TW200520783A - Thiazole derivatives - Google Patents

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200520783 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明有關改善皮膚紋理及彈性之組合物及方法。更詳 言之，本發明有關使用噻唑衍生物以抑制不可逆糖基化終 產物（advanced glycation endproduct)形成、切斷不可逆糖基 化終產物相關之交聯並抑制葡萄糖氧化酶之功能。 【先前技術】 皮膚外觀及紋理隨年齡而劣化部份導致於皮膚中異常膠 原蛋白及彈力蛋白之累積。該等異常蛋白質由於存在有不 可逆糖基化終產物（"AGEs”）而帶有受損之功能。AGEs為交 聯之蛋白質結構，其會改變蛋白質如膠原蛋白及彈力蛋白 之化學及機械性質。AGEs因年齡增加與表皮纖維緻密度有 關，導致降低之皮膚色調、柔軟性及外觀。 AGEs為還原糖與蛋白質、胺基酸或脂質之胺基之間非酵 素糖基化反應之最終化學結果。皮膚中，蛋白質如膠原蛋 白及5早力蛋白中存在之游離胺與葡萄糖之羰基反應，形成 共價鍵聯，稱為Shiff鹼。該等早期糖基化產物又經歷一系 列之化學反應，稱為”Maillard反應”，該乂以❿^為首先在 1912年發現該過程之法國化學家所命名。該反應最 κ導致又如之聚合羰基_胺化合物。AGEs之交聯蛋白質特性 (k年齡而累積，尤其是長期存活之蛋白質如膠原蛋白及彈 力蛋白。因此，AGEs為細胞老化之重要分子指標。 AGEs形成又因酵素葡萄糖氧化酶之存在而進一步惡 化°亥葡萄糖氧化酶可催化D-葡萄糖反應成D_葡糖内酯及 95668.doc 200520783 過氧化氫（H202)。H202在細胞内之量導致直接的蛋白質損 傷以及高度活化之氧物種如因葡萄糖之氧化降解所產生之 酉同酸。高度活化之氧物種如酮駿可在蛋白質存在下經歷糖 基化，導致 AGE形成（Hunt 1991; Halliwell 1991)。 皮膚外觀及紋理除了隨年齡劣化以外，AGEs在各種疾病 中之病理形成已有關聯，包含糠尿病（Brownlee 1995; Brownlee 1988)、動脈硬化（Brownlee 1986)、阿茲海莫氏 (Alzheimer’s)疾病（Vitek 1994; Smith 1994)、***（Odani 1998)、風濕性關節炎（Verzijl 2002)及吸煙有關之損傷 (Cerami 1997)。AGEs在食物腐敗及變黃方面亦扮演一角色 (Spanyar 1976)。 過去緩解AGEs效果之方式包含利用AGE形成之抑制 劑，如胺基胍（Rahbar 1999; Kochakian 1996)。其他方法包 含使用交聯π斷裂劑”以使age-衍生之蛋白質交聯破裂 (Vasan 1996)。後者方法由於其使已發生之細胞損壞可逆之 潛力而較具保證。然而，此方法迄今僅具有使皮膚膠原蛋 白中形成之AGE交聯斷裂之有限價值（Yang 2000)。 據此，仍持續需要可抑制AGEs之化合物、組合物及方 法。亦持續需要用以使與AGEs關聯之交聯斷裂之化合物、 組合物及方法。再者，持續需要可抑制葡萄糖氧化酶之化 合物、組合物及方法。 因此，本發明之目的係提供可藉完成下列一或多個目標 而改善皮膚美學外觀之化合物、組合物及方法： 1.抑制AGEs形成； 95668.doc 200520783 2.使與AGEs關聯之交聯斷裂或破裂； 3 ·抑制葡萄糠氧化酶。 【發明内容】 依據前述目標’本發明_目的係提供可抑制不可逆糖基 化終產物形成之組合物及方法。本發明另一目的係提供可 使”不可逆糖基化終產物有關之交聯斷裂之組合物及方 法。本發明再一目的係提供可抑制葡萄糖氧化酶之組合物 及方法。本發明較佳操作中，所揭示之該化合物、組合物 及方法可達成所有該等三個目標。然而，需了解可完成一 或夕個該等目標之該化合物、組合物及方法視為在本發明 範圍内。 本發明之化合物、組合物及方法可用以預防、治療、逆 轉或舒緩因AGEs存在所伴隨之皮膚狀況。然而，本發明不 因此受限。例如，期望本發明之化合物、組合物及方法可 用以預防、治療、逆轉或舒缓因AGEs存在所伴隨之任何狀 況。 已意外地發現下式所示之式〗噻唑衍生物可用以抑制 AGEs形成或使與AGEs有關之交聯斷裂：

