TR201808456T4 - Hastalıklar ve rahatsızlıkların tedavi edilmesine yönelik kalsitonin mimetikleri. - Google Patents
Hastalıklar ve rahatsızlıkların tedavi edilmesine yönelik kalsitonin mimetikleri. Download PDFInfo
- Publication number
- TR201808456T4 TR201808456T4 TR2018/08456T TR201808456T TR201808456T4 TR 201808456 T4 TR201808456 T4 TR 201808456T4 TR 2018/08456 T TR2018/08456 T TR 2018/08456T TR 201808456 T TR201808456 T TR 201808456T TR 201808456 T4 TR201808456 T4 TR 201808456T4
- Authority
- TR
- Turkey
- Prior art keywords
- oral
- sct
- calcitonin mimetic
- calcitonin
- reducing
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 35
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 title claims description 53
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 title claims description 53
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 title claims description 53
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 title claims description 52
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 title 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims abstract description 41
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims abstract description 35
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims abstract description 15
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims abstract description 7
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 claims abstract description 5
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 claims abstract description 4
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims abstract 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract 3
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 claims abstract 3
- 230000003880 negative regulation of appetite Effects 0.000 claims abstract 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 14
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 9
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 abstract description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 52
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 41
- 238000007410 oral glucose tolerance test Methods 0.000 description 41
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 33
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 23
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 21
- XRTHAPZDZPADIL-UHFFFAOYSA-N 8-[(5-chloro-2-hydroxybenzoyl)amino]octanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1O XRTHAPZDZPADIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 20
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 18
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 14
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 12
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 238000013461 design Methods 0.000 description 10
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 9
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 9
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- KRSXWFQIZOXHPX-XTWYBNIISA-N CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1)C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]cn1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(N)=O Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1)C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]cn1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(N)=O KRSXWFQIZOXHPX-XTWYBNIISA-N 0.000 description 8
- 230000008859 change Effects 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 6
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- -1 5-CNAC Additionally Chemical class 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 4
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 4
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 4
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001539 anorectic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 4
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 4
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 3
- 238000011199 Dunnett post hoc test Methods 0.000 description 3
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 3
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 3
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 description 3
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 description 3
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 235000015263 low fat diet Nutrition 0.000 description 3
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 3
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 3
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 3
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 2
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 2
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 2
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 2
- 102100037355 Chromosome alignment-maintaining phosphoprotein 1 Human genes 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 101000741320 Homo sapiens Cathelicidin antimicrobial peptide Proteins 0.000 description 2
- 101000880066 Homo sapiens Chromosome alignment-maintaining phosphoprotein 1 Proteins 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102220497176 Small vasohibin-binding protein_T47D_mutation Human genes 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 108091005466 amylin receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 2
- 229960003773 calcitonin (salmon synthetic) Drugs 0.000 description 2
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 235000018823 dietary intake Nutrition 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 2
- 235000006286 nutrient intake Nutrition 0.000 description 2
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 108010068072 salmon calcitonin Proteins 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 1-[(3ar,6as)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1C[C@H]2CCC[C@H]2C1 BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 0.000 description 1
- SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]ethyl]benzoic acid Chemical class COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IETKPTYAGKZLKY-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(3-methyl-4-oxoquinazolin-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(=O)N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O IETKPTYAGKZLKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100427437 Arabidopsis thaliana UGP3 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- 108010001789 Calcitonin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100038520 Calcitonin receptor Human genes 0.000 description 1
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 101710190440 Cytotoxin 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 1
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 description 1
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 1
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 description 1
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 102000004366 Glucosidases Human genes 0.000 description 1
- 108010056771 Glucosidases Proteins 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 108010073961 Insulin Aspart Proteins 0.000 description 1
- 108010089308 Insulin Detemir Proteins 0.000 description 1
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 1
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 description 1
- LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N Linagliptin Chemical compound N=1C=2N(C)C(=O)N(CC=3N=C4C=CC=CC4=C(C)N=3)C(=O)C=2N(CC#CC)C=1N1CCC[C@@H](N)C1 LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N Liraglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N 0.000 description 1
- 108010019598 Liraglutide Proteins 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- IRLWJILLXJGJTD-UHFFFAOYSA-N Muraglitazar Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC(=O)N(CC(O)=O)CC(C=C1)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 IRLWJILLXJGJTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUJLYHJROOYKRA-QGZVFWFLSA-N O-lauroyl-L-carnitine Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C FUJLYHJROOYKRA-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- GSINGUMRKGRYJP-VZWAGXQNSA-N Remogliflozin Chemical compound C1=CC(OC(C)C)=CC=C1CC1=C(C)N(C(C)C)N=C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 GSINGUMRKGRYJP-VZWAGXQNSA-N 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940123518 Sodium/glucose cotransporter 2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- XJLATMLVMSFZBN-VYDXJSESSA-N actinonin Chemical compound CCCCC[C@H](CC(=O)NO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1CO XJLATMLVMSFZBN-VYDXJSESSA-N 0.000 description 1
- XJLATMLVMSFZBN-UHFFFAOYSA-N actinonine Natural products CCCCCC(CC(=O)NO)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N1CCCC1CO XJLATMLVMSFZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229960004733 albiglutide Drugs 0.000 description 1
