TW200408417A - Bone replacement materials utilizing bioabsorbable liquid polymers - Google Patents

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200408417 Α7 B7 五、發明說明 5 10 15 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 20 技術領域 本發明有關一種骨替代裝置及材料，其係採用生物吸 收性且生物相容性之聚合物液體。 先前技術 已知在體内皆為生物相容性及吸收性之天然及合成聚 合物兩者，包括均聚物及共聚物，係用於製造植入身體組 織中且隨時間而吸收之醫學裝置。該種醫學裝置之實例係 包括縫合錨裴置、缝線、釘、外科釘、夾、板及螺拾、藥 劑輸送裝置、防止黏著之薄膜及發泡物、及組織黏著劑。 天然聚合物可包括腸線、纖維素衍生物及膠原。天然 聚合物一般於體内藉由酶催性降解過程吸收。 合成聚合物可包括脂族聚酯、聚酸酐及聚（原酸酯）。 合成吸收性聚合物一般藉水解機制降解。該合成吸收性聚 合物係包括均聚物，諸如聚（乙交酯）、聚（丙交酯）、聚 (ε-己内醋）、聚（三亞甲基碳酸g旨）及聚(p—二σ号燒酮），及 共聚物，諸如聚（丙交酯-共聚-乙交酯）、聚（ε _己内酯-共 聚-乙交酯）、及聚（乙交酯-共聚-三亞甲基碳酸酯）。該聚 合物可係為統計性任意共聚物、鏈段共聚物（segmented copolymers)、嵌段共聚物或接枝共聚物。 已描述有數種適用於動物鱧内非經腸應用及硬質及軟 質組織修補或擴大材料之可注射生物吸收性液體共聚物。 此等液體聚合物含有丙酯重現單元，包括ε-己内酯三亞 甲基碳酸酯、醚内酯、乙交酯、丙交酯、ρ_二崎烷酮、及 其組合物。然而，此等液體共聚物降解緩慢，要六個月以 本紙張尺度適用肀國國家標準(CNS)A4灰格（210 X 297公 200408417 A7 B7 五、發明說明（2) 上才能被身體吸收。 藉由多元醇、多酸及脂肪酸之縮聚所製備的醇酸型聚 酯使用於各種產品之塗料工業中，包括化學樹月旨、搪究、 清漆及塗料。此等聚酯亦使用於食品工業，以製造經祠化 (texturized)之油及乳液以作為脂肪取代物。 極需要一種使用於藥劑輸送之聚合物及醫學裝置，其 可在製備醫學裝置及組成物時容許不使用溶劑之加工技 術，且於6個月内生物降解。 發明内容 10 本發明有關一種骨取代裝置及組成物，其包含合成、 生物吸收性、生物相容性之液體聚合物，此聚合物包含多 元酸或其衍生物、脂肪酸及多元醇之反應產物，該液體聚 合物在藉差示掃描熱量法測定時具有低於約40 °C之、溶 15 已藉各種已知方法製備醇酸聚合物。例如，醇酸型聚 合物已由 Van Bemmelen (乂 尸rah· C/iew·，69 (1856) 84)藉 由縮合琥珀酸酐與甘油而製備。在”脂肪酸”方法（參照 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 20

Parkyn 等人 Polyesters (1967)，Iliffe Books，London, Vol. 2 及 Patton，In:AlkydResinsTechnology，Wiley-Interscience New York (1962))中，混合脂肪酸、多元醇及 酸酐且使之反應。該”脂肪酸-單甘油酯”方法係包括使用 甘油將脂肪酸酯化，及當第一個反應完成時，添加酸肝之 第一步驟。該反應混合物隨之加熱，而進行聚合反應。 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格<210 X 297公^ 200408417 A7

10 15 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 20 在”油-單甘㈣”方法中’油係與甘油反應，以形成單、 二-、及三·甘油S旨之混合物。此混合物隨之藉著與酸針反 應而進行聚合。 =發明所使用之合成、生物吸收性、生物相容性液體 t物係為多讀或其衍生物、脂㈣、及多元醇之反應 且可分類為醇酸聚酯液體。本發明液體聚合物以藉 由夕元酸或諸生物與單甘_之縮聚製備為佳，其中該 ==包含反應經基及脂肪酸基團。所預期之水解副 產物有甘油、二羧酸、及脂肪酸，皆為生物相容性。本發 明所使用之聚合物在藉凝膠滲透層析測量時 約M)00道耳吞及約100，_道耳吞之_重4二= 量為佳。該液體聚合祕包含具有側向脂肪_基之:族 聚醋主鏈’其具有相對低之炫點，例如低 曰以 低於約25°C為佳。 L U 用於製備本發明所使用之液體聚合物的脂肪酸可為飽 和或不飽和，且飽和脂肪酸之長度可由C4變化至Cu，而 不飽和脂肪酸可由C4至C22。該脂肪酸之實例係包括（但 不限於）硬脂酸、棕櫚酸、肉豆蔻酸、己酸、癸酸、月桂 酸、亞油酸及油酸。 可用於製備液體聚合物之多元醇包括（但不限於）二 醇、聚甘油、聚甘油酯、甘油、糖及糖醇。甘油係為較佳 多元醇，因其含量豐富且成本低。 可用於製備本發明所使用之液鱧聚合物的單甘油醋包 括（但不限於）單硬脂醯甘油、單棕櫚醯甘油、單肉豆蔻醯 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公*了 訂 m 200408417 A7 B7 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 五、發明說明（4) 甘油、單己醯甘油、單癸酿甘油、單月桂酿甘油、單亞油 酿甘油、單油醯甘油、及其組合物。較佳單甘油g旨係包括 單己醯甘油、單癸醯甘油、單月桂醯甘油、單亞油醯甘 油、及單油醯甘油。 5 可使用之多元酸係包括天然多官能基羧酸，諸如琥珀 酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、及癸二酸；羥基 酸，諸如二乙醇酸、蘋果酸、酒石酸及檸檬酸；及不飽和 酸，諸如反丁烯二酸及順丁烯二酸。多元酸衍生物係包括 酸酐，諸如琥珀酸酐、二乙醇酸酐、戊二酸酐及順丁烯二 10 酸酐，混合酸酐、酯、活性酯及醯基i。前文列示之多官 能基叛酸較佳。 本發明特定具體實例中，液體聚合物可自多元酸或其 衍生物、單甘油醋、及附加之至少一種加成性多元醇製 備，該多元醇係選自乙二醇、1,2-丙二醇、1，3-丙二醇、 15 雙-2-羥乙基醚、1，4-丁二醇、1，5-戊二醇、1，6-己二醇、 1，8-辛二醇、1，10-癸二醇、1,12-十二碳二醇、其他二醇、 直鏈聚（乙二醇）、分支鏈聚（乙二醇）、直鏈聚（丙二醇）、 分支鏈聚（丙二醇）、直鏈聚（乙烯-共聚-丙二醇）及分支鏈 聚（乙烯-共聚-丙二醇）。 20 製備本發明所使用之液體聚合物時，需考慮該特定用 途液體聚合物所需要之特定化學及物理性質。例如，改變 化學組成可改變物理性質，包括吸收時間。共聚物可藉由 使用二元醇、三元醇、多元醇、二元酸、三元酸及不同單 烷醇基甘油酯之混合物製備，以符合所需之性質組合。相 -6· 本紙張尺度適用+國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