其中R!、R2及R3獨立選自Η ;經取代或未取代Cl-Ci〇烷 基、烯基、炔基、芳基、環烷基及雜環基；NH2 ; NRaRb ; 95668.doc 200520783 SH，SR，CN ;鹵素；〇H ; 〇R ; s〇3· ; s〇3R ; N〇2 ; N〇 ; C(’H ; C(，R ; c(=0)〇H ; c(，〇R ; c(=〇)NRaR“其 中R係選自H、經取代或未取代Ci_CiG烷基、烯基、炔基、 芳基、裱烷基及雜環基；且其中1及Rb獨立選自H、經取代 或未取代(^-(:1()烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基及雜環基； 或其鹽。再者，已意外地發現式J之嘧唑衍生物可用以抑制 葡萄糖氧化酶。 據此，本發明一目的係提供局部施用之化妝品組合物， 其包括可抑制不可逆糖基化終產物或使其斷裂之Si化合 物或其鹽’其中該化合物存在之量為當局部施用至皮膚時 可治療或預防不可逆糖基化終產物相關狀況之量。 本發明第二目的係提供局部施用之化妝品組合物，其包 括可抑制㈣糖氧化.酶之式地合物或其鹽；其中該化合物 存在之量為當局部施用至皮膚時可抑制葡萄糖氧化酶之 本發明上述具體例之較佳操作中，式nb合物為2_胺基 Μ-二甲基❹或其鹽。較好，該鹽為2胺基_4,5•二甲基 塞坐之鹽^鹽。據此，本發明另一目的係提供用以預防、 治療或逆轉與不可逆糖基化終產物有關之狀況之化妝品組 物其包括2-版基-4,5-二甲基，塞唾或其鹽以及化妝品學 可：受之載劑，其中該2_胺基_4,5_二甲基喧唾或其鹽存在 之置為當局部施用至皮膚時可預防、治療或逆轉與不可逆 糖基化終產物有關之狀況之量。 本發明另—目的係提供預防、治療或逆轉與不可逆糖基 95668.doc 200520783 化終產物有關之狀況之方法。依據此具體例之方法，包括 投予可抑制不可逆糖基化終產物或使其斷裂之式z化合物 或其鹽。 此具體例之較佳操作中，該方法係用以預防、治療或逆 轉age-相關之皮膚狀況，包含（但不限於）敵紋、臉部細紋、 老化之皮膚訊號、喪失皮膚色調、喪失膠原蛋白、喪失彈 力蛋白、喪失皮膚緊實感、T良之皮膚紋理、喪失皮膚光 澤、喪失皮膚彈性或回彈性、及皮膚變薄。 本發明又-目的係提供抑制不可逆糖基化終產物形成之 Φ 方法，包括投何抑制不可逆糖基化終產物之式〗化合物或 其鹽。 本發明又另-目的係、提供使不可逆糖基化終產物斷裂之 方法，包括投予可使不可逆糖基化終產物斷裂之式！化合物 或其鹽。 日的係提供抑制葡萄糖氧化

投予可抑制葡萄糖氧化酶之式〗化合物或其鹽 前述具體例之較佳操作中’該等方法：括投予2·堪 -4,5-二甲基p塞嗤或其鹽。 據此’依據本發明上述目的之較佳具體例係提供預阴 治療或逆轉與不可逆糖基化終產物有關之狀況之方法， 括投予2·胺基_4,5·:甲基心或其鹽。較好，該鹽為2. 基-4,5-_甲基噻唑之鹽酸鹽。依據此具體例之較佳方法 用以治療AGE-相關之皮膚狀況’包含（但不限於燦纹〆、 部細紋、老化之皮膚訊號、喪失皮膚色調、喪失膠原蛋自 95668.doc -10· 200520783 喪失彈力蛋白、喪失皮膚光澤、喪失皮膚緊實感、不良之 皮膚紋理、喪失皮膚彈性或回彈性、及皮膚變薄。 . 本發明該等及其他目的可藉由參考本發明下列實施方式 . 及申請專利範圍變的顯而易見。 【實施方式】 本發明下列描述及申請專利範圍中，需了解所用名詞具 有該項技藝所習用且慣用之意義，除非另有說明。本文所 用之，，不可逆糖基化終產物，，及”AGE”術語係同義字使用且 代表源自任何糖化合物與任何蛋白質、脂f或〇職分子或 _ 含任何蛋白質、脂質或DNA之分子或結構間反應之任何產 物。AGEs包含（但不限於）”Maillard反應，，之該等產物及 ” Amadod反應後之重排”之該等產物，該等名詞已於本技藝 中被使用。”不可逆糖基化終產物”術語包含其中age形成 受到抑制之任何過程，包含（但不限於）Shiff.形成、

