) 烷氧基羰 基、N-(1-6C)烷基胺曱醯基及n，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲 醯基之取代基， 且其中Z取代基内之任何雜環基視情況帶有1或2個氧 代基或硫代基取代基，但任一該氧代基取代基不位於與 雜環基中之環氧相鄰之碳原子上； R20為氫、（1-6C)烷基、羥基-(2-6C)烷基或（1-6C)烷氧 基（2-6C)烷基； a為 1、2、3、4或 5 ; 各R3可相同或不同且選自鹵素、氰基、硝基、羥基、 胺基、羧基、胺甲醯基、胺磺醯基、三氟甲基、G-6C) 燒基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、（2-6C) 95802.doc 200526636 烯氧基、（2-6C)炔氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺 醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷基胺基、二-[(1_6C) 烷基]胺基、（1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基胺甲醯 基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、N-(1-6C)烷基胺磺 醯基及N，N-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基； 或其醫藥可接受性鹽。 2.如請求項1之式I之喳唑啉衍生物，其係式IA之化合物或 其醫藥可接受性鹽：其中： R1係選自氫、羥基、（1-6C)烷氧基、（2-6C)烯氧基、 (2-6C)炔氧基、或下式基： Q1 - X3- 其中X3為0或S，及Q1為（3-7C)環烷基、（3-7C)環烷基-(卜 6C)烷基、（3-7C)環烯基、（3_7C)環烯基-(1_6C)烷基、雜 環基或雜環基-(1-6C)烷基， 且其中R取代基中任何（2-6C)伸烷基鏈上之相鄰碳原 子係視情況藉於鏈中***選自〇、S、s〇、s〇2、 95802.doc 200526636 N(R4)、CO、CH(OR4)、CON(R4)、N(R4)CO、 S02N(R4)、N(R4)S02、CH=CH 及 Ce C 之基而予以分隔， 其中R4為氫或（1-6C)烷基， 且其中R1取代基内之CH2=CH-或HCeC-基係視情況在 端基CH2=或HC三位置帶有選自鹵素、緩基、胺甲醯 基、（1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基、n，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷 基胺基-(1-6C)烷基及二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基或 選自下式基之取代基： q2-x4_ 其中X4為化學鍵或係選自CO及n(r5)co，其中R5為氫或 (1-6C)烷基，且Q2為雜環基或雜環基-(1-6C)烷基， 且其中R1取代基内之任何烷基或伸烷基視情況帶有一 或多個鹵素、（1-6C)烧基、經基、氰基、胺基、緩基、 胺曱醯基、胺磺醯基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫基、 (1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷基胺 基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C) 烷基胺甲醯基、N，N-二-[(1_6C)烷基]胺甲醯基、（2-6C) 烷醯基、（2-6C)烷醯基氧基、（2-6C)烷醯基胺基、N-(l-6C)烷基-(2-6C)烷醯基胺基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基胺基 及N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺醯基胺基或選自下式之基： -x5-q3 其中X5為化學鍵或選自Ο、S、SO、S02、N(R6)、CO、 95802.doc 200526636 CH(OR )、CON(R )、N(R6)c〇、s〇2N(r6)、n(r6)s〇2、 C(R )20 C(R )4及 C(R6)2n(R6)，其中 R6為氫或（1-6C) 烷基，且Q3為（3-7C)環烷基、（3-7C)環烷基-(1-6C)烷 基、（3-7C)環烯基、（3_7C)環烯基_〇_6c)烷基、雜環基 或雜環基-(1-6C)烧基， 且其中R1上取代基内之任何雜環基視情況帶有丨、2或 3個取代基，其可為相同或不同且選自鹵素、三氟曱 基、氰基、硝基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、甲醯 基、氫硫基、（1-6C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、 (1-6C)烷氧基、（2-6C)烯氧基、（2-6C)炔氧基、（1-6C)烷 硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C) 烷基胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷氧基羰基、 N-(1-6C)烷基胺甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯 基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯基氧基、（2-6C)烷醯基胺 