TW200301107A - Substituted 6H-dibenzo[c,h]chromenes as estrogenic agents - Google Patents

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200301107 玖、發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、內容、實施方式及圖式簡單說明) (一） 發明所屬之技術領域 (二） 先前技術 背景 本發明係關於可作爲***劑（estrogenic agents)之經取 代6H-二苯并[c，h]色烯類。 ***於哺乳動物組織之多效性已多所證明，且現已知 ***可影響許多器官系統[Mendelsohn and Karas，New England Journal o f M e d i c i n e 3 4 0: 1 80 1 - 1 8 1 1 (1 9 9 9)? E p p e r s ο n, et al·，Psychosomatic Medicine 61: 676-697 (1999)，Crandall, Journal of Womens Health & Gender Based Medicine 8: 115 5-1 1 6 6 (1 999)，Monk and Brodaty， Dementia & Geriatric

Cognitive Disorders 11: 1-10 (2000)5 Hurn and Macrae, Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism 20: 63 1 -652 (2000) » Calvin，Maturitas 34: 195-2 10 (2000) ^ Finking, et al.?

Zeitschrift fur Kardiologie 89: 442-453 (2000) J Brincat, Maturitas 35: 107-1 1 7 (2000)， AI-Azzawi，Postgraduate

Medical Journal 77: 292-304 (200 1 )]。***可以數種方式 作用於組織，且最具特性之作用機制爲其與***受體 (estrogen receptors)交互作用導致基因轉錄改變。***受 體爲經配體活化之轉錄因子（ligand-activated transcription factors)且屬於細胞核激素受體超級家族。此家族之其他成 200301107

員包括黃體酮（progestrone)、雄激素（androgen)、糖皮質激 素（glucocorticoid)、以及礦物皮質激素（mineralocorticoid) 受體。隨著配體之結合，這些受體二體化並可經由直接結 合D N A上專一序列（所謂反應要素）或經由與其他轉錄因子 (例如API，可轉向直接結合專一 DNA序列）交互作用而活 化基因轉錄[Moggs and Orphanides，EMB〇 Reports 2: 775-781 (2001)，Hall et al·，Journal of Biological Chemistry 276: 36869-36872 (200 1 )，McDonnell，Principles of Molecular Regulation· p35 1 -36 1 (2000)]。 “共調節”蛋白質類亦可與 已結合配體之受體交互作用並進一步調節其轉錄活性 [Mckenna, et al·，Endocrine Reviews 20: 32 1 -344 ( 1 999)] o 亦已顯示***受體可以配體依賴性及非依賴性方式壓抑 NF^B 仲介之轉錄作用[Quaedackers，et al.，Endocrinology 142: 1 1 56- 1 1 66 (200 1 )，Bhat，et al.，Journal of Steroid

Biochemistry & Molecular Biology 67: 233 -240 ( 1 998)，Pelzer， et al·，Biochemical & Biophysical Research Communications 286:1 1 53 -7 (200 1 )]。 ***受體亦可經由磷酸化作用被活化。此磷酸化作用 是經由生長因子如EGF仲介並於沒有配體下導致基因轉錄 改變[Moggs and Orphanides， EMB〇 Reports 2: 775-781 (200 1)，Hall et al., Journal of Biological Chemistry 27 6: 36869-36872 (2001)]。 較未特性化方法爲***是透過所謂的膜受體影響細 胞。存在此類受體是有爭議的，但已充分證實***能從 200301107 細胞引出非常快速的非基因體反應。轉導這些效果之分子 本質反應之原因尙未被明確單離，但有證據提出至少與細 胞核形式之***受體有關[Levin, Journal of Applied Physiology 9 1: 1 860- 1 867 (200 1 ) Levin, Trends in

Endocrinology & Metabolism 1 0: 374-377 ( 1 999)] o 至今已發現兩個***受體。第1個***受體約在1 5 年前已被選殖且現在稱爲ERa[Gi*een，et al·，Nature 320: 1 34-9 ( 1 986)]。第2種形式之***受體在最近被發現並 稱爲 ER β [Kuiper, et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 93: 5925-5930 ( 1 996)]。對於ER/3的早期硏究重點在界定其對各種配體的 親和力，並發現的確與ER α有些不同。ER /9在嚼齒動物的 組織分佈已有完善圖譜，且與ER α不符。組織如老鼠及大 鼠子宮顯著表現ERa，然而老鼠及大鼠肺臟顯著表現ER冷 [Couse，et al·，Endocrinology 1 3 8: 46 1 3 -462 1 (1 997)，Kuiper， et al·，Endocrinology 1 3 8: 863 -870 ( 1 997)]。即使在相同器 官，ER α及ER石的分佈可有所區分。舉例而言，在老鼠卵 巢，ER3高度表現於粒層細胞，而ERa被侷限於卵囊膜及 基質細胞[Sar and Welsch，Endocrinology 140: 963-971 ( 1 999) 5 Fitzpatrick, et al., Endocrinology 1 40: 25 8 1 -259 1 ( 1 999)]。但有一例爲受體共表現，並有來自活體外硏究之 證據指出ERa及ER/3能形成異二體[Cowley et al·，Journal of Biological Chemist ry 272: 1 985 8- 1 9862 ( 1 997)] 0 已指出有許多化合物可模擬或阻斷1 7 /3 -***（1 7 /3 - 200301107 e s tr a d i ο 1)的活性。具有大體上相同生物功效於1 7 /3 -*** 之化合物（最有效能的內生性***），稱爲“***受體激 動劑”。而與1 7 ^ -***組合會阻礙1 7 /3 -***功效之 化合物稱爲“***受體掊抗劑”。事實上***受體激 動劑與***受體掊抗劑活性之間有連續性（continuum)， 的確某些化合物在某些組織中作用爲***受體激動劑， 而於其他組織作用爲***受體掊抗劑。這些具有混合活 性之化合物稱爲選擇性***受體調節子（SERMS)，且爲 治療用試劑（例如 EVISTA)[McDonnell，Journal of the Society for Gynecologic Investigation 7: S10-S 1 5 (2000)? Goldstein, et al·，Human Reproduction Update 6: 212-224 (2000)]。爲何同 一化合物可具有細胞專一性功效之確切理由尙未被闡明， 但受體構形之差異及/或周圍共調節蛋白曾被提出。 已知某些時候***受體與配體結合時採取不同構形。 然而這些變化結果與細微的差別僅於最近被揭示。ER α及 ER /3的三度空間結構經由與各種配體共結晶已被解答，並 淸楚顯示螺旋1 2之位置變化出現在***受體拮抗劑，而 在空間上阻礙受體-共調節性蛋白質交互作用所需之蛋白質 序列[Pike，et al·，Embo 18: 4608-4618 (1999)，Shi an，et al·， Cell 95: 927-937 ( 1 998)]。此外，噬菌體表現技術已被用在 不同配體存在下，確認與***受體交互作用之胜肽[Paige， et al.，Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 96: 3999-4004 (1999)]。舉例而言， 可確認一胜肽其於ER α結合到完全***受體激動劑1 7 θ 200301107 -***與己嫌雌酣（diethylstilbesterol)之間是有區別的。 不同胜肽在克羅蜜酚（clomiphene)結合到ERa與ER/5之間 呈現差異。這些數據指出每一配體具有潛力將受體置於獨 特且無法預測的構形而可能賦予不同的生物活性。 如上所述，***影響諸多生物過程。此外，已指出有 性別差異（例如疾病頻率，對挑釁之反應等等），可能的解 釋爲涉及男性與女性間***含量程度不同。 (三）發明內容 發明之說明 本發明提供式I之***性化合物，具有結構

R4 R2 其中 1及各自獨立選自氫，羥基，CVC6烷基，C2-C6烯基， C2-C7炔基，c「C6烷氧基，或鹵素；其中h或R2的烷基或 烯基部分可經羥基、_CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧基、 -N02、或苯基選擇性取代；但Ri或r2中至少有一爲羥基； R3、R4、R5、R6、及1各自獨立爲氫，c「c6院基，鹵素’ 〔厂匕烷氧基，_CN，c2-C7烯基，C2-C7炔基，-CH0,苯基， 或含有1-4個選自〇、n或S雜原子之5或6_員雜環；其 〇3〇li〇7 中R4、R5、R6、或R7的烷基或烯基部分可經羥基、-CN、 鹵素、三氟烷基、三氟烷氧基、_no2、或苯基選擇性取代； 其中R4或Rs的苯基部分可經Ci-C6烷基、CVC7烯基、幽 素、羥基、Ci-Q烷氧基、_CN、_N〇2、胺基、CVC6烷胺基、 —{兀肢基（各院基爲CrC6院基）、硫基、硫基、 C6烷亞磺醯基、CVC6烷磺醯基、c2-C7烷氧羰基、02-(：7烷 羰基、或苄醯基選擇性單-、二-、或三-取代； 或其醫藥可接受鹽。 本發明之化合物含有鹼性部分時，醫藥可接受鹽可形成 自有機及無機酸類，譬如醋酸，丙酸，乳酸，檸檬酸，酒 石酸，琥珀酸，延胡索酸，順-丁烯二酸，丙二酸，扁桃酸， 蘋果酸，酞酸，氫氯酸，氫溴酸，磷酸，硝酸，硫酸，甲 磺酸，萘磺酸，苯磺酸，甲苯磺酸，樟腦磺酸，以及類似 的已知可接受酸類。本發明之化合物含有酸性部分時，鹽 類亦可形成自有機及無機鹼類，例如驗金屬鹽類（例如鈉、 鋰或鉀），鹼土金屬鹽類，銨鹽類，含有1-6碳原子之烷基 錢鹽類或含有1-6碳原子於每一烷基之三烷基銨鹽類。 術語烷基及烯基包括支鏈及直鏈部分。例如包括甲基， 乙基，丙基，丁基，異丙基，第二丁基，第三丁基，乙烯 基丙基’ 1-甲基乙烯基等等。烷基或烯基部分爲經取 代時，他們通常爲單-、二-、三-取代、或全取代。鹵素取 代基例如包括1 -溴乙烯基，1 -氟乙烯基，丨，2 _二氟乙嫌基， 2,2 -二氟乙烯基，1，2,2-三氟乙烯基，丨，2·二溴乙垸，丨，2-二 氟乙烷，1-氟-2·溴-乙烷，CF2CF3，CF2CF2CF3等等。術語 -11 - 200301107 鹵素包括溴，氯，氟及碘。 較佳之5-6員雜環包括呋喃，噻吩，吡咯，異吡咯，吡 口坐，咪Π坐，三π坐，二塵環，曙噻環，異嘻tl坐，噂Π坐，噻唑， 異噻唑，噚二唑，呋吖（furazan)，噚***，二噚唑，噚噻 唑，四唑，吡喃，吡啶，嗒哄，嘧啶，吡畊，三吖畊，噚 畊，噚噻哄，或噚二吖畊。較佳的雜環爲呋喃或噻吩。 根據本發明之使用，“提供”一詞意指提供本發明函蓋 之化合物或物質，直接投與此等化合物或物質，或投與前 藥、衍生物、或類似物而能於體內形成有效量化合物或物 質。 本發明之化合物較佳爲116及r7各自獨立爲氫或鹵素·， 以及R4及R5各自獨立爲氫，CVC6烷基，CVC6烷氧基，鹵 素，C2-C7烯基，-CN，呋喃基，或噻吩基。更佳爲R〆！^、 及R3各自獨立爲氫，鹵素’或羥基；以及更佳爲r4不爲 氫。 用於製備本發明化合物之試劑可購買獲得或經由文獻所 述標準程序製備。 (四）實施方式 製備本發明之數種代表性實例說明於下列流程圖丨〇。 -12- 200301107 流程圖1

O Pd/C 對-異丙g甲苯 RQ〇L

2 R = OMe 3 R = H

流程圖2

-13- 200301107 流程圖3

11 R-i= OMe R2=F 14: R^OMe R2 = F 1c: R^H R2=H 流程圖4

方法B

12： R=H, 14: R=F,

2n(CN)2 Pd(PPh3)4 〇/方法C 16: R=F,

Id: R=H, 1e: R=F, -14- 200301107 流程圖5 Α〇2〇

—1a: R=H X=H NCS 1b: R=F X=H R=H X=H

Ac〇Y^ii 々0 NXS、 L 方法B 、OAc 19: R=H 20: R=F

NaOMe MeOH> 方法F

21: R=H, X=Br 22: R=H, X=CI 23: R=F,X=Br 24: R=F,X=CI

1h; R=H,X=Br 1i: R=H, X=Cl, 1j: R=F, X=Br 1k: R=F,X=CI

-15 200301107 流程圖

15: R=Me H2/Pd-C I-1o: L^ip: R= CH=CH2 R= CH2CH3

方法G

方法G

方法G

方法D

T

-16- 200301107

流程圖ι〇

NCS方法B V

1x: X=CN

1y: X=CI Y=H 1z: X=H Y=CI 17- 200301107 標準藥理測試程序爲易於取得，可測定所給受試化合物 之活性槪況。下列簡單槪述數種代表性測試程序及可能包 括本發明代表性化合物之數據。除放射線配體結合分析之 外’全部分析可用於偵測化合物的***受體激動劑或拮 抗劑活性。通常***受體激動劑活性是經由比較化合物 與參考***（例如170-***，17α -乙炔基，17/3-雌二 醇，雌酮，己烯雌酚等等）的活性測量之。***受體拮抗 劑活性通常測量自共處理受試化合物與參考***後，比 較所獲結果與單獨處以參考***之結果。SERM所用之 標準藥理測試程序亦提供於美國專利 4,4 1 8,068及 5,998,402，其於此倂入參考。 ER α及ER /3結合親和力之評估 本發明之代表性實施例是評估他們與1 7 yS -***於慣用 放射線配體結合分析中對於ER α及ER /5之競爭能力。此測 試程序提供對ER α或ER 0受體之相對結合親和力之測定方 法。所用程序簡單說明如下。 用於結合選擇性分析之受體萃取物之製備。m m結合區 域在本文適宜地定義爲DNA結合區域下游所有序列，其係 使用全長cDNA爲模板以及含有適當限制位置以次選殖而 維持適當譯讀架以表現之引子經由PCR獲得。這些模板含 有人類 ERa 的 M25〇-V 5 9 5 胺基酸[Green，et al·，Nature 320: 134-9 (1986)]以及人類 ER々的 M214-Q53G 胺基酸[Ogawa，et al·, Biochemical & Biophysical Research Communications 24 3: 1 22-6 (1 99 8)]。人類ER冷以含有C-終端Flag標籤之Ncol- 20030Π07

BamHl 片段選歹直到 pET15b(Novagen，Madison WI)。除了添 加N-終端H1S標籤之外，人類ER α如同人類ERyS般選殖。 所用之全部構築之序列經兩股完整的定序核對證實。 使用BL21(DE3)細胞來表現人類蛋白質。通常使用10mL 隔夜培養接種到1L之含有100//g/mL安比西林（ampicillin) 的LB培養基中。在37 °C培育隔夜之後，添加IPTG至終濃 度爲ImM並繼續在25 °C培育2小時。經由離心（1 500 X g) 採集細胞，以 100mL 之 50 mM Tris.HCl(pH 7.4)及 150mM NaCl 洗滌並再懸浮小片（pellet)。將細胞通過法式壓破（French press，12000 psi)兩次以分解之。溶菌產物在12,000 X g於 4°C離心30分鐘淨化並貯存在-7(TC。 用於專一 [3H]-***結合之萃取物之評估。使甩補充以 ImM EDTA之杜比可氏（Dulbecco’s)磷酸鹽緩衝鹽水（Gibco， lx終濃度）作爲分析緩衝液。爲使得用於分析之受體量最有 效，添加[3Η]-17/3-***（New England Nuclear;終濃度=2 ηΜ)±0·6//Μ己烯雌酚及100//L大腸桿菌（E. coli)溶菌產物 之各種稀釋液到高結合防護微滴定平板（EG&G Wallac)之每 一井。最終分析體積爲120 //L且DMSO濃度S1%。在室 溫培育5-18小時之後，吸出未結合物質，並以約300 //L 分析緩衝液洗滌平板3次。洗滌後，添加1 3 5 // L閃燦雞尾 酒（Optiphate Supermix，EG&G Wallac)到各井，然後封閉平 板並攪動至少5分鐘以混合閃爍液與殘餘的洗滌緩衝液。 已結合之放射線活性經由液體閃爍計數評估（EG&G Wallac Microbeta Plus) 〇 030Π07 提供最大專一結合用之每一受體製備物之稀釋液經測定 後，使用受體製備物之各種稀釋液經由估計未標記之17 /3 -***的IC5Q進一步將分析最有效化。每一受體製備物之 最終作用稀釋液之選擇係爲未標記之17 yS -***的IC5〇爲 2-4 nM。

配體結合競爭之測試程序。最初將受試化合物溶解於 DMSO且DMSO於結合分析之終濃度$ 1 %。使用每一受試 化合物之8稀釋液作爲[3h]-17/3-***之未標記競爭者。 通常化合物稀釋組是在人類ERa& ERyS被同時測試。所得 結果以測量之DPM對受試化合物濃度作圖。爲相稱於劑量 -反應曲線’轉形爲四參數符號模式，經衡量之數據可適用 且1C⑼定義爲減少50%最大[3H]-***結合之化合物濃 度。

本發明代表性實施例於ER α及ER /3之結合親和力（以1C50 測量）示於表（1)。 -發明代表性化合物之ER結合親和力 實施例 ER- β IC5〇 (nM) ER- a IC,〇 (nM) 1 a 3.3 74 lb 1.8 20 1 c 79.7 460 Id 1.8 107 1 e 19 1231 If 3.5 156 -20- 200301107 1 g 2.7 74 lh 0.90 26 li 1.1 17 lj 2.0 77 lk 2.0 27 11 16 147 1 m 0.27 10.4 In 2.7 102 1 o 2.3 81 lp 2.9 44 1 Q 29.2 154 1 r 48.3 217 Is 3.0 71 It 11 160 iu 1.4 17 lv 0.9 4.5 1 w 1.4 10 lx 1.5 86 ly 1.65 17.6 1 z 0.8 10