200408417 A7 B7 五、發明說明（5) 同地，可製備兩種或多種醇酸聚酯之掺合物，以針對不同 應用調整性質。 本發明醇酸聚酯液體可藉由增加脂肪酸側鏈之長度或 主鏈中二酸之長度而調成較具疏水性，或藉由摻入長鏈二 5 元醇。或本發明醇酸聚酯液體可藉由在組成物中採用羥基 酸諸如蘋果酸、酒石酸及檸檬酸，或部分含氧二元酸，或 藉由採用聚（乙二醇）或聚乙二酵與聚丙二醇之共聚物 般稱為Pluronics)以形成鏈段嵌段共聚物而調成較具親水 性或兩性。 10 可合成除酯鍵以外亦含有其他鍵之共聚物，例如酯_ 醯胺、酯-破酸酯、酯-酸酐及酯-胺基甲酸酯。 經官能化液體聚合物可藉由適當地選擇單體而製備。 具有側向羥基之聚合物可在合成中使用羥基酸諸如蘋果酸 或酒石酸合成。亦可合成具有側向胺、羧基或其他官能基 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 15 之聚合物。各種生物活性物質（以下稱為生物活性劑）可藉 已知偶聯化學共價連接於此等官能性液體聚合物，以產生 生物活性劑之連續釋放。本發明所使用之生物活性劑係包 括對於哺乳類具有治療效果之物質或材料，例如醫學化合 物。 20 另一具體實例中，本發明聚合物可依各種方式將末端 罩蓋，以得到所需性質。末端罩蓋反應將末端及側向羥基 及末端羧基轉化成其他類型之化學部分。一般末端罩蓋反 應係包括（但不限於）烷基化及醯基化反應，使用一般試劑 諸如烷基、烯基或炔基由化物及磺酸酯、醯基氣、酸酐、 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200408417 A7 B7 五、發明說明（〇 混合酸酐、烷基及芳基異氰酸酯及烷基及芳基異硫代氰酸 酯。末端罩蓋反應可使本發明聚合物具有新穎官能性。例 如，使用丙烯醯基或甲基丙烯醯基氣將此等聚合物末端罩 蓋時’個別產生丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯基，隨之聚合以 5 形成交聯網絡。熟習此項技術者一旦得知本發明揭示之優 點，則可確定特定目的所需之液體聚合物的特定性質，可 輕易製備具有該等性質之液體聚合物。 醇酸聚酯液體之聚合較佳係於熔體縮合條件下於有機 金屬觸媒存在下於高溫進行。該有機金屬觸媒係以錫為主 10 之觸媒為佳，例如辛酸亞錫。該觸媒通常於混合物中之莫 耳比係為多元醇與聚羧酸相對於觸媒之莫耳比係由約 15,000/1至80,000/1。該反應通常係於不低於約pot之 溫度下進行。較高之聚合溫度可能導致共聚物之分子量進 一步增高，而此點可能符合許多應用之期望。所選擇之實 15 際反應條件係視數項因素而定，包括所需聚合物之性質、 反應混合物之黏度、及聚合物之熔融溫度。溫度、時間及 壓力之較佳反應條件可藉由評估此等及其他因素而輕易決 定。 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 通常’該反應混合物會保持於約180°C。該聚合反應 20會於此溫度下進行至達到該共聚物所需之分子量及轉化百 分比，一般花費約15分鐘至24小時。增加反應溫度通常 縮短達到特定分子量所需之反應時間。 另一具體實例中，醇酸聚酯液體之共聚物可藉由形成 在熔融縮聚條件下聚合之醇酸聚酯預聚物，添加至少一種 -8· 本紙張尺度適w ® w冢標準(CNS)A4規格_ (21G X 297公釐)----- 200408417 A7 B7 五、發明說明（Ο 内酯單體或内酯預聚物而製備。該混合物隨之接受所需之 溫度及時間條件，以使該預聚物與該内酯單體共聚。 該預聚物之分子量及其組成可視所欲賦予該共聚物的 所需特性改變。熟習此項技術者已知本發明所描述之醇酸 5 聚酯預聚物亦可自一種以上之二醇或二氧基羧酸的混合物 製得。 本發明醇酸聚酯液體的優勢性質之一係為該酯鍵係為 水解不安定性’因此該聚合物係生物吸收性，因其曝露於 潮濕體内組織時，易破裂成小區段。就此言之，雖然已知 1〇 共同反應物可能掺入多元酸與二醇用以形成醇酸聚g旨之反 應混合物内，但該反應混合物不含有會使後續製備之聚合 物變成不可吸收性之濃度的至何共同反應物為佳。若形成 之聚合物變成不可吸收性，則該反應混合物以實質上不含 任何該共同反應物為佳。 15 本發明之一具體實例中，本發明醇酸聚酯液體可於藥 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 劑輸送基質中作為醫學載體，或於組織工程應用中作為以 細胞為主之載體。為形成該基質，該液體聚合物與有效量 之生物活性劑混合，以形成該基質。可與本發明液體聚合 物結合使用之生物活性劑的種類極廣泛。通常，可經由本 20發明醫學組成物投藥之生物活性劑係包括（不限於）抗感染 劑諸如抗生素及抗病毒劑；鎮痛劑及鎮痛劑組合物；厭食 劑，驅蟲劑；抗關節炎劑；抗氣喘劑；抗驚厥劑；抗抑鬱 劑；抗利尿劑；止瀉劑；抗組織胺；抗發炎劑；抗偏頭痛 製劑；防噁心劑；抗腫瘤劑；抗帕金森氏症藥劑；止癢 -9- 200408417 A7 B7 五、發明說明（8) ~ 劑；抗精神病劑；退熱劑；鎮痙劑；抗膽鹼能劑；擬交感 神經劑；黃嘌呤衍生物；心血管配製劑，包括鈣通道阻斷 劑及召-阻斷劑，諸如品多洛爾（pind〇l〇1)及抗心律不整 劑，抗高血壓劑；利尿劑；血管擴張劑，包括一般冠狀、 5末稍及腦部；中樞神經系統刺激劑；咳嗷及感冒配製劑， 包括解除充血劑；激素，諸如***及其他類固醇，包括 腎上腺皮質類固醇；***；免疫抑制劑；肌肉鬆弛劑； 抗副交感神經劑；精神刺激劑；鎮靜劑；鎮定劑；天然衍 生或基因工程加工之蛋白質、多肽、糖蛋白或脂蛋白；寡 1〇核苷酸、抗體、抗原、膽驗能藥物、化學療劑；止血劑、 凝血溶解劑、放射活性劑及細胞生長抑制劑。 瑞帕黴素（rapamycin)、瑞司波酮（risperid〇ne)及紅血 球生成素係數種可使用於本發明藥劑輸送基質中之生物活 性劑。 15 在兩特佳具體實例中，用於與本發明生物腐蝕性聚合 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 物同時投藥之生物活性劑係為用於治療深度創傷之抗菌劑 及用於牙周治療之抗生素（例如四環素或其類者其他與 所揭示之聚合物一起使用之較佳藥劑係包括蛋白性藥劑， 諸如生長因子或生長激素。 20 該藥劑輸送基質可於任何適當之劑型下投藥，諸如非 經腸、生物腐蝕性軟膏、凝膠、乳霜、及適於生物活性劑 之非經腸或局部投藥使用的類似軟質劑型。其他投藥模式 (例如經皮）及組成物型式（例如較剛性之經皮劑型）亦包括 於本發明範圍内。 -10- 本紙張尺度適用中國國家棵準(CNS)A4規格<210 X 297公釐） 200408417 本發明生物腐钱性組成物的非經腸投藥可藉由皮下、 或肌内注射進订。該共聚物之非經腸調配物可藉由混合一 或多種醫學與液體共聚物而調配。其他適當之非經腸添加 劑可與該共聚物及醫學活性劑調配在一起。然而，若欲使 5用水，則應於投藥前即時添加。該生物可腐錄膏、凝膠 或乳霜亦可於原樣下注射或與一或多種下述適當之辅助成 份結合注射。非經腸輪送係蛋白質性藥劑諸如生長因子、 生長激素或其類者之較佳投藥方式。 本發明生物腐贿軟f、麟及乳霜係包括軟膏、凝 10膠或乳霜基質，包含一或多種本發明所述之共聚物及所選 擇之生物活性劑。該生物活性劑，不論係為液體、細粉狀 固體、或任何其他物理形式，皆分散於該軟膏、凝膠或乳 霜基質中。一般，該組成物係視情況包括一或多種其他成 伤’例如無毒性辅助物質，諸如著色劑、稀釋劑、調味劑 15 (odorants)、載體、賦形劑、安定劑或其類者。 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 s摻入該非經腸、軟膏、凝膠、乳霜等射之共聚物的 用量及類型係可變。就較黏稠之組成物而言，使用高分子 量聚合物。若需要低黏稠性組成物，則採用低分子量聚合 物。該產物可含有液體或低熔點共聚物之摻合物，以針對 20特定調配物提供所需之釋放曲線或稠度。 雖非許多藥劑之局部或經皮投藥所必要，但在部分情 況下，部分藥劑以與皮膚滲透促進剤共同投藥為佳。可^ 用許多技術界已知之皮膚滲透促進劑中的任何數種。適當 之促進劑的實例係包括二甲基亞磾(DMS〇)、二甲基甲醯 -11- 200408417 A7 B7