基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基胺基、N-(1-6C)烷基胺 磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基、（1-6C)烷磺醯 基胺基及N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺醯基胺基，或形成下 式基： -x6-r7 其中X6為化學鍵或選自0、n(r8)及C(O)，其中R8為氫或 • (1-6C)烷基，且R7為鹵基-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷 一 基、羧基-(卜6C)烷基、（1-6C)烧氧基-(1-6C)烧基、氰基- (1-6C)烧基、胺基-(卜6C)烧基、（丨·6。）烧基胺基-(1-6C) 烷基、二-[(1-6C)烷基]胺基-(UC)烷基、（2-6C)烷醯基 95802.doc 200526636 胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基羰基胺基-(1-6C)烷基、 胺甲醯基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基-(卜6C)烷 基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基-(1-6C)烷基、（2-6C) 烷醯基-(1-6C)烷基或（1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基， 且其中R1上取代基内之任何雜環基視情況帶有1或2個 氧代基或硫代基取代基； X1為（C(R9)2)n，其中各R9可相同或不同且選自氫、羥 基、（1-4C)烷基、鹵基（1-4C)烷基、羥基（1-4C)烷基、 (1-4C)烷氧基（1-4C)烷基且η為1或2，或兩個R9基與其所 鍵結之碳原子一起形成（3-7C)環烷基環，但當R9基為羥 基時，η為2且羥基或（1-4C)烷氧基所鍵結之碳原子亦不 鍵結至另一氧或氮原子； 各W可相同或不同且係選自鹵素、三氟甲基、氰基、 硝基、羥基、氧代基、胺基、羧基、胺甲醯基、胺磺醯 基、曱醯基、氫硫基、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C) 炔基、（2-6C)烯氧基、（2-6C)炔氧基、（1-6C)烷氧基羰 基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺 酸基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基、Ν，Ν-二—[(uc)烷基]胺 甲醯基、（2-6C)烷醯基氧基、（2-6C)烷醯基胺基、N-(l-6C)烷基-(2-6C)烷醯基胺基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基、…6C)烷磺醯基胺基及 N-(1-6C)烧基-(1-6C)烷磺醯基胺基，或形成下式基： _X'R10 其中X7為化學鍵或選自〇、C〇及n(Ru)，其中R11為氫或 95802.doc -10- 200526636 (1-6C)烷基，且R10係視情況經一或多個選自鹵素、羥 基、（1-6C)烷氧基、氰基、胺基、N-(1-6C)烷基胺基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]胺基、（2-6C)烷醯基胺基、胺甲醯 基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基、n，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲 酿基、（2-6C)烷醯基及（2-6C)烷醯基氧基取代之（1-6C)烷 基， X2係選自C(O)及S02 ; Z係選自氫、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基及（2-6C)炔基； 且其中Z取代基中任何（2-6C)伸烷基鏈上之相鄰碳原 子視情況藉於鏈中***選自0、S、SO、S02、N(R12)及 CO之基而予以分隔，其中R12係選自氫及（1_6C)烷基； 且其中Z取代基内之任何CH2=CH-或HCe C-基視情況 在端基CH2=或HC三位置帶有選自鹵素、羧基、胺甲醯 基之取代基， 且其中Z取代基内之任何烷基或伸烷基視情況帶有一 或多個鹵素或（1-6C)烷基取代基或選自羥基、氰基、胺 基、羧基、胺甲醯基、胺磺醯基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、 (1-6C)烷基胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷氧基羰 基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲 醯基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯基氧基、（2-6C)烷醯基 胺基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基胺基、N-(1-6C)烷基 胺磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基、（1-6C)烷磺 醯基胺基及N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺醯基胺基或（3-8C) 95802.doc -11 - 200526636 環烧基或雜環基之取代基，其任一者可視情況經一或多 