- OGWAVGNOAMXIIM-UHFFFAOYSA-N albiglutide Chemical compound O=C(O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(N)CC=1(N=CNC=1))CCC(=O)O)C(O)C)CC2(=CC=CC=C2))C(O)C)CO)CC(=O)O)C(C)C)CO)CO)CC3(=CC=C(O)C=C3))CC(C)C)CCC(=O)O)CCC(=O)N)C)C)CCCCN)CCC(=O)O)CC4(=CC=CC=C4))C(CC)C)C)CC=6(C5(=C(C=CC=C5)NC=6)))CC(C)C)C(C)C)CCCCN)CCCNC(=N)N OGWAVGNOAMXIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010157 aleglitazar Drugs 0.000 description 1
- DAYKLWSKQJBGCS-NRFANRHFSA-N aleglitazar Chemical compound C1=2C=CSC=2C(C[C@H](OC)C(O)=O)=CC=C1OCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 DAYKLWSKQJBGCS-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- 229960001667 alogliptin Drugs 0.000 description 1
- ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N alogliptin Chemical compound C=1C=CC=C(C#N)C=1CN1C(=O)N(C)C(=O)C=C1N1CCC[C@@H](N)C1 ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- RCHHVVGSTHAVPF-ZPHPLDECSA-N apidra Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3N=CNC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CNC=N1 RCHHVVGSTHAVPF-ZPHPLDECSA-N 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 229950010663 balaglitazone Drugs 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 238000011953 bioanalysis Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229960004111 buformin Drugs 0.000 description 1
- XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N buformin Chemical compound CCCC\N=C(/N)N=C(N)N XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019577 caloric intake Nutrition 0.000 description 1
- LEMUFSYUPGXXCM-JNEQYSBXSA-N caninsulin Chemical class [Zn].C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC3N=CN=C3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1C=NC=N1 LEMUFSYUPGXXCM-JNEQYSBXSA-N 0.000 description 1
- 229960003362 carbutamide Drugs 0.000 description 1
- VDTNNGKXZGSZIP-UHFFFAOYSA-N carbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 VDTNNGKXZGSZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008355 cartilage degradation Effects 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 1
- VYVRIXWNTVOIRD-LRHBOZQDSA-N ciguatoxin CTX1B Chemical compound C([C@@]12[C@@H](C)[C@@H]([C@@H]3[C@H]([C@H]([C@H](C)[C@H]4O[C@H]5C[C@@H](C)C[C@H]6O[C@@]7(C)[C@H](O)C[C@H]8O[C@H]9C=C[C@H]%10O[C@H]%11C[C@@H]%12[C@H]([C@@H]([C@H]%13O[C@H](C=CC[C@@H]%13O%12)\C=C\[C@H](O)CO)O)O[C@@H]%11C=C[C@@H]%10O[C@@H]9C\C=C/C[C@@H]8O[C@@H]7C[C@@H]6O[C@@H]5C[C@@H]4O3)O)O2)C)[C@H](O)CO1 VYVRIXWNTVOIRD-LRHBOZQDSA-N 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000000748 compression moulding Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229940090124 dipeptidyl peptidase 4 (dpp-4) inhibitors for blood glucose lowering Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229940127257 dual PPAR agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 1
- 235000020937 fasting conditions Nutrition 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960000346 gliclazide Drugs 0.000 description 1
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- WNRQPCUGRUFHED-DETKDSODSA-N humalog Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 WNRQPCUGRUFHED-DETKDSODSA-N 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229960004717 insulin aspart Drugs 0.000 description 1
- 229960003948 insulin detemir Drugs 0.000 description 1
- 108700039926 insulin glulisine Proteins 0.000 description 1
- 229960000696 insulin glulisine Drugs 0.000 description 1
- 229960002068 insulin lispro Drugs 0.000 description 1
- 230000002608 insulinlike Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- UGOZVNFCFYTPAZ-IOXYNQHNSA-N levemir Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2N=CNC=2)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2N=CNC=2)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=2C=CC=CC=2)C(C)C)CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(C)C)CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H](CSSC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 UGOZVNFCFYTPAZ-IOXYNQHNSA-N 0.000 description 1
- 229960002397 linagliptin Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229960002701 liraglutide Drugs 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229950004994 meglitinide Drugs 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960003365 mitiglinide Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229950001135 muraglitazar Drugs 0.000 description 1
- 229960000698 nateglinide Drugs 0.000 description 1
- OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N nateglinide Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N 0.000 description 1
- VOMXSOIBEJBQNF-UTTRGDHVSA-N novorapid Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 VOMXSOIBEJBQNF-UTTRGDHVSA-N 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229960003243 phenformin Drugs 0.000 description 1
- ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N phenformin Chemical compound NC(=N)NC(=N)NCCC1=CC=CC=C1 ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960003611 pramlintide Drugs 0.000 description 1
- 108010029667 pramlintide Proteins 0.000 description 1
- NRKVKVQDUCJPIZ-MKAGXXMWSA-N pramlintide acetate Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 NRKVKVQDUCJPIZ-MKAGXXMWSA-N 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 108700027806 rGLP-1 Proteins 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 235000018770 reduced food intake Nutrition 0.000 description 1
- 229940126844 remogliflozin Drugs 0.000 description 1
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 description 1
- XMSXOLDPMGMWTH-UHFFFAOYSA-N rivoglitazone Chemical compound CN1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O XMSXOLDPMGMWTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010764 rivoglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960004937 saxagliptin Drugs 0.000 description 1
- QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N saxagliptin Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2(O)CC13[C@H](N)C(=O)N1[C@H](C#N)C[C@@H]2C[C@@H]21 QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N 0.000 description 1
- 108010033693 saxagliptin Proteins 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229940126842 sergliflozin Drugs 0.000 description 1
- HFLCZNNDZKKXCS-OUUBHVDSSA-N sergliflozin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1=CC=CC=C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HFLCZNNDZKKXCS-OUUBHVDSSA-N 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 description 1
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- XUHVCHNJCBBXMP-UHFFFAOYSA-M sodium;10-[(2-hydroxybenzoyl)amino]decanoate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C(=O)NCCCCCCCCCC([O-])=O XUHVCHNJCBBXMP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UOENJXXSKABLJL-UHFFFAOYSA-M sodium;8-[(2-hydroxybenzoyl)amino]octanoate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C(=O)NCCCCCCCC([O-])=O UOENJXXSKABLJL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000002730 succinyl group Chemical group C(CCC(=O)*)(=O)* 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N 0.000 description 1
- AWDRATDZQPNJFN-VAYUFCLWSA-N taurodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 AWDRATDZQPNJFN-VAYUFCLWSA-N 0.000 description 1
- 229950004704 tesaglitazar Drugs 0.000 description 1
- CXGTZJYQWSUFET-IBGZPJMESA-N tesaglitazar Chemical compound C1=CC(C[C@H](OCC)C(O)=O)=CC=C1OCCC1=CC=C(OS(C)(=O)=O)C=C1 CXGTZJYQWSUFET-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- CNHYKKNIIGEXAY-UHFFFAOYSA-N thiolan-2-imine Chemical compound N=C1CCCS1 CNHYKKNIIGEXAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229960002277 tolazamide Drugs 0.000 description 1
- OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N tolazamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- LUBHDINQXIHVLS-UHFFFAOYSA-N tolrestat Chemical compound OC(=O)CN(C)C(=S)C1=CC=CC2=C(C(F)(F)F)C(OC)=CC=C21 LUBHDINQXIHVLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003069 tolrestat Drugs 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 229940108519 trasylol Drugs 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- 229960001254 vildagliptin Drugs 0.000 description 1
- SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N vildagliptin Chemical compound C1C(O)(C2)CC(C3)CC1CC32NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/23—Calcitonins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/585—Calcitonins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Tip I diyabet, tip II diyabet, metabolik sendrom veya obezitenin veya iştah kesilmesinin tedavisine yönelik veya insülin direncinin azaltılmasına yönelik veya istenmeyen yüksek açlık serum glukoz seviyesinin azaltılmasına yönelik veya istenmeyen yüksek tepe noktası serum glukoz seviyesinin azaltılmasına yönelik veya istenmeyen yüksek tepe noktası serum insülin seviyesinin azaltılmasına yönelik veya glukoz toleransı testine istenmeyen büyük bir yanıtın azaltılmasına yönelik olarak SEQ ID NO: 18'e sahip olan bir peptidin kullanımıdır.