Amadod化合物形成及Amad〇ri反應後之重排。再者，，，不可 逆糖基化終產物抑制作用，，術語同時包含涉及AGEs形成之 可逆及不可逆反應。 霸 當關於式I化合物使用時，本文所用之”可抑制不可逆糖 基化終產物"、”使不可逆糖基化終產物斷裂"、”可抑制葡萄 糖氧化酶”及”可抑制不可逆糖基化終產物或使其斷裂，，欲 排除不帶有一或多種該性質之式j化合物之該等化合物。據 。 此，例如，”可抑制不可逆糖基化終產物或使其斷裂”之式〖 一 化合物包括可抑制AGEs形成或使與AGEs有關之交聯斷裂 或兩者之該等式I化合物。 95668.doc -11 - 200520783 本發明提供下列所示之式i嘧唑衍生物：

其中R1、R2及R3獨立選自Η，經取代或未取代C1 - C1 〇燒 基、烯基、炔基、芳基、環烷基及雜環基；NH2 ; NRaRb ; SH ; SR ; CN ;鹵素；OH ; OR ; S03_ ; S03R ; NO2 ; NO ; C(=0)H ; C(=0)R ; C(=0)0H ; C(=0)〇R ; C(=0)NRaRb ;其 中R係選自H、經取代或未取代(^-0：1()烷基、烯基、炔基、 芳基、環烷基及雜環基；且其中Ra及Rb獨立選自Η、經取代 或未取RCi-Cio烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基及雜環基； 或其鹽；其可用以抑制AGEs形成或使與AGEs有關之交聯斷 裂。此外，式I化合物可用以抑制葡萄糖氧化酶。 較佳之式L·塞唑衍生物為該等化合物，其中Ri、R2及1獨 立選自Η ;經取代或未取代Cl_C4烷基、烯基、炔基；nh2 ; SH，SR ; CN ; OH ;或OR ;其中R係選自經取代或未取代 q-C4烷基、烯基及炔基；或其鹽。 本發明一較佳具體例中，式][之噻唑衍生物包括至少一個 胺基（NH2)。此具體例之化合物較好選自其中&為& 及R3獨立選自由甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、乙烯 基、烯丙基、曱氧基、乙氧基、丙氧基及丁氧基所組成組 群之該等化合物。本發明另一較佳具體例中，化為^^%且 RjR2獨立選自由甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、乙 95668.doc •12- 200520783 烯基、烯丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基及丁氧基所組成 組群。 本舍明另一較佳具體例中，式I之違σ坐衍生物包括至少一 個甲基（CH3)。更佳之噻唑衍生物為其中Ri、心及1之任兩 個為甲基者。此具體例之最佳噻唑衍生物為其中R2為甲基 且1或1之一亦為甲基者。本發明之一特別有用之化合物 為式I之嘍唑衍生物，其中R2及R3為CH3且Rl為NH2。此化合 物依據IUPAC命名原則，在本文稱為”2-胺基_4,5_二甲基 •1，3-嘧唑”或”2_胺基-4,5_二甲基噻唑，，。 需了解式I之噻唑衍生物之任何鹽在本發明範圍内。較佳 具體例中，式I之嘍唑衍生物以鹽酸鹽提供。2_胺基_4,5_二 甲基嘧唑之鹽酸鹽亦已發現特別可用於操作本發明。 本發明提供包括一或多種式〗化合物之化妝品組合物。 本發明一具體例係提供局部施用之化妝品組合物，其包 括可抑制不可逆糖基化終產物或使其斷裂之式〗化合物或 其鹽，其中該化合物存在之量為當局部施用至皮膚時可治 療或預防AGE相關狀況之量。 本發明另一具體例係提供局部施用之化妝品組合物，其 包括可抑制葡萄糖氧化酶之式以匕合物或其鹽；其中該化合 物存在之量為當局部施用至皮膚時可抑制葡萄糖氧化酶之 量。 本發明又一具體例係提供用以預防、治療、逆轉或舒緩 與AGEs有關之狀況之局部施用之化妝品組合物，其包括^ 月女基-4,5-二甲基嘧唑或其鹽以及化妝品學可接受之載劑， 95668.doc 200520783 其中該2-胺基_4,5一田* 、， 用？…士叮—甲基嚜唑或其鹽存在之量為當局部施 ^ β 預防、治療或逆轉與AGE有關之狀況之量。 °亥化妝°σ組合物可包括任何量之式I之❹衍生物。