上述標準藥理測試程序所得結果證明本發明之化合物可 結合***受體之兩次型。對於ER/3之IC5()s通常較低， -21 - 200301107 表示這些化合物爲較佳的ER /3選擇性配體，但仍視爲對ER ^具有活性。本發明之化合物依據他們的親和力選擇性槪 況（至少部分）展現出活性範圍。由於本發明化合物以高於 ER- α之親和力與ER- /3結合，因此可用於治療或抑制ER- /9 所調節之疾病。此外，由於每一受體配體複合物是獨特的， 因此與各種共調節性蛋白質交互作用是獨特的，因而本發 明之化合物將視細胞背景展現不同且無法預測的活性。舉 例而言，在某些細胞種類中，一化合物可能表現爲*** 受體激動劑，而於其他組織中表現爲***受體拮抗劑。 具有此等活性之化合物有時稱爲SERMs(選擇性***受體 調節子）。然而不同於許多***，SERMs不引起子宮溼重 增加。這些化合物在子宮爲抗***性且能完全拮抗雌激 素受體激動劑於子宮組織的促進作用。但這些化合物於骨、 心血管、及中樞神經系統表現爲***受體激動劑。由於 這些化合物的組織選擇特性，於晡乳動物中可用於治療或 抑制***缺乏（於特定組織如骨或心血管）或***過多 (於子宮或乳腺）所引起或相關之疾病狀況或症候群。此外， 本發明之化合物亦可在某一受體種類有效作用爲***受 體激動劑，而於其他作用爲***受體拮抗劑。例如已證 明化合物能透過ER冷拮抗17 3-***的作用，然而於ER α卻表現爲***受體激動劑活性[Sun， et al., Endocrinology 140: 800-804 ( 1 999)]。此等 ERSAA(***受 體選擇性激動劑拮抗劑）活性提供此系列化合物藥理上具有 差異的***活性。 -22- 20030Π07 金屬硫肽IlmRNA^g固節 ***透過ER/5但非ERa作用而能於Saos-2細胞向上 5周卽金屬硫肽II mRNA程度，如Harris所述[Endocrinology 142: 645-652 (200 1 )]。此測試程序所得結果可與下述測試 程序所得結果（ERE受體測試程序）組合，以產生本發明化 合物之選擇性槪況（亦參閱W0 00/3768 1)。 史_思ERE-受體測試程序於MCF-7乳癌細胞之受試化合物之 評估 於DMS0中製備受試化合物之庫存液（通常爲〇.1M)，然 後以DMS0稀釋10.至1〇〇倍以製造1或之作用液。 DMSO庫存貯存在4t(0.1M)或- 2(TC(<0.1M)。每週以生長培 養基[含有10%(v/v)經加熱去活性之胎牛血淸、1%(v/v)青黴 素-鏈黴素、以及mM glutaMax-Ι之D-MEM/F-12培養基]繼 代MCF-7細胞兩次。細胞置於排氣燒瓶，保持在37°C內含 5%C02/95 %溼化空氣培育器中。處理前一天，將細胞與生 長培養基以25，000細胞/井置入96井平板，然後在37 °C培 育隔夜。 在37°C以50//1/井之1:1〇稀釋之腺病毒5-ERE-tk-蟲螢光 素酶於實驗培養基中[含有1〇%(ν/ν)經加熱去活性去除焦炭 之胎牛血淸、1%(ν/ν)青黴素-鏈黴素、2mM glutaMax-1、lmM 丙酮酸鈉之無酚紅D-MEM/F-12培養基]感染細胞2小時。 然後以1 50 // 1實驗培養基洗滌各井一次。最後，細胞處以 150//1/井之賦形劑（$0.1% v/v DMSO)或化合物（於實驗培養 基中經g 1 000倍稀釋），於複製之8井在37 °C處理24小時。 200301107 受試化合物之初篩選以1 // Μ單一劑之單獨測試進行（雌 激素受體激動劑模式），或與0.1 ηΜ之1 7 Θ -***組合 (EC80 ;***受體拮抗齊II模式）。每一 96井平板也包括賦 形劑對照組（0.1 % v/v DMSO)及***受體激動劑對照組 (0.1或InM之17 ^ -***）。劑量-反應實驗於***受體 激動劑及/或***受體拮抗劑模式中，在活性化合物以對 數從1(ΤΜ增加至10·5M中進行。從這些劑量-反應曲線分別 產生EC5。及’IC5()値。每一處理組別之最終井中含有5 //1之 3xl0·5 ICI- 1 82,780( 1 (T6M終濃度）作爲***受體拮抗劑對 照組。 處理之後，於搖動器上以25//L/并之IX細胞培養分解劑 (Promega Corporation)分解細胞15分鐘。轉移溶菌產物（20 // L)到96井光度儀平板，然後在MicroLumat LB 96 P光度 儀（EG & G Berthold)，使用以100 // L/井之蟲螢光素酶受質 (P r 〇 m e g a C 〇 r ρ 〇 r a t i ο η)測量蟲螢光素酶活性。注射受質之 前，製造每一井的1秒背景測量。注射受質後，延遲1秒 之後測量蟲螢光素酶活性1 0秒。從光度儀將數據轉移到 Macintosh個人電腦並使用JMP軟體（SAS Institute)分析， 此程式減去每一井蟲螢光素酶測量之背景讀値，然後測定 每一處理的平均値及標準偏差。 將蟲螢光素酶數據轉換爲對數，並使用Huber M-estimator 向下加重遠離中心之轉換觀察値。使用JMP軟體分析一方 AN〇VA(one-way ANOVA，Dunnett’s test)用之經轉換及力口重 數據。在***受體激動劑模式中比較化合物處理與賦形 •24- 200301107 劑對照組之結果，或在***受體拮抗劑模式中比較化合 物處理與正***受體激動劑對照組之結果（O.lnM之17/3-***）。至於最初單劑實驗，若化合物處理結果爲顯著不 同於適當對照組（P < 0 · 0 5 )，則結果以相對於1 7 ^ -***對 照組的百分比記述[亦即（（化合物-賦形劑對照組）/(17 Θ _雌 二醇對照組-賦形劑對照組））x 100]。亦使用JMP軟體測定非 線性劑量-反應曲線的EC5q及/或IC5Q値。 促進子宮活件之評估 受試化合物之促進子宮活性可根據下列標準藥理測試程 序測量。 程序1:獲自Taconic之未性成熟（18天齢）Sprague-Dawley 大鼠，供給未限制其攝取之酪蛋白爲基礎的食物（purina Mils 5K96C)及水。在第19、20、及21天，對大鼠皮下投與17 α-乙炔基-17占-***（〇.〇6//g/大鼠/天）、受試化合物、或 賦形劑（50%DMS〇/50% Dulbecco’s PBS)。爲確定***受 體拮抗劑，化合物與17 α-乙炔基***（0.06//g/大 鼠/天）共投與。6隻大鼠/組，在最後一次注射後約24小時， 經由C02窒息及氣胸將其安樂死。剪下聯繫之脂肪及擠出 任何內部液體後’移除子宮並稱重。組織樣品亦可被快速 冷凍用於基因表現分析（例如補體因子3 mRNA)。 程序2 :獲自Taconic之未性成熟（18天齡）129 SvE小鼠， 供給未限制其攝取之酪蛋白爲基礎的食物（Purina Mils 5K96C)及水。在第22、23、24及25天，對小鼠皮下投與 化合物或賦形劑（玉米油）。6隻小鼠/組，在最後一次注射 -25- 200301107 後約6小時，經由C02窒息及氣胸將其安樂死。剪下聯繫 之脂肪及擠出任何內部液體後’移除子宮並稱重。下列結 果（表（2))係獲自本發明之代表性化合物。 表2 :經選擇之化合物於老鼠之促進子宮測試程序之評估 化合物 平均子宮重（mg)± SEM 賦形劑 9·5± 0.3 1 7 /3 -***（50 mg/kg) 46.7± 2.5 實施例 ld(50mg/kg) 9.8± 0.5 賦形劑 10·3± 0.8 1 7 石-***（50 mg/kg) 45·3± 1·9 實施例 1 i(50 mg/kg) 28·9± 2·0 骨質疏鬆症及脂肪調節作用（保護心臟）之評估 已切除卵巢或經虛擬手術之Sprague-Dawley雌大鼠，是 在手術1天後獲自Taconic農場（體重範圍240-275g)。將他 們收容在3或4大鼠/籠之房間中遵照12-12(光/暗）時間表 及自由供給食物（Pudna Mils 5K96C)及水。到達後第1天開 始全部硏究之處理，每週對大鼠投藥7天達如指定之6週。 年齡相配之經虛擬手術大鼠組未接受任何處理以作爲每一 硏究之完整充滿***之對照組。 全部受試化合物以界定之濃度製備於50%DMSO賦形劑 (JB Baker，Phillipsburg，NJ)/lx 杜比可氏磷酸鹽水 (GibcoBRL，Grand Island，NY)中，以至於處理體積爲 -26- 20030Π07 O.lmL/lOO g體重。將17/3-***溶解於玉米油（20/^/：!^) 並以O.lmL/大鼠皮下運送。根據每組平均體重測量値在3 週時調整全部劑量，然後皮下給予。. 處理開始後5週及結束硏究前1週，評估每一隻大鼠骨 礦物質密度（BMD)。於已麻醉之大鼠使用XCT-960M(pQCT ; Stratec Medizintechnik，Pforzheim，Germany)評估全部及近 側脛骨之分隔帶密度。進行測量如下：掃瞄前15分鐘，以 腹膜內注射45mg/kg的K他命（ketamine)、8.5mg/kg艾克司 拉寧（xylazine)及1.5mg/kg的阿塞普瑪寧（acepromazine)將每 一大鼠麻醉。 右後肢通過25mm直徑之聚碳酸酯管，然後在踝關節以90° 角度及膝關節以180°角度黏牢在丙烯酸架。聚碳酸酯管被 固定在滑動平臺上以維持垂直於pQCT的孔徑。調整平臺 以使股骨末端及脛骨近側端位於掃瞄視野內。進行長度 10mm及0.2mm線解析之二度空間搜索觀察。在螢幕上顯 示搜索觀察後，定位脛骨近側端。從此點開始3.4mm末端 PQCT掃瞄。pQCT掃瞄爲1mm厚，具有〇.14〇mm之圖素 (voxel，三度空間映像點）尺寸，並由透過薄片構成145投 影。 PQCT掃瞄完全後，在螢幕上顯示影像。劃出關注的區域 包括脛骨但排除腓骨。使用反覆對數計算移除軟骨組織。 剩下的骨骼密度（全部密度）以mg/cm3記述。遠離中心55% 的骨骼於同中心螺旋中計算性的剝離。剩下的骨骼密度（分 隔帶密度）以mg/cm3記述。 200301107 BMD評估1週後，經由C02窒息及氣胸將大鼠安樂死， 並收集血液以測定膽固醇。剪下聯繫之脂肪及擠出任何內 部液體後，移除子宮並稱重。使用Boehr.inger-Mannheim Hitachi 911臨床分析儀以Cholesterol/HP套組測定全部膽 固醇。使用變異數的一方分析及Dunnett’s測試比較統計 値。 杭氧化劑活性之評估 取自屠宰場的豬主動脈，洗滌並轉移到冰冷P B S中，然 後採集主動脈內皮細胞。爲採集細胞，包紮主動脈的肋間 血管並鉗住主動脈的一端。將新鮮經過濾之無菌〇 . 2 %膠原 酶（Sigma Type I)置入血管，然後鉗住血管另一端以形成封 閉系統。在37 °C培育主動脈15-20分鐘，之後收集膠原酶 溶液並在2,000 X g離心5分鐘。每一小片懸浮於7mL內皮 細胞培養基[由補充去除焦炭之FBS(5%)、NuSerum(5%)、L-麩胺酸（4mM)、青黴素-鏈黴素（1000 U/ml，100 /z g/ml)及正 大黴素（gentamycin，75/zg/ml)之無酣紅 DMEM/Ham’s F12 培養基所組成]，播種於100 mm培養皿並在37 °C於5 %C〇2 中培育。20分鐘之後，以PBS輕洗細胞並添加新鮮培養基， 每24小時重覆一次。約1週後細胞群集。每週例行餵食內 皮細胞兩次，一旦群集時，胰蛋白酶作用並以1 :7比例播 種。細胞仲介之12.5//g/ml LDL的氧化作用於欲評估之化 合物（5 //M)存在下於37°C進行4小時。經由TBARS(硫巴比 妥酸反應物質）法分析游離醛類測量氧化過程，以抑制百分 比表示結果[Yagi，Biochemical Medicine 15: 212-6 (1976)]。 200301107 黃體酮受體mRNA調節之標準藥理測試程序 此測試程序可用於評估本發明化合物之***性或抗雌 激素活性[Shughrue，et al·，Endocrinology 138: 5476-5484 ( 1 997)]。本發明代表性化合物之數據示於表（3)。 表3 :本發明之代表性化合物調節大_ 鼠腦部視葉前區域之黃體酮mRNA之功效 化合物 (1 0 mg/kg) 黃體酮受體mRNA (自訂單位；平均± stdev) 賦形劑 189·2± 27.2 實施例1 d 403·9± 19.1 賦形劑 4·3± 1·5 實施例li 57.5± 14.0 大鼠熱潮紅測試稃序 受試化合物於熱潮紅之功效可以標準藥理測試程序評 估，其係測量受試化合物從嗎啡癮大鼠急性戒除使用奈羅 梭酮（naloxone)藥物所產生之尾巴皮膚溫度增加的減弱能力 [Merchenthaler，et al·，Maturitas 30: 307- 1 6 ( 1 998)]。亦可 經由共投與受試化合物與參考***以偵測***受體拮 抗劑活性。 單離之大鼠主動脈環中血管舒縮功能之評估 Sprague-Dawley 大鼠（240-260g)分爲 4 組： 1. 正常未切除卵巢（完整的） 2. 已切除卵巢（ovex)處以賦形劑 -29- 0301107 3. 已切除卵巢者處以17/5-***（img/kg/天） 4. 已切除卵巢之動物處以受試化合物（各種劑量） 處理前約3週時將動物切除卵巢。每一動物經由胃部強 飼接受17 /3 -***硫酸鹽（img/kg/天）或受試化合物（懸浮 於蒸餾、去離子水及1 % tween-80)。處以賦形劑之動物接 受適當體積之用於藥物處理組之賦形劑。 經由吸入C02將動物安樂死並除血。迅速移除胸主動脈 並置於37°C含有下列成分（mM)之生理溶液：NaCl(54.7)， KC1(5.0)，NaHC〇3(25.0)，MgCl2 · Η2〇（2·5)，D-葡萄糖（11.8) 以及CaCl2(0.2)，含氣體C〇2-〇2，95%/5%至終pH 7·4。從 外表面移除動脈外膜並切割血管爲2-3 mm寬環狀。環狀物 懸浮於1 0 mL組織浴中且一端附著於浴盆底部，另一端附 著於力轉換器。1克的靜止張力置於環狀物上。環狀物平 衡1小時，取得訊號並分析。 平衡後，暴露環狀物以增加苯基艾福啉（phenylephrine)濃 度（1(Γ8至1(Γ4Μ)並記錄張力。然後浴盆以新鮮緩衝劑輕洗 3次。沖刷後添加200mM L-NAME到組織浴並平衡30分鐘。 然後重複苯基艾福啉濃度反應曲線。 保護心臟活件之評估 脫輔基脂蛋白 E(apolipoprotein E)缺陷 C57/B1 J(apo E KO) 小鼠是獲自TacQuic農場。所有動物程序皆嚴格遵照IACUC 準則進行。4-7週齡已切除卵巢之apo E K0雌小鼠，收容 在鞋盒式籠內並使其可自由獲取食物及水。依據體重隨機 分組動物（n=12-15小鼠/組）。使用精確投與法對動物投與 -30- 200301107 受試化合物或***（17/3-***硫酸鹽，lmg/kg/天）於飮 食中，每週測量飮食消耗量，並根據動物體重調整劑量。 所用飮食爲西式飮食（57U5)，由Pudna製備且含0.50%膽 固醇、20%豬油及25 IU/KG維生素E。使用此準則投與/餵 食動物1 2週。對照組動物餵食西式飮食且未接受化合物。 硏究期結束後，將動物安樂死並取得血漿樣品。首先以鹽 水定位注入心臟，然後注入1 0%福馬林中和性緩衝液。 對於血漿脂質及脂蛋白之測定，分別使用 Boehringer-Mannheim及Wako Biochemicals市售套組之酵素法測定全 部膽固醇及三酸甘油脂，並使用 Boehringer-Mannheim Hitachi 911分析儀分析。使用FPLC尺寸分層進行血漿脂 蛋白的分開及定量。簡言之，過濾50-1 OOmL血淸並注射到 一系列連接之Superose 12及Superose 6管柱，並以固定流 速之 ImM鈉 EDTA及 0.15 M NaCl離析。使用 Water MillenniumTM軟體整合代表VLDL、LDL及HDL之每一曲線 面積，並經由全部膽固醇値乘各別色層分析峰之相對百分 比面積來定量每一脂蛋白部分。 -對於主動脈粥樣硬化之定量，處理之前小心單離主動脈 並置於福馬林固定48-72小時。使用Oil Red〇染色確認粥 樣硬化性損害。血管經簡單脫去染色，然後使用Nikon SMU800顯微鏡且安裝Sony 3CCD錄影照像系統協調IMAQ Configuration Utility (National Instrument)爲造像捕捉軟體 來造像。使用訂製閾實用套裝軟體（Coleman Technologies) 延著主動脈弓定量損害面。使用程式的閾函數在血管進行 -31 - 2G0301107 自動化損害估計’特別於包含主動脈弓的區域，從臂-頭幹 近側邊緣到左鎖骨下動脈遠側邊緣。主動脈粥樣硬化數據 是以完全於此定義之管腔區域中的損害百分比表示。 認知增強之評估 切除卵巢的大鼠（n = 50)使其習慣8-桿放射狀桿迷宮連續5 天每次1 0分鐘。使動物習慣及測試前不供給水。1 〇 〇 # L分 裝水置於每一桿末端提供強化作用。在放射狀桿迷宮中得 到獲勝所轉換之任務是讓動物接近已置誘餌的桿。喝水之 後，動物離開此桿並再進入中心隔間，此時可接近先前已 來過的桿或接近另一新桿。當動物選擇進入新桿時記錄爲 正確反應。每一動物每天給予5次試驗達3天。最後一次 獲取試驗之後，將動物分配爲下列4組： 1.負對照組：每天注射10%DMS〇/芝麻油賦形劑一次達6 天（1 mL/kg，SC) 2 ·正對照組：注射1 7 -***苯甲酸鹽2天並於第二次 注射後測試4天（17 /3 -***苯甲酸鹽10 // g/0.1 ml/大鼠） 3. ***：每天注射17々·***達6天（20//g/kg，SC) 4. 受試化合物：每天注射達6天（各種劑量） 最後獲取測試日之後開始所有注射。第1、3、及4組之 最後一次注射是在活動記憶測試之前2小時進行。 記憶測試是一種運用延遲1 5、30、或60秒的非配對樣 品任務（DNMS)。此任務爲獲取任務之變化形，其係將大鼠 置於中央競技場並使其進入如前述的一桿。一旦大鼠向下 越過第一桿中途點，則打開第二桿，而大鼠必須再次選擇 -32- 200301107 此桿。當大鼠向下越過第二桿中途點，則兩門皆關閉而造 成延遲。一旦延遲期滿，原始兩門及第三個新門皆同時打 開。當動物向下經過第三新桿中途點時記錄爲正確反應。 當動物向下經過第一或二桿中途點時記錄爲不正確反應。 每一動物將接受這三種延遲期間各5次試驗，每一受試者 共1 5次試驗。 胸膜炎功效之評估 可根據Cuzzocrea程序評估在大鼠減少實驗引發之胸膜 炎症狀之能力[Endocrinology 141: 1455-63 (200 0)]。 對抗麩胺酸所引發細胞毒性之保護作用之評估 本發明化合物之保護神經活性可於活體外標準藥理測試 程序使用魅胺酸挑釁來評估[Zaulanov, et al.，Cellular & Molecular Neurobiology 1 9: 705- 1 8 ( 1 999); Prokai, et al., Journal of Medical Chemistry 44; 1 1 0-4 (200 1 )] 0 ***尾芽測試稈序之評估 ***爲完整導管延長及***導管分支，以及黃體酮影 響下小葉-腺泡尾芽之後續發展所必需。於此測試程序中， 本發明所選化合物之***促進活性可根據下列標準藥理測 試程序評估。28天齢Sprague-Dawley大鼠（Taconic農場， Germantown，NY)經切除卵巢並休養9天。將動物收容在12-小時光/暗循環室內，餵食酪蛋白爲基礎之飮食Purina Laboratory Rodent Diet 5K96(Purina，Richmond，IN)並讓其 自由喝水。然後對大鼠皮下投與賦形劑（50%DMS0(JB Baker，Phillipsburg，NJ)/5 0% lx 杜比可氏磷酸鹽水 20030Π07