Description
Tarifnameye göre farmasötik bilesimlerin oral uygulamasi düzenli bir sekilde,
örnegin günlük veya hastalik bir bazda bir veya daha çok kez; aralikli olarak,
örnegin bir gün veya hasta boyunca düzensiz olarak; veya döngüsel sekilde,
örnegin uygulama olmaksizin bir periyodu takiben günler veya haftalardan olusan
bir periyot boyunca düzenli olarak gerçeklestirilebilir. Mevcut düzenlemelerin
farmasötik bilesimlerinin dozaj formu, örnegin sivi veya kati dozaj formlari gibi
bilinen herhangi bir form olabilir. Bu dozaj formlari, solüsyon emülsiyonlari,
süspansiyonlar, suruplar ve eliksirleri içerir. 5-CNAC gibi tasiyici ve aktif bilesige
ek olarak sivi formülasyonlar ayrica çözme ajanlari, örnegin etanol gibi; yaglar
örnegin pamuk tohumu, kastor veya susam yaglari gibi; islatma ajanlari;
emülsifiye edici ajanlar; tatlandiricilar, lezzet vericiler ve su gibi solventler gibi
teknikte yaygin sekilde kullanilan inert eksipiyanlari içerebilir. Kati dozaj formlari
kapsüller, yumusak-jel kapsüller, tabletler, tozlar, granüller veya diger kati oral
dozaj formlarini içerir, bunlarin hepsi, teknikte iyi bilinen yöntemler ile
hazirlanabilir. Farmasötik bilesimler ek olarak, bunlarla sinirli olmamak üzere bir
pH degeri ayarlayici, bir koruyucu, bir lezzet verici, bir tat maskeleme ajani, bir
koku, bir nemlendirici, bir toniklestirici, bir renklendirici, bir sürfaktan, bir
plastiklestirici, magnezyum stearat gibi bir kayganlastirici, bir akis yardim
maddesi, bir sikistirma yardim maddesi, bir çözme maddesi, bir eksipiyan,
mikrokristalin selüloz gibi bir seyreltici, örnegin FMC firmasi tarafindan tedarik
edilen Avicel PH 102 veya bunlarin herhangi bir kombinasyonu dahil olmak üzere
alisildigi gibi kullanilan miktarlarda katki maddeleri içerebilir. Diger katki
maddeleri fosfat tampon tuzlari, sitrik asit, glikoller ve diger dagitma ajanlarini
içerebilir. Bilesim ayrica aktinonin veya epiaktinonin ve deriveleri gibi bir veya
daha fazla enzim inhibitörü; aprotinin, Trasylol ve Bowman-Birk inhibitörünü
içerebilir. Ayrica bir tasima inhibitörü, diger bir ifadeyle Ketoprofîn gibi bir [ro]-
glikoprotein, mevcut tarifname bilesimlerinde bulunabilir. Mevcut tarifnamenin
01843-P-0002
kati farmasötik bilesimleri, örnegin aktif bilesik, 5-CNAC gibi tasiyici ve
herhangi bir diger bilesenin bir karisiminin harmanlanmasi, yogurma islemi ve
kapsüllere doldurma veya kapsüllere doldurma yerine kaliplama akabinde
tabletleri saglamak üzere tabletleme veya sikistirarak kaliplama gibi klasik
yöntemler ile hazirlanabilir. Ek olarak bir kati dispersiyon, bir tablet veya kapsül
olusturmak üzere ilave islemeyi takiben bilinen yöntemler ile olusturulabilir.
Tercihen mevcut tarifnameye ait farmasötik bilesimlerdeki bilesenler kati dozaj
formu boyunca homojen olarak veya tek biçimli olarak karistirilir.
Alternatif olarak aktif bilesik, örnegin asagidaki gibi USZOO3/0069170°te
açiklanan bir oligomer olabilen, söz konusu tasiyici ile bir konjugat olarak
formüle edilebilir
Bu tür konjugatlar, burada açiklandigi üzere bir yag asidi veya bir safra tuzu ile
kombinasyon halinde uygulanabilir.
Polietilen glikol (PEG) ile konjugatlar, örnegin Mansoor et al. ile açiklanan
sekilde kullanilabilir.
Alternatif olarak aktif bilesikler, mukoadezif bir emülsiyon olusturmak üzere
nitroso-N-asetil-D,L-penisillamin (SNAP) ve Carbopol solüsyonu ile veya
taurokolat ve Carbapol solüsyonu ile karistirilabilir.