五、發明說明（10) 胺（DMF)、N，N-二甲基乙醯胺（DMA)、氐西甲基亞磾 (deslymethylsulfoxide)、乙醇、桉樹腦、印磷脂、及 十二基環氮雜環庚烷-2-酮。 視劑型而定，本發明醫學組成物可依不同方式投藥， 5即非經腸、局部、或其類者。較佳劑型係為可非經腸投藥 之液體劑型。 生物活性劑之用量係視所使用之特定劑型及欲治療之 醫學情況而定。一般，藥劑用量係為該基質之約00〇1重 量％至約70重量°/❶，約0.001重量％至約5〇重量％較為典 10 型，而約0.001重量％至約20重量❶/❶最為典型。 摻入該非經腸、軟膏、凝膠或乳霜之醇酸聚酯液體的 用量及種類係視所需之釋出曲線及藥劑用量而定。該產物 可含有聚醋之摻合物，以使特定調配物具有所需之釋出曲 線或稠度。 15 該醇酸聚醋液體在與體液包括血液或其類者接觸時， 經 濟 部 智 慧 財 產 局 貝 工 消 费 合 作 社 進行逐步降解一主要係經由水解，同時釋出分散之藥劑歷 經一段比自等張鹽水溶液釋出持續較久或較長之時間。此 可產生長效型輸送(例如約1至約2,000小時，以約2至 約800小時為佳）有效量（例如0·0001毫克/公斤/小時至ι〇 20毫克/公斤/小時)之藥劑。該劑型可視欲治療患者、疾病之 嚴重性、主治醫師之診斷及其類者而進行必要之調整。 藥劑及醇酸聚酯液體之個別調配物可於適當之禮疗及 邀命模型中測試，以達到所需之藥劑釋放曲線。例如，藥 劑可與醇酸聚酯液體調配，而非經腸投藥於動物。該藥劑 製 -12- 200408417 A7 B7 五、發明說明（Π) 釋放曲線則可藉由適當之方式偵測，諸如於特定時間取得 血液試樣，檢定該試樣之藥劑濃度。依循此種或類似方 法’熟習此項技術者可調配各式各樣之調配物。 本發明另一具體實例中，可注可液體聚合物可使用於 5各種軟體組織修補及增大術。例如，該液體聚合物可使用 於臉部組織修補或增大，包括但不限於掩飾疤痕、充填凹 陷、撫平凹凸不平、修飾臉部偏側萎縮、第二聪弓症候 群、臉部脂肪代謝障礙及掩飾與年齡有關之皺紋及增大臉 部隆凸處（唇、額等）。此外，此等可注射之液體聚合物可 10用以恢復或改善括約肌功能，諸如治療應激性尿失禁。此 等可注射液體聚合物之其他用途亦包括藉由輸尿管下注射 及施加此等液體聚合物作為人體之一般填充物，而治療膀 胱輸尿管逆流（兒童輸尿管入口之功能不完全）。 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 可注射、生物可分解液體聚合物之外科應用係包括__ 15但不限於―臉部輪廓修飾（皺眉或眉間皺紋、痘疤、臉頰 凹陷、垂直或嘴部周圍嘴唇皺紋、木偶皺紋或口腔縫合 線、憂慮或刖額紋、魚尾紋（crow’s feet)或眼眶周圍皺 紋、較深笑紋或鼻唇皺襞、笑紋、臉部疤痕、唇部及其類 者）；尿道周圍注射，包括沿著尿道注射於尿道之黏膜下 20層，接合於該外部尿道之尿道-膀胱接點上或周圍；輸尿 管注射’用以防止尿液逆流；注射於腸胃道組織内，以充 填該組織，而防止逆流；幫助内部或外部括約肌接合，及 接合擴大之内腔；眼内注射，用以在視網膜剝離時ς代玻 璃狀體流體或保持眼内壓力；注射於解剖導管内，暫時塞 -13- 本紙張尺度遇用+國國家標準(CNS)A4規;^ (210 X 297公釐）---------------- - 200408417 A7 B7 五、發明說明（U) 住出口，以防止逆流或感染擴大；於手術或萎縮後之喉部 復原；及任何其他可增大以達到美化或治療效果之軟體組 織。使用該種產物之外科專家包括一但不限於―整形及重 建外科醫師、皮膚科醫師、臉部整形外科醫師、整容外科 5醫師、耳喉科醫師、泌尿科醫師、婦科醫師、腸胃科醫 師、眼科醫師及任何其他經認證可使用該產物之醫師。 該液體共聚物可使用注射筒或針或各種震置投藥。亦 已知該液體聚合物可於套裝物形式下販售，其包括含有該 液體聚合物之裝置。該裝置具有供該液體聚合物使用之出 10 口、用以排出該液體聚合物之推射器、及套於該出口之中 空管狀構件，以將該液體聚合物投藥於動物體内。 此外’該液體聚合物在經滅菌時，可作為防黏障壁 層。 另一具體實例中，該液體聚合物係用於塗覆外科物件 15 之表面’以增進經塗覆表面之潤滑性。該聚合物可使用習 用技術以塗層形式施加。 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 已知許多外科物件包括―但不限於一縫線、針、矯形 外科用栓、夾具、螺栓、板、夾例如使用於腔靜脈之釘、 釣' 4口、彈知、骨替代物例如作為下頜骨修復、子宮内裝 20置例如殺精裝置、排液或測試管線或毛細管、手術設備、 血管植入物或支撐物例如植入片或植入物、或其組合物、 脊骨盤、供腎及心肺機使用之體外管線、人造皮、及組織 工程應用中供細胞使用之擔體，可塗覆本發明液體聚合 物，以改善該物件之表面性質。 -14- 兵狀度適用中83爾準-- 200408417 A7 B7 五、發明說明（u) 另一具體實例中，該醫學裝置係包括一骨替代物質， 其包含該液體聚合物。該骨替代物質可另外包含混合有治 療有效量之生物活性劑的液體聚合物，諸如生長因子，以 幫助骨路組織之生長。適用於本發明之生物活性劑實例係 5包括細胞附著介體，諸如已知影響細胞附著之”RGD”整合 素鍵結序列之含胜肽變體、生物活性配位體、及促進或排 除細胞或組織向内生長之特定種類的物質。該種物質實例 係包括整合素鍵結序列、配位體、骨形態發生蛋白質、表 皮生長因子、IGF_I、IGF-II、TGF-点τ-ΙΠ、生長分化因 10子、副甲狀腺激素、血管内皮生長因子、糖醛酸、糖蛋 白、脂蛋白、bFGF、TGFe總群因子、BMP-2、ΒΜΡ-4、 ΒΜΡ_ό、bmp_12、音波尿酸胺、GDF5、GDF6、GDF8、 PDGF、影響特定生長因子之向上調整的小分子、溪拿司 辛（tenascin)_c、纖維連結蛋白、凝血彈性蛋白、凝血酶 15 衍生之胜肽、肝素-鍵結功能部位、及其類者。此外，該 月替代物質可包含混合有生物衍生物質之液體聚合物，該 物質係選自脫礦骨質基(DBM)、富含血小板之血漿、骨聽 抽出物及骨碎片，所有物質皆可為自體、同種、或異種來 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 源。 2〇 或該骨替代物質可包含混合有無機填料之液體聚合 物。該無機填料可選自磷酸三鈣、磷酸三鈣、碳酸 鈣、碳酸鋇、硫酸鈣、硫酸鋇、羥基磷灰石、及其混合 物特疋具體實例中，該無機填料係包含多晶型填酸妈。 該無機填料以羥基磷灰石為佳。 •15· 冢紙張尺度適;+ H S家株準<(JNS)A4規格（2仿 200408417 A7 B7 五、發明說明（Μ) 該骨替代物質另可進-步包含液體聚合物，混 療有效量之生物活性劑及無機填料。 " 另-具體實例中’該骨替代物質可包含液 混合有移植前之適當細胞類型。可種植或培養於本ς 體聚合物中之細胞係包括一但不限於〜辱擬 月髓細胞、間質细 胞、基質細胞、幹細胞、胚胎幹細胞、袢私Α 、、 艳骨細胞、自脂Μ 組織衍生之前驅細胞、骨趙衍生之袓代細 、、用呢、末猶血液;ί日 代細胞、自成人組織單離之幹細胞、及經基因轉化 胞、或前述者之組合物。 '' 10 15 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 20 本發明骨替代液體聚合物可使用於諸如充填外傷缺陷 之應用。或其可塗覆於矯形外科裝置上，以幫助骨 生。該種裝置係包括一但不限於—板、釘、螺栓、桿及 缝合錨。 此外’該骨替代液體聚合物可注射於天然或合成衍生 之組織工程骨架及脊架（spinal cage)内或塗覆於其上。天 然衍生之組織工程骨架係包括自小腸下層黏膜、膠原、糖 醛酸、脫乙醯殼多醣及藻酸鹽所形成者。此等骨架可為多 孔性材料形式，諸如發泡物或海棉，或纖維形式，諸如織 物、編帶或不織布。 ' 液體聚合物、生物活性劑、細胞及無機填料之相對量 可由熟習此項技術者在明瞭此揭示之後，藉由例行實驗而 輕易決定。 以下實施例僅供作說明，而不限制本發明申請範圍。 熟習此項技術者可輕易明瞭在本發明領域及精神内之許多 •16-本紙張尺度適用+國明豕稞準(CNS)A4嬈格（210 X 297公釐丁 200408417 A7 B7 15 經 濟 部 智 慧 財 產 局 貝 工 消 费 合 作 社 20 五、發明說明（15) 其他具體實例。 實施方式 以下實施例中，合成之聚合物蠟係經由差示掃描熱量 法(DSC)、凝膠滲透層析（GPC)、及核磁共振光譜(NMR) 5 定性。DSC測量係使用鋁試樣盤及5至10毫克試樣重 量，於 TA Instruments 之 2920 Modulated Differential Scanning Calorimeter上進行。試樣係於1〇。〇/分鐘下自室 溫加熱至100°C ;於30°C/分鐘下驟冷至-40°C，之後於10 °C/分鐘下加熱至l〇〇°C。GPC係使用具有Millennium 32 10 Software 及 410 折射率偵測器（Refractive Index Detector) 之Waters System。使用THF作為溶劑，相對於聚苯乙烯 標準物測定分子量。質子NMR係於氘化氣仿中，於4〇〇 MHzNMR光譜儀上使用Varian軟趙測得。 實施例1 :聚（甘油單亞油酸酯-琥珀酸酯）之合成 29.97克（84.6毫莫耳）甘油單亞油酸酯添加於乾燥 100毫升單頸圓底燒瓶中。添加足球型攪拌棒，連接氮入 口接頭。反應舰置人室溫油浴中，覆上氮氣。油浴溫度 升高至丨贼。-旦達到14代，卿加8 47克(84 6毫 莫耳）之琥㈣奸，溫度升高至2G(rc。加熱帶捲繞於燒 瓶頂部及接頭外側，保持琥珀酸酐不會昇華❶反應於2〇〇 。(:持續3小時^自油浴取出燒瓶，使之冷卻至室溫聚合 物係淡黃色、黏稠液體。 純化時，將聚合物溶解於乙酸乙輯（5〇克聚合物於 -17- 10 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 200408417 A7 發明說明（1(5 ) 20毫升EtOAc)中，添加於分液漏斗。溶液以2〇毫升極 稀之碳酸油雜洗m極輕微地㈣斜（以避免 形成乳液）。溶液以飽和氣化鈉溶液洗務三次。傾析聚合 物溶液’使料祕錢。溶餘重力喊，紐產生黏 稠黃色液體。聚合物於真空爐中乾燥，此時將該爐設定於 約40°C，歷經48至72小時。 GPC測量決定數量平均分子量為2,264，重量平均分 子量為3,955道耳吞。 實施例2 :聚（甘油單亞油酸酯·琥珀酸酯）之合成 使用與實關1相同之^法，不同處係反應係保持於 200°C下歷經24小時。 GPC測量決定數量平均分子量為6,624，而重量平均 分子量為83,214道耳呑。 15 實施例3 :聚（甘油單油酸酯_琥珀酸酯）之合成 30.0克（84.1毫莫耳）甘油單油酸酯添加於乾燥1〇〇毫 升單頸圓底燒瓶中。添加足球型攪拌棒，連接氮入口接 頭。反應燒瓶置入室溫油浴中，覆上氮氣。油浴溫度升高 20至140°C。一旦達到140°C，則添加8.42克（84.1毫莫耳） 之琥珀酸酐，溫度升高至20(TC。加熱帶捲繞於燒瓶頂部 及接頭外側，保持琥珀酸酐不會昇華。反應於2〇〇〇c持續 3小時。自油浴取出燒瓶，使之冷卻至室溫。聚合物係淡 黃色、黏稠液體。 < • 18- 本紙張尺度適用中國國冢標準規格< 210 X 297公釐> ------------ 通 裝 訂 200408417 Α7 發明說明（η 純化時，將聚合物溶解於乙酸乙離〇克聚合物於 2〇毫升Et〇AG)中’添加於分液漏斗。溶液以20毫升極 稀之碳酸氫納溶m次。極—_㈣斗（j^免 形成乳液）。溶液以飽和氣仙㈣洗滌三傾析聚合 物溶液’使用械燥。溶液經重力過濾，蒸發產生黏 稠黃色液體。聚合物於真空爐中乾燥，此時將該爐設定於 約40°C，歷經48至72小時。 GPC測量決疋數量平均分子量為2,145，重量平均分 子量為3,659道耳吞。 10 15 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 20 實施例4 :聚（甘油單油酸酯_琥珀酸酯）之合成 使用與實施例3相同之方法，不同處係反應係保持於 200°C下歷經24小時。 、