個選自鹵素、氰基、石肖基、胺基、緩基、胺甲酿基、胺 石黃醯基、三氟甲基、（1-4C)烧基、（2-4C)烯基、（2-4C)炔 基、（1-3C)烷氧基、（2-4C)烯氧基、（2-4C)炔氧基、（ΙΑ C) 烧 硫基、 （1-4C) 烧基亞石頁 基、 （1-4C) 烧基石黃 驢基、 (1-4C)烷基胺基、二-[(1-4C)烷基]胺基、（1-4C)烷氧基羰 基取代； 各R3可相同或不同且選自鹵素、氰基、硝基、羥基、 胺基、羧基、胺甲醯基、胺磺醯基、三氟甲基、（1-6C) 烷基、（2_8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、（2-6C) 烯氧基、（2-6C)炔氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺 醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷基胺基、二-[(1-6C) 烷基]胺基、（1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基胺甲醯 基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、N-(1_6C)烷基胺磺 醯基及N，N-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基； X8係選自CH2、Ο或NR13，其中R13為氫、鹵素、三氟甲 基、羧基、胺甲醯基、胺磺醯基、甲醯基、氫硫基、（1 -6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、（2-6C)烯氧基、（2-6C)炔氧基、（1-6C)烷氧羰基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烧 基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、N-(1-6C)烧基胺甲醯 基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、（2-6C)烧酸基氧 基、（2-6C)烷醯基胺基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烧醯基胺 基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、N，N-二-[(卜6C)烧基]胺石黃 醯基、（1-6C)烷磺醯基胺基及N-(1-6C)烷基-(1-6C)烧磺 95802.doc -12- 200526636 驢基胺基或形成下式基： 其中X7及r1ga為1、2、3、4或 5; b為0或1 ; q為0、1、2、3或4;及 R 〇為氫、（1_6C)烷基或（1-6C)烷氧基（2-6C)烷基。 3·如晴求項1之4唾啉衍生物或其醫藥可接受性鹽，其中 Qa係選自吖丁啶-i_基、 °定-3_基、嗎琳-1基、及 、σ比嘻唆-1 -基、略σ定-1 -基1，3 -。塞唾 及派畊-1 -基。 4·如請求項1或3之喹唑啉衍生物或其醫藥可接受性鹽，其 中_X2NZR20基係位於相對於鍵結至X1之Qa中之環氮原子 之鄰（2-)位上。 5·如請求項2之喹唑啉衍生物或其醫藥可接受性鹽，其中b 6·如刚述請求項任一項之喳唑啉衍生物或其醫藥可接受性 鹽，其中R係選自羥基、（1-6C)烷氧基及（1-6C)烷氧基 (1-6C)烷氧基。 7·如則述請求項任一項之喹唑啉衍生物或其醫藥可接受性 鹽’其中R1為（1-3C)烷氧基。 8·如岫述凊求項任一項之喹唑啉衍生物或其醫藥可接受性 鹽，其中X為CHR9，其中R9係選自氫及G—qc)烷基。 9·如前述請求項任一項之喹唑啉衍生物或其醫藥可接受性 鹽，其中X1為ch2。 95802.doc 200526636 ίο. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 如岫述凊求項任一項之喹唑啉衍生物或其醫藥可接受性 鹽’其中q為0、1或2且各W可相同或不同且選自羥基、 胺基、（1-4C)烷基、（1_4〇烷氧基、（1-4C)烷基胺基、 一-[(1-4C)烷基;|胺基、羥基_(1_4C)烷基及（1-4C)烷氧基_ (1-4C)烷基。 如刚述睛求項任一項之喹唑啉衍生物或其醫藥可接受性 鹽，其中X2為C(〇)。 如則述請求項任一項之喹唑啉衍生物或其醫藥可接受性 鹽，其中R20為氫。 如削述請求項任一項之喹唑啉衍生物或其醫藥可接受性 鹽’其中Z係選自氫、U-3C)烷基、（2-3C)烯基、（2-3C) 炔基、羥基-(2-3C)烷基、（1_3C)烷氧基-(2-3C)烷基及氰 基-U-3C)烷基。 如刖述請求項任一項之喹唑啉衍生物或其醫藥可接受性 鹽，其中Z及R20均為氫。 如前述請求項任一項之喹唑啉衍生物或其醫藥可接受性 鹽，其中式I中喹唑啉環之4_位置上之苯胺基係選自3_ 氣-4-氟苯胺基、夂溴氟笨胺基、3_氣_2_氟苯胺基、 氟-5-氣苯胺基、溴笨胺基及3_乙炔基苯胺基。 如珂述請求項任一項之喳唑啉衍生物或其醫藥可接受性 鹽’其中式I中+唾琳環之4_位置上之苯胺基為3备2_复 本胺基。 如請求項1之式I之喹唑啉衍生物，係式IB化合物或其醫 藥可接受性鹽： 95802.doc 200526636其中： R1為（1-4C)烷氧基； R9為氫或甲基； q為0、1或2 ; 各W可相同或不同且如請求項1之定義； Z係選自氫及（1-3C)烷基； a為1或2 ;及 各R3可相同或不同且係選自氟、氯、溴及乙炔基。 18. 如請求項17之式I喹唑啉衍生物或其醫藥可接受性鹽，其 中喹唑啉環之4-位置上之苯胺基係選自3-氣-4-氟苯胺基 及3-溴-2-氟苯胺基。 19. 