Aktif bilesik, Prego et alida açiklanan kitosan nanokapsüllerine (istege bagli
olarak Prego Prego C, Torres D, Fernandez-Megia E, NOV0a-Carballal R, Quifioa
E, Alonso MJ.°deki gibi modifiye dilmis PEG) veya Garcia-Fuentes et al. ile
açiklandigi üzere kitosan veya PEG kapli sivi nanopartiküllere yükleme yapilarak
01843-P-0002
formüle edilebilir. Bu amaca yönelik kitosan nanopartikülleri, Guggi et al. ile
açiklanan sekilde modifiye edilmis iminotiyolan olabilir. Bunlar, Dogru et al. ile
açiklanan sekilde su/yag/su emülsiyonlari halinde formüle edilebilir. Aktif
bilesiklerin biyo yararlanimi, Sinko et al. veya Song et al. ile açiklandigi üzere
taurodeoksikolat veya lauroil karnitin kullanimi ile arttirilabilir. Genellikle
tasiyicilar olarak uygun nanopartiküller de la Fuente et al. ile açiklanir ve mevcut
tarifnamede kullanilabilir.
Oral forinülasyona yönelik diger uygun stratejiler, Chiasma Ltd.”ye ait
sisteminin kullanimini içerir. TPE, ilaç molekülünü kötü gastrointestinal (GI)
çevresinden korumak üzere bir hidrofobik ortamda kati hidrofilik partiküllerin bir
yagli süspansiyonundan yararlanir ve ayni zamanda bunun kargo ilaç
moleküllerinin permeasyonunu indüklemek üzere Gl duvari üzerinde hareket eder.
Ayrica mukoz membran üzerindeki akis pompalari hareketini inhibe etmek üzere
glutatiyon kullanimi dahil edilir. Bu tür tekniklerin pratik örnekleri ayrica
Caliceti, P. Salmaso, S., Walker, G. and Bemkop-Schnürch, A. (2004)
Development and in vivo evaluation of an oral insulin-PEG delivery system.' Eur.
J. Pharm. Sci., 22, 315-323, in Guggi, D., Krauland, A.H., and Bernkop-Schnürch,
A. (2003) 'Systemic peptide delivery via the stomach: in vivo evaluation of an oral
dosage form for salmon calcitonin'. J. Control. Rel. 92,125-135, and in Bernkop-
Schnürch, A., Pinter, Y., Guggi, D., Kahlbacher, H., Schöffmann, G., Schuh, M.,
Schmerold, I., Del Curto, MD., D'Antonio, M., Esposito, P. and Huck, Ch. (2005)
concept. J. Control. Release, 106, 26-33 içerisinde açiklanir.
formüle edilebilir burada aktif farmasötik bilesen. mini-küreler halinde formüle
edilmis bir emülsiyon, mikroemülsiyon veya süspansiyon olarak çözülür ve klasik
01843-P-0002
veya yeni kaplama teknolojileri yoluyla çesitli sekilde kaplanir. Sonuç, oral olarak
uygulandiginda aktif ilacin spesifik konumlara ve gastrointestinal kanal boyunca
spesifik oranlarda önceden belirlenen ani veya sürekli salimini saglayan
önceden çözünmüs olmasi, geçirgenligi ve ilaç stabilitesini es zamanli olarak
arttirirken bunun kinetik profilinin ön görülebilirligini arttirir.
Bu teknoloji ile uygulanan aktif molekül, bunlarin gastrik sivisinin etkisine karsi
stabil olmalari nedeniyle nanokapsüller içerisinde korunur. Ek olarak sistein
mukoadezif özellikleri, aktif moleküllerin daha etkili bir absorpsiyonunu
kolaylastiran bagirsak duvarlarina (bu sistemlerin gastrointestinal geçisinde bir
gecikme oldugu dogrulanmistir) adezyon süresini arttirir.
TSRl Inc. ile gelistirilen yöntemler kullanilabilir. Bunlar, Hidrofilik Çözünürlük
Teknolojisini (HST) içerir burada jelatin, hem pozitif ve negatif yükleri tasiyan
dogal olarak elde edilen bir kollajen ekstrakti, lesitin taneciklerinde bulunan aktif
bilesen partiküllerini kaplar ve bunlarin agregasyonunu veya kümelesmesini
önler. Bu, polar etkilesimler yoluyla hidrofobik ilaç partiküllerin gelismis bir
islanabilirligi ile sonuçlanir. Ek olarak amfifilik lesitin, çözünme sivi ile partikül
yüzeyi arasindaki yüzey gerilimini azaltir.
Aktif bilesen, eksipiyanlar olarak kukurbituriller ile formüle edilebilir.
veya bir orta zincirli yag asit türevi veya US7268214”te açiklandigi üzere bir
membran yer degistirine peptit olabilen bir absorpsiyon arttirici ile aktif bileseni
içeren enterik kapli tabletleri üretmek üzere Merrion Pharmaeeuticals GIPET
teknolojisi kullanilabilir.
01843-P-0002
Oral uygulamaya yönelik bir ilaç kapsülü içine yerlestirilen, sisirilebilir bir kese
içerisinde bir kontrollü salim dozaj formundan olusan GIRESTM teknolojisi
kullanilabilir. Kapsülün çözünmesi üzerinde bir gaz üretici sistem, midedeki
keseyi sisirir. Klinik denemelerde kesenin, 16-24 saat midede tutuldugu
gösterilmistir.
Alternatif olarak aktif bilesen, mide içinde enzimatik bozunmaya dayanmasina ve
absorpsiyonu kolaylastirmasina olanak taniyan bir koruyucu modifiye ediciye
konjuge edilebilir. Aktif bilesen, saflastirma isleminden sonra kuru aktif
farmasötik bilesen halinde kristalize edilen ve liyofilize edilen bir monodispers,
kisa Zincirli metoksi polietilen glikol glikolipidler ile kovalent olarak konjuge
edilebilir. Bu tür yöntemler USS438040`da ve WWW.bioc0n.c0m adresinde
açiklanir.