較 好省化妝°"組合物包括約0.01至約30重量❶/〇,更好約0·5 至、、、勺20重里％且最好約i至約5重量％之該心坐衍生物，其係 基於該化妝品組合物總重量計。 本lx月之、、且a物可提供於一或多種化妝品學或藥理學上 可接文性載劑。本發明之化妝品學或藥理學上可接受性載 劑包含本技藝已知之任何載劑，包含（但不限於）乳液、軟 膏、泡沫、慕絲、面膜、髮油、噴霧劑、脣膏、乳漿、手 擦巾、貼片、溶液、乳霜及凝膠。 該化妝品組合物可視情況包括其他活性及非活性成分， 包含（但不限於）賦型劑、填充劑、乳化劑、抗氧化劑、界面 活性劑、成膜劑、螯合劑、膠凝劑、增稠劑、軟化劑、保 濕劑、濕潤劑、維他命、礦物、黏度及/或流變學改質劑、 防曬劑、角質分解劑、去沉色劑、類視黃醇、荷爾蒙化合 物、α -羥基酸、α -酮基酸、抗-分歧桿菌、抗真菌劑、抗 微生物劑、抗病毒劑、止痛劑、脂質類化合物、抗過敏劑、 Η!或Η2抗組織胺、消炎劑、抗刺激劑、抗贅瘤劑、免疫系 統推助劑、免疫系統抑制劑、去痤瘡劑、麻醉劑、防腐劑、 昆蟲拒斥劑、皮膚冰涼化合物、皮膚保護劑、皮膚滲透促 進劑、剝落劑、潤滑劑、香料、著色劑、色素劑、去沉色 劑、低沉色劑、保存劑、安定劑、醫藥劑、光學安定劑及 其混合物。 95668.doc -14· 200520783 本發明亦提供一種使用式i化合物之方法。本發明一具體 例中’提供一種預防、治療、逆轉或舒緩與AGEs有關之狀 況之方法，包括投予可抑制AGE或使其斷裂之式〗化合物或 其鹽。 本發明又一具體例係提供一種抑制AGES形成之方法，包 括投予可抑制AGE之式I化合物或其鹽。 本發明又另一目的係提供使AGEs斷裂之方法，包括投予 可使AGE斷裂之式][化合物或其鹽。 本發明又一目的係提供抑制葡萄糖氧化酶之方法，包括 投予可抑制葡萄糖氧化酶之式合物或其鹽。 前述具體例之較佳操作中，該等方法包括投予2_胺基 二甲基遠嗤或其鹽。 據此，本發明較佳具體例係提供預防、治療或逆轉與 AGEs有關之狀況之方法，包括投予胺基Μ·二甲基 塞坐或其鹽。較好’該鹽為2-胺基_4,5_二甲基嘧唑之鹽酸 鹽0 »玄方法可用以預防、治療、逆轉或舒緩有機體中與 相關之狀況。本發明較佳操作中，該等方法用以預防、治 療或逆轉與AGE-相關之皮膚狀況，包含（但不限於）敵紋、 臉P、田、文老化之皮膚汛號、喪失皮膚色調、喪失膠原蛋 白、喪失彈力蛋白、喪失皮膚緊實感、不良之皮膚紋理、 喪失皮膚光澤、喪失皮膚彈性或回彈性、及皮膚變薄。本 文所用之改善皮膚外勸”彳奸扭你主+ “卜规術^代表在皮膚任何特徵中可偵 測到之改善，包含（但不限於）上述特徵。 95668.doc -15- 200520783 本發明方法之知 口 ^ ^ ^ 平父仏操作中，式I之嘧唑衍生物係局部施用 至皮膚。 本發明方法@ _ 頂4可用之其他狀況包含（但不限於）糖尿 病、風濕性關節炎、阿茲海莫氏疾病、***、神經毒性 及動脈硬化。 ^ 本^日月不限於活有機體之age-相關狀況。所揭示 ’預』可用於預防、治療、逆轉或舒緩任何AGE-相關 狀況例如食物產品之腐敗。再者，除了局部投藥以外， 本毛月方法亦可藉例如口服或靜脈内施用並經由營養補充 品投藥。 實例1 此貝例描述本發明化合物抑制age形成之效果。 含蛋白質及糖之對照試管當在37它培育時，形成含極少 ?無殘留液體之凝膠。此凝膠為糖基化有關之過度交聯之 才曰払。相反地，含有所有對照試管之成分又加上AGE•抑制 之化合物2-胺基-4,5-二甲基噻唑]^^之處置試管仍殘留有 液體，顯不2-胺基-4,5·二曱基噻唑^^丨為有效之AGE抑制 劑。 實例2 此實例使用三明治酵素鍵聯之免疫吸收分析，描述本發 明化合物令與AGEs有關之交聯斷裂之效果。 蛋白質與糖之混合物經培育形成AGEs之交聯代表並置 入多洞盤中。該盤接著以2-胺基_4,5-二甲基嘧唑HC1或緩衝 液之一處理。處理後，清洗該盤以移除因交聯斷裂所釋出 95668.doc -16- 200520783 之任何游離蛋白質。接著於該盤中添加對蛋白質具反應性 之抗體而提供該盤内之蛋白質定量之量。 