(GibcoBRL，Grand Island，NY))、17β -***（0.1 mg/kg)、 或受試化合物（20mg/kg)。於最終3天，亦對大鼠皮下投與 黃體酮（3Omg/kg)。在第7天將大鼠安樂死並割除***脂肪 墊。由於酪蛋白激酶II mRNA爲尾芽增殖標記，故分析此 脂肪墊。經由即時RT-PCR分析酪蛋白激酶II mRNA。簡言 之，依照 Trizol(GibcoBRL，Grand Island，NY)手冊指引單 離RNA，使用DNA-free套組（Ambion)以DNAsel處理樣品， 然後以即時RT-PCR利用Taqman Gold程序（PE Applied Biosystems)測量酪蛋白激酶II mRNA程度。全部50 ng的RNA 一式三份，使用酪蛋白激酶II專一性引子對（5’引子： CACACGGATGGCGCATACT ； 3’弓丨子： CTCGGGATGCACCATGAAG)^ IT M ^ if (TAMRA-CGGCACTGGTTTCCCTCACATGCT-FAM)分析之。使用 PE Applied Biosystems提供的引子及探針將酪蛋白激酶II mRNA程度經每一樣品反應內含之18s核糖體RNA標準化。 下列結果係獲自本發明之實施例（表（4))。 表4 :化合物於大鼠刺激乳腺分析之評估 化合物 酪蛋白激酶II mRNA/18S rRNA (平均土 SEM) 賦形劑+黃體酮（30 mg/kg) 1·61± 0.36 17心***(0.1 mg/kg) + 黃體酮(30 mg/kg) 39·0± 5.4 實施例 ld(20 mg/kg) + 黃體酮(30 mg/kg) 1.4土 0·7 -34- 2〇03〇Π〇^ HLA大鼠發炎性腸症之標準藥理測試稃序之評估

於模擬人類發炎性腸症之HLA大鼠標準藥理測試程序中 評估本發明之代表性化合物。以下簡單說明所用程序及所 得結果。雄HLA-B27獲自Taconic且未限制其得到食物（PMI Lab飮食500 1 )及水。每天對大鼠口服投與賦形劑（2% 1〜6611-8 0/0.5%甲基纖維素）或實施例1(1(1〇11^/]^)—次達26 天。每天觀察糞便特質並根據下列等級評分：腹瀉=3 ;軟 便=2 ;正常便=1。表（5)顯示投與實施例Id後改善之糞便 特質。硏究結束時，收集血淸並貯存在-70 °C。製備大腸切 片用於組織學分析及額外節段用於髓過氧化酶活性

(myeloperoxidase activity)分析。 表5 :HLA大鼠口服處以賦形劑或本發明代表性化合物之糞便特質評估。 記錄之數値爲組平均計分 天 賦形劑 實施例Id 1 1 1 2 1 1 3 1 1 4 1.25 1 5 2.5 1.5 6 2.75 1.25 7 2.75 1.25 8 2.75 1 9 3 1.25 -35- 200301107 10 3 1 11 2.75 1.25 12 2.75 1.25 13 2.75 1.25 14 2.75 1.25 15 2.75 1 16 3 1 17 2.75 1 18 2.75 1 19 2.75 1 20 ND ND 21 ND ND 22 3 1 23 3 1 24 3 1 25 3 1 26 3 1 ND: 未測定 3 =腹瀉；2 =軟便；1=正常便

^ m ·大腸組織浸沒於10%福馬林中和性緩衝液。 每〜大腸試品分爲四個樣品用於評估。於Tissue Tek真空 渗透加工器（Mi 丨 es，Inc; West Haven，Connecticut)處理經福 -36- 20030110^ 馬林固定之組織以利石蠟包埋。將樣品切片爲5 // m，然後 以蘇木素及伊紅（Η & E)染色以用於使用Boughton-Smith改 量等級之盲目性組織評估。計分完成後，將樣品去盲目， 將數據列表並以複平均比較經由ANOVA線性模擬分析。評 估大腸組織切片作爲數種疾病指標及給予相對計分。如表（6) 所示，實施例1 d在降低組織傷害之數種測量値是有功效 的。 表6: 口服處以本發明代表性化合物4週之大腸疾病嚴重度之組織學計分。 瑪土 SD 組 潰瘍(0-2) 發炎(0-3) 損害深度 纖維化(0- 全部計分 (0-2) 2) 賦形劑 1.44± 0.66 2.88± 0.14 1.56± 0.63 1.06± 0.32 6.94± 1.51 實施例 0.19土 1·38土 0.19± 0.13* 0.13土 1.88土 一 Id 0.13* 0.43* 0.14* 0.14* _ *sig<賦形劑 於兩模式之關節炎評估 佐劑-誘發關節炎之Lewis大鼠分析。依據標'準設備mi乍 程序收容6隻12週齡雌Lewis大鼠。他們自由接受標準療 程的食物及水。每一動物以鼠籠卡確認以指示項目組別及 動物編號。每一大鼠編號以持久型墨水標記標示於尾巴。 硏究前至少1 0-2 1天將他們麻醉並以標準無菌外科技術切 除卵巢。 使用 Freund’s 完全佐劑（Sigma Immuno Chemicals，St. -37- 200301107

Louise，MO)誘發關節炎，其每mL含有lmg經熱殺死並乾 燥之結核桿菌（Mycobacterium tuberculosis)、0.85mL 礦物 油、及 0.15mL孟奈德單油酸（mannide monooleate)批號 084H8800 。 下列爲兩測試程序之實施例。抑制作用測試程序：皮內 注射0.1 m L F r e u n d ’ s完全佐劑於3 0隻大鼠尾巴底部。隨機 將動物分爲4組，每一組含有6隻大鼠。每天各組接受賦 开多齊!l(50%DMS〇（JB Baker，Phillipsburg，NJ)/lx 杜比可氏磷 酸鹽水（GibcoBRL，Grand Island，NY))或受試化合物 (lOmg/kg，皮下投與）。全部大鼠從第1天開始治療。本發 明之代表性化合物之數據示於表（7)。 治療測試程序：皮內注射O.lmL Freund’s完全佐劑於30 隻大鼠尾巴底部。隨機將動物分爲4組，每一組含有6隻 大鼠。每天各組接受賦形劑（50%DMSO(JB Baker， Phillipsburg，NJ)/lx 杜比可氏磷酸鹽水（GibcoBRL，Grand Island，NY))或受試化合物（10mg/kg，皮下投與）。全部大 鼠在佐劑注射後第8天開始治療。本發明之代表性化合物 之數據示於表（8)、（9)及（10)。 使用 Abacus Concepts Super AN 〇VA(Abacus Concepts，Inc.， B e r k e 1 e y，C A)進行統計分析。對關注之所有參數以D u n c a n ’ s 新多樣範圍進行各組間測試之變異數分析。數據以平均土 標準偏差（SD)表示，若p<0.05視爲不同。 關節炎嚴重度之等級是以下列疾病指數每日偵測：後腳 爪紅斑，後腳爪腫脹，關節柔軟性，以及運動和姿勢。使 -38- 200301107 用〇至3之整數等級定量紅斑程度（〇 =正常腳爪，U輕微紅 斑’ 2=中度紅斑，3 =嚴重紅斑）及腫脹程度（0 =正常腳爪，1 = 輕微腫脹，2=中度腫脹，3 =後腳爪嚴重腫脹）。每日之最大 計分爲1 2。 硏究期結束後，以C02將大鼠安樂死，驗屍時移除後肢 並固定於10%福馬林緩衝液，除去跗骨關節鈣質並包埋於 石蠟。以蘇木素及伊紅或Saffranin 〇-Fast Green染色組織 切片。 編密碼於載玻片以使檢驗員肓目處理各組。取自跗骨關 節之滑膜組織根據如下槪述之滑膜增生、發炎細胞滲透、 以及血管翳形成鑑定之[Poole and Coombs，International Archives of Allergy & Applied Immunology 54: 97- 1 1 3 ( 1 977)]。

-39- 2〇〇3〇i 107 _ 類型 等級 _ 1.滑膜內襯細胞 _ a.無變化 0 _ b.細胞擴大，些微增厚 1 _ C.細胞擴大，數目增加，適度增厚。未出現絨毛 2 —d.細胞擴大，增厚。出現絨毛 3 _ 2.纖維組織增生 _ a.無變化 0 _ b.內襯細胞下出現纖維組織增生 1 一 C.蜂窩組織之小部分面積被纖維組織置換 2 一 d.纖維組織置換蜂窩組織 3 _3.發炎性細胞 一 a.偶爾看到，分散於切片 0 _ b·僅出現少數細胞於內襯細胞層內或下，及/或血管周圍 1 _ C.可能出現少數細胞病灶聚集 2 d·許多細胞出現於囊中及於內襯細胞層內或下。常見大 3 _ 病灶 _4.血管翳 _ a.未偵測到 0 _ b.可偵測到 1 此外’使用Mankin’s組織分級系統鑑定關節軟骨及骨豁， 如下槪述[1^11^11，61&1.，了〇11]：1^1〇£：6〇1^&1〇;[1^31^26”-American Volume 53: 523-37 (1971)]。

-40- 200301107 類型 等級 1.結構 a.正常 0 b.表面不規則 1 C.血管翳及表面不規則 2 d.裂縫至轉變區 3 e.裂縫至放射狀區 4 f.裂縫至鈣化區 5 g.完全組織破壞 6 2.細胞 a.正常 0 b.散佈的高細胞結構 1 C.群聚 2 d.低細胞結構 … 3 3. Saffranin-Ο 染色 a.正常 0 b.輕微還原 1 C.適度還原 2 d.嚴重還原 3 e.無染色記錄 4 4.潮標完整性 a.完整 0 b.經血管穿越 1 200301107 表7 : Lewis大鼠關節發炎之評估：抑制作用 天 賦形齊11 實施例1 d 1 0.00 0.00 2 0.00 0.00 3 4.50 2.66 4 5.50 1.83 5 9.33 2.66 6 10.50 2.16 7 10.60 2.00 8 11.00 1.66 9 11.50 2.00 10 11.33 2.00 11 10.83 1.66 12 10.83 1.66 13 11.00 2.16 14 11.00 2.00 15 11.00 2.00 16 11.00 1.00 17 10.50 1.33

-42- 200301107 表8 : Lewis大鼠關節發炎之評估：治療作用 天 賦形劑 實施例1 d 1 10.83 11.33 2 11.00 11.15 3 10.83 11.33 4 1 1.33 9.83 5 11.50 8.83 6 1 1.50 7.83 7 11.50 6.16 8 1 1.50 5.00 9 11.00 4.33 10 11.00 2.66 11 10.66 1.83 12 10.66 1.83 13 10.50 2.66 14 9.83 2.66 15 8.10 2.00 16 7.35 2.00 17 6.50 1.50

-43- 20030Π07 表10 : Lewis大鼠跗骨關| (平均 ®軟骨變化(M 土 SD):治療1 ankin計分)之組織學計分 [乍用 組 軟骨結構 (0-6) 軟骨細胞 (0-3) Saffranin Ο/Fast Green 染色 (0-4) 潮標完整性 (0-1) 全部Mankin計分 (0-14) 賦形劑 2.83± 0.26 2.58± 0.38 2·50± 0.32 0 7.92± 0.74 實施例Id (10 mg/kg) 1.67土 0.41* 0.58土 0.38* 1.25± 0.61* 0 3.50± 1.27* *sig<賦形劑

表9 : Lewis大鼠跗骨關節滑膜炎之組織學計分(平均± SD):治療作用 組 滑膜結構 纖維組織增生 發炎性細胞 血管翳 全部滑膜炎計分 (0-3) (0-3) (0-3) (0-1) (0-10) 賦形劑 2.58± 0.38 1.75± 0.42 2.92± 0.20 1.00± 0.89 8·25± 1.57 實施例Id 1.75土 0.75± 0.42* 1.33± 0.41* 0.08土 3.92± 1.36* (10 mg/kg) 0.52* 0.20* *sig<賦形劑 HLA-B27大鼠模式之關節炎評估。於模擬人類關節炎之 HLA-B27大鼠標準藥理測試程序中評估本發明之代表性化 合物。以下簡單說明所用程序及所得結果。雄HLA-B27大 鼠（8-10週齡）獲自Taconic且未限制其得到食物（PMI Lab飮 食500 1 )及水。每天對大鼠口服投與賦形劑（2% tween_ -44 - 200301107 80/0.5 %甲基纖維素）或受試化合物（i〇mg/kg)—次達26天。 如上述佐劑-誘發關節炎之Lewis大鼠模式評估關節計分及 組織學分析。本發明代表性化合物之數據示於表（11)。 表11 :兩 硏究之HLA大 鼠關節發炎之—估 天 賦形劑 4^例 Id 1 0 ..... __ 2 0 -...... 3 0 一 0 4 0 0 5 0 0 6 0 ....-___0 7 0 0 8 2.5 2 9 3.75 _ ._]^2 5 10 2.75 11 3.5 0 12 1.25 ... 13 1.25 ,_〇^2 5 14 1.25 0 15 5.25 —- 0.25 16 4.5 -- 1 17 3.5 - 1 18 3.75

-45- 200301107 19 5.5 0.75 22 3.25 0.2 5 23 6.5 2 24 6.5 2 25 6.25 2 26 7 1.75 致癌作用活體內模式之評佐· 本發明之化合物治療及抑制各種惡性或高增殖疾病之能 力，可從文獻易於取得之標準藥理測試程序評估，包括下 列兩程序。 乳癌：切除胸腺nii/nu(裸鼠）小鼠係已切除卵巢，獲自 Charles River Laboratories(Wilmington，MA)。腫瘤細胞注 射前一天，將含有0.36-1.7mg 17 Θ -***（60或90天釋放， Innovative Research of American，Sarasota，FL)或安慰齊!ί 之 逐漸釋放小片植入動物。使用1 0 口徑精細套管由皮下將小 片導入肩甲骨內區域。之後，將lxl〇7 MCF_7細胞或lxl〇7 BG-1細胞皮下注射到***組織。此細胞混與等體積的基質 膠（matrigel，一種基底膜基質製備物）以增強腫瘤建立。化 合物可於1% tween-80於鹽水之賦形劑中經由腹膜內或口 服每日投與。每3天或7天評估腫瘤大小。 大腸癌：治療或抑制大腸癌之能力可以Smirnoff之測試 程序評估[Oncology Research 1 1: 2550-64 ( 1 999)]。 於-爾活體內測試程序之保護舳f<2卩平估 -46- 200301107 蒙古種沙鼠（Mongolian gerbil)暫時性總體絕血。受試化 合物在預防或治療大腦損傷對於氧缺乏/再灌流反應之功效 可使用下列測試程序測量。 雌蒙古種沙鼠（60-80g，Charles River Laboratories， Kingston，NY)收容於 Wyeth-Ayerst 動物養護中心（AAALAC 認證），給予12-小時光/12-小時暗之光期及自由取得自來 水與低***酪蛋白飮食（Purina，Richmond，ΓΝ)。適應環 境（3-5天）後，以異福瑞烷出(^11^1^，2-3%混與〇2)麻醉沙 鼠，切除卵巢（第〇天）。以下早晨（第1天）開始，每天對沙 鼠皮下處以賦形劑（10% ETOH/玉米油）、17 /3 -*** (1 mg/kg，皮下）或實驗化合物。第6天以畀福瑞垸麻醉沙 鼠（n = 4-5/組），可見到的一般頸動脈透過中線切口，並以非 外傷用顯微動脈瘤夾同時將兩動脈封閉5分鐘。閉塞之後， 移除夾子使腦部再灌流並以創傷夾子封閉頸切口。總體絕 血手術之前全部動物禁食隔夜，*此步驟可促進一致性的傷 害。第1 2天將沙鼠暴露於致命劑量C〇2，以乾冰冷凍大腦 並保存在-80°C。這些硏究使用的動物流程可經位於Wyeth-Ayerst 硏 究所之 Radnor/Collegeville Animal Care 及 Use Committee(RACUC/CACUC)檢閱及認可。 保護神經之程度可以神經顆粒素（nenrogranin) mRNA之 在原位雜化作用（in situ hybridization)分析評估。簡言之， 將20//m冠狀冷凍切片機切片收集在塗覆動物膠之載玻片 上，乾燥後保存在-80 °C。處理之時，將乾燥的載玻片盒回 溫至室溫，載玻片固定於4 %多聚甲醛，處以乙酸酐然後以 200301107 氯仿及乙醇去脂及脫水。然後以200 // 1 (6x 1 06 DPM/載玻片） 之神經顆粒素反意義或意義（對照組）核糖探針（35S-UTP-標 記NG-241，鹼基99-340)，於50%甲醛雜化混合液及不含蓋 玻片之溼化載玻片室中在55t培育隔夜以雜化經處理固定 切片之載玻片。隔日早上將載玻片收於架上，浸泡於 2xSSC(0.3M NaC卜 0.03M 檸檬酸鈉；pH 7.0)/10mM DTT， 處以 RNase A(20//g/ml)並在 67°C 於 O.lxSSC 洗滌（2x30 分鐘） 以移除非專一性標記。脫水之後將載玻片面對 BioMax(BMR-l ; Kodak) X-射線軟片隔夜。 使用神經顆粒素雜化作用訊號程度來定量評定受傷後 CA1區域的神經損失，並評估17/3-***及實驗化合物之 功效。這些硏究選擇神經顆粒素mRNA係因其高度表現在 包括C A 1之海馬神經元，但不存在於神經膠質及此大腦區 域之其他型細胞中。因此測量神經顆粒素mRNA量之存在 代表神經元的存活。神經顆粒素雜化訊號之相對光學密度 測量可獲自電腦基本影像分析系統之軟片放射能照相儀（<：-Imaging Inc·，Pittsburgh，PA)。每一動物得到之 6切片結果（40 // m間隔）經平均並統計評估。數値以平均± SEM表示。變 異數之一方分析用於測試神經顆粒素mRNA程度差異及全 部陳述意味p>0.05之結果無差異切片。 小扁中麗動Μ鎅塞。保護神經作用可根據Dubal所述測 試程序評估[參閱 Dubai，etal.，Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 98: 1 952- 1 957 (200 1 ) » Dubai, et al., Journal of Neuroscience 19:

I 200301107 6385-6393 (1999)]。 柙_棑卵之標準藥理測試程序 此測試程序用於測定受試化合物是否可抑制或改變*** 時間。其亦可用於測定排出的卵細胞數目[L u n d e e η，e t a 1.，J. Steroid Biochem Mol Biol 78: 1 37- 1 43 (200 1 )]。 根據標準藥理測試程序所得結果，本發明之化合物爲雌 激素受體調節子，可用於治療或抑制至少部分由***缺 乏或過多所仲介之狀況、失調或疾病狀態，或可透過雌激 素劑之使用來治療或抑制。本發明之化合物尤其可用於治 療停經前、停經、或停經後之內生性***製造已大大減 少的病患。停經通常定義爲最後的自然月經週期，並有卵 巢功能停止之特徵，導致血液循環中的***大量減少。 至於本文所用的停經亦包括可能因手術、化學性、或因疾 病狀態導致過早降低或停止卵巢功能而減少***製造之 情形。 本發明之化合物亦可用於抑制或治療其他受***損失 影響者，包括熱潮紅、***或女陰萎縮、萎縮性***炎、 ***乾燥、搔癢症、***困難、排尿困難、頻尿、小便失 禁、尿道感染。其他生殖道用途包括治療或抑制官能障礙 性子宮出血。此化合物亦可用於治療或抑制子宮內膜組織 異位形成。 本發明之化合物在大腦亦有活性，因此可用於抑制或治 療阿茲海默症（Alzheimer’s disease)、認知衰退、性慾降低、 老人癡呆、神經退化性病症、憂鬱、焦慮、失眠症、精神 -49- 200301107 ***症、以及***。本發明化合物可用於治療或抑制良性 或惡性不正常組織生長包括血管球硬化、攝護腺肥大、子 宮平滑肌瘤、乳癌、皮硬化症、纖維瘤、子宮內膜癌、多 囊性卵巢症候群、內膜息肉、良性***疾病、子宮內膜組 織異位形成、卵巢癌、黑色素瘤、攝護腺癌、大腸癌、CNS 癌如神經膠瘤或星母細胞瘤。 本發明之化合物具心臟保護性及爲抗氧化劑，可用於降 低膽固醇、三酸甘油脂、Lp(a)、以及LDL程度；抑制或治 療高膽固醇血症、高脂血症、心血管疾病、動脈粥樣硬化、 周邊血管疾病、血管再狹窄、以及血管痙攣；以及抑制血 管壁因細胞性事件導致免疫仲介引發之血管傷害。 本發明之化合物亦可用於治療與發炎作用或自體免疫疾 病有關聯之疾病，包括發炎性腸疾病（克隆氏病（Crohn’s disease)、潰瘍性結腸炎、不確定性結腸炎）、關節炎（類風 溼性關節炎、脊椎關節炎、骨關節炎）、胸膜炎、絕血/再 灌流傷害（例如中風、移植排斥、心肌梗塞等等）、氣喘、 巨細胞動脈炎、攝護腺炎、組織間質性膀胱炎、葡萄膜炎、 牛皮癬、多發性硬化、全身紅斑性狼瘡以及敗血症。 本發明之化合物亦可用於治療或抑制眼疾，包括白內障、 葡萄膜炎、以及斑點性退化，以及治療皮膚疾病如老化、 禿髮、及痤瘡。 本發明之化合物亦可用於治療或抑制代謝性疾病，例如 第II型糖尿病、脂肪代謝疾病、食慾失調（例如神精性厭 食症及貪食症）。 -50- 200301107 本發明之化合物亦可用於治療或抑制出血性疾病，例如 遺傳出血性毛細管擴張、官能障礙性子宮出血、戰鬥性出 血休克。 本發明之化合物可用於因疾病狀態之不良停經，例如白 血病、內膜脫落、慢性腎病或肝病、或凝血疾病或失調。 本發明之化合物可使用作爲避孕劑，特別是與黃體製劑 組合使用。 投與以治療或抑制特定疾病狀態或疾病時，應瞭解有效 劑量可視所用之特殊化合物、投與模式、狀況、及欲治療 之疾病狀況的嚴重度、以及被治療病患有關之各種身體因 子而異。本發明化合物之有效投與可爲約〇.lmg/天至約 l，OOOmg/天之口服劑量。較佳投與可從約i〇mg/天至約 600mg/天，更佳爲從約50mg/天至約600mg/天，以單劑或 分割爲兩劑或更多劑投與。計畫之每劑量預期將視投與路 徑而異。 此等劑量可使用任何方式將文中之活性化合物直接投與 到接受者血液，包括口服，透過植入物，非經腸（包括靜脈 內’腹膜內，關節內及皮下注射），直腸，鼻內，局部，眼 部（經由眼藥水），***，以及經皮投與。 含有本發明活性化合物之口服配方可包括任何慣用口服 形式，包括錠劑，膠囊，頰式，糖錠，喉片及口服液，懸 浮液或溶液。膠囊可含有活性化合物與惰性塡充劑及/或稀 釋劑如醫藥可接受澱粉（例如玉米，馬鈴薯或樹薯澱粉）、 糖、人工甜味劑、纖維素粉末如結晶及微晶纖維素、香料、 -51 - 2G0301107 明膠、樹膠等等之混合物。實用錠劑配方之製造可以慣用 壓縮，濕顆粒化或乾顆粒化等方法，並運用醫藥可接受稀 釋劑，結合劑，潤滑劑，崩散劑，界面修飾劑（包括界面活 性劑），懸浮劑或穩定劑，包括但不限制爲硬脂酸鎂、硬脂 酸、滑石、月桂基硫酸鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣、 聚乙烯吡咯酮、明膠、藻酸、***樹膠、黃原膠、檸檬 酸鈉、錯合矽酸鹽、碳酸鈣、甘胺酸、糊精、蔗糖、山梨 糖醇、磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、高林（kaolin)、甘露醇、 氯化鈉、滑石、乾澱粉以及粉狀糖。較佳界面修飾劑包括 非離子及陰離子界面修飾劑。界面修飾劑的代表性實例包 括但不限制爲普羅賽瑪 1 8 8 (ρ ο 1 ο X a m e r 1 8 8)、殺藻胺 (benzalkonium chloride)、硬脂酸15、十八醇十六醇混合物 (cetostearl alcohol)、聚乙二醇單醋醚乳化臘、山梨糖酯、 二氧化矽膠體、磷酸鹽、十二烷基硫酸鈉、矽酸鎂鋁、以 及三乙醇胺。文中口服配方可運用標準徐放或定時釋放配 方以改變活性化合物吸收。口服配方亦可由投與活性成分 於水或果汁構成，若需要可含有適當的助溶劑或乳化劑。 於某些情況可能需以氣溶膠形式直接以投與化合物至空 氣中。 本發明之化合物亦可經由非經腸或腹膜內投與。這些活 性化合物的溶液或懸浮液爲自由鹼或醫藥可接受鹽，可製 備於水中適當混與界面活性劑如羥基-丙基纖維素。分散液 也能製備於甘油，液體聚乙二醇及其油混合物。於一般條 件保存及使用下，這些製備物含有防腐劑防止微生物生長。 -52- 200301107 適合注射使用之醫藥形式包括無菌水溶液或分散液，以 及用於臨時製備無菌注射液或分散液之無菌粉末。全部形 式必需無菌且需能輕易擴展爲液體存在於針筒中。在製造 及保存狀況下必需穩定，且必需維持對抗微生物汙染，例 如細菌及真菌。載劑可爲溶劑分散培養液，包括例如水、 乙醇、聚醇（例如甘油，聚乙二醇以及液體聚乙二醇）、其 適當混合物、以及植物油。 至於本案揭示之目的，可理解經皮投與包括所有越過身 體表面及身體通道內襯，包括上皮及黏膜組織。此等投與 之進行可使用本化合物或其醫藥可接受鹽於外用藥水、乳 霜、泡沬、貼布、懸浮液、溶液、以及栓劑（直腸及***）。 經皮投與可透過經皮貼布之使用來達成，該經皮貼布含 有活性化合物及對化合物不活性、對皮膚無毒性之載劑， 且能透過皮膚由全身性吸收輸送試劑至血流內。載劑可爲 任何形式，例如乳霜及軟膏，糊劑，凝膠，以及閉合裝置。 乳霜及軟膏可爲黏液或半固體乳液之水包油或油包水形 式。糊劑含有吸收性粉末分散於石油或親水性石油（含有活 性成分亦適合）。各種閉合裝置可用於釋放活性成分至血流 中’例如覆蓋貯器（含有活性成分及含/不含載劑）之半滲透 膜’或含有活性成分之基質。其他閉合裝置爲文獻已知。 栓劑配方可製自傳統材料，包括可可醬，含或不含加成 臘以改變栓劑熔點，以及甘油。水溶性栓劑鹽類，例如各 種分子量的聚乙二醇亦可使用。 本發明代表性實施例之製備說明如下。 -53- 200301107 中間產物2 6 _甲氧基-1 _赛酉分 6-甲氧基-1-四氫萘酮（6-methoxy-l-tetralone)(20.84 g， 118.3mmol)，10%Pd/C(10.1 g)，以及對-異丙基甲苯（500 mL) 之混合物在回流加熱6 0小時。冷卻懸浮液至室溫並透過賽 力特矽藻土（Celite)過濾。以乙酸乙酯洗滌固體至UV淸澈， 並以1N氫氧化鈉（3x200 mL)萃取合倂之有機溶液。以6NHCI 使合倂之水層呈酸性並以乙酸乙酯萃取（3x300 mL)。合倂 之有機層經硫酸鎂乾燥並過濾。蒸發溶劑，然後於矽土管 柱（2 5 %乙酸乙酯·己烷）純化產生1 7 · 0 2 g (8 3 %)淡棕色固體之 標題化合物。分析用樣品於第二矽土管柱（40-60%二氯甲烷 -己院）純化製備得到白色固體_ mP 73-75C，4 NMR (DMS〇-d6): 5 3.85(3H, s)，6·70-6·74(1Η，m)，7·06(1Η，dd，/= 2·34 Hz，/= 9.15 Hz)，7·20-7·27(3Η，m)，8·02(1Η，d，/: 9.12 Hz)，10·01(1Η，s); MS(ESI)仞/z 174 (M-H)·。 之分析： 計算値：C: 75.84 H: 5.79 實測値：C: 75.56 H: 5.39 中間產物5 l-「（2-溴-5-甲氣芊基）氯某1-6-甲氧基棻 對6-甲氧基萘酚（12.9 g，74.1 mmol)，5·甲氧基-2-溴苄基 醇（17.7 g，81.6 mmol)，以及三苯基膦（31.1 g，Π9 mmol) 於 THF(400 mL)之溶液緩慢添加 DEAD(20.6 g，119 mmol)於 THF(5 0 mL)之溶液。攪拌溶液隔夜，於矽土濃縮，經由矽 200301107 土管柱（10%乙酸乙酯·己烷）純化產生16.38 g(59%)白色固體 之標題化合物：mp 83-84°C ; W NMR (CDC13): 63.78(3H，s)， 3·92(3Η，s)，5.25(2H，s), 6·75-6·77(2Η，m)，7·12(1Η，d，/= 2.44 Hz)，7.15(1H，dd，/= 2.44 Hz，/= 9.28 Hz)，8.27(1H，d，/= 9.23 Hz); MS(ESI) τώ/ζ 373/375 ([M + H] + ); C19H17Br03 之分析：

計算値：C : 6 1.1 4 H: 4.59 實測値：C: 60.97 H: 4.49 中間產物6 l-「（2-溴-5-甲氧芊某）氧某1萘 如中間產物5所述經由1-萘酚（5.7 g，39.6 mmol)與5-甲氧 基-2-溴苄基醇反應製備標題化合物，產生5.94 g(44%)白色 固體·· mp 74-75 °C ; W NMR (CDC13): 5 3.7 8(3H，s)，5·28(2Η，

s)，6·77(1Η，dd，/= 2.93 Ηζ，/= 8·79 Ηζ)，6·88(1Η，d，/= 7.69 Ηζ)，7·27(1Η，d，/=3.30 Ηζ)，7·36-7·39(1Η，m)，7·47-7·53(4Η， m), 7.81-7.83(1Η, m), 8.3 7 - 8.3 9 ( 1 Η, m); MS(ESl) m/z 343/345 ([Μ + Η] + ); C18H15Br02 之分析·· 計算値：C: 62.99 Η: 4.41 實測値·· C: 63.19 Η: 4.30 中間產物8 4 _溴-2 _氟_ 5 -甲酉分 在（TC 對 2·氟-5-甲酚（20.27 g，160.7 mmol)於乙腈（500 mL) 之溶液添加NBS(30.0 g，167.7 mmol)。在0°C攪拌混合物1小 -55- 200301107 時。去除所得溶液之溶劑，通過短含二氯甲烷之矽土管柱 過濾產生29.6 g(90%)橘色油性固體。分析用樣品經由矽土 管柱純化（5%乙酸乙酯-己烷）製備得到白色固體之標題化合 物：mp 44-46°C ; 4 NMR (DMS〇-d6): 52·22(3Η，s)，6·93(1Η， d，/= 9·28 Ηζ)，7·40(1Η，d，/=10.74 Ηζ)，10·05(1Η，s);MS(ESI) m/z 203/205 ([Μ-Η]-)； C7H6BrFO之分析： 計算値：C: 41.01 Η: 2.95 實測値：C: 40.69 Η: 2.80 中間產物9 1-溴-5-氟-4-甲氯基-2-甲苯 對4-溴-2-氟-5-甲酚（29.6£，144.2 111111〇1)及碳酸鉀（30.0忘， 218 mmol)於丙酮（500 mL)之混合物添加碘甲烷（69.0 g，486 mmol)。在回流攪拌所得懸浮液4小時。冷卻反應混合物至 室溫，倒入HC1中（250 mL 1N溶液），以乙酸乙酯（3x250 mL) 萃取。以碳酸氫鈉溶液洗滌合倂之有機層，經硫酸鎂乾燥 並過濾。蒸發溶劑，然後於矽土管柱（5%乙酸乙酯-己烷）純 化產生29.50 g(93%)透明無色油狀物之標題化合物：iH NMR (CDC13)： 5 2.33(3H，s)，3·85(3Η，s)，6.82(1H，d，/= 8.79 Hz)， 7.23(1H, d, /=10.25 Hz); MS m/z ； C8H8BrF〇· 0.3 H2〇之分析： 計算値：C: 42.81 H: 3.86 實測値·· C: 42.3 8 H: 3.44 中間產物11 -56- 200301107 卜「（2 -溴-4 -氟-5-甲氧羊基）氧基1-6-甲氫基 卜溴-5 -氟·4-甲氧基-2 -甲苯（29.50 g’ 134·7 mmo1)’ NB S (25.18 g，141.4 mmol)以及過氧化苯醯（8.14 g’ 33·7 mmol) 於四氯化碳（500 mL)之混合物在回流攪拌1小時。冷卻反應 混合物至室溫，通過短含二氯甲烷之矽土管柱過濾。蒸發 溶劑產生苄基溴中間產物。此淡黃色固體與6-甲氧基萘 酚（23.4 g，134.7 mmol)合倂，及與碳酸鉀（37·2 g ’ 269 mmol) 於丙酮（500 mL)在回流攪拌12小時。冷卻之反應混合物通 過短含丙酮之矽土管柱過濾，去除溶劑’並經由砂土管柱 色層分析純化（10%-30%乙酸乙酯·己烷）’隨後以乙酸乙酯 硏製產生20.3 g(39%)白色固體之標題化合物：1^138- 142〇C ； !H NMR (CDC13)： 53.85(3H, s), 3.92(3H,s), 5.22(2H, s), 7.75(1H? dd, /=2.07 Hz, /=6.50 Hz), 7.12-7.17 (2H, m), 7.25-7.3 8(4H, m), 8.22(1H, d, /=8.80 Hz); MS(ESl) m/z 3 9 1 /3 93 ([M + H] + ); C19H16BrF〇3之分析： 計算値：C : 5 8.3 3 H: 4.12 實測値·· C : 5 8 .1 5 H: 3.98 中間產物1 2

2,8-二甲氧基-6丑-二苯并[〇.乃1色烯 方法A 在120 t攪拌l-[(2 -溴-5-甲氧苄基）氧基]-6-甲氧基萘 (13.03 g，34.93 mmol)，醋酸鈉（10.3 g，1〇5 mmol)，以及 二氯貳（三苯基膦）-鈀（11)(3.68£，5.25 111111〇1)於0以八（60〇111乙) 200301107 之混合物12小時。冷卻之反應混合物倒入1 5 00 mL水中。經 由過濾收集粗製固體產物，並經由矽土管柱色層分析純化 (5%-10%乙酸乙酯-己烷）產生5.76 g(56%)白色固體之標題化 合物：mp 175-178 t：;1}! NMR (CDC13): 5 3.85(3H, s), 3.92(3H,

s)，5,25(2H，s)，6.75(lH，d，/=2.20 Hz), 6.93(1H，dd，/=2.56 Hz， /=8.42 Hz), 7.10(1H，d，/=2.56 Ηζ)，7·13(1Η，dd，/=2.56 Hz， /=9.15 Hz), 7.41(1H, d, /=8.79 Hz), 7.63(1H, d, /=8.42 Hz), 7.74(1H, d, /=8.79 Hz), 8.14(1H, d, /=9.15 Hz); MS(ESI) m/z 293 ([M + H] + ); C19H16〇3之分析： 計算値：C·· 7 8.06 H: 5.52 實測値：C : 7 8 · 0 1 H: 5.41 中間產物1 3 8-甲氯某-6K-二苯并fdl色烯

根據方法A經由反應卜[(2-溴-5-甲氧苄基）氧基]萘 (3.05 g，8.89 mmol)製備標題化合物，產生0.94 g(40%)白色 固體：mp 128-13(TC ; W NMR (DMS〇-d6): (5 3 · 82(3H，s)， 5.31(2H，s)，6·96-7·02(2Η，m)，7.47-7.53 (2H，m)，7.60(1H，d， /=8.55 Hz)，7.82(1H，d，/:8.48 Hz)，7.86-7.91(1H，m)，7.94(1H， d，/=8.65 Hz)，8·12-8·15(1Η，m); MS (ESI)仞/z 263 ([M + H] + ); C18H14〇2之分析： 計算値：C: 82.42 H: 5.38 實測値·· C: 81.98 H: 5.07 中間產物]4 -58- 200301107 9-氟- 2_，.g—甲氣某- 6H-二苯并「c,ai色嫌 根據方法A經由反應Μ(2·溴-4-氟-.5-甲氧苄基）氧基]-6-甲 氧基萘（10.3 g，26.3 mmol)製備標題化合物，產生4.51 g(55%) 白色固體：mp 20 1 -206 °C ; 4 NMR (CDC13): (5 3 · 9 3 (3 Η, s)， 3·94(3Η，s)，5.23(2Η，s)，6·84(1Η，d，/=8·24 Ηζ)，7.U-7.13(2H， m)，7·40-7·443 (2Η，m)，7·64(1Η，d，/=8.60 Ηζ)，8·11-8·13(1Η， m); MS (ESI) m/z 311 ([M + H] + )；

Ci9H15F〇3 之分析： 計算値：c: 73.54 H: 4.87 實測値：C.· 73.84 H: 4.60 實施例1 a

6H-二苯并色烯-2,8-二醇 方法D 在190°(：對吡啶1^1(112)添加2,8-二甲氧基-6丑-二苯并[〇』] 色烯（2.48 g，8.49 mmol)。在190°C攪拌所得溶液3小時。冷 卻反應混合物至室溫並溶於水（400 mL)。經由過濾收集固 體產物，並於矽土管柱純化產生2.09 g(93%)淡黃色固體。 此物質經由逆相預HPLC進一步純化產生白色固體之標題化 合物：mp 248-252°C(d) ; 4 NMR (DMS〇-d6): 5 5 · 1 9 (2H，s)， 6·70(1Η，d，/= 2.44 Hz)，6·80 1H，dd，/二2.44 Hz，/=8.30 Hz)， 7·04(1Η，dd，/=2.44 Hz, /= 8.79 Hz)，7.08(1H，d，/=2.44 Hz)， 7.34(1H, d, /=8.79 Hz), 7.62(1H, d, /=8.30 Hz), 7.76(1H, d, /=8.79 Hz), 7.96(1H, d, /=9.28 Hz), 9.63(1H, s), 9.78(1H, s); MS(ESI) m/z 263 ([M-H]-)； 200301107

Ci7H12〇3 · 0.1 H2〇之分析： 計算値：C: 76.74 Η: 4.62 實測値：C : 76.57 Η: 4.25 實施例1 b _9-氟-6好-二苯并「0.；]1色烯-2,8-二醇 根據方法D經由9_氟-2,8-二甲氧基-6i/-二苯并[c，A]色烯 (1.29 g，4.16 mmol)與吡啶HC1(30 g)反應製備標題化合物， 產生1·01 g(86%)黃褐色固體。此物質經由逆相預HPLC進一 步純化產生白色固體之標題化合物：mp 230-23 1 °C (dec) ; 4 NMR (DMSO-d6): 5 5·19(2Η， s)， 6·89(1Η， d， /=8.73 Hz)， 7·04-7·10(2Η，m)，7·35(1Η，d，/=8.65 Hz)，7.64(1H，d，/=12.48 Hz)，7·77(1Η，d，/=8.75 Hz)，7.97(1H，d，/=8.90 Hz)，9·89(1Η， bs), 10.0K1H, bs); MS (ESI) m/z 28 3 ([M + H] + ); MS (ESI) m/z 281 ([M-H]〇 ;