GpC測量決定數量平均分子量為3,246，而重量平均 分子量為29,303。 實施例S : 50:50聚（單硬脂醯甘油共聚_甘油單亞油酸I 琥珀酸酯）之合成 25·〇克(70.5毫莫耳）甘油單亞油酸g旨及25.3克（7〇.5 毫莫耳）單硬脂醯甘油添加於乾燥100毫升單頸圓底燒瓶 中添加足球型挽拌棒，連接氮入口接頭。反應燒瓶置入 室溫油浴中，覆上氮氣 。油浴溫度升高至14(TC。一旦達 到l4〇C，則添加14·1克（141.0毫莫耳）之琥珀酸酐，溫 度升1¾至2〇〇°c。加熱帶捲繞於燒瓶頂部及接頭外側，保 19- 規格ΤΪΜϋ X 297 公釐 > 200408417 A7 ---- B7 五、發明說明（18) 持號拍酸酐不會昇華。反應於200°C持續3小時。自油浴 取出繞瓶，使之冷卻至室溫。聚合物結晶成蒼白色糊狀固 體。 DSC測定發現熔點為32.49°C，比熱為33.33焦耳/ 5克。GPc測量決定數量平均分子量為2,500，重量平均分 子量為3,964。 實施例6 : 5〇:5〇聚（單硬脂醯甘油-共聚_甘油單油酸酯_號 珀酸酯）之合成 10 25·0克（70.1毫莫耳）甘油單油酸酯及25.2克(70·1毫 莫耳）單硬脂醯甘油添加於乾燥1〇()毫升單頸圓底燒瓶 I。添加足球型攪拌棒，連接氮入口接頭。反應燒瓶置入 至'现'由浴中’覆上氮氣。油浴溫度升高至140°C。一旦達 15到l4〇C，則添加14·〇克（140.2毫莫耳）之琥珀酸酐，溫 度升巧至200°C。加熱帶捲繞於燒瓶頂部及接頭外側，保 ^坡拍酸針不會昇華。反應於20(TC持續3.0小時。自油 /合取出燒瓶，使之冷卻至室溫。聚合物結晶成蒼白色糊狀 固體。 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 2〇 DSC測定發現熔點為29.31°c ,比熱為32·43焦耳/