與對照盤相較’以2-胺基-4，5-二甲其金u T基嗟唾HC1處理之該盤 具有較少之結合在盤中之抗體，頻 貝不孓月女基-4,5-二甲基嘧 唑HC1可有效使與糖基化有關之交聯斷裂。 實例3 此實例描述本發明化合物抑制 f j酵素匍萄糖氧化酶之效 果。 為了試驗2-胺基_4,5_二曱基嘍 + 4电 主HC1抑制葡萄糖氧化酶 之效果，使用市售葡萄糖氧化酶 呷奮組。该分析顯示與對照 樣口口相較，在含2_胺基_4,5_二甲其* Utt ^ ^ ^ ^ T基噻唑HC1之樣品中h2〇2 之產生減少60%以上，顯示2_胺基 .—— 运一甲基噻唑HC1為有 效之匍萄糖氧化酶抑制劑。 實例4 可用於操作本發明式丨化合 ^ ^ 物具例包含（但不限於）表1 所列之化合物。 7 95668.doc -17- 200520783 來源_ Sigma-Aldrich# 12,312-9 C.A.S.1 2#3581-91-7 Sigma-Aldrich#17?440-8 Sigma-Aldrich#S45,752-3 Sigma-Aldrich#08652 Sigma-Aldrich# A6,600-6 Sigma-Aldrich#S365653-6 C.A.S.#3034-22-8 Sigma-Aldrich#S943865-9 Sigma-Aldrich#22,055-8 Sigma-AldricMS 13,764-2 Sigma-Aldrich#R66,3〇9-3 Sigma-Aldrich#S 13,971 -8 C.A.S.#6020-54-8 Sigma-Aldrich#R92,367-2 Sigma-Aldrich#R58,017-1 Sigma_Aldrich#R43,328-4 Sigma-Aldrich#R17,403-3 Sigma-Aldrich#R43,305-5 Sigma-Aldrich#R57,977-7 Sigma-Aldrich#R95,028-9 Sigma-Aldrich#S88,344-l 化合物 2-胺基嘧唾~~~~~ --- 4,5·二甲基嘍唑 2-胺基-4,5-二甲基p塞嗤鹽酸鹽 2-胺基-4,5-二甲基噻唑氫溴酸趟 2·胺基-5-曱基噻唑 1 2-胺基-4-甲基ϊτ塞σ坐 2-胺基-4-甲基Ρ塞ϋ坐鹽酸鹽 2-胺基-5-溴嘧唑 2_月女基-5-乙酿基·4_甲基遠唾鹽酸鹽 2-胺基嘍唑-4-乙酸乙醋 皿 2-曱基-魂嗤-4,5·二醇 2-胺基-1，3-遠唾-5-石黃酸 2-胺基-4_甲基·^塞n坐_5_石黃酸 2,4-二胺基-5-苯基p塞。坐氫溴酸鹽 2-胺基-4-甲基-1，3η7塞嗤_5_羧酸甲酉旨 2-胺基-1，3 -遠嗤-4-叛酸乙酉旨 2-胺基-4-甲基^塞唑-5-羧酸二甲基醯胺 2-胺基_5_苯基-ΪΤ塞σ坐單氫漠酸鹽 2-胺基-4·曱基塞嗤_5_魏酸乙酯 2-溴-1，3-遠嗤-5-致酸乙酯 2-胺基-正丙基-4-甲基-1，3·ρ塞唑-5-羧醯胺 95668.doc -18- 1 2-乙醯胺基-4-(三^曱基)禮唑 2 化學摘要註冊號 本發明已藉前述較佳具體例之描述加以說明，需了解熟 知本技藝者可在不脫離申請專利範圍所述之本發明精神或 範圍之内作修飾及變化。 參考文獻： 1. Brownlee M. Advanced protein glycosylation in diabetes and aging. Ann. Rev. Med. 1995; 46:223-34. 2. Brownlee M, Cerami A, Vlassara H.A. Advanced glycosylation endproducts in tissue and the biochemical 200520783 basis of diabetic complications. N. Engl. J. Med., 1988, 318, 1315-1321· 3. Brownlee M，Vlassara H，Kooney A，Ulrich P，Cerami A. Aminoguanidine prevents diabetes-induced arterial wall protein cross-linking. Science. 1986; 232: 1629-1632.

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Claims (1)

1. 200520783 十、申請專利範圍： 1 · 一種局部施用之化妝品式較姑z人 π心化欣或醫樂組合物，其包括可抑制不 可逆糖基化終產物或使其斷裂之下式化合物·· R3 其中R!、R2及R3獨立選自H ;經取代或未取代^-C⑺烧 基、烯基、絲、芳基、環烧基及雜環基；丽2 ;皿儿； SH，SR，CN，i 素，〇H ; 〇R ; 8〇厂；s〇3R · N〇2; N〇 · C(=〇)H ； C(=0)R ； C(=〇)〇H ; ce〇)〇R ; C(=0)NRaRb ； 其中R係選自H、經取代或未取代Ci_Ciq烷基、烯基、炔 基芳基、J衣烷基及雜環基；且其中Ra及心獨立選自Η、 經取代或未取RCl-C1G烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基 及雜環基； 或其鹽； 及化妝品學或藥理學上可接受性載劑； 其中該化合物存在之量為當局部施用至皮膚時可改善 皮膚外觀之量。 2·如明求項1之組合物，其中Ri、化及化獨立選自h ;經取 代或未取代Ci-C4烧基、稀基、炔基；nh2 ; SH ; SR ; CN ; OH·，或〇R;其中汉係選自經取代或未取代c广C4烷基、烯 基及炔基。 3·如請求項2之組合物，其中及1為1^112且112及1^獨立選自由 95668.doc 200520783 甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、乙烯基、烯丙基、 甲氧基、乙氧基、丙氧基及丁氧基所組成之組群。 4·如請求項2之組合物，其中R3為NH2且1及112獨立選自由 甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、乙稀基、稀丙基、 甲氧基、乙氧基、丙氧基及丁氧基所組成組群。 5·如請求項3之組合物，其中R2&CH3。 6_如請求項4之組合物，其中R2*CH3。 7·如請求項2之組合物，其中1^為1^112。 8·如請求項2之組合物，其中r3為NH2。 9·如請求項3之組合物，其中r2&r3為ch3。 1〇·如請求項1之組合物，其中該化合物包括該組合物總重之 約〇·〇1至約30重量％。 11 ·如請求項1〇之組合物，其中該化合物包括該組合物總重 之約0.5至約20重量％。 12·如請求項丨丨之組合物，其中該化合物包括該組合物總重 之約1至約5重量％。 13·如請求項1之組合物，其中該化合物為2-胺基-4,5-二甲基 嶁唑或其鹽。 14. 如請求項13之組合物，其中該化合物為2_胺基_4,5_二甲基 違σ坐之鹽酸鹽。 15. 如請求項1之組合物，其中該化合物存在之量為有效治療 或預防不可逆糖基化終產物相關之皮膚狀況之量。 16·如請求項15之組合物，其中該化合物存在之量為有效抑 制皮膚中不可逆糖基化終產物或使其斷裂之量。 95668.doc 200520783 1 7 ·如請求項1之組合物，复 曰、丄 中5玄化合物存在之罝為有效抑 皮膚中葡词糖氧化酶之量。 18· -種組合物，包括可抑制葡萄糖氧化酶之下式化合物： 其中Ri、R2及R3獨立選自H ;經取代或未取代— 基烯基、炔基、芳基、環烷基及雜環基；NH2; NH · SH;SR;CN;M;OH;〇R;s〇3.;s〇3R;N〇2;Nw C(-0)H , C(=0)R ; C(-〇)〇H ; C(-〇)〇R ; C(=0)NRaRb ; 其中=係選自H、經取代或未取代Ci_Ciq烧基、烯基、炔 基芳基、J衣烷基及雜環基；且其中1及Rb獨立選自H、 經取代或未取代(^41()烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基 及雜環基； 或其鹽； 其中该化合物存在之量為有效抑制葡萄糖氧化酶之量 或有效治療或預防不可逆糖基化終產物相關狀況之量。 