Aktif dagitima yönelik hepatik yönelimli bir kesecik (HDV) kullanilabilir. Bir
HDV, ayrica bunlarin lipid çift katmaninda bir hepatosit hedefleyici molekül
içeren, aktif bileseni enkapsüle eden lipozomlardan (5150 nm çapinda) olusabilir.
Hedefleyici molekül, kapsüllenen aktif bilesenin karaciger hücrelerine dagitimini
yönlendirir ve bu nedenle etki için nispeten az miktarda aktif bilesen gereklidir.
Bu tür teknoloji USZOO9/0087479ida ve ayrica wwdiasomecom adresinde
açiklanir.
açiklanan bir uzun Zincirli PEG türü ile karisim halinde bir orta zincir kismi
gliserid ile iliskili sekilde bir alkol ve bir kosolvent içeren büyük ölçüde aköz
olmayan hidrofilik bir ortami ek olarak içeren bir bilesime eklenebilir.
'lntestinal patches for oral drug delivery' içerisinde açiklanan sekilde bagirsak
yamalarindan yapilabilir.
01843-P-0002
Aktif bilesen, US Patent No. 71894147te açiklanan sekilde bir hidrofobik polimer
ile harmanlanan bir hidrojelden olusturulan asinabilir bir matrikse eklenebilir.
Tedavi edilecek yetiskin insanlara yönelik uygun dozaj j seviyeleri, 0.05 ila Smg,
tercihen yaklasik 0.1 ila 2.5mg araliginda olabilir.
Hastalarin dozaj tedavisi sikligi, günlük 1 ila alti kez, örnegin günde iki ila dört
kez olabilir. Tedavi, en az 6 haftalik, tercihen en az 6 aylik, tercihen en az bir
yillik veya istege bagli olarak hayat boyu gibi uzun bir periyotta istenen sekilde
sürdürülecektir.
Ilgili kosullara yönelik kombinasyon tedavileri, mevcut tarifnameye göre bir
bilesim ve bir veya daha fazla diger terapötiklerin ayri uygulanmasi kullanilarak
gerçeklestirilebilir.
Alternatif olarak mevcut tarifnameye göre bilesim, kombine uygulamaya yönelik
bir veya daha fazla diger terapötigi içerebilir.
Mevcut tarifnameye göre kombinasyon terapileri, insülin, GLP-Z, GLP-l, GIP
veya amilin ile veya genellikle diger anti-diyabetikler ile açiklanan bir aktif
bilesik koinbinasyonlarini içerir. Dolayisiyla es-formülasyonlar dahil
kombinasyon terapileri, Metformin, Buformin ve Fenformin gibi biguanidler,
Balaglitazon, Pioglitazon, Rivoglitazon, Rosiglitazon ve Troglitazon gibi TZD'ler
(PPAR), Aleglitazar, Muraglitazar ve Tesaglitazar gibi çiftli PPAR agonistleri
veya Karbutamid, Kloropropamid, Gliklazid, Tolbutamid, Tolazamid, Glipizid,
Glibenklamid, Gliburid, Glikidon, Glikopiramid ve Glimepririd gibi
sülfonilüreler, Nateglinid, Repaglinid ve Mitiglinid gibi Meglitinidler/glinidler
(K+)_, Eksenatid, Liraglutid ve Albiglutid gibi GLP-l analoglari, Alogliptin,
Linagliptin, Saksagliptin, Sitagliptin ve Vildagliptin gibi DPP-4 inhibitörleri, hizli
etki eden) Insülin lispro, Insülin aspart, Insülin glulisin, (uzun etki eden) Insülin
glargin, Insülin detemir), solunabilir insülin - Exubra ve NPH insülin gibi insülin
analoglari veya özel formülasyonlar ve Akarboz, Miglitol ve Vogliboz gibi alfa-
01843-P-0002
glukosidaz inhibitörleri, Pramlintid gibi amilin analoglari, DapagliIlozin,
Remogliflozin ve Sergliflozin gibi SGLT2 inhibitörleri dahil digerleri ve ayrica
Bentluorex ve Tolrestat dahil çok yönlü olanlar dahil salgi uyaran maddeler dahil
insülin duyarlilastiricilar ile yapilabilir.
Ilave kombinasyonlar, leptinler ile es-uygulama veya es-formülasyonu içerir.
Leptin direnci, tip 2 diyabetin iyi belirlenmis bir bilesenidir; ancak leptin
enjeksiyonlari bu zamana kadar bu durumu gelistirmek için basarisiz olmustur.
Bunun aksine bu amilini destekleyen kanatlar mevcuttur ve böylelikle soinon
kalsitonin mimetikleri olarak amilin benzeri kabiliyetleri bulunan moleküller
leptin duyarliligini gelistirilebilir. Amilin/leptin kombinasyonu, vücut agirligi ve
gida alimi ve ayrica insülin direnci üzerinde sinerjik bir etki göstermistir
KLSQELHKLQ TYPRTDVGAN AP-NHzanin (SEQ ID NO:15) bir bilesigidir,
bu, burada “kalsitonin mimetigi 1” veya “UGP302* olarak refere edilecek.
Dolayisiyla, mevcut tarifname, örnegin tip 1 diyabet, tip II diyabet veya metabolik
sendroma yönelik veya insülin direncinin azaltilmasina yönelik veya istenmeyen
yüksek açlik serum glukoz seviyesinin azaltilmasina yönelik veya istenmeyen
yüksek tepe noktasi serum glukoz seviyesinin azaltilmasina yönelik veya
istenmeyen yüksek tepe noktasi serum insülin seviyesinin azaltilmasina yönelik
veya glukoz toleransi testine istenmeyen yüksekbir yanitin azaltilmasina yönelik
veya osteoporozun tedavi edilmesine yönelik veya osteoartritin tedavi edilinesine
yönelik olarak enteral uygulamaya yönelik bu yür bir peptidin farmasötik bir
formülasyonunu içerir. Formülasyon, ayrica söz konusu aktif bilesigin etkili
enteral uygulamasini saglamak üzere görev yapan bir tasiyiciyi içerebilir.
Tercihen, söz konusu formülasyon, sindirim sistemine oral uygulamaya yönelik
olarak formüle edilir.