CuHhFOs · 0.75 H2〇之分析·· 計算値：C: 69.03 H: 4.26 實測値·· C: 69.34 H: 3.70 實施例1 c 二苯并「c./7l色烯-8-醇 根據方法D經由8-甲氧基-ίί·二苯并[c，ii]色烯（0.73 g，2.79 mmol)與吡啶HC1( 10 g)反應製備標題化合物，產生0.63 g(91%) 白色固體：mp 1 92- 1 94°C ; 4 NMR (DMS〇-d6): (5 5.25 (2H，s)， 6.73(1H, bs), 6.83(1H, dd, /=2.38 Hz, /=8.40 Hz), 7.45-7.52(2H, m), 7·58(1Η，d，/=8.58 Hz)，7.70(1H，d，/=8.34 Hz), 200301107 7.84-7.93 (2H, m), 8.1 0-8 .1 2(1 H,m), 9.73(1H, s); MS (ESI) m/z 247 ([M-H]-); C17H12〇2之分析·· 計算値：C: 82.24 Η: 4.87 實測値：C : 8 1 · 8 5 Η: 4.86 中間產物1 5 12-溴-2,8-二甲氬基-6丑二二苯并「1/?1色烯 方法Β 在0°(：對2,8-二甲氧基-6札二苯并[〇，/2]色烯（1.97 2，6.75 mmol)於乙腈（70 mL)之混合物添力口 NBS( 1.44 g，8.10 mmol)。 在0°C攪拌混合物15小時，倒入300 mL水中並以乙酸乙酯 (3x150 mL)萃取。以水洗滌合倂之有機層，經硫酸鎂乾燥 並過濾。蒸發溶劑，然後經由矽土色層分析純化產生白色 固體，從50 mL異丙醇再結晶產生1.77 g(71%)白色結晶固體 之標題化合物：mp 96-98 °C ;旧 NMR (CDC13): 5 3.86(3H，s)， 3.98(3H; s), 5.24(2H, s), 6.74(1H, d, /=2.444 Hz), 6.93(1H, dd, /=2.68 Hz, /=8.54 Hz), 7.15(1H, dd, /=2.44 Hz, /=9.28 Hz), 7.43(1H, d, /=2.41 Hz), 7.59(1H, d, 7=8.79 Hz), 8.04(1H, s), 8.16(1H, d, /=9.28 Hz); MS m/z; C19H15Br〇3之分析： 計算値：C: 61··47 Η: 4.07 實測値：C: 61.66 Η: 3.89 中間產物1 6 12-溴-9-氟-2,8-二甲氣某- 6J/-二苯并『c,色烯 200301107 根據方法B經由9-氟-2,8-二甲氧基-Η-二苯并[c，A]色烯 (1.47 g，4.74 mmol)與 NBS(1.01 g，5.69 mmol)反應製備標 題化合物，產生1.14 g(62%)黃褐色固體：mp 1 39- 1 43 °C ; W NMR (CDC13): 5 3·98(3Η， s)， 3·98(3Η， s)， 5·22(2Η， s)， 6·78(1Η，d，/=8.24 Hz)，7·16(1Η，dd，/=2.56 Hz，/=9.15 Hz)， 7.37(1H，d，/=12.08 Hz), 7.43(1H，d，/=2.56 Hz), 7.92(1H，s)， 8.14(1 H, dd\ /=0.37 Hz, /=9.15 Hz); MS (ESI) m/z 3 87/3 8.9 ([M + H] + ); C19H14BrF〇3之分析： 計算値：C: 5 8.63 H: 3.63 實測値：C : 5 8 · 8 2 H: 3.58 中間產物1 7

2,8-二甲氧基-6丑-二苯并1^』1色烯-12-碳腈 方法C 在12(TC攪拌12-溴·2,8-二甲氧基-ίί-二苯并[c，A]色烯（8.33 g，22.45 mmol)，氰化鋅（3.15 g，1.12 mmol)，以及肆（三苯 基膦）鈀（0)(1.30 g，1.12 mmol)於 DMF(100 mL)之混合物隔 夜。冷卻之反應'混合物倒入氯化氨溶液中（600 mL之IN溶液） 並以乙酸乙酯萃取（4x300 mL)。以氯化氨溶液洗滌合倂之 有機層，透過矽土栓過濾，去除溶劑，然後於矽土管柱純 化（40 %-60%二氯甲烷·己烷）產生黃色固體。以乙酸乙酯硏 製產生5.43 g(76%)黃色固體之標題化合物：mp 161-165t ; !H NMR (CDCI3)： 5 3·86(3Η，s)，3·98(3Η，s)，5·32(2Η，s), 6·73(1Η，d, /=2·56 Hz)，6·96(1Η，dd，/=2.56 Hz，/二8.42 Hz)， 200301107 7.19(1H，dd，/ = 2.56 Hz，/:9.15 Ηζ)，7·37(1Η，d，/=2.20 Hz)， 7.60(1H，d，/=8·42 Hz)，8.16(1H，s)，8·18(1Η，d，/=9.52 Hz); MS (ESI) m/z 317 ([M + H] + )； C20H15N〇3之分析： 計算値：C: 75.70 H: 4.76 N: 4.41 實測値：C : 7 5.5 3 H: 4.48 N: 4.32 中間產物18 9-氟- 2,8-二甲氫某- 6Κ·二苯并fc.Al色烯-12-碳腈 根據方法C經由9-氟-2,8-二甲氧基二苯并[c，i3]色烯 (0.99 g，2.5 5 mmol)與氰化鋅（0.45 g，3.8 mmol)反應製備標 題化合物，產生0.55 g(64%)白色固體：mp>220°C ; W NMR (CDC13)： (5 3·92(3Η，s)，3.97(3H，s)，5·29(2Η，s)，6·77(1Η，d， /二8.05 Hz)，7.19(1H，dd，/=2.47 Hz，/=9.24 Hz)，7·36-7·39(2Η， m)，8·04(1Η，s)，8.17(1H，d，/=9.15 Hz); MS 仞/z; C20H14FN〇3 · O.i H2〇之分析： 計算値：C: 71.25 H: 4.25 N: 4.16 實測値：C: 70.87 H: 3.91 N: 4.31 實施例1 d 2,8 - 一甲氣二苯并色燃-12 -碳腈 根據方法D經由2,8-二甲氧基-Η-二苯并[c，A]色烯-12-碳腈 (5.43 g’ 17.1 min〇l)與吡啶HC1(50 g)反應製備標題化合物， 產生 3.43g(69%)黃色固體：mp>2 5 0°C ;⑴ NMR (DMSCud6): 5 5·34(2Η，s)，6·71(1Η，d，/=2.36 Ηζ)，6·82(1Η，dd，/=2.48 Hz， /=8.41 Hz)，7.19(1H，dd，/=2.32 Hz，/=9.11 Hz)，7·30(1Η，d， 200301107 /=2.26 Ηζ)，7·78(1Η，d，/=8.56 Hz)，8.11(1H，d，/=9.14 Hz)， 8.50(1H, S), 9.81(1H, s), 10.46(1H, bs); MS (ESI) m/z 288 ([M-H]-); · 0.25 H2〇之分析： 計算値：C: 73.59 H: 3.95 N: 4.77 實測値：C : 7 3.6 9 H: 3.84 N: 4.53 實施例1丨 L氟-2,8-_二釋某二苯并k.Al色烯-12-碳腈

根據方法D經由9-氟-2,8-二甲氧基-ii-二苯并[c，A]色烯· 12-碳腈（〇.4〇 g，1.19 mmol)與吡啶HC1( 15 g)反應製備標題 化合物，產生0.32 g(88%)白色固體：mp>250 °C ; W NMR (DMSO-d6)： (5 5.29(2H, s)，6 · 8 6 (1 Η，d，/: 8 · 6 9 Hz)，7 · 1 6 (1 Η， dd，/=2·32 Hz，/=9.15 Hz)，7·28(1Η，dd，/=2.32 Hz)，7·80(1Η， d，/=12.40 Hz)，8·08(1Η，d，/=9.04 Hz)，8·49(1Η，s)，10·16(1Η， s), 10.4(1H, bs); MS (ESI) m/z 306 ([M-H]-)：

C18H10FN〇3 · 0.3 H2〇之分析： 計算値：C: 69.14 H: 3.42 N: 4.48 實測値：C : 6 8.9 1 H: 3.10 N: 4.30 實施例1 f 1-氯- 2.8-二羥某- 6F-二苯并「c,Al色烯-12-碳腈 根據方法B經由2,8-二羥基-ii-二苯并[c，A]色烯-12-碳腈 (0·20 g，0.70 mmol)與 NCS(〇.ll g，0.83 mmol)於 THF(10 mL) 在室溫反應隔夜製備標題化合物，產生0.10 g(45%)黃色固 體：mp>250°C ; 4 NMR (DMS〇-d6): 5 5 ·34(2H，s)，6·72(1 Η， -64- 20030Π07 d，/=2.35 Hz)，6.83(1H，dd，/=2.43 Hz，/=8.44 Hz)，7·37(1Η，d， /=9.22 Hz)，7.84(1H，d，/=8.57 Hz)，8.14(1H，d，/=9.20 Hz)， 8.53(1H, s)? 9.87(1H, bs), 1.12(1H, bs); MS (ESI) m/z 322/3 24 ([M-H]-)； C18H10C1N〇3 · 0.75 H2〇之分析·· 計算値：C: 64·1 1 Η: 3.44 Ν: 4.33 實測値：C: 64.45 Η: 3.05 Ν: 4.03 實施例1 g

1- 氱-6只-二苯并「1加色烯-2.8-二醇

根據方法Β經由好-二苯并[c，Α]色烯-2,8-二醇（0.218 g，0.83 mmol)與 NCS(0.13 g，0.99 mmol)於 THF(10 mL)反應製備標 題化合物，產生0.17 g(67%)之標題化合物及0.025 g(10%)之 12-氯二苯并[c，i3]色烯-2,8-二醇異構物。經由預HPLC分 開這些異構物。mp 216-218t： ; W NMR (DMS〇-d6): 5 5.24(2H， s)，6·72(1Η，d，/:2.29 Hz)，6·82(1Η，dd，/:2.40 Hz，/=8.39 Hz)， 7.25(1H, d, /-9.11 Hz), 7.67(2H, d, /-8,69 Hz), 7.94-7.99(2H, m), 9.72(1H, bs), 10.50(1H, bs); MS (ESI) m/z 297/299 ([ΜΗ]-) ； C^H^CINC^ · 0.25 H2〇之分析·· 計算値：C: 67.34 H: 3.82 實測値：C: 67.25 H: 3.89 中間產物1 9 2- (乙醯氧基二苯并[c.Al色烯-8-基乙酸酯

方法E -65- 200301107

在室溫攪拌/ί-二苯并[c，A]色烯-2,8-二醇（1.82 g，6.49 mmol)，吡啶（25 mL)以及乙酸酐（25 mL)之混合物隔夜，並 倒入水中（300 mL)。經由過濾收集白色產物，以水洗滌， 並於真空下在105°C乾燥產生2.11 g(88%)白色固體之標題 化合物：mp 1 72- 1 73 °C ; 4 NMR (DMS〇-d6): 5 2 · 3 1 (3 Η，s)， 2·34(3Η，s)，5·36(2Η，s)，7·17(1Η，d，/:2.44 Hz), 7.21(1H，dd， /=2.43 Hz, /=8.29Hz)，7.21(1H, dd, /=2.44 Hz, /=9.28 Hz), 7.63(1H，d，/=8.30 Hz)，7·68(1Η，d，/=2.44 Hz)，7.94( 1H，d， /=8.30 Hz)，8.04(1H，d，/=8.79 Hz)，8.18(1H，d，/=9.28 Hz); MS (ESI) m/z 349 ([M + H] + )； C21H16〇5之分析： 計算値：C: 72.41 H: 4.63 實測値·· C: 72.20 H: 4.67 中間產物20 2-(乙醯氧基）-9-氟二苯并fc,Al色烯-8-基乙酸酯

根據方法E經由9·氟-K-二苯并[c，ii]色烯-2,8-二醇（0.84 g，2.98 mmol)，與吡啶（10 mL)及乙酸酐（105 mL)反應製備 標題化合物，產生〇.93g(86%)白色固體·· mp 206-212°C ; β NMR (DMS〇-d6): 5 2·30(3Η， s)， 2·33(3Η， s)， 5·30(2Η， s)， 7·28-7·32(2Η，m)，7·59(1Η，d，/=8.61 Hz)，7·64(1Η，d，/=2.38 Hz)，7·92(1Η，d，/:11.54 Hz)，8·014(1Η，d，/:8.79 Hz)， 8.15(1H, d, /=9.16 Hz); MS (ESI) m/z 367 ([M + H] + )； C21H15FO5之分析： 計算値：C: 68.85 H: 4.13 -66- 200301107 實測値· C: 68.41 Η: 4.06 中間產物2 1 2-(乙醯氧基12-溴- 6ff-二苯幷「c,Α1色烯-8-基乙酸酯

根據方法B經由2-(乙醯氧基）-9-氟-丑-二苯并[C，A]色烯- 8-基乙酸酯（1.63 g，4·68 mmol)與 NBS(1.00 g，5.62 mmol)於 乙腈（100 mL)在室溫反應隔夜製備標題化合物，產生2.00 g(定量產量）白色固體·· mp I92-I94°C r W NMR (CDCr3): δ 2.33(3H，s)，2·38(3Η，s), 5·28(2Η，s)，6·99(1Η，d，/=2.20 Hz)， 7.14(1H，dd，/=2.34 Hz，/=8.42 Hz)，7·29(1Η，dd，/=2.26 Hz， /=9.11 Ηζ)，7·69(1Η，d，/=8·47 Hz)，7·86(1Η，d，/=2.17 Hz)， 8.09(1H, s), 8.28(1H, d, /=9.05 Hz); MS m/z\ C21H15Br05之分析： 計算値：C: 59.04 H: 3.54 實測値：C: 5 8.95 H: 3.43 中間產物2 2 2-(乙醯氣基）-12-氱-6小二苯并「〇,焖色烯-8-基乙酸酷

根據方法B經由2_(乙醯氧基二苯并[c，A]色烯-8_基乙 酸酯（0.26 g，〇_75 mmol)與 NCS(0.12 g，0.90 mmol)於乙腈（10 mL)在回流反應3小時製備標題化合物，產生〇·24 g(84%)白 色固體：mp 1 83 - 1 84 °C ; W NMR (CDC13): δ2·33(3Η，s)， 2·38(3Η，s)，5·28(2Η，s)，6.99UH，d，/=2.27 Hz)，7·14(1Η，dd, /=2.34 Hz，/=8·42 Hz)，7.30(1H，dd，/=2.27Hz，/=9.07 Hz)， 7.68(1H，d，/:8.49 Hz)，7·88-7·89(2Η，m)，8.29(1H，d，/二 9.06Hz); MS m/z » -67- 200301107 C21H15C1〇5 · o.l h2〇之分析： 計算値：C: 65.5 8 Η: 3.98 實測値：C: 65.37 Η: 3.55 中間產物9j 乙醯氧基）-12-海-9-氟- 6if-二苯并「c.Al色烯-8-基乙酸酯 根據方法B經由2-(乙醯氧基）-9-氟-ii-二苯并色烯- 8-基乙酸酯（0.47 g，1.28 mmol)與 NBS(0.2T g，1.54 mmol)於 乙腈（2 5 mL)在室溫反應隔夜製備標題化合物，產生0.57 g(定 量產量）白色固體。以乙酸乙酯硏製獲得分析樣品以產生白 色固體之標題化合物：mp 1 90- 1 93 t： ; W NMR (DMS〇-d6): 5 2.36(3H，S)，2·37(3Η，s)，5·34(2Η，s)，7.34(1H，d，/=7.69 Hz)， 7.46(1H，dd，/=2.23 Hz，/=9.05 Hz)，7·81(1Η，d，/=2.18 Hz)， 8.09(1H，d，/=11.65 Hz)，8.28(1H，d，/=9.08 Hz)，8.47(1H，s); MS (ESI) m/z 462/464([M + NH4] + )； C21H14Br05之分析：： 計算値：C: 56.65 H: 3.17 實測J 値：C : 5 6 · 5 9 H: 3.16 中間產物24 2-(乙醯氣基）-12-氯-9-氟-6 二苯并色烯-8-某乙酸酯 根據方法B經由2-(乙醯氧基）-9-氟二苯并色烯- 8-基乙酸酯（0.47 g，0.128 mmol)與 NCS(0.21 g，1.54 mmol)於 乙腈（15 mL)在回流反應4小時製備標題化合物，產生〇·55 g(定量產量）黃色固體。以乙酸乙酯硏製獲得分析樣品以產 生白色固體之標題化合物·· mp 1 94- 1 98°C ; 4 NMR (DMSO- 20030Π07 d6): (5 2·36(3Η， s)， 2.37(3H， s), 5·37(2Η， s)， 7·34(1Η， d， J二7.66 Hz), 7.48(1H，dd，/=2.16 Hz, /=9.06 Hz), 7.85(1H，d， /=2.07 Hz)，8.08(1H，d，/=11.61 Hz)，8.28(1H，d，/:9.10 Hz)， 8.32(1H, s); MS (ESI) m/z 399/40 1 ([M-H]-)； C21H14C1F〇5之分析： 計算値：C: 62.93 H: 3.52 實測値：C: 62.53 H: 3.53 實施例1 h