Gpc測量決定數量平均分子量為2,4〇6，重量平均分 子量為3,739道耳吞。 實施例7 : 25:75聚（單硬脂醯甘油-共聚-甘油單亞油酸酯-琥拍酸酯）之合成 -20- 5 37.49 克p 古 (35.3毫莫耳）單硬月耳）甘油單亞油酸醋及㈣克 燒瓶中。添加足二::添加於乾燥100毫升單頸圓底 置入室溫油浴中，棒，連接氮人口接頭。反應燒瓶 旦達到un；，則添^氣。油浴溫度升高至14代。一 酐，溫度升高至2QG。4.1克（141.G毫莫耳）之玻拍酸 M , Λ C。加熱帶捲繞於燒瓶頂部及接頭外 、、，酸酐不會昇華。反應於200°C持續3小時。 出燒瓶，使之冷卻至室溫。聚合物係為極黏稠、 淡琥珀色之液體。 1〇 μ袁純化時，將聚合物溶解於乙酸乙醋（5·0 t聚合物於 20 毫升 EtOAc、Φ ,、务 ί 衫 )Ύ 添加於分液漏斗。溶液以20毫升極 稀之碳酸氫納溶液洗膝三次。極輕微地授動漏斗（以避免 形成乳液）。溶液以飽和氣化納溶液洗條三次。傾析聚合 物=液，使用硫酸镁乾燥。溶液經重力過濾，蒸發產生黏 15稠κ色液體。聚合物於真空爐中乾燥，此時將該爐設定於 約40。。，歷經48至72小時。 、DSC測定發現炫點約為20°C。GPC測量決定數量平 均刀子量為2，115，重量平均分子量為3,326道耳吞。 20實施例8 : 25:75聚（單硬脂醯甘油_共聚_甘油單油酸酿-破 珀酸酯）之合成 44·12克（123.8毫莫耳）甘油單油酸酯及14.79克(41.3 毫莫耳）單硬脂醯甘油添加於乾燥1〇()毫升單頸圓底燒瓶 中添加足球型挽拌棒，連接氮入口接頭。反應燒瓶置入 -21- 200408417 A7 五、發明說明（20) 室溫油浴中，覆上氮氣。油浴溫度升高至14(TC。-旦達 到1贼，則添加16·51克（165 〇毫莫耳)之破賴野，溫 度升南至200C。加熱帶捲繞於燒瓶頂部及接頭外側，保 持伽酸肝不會昇華。反應於2〇(rc蒸煮3 〇小時。自油 5浴取出燒瓶，使之冷卻至室溫。聚合物係為淡黃色之黏稍 液體。 純化時，將聚合物溶解於乙酸乙酯（5〇克聚合物於 20毫升EtOAc)中，添加於分液漏斗。溶液以2〇毫升極 稀之碳酸氫鈉溶液洗滌三次。極輕微地攪動漏斗（以避免 10形成乳液）。溶液以飽和氣化鈉溶液洗滌三次。傾析聚合 物溶液，使用硫酸鎂乾燥約一小時。溶液經重力過濾，旋 轉蒸發產生黏稠黃色液體。聚合物於真空爐中乾燥，此時 將該爐設定於約40°C，歷經48至72小時。取得ιΗ NMR以確定移除所有溶劑。 15 DSC測定發現熔點為18.18°C，比熱為18.29焦耳/ 克。GPC測量決定數量平均分子量為U33 ,重量平均分 子量為7，122道耳吞。 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 實施例9 :聚（單癸醯基甘油_共聚-琥珀酸酯）之合成 2〇 15·0克（6〇·9毫莫耳）單癸醯基-消旋-甘油添加於乾燥 5〇毫升單頸圓底燒瓿中。添加鐵弗龍(teflon)足球型授拌 棒，連接氮入口接頭。反應燒瓶放置於室溫油浴中，開始 氮氣毯覆。反應溫度升高至140°C。一旦到達140°C，添 加6.09克(60·9毫莫耳)琥珀酸酐。溫度升高至200°C ,於 -22- 本紙張尺度適用+困困冢標準(CNS>A4規格<21〇 χ297么ν：ϊΤ 200408417 A7 B7 五、發明說明（2〇 此溫度保持三小時。反應自油浴取出，使之冷卻至室溫。 聚合物係為淡破拍色液體。於十日内開始形成結晶。 GPC測量決定數量平均分子量為1，460，且重量平均 分子量係為3,929道耳呑。1H NMR顯示下列波峰：5 5 0.86 三重線(3Η)，1.34 多重線（12Η)，1.62 多重線(2Η)， 2·32多重線(2Η)，2.72多重線(2Η)，4.15多重線(2Η)， 4.35多重線(2Η)，5.29多重線（1Η)。 實施例10:聚（單月桂醯基-消旋-甘油-共聚-琥珀酸酯）之 10 合成 14.0克(50毫莫耳）單月桂醯基甘油添加於乾燥50毫 升單頸圓底燒瓶中。添加攪拌棒，連接氮入口接頭。反應 燒瓶放置於室溫油浴中，施加氮氣毯覆。反應溫度升高至 140°C。一旦到達140°C，添加5·0克（50毫莫耳）琥珀酸 15 酐。溫度升高至200°C，於此溫度保持3小時。3小時之 後，自油浴取出燒瓶，使之冷卻至室溫。聚合物係為暗黃 色液體。於七日内開始形成結晶。 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 GPC測量決定數量平均分子量為1，284，且重量平均 分子量係為2，198道耳呑。1H NMR顯示下列波峰：5 20 0.85 三重線(3Η)，1.17 多重線（16Η)，1.6 多重線(2Η)， 2.29多重線(2Η)，2.6多重線(4Η)，4·23多重線(4Η)， 5·27多重線(2Η)。 實施例11 :聚（單己醯基甘油-共聚-琥珀酸酯）之合成 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200408417 A7 22 五、發明說明 15·〇克(68·7毫莫耳）嚴 升單頸圓底燒觀中。添加:基甘油添加於乾燥50毫 燒瓶放置於室溫油浴中，=二連接氮入口接頭。反應 140°C。一旦到達14(rc，二°氮氣毯覆。反應溫度升高至 5 酸針❶溫度升高至20(TC =/.88克(68·7毫莫耳)伽 小時之後，自油浴取出燒瓶二於此溫度保持3小時。3 為淡黃色黏稠液體。於7 之冷部至室溫。聚合物係 日内開始結晶。

Gpc測量決定數量平均分子 10 分子量係為2,301道耳吞。ιΗ p ，-，且重量平均 〇·86三重線（3H)，125 顯示下列波峰·· 6 2.3"重線(2Η)，2.65多 …：㈣’ (Μ多重線(2Η)，5.26多重線(1Η)。.多重線(2Η)’ 15 ::例12.聚(單硬脂醯甘油-共聚咖酸⑹室溫固體之 8.0克(22.3毫莫耳)單硬脂醯甘油添加於 升、單頸、圓底燒瓶中。添加撸挫诖.、燥5〇毫 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 反應燒瓶置人室溫油浴中，開始氮氣毯覆，項。 _ ’添加4.46克(44 6毫莫耳)琥㈣軒。溫，至 20 200 C ’保持22 5小時。自油浴取出燒瓶以二兩， 溫。一旦溶液結晶，脫去玻璃，清除任何玻璃碎:P至室 物係為琥珀色固體。 。聚合 DSC測量發現熔融溫度係為48.41。(：，而此叙 73·98焦耳/克。GPC測量決定數#平均分子量為2、=為 •24- 200408417 A7 B7 五、發明說明（23) 而重量平均分子量係為43,002道耳吞。 實施例13 :作為骨替代物質之聚（單硬脂醢甘油-共聚-甘 油單亞油酸酯-琥珀酸酯）液體聚合物 5 骨替代物研究係於雄性紐西蘭白兔體内使用聚（單硬 月曰醯甘油八聚-甘油單亞油酸酯_琥珀酸酯）液體進行。此 項研究所採用之動物係根據目前動物福利條例（Animal Welfare Act)之要求處理及飼養。藉著堅守動物福利規則 (9CFR)及於實驗室動物照護及使用指導原則中所公佈之 10現存標準，而達到遵循前述公法之要求。 液體聚（單硬脂醯甘油-共聚-甘油單亞油酸酯-琥珀酸 酯）係如實施例7所述般地製備。聚合物係於使用捲曲鋁 封條及隔板密封之玻璃管瓶中加熱滅菌。該管瓶於爐中加 熱至160°C歷經2小時。管瓶外侧使用7〇/3〇異丙醇與去 15離子水之混合物清洗，之後管瓶置入無菌層流櫥内。聚合 物隨之於無菌橋中置入3cc無菌注射筒中，注射於四隻兔 子之橈骨缺陷（2至2.5厘米）内，直至填起該缺陷。第8 週取出移植物。 經濟部智慧財產局具工消费合作社印製 四個缺陷中有兩個產生骨骼再生或骨骼橋接。放射照 20片數據顯示此兩情況下之缺陷逐漸復原。在發生骨骼橋接 之情況下，在四週内即完全達到此項結果。第八週時，由 肉眼組織學確認骨骼再皮質化。 實施例14:作為骨替代物質而混合有脫礦骨基質 -25- 本紙張尺度適用屮困Η家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200408417 A7 B7 五、發明說明 之聚（單硬脂醯甘油-共聚-甘油單亞油酸醋-琥珀酸酯）液體 聚合物 骨替代物研究係於雄性紐西蘭白兔體内使用聚（單硬 脂醯甘油-共聚-甘油單亞油酸酯-琬拍酸酯）液體聚合物與 5 脫礦骨基質（DBM)之混合物進行。此項研究所採用之動物 係根據目前動物福利條例（Animal Welfare Act)之要求處理 及飼養。藉著堅守動物福利規則（9CFR)及於實驗室動物 照護及使用指導原則中所公佈之現存標準，而達到遵循前 述公法之要求。 10 液體聚（單硬脂醢甘油-共聚-甘油單亞油酸酯-琥珀酸 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 酯）係如實施例7所述般地製備。聚合物係於使用捲曲鋁 封條及隔板密封之玻璃管瓶中加熱滅菌。該管瓿於爐中加 熱至160°C歷經2小時。管瓶外側使用70/30異丙醇與去 離子水之混合物清洗，之後管瓶置入無菌層流櫥内。亦於 15 該無菌櫥内置入2包1 cc由VTS Inc· (Kent，WA)製備之 兔子DBM。該液體聚合物隨之借助不銹鋼刮勺於無菌培 養皿中與DBM混合，DBM對聚合物載體比例係為2:1， 形成糊狀調配物，含有67重量百分比之DBM。該調配物 置入具有裁切末端之無菌注射筒内。充填體積為0.5 cc， 20各注射筒皆包裝於預先進行壓熱滅菌之囊中，之後自無菌 櫥取出。 將此等試樣植入5隻兔子橈骨中之缺陷的手術方法如 下。在右前腿三分之一處中間作出一縱向皮膚切口。骨膜 與肌肉分離，於橈骨中製造一個17毫米之骨與骨膜缺 -26- 本紙張尺度遇用中Η Η冢標準(UNS)A4現格（21〇 X 297公i 200408417 A7 _ B7 五、發明說明（25 ) 陷。使用裝有擺祕連接物之氣動小型驅動器裁切繞 段。該缺陷位於離橈腕關節約20至2·5厘米處。因二片 尺骨架住前肢，故不需使用其他固定或硬體以穩定該= 體。該試樣藉著自先前製備之注射器注射該聚合物於橈成 缺陷内，直至填滿該缺陷（〜0.3 cc)。完全手術時，'所二 切口皆使用多層可再吸收之縫線封閉。 每兩週取一次放射照片數據，以偵測移植物部位。第 8週取出移植物，5者皆有骨骼橋接發生。五者中有三者 的缺陷部位内陷，大體上，該部位反映出未組織化結構之 10 15 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 20 瀰漫性圖案。早在2週時，該缺陷部位即混濁，強調該 DBM之骨誘導性。 w 實施例15:作為骨替代物質而混合有脫礦骨基質（dbm) 之25:75聚（單硬脂酿甘油-共聚-甘油單油酸酯_琥珀酸醋） 液體聚合物 骨替代物研究係於雄性紐西蘭白兔體内使用25:75聚 (單硬脂醯甘油-共聚-甘油單油酸酯·琥珀酸酯）與脫礦骨基 質（DBM)之混合物進行。 液體25:75聚（單硬脂醯甘油-共聚-甘油單油酸醋_琥 珀酸酯）係如實施例8所述般地製備。聚合物加熱滅菌， 與DBM混合，根據實施例14所使用之方法植入在5隻 兔子橈骨中所作出之缺陷内。 每兩週取一次放射照片數據，以偵測移植物部位。第 8週取出移植物，5者皆有骨骼橋接發生。如同實施例 -27- ^紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規辂（210 X 297公爱） 200408417 A7 B7 五、發明說明（26) 14，部分缺陷部位具有内陷外觀，但該放射照片數據大體 上顯示較新形成骨骼稱具組織化之海棉狀外觀。在第2週 時，該缺陷部位混濁’強調該DBM之骨誘導性。 5 實施例16 :作為骨替代物質而混合有脫礦骨基質（Dbm) 之聚（甘油單油酸酯-破拍酸酯）液體聚合物 骨替代物研究係於雄性紐西蘭白兔體内使用聚（甘油 單油酸酯-琥珀酸酯）與脫礦骨基質（DBM)之混合物進行。 液體聚（甘油單油酸醋-琥珀酸酯）係如實施例3所述 10般地製備。聚合物加熱滅菌，與DBM混合，根據實施例 14所使用之方法植入在5隻兔子橈骨中所作出之缺陷 内。 每兩週取一次放射照片數據，以彳貞測移植物部位。第 8週取出移植物，5者皆有骨骼橋接發生。療合程度較實 15 施例14及15所發現者快。有三個缺陷部分不僅完全橋 接，亦清楚顯示再皮質化。在一個病例中，有證據顯示骨 髓腔修復。在第2週時，該缺陷部位混濁，強調該DBM 之骨誘導性。可見到此混濁之程度優於實施例14及15。 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 20 實施例17 ··末端罩蓋油醯氣之聚（甘油單油酸酯-破珀酸酯） 液體聚合物 聚合物係根據實施例3之方法製備，不同處係於5〇〇 毫升單頸圓底燒瓶中使用253.12克(0.71莫耳）甘油單油 酸6曰及70.05克（0.7莫耳)號拍酸針。GPC測定數量平均 -28- 本纸Τ ® BI 冢樣準(cns)A4 規;^ u丨G X 297 公幻---—- 200408417 Α7 Β7 五、發明說明（27 ) 分子量為2,280，而重量平均分子量為4,〇4〇道耳呑。 末端罩蓋方法係藉著於三頸300毫升圓底燒瓶中將 25·2克聚合物溶解於75毫升二氣甲烷中，於其中添加 3.35克三乙胺，作為酸掃除劑。該燒瓶裝置具有鐵弗龍 5槳葉之玻璃攪拌器、溫度計、及具有&入口 /出口針頭之 隔板。燒瓶置入冰/NaCl漿浴中，反應混合物冷卻至〇 °C。經由隔板於反應上施加氮覆層。 於手套箱中，將9·74克油醯氣稱重置入氣密性注射 筒中’使用橡膠塞塞住針頭。油酿氣經由隔板逐滴添加於 ίο 經冷卻之反應混合物中，使反應溫度保持介於2及7〇c之 間’視溫度計讀數決定。油醯氣添加完成之後，反應再持 續授拌2小時。在攪拌下’移除漿浴，反應混合物回到室 溫，此時添加2毫升乙醇於該溶液中，使之授拌丨小時， 以與至何過量之油醯氣進行反應。停止攪拌，終止反應， 15 於冷藏室中放置隔夜。 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 藉真空過濾取出三乙胺鹽酸鹽，濾渣以25毫升冷二 氣甲烷洗滌兩次。含有產物之二氣甲烷溶液移入500毫升 分液漏斗中，以等體積之1·〇 M HC1洗滌兩次，之後使用 等體積之鹽水溶液洗滌兩次。有機層以硫酸鎂乾燥。 20 於鈣礦石上真空過濾移除硫酸鎂。最後，於旋轉蒸發 器上蒸除二氣甲烷，留下末端經罩蓋之聚合物，其於室溫 下於真空爐中乾燥，直至具有固定重量。 4 NMR顯示下列波峰：（5〇·84三重線，1.29二重 線，1·63多重線，2.01多重線，2·30多重線，2.45三重 -29- 本紙張尺度適用中Η國冢棵準<(JNS>A4規格<210x297公ΪΤ 200408417 A7 B7 五、發明說明（28 ) 線，2.63多重線，4·23多重線，及5.34多重線。在末端 罩蓋反應之後，在起始聚合物上位於(53.5至3.8上屬於 末端羥基終端基團的波峰未於基線上解析出來，表示末端 羥基轉化成酯。 5 聚合物於160°C下加熱滅菌2小時，根據實施例14 所述之方法與DBM混合，以製得骨替代物質。 實施例18 :末端罩蓋乙醯氣之聚（甘油單油酸酯-琥珀酸酯) 液體聚合物 10 聚（甘油單油酸酯-琥珀酸酯）液體聚合物係根據實施 例Π之方法製備。 使用2·6克乙酿氣之末端罩蓋方法係使用實施例17 所述之方法進行，不同處係使用25·04克聚合物於二氣甲 烷中，於其中添加3.35克三乙胺，以作為酸掃除劑。經 15末端罩蓋之聚合物產物於80°C下於真空爐中乾燥，直至 具有固定重量。 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 4 NMR顯示下列波峰：5 〇·85三重線，1.30二重 線，1·61多重線，2·〇2多重線，2.32多重線，2.62三重 線’ 4·23多重線，及5·33多重線。在末端罩蓋反應之 20後，在起始聚合物上位於63.5至3.8上屬於末端羥基終 端基團的波峰未於基線上解析出來，表示末端經基轉化成 酯。 實施例19 :作為骨替代物質而混合有脫礦骨基質（DBM) -30- 本峨尺度顯規格（斯297公爱） 200408417 A7 B7 五、發明說明（29) 之經末端罩蓋聚（單油酸酯_琥珀酸酯）液體聚合物 骨替代物研究係於雄性紐西蘭白兔體内使用實施例 18所述之經末端罩蓋液體聚合物與脫礦骨基質（DBM)之 混合物進行。 5 聚合物於160°C下加熱滅菌2小時，與DBM混合滿 無菌試樣植入如實施例14於5隻兔子橈骨中作出之缺陷 •訂· 丨線. 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 適 度 尺 張 紙 本 釐 公 7 9 2 X 10 2 XIV 格 規

Claims (1)

1. 200408417 8 8 A B c D 六、申請專利範圍 1、 一種醫學裝置，其包含：一骨替代物質，該骨替代物 質係包含一合成、生物吸收性、生物相容性液體聚合物， 該液體聚合物係包含多元酸或其衍生物、脂肪酸、與多元 醇之反應產物，且在藉差示掃描熱量法測量時係具有低於 5約4〇°C之熔點。 2、 如申請專利範圍第1項之醫學裝置，其中該液體聚合 物係包含該多元酸或其衍生物與單甘油酯之反應產物，該 單甘油酯係包含該脂肪酸與該多元醇之反應產物。 3、 如申請專利範圍第2項之醫學裝置，其中該多元酸或 10 其衍生物係選自由琥珀酸、琥珀酸酐、蘋果酸、酒石酸、 檸檬酸、二乙醇酸、二乙醇酸酐、戊二酸、戊二酸酐、己 二酸、庚二酸、辛二酸、癸二酸、反丁烯二酸、順丁稀二 酸、順丁烯二酸gf、混合酸肝、SI、活性醋及酿基齒所組 成之群。 15 4、如申請專利範園第2項之醫學裝置，其中該單甘油酯 係選自由單硬脂醢甘油、單標櫚醯甘油、單肉豆蔻醯甘 油、單己酿甘油、單癸醯甘油、單月桂醯甘油、單亞油醜 甘油、及單油醯甘油所組成之群。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5、 如申請專利範圍第4項之醫學裝置，其中該多元酸衍 20 生物係為琥珀酸酐。 6、 如申請專利範圍第4項之醫學裝置，其中該多元酸係 為破ίό酸。 7、 如申請專利範圍第1項之醫學裝置，其中該液體聚合 物係包含一液體共聚物。 • 32 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 200408417 8 8 8 A B c D 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 六、申請專利範圍 8、 如申請專利範圍第7項之醫學裝置，其中該液體共聚 物係包含該脂肪酸、該多元醇、及至少兩種該多元酸或其 衍生物之反應產物，該多元酸或其衍生物係選自由琥抬 酸、琥珀酸酐、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、二乙醇酸及二 5 乙醇酸酐所組成之群。 9、 如申請專利範圍第7項之醫學裝置，其中該液體共聚 物係包含該多元酸或其衍生物及至少兩種單甘油酯之反應 產物，該單甘油酯係選自由單硬脂醯甘油、單棕橺醯甘 油、單肉豆蔬醢甘油、單己酿甘油、單癸酿甘油、單月桂 10 醯甘油、單亞油醯甘油、及單油酿甘油所組成之群。 10、 如申請專利範圍第7項之醫學裝置，其中該液體共聚 物係包含該多元酸或其衍生物、單甘油酯、及至少一種附 加多元醇之反應產物，該單甘油酯係選自由單硬脂醯甘 油、單棕橺醯甘油、單肉豆謹酿甘油、單己酿甘油、單癸 15 醯甘油、單月桂酿甘油、單亞油醯甘油、及單油酿甘油所 組成之群，而該至少一種附加多元醇係選自由乙二醇、 1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、雙-2-羥乙基醚、1，4-丁二醇、 1，5-戊二醇、1，6-己二醇、1,8-辛二醇、1，10·癸二醇、 1，12-十二碳二醇、其他二醇、直鏈聚（乙二醇）、分支鏈聚 20 (乙二醇）、直鏈聚（丙二醇）、分支鏈聚（丙二醇）、直鏈聚 (乙烯-共聚-丙二醇）及分支鏈聚（乙烯-共聚-丙二醇）所組成 之群。 11、 如申請專利範圍第1項之醫學裝置，其係進一步包含 無機填料。 -33 . 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