Tercihen, söz konusu tasiyici, 5-CNAC, SNAD veya SNAC içerir.
01843-P-0002
Asagidaki Örneklerde, kullanilan sayilara (örnegin, miktarlar, sicaklik, vb.) göre
dogrulugu saglamak için çaba gösterilmistir, ancak bazi deneysel hatalar ve
sapmalar hesaba katilmalidir. Aksi belirtilmedikçe parçalar agirlikça parçalardir,
moleküler agirlik, agirlik ortalamasi moleküler agirliktir, sicaklik, Santigrat
derece cinsindendir ve basinç, atmosferik basinçta veya buna yakindir.
Ornekler
sCT Hayvanlar ile karsilastirildiginda kalsitonin mimetigi lsin (CMl) kronik
Çalisma, ve
Levin-DR°de (diyete dirençli) (TacLevin: CD (SD) DIO) (Taconic, Hudson, NY,
ABD) gerçeklestirilmistir. Yolda, DlO siçanlarina, yüksek yagli diyet (%60 kcal)
(#D verilmistir ve
deneyden 16 hafta önce ve deney sirasinda ayni diyette tutulmustur. DR
siçanlarma düsük yagli diyet verilmistir ve kontrol grubu olarak islev görmüstür.
Hayvanlar, çalisma boyunca ikili gruplar halinde muhafaza edilmistir. Siçanlar,
stres indüklü hiperglisemiyi azaltmak üzere deney baslamadan 2-3 hafta önce
MilliQ H2O ile günde bir defa muamele edilmis ve önceden dozlanmistir. Taban
çizgisi parametreleri, bir (6 saat) açlik durumunda kaydedilmistir. Siçanlar, açken
vücut agirligi (BW) ve açken plazma glukozuna (FPG) dayanilarak tedavi
gruplarina rastgele dagitilmistir. Vücut agirligi, besin ve su alimi, çalisma
periyodu sirasinda haftada bir defa kaydedilmistir.
Bilesik
Oral sCT veya kalsitonin mimetigi 1 solüsyonu, asagidaki hesaplamalara bagli
01843-P-0002
verilen bilesik ile bir tasiyicinin karistirilmasi araciligiyla dozlama gününde
hazirlanmistir.
-CNAC garagg:
Hayvanlar, milliQ H20 içinde çözünen 150 mg/kg doz alan oral 5-CNAC ile
tedavi edilmistir.
-CNAC için dozaj seviyesi: 150 mg/kg
Dozlama hacmi: 5 ml/kg
Bilesik konsantrasyonu: 30 mg/ml
Hayvanlar, hepsi milliQ H20 içinde çözünen 150 mg/kg 5-CNAC ile kombine 1.0
mg/kg doz alan oral sCT veya oral kalsitonin mimetigi 1 ile tedavi edilmistir.
sCT/kalsitonin mimetigi 1 için dozaj seviyesi: 1.0 mg/kg
Dozlama hacmi: 5 ml/kg
Bilesik konsantrasyonu: 0.2 mg/ml
Çalisma periyodu sirasinda ve OGTT baslamadan önce sabah tek doz olarak oral
(po.) gavaj b.i.d. (sabah 7-8 ve ögleden sonra 3-4) basina ilaç uygulamasi.
OGTT sirasinda glukozun oral gavaji, asagidaki hesaplama araciligiyla
hazirlanmistir:
01843-P-0002
D-Glukoz:
Hayvanlara, milliQ H20 içinde çözünen 2 g/kg tek doz verilmistir.
D-Glukoz için dozaj seviyesi:
Dozlama hacmi:
Bilesik konsantrasyonu:
Deney düzenegi
Taban çizgisi M M
BW Besin Besin
FPG Açlik Plazma Glukozu
BW Vücut Agirligi
OGTT Oral Glukoz Tolerans Testi
Bir gece açligi (16 sat) takiben GTT:
-30 O 15 30 60
2 g/kg
4 ml/kg
500 mg/ml
240 dakika
01843-P-0002
D = Ilaç; BG = Kan sekeri; B = Kan; G = Glukoz
Kan numunelendirme ve glisemi, kuyruga isitilmis igne sokularak ölçülmüstür.
Tam kan sekeri seviyeleri, ACCU-CHEK® Avia kan sekeri ölçer (Roche
Diagnostics, Rotkreuz, Isviçre) ile belirlenmistir. Kan (yaklasik 300 ul), 1 ml
MiniCollect K3EDTA palzma tüpü (Greiner-Bio-One GmbH, Frickenhausen,
Almanya) içinde toplanmistir, ters çevrilmistir ve buz üzerinde depolanmistir.
rpm) ve plazme elde edilmistir. Plazma numuneleri, analize kadar -20°C9de
depolanmistir. OGTT (vücut agirliginin ~ %0.3”ü) sirasinda toplam ~ 2.5 ml kan
Deney gruplari:
Müdahale Bilesik Konsantre Sayisi
Oral araç 5-CNAC 150 mg/kg 10 _
150 mg/kg + 1 n =
Oral sCT 5-CNAC + sCT
Oral kalsitonin 5-CNAC + kalsitonin 150 mg/ kg n :
Istatistikler
Istatistiksel analiz, birden çok karsilastirma için Dunnett post hoc testini takiben
tek yönlü ANOVA ile gerçeklestirilmistir. Student t-testi iki çiftli grubu
karsilastirmak üzere gerçeklestirilmistir. Analizin tamami, GRAPHPAD PRISM
yazilimi (GraphPad Prism, San Diego, CA. ABD) kullanilarak gerçeklestirilmistir.
01843-P-0002
OGTT sirasinda egri altindaki marjinal alan (iAUC), trapezoid yöntemi
araciligiyla hesaplanmistir. P < 0.05 degerinin, anlamli oldugu düsünülmüstür.
Tüm veriler, ortalama ± ortalamanin standart hatasi (SEM) olarak sunulur.