12-溴-6扒二苯并「^1色烯-2,8_二醇 方法F 在室溫攪拌2-(乙醯氧基）-12_溴-ii-二苯并[c，A]色烯-8-基 乙酸酯（1.40 g，3.28 mmol)於甲氧基鈉（40 mL，1N於甲醇） 之溶液2小時。將溶液倒入100 mL IN HC1中並以乙酸乙酯 萃取（3x100 mL)。以碳酸氫鈉溶液洗滌合倂之有機層，經 硫酸鈉乾燥並過濾。蒸發溶劑，然後經由矽土色層分析純 化（40%乙酸乙酯-己烷）產生0.91 g(81%)白色固體之標題化 合物·· mp 1 78- 1 80 t：(分解），160 t：以上褪色；1H NMR (DMS〇-d6): δ 5.23(2H, s)，6.71 (1H，d，/=2.32 Hz)，6.80( 1H， dd，/=2.43 Hz，J = 8.39 Hz)，7.12(1H，dd，/=2.32 Hz，/=9.03 Hz), 7·34(1Η，d，/=2.28 Hz)，7.58(1H，d，/=8.53 Hz)，8.04(1H，d， /=9.07 Hz)，8·14(1Η，s)，9.73(1H，bs)，10·20(1Η，bs); MS (ESI) m/z 34 1 /343 ([M-H]-)； 之分析： 計算値·· C : 5 9 · 5 0 H: 3.23 200301107 實測値：C: 59.3 3 Η: 3.26 實施例1 i 1_2-氯-6扒二苯并「〔/?1色烯-2,8-二醇 根據方法F經由2-(乙醯氧基）-12-氯-ii-二苯并[C，A]色烯- 8-基乙酸酯（0.18 g，0.47 mmol)與甲氧基鈉溶液（75 mL，INK 甲醇）反應製備標題化合物，產生0.13 g(93%)黃褐色固體。 此物質經由逆相預HPLC進一步純化產生淡粉紅色固體之標 題化合物：mp 212-216°C(d) ; β NMR (DMSO-d6): δ 5·23(2Η， s)，6·71(1Η，d，/=2.33 Hz)，6·80(1Η，dd，/=2.44 Hz，/=8.39 Hz)， 7·14(1Η，dd，/=2.34 Hz，/=9.09 Hz)，7.35(1H，d，/=2.31 Hz)， 7.68(1H，d，/=8.54 Hz)，7.98(1H，s)，8.05(1H，d，/=9.07 Hz)， 9·74(1Η， bs)， 10.19(1H, bs); MS (ESI) m/z 299/301 ([M + H] + ) ； MS (ESI) m/z 297/299 ([M-H]-)； C^HhCIOs · 0.1 H2〇之分析： 計算値：C: 67.94 H: 3.76 實施例1 i 12-溴-9-氟-6丹-二苯并「1/?1色烯-2,8-二醇 根據方法F經由2-(乙醯氧基）-12-溴-9-氟-H-二苯并[c，i3]色 烯-8-基乙酸酯（0.48 g，1.08 mmol)與甲氧基鈉溶液（40 mL， IN於甲醇）反應製備標題化合物。經由逆相預HPLC純化產 生0.20 g(5 3%)白色固體之標題化合物：mp 194-197°d m NMR (DMS〇-d6): 5 5·22(2Η，s), 6.89(lH，，d，/=8.68 Hz)，7·13(1Η， dd，/=2.31 Hz，/=9·05 Hz)，7·35(1Η，d，/=2.27 Hz)，7.75(lh，D， /=12.46 Hz)，8.04(1H，d，/=9.06 Hz)，8.19(1H，s)，10.21(2H， 200301107 bs); MS (ESI) m/z 3 59./36 1 ([M-H]-)； C17H10BrF〇5 · 0.75 H2〇之分析： 計算値：C: 54.50 H: 3.09 實測値：C ·. 5 4.8 5 H: 2.89 實施例 lk 12-氯-9-氟_6//-二茇并「(：.力1色烯-2,8-二醇 根據方祛F經由2-(乙醯氧基）-12-氯-9-氟-F-二苯并[c，幻色 嫌-8-基乙酸酯（0.44 g，1.10 mmol)與甲氧基鈉溶液（4〇 mL， IN於甲醇）反應製備標題化合物，產生0.30 g(86%)黃褐色固 體。此物質經由逆相預HPLC進一步純化產生白色固體之標 題化合物：mp 2 1 5-220°C (dec); W NMR (DMS〇-d6): 5 5·22(2Η， s), 6·89(1Η，d，/=8.68 Hz)，7·15(1Η, dd, /=2.22 Hz, J=9.05 Hz),7.35(lH? d, J-2.13 Hz), 7.74(1H, d, J = 12.42 Hz), 8.03-8.06(2H, m), 10.21 (2H,bs); MS (ESt) m/z 315/317 ([M-H]〇 ； C17H10C1F〇5 · 0.25 H2〇之分析·· 計算値：C: 63.57 H: 3.29 實測値：C: 63.22 H: 3.27 實施例11 12_-甲氧基-6丑-二苯并「〇,/?1色烯-2,8-二醇 在回流加熱2-(乙醯氧基）-12-甲氧基-ii-二苯并[〇，幻色烯-8-基乙酸醋（2.06 g，6.00 mmol)，CuBr(0.86g，6.00 mmol)， 甲氧基鈉（15 mL，25%於甲醇），以及DMF(30 mL)之混合物 3小時。冷卻反應至室溫，倒入HC1溶液中（200 mL，2N)， 然後以乙酸乙酯萃取（3x250 mL)。以碳酸氫鈉溶液洗滌合 200301107 倂之有機層，經硫酸鈉乾燥並過濾。蒸發溶劑，然後經由 矽土管柱色層分析純化（40%乙酸乙酯-己烷）產生1·1 1 g(63%) 黃褐色固體之標題化合物：mp 224°C(d) ; 4 NMR (DMS〇-d6): 5 3.98(3H, s)，5.12(2H，s)，6.70(1H，d，/:2.47 Hz)，6.81(1H， dd，/=2.47 Hz，/=8.24 Hz), 7.05(1H，dd，/=2.47 Hz，/二9.06 Hz)， 7.18(1H，s), 7.35(1H, d，/=2·47 Hz)，7.68(1H，d，/二8.51 Hz)， 7.92(1H, d, 1=9.06 Hz), 9.63(1H, bs), 9.80(IH, b); MS (ESI) m/z 293 ([M-H]-) ； MS (ESI) m/z 295 ([M + H] + )； C18H14〇4 · 0.3 H2〇之分析： 計算値·· C : 72.1 4 H: 4.90 實測値：C: 7 1. 8 8 H: 4.74 中間產物9.5

K乙醯氣某）-1 2-甲氣某-6丑-二苯并色烯-8-某乙酸酯 根據方法E經由12-甲氧基-if-二苯并[c，A]色烯-2,8-二醇 (1·11 g’ 3.7 8 mmol)，與吡啶及乙酸酐反應製備標題化合物， 產生 1.11 g(78%)淡黃色固體：mp 1 26- 1 34 °C ;⑴ NMR (DMSO-d6)： 5 2·31(3Η，s)，2·33(3Η，s)，4·05(3Η，s)，5·28(2Η， s), 7.16(1H, d, /=2.32 Hz), 7.22(1H, dd, /=2.44 Hz, /=8.34 Hz), 7·35(1Η，dd，/二2.32 Hz，/=9.04 Hz)，7·42(1Η，s)，7·80(1Η，m)， 8.01(lH，d，/=8.58Hz)，8.14(lH，dd，/=0.35Hz，/=9.04Hz); ‘ C22H18〇6 · 0.25 H2〇之分析： 計算値：C: 69.01 H: 4.87 實測値：C : 69.0 8 H: 4.88 -72- 200301107 1 1-氯-12-甲氣某- 二苯并fc.Al色烯-2,8-二醇 根據方法B經由2-(乙醯氧基）-12-甲氧基二苯并[c，A]色 嫌-8-基乙酸酯（〇·41 g，1.08 mmol)與 NCS(0.17 g，1.30 mmol) 於乙腈（10 mL)反應，隨後根據方法F脫醯基製備標題化合 物，產生0.050 g(14%)粉紅色固體：mp>230t：褪色；eNMR (DMSO-d6): 53·87(3Η，s)，5,06(2H，s)，6·80(1Η，d，/:2.35 Hz)，6·84(1Ή，dd，/=2.55 Hz，/=8.63 Hz)，7.11(IIT，dd，/=2.34 Hz，/=9.06 Hz), 7.23(1H，d，/=2.30Hz·)，8.01(1H, d，/=9.05 Hz)， 8.1K1H, d, /=8.60 Hz), 9.81(1H, bs), 10.14(1H, bs);MS (ESI) m/z 3 29/3 3 1 ([M + H] + ); MS (ESI) m/z 327/329 ([M-H]-)； C18H13C1〇4 · 0.25 H2〇之分析： 計算値：C: 64.87 H: 4.08 實測値·· C: 64.90 H: 4.09 實施例 1 n 12-甲基-6丹-二苯并「^./21色烯-2.8-二醇 在80°C氮下攪拌12-溴-丹-二苯并[c，i3]色烯- 2,8-二醇（3·05 g，8.89 mmol)，四甲基錫（2.39 g，13.3 mmol)，以及二氯 貳（三·鄰-甲苯基膦）鈀（11)(0.70 g，〇·9 mmol)於 DMF(100 mL) 之混合物1 6小時。冷卻反應至室溫’倒入水中（2 5 0 m L)並 以乙酸乙酯萃取（3x250 mL)。以氯化氨溶液（50 mL)洗滌合 倂之有機層’經硫酸鈉乾燥並過濾。蒸發溶劑’然後經由 矽土管柱色層分析純化（40%乙酸乙酯-己烷）產生2· 28 g(92%) 淡棕色固體。樣品經由逆相預HPLC進一步純化產生灰白色 固體之標題化合物：mp 220-224°C(d) ; 4 NMR (丙酮-d6): δ 200301107 2.56(3H，s)，5·20(2Η，s)，6·78(1Η，d，/=2.74 Hz)，6·89(1Η，dd， /-2.74 Hz, /=8.24 Hz), 7 .1 2 (1 H，d d，/=2 · 4 7 Hz，/=9.0 6 H z), 7.25(1H，d，/=2.20 Hz)，7.64-7.66(2H，m)，8·09(1Η, d，/=8.79 Hz), 8.46(1H, s), 8.6 0 (1H, s); MS (ESI) m/z 219 ([M + H]-f); MS (ESI) m/z 277([M-H]〇 ； C18H14〇3 · 0.3 H2〇之分析： 計算値：C: 76.20 H： 5.19 實測値：C: 75.90 H: 4.75 實施例1 o 12-乙烯基- 二苯并ft 色烯-2,8-二醇 對 12-溴-丑-二苯并[c，i2]色烯-2,8-二醇（0·63 g，1·84 mmol) 以及二氯貳（三-鄰-甲苯基膦）鈀（11)(0.07 g，0·09 mmol)於二 乙氧基乙烷（10 mL)之混合物添加三丁基乙烯基錫（0.87 g， 2.76 mmol)。在llOt攪拌此混合物12小時。下冷卻反應至 室溫，倒入氯化氨溶液中（1N，100 mL)並以乙酸乙酯萃取 (3x200 mL)。以氯化氨溶液（100 mL)洗滌合倂之有機層，經 硫酸鈉乾燥並過濾。蒸發溶劑，然後經由矽土管柱色層分 析純化（30%乙酸乙酯-己烷）產生0.40 g(75%)淡黃色固體之 標題化合物··Inp>220°C;1HNMR(DMS〇-d6):(55·20(2H，S)， 5.40(1H, dd, /=1.65 Hz, /=10.99 Hz), 5.87(1H, dd, /=1.65 Hz, /=17.58 Hz)，6.71(1H，d，/=2.75 Hz)，6·81(1Η，dd，/=2.47 Hz， /=8.51 Hz)，7.08(1H，dd，/=2.47 Hz，/二9.06 Hz)，7.26-7.31(2H， m)，7.72(1H，d，/:8.79 Hz)，7.94(1H，s)，8.01(1H，d，/=9.34

Hz), 9.63(1H, s)? 9.85(1H, s); MS (ESI) m/z 291 ([M + H] + );MS 200301107 (ESI) m/z 289 ([M-H]-)； C19Hm〇3 · 0.25 H2〇之分析： 計算値：C: 77.41 H: 4.96 實測値：C: 77.34 H: 4.77 實施例1 p 12-乙基- 二苯并「c.Al色烯- 2,8-二醇 對 12 -乙烯基-ii-二苯并[c，ii]色烯-2,8-二醇（0·19 g ’ 〇·66 mmol)於乙酸乙酯（30 mL)之溶液添加鈀/碳（0.23 g)°將燒瓶 安裝一塡塞氫氣之玻璃瓶，並在室溫攪拌懸浮液4小時。反 應物透過賽力特矽藻土過濾，然後經由矽土管柱色層分析 純化（40%乙酸乙酯-己烷）產生0.11 g(58%)淡棕色固體，經 由逆相預HPLC進一步純化產生淡紫色固體之標題化合物： mp 184-192 °C；1HNMR(DMSO-d6): 5 1.31(3H?t,/=7.48Hz), 2·89-2·95(2Η， m)， 5·16(2Η， s)， 6·69(1Η， d， /二2·55 Hz), 6.80(1H, dd，/=2.49 Hz, /=8.40 Hz)，7.04(1H, dd，/=2.32 Hz, /=9.04 Hz)，7.20(1H，d，/:2.21 Hz)，7.61-7.63(2H，s)，8.00(1 H， d, /-9.04 Hz), 9.58 (1H, s), 9.74(1H, s); MS (ESI) m/z 291 ([M-H]-); C19H16〇3 · 0.10 H2〇之分析： 計算値·· C: 77.59 H: 5.55 實測値：C: 77.37 H: 5.58 奮施例1 a 12-瞜吩-3-基-6丑-二苯并4』1色烯-2.8-二醇

方法G -75- 200301107 在85t：攪拌12-溴-仏二苯并[C，A]色烯-2,8-二醇（0.51 g， 1.49 mmol)，3-噻吩硼酸（0.38 g，3 mmol)，肆（三苯基膦）钯 (0.17 g，0.15 mmol)，碳酸鈉溶液（1.5 mL，2N)，水（1 mL)， 以及DME(5 mL)之混合物隔夜。冷卻反應物至室溫，倒入 水中（100 mL)並以乙酸乙酯萃取（3x200 mL)。以鹽水洗滌合 倂之有機層，經硫酸鈉乾燥並過濾。蒸發溶劑，然後於矽 土純化（40%乙酸乙酯-己烷）產生0.43 g(84%)黃褐色固體。 此物質經由逆相預HPLC進一步純化產生黃褐色固體之標題 化合物·· mp 1 79- 1 82°C ; 4 NMR (DMS〇-d6): 55·23(2Η，s)， 6.72(1Η，d，/=2.38 Ηζ)，6·78(1Η，dd，/=2.38 Ηζ，/=8.33 Ηζ)， 7·06(1Η，dd，/=2.38 Ηζ，/=8.92 Ηζ)，7·21(1Η，d，/:2.38 Ηζ)， 7.63-7.67 (2Η, m), 7.7 2 - 7.7 3 (2 Η, m), 8.05(1Η, d, /=8.93 Hz), 9.63(1 Η, s), 9.75(1 Η, s); MS (ESI) m/z 345 ([M-H]-)； C21H14〇3S · 0.25 C2H3N · 0.50 H2〇之分析·· 計算値：C: 70.62 H: 4.34 N: 0.96 實測値·· C : 7 0.3 4 H: 4.41 N: 1.39 中間產物2 6 12-藤吩-2-基-2.8-二甲氧基-6//-二苯并1^,焖色烯 根據方法G在85 °C將12-溴- 2,8-二甲氧基-ii-二苯并[c，Λ]色 嫌（0.53 g，1.43 mmol)，2-_ 吩硼酸（0.2 g，1.57 mmol)，肆 (三苯基膦）鈀（0.08g，0.07 mmol)，碳酸鈉溶液（2 mL，2N)， 水（1 mL)，以及DME(20 mL)之混合物反應隔夜產生0.48 g(90%)黃褐色固體：mp 110-112°C ; 4 NMR (DMS〇-d6): (5 3·80(3Η， s)， 3.81(3H， s)， 5·33(2Η， s)，6·95-6·99(2Η, m)， 200301107 7·22-7·27(2Η, m)，7·39-7·40(1Η，m)，7·48(1Η，d，/=2·44 Hz)， 7·70(1Η，dd，」=〇.98 Ηζ)，7.76(1Η，d，/=8.3 Ηζ)，7·92(1Η，s)， 8.16(1Η, d, /^9.28 Hz); MS (ESI) m/z 345 ([M-H]-)； C23H18〇3S之分析： 計算値：C: 73.77 H: 4.85 實測値·· C : 74.43 H: 4.78 實施例1 r _1 2_-_吩-2-基-6丑-二苯并f c, 色烯-2，8 -二醇

根據方法D經由與吡啶HC1(2.85 g)反應製備標題化合物， 產生 0.3 g(88%)淡黃綠色固體：mp 191-193°C ; W NMR (DMS〇-d6): 5 5.25(2H, s)，6 · 7 2 (1 H，d，/= 2 · 7 5 Hz)，6 · 8 0 (1 H， dd, /=2.75, 8.24 Hz), 7.90(1H, dd, /=2.20, 9.06 Hz), 7.24-7.29(2H, m), 7.37(1H, d, /=2.20 Hz), 7.65-7.6 8 (2H, m), 7.79(1H，s)，8.07(1H，d，/=8.79 Hz)，9.66(1H，bs)，9.85(1 H， bs); C23H18〇3S + H(M+1)HRMS 計算値 3 75.1 0495，觀察値 375.104957 ° C21H1403S · 0.65 H2〇之分析： 計算値：C: 70.43 Η: 4.30 實測値：C: 70.02 Η: 3.85 實施例1 s 12-丁基-6丹-二苯并「151色烯-2,8-二醇

根據方法G經由12-溴-ii-二苯并[c，ii]色烯-2,8-二醇（1·〇7 g，3.12 mmol)與硼酸丁酯（0.46 g，4.55 mmol)反應製備標 題化合物，產生0.12 g(12%)淡黃色固體，經由逆相預HPLC 200301107 進一步純化產生淡紫色固體：mp 1 18-121 °C ; 4 NMR (DMS〇-d6): (5 0.96(3H, t, /=7.30 Hz), 1.3 8- 1.47(2H, m), 1.62- 1.69(2H, m), 2.90(2H, t, /-7.59 Hz), 5.16(2H, s), 6.69(1H, d，/=2.09 Hz)，6.80(1H，dd，/=2.38 Hz, /=8.39 Hz), 7.04(1H，dd， /=2.20 Hz, /=9.04 Hz), 7.20(lH,d, /-2.09 Hz), 7.60-7.62(2H, m)，7·99(1Η，d，/=9.04 Hz)，9.58(1H，s)，9.73(lH，s); MS (ESI) m/z 321 ([M + H] + ); MS (ESI) m/z 319 ([M-H]-)； C21H20〇3 · 0·10 H2〇之分析：

計算値：C : 7 8.2 9 H: 6.32 實測値：C : 7 8 · 1 3 H: 6.30 中間產物27 8-二甲氯基-12-丙烯基- 6ff-二苯并fc,Al色烯

在130°(：伴隨攪拌下加熱12-溴-2,8-二甲氧基-6丑-二苯并 [c，A]色烯（1.4 g，3.7 8 mmol)，烯丙基三 丁基錫（1.76 mL，5.68 mmol)，以及二氯貳（三苯基膦）-鈀（11)(133 mg，0.19 mmol) 於間-二甲苯（38 mL)之混合物1小時。TLC及LC-MS指示 反應未完全。混合物透過賽力特矽藻土過濾，然後添加新 鮮二氯貳（三苯基膦）-鈀（11)(133 mg，0.19 mmol)催化劑到反 應物，在130°C加熱混合物2小時。TLC及LC-MS指示反 應仍未完全。因此過濾並添加新鮮催化劑重覆兩次以上。 混合物透過賽力特矽藻土過濾，去除溶劑並經由矽土色層 分析純化（20-40%二氯甲烷-己烷）產生0.84 g(67%)淡黃色固 體之標題化合物：屮 NMR (DMS〇-d6): 5 2.02(3H, dd，/=6.57 Hz，/=1.73 Hz)，3,86(3H，s)，3·96(3Η，s)，5·24(2Η，s)，6.17- -78- 20030Π07 6.18(1H，m)，6·75(1Η，d, /=2.52 Hz)，6·94(1Η, dd，/=8.57 Hz， /=2.61 Hz)，7·01(1Η，/=15.43 Hz，/=1.54 Hz)，7.14(1H，dd， /=9.14 Hz，J=2.52 Hz)，7.31(1H, d，/二2.44 Hz)，7.69(1H，d， /=8.57 Hz)，7.81(1H，s)，8.17(1H，d，/二9.16 Hz); MS (ESI) m/z 3 3 3 (M + H)+。 中間產物2 8 2,8-二甲氧基-12-丙基- 6ff-二苯并Γα A〗色烯