   200408417 六、申請專利範圍 12、 如申請專利範圍第11項之醫學裝置，其中該無機填 料係選自由α -磷酸三鈣、石-磷酸三鈣、碳酸鈣、碳酸 鋇、硫酸鈣、硫酸鋇及羥基磷灰石所組成之群。 13、 如申請專利範圍第11項之醫學裝置，其中該無機填 5 料係包含多晶型磷酸鈣。 14、 如申請專利範圍第11項之醫學裝置，其中該無機填 料係為羥基磷灰石。 15、 如申請專利範圍第11項之醫學裝置，其係進一步包 含治療有效量之生物活性劑。 10 16、如申請專利範圍第15項之醫學裝置，其中該生物活 性劑係為生長因子。 17、 如申請專利範圍第16項之醫學裝置，其中該生長因 子係選自由細胞附著介體、生物活性配位體、整合素鍵結 序列、骨形態發生蛋白質、表皮生長因子、纖維組織母細 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 15 胞生長因子、血小板源生長因子、IGF-I、IGF-II、TGF-冷τ-ΙΙΙ、生長分化因子、副甲狀腺激素、血管内皮生長因 子、糖搭酸、糖蛋白、脂蛋白、bFGF、TGF 總群因子、 BMP-2、BMP-4、BMP-6、BMP-12、音波尿酸胺、 GDF5、GDF6、GDF8、PDGF、滇拿司辛（tenascin)-C、纖 20 維連結蛋白、凝血彈性蛋白、及凝血酶衍生之胜肽所組成 之群。 18、 如申請專利範圍第11項之醫學裝置，其係進一步包 含生物衍生物質，選自由脫礦骨絡、富含血小板之血漿、 骨髓抽出物及骨碎片所組成之群。 -34 · 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200408417 六、申請專利範圍 19、 如申請專利範圍第1項之醫學裝置，其係進一步包含 治療有效量之生物活性劑。 20、 如申請專利範圍第19項之醫學裝置，其中該生物活 性劑係為生長因子。 5 21、如申請專利範圍第20項之醫學裝置，其中該生長因 子係選自由細胞附著介體、生物活性配位體、整合素鍵結 序列、骨形態發生蛋白質、表皮生長因子、纖維組織母細 胞生長因子、血小板源生長因子、IGF-I、IGF-II、TGF-冷τ-ΙΙΙ、生長分化因子、副甲狀腺激素、血管内皮生長因 10 子、糖醛酸、糖蛋白、脂蛋白、bFGF、TGFr總群因子、 BMP-2、BMP-4、BMP-6、BMP-12、音波尿酸胺、 GDF5、GDF6、GDF8、PDGF、滇拿司辛（tenascin)-C、纖 維連結蛋白、凝血彈性蛋白、及凝血酶衍生之胜肽所組成 之群。 15 22、如申請專利範圍第1項之醫學裝置，其係進一步包含 藉由適當之末端罩蓋反應製備之末端及側向化學部分。 23、如申請專利範圍第22項之醫學裝置，其中該末端及 側向化學部分係選自由醚、酯、酐、混合酐、磺酸酯、及 胺基甲酸乙酯所組成之群。 20 24、如申請專利範圍第22項之醫學裝置，其係進一步包 含無機填料。 25、如申請專利範圍第24項之醫學裝置，其中該無機填 料係選自由α-磷酸三鈣、磷酸三鈣、碳酸鈣、碳酸 鋇、硫酸鈣、硫酸鋇及羥基磷灰石所組成之群。 -35 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

   200408417 A8B8C8D8 六、申請專利範圍 26、 如申請專利範圍第24項之醫學裝置，其中該無機填 料係包含多晶型磷酸鈣。 27、 如申請專利範圍第24項之醫學裝置，其中該無機填 料係為羥基磷灰石。 5 28、如申請專利範圍第24項之醫學裝置，其係進一步包 含治療有效量之生物活性劑。 29、 如申請專利範圍第28項之醫學裝置，其中該生物活 性劑係為生長因子。 30、 如申請專利範圍第29項之醫學裝置，其中該生長因 10 子係選自由細胞附著介體、生物活性配位體、整合素鍵結 序列、骨形態發生蛋白質、表皮生長因子、纖維組織母細 胞生長因子、血小板源生長因子、IGF-I、IGF-II、TGF-冷τ-ΙΙΙ、生長分化因子、副甲狀腺激素、血管内皮生長因 子、糖醛酸、糖蛋白及脂蛋白所組成之群。 15 31、如申請專利範圍第22項之醫學裝置，其係進一步包 含生物衍生物質，選自由脫礦骨絡、富含血小板之血漿、 骨髓抽出物及骨碎片所組成之群。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 32、如申請專利範圍第22項之醫學裝置，其係進一步包 含治療有效量之生物活性劑。 20 33、如申請專利範圍第32項之醫學裝置，其中該生物活 性劑係為生長因子。 34、如申請專利範圍第33項之醫學裝置，其中該生長因 子係選自由細胞附著介體、生物活性配位體、整合素鍵結 序列、骨形態發生蛋白質、表皮生長因子、纖維組織母細 -36 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 200408417 六、申請專利範圍 胞生長因子、血小板源生長因子、IGF-I、IGF-II、TGF-/5 τ-ΙΙΙ、生長分化因子、副甲狀腺激素、血管内皮生長因 子、糖醛酸、糖蛋白及脂蛋白所組成之群。 35、一種骨替代組成物，其包含：一液體聚合物，其包含 5 多元酸或其衍生物、脂肪酸及多元醇之反應產物，該液體 聚合物在藉差示掃描熱量法測定時具有低於約40°C之熔 點；以及脫礦骨骼基質。 -37 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐）

   (二）、本代表圖之元件代表符號簡单說明： 200408417 無

   本案若麵録·，、:_掲示最能顯示發明特徵的 ||；i

   lillllillllllil 無 第2-1頁