19.如請求項18之組合物，其中該化合物包括該组合物總重 之約0.01至約30重量％。 2〇.如請求項18之組合物，纟中該^匕合物包括該組合物總重 之約1至約5重量％。 21.如請求項18之組合物，其中該化合物為2_胺基_4,5_二甲基 嘍唑或其鹽。 95668.doc 200520783 22.如請求項2丨之組合物，其中該化合物為2_胺基_4,5_二甲基 嘧唑之鹽酸鹽。 23· -種用以預p方、治療或逆轉與不彳逆糖基化終產物有關 之狀況之局部施用之化妝品組合物，其包括2•胺基_4,5_ 二甲基嘧唑或其鹽以及化妝品學可接受之載劑，其中該 2-胺基-4,5·二甲基4 σ坐或其鹽存在之量為當局部施用至 皮膚時可預防、治療或逆轉與不可逆糖基化終產物有關 之狀況之量。 24.如請求項23之組合物，其中該2_胺基-4,5_二甲基噻唑或其 鹽包括該組合物總重之約〇·〇 1至約30重量0/〇。 25·如請求項24之組合物，其中該2_胺基_4,5_二甲基嘍唑或其 鹽包括該組合物總重之約〇 · 5至約2 〇重量％。 26. 如請求項25之組合物’其中該2_胺基_4,5_二甲基嘍唑或其 鹽包括遠組合物總重之約1至約5重量％。 27. 如請求項23之組合物’其包括2-胺基_4,5_二甲基嘍唑之鹽 酸鹽。 1 28· —種可抑制不可逆糖基化終產物或使其斷裂之下式化入 物之用途：

   Ri 其中Ri、R2及R3獨立選自Η ;經取代或未取代I [广 基、烯基、炔基、芳基、環烷基及雜環基；r · 95668.doc 200520783 SH ； SR ； CN ； i ^ ； 〇H ； OR ； S03- ； S03R ； N02 ； NO ； C(=〇)H ； C(=〇)R ; C(=〇)〇H ； C(=0)〇R ; C(=0)NRaRb ； 其中R係選自H、經取代或未取代Cl_CiG烷基、烯基、炔 基、芳基、環烷基及雜環基；且其中匕及心獨立選自H、 經取代或未取代Ci-Cio烧基、烯基、炔基、芳基、環烷基 及雜環基； 或其鹽； 及化妝品學或藥理學上可接受性載劑，用於製造供改 善皮膚外觀用之藥劑。 29·如請求項28之用途，其中Ri、R2&R3獨立選|H;經取代 或未取代CVC4烧基、烯基、炔基；nh2 ; SH ; SR ; CN ; OH ;或OR ;其中尺係選自經取代或未取代Ci_C4烷基、烯 基及炔基。 30·如請求項29之用途，其中111為！^12且]^2及113獨立選自由甲 基、乙基、丙基、異丙基、丁基、乙烯基、稀丙基、甲 氧基、乙氧基、丙氧基及丁氧基所組成之組群。 31·如請求項28之用途，其中&為NH2且心及化2獨立選自由甲 基、乙基、丙基、異丙基、丁基、乙烯基、烯丙基、甲 氧基、乙氧基、丙氧基及丁氧基所組成組群。 3 2·如請求項30之用途，其中&2為ch3。 33·如請求項31之用途，其中rach3。 34. 如請求項29之用途，其中ranh2。 35. 如請求項29之用途，其中r3為nh2。 3 6·如請求項30之用途，其中心及心為ch3。 95668.doc 200520783 3 7·如請求項28之用途，其中該化合物為2_胺基-4,5-二甲基嘍 唑或其鹽。 38·如請求項37之用途，其中該化合物為2_胺基_4,5_二甲基噻 唑之鹽酸鹽。 39·如請求項28之用途，其中該改善係對選自下列所組成組 群之狀況改善：皺紋、臉部細紋、老化之皮膚訊號、喪 失皮膚色調、喪失膠原蛋白、喪失彈力蛋白、喪失皮膚 緊實感、不良之皮膚紋理、喪失皮膚光澤、喪失皮膚彈 性或回彈性、及皮膚變薄。 40. 如請求項28之用途，其中該化合物存在量為有效治療或 預防不可逆糖基化終產物相關之皮膚狀況之量。 41. 如請求項40之用途，其中該化合物存在之量為有效抑制 皮膚中不可逆糖基化終產物或使其斷裂之量。 42·如請求項28之用途，其中該化合物存在之量為有效抑制 皮膚中葡萄糖氧化酶之量。 43 · —種可抑制不可逆糖基化終產物或使其斷裂之下式化入 物之用途：

   其中Ri、R2及R3獨立選自Η ;經取代或未取代^/⑺^ 基、烯基、快基、芳基、環烧基及雜環基；NH2 ; · SH ; SR ; CN ;鹵素；OH ; OR ; SOf ; S03R ; N〇2 · N〇 95668.doc 200520783 C(=0)H ; C(=〇)R ; C(=0)0H ; C(，〇 一 、屮。R , C(=〇)NRaRb ; 其中R係選自H、經取代或未取代r r 燒基、燁基、炔 基、芳基、環烧基及雜環基；且其中wRb獨立選_、 經取代或未取代基、縣、炔基1基、環院基 及雜環基； 或其鹽，用於製造供治療或預防不可逆糖基化終產物 之藥劑。 44·如請求項43之用途，其中Ri、m3獨立選“；經取代 或未取代仏^烷基、烯基、炔基；Nh2 ; SH ; SR ; cN ; OH;或〇R;其中㈣選自經取代或未取代Ci_c4烧基、稀 基及炔基。 45·如請求項44之用途，其中^3為呢且1為顺2。 月求員43之用途，其中該化合物包括該組合物總重之 約0.01至約30重量〇/0。 汝明求項43之用途，其中該化合物包括該組合物總重之 約1至約5重量〇/0。 女明求項43之用途，其中該化合物為2_胺基_4,5_二甲基嘧 唑或其鹽。 49·女明求項48之用途，其中該化合物為2-胺基-4,5-二甲基嘧 唑之鹽酸鹽。 50·如明求項43之用途，其中該狀況係選自由糖尿病、風濕 1±關節夂、阿兹海莫氏疾病、***、神經毒性及動脈 硬化所組成之組群。 51· —種可抑制葡萄糖氧化酶之下式之化合物之用途·· 95668.doc 200520783

   經取代或未取代(^-(^10烷

   及雜環基； 其中Ri、R2及反3獨立選自Η ; 基、烯基、炔基、芳基、環烷基 SH ; SR ; CN ;鹵音；: · 或其鹽，用於製造供抑制葡萄糖氧化酶之藥劑。 52·如請求項51之用途，其中Rl、心及心獨立選自H ;經取代 或未取代CVC4院基、烯基、炔基；NH2 ; SH ; SR ; CN ; OH ;或OR ;其中r係選自經取代或未取代Ci_c4烷基、烯 基及快基。 53. 如請求項52之用途，其中rar3為CH3且R^NH2。 54. 如請求項51之用途，其中該化合物為2-胺基-4,5-二甲基違 唑之鹽酸鹽。 55. —種包括有效量之2-胺基-4,5-二甲基嘍唑或其鹽以及化 妝品學或藥理學上可接受性載劑之組合物，於製造供改 善皮膚外觀用之藥劑之用途。 56. 如請求項55之用途，其中該2-胺基-4,5-二甲基嘧唑係以鹽 95668.doc 200520783 酸鹽存在。 57·如請求項55之用途，其中 、/、中5亥改善係對選自下列所組成組 群之狀況改善：敵紋、臉邱έ έ 双邛細紋、老化之皮膚訊號、喪 失皮膚色調、喪失膠原蛋白、與卷 + ^ ^ . ^ 女失弹力蛋白、喪失皮膚 緊貫感、不良之皮膚紋理、喪失皮膚光澤、喪失皮膚彈 性或回彈性、及皮膚變薄。 95668.doc 200520783 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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