如請求項1之喹唑啉衍生物，其係選自： 1-({4-[(3-氯-2-氟苯基）胺基]-7·甲氧基喹唑啉-6-基}甲 基）-L-脯胺醯胺； 1-({4-[(3-氣-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲 基）脯胺醯胺； (4R)-l-({4-[(3-氣-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基} 甲基）-4-羥基-L-脯胺醯胺； 95802.doc -15· 200526636 (4S)-l-({4-[(3-氯-2-氟苯基）胺基:j-7-甲氧基喹唑啉-6-基} 甲基）-4-羥基-L-脯胺醯胺； (45) -l-({4-[(3-氯-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喳唑啉-6-基} 甲基）-4-羥基脯胺醯胺； (4R)-l-({4-[(3 -氣-2-氟苯基）胺基]-7-f氧基峻峻琳-6-基} 甲基）-4-羥基脯胺醯胺； l-({4-[(3 -氣-4-氟苯基）胺基]-7-甲氧基ρ奎唾淋-6-基}甲 基）-L-脯胺醯胺； 1-({‘[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲 基）-D-脯胺醯胺； (4R)-i_({4_[(3-氣氟苯基）胺基]·7·甲氧基喹唑啉-6-基} 甲基）-4-經基脯胺醯胺； (4R)-i-({4_[(3_氯_2_氟苯基）胺基甲氧基喹唑啉-6-基} 甲基）-4-氫過氧基-D-脯胺醯胺； 氯-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲 基）_D-脯胺醯胺；及 1 ({4-[(3_氣-2 -氣苯基）胺基]-7-甲氧基峻^坐淋-6-基}曱 基）-N，N-二甲基脯胺醯胺； 或其醫藥可接受性鹽。 20. 如請求項1之喳唑啉衍生物，其係選自： (46) ·3·({4-[(3-氣-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基} 甲基>1，3-噻唑啶-4-羧醯胺； -氣-2-氟苯基）胺基]-7 -甲氧基嗜唾ρ林-6-基} 甲基）、3 -經基-L -脯胺酿胺； 95802.doc -16- 200526636 21. 22. 23. 24. 25. 26. 氯-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6_基} 甲基）_4·乙氧基-D-脯胺醯胺； 1 (H [(3 -氯-2 -氟苯基）胺基]-7-甲氧基坐琳-6-基}甲 基）-2-甲基脯胺醯胺；及 (13,5汉)-3-({4-[(3-氯-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喳唑啉_6_ 基}甲基）-3-氮雜雙環[3·1〇]己烷-2_羧醯胺； 或其醫藥可接受性鹽。 一種醫藥組合物，其包括如前述請求項任一項之式Ϊ之喳 坐啉衍生物或其醫藥可接受性鹽，連同醫藥可接受性稀 釋劑或載劑。 如請求項1至2 0中任一項之式〗之喳唑啉衍生物或其醫藥 可接受性鹽，其係作為醫藥。 一種如請求項1至20中任一項定義之式！之喹唑啉衍生物 或其醫藥可接受性鹽用於製造在溫血動物如人類中產生 抗增生效果之醫藥之用途。 一種如請求項1至20中任一項定義之式丨之喳唑啉衍生物 或其醫藥可接受性鹽用於製造用於治療溫血動物如人類 之癌症之醫藥之用途。 一種於需治療之溫血動物如人類中產生抗增生效果之方 ^包括對該動物投予有效量之如請求項中任 一項定義之式I之4料衍生物或其醫藥可接受性鹽。 -種對需治療之溫血動物如人類中治療癌症之方法，其 包括對該動物投予有效量之如請求項丨至财任―項^ 義之式I之喳唑啉衍生物或其醫藥可接受性鹽。、疋 95802.doc 200526636 27. 種製k如明求項1之式J 4。坐琳衍生物之方法，其包 括： 方法（a) 使式（II)之化合物：(其中11、a、R、r3及R9如請求項1之定義，但需要時則 將任何g能基予以保護），與式（ΙΠ)化合物反應： $>H _(其中X2、W、Z、R2〇、b&Qa如請求項：之— 時則將任何官能基予以保護）；或 疋、，但需要 方法（b): 使式（XX)化合物： 95802.doc -18- 200526636 ㈠分的則將任何官能基予以保護，且L為離去基），與方法（a)中 相關定義之式（111)化合物反應；或 方法（c): 對製備其中X2為c(o)之式I喳唑啉衍生物而言，宜在 適宜驗存在下使式（XXI)之喹唑啉或其反應性衍生物：(其中R1、R3、W、a、q、X1及Qa如請求項k定義， 但需要時則將任何官能基予以保護），與式χχπ化合物 或其鹽偶合： XXII 但需要時則將任何官能 HN(R20)Z (其中R20及Z如請求項丨之定義 基予以保護）；或 方法（d): 物以適當之酸進行 含有NH基之對應式〗之喹唑啉衍生 95802.doc 200526636 還原性胺化；或 方法（e): ’使其 對製備其中R1為羥基之式I喳唑啉衍生物而古 中R為（1-6C)燒氧基之式Ip奎唾琳衍生物斷穿·戍 方法（f) ·· 唑 對製備其中R1係藉氧原子鍵結至喳唑琳環之式工奎 啉衍生物而言，使式（XXIII)之化合物：^ vv 、 a m η，八、f及明衣 之定義’但需要時則將任何官能基予以保護），與 Rl〇H之化合物偶合（其中Rl’為請求項1中對R1定義之 鍵聯基團，但需要時則將任何宫能基予以保護）； 且隨後，若需要（以任何順序）： ⑴使式1之❹切生物轉化成另-式！之4如林街. 物’· _ 95802.doc -20- 200526636 七、 指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：95802.doc
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