3. Sonuçlar
Taban çizgisi özellikleri
Sonuçlar, Sekil 1 (Besin alimi ve vücut agirligi), Sekil 2 (OGTT) ve Sekil 3 (FPG)
içinde özetlenir. Sekil 1A, Sekil lB, Sekil 1C ve Sekil 1D, Örnek lade ölçüldügü
üzere DIO siçanlarinda Vücut agirligi ve besin alimi üzerinde oral UGP 302
uygulamasina karsi kronik oral somon kalsitonininin ("sCT") etkisini gösterir.
Sekil 2A ve Sekil 23, Örnek lide ölçüldügü üzere DIO siçanlarinda OGTT
sirasinda glukoz toleransi üzerinde oral UGP 3025ye karsi oral sCT°nin etkisini
gösterir. Sekil 3, Örnek 1°de ölçüldügü üzere DIO siçanlarinda açlik glisemisi
üzerinde oral UGP 302°ye karsi oral sCT”nin etkisini gösterir.
1 mg/kg bilesik içeren bir doz oral sCT/UGP302 - kalsitonin mimetigi 1, 4 hafta
boyunca dört siçan grubuna günde iki defa gavaj araciligiyla uygulanmistir. Bir
oral araç grubu, sirasiyla dozlama rejimi kontrolü olarak islev görür. Araca karsi *
16 haftalik ad libitum yüksek yagli diyet, diyete dirençli (DR) yavrularin (P
< siçanlarda belirgin
bir obez fenotipi indüklemistir (Tablo 1). 6 saatlik açlik glisemisi, DIO ile DR
arasinda farkli olmamistir. Tersine, OGTT sirasinda egri altindaki alan (AUC)
hesaplamalari, yüksek yagli diyet-indüklü glukoz intoleransini göstermek üzere,
DR siçanlar ile karsilastirildiginda DIO siçanlarda gözle görülür sekilde daha
yüksek olmustur (Tablo 1).
01843-P-0002
Tablo 1. DIO ve DR siçanlarda metabolik parametreler
Açlik plazma glukozu (mM) 6.5 ± 0.1 6.8 ± 0.2
(mM*dakika)
AUC, egri altindaki alan; OGTT, oral klukoz toleransi testi. Veriler,
Ortalalnalar ± SEM`dir (n=12/DR, n=24/DIO).
Vücut Agirligi ve Besin Alimi
Tedavinin birinci haftasi boyunca, oral sCT”nin uygulanmasi, oral araç ile tedavi
edilen siçanlar ile karsilastirildiginda besin alimini büyük ölçüde düsürmüstür.
Ayrica, oral sCT, oral araç grubuna yönelik olarak gözlemlendigi gibi vücut
agirliginda daha fazla kazanca karsi korunmustur (Sekil 1). Böylece, bu
gözlemler, DIO siçanlardaki oral sCT”nin uygulamasi ile indüklenen akut güçlü
anorektik eylemi dogrular. Ilginç bir sekilde, tedavinin 2. haftasindan itibaren ve
çalisma periyodu boyunca, besin alimi, oral sCT ile tedavi edilen siçanlarda
normale dönmüstür ve çalisma sonunda kümülatif besin alimi açisindan farklilik
olmamasi ile sonuçlanan oral araç ile yenmesi benzerlik göstermistir. Bu, daha
önce bildirilen, enerji alimina bagli oral sCT'nin geçici bir etkisini gösteren
raporlari dogrular. Bununla birlikte, çalisma periyodu boyunca, oral sCT, vücut
agirligi artisi üzerindeki koruyucu etkiyi sürdürmüstür ve çalisma sonunda oral
araç ile karsilastirildiginda baslangiçtaki vücut agirligini önemli ölçüde azaltmistir
(Sekil 1). Bu, enerji dengesini kronik olarak düzenlemek üzere enerji gideri
üzerine oral sCT'nin olasi bir endojen etkisi ile uyumludur.
Genel olarak, kalsitonin mimetigi 1,in oral uygulamasi, oral sCT”nin tedavinin ilk
01843-P-0002
haftasi boyunca güçlü anorektik etkisine benzemistir ve oral araç grubu ile
karsilastirildiginda vücut agirligindaki artisa karsi besin alimini öneinli ölçüde
azaltmistir (Sekil 1).
Oral sCT`ye yönelik olarak gözlemlendigi üzere, besin alimi egiliminin, çalisma
periyodu sirasinda oral sCT ile karsilastirildiginda azalmasina ragmen, kalsitonin
mimetigi l, besin alimi üzerinde geçici bir etki olusturmustur. Böylece, asagida
tedavinin dört haftasi, kümülatif besin alimi, oral araç ile karsilastirildiginda
kalsitonin mimetigi 1°de büyük ölçüde azaltilmistir. Ayrica, oral sCT ile
karsilastirildiginda, enerji dengesi üzerindeki etkiye göre üstünlük belirterek,
Vücut agirliginda daha belirgin bir önemli azalma gözlemlenniistir.
Glukoz Toleransi
Sonuçlar, Sekil 2°de gösterilir. 1 mg/kg bilesik içeren bir doz oral sCT/kalsitonin
mimetigi 1, 4 hafta boyunca dört siçan grubuna günde iki defa gavaj araciligiyla
uygulanmistir. Bir oral araç grubu, dozlama rejimi kontrolü olarak islev görür. Bir
gece açliktan sonra tedavinin 2 haftasini takip ederek OGTT gerçeklesmistir.***
Araca karsi P < 0.001. Sonuçlar ortalama ± SEM olarak sunulur.
Oral sCT, 2 haftalik tedaviden sonra OGTT sirasinda glukoz iAUC”yi önemli
ölçüde azaltmistir, böylece daha önce gösterildigi üzere sCT'nin oral uygulamasi
ile uygulanan postprandiyal glisemik kontrolü dogrular. Genelde, kalsitonin
mimetigi 1, oral sCTiye yönelik olarak gözlendigi gibi, iAUC'de benzer önemli
bir azalma göstermistir, ancak bu baglamda oral sCT°ye belirgin bir üstünlük
yoktur.