在室溫於氫氣玻璃瓶下攪拌2,8-二甲氧基-12-丙烯基- 6H-二苯并[c，ii]色烯（460 mg，1.38 mmol)，以及鈀（92 mg，10% 於活性碳上）於36 mL乙酸乙酯之混合物3小時。反應混合物 透過賽力特矽藻土過濾並濃縮得到430 mg(94%)淡棕色固體 之標題化合物。以逆相預HPLC進一步純化獲得分析樣品： mp 8 8-90〇C ； 'H NMR (DMSO-d6): <5 1 ·01 (3H，t, /=7.31 Hz)， 1·68-1·80(2Η，m)，2.98(2H，t，/二7.29 Hz)，3.81(3H，s)，3·91(3Η， s)，5·25(2Η，s)，6·93(1Η，d，/=2.53 Hz)，6·98(1Η，dd, /=8.46 Hz，/=2.04 Hz)，7.17(1H，dd，/=9.20 Hz，/二2.38 Hz)，7·28(1Η， d, /=2.36 Hz), 7·72(1Η，s)，7·77(1Η，d，8·57 Hz)，8·08(1Η，d, /=9.14 Hz); MS (ESI)切/z 335 (M + H)+。 之分析· 計算値：c: 79.02 H: 6.63 實測値：C : 7 8.48 H: 6.75 窗施例11 12-丙基- 6H-二苯并「c,Al色烯- 2,8·二醇 在0°〇對2,8-二甲氧基-12-丙基-6札二苯并[〇^]色烯（220 -79- 200301107 mg，0·65 8 mmol)於CH2C12(33 mL)之混合物緩慢添加三溴化 硼（3.95 mL，IN溶液於 CH2C 12 3.9 5 mmol)。在.0°C 攪拌反應 混合物3小時。4 mL水注入混合物並於冰浴中攪拌。減壓下 移除混合物中的CH2C12。以乙酸乙酯萃取所得混合物（x3)。 以鹽水洗滌合倂之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，並去除 溶劑得到120 mg(60%)白色固體之標題化合物。經由矽土管 柱色層分析純化（20%-30%乙酸乙酯-己烷）獲得分析樣品， 然後以乙酸乙酯-己烷再結晶純化：mp 86-95 1： ; 土 NMR (DMSO-d6): 5 1·00(3Η， t， /=7.24 Ηζ)， 1·63-1·76(2Η， m)， 2·87(2Η，t，/=7.22 Hz)，5·16(2Η，s)，6·69(1Η，d，/=2.28 Hz), 6.79(1H，dd，/:8.39 Hz，/二2.28 Hz), 7.03(1H，dd，/=9.02 Hz， /=2.18 Hz), 7.20(1H, d, /=2.10 Hz), 7.60(1H, s), 7.62(1H, d, /=7.85 Hz)，7.99(1H，d，/=9.01 Hz)，9.61(1H，s)，7.76(1H，s); MS (ESI)仞/z 305 (M-H)·，307 (M + H) + ; C20H18〇3 HRMS 計算 値 306.1 256，觀察値（ESI)305.1 1 827。 C2QH1803之分析： 計算値：C: 78.41 Η: 5.92 實測値：C: 72.79 Η: 6.62 中間產物30 5 -甲氧基-1-蔡酉分 回流2000 mL燒瓶內之5-甲氧基-卜四氫萘酮（30.Og，170.2 mmol)以及10% Pd/C(40 g)於1 000 mL對-異丙基甲苯之混合 物，並以LC-MS偵測直到不再出現開始物質（約24小時）。然 後將混合物冷卻至室溫，通過矽土凝膠/賽力特矽藻土塞， -80- 200301107 並在真空下濃縮爲26,6 g(90%)灰白色固體：⑴NMR (400 MHz，DMS〇-d6) 5 3·90(3Η，s)，6·83(1Η，appd，/=7.5 Hz)， 6·89(1Η，appd，/=7·7Ηζ)，7·24(1Η，appt), 7·30(1Η，appt)， 7·54(1Η，appd，/:8.5 Hz), 7·65(1Η，d，/:8.5 Hz)，9·98(1Η，s)。 中間產物3 1 卜「（2-溴-5-甲氧芊基）氧基卜5-甲氧基萘 對5-甲氧基-1-萘酚（26.0 g，149 mmo〗），三苯基膦（43.3 g， 165 mmol)，（2-溴-5-甲氧基苯基）甲醇（36.0 g，166 mmol)， 以及THF(5 00 mL)之混合物逐滴添加DEAD(165 mmol，28.7 g 於50 mL THF)。然後攪拌反應隔夜，濃縮，溶解於最少量 的***內，並在約-30°C冷卻以形成白色沉澱物（PPh30及還 原之DEAD)，然後將其濾除。濃縮濾液並至溶解於最少量 的二氯甲烷內並冷卻到約-30 °C。於矽土塞濾除沉澱物並濃 縮濾液至 28.7 g(51.5%)白色固體：mp 120-121°C ; 4 NMR (300 MHz， DMS〇-d6) (5 3·77(3Η， s)， 3,96(3H， s)， 5·26(2Η， s)， 6·94(1Η，dd，/==8.8 Hz，3.1 Hz)，7·01(1Η，d，/=7.6 Hz)，7.11(1H， d, /=7.6Hz)，7.28(1H，d，/=3·1 Hz)，7·42(2Η，m)，7.61(1H，d， J二8.8 Hz)，7.75 (2H，appd); MS 切/z 373/275 (Br模式）（M + H + )。 C19H17Br03之分析： 計算値·· C : 6 1 · 1 4 Η: 4.59 實測値：C: 60.86 Η: 4.42 中間產物3 2 1,8-二甲氧基_6ff·二茏并「c.Al色烯 對2000 mL回收燒瓶添加1-[(2 -漠-5-甲氧爷基）氧基]-5 -甲 200301107 氧基萘（3.0g，8.03mmo：l)，醋酸鉀（2.4ganh·，24.10mmol)， PdCl2(PPh3)(1.12g，1.60mmol)，以 N,N-二甲基乙醯胺（500mL 9 9 %)。以氮氣通入燒瓶，加熱至丨3 〇 °c達丨2小時，並於高真 空下濃縮。然後將暗色固體溶於***/CH2C12( 1 / 1 3 00 mL)， 並通過矽土凝膠/賽力特矽藻土塞。在減壓下蒸發得到2.32 g(99%)黃褐色固體產物。mp 1 66- 1 67°C ; NMR (300 MHz, DMS〇-d6) 6 3.82C3H，s)，3·97(3Ή，s)，5·30(2Η，s)，6·98(3Ή， m)，7·42(1Η，t，/=8.1 Hz)，7·69(1Η，d，/=8.5 Hz)，7·81(2Η, appd, /=8.6 Hz)，7·91(1Η，d，/=8.9 Hz); MS 仞/z 293 (M + H + )。 Cl9Hi6〇3之分析· 計算値：C: 78.06 Η: 5.52 實測値：C: 77.67 Η: 5.28 實施例lu iff·二苯并色烯-1,8-二醇 根據方法D經由1，8-二甲氧基- 6ii-二苯并[c，A]色烯（1.0 g， 3·42 mmol)與ttn定氯化氫（5.0 g，43.3 mmol)反應製備標題 化合物，產生0.93 g(99%)白色泡沫物。mp 213-214°C ; β NMR (300 MHz，DMS〇-d6): (5 5 · 2 1 (2Η，s)，6 · 7 2 (1 Η，d，/= 1 · 9 Hz)， 6·82(2Η，m)，7·27(1Η，t，/=7·9Ηζ)，7·54(1Η，d，/=8.3 Hz)， 7·68(1Η，d，/=8·4 Hz)，7.78(2H，brs)，9·72(1Η，s)，10.09(1 H， s); MS 仞/z 263 (M-H + )。 C17H12〇3之分析： 計算値：C: 77.26 H: 4.58 實測値：C: 76.62 H: 4.42 200301107 中間產物33 1-(乙醯氣基二苯并fc.Al色烯-8-某乙酸酯

根據方法E經由6丑-二苯并[c，A]色烯-1,8-二醇（1.5 g，5.68 mmol)，乙酸酐（25 mL)及B比B定（25 mL)反應製備標題化合物， 產生 1.88g(95%)白色固體產物。mp 142-143 °C ; WNMROOO MHz, DMSO-d6): 5 2·31(3Η， s)， 2·47(3Η， s)， 5·38(2Η， s)， 7.18(1H，d，/:2.0 Hz), 7·22(1Η，dd，/=8.4 Hz，2·ΤΗζ)，7·3Τ(1Η， d，/=7.1 Hz)，7·55(1Η，t，/二8·0Ηζ), 7·60(1Η，d，/=8·9 Hz)， 7.95(1H, d, ]=%A Hz), 8.06(2H? appt); MS m/z 349 (M + H + )； C21H16〇5之分析： 計算値：C: 72.41 H: 4.63 實測値：C: 72.06 H: 4.72 實施例1 v 12-氯- 6ff·二苯并 fc.Al色烯-1,8-二醇

根據方法B經由1-(乙醯氧基）-6ii-二苯并[c，Λ]色烯-8-基乙 酸酯（360 mg，1.03 mmol)與 NCS(210 mg，1.57 mmol)及無水 DMF(20 mL)在室溫反應2.0小時製備標題化合物，隨後加熱 到100°C達1小時。減壓下濃縮反應，並將固體溶解於MeOH(30 mL)。當乙酸酯移除時起泡NH3達0.5小時經LC-MS偵測。濃 縮反應至暗色泥狀物，溶解於EtOAc並通過矽土塞以產生200 mg(65%)泡沬狀物。經由矽土色層分析（1:1 EtOAc:己烷）產 生分析樣品。mp 〜185°C dec; 4 NMR(400 MHz，DMSO，d6) 5 5.23(2H, s), 6.72(1H, d, / = 2.3 Hz), 6.81(1H, dd, /=8.6 Hz, 2.6 Hz)，6.92(1H，dd，了二7.5 Hz，1.0 Hz)，7.33(1H，appt)，7.62(1H， -83- 200301107 dd，/=8.5 Ηζ，1·0 Hz)，7·69(1Η，d，/=8.6 Hz)，7·79(1Η，s)， 9.78(1H，s)，10.11(1H，s); MS 仞/z 297/3 99 (Cl 模式）（M-H + )。 CuHhCIC^之分析： 計算値：C: 6 8.3 5 H: 3.71 實測値：C: 67· 85 H: 3.61 實施例1 w 12-溴- 6ff-二苯并色烯- I，8-二醇 根據方法B經由1-(乙醯氧基）-6//-二苯并U，ii]色烯-8-基乙 酸酯（510 mg，1.46 mmol)與 NBS(315 mg，1.77 mmol)及無水 DMF(30 mL)在室溫反應1.5小時製備標題化合物。減壓下濃 縮反應，溶解於MeOH(30 mL)，且當乙酸酯移除時起泡NH3 達1.5小時經LC-MS偵測。濃縮反應至暗色泥狀物並經由矽 土色層分析純化（1:1 E t〇A c :己院）得到3 4 0 m g (6 8 %)黃褐色固 體產物。mp>130°C 分解；4 NMR(500 MHz，DMS〇-d6) <5 5·23(2Η，s)，6·72(1Η，d，/=1.9 Hz)，6·81(1Η，dd，/=8.2 Hz，2.5 Hz), 6·92(1Η，dd，/=7·7 Hz，1·1 Hz)，7·33(1Η，t，/=8.0 Hz)， 7.64(lH，dd，/8.5Hz，1.1 Hz)，7.68(lH，d，/=8.5Hz)，8.01(1H， s)，9·78(1Η，s)，10·15(1Η，s); MS 仞/z 34 1 /343 (Br 模式）（M-H + )。

CuHuBrh之分析： 計算値：C: 59.50 H: 3.23 實測値：C: 59.23 H: 3.34 實施例1 x 1，8-二羥基-6H·二苯并丨c.Al色焓-12-碳腈 200301107 於 10 mL燒瓶添加溴化物（165 mg，0.48 mmol)，Pd(PPh3)(28 mg，0.024 mmol)，氰化鋅（68 mg，0.58 mmol)，以及 DMF(5 mL)。加熱此混合物至120 °C達12小時，之後不進行反應。 然後添加氰化銅（43 mg，0.48 mmol)，並經由LC-MS完成反 應。冷卻反應後，以EtOAc稀釋，通過砍土塞，濃縮，並經 由預逆相HPLC純化（水/CH3CN 0.1%TFA)及於減壓下濃縮爲 白色固體。固體於乾燥槍內乾燥（ίσοτ隔夜）製造30 mg白色 固體產物（21%)。mp>260°C 分解；β NMR (300 MHz，DMSO-d6) (5 2·06(2Η，m)，2.60(2H，t，/=6.5 Hz)，2.99(2H，t，/=5.9

Hz)，6.87(2H，d，/=8.6 Hz)，7·57(4Η，χη)，7·86(1Η，d，/=8.7 Hz)， 9.74(1H，s); MS i22/z 237(M + H + )。 C16H1402之分析： 計算値：C: 80.65 H: 5.92 實測値：C: 79.04 H: 5.60 實施例1 v及實施例1 z 2-氯·6Η-二苯幷fc.Al色烯-1,8-二醇（實施例lv)及4-氯二 苯并色烯-1.8-二醇（實施例lz) 根據方法B經由二苯并[c，A]色烯-1，8-二醇（150 mg，0.57 mmol)，NCS(84 mg，0.63 mmol)及 THF(8 mL)在室溫反應 3 小 時及在60°C反應5小時製備標題化合物。經由預HPLC純化反 應得到35 mg 2_氯化合物及10 mg 4-氯化合物（全部27%)。 2-氯化合物：mpl81·182°C分解；1HNMR(300 MHz，DMSO-d6) 55·24(2Η，s)，6.72(1H，d，/=2.3 Hz)，6.83(1H，dd，/=8.4 Hz， 2.4 Hz)，7·40(1Η，d，/=9.0 Hz), 7·61(1Η，d，/二9.0 Hz)，7·71(1Η， 200301107 d，/=8.5 Hz)，7·64(1Η，d，/二8.9 Hz)，7·91(1Η，d，/=9·0 Hz)， 9.77(1H，s)，10·01(1Η, s); HRMS精確：297.03239(M-H + )，實 測値：297.03240(0.02 ppm)； C17HUC1〇3之分析： 計算値：C : 6 8.3 5 Η : 3.7 1 實測値：C: 67.66 Η: 3.68

4-氯化合物·· mp; "ΗΝΜΙΙΟΟΟΜΗζ,ϋΜδΟ-^) 0 5·14(2Ή， s)，6·73(1Η，d，/=2.4 Ηζ)，6·77(1Η，d，/=8.2 Ηζ)，6·84(1Η，dd， /=8.5 Ηζ，2.5 Ηζ)，7·31(1Η，d，/=8·2 Ηζ)，7·70(1Η，d，了=8.5 Ηζ)，7·87(2Η，appq) 9·78(1Η，s)，9·77(1Η，s)，10·40(1Η，s); HRMS 精確：297·03239(Μ-Η + )，實測値：297,03236(-0.1 1 ppm); ◦17ΗΜ(：103 之分析： 計算値·· C: 68.35 Η: 3.71 實測値：C: 66.12 Η: 3.68

(五）圖式簡單說明：無 -86-

Claims (1)

1. 200301107 拾、申請專利範圍 1.一種式I之化合物，具有結構

   其中 Ri及R2各自獨立選自氫，羥基，C「C6烷基，C2-C6烯基， c2-c7炔基，cvc6烷氧基，或鹵素；其中1^或R2的烷基 或烯基部分可經羥基、-CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧 基、-N02、或苯基選擇性取代；但h或R2中至少有一 爲羥基； 尺3、114、115、116、及尺7各自獨立爲氫，〇1-〇6烷基，鹵素， CVC6 烷氧基，-CN，C2-C7 烯基，C2-C7 炔基，-CHO，苯 基，或含有1-4個選自0、N或S雜原子之5或6-員雜 環；其中r4、r5、r6、或r7的烷基或烯基部分可經羥基、 -CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧基、-N02、或苯基選擇 性取代；其中；^或1^5的苯基部分可經CVC6烷基、C2-C7 烯基、鹵素、羥基、^6烷氧基、-CN、-N〇2、胺基、C「C6 烷胺基、二烷胺基（各烷基爲CVC6烷基）、硫基、CVC6 烷硫基、CVC6烷亞磺醯基、CVC6烷磺醯基、C2-C7烷氧 -87- 200301107 羰基、c2-c7烷羰基、或苄醯基選擇性單-、二-、或三-取 代； 或其醫藥可接受鹽。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R6及R7各自獨立 爲氫或鹵素；以及心及1各自獨立爲氫，CVC6烷基， CVC6烷氧基，鹵素，C2-C7烯基，-CN，呋喃基，或噻吩 基。 3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中、R2、及R3各 自獨立爲氫，鹵素，或經基；但1或R2中至少有一爲 羥基。 4. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中R4不爲氫。 5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲 a) 6H-二苯并[c，A]色烯-2,8-二醇； b) 9-氟-6K-二苯并 U，ii]色烯-2,8-二醇； c) 2,8-二羥基二苯并[c，幻色烯-12-碳腈； d) 9-氟·2,8·二羥基-6丑-二苯并[c，i3]色烯-12_碳腈； e) 1-氯-2,8-二羥基-6丹-二苯并[〇，^1]色烯-12-碳腈； f) 1-氯-6K-二苯并 U，A]色烯-2,8-二醇； g) 12-溴-6ii_ 二苯并色烯-2,8-二醇； h) 12-氯-6好-二苯并[c，A]色烯-2,8-二醇； i) 12-溴-9-氟-6H-二苯并[c，i2]色烯-2,8-二醇； j) 12-氯-9-氟-6H-二苯并 k，A]色烯-2,8-二醇； k) 12-甲氧基-6H-二苯并U，ii]色烯-2,8-二醇； l) 11-氯-12-甲氧基-6丑-二苯并[c，i]]色烯-2,8·二醇； 200301107 m) 12-甲基-6仏二苯并[c，ii]色烯-2,8-二醇； η) 12-乙烯基-6K-二苯并[c，A]色烯-2,8-二醇； ο) 12-乙基-6ii-二苯并[c，i2]色烯-2,8-二醇； p) 12-噻吩-3-基-6F-二苯并[c，i]]色烯-2,8-二醇； q) 12-噻吩-2-基-6ii-二苯并[c，A]色烯-2,8-二醇； r) 12-丁基-6丑·二苯并[c，i3]色烯-2,8-二醇； s) 12-丙基-6F-二苯并色烯·2,8-二醇； t) 6Η-二苯并色烯-1，8·二醇； u) 12-氯-6Η·二苯并[c，A]色烯-1,8-二醇； v) 12-溴·6Η-二苯并 U，i2]色烯-1,8-二醇； w) 1,8-二經基-6ii-二苯并[c，A]色燒-12-碳腈； X) 2-氯-6H-二苯并[c，i3]色烯-1，8-二醇； y) 4-氯-6H-二苯并 色烯-1,8-二醇； 或其醫藥可接受鹽。 6. —種6H-二苯并[c，/]]色烯-8-醇之化合物或其醫藥可接受 鹽。 7. —種於有其需要之哺乳動物治療或抑制攝護腺炎或組織 間質性膀胱炎之方法，其包括對該哺乳動物提供有效量 之式I化合物，具有結構 -89- 200301107

   Ri 其中 Ri及R2各自獨立選自氫，羥基，Κ6烷基，C2-C6烯基， C2-C7炔基，CVC6烷氧基，或鹵素；其中1^或R2的烷基 或烯基部分可經羥基、-CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧 基、-N02、或苯基選擇性取代；但h或R2中至少有一爲 羥基； R3、R4、R5、R6、及R7各自獨立爲氫，（VQ烷基，鹵素， CrQ 烷氧基，-CN，C2-C7 烯基，C2-C7 炔基，-CHO，苯 基，或含有1-4個選自0、N或S雜原子之5或6-員雜環； 其中R4、R5、R6、或R7的烷基或烯基部分可經羥基、-CN、 鹵素、三氟烷基、三氟烷氧基、-N02、或苯基選擇性取 代；其中R4或R5的苯基部分可經（VC6烷基、C2-C7烯 基、鹵素、羥基、cvc6烷氧基、-cn、-n〇2、胺基、CV C6烷胺基、二烷胺基（各烷基爲CVC6烷基）、硫基、Ci-C6 烷硫基、cvc6烷亞磺醯基、c「c6烷磺醯基、c2-c7烷氧 羰基、c2-c7烷羰基、或苄醯基選擇性單-、二-、或三-取 代； 或其醫藥可接受鹽。 -90- 200301107 8. —種於有其需要之哺乳動物治療或抑制發炎性腸疾病、 克隆氏病（C r 〇 h η ’ s d i s e a s e)、潰瘍性結腸炎、或結腸炎之 方法，其包括對該哺乳動物提供有效量之式1化合物， 具有結構

   其中 1^及112各自獨立選自氫，羥基，CVC6烷基，C2-C6烯基， C2-C7炔基，CVC6烷氧基，或鹵素；其中1^或R2的烷基 或烯基部分可經羥基、-CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧 基、-N02、或苯基選擇性取代；但Ri或R2中至少有一爲 羥基； R3、R4、R5、尺6、及R7各自獨立爲氫，院基’鹵素， CVC6 烷氧基，-CN，C2-C7 烯基，C2-C7 炔基，-CHO，苯 基，或含有1-4個選自0、N或S雜原子之5或6-員雜環； 其中R4、R5、R6、或R7的烷基或烯基部分可經羥基、-CN、 鹵素、三氟烷基、三氟烷氧基、-N02、或苯基選擇性取 代；其中R4或R5的苯基部分可經烷基、C2-C7烯 基、鹵素、羥基、C「C6烷氧基、-CN、-N〇2、胺基、（V C6烷胺基、二烷胺基（各烷基爲CVC6烷基）、硫基、cvc6 -91 - 200301107 院硫基、C i - C 6院亞磺醯基、c! - C 6院碯醯基、c 2 - C 7院氧 羰基.、C2-C7烷羰基、或苄醯基選擇性單-、二-、或三-取 代； 或其醫藥可接受鹽。 9. 一種於有其需要之哺乳動物治療或抑制攝護腺肥大、子 宮平滑肌瘤、乳癌、子宮內膜癌、多囊性卵巢症候群、 內膜息肉、良性***疾病、子宮內膜組織異位形成、卵 巢癌、黑色素瘤、攝護腺癌、大腸癌、神經膠瘤或星母 細胞瘤之方法，其包括對該哺乳動物提供有效4 &式1 化合物，具有結構

   其中 Ri及R2各自獨立選自氫，羥基，CVC6烷基’ C^C6嫌基’ C2-C7炔基，CVC6烷氧基，或鹵素；其中1或R2的垸基 或烯基部分可經羥基、-CN、鹵素、三氟烷基、二蕭院氧 基、·Ν02、或苯基選擇性取代；但h或中至少有一 爲羥基； R3、R4、R5、R6、及R7各自獨立爲氫，CrC6院基’齒素’ C「C6烷氧基，-CN，C2-C7烯基，C2-C7炔基，-CH〇，苯 -92- 20030110^ 基，或含有1-4個選自〇、N或S雜原子之5或6-員雜 環；其中R4、R5、R6、或r7的烷基或烯基部分可經羥基、 -CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧基、_N02、或苯基選擇 性取代；其中R4或1^5的苯基部分可經CVC6烷基、C2-C7 烯基、鹵素、羥基、氧基、-CN、-N〇2、胺基、CVC6 烷胺基、二烷胺基（各烷基爲C「C6烷基）、硫基、CVC6 烷硫基、CVC6烷亞磺醯基、CVC6烷擴醯基、C2-C7院氧 羰基、c2-c7烷羰基、或苄醯基選擇性單-、二-、或三-取 代； _ 或其醫藥可接受鹽。 1 0. —種於有其需要之哺乳動物降低膽固醇、三酸甘油脂、 Lp(a)、或LDL程度、抑制或治療高膽固醇血症、高脂血 症、心血管疾病、動脈粥樣硬化、高血壓、周邊血管疾 病、血管再狹窄、或血管痙攣、或抑制血管壁因細胞性 事件導致免疫仲介引發之血管傷害之方法，其包括對該 哺乳動物提供有效量之式I化合物，具有結構

   其中 1^及112各自獨立選自氫，羥基，cvc6烷基，C2-C6烯基， -93- 200301107 C2-C7炔基，CVC6烷氧基，或鹵素；其中心或r2的烷基 或烯基部分可經經基、-CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧 基、-N02、或苯基選擇性取代；但I或R2中至少有一爲 羥基； 尺3、1^4、115、116、及117各自獨立爲氫，〔1-(：6烷基，鹵素， CVC6 烷氧基，-CN，C2-C7 烯基，c2-c7 炔基，-CHO，苯 基，或含有1-4個選自0、N或S雜原子之5或6-員雜環； 其中R4、R5、R6、或R7的烷基或烯基部分可經羥基、-CN、 鹵素、三氟烷基、三氟烷氧基、-N02、或苯基選擇性取 代；其中R4或R5的苯基部分可經C「C6烷基、C2-C7烯 基、鹵素、羥基、C「C6烷氧基、-CN、·Ν02、胺基、C「 C6烷胺基、二烷胺基（各烷基爲cvc6烷基）、硫基、CVQ 烷硫基、Ci-C6烷亞磺醯基、CVC6烷磺醯基、c2-c7烷氧 羰基、c2-c7烷羰基、或苄醯基選擇性單·、二-、或三-取 代； 或其醫藥可接受鹽。 11 · 一種於有其需要之哺乳動物提供增強認知或保護神經、 或治療或抑制老人癡呆、阿茲海默症（Alzheimer，s disease)、認知衰退、中風、焦慮或神經退化性病症之方 法，其包括對該哺乳動物提供有效量之式I化合物，具 有結構 -94- 200301107

   其中 5^及1各自獨立選自氫，羥基，Κ6烷基，C2-C6烯基， C2-C7炔基，CVC6烷氧基，或鹵素；其中1^或R2的烷基 或烯基部分可經羥基、-CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧 基、-N02、或苯基選擇性取代；但h或R2中至少有一 爲羥基； R3、R4、R5、R6、及117各自獨立爲氫，CVC6烷基，鹵素， Κ6院氧基，-CN，C2-C7烯基，C2-C7炔基，-CHO，苯 基，或含有1-4個選自0、N或S雜原子之5或6-員雜 環；其中r4、R5、R6、或R7的烷基或烯基部分可經羥基、 -CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧基、-N02、或苯基選擇 性取代；其中1^4或1的苯基部分可經CVC6烷基、C2-C7 烯基、鹵素、羥基、（^-(：6烷氧基、-CN、-N〇2、胺基、CVC6 烷胺基、二烷胺基（各烷基爲CVC6烷基）、硫基、（VC6 烷硫基、（VC6烷亞磺醯基、c「c6烷磺醯基、c2-c7烷氧 羰基、C2-C7烷羰基、或苄醯基選擇性單-、二-、或三-取 代； 或其醫藥可接受鹽。 -95- 200301107 1 2. —種於有其需要之哺乳動物治療或抑制自由基誘發之疾 病狀態之方法，其包括對該哺乳動物提供有效量之式I 化合物，具有結構

   其中 1及1^2各自獨立選自氫，羥基，CVC6烷基，c2-c6烯基， C2-C7炔基，C「C6烷氧基，或鹵素；其中心或R2的烷基 或烯基部分可經羥基、-CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧 基、-N02、或苯基選擇性取代；但Ri或R2中至少有一 爲羥基； R3、R4、R5、R6、及r7各自獨立爲氫，κ6烷基，鹵素， CVC6烷氧基，-CN，C2-C7烯基，C2-C7炔基，-CH〇，苯 基，或含有1-4個選自0、N或S雜原子之5或6-員雜 環；其中r4、r5、r6、或R7的烷基或烯基部分可經羥基、 -CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧基、-N02、或苯基選擇 性取代；其中1或1的苯基部分可經（VC6烷基、C2-C7 烯基、鹵素、羥基、1-(：6烷氧基、-CN、-N〇2、胺基、CVC6 烷胺基、二烷胺基（各烷基爲C「C6烷基）、硫基、cvc6 烷硫基、CVC6烷亞磺醯基、烷磺醯基、C2-C7烷氧 -96- 200301107 羰基、c2-c7烷羰基、或苄醯基選擇性單-、二-、或三-取 代； 或其醫藥可接受鹽。 1 3 . —種於有其需要之哺乳動物治療或抑制***或女陰萎 縮、萎縮性***炎、***乾燥、搔癢症、***困難、排 尿困難、頻尿、小便失禁、尿道感染之方法，其包括對 該晡乳動物提供有效量之式Γ化合物，具有結構

   R4 r2 1及112各自獨立選自氫，羥基，C「C6烷基，C2-C6烯基， C2-C7炔基，CVC6烷氧基，或鹵素；其中心或R2的烷基 或烯基部分可經羥基、-CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧 基、·Ν02、或苯基選擇性取代；但h或R2中至少有一 爲羥基； 1、尺4、1^5、尺6、及1各自獨立爲氫，（：1-06烷基，鹵素， 烷氧基，-CN，C2-C7 烯基，C2-C7 炔基，-CHO，苯 基，或含有1-4個選自〇、N或S雜原子之5或6-員雜 環；其中r4、r5、R6、或R7的烷基或烯基部分可經羥基、 -CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧基、-N02、或苯基選擇 -97- 200301107 性取代；其中r4或r5的苯基部分可經CVC6烷基、c2-c7 烯基、鹵素、羥基、CVC6烷氧基、-CN、-N〇2、胺基、cvc6 烷胺基、二烷胺基（各烷基爲CVC6烷基）、硫基、CVC6 烷硫基、CVC6烷亞磺醯基、c「c6烷磺醯基、c2-c7烷氧 羰基、c2-c7烷羰基、或苄醯基選擇性單-、二-、或三-取 代； 或其醫藥可接受鹽。 14.一種於有其需要之哺乳動物治療或抑制血管舒縮症狀之 方法，其包括對該哺乳動物提供有效量之式I化合物， 具有結構

   R4 R2 其中 ^及尺2各自獨立選自氫，羥基，CVC6烷基，c2-c6烯基， C2-C7炔基，CVC6烷氧基，或鹵素；其中1^或R2的烷基 或烯基部分可經羥基、-CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧 基、_N02、或苯基選擇性取代；但Ri或R2中至少有一 爲羥基； R3、R4、R5、R6、及R7各自獨立爲氫，CVC6烷基，鹵素， CVC6烷氧基，-CN，C2-C7烯基，C2-C7炔基，-CH〇，苯 200301107 基，或含有1-4個選自0、N或S雜原子之5或6-員雜 環；其中R4、R5、R6、或R7的烷基或烯基部分可經羥基、 -CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧基、-N02、或苯基選擇 性取代；其中1^4或1的苯基部分可經cvc6烷基、C2-C7 儲基、鹵素、經基、C「C6院氧基、-CN、-N〇2、胺基、 烷胺基、二烷胺基（各烷基爲（^-(：6烷基）、硫基、c 烷硫基、CrC6烷亞磺醯基、CrC6烷磺醯基、κ7院氧, 羰基、eve?烷羰基、或苄醯基選擇性單…二-、或Ξ _耳又 代； 或其醫藥可接受鹽。 1 5 · —種於有其需要之哺乳動物抑制受孕之方法，# ^ 〃、包括對 該哺乳動物提供有效量之式I化合物，具有，結_

   其中 1及112各自獨立選自氫，羥基’CVC6烷基，c Γ ^ 2、6烯基， C2-C7炔基，Ci-C：6院氧基’或鹵素；其中1或R 2的院基 或嫌基部分可經經基、-CN、鹵素、二氟院基、= 〜氟烷氧 基、-N〇2、或苯基選擇性取代；但Ri或I中g小 有~~~* 爲羥基； -99- 200301107 R3、R4、R5、R6、及R7各自獨立爲氫，CVC6烷基，鹵素， C}-C6烷氧基，-CN，C2-C7烯基，C2-C7炔基，_CH〇’苯 基，或含有1-4個選自0、N或S雜原子之5或6-員雜 環；其中R4、R5、R6、或R7的烷基或烯基部分可經羥基、 -CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧基、-N02、或苯基選擇 性取代；其中1^或尺5的苯基部分可經CVC6烷基、C2-C7 烯基、鹵素、羥基、CVC6烷氧基、-CN、-N02、胺基、CVC6 烷胺基、二烷胺基（各烷基爲CVC6烷基）、硫基、CVC6 烷硫基、C「C6烷亞磺醯基、CVC6烷磺醯基、c2-c7烷氧 羰基、c2-c7烷羰基、或苄醯基選擇性單-、二-、或三-取 代； 或其醫藥可接受鹽。 16.—種於有其需要之哺乳動物治療或抑制關節炎之方法， 其包括對該哺乳動物提供有效量之式I化合物，具有結 構

   R4 R2 其中 L及R2各自獨立選自氫，羥基，CVC6烷基，c2-c6烯基， C2-C7炔基，CVC6烷氧基，或鹵素；其中1或R2的烷基 -100- 200301107 或烯基部分可經羥基、-CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧 基、-N02、或苯基選擇性取代；但I或R2中至少有一, 爲羥基； 尺3、尺4、115、116、及117各自獨立爲氫，€1-〇6烷基，鹵素， CVCs烷氧基，-CN，C2-C7烯基，C2-C7炔基，-CH〇，苯 基，或含有1·4個選自〇、N或S雜原子之5或6·員雜 環：其中R4、R5、R6、或R7的烷基或烯基部分可經羥基、 -CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧基、-N02、或苯基選擇 性取代；其中r4或r5的苯基部分可經CVC6烷基、C2-C7 ® 烯基、鹵素、羥基、匕-匕烷氧基、-CN、-N〇2、胺基、CVC6 院胺基、二院胺基（各院基爲Ci-C^院基）、硫基、Ci-Cs 烷硫基、（VC6烷亞磺醯基、cvc6烷磺醯基、c2-c7烷氧 羰基、c2-c7烷羰基、或苄醯基選擇性單-、二-、或三-取 代； 或其醫藥可接受鹽。 17.如申請專利範圍第16項之方法，其中關節炎爲類風溼性 _ 關節炎、脊椎關節炎、或骨關節炎。 1 8. —種於有其需要之哺乳動物治療或抑制關節腫脹或糜 爛、或治療或抑制關節鏡檢或手術過程續發關節損傷之 方法，其包括對該哺乳動物提供·有效量之式I化合物， 具有結構 • 101 - 200301107

   其中 心及1各自獨立選自氫，羥基，c「c6烷基，cvc6烯基， C2-C7炔基，CVC6烷氧基，或鹵素；其中1^或R2的烷基 或烯基部分可經羥基、-CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧 基、-N02、或苯基選擇性取代；但或R2中至少有一 爲羥基； R3、R4、R5、r6、及1各自獨立爲氫，CVC6烷基，鹵素， CVC6 烷氧基，-CN，C2-C7 烯基，C2-C7 炔基，-CHO，苯 基，或含有1-4個選自0、N或S雜原子之5或6-員雜 環；其中r4、r5、r6、或R7的烷基或烯基部分可經羥基、 -CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧基、-N02、或苯基選擇 性取代；其中1^4或115的苯基部分可經CVC6烷基、C2-C7 烯基、鹵素、羥基、^6烷氧基、-CN、-N〇2、胺基、CrQ 院胺基、一院胺基（各院基爲院基）、硫基、Ci-C^ 烷硫基、cvc6烷亞磺醯基、κ6烷磺醯基、c2-c7烷氧 羰基、c2-c7烷羰基、或苄醯基選擇性單-、二-、或三-取 代； 或其醫藥可接受鹽。 -102- 200301107 1 9 · 一種於有其需要之哺乳動物治療或抑制牛皮癖或皮膚炎 之方法，其包括對該晡乳動物提供有效量之式I化合物， 具有結構

   其中 h及R2各自獨立選自氫，羥基，CVC6烷基，C2-C6烯基， c2-c7炔基，cvc6烷氧基，或鹵素；其中1或r2的烷基 或烯基部分可經羥基、-CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧 基、-N02、或苯基選擇性取代；但I或r2中至少有一 爲羥基； &3、114、尺5、116、及117各自獨立爲氫，（：1_〇6烷基，鹵素， 烷氧基，-CN，C2-C7 烯基，C2-C7 炔基，_CHO，苯 基，或含有1-4個選自〇、N或S雜原子之5或6-員雜 環；其中R4、R5、R6、或r7的烷基或烯基部分可經羥基、 -CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧基、_N〇2、或苯基選擇 性取代；其中114或R5的苯基部分可經Cl-C6烷基、C2-C7 烯基、鹵素、羥基、〔「匕烷氧基、-CN、-N〇2、胺基、CVC6 烷胺基、二烷胺基（各烷基爲Cl_c6烷基）、硫基、cvc6 烷硫基、cvc6烷亞磺醯基、Cl-C6烷磺醯基、c2-c7烷氧 -103- 200301107 羰基、C2-C7烷羰基、或苄醯基選擇性單-、二-、或三-取 代； 或其醫藥可接受鹽。 20. —種於有其需要之哺乳動物治療或抑制絕血、再灌流傷 害、氣喘、胸膜炎、多發性硬化、全身紅斑性狼瘡、葡 萄膜炎、敗血症、出血性休克、斑點性退化、或第Π型 糖尿病之方法，其包括對該晡乳動物提供有效量‘之式Γ 化合物，具有結構

   其中 1及r2各自獨立選自氫，羥基，烷基，c2-c6烧基’ c2-c7炔基，CVC6烷氧基，或鹵素；其中：^或R2的垸基 或烯基部分可經羥基、-CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧 基、-N02、或苯基選擇性取代；但L或R2中至少有一 爲羥基； 1^3、114、115、116、及1^7各自獨立爲氫，（：1 — 〇6烷基’鹵素’ cvc6 烷氧基，-CN，C2-C7 烯基，C2-C7 炔基，-CHO，苯 基，或含有1·4個選自〇、N或S雜原子之5或6-員雜 環·，其中r4、R5、R6、或R7的烷基或烯基部分可經羥基、 -104- 200301107 -CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧基、_N02、或苯基選擇 性取代；其中n 115的苯基部分可經（VC6烷基、c2-c7 烯基、鹵素、羥基、1-(：6烷氧基、-CN、-N〇2、胺基、CrC6 烷胺基、二烷胺基（各烷基爲Cl_C6烷基）、硫基、cvc6 院硫基、院亞磺釅基、C^-C^院磺醯基、C2-C7院氧 羰基、c2-c7烷羰基、或苄醯基選擇性單-、二-、或三-取 代： 或其醫藥可接受鹽。 2 1. —種於有其需要之哺乳動物治療或抑制子宮內膜組織異 位形成之方法，其包括對該哺乳動物提供有效量之式1 化合物，具有結構

   其中 Ri及R2各自獨立選自氫，羥基，（VC6烷基，C2-C6嫌基’ (：2-07炔基，CVC6烷氧基，或鹵素；其中1或R2的院基 或烯基部分可經羥基、-CN、鹵素、三氟烷基、三氟院氧 基、-N02、或苯基選擇性取代；但h或R2中至少有一 爲羥基； R3、R4、R5、R6、及R7各自獨立爲氫，（VC6院基’鹵素’ -105- 200301107 CrC6烷氧基，-CN，C2-C7烯基，C2-C7炔基，-CH〇，苯 基，或含有1 -4個選自〇、N或S雜原子之5或6-員雜 環；其中r4、r5、r6、或R7的烷基或烯基部分可經羥基、 -CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧基、-N02、或苯基選擇 性取代；其中r4或r5的苯基部分可經CVC6烷基、C2-C7 烯基、鹵素、羥基、^-匕烷氧基、-CN、-N〇2、胺基、CVC6 烷胺基、二烷胺基（各院基爲CVC6焼基）、硫基、C「C6 烷硫基、CVC6烷亞磺醯基、CVC6烷磺醯基、C2-C7烷氧 羰基、C2-C7烷羰基、或苄醯基選擇性單-、二-、或三-取 代； 或其醫藥可接受鹽。 2 2.—種醫藥組成物，其包括式I之化合物，具有結構

   R4 R2 其中 1^及1各自獨立選自氫，羥基，C「C6烷基，C2-C6烯基， C2_C7炔基，C「C6烷氧基，或鹵素；其中1或R2的烷基 或烯基部分可經羥基、-CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧 基、-N02、或苯基選擇性取代；但h或R2中至少有一 爲羥基； -106- 200301107 R3、R4、R5、r6、及r7各自獨立爲氫，CVC6烷基，鹵素， Ci-Ce烷氧基，-CN，C2-C7烯基，C2-C7炔基，-CH〇，苯 基，或含有1-4個選自0、N或S雜原子之5或6-員雜 環；其中r4、r5、r6、或r7的烷基或烯基部分可經羥基、 -CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧基、-N02、或苯基選擇 性取代；其中1或1的苯基部分可經CVC6烷基、C2-C7 烯基、鹵素、羥基、（：「(：6烷氧基、-CN、-N02、胺基、CVC6 烷胺基、二烷胺基（各烷基爲CVC6烷基）、硫基、C「C6 烷硫基、C「C6烷亞磺醯基、CVC6烷磺醯基、C2-C7烷氧 羰基、c2-c7烷羰基、或苄醯基選擇性單-、二-、或三-取 代； 或其醫藥可接受鹽，及醫藥載劑。 _ -107- 200301107 陸、（一)、本案損定代表圖爲：第__圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明：

   柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化 學式：