Açlik glisemisi
2 ve 4 haftalik tedavi takip edilerek, erkek DIO siçanlarda daha önceki gözlemlere
karsilik olarak, oral sCT uygulamasi, oral araç ile tedavi edilen siçanlardan önemli
01843-P-0002
ölçüde farkli degildir, burada açlik kan sekerinde 1-1.5 mM'lik bir azalma tipik
olarak kronik tedavinin ardindan gözlenir. Kalsitonin mimetigi 1”e yönelik olarak,
açlik glisemisinde, çalisma süresi boyunca oral araç veya oral sCT ile
karsilastirildiginda üstünlüge egilim gözlemlenmistir.
Oral kalsitonin mimetigi l'e karsi oral sCT,nin aki_it ve kisa süreli etkileri
Hayvanlar
Çalisma, ve
Levin-DR (diyete dirençli) (TacLevin: CD (SD) DIO) (Taconic, Hudson, NY,
ABD) gerçeklestirilmistir. Yolda, DIO siçanlarina, yüksek yagli diyet (%60 kcal)
(#D verilmistir ve
deneyden 12 hafta önce ve deney sirasinda ayni diyette tutulmustur. DR
siçanlarina düsük yagli diyet verilmistir ve kontrol grubu olarak islev görmüstür.
Hayvanlar, çalisma boyunca ikili gruplar halinde muhafaza edilmistir. Siçanlar,
stres indüklü hiperglisemiyi azaltmak üzere deney baslamadan 2-3 hafta önce
MilliQ H20 ile günde bir defa muamele edilmis ve önceden dozlanmistir.
Çalismaya baslamadan önceki gün hayvanlara aracin tek bir dozu verilmistir.
Taban çizgisi parametreleri, bir gece (16 saat) açlik durumunda kaydedilmistir.
Siçanlar, açken vücut agirligi (BW) ve açken plazma glukozuna (FPG)
dayanilarak tedavi gruplarina rastgele dagitilmistir. Vücut agirligi, besin ve su
alimi, çalisma bitmeden önce ve bittiginde kaydedilmistir.
Bilesikler
Oral sCT/kalsitonin mimetigi l solüsyonu, asagidaki hesaplamalara bagli verilen
bilesik ile tasiyicinin karistirilmasi araciligiyla dozlama gününde hazirlanmistir.
01843-P-0002
-CNAC garag):
Hayvanlar, milliQ H20 içinde çözünen 150 mg/kg doz alan oral 5-CNAC ile
tedavi edilmistir.
-CNAC için dozaj seviyesi:
Dozlama hacmi:
Bilesik konsantrasyonu:
sCT/ kalsitonin mimetigi l:
150 mg/kg
ml/kg
mg/ml
Hayvanlar, hepsi milliQ H20 içinde çözünen 150 mg/kg 5-CNAC ile kombine 0.5
mg/kg, 1.0 mg/kg veya 2.0 mg/kg doz alan oral sCT veya oral kalsitonin mimetigi
1 ile tedavi edilmistir.
sCT/kalsitonin mimetigi 1 için dozaj seviyesi:
Dozlama hacmi:
Bilesik konsantrasyonu:
sCT/kalsitonin mimetigi 1 için dozaj seviyesi:
Dozlama hacmi:
Bilesik konsantrasyonu:
sCT/kalsitonin mimetigi 1 için dozaj seviyesi:
Dozlama hacmi:
Bilesik konsantrasyonu:
0.5 mg/kg
ml/kg
0.1 mg/ml
1.0 mg/kg
ml/kg
0.2 mg/ml
2.0 ing/kg
ml/kg
0.4 mg/ml
Ilaç uygulamasi, çalisma periyodu sirasinda ve OGTT baslamadan önce sabah tek
doz olarak oral (p.o.) gavaj b.i.d. basina verilmistir.
01843-P-0002
OGTT sirasinda glukozun oral gavaji, asagidaki hesaplama araciligiyla
hazirlanmistir:
D-Glukoz:
Hayvanlara, milliQ H20 içinde çözünen 2 g/kg tek doz verilmistir.
D-Glukoz için dozaj seviyesi: 2 g/kg
Dozlama hacmi: 4 ml/kg
Bilesik konsantrasyonu: 500 mg/ml
Deney düzenegi
Akut test etme - 0.5 mg/kg, 1 mg/kg ve 2 mg/kg için tedavi periyodu
1. OGTT Dinlenme Doz öncesi Tedavi Tedavi Tedavi 2.
Tüm El ile kullanma Tüm (b.i.d) (b.i.d) (b.i.d) Tek doz
araçlar yok araçlar
Baslangiç (1.) OGTT takip edilerek, hayvanlar, FBG ve BW”ye bagli olarak
tedavi gruplarina rastgele dagitilmistir. Hayvanlar, 2. OGTTiden önce 3 gün
(b.i.d) önden tedavi edilecektir. Dozlama, sabah (7-8) ve öglen (3-4)
gerçeklestirilecektir.
Çalisma, kendi kontrolündeki her bir hayvan ile x tasariminda gerçeklestirilmistir.
Bir gece açligi (16 sat) takiben OGTT:
01843-P-0002
D = Ilaç; BG = Kan sekeri; B = Kan; G = Glukoz
Kan numunelendirine ve glisemi, kuyruga isitilmis igne sokularak Ölçülmüstür.
Tam kan sekeri seviyeleri, ACCU-CHEK® Avia kan sekeri ölçer (Roche
Diagnostics, Rotkreuz, Isviçre) ile belirlenmistir. Kan (yaklasik 300 ul), 1 m1
MiniCollect K3EDTA palzma tüpü (Greiner-Bio-One GmbH, Frickenhausen,
Almanya) içinde toplanmistir, ters çevrilmistir ve buz üzerinde depolanmistir.
rpm) ve plazme elde edilmistir. Plazma numuneleri, analize kadar -20°C,de
depolanmistir. OGTT (vücut agirliginin ~ %0.3,ü) sirasinda toplam ~ 2.5 ml kan
Deney gruplari:
Müdahale Bilesik Konsantre Sayisi
(4 grup n : 8) 0.5
Oral araç 5-CNAC 150 mg/kg mg/kg°ye kadar X
tasarimi
150 mg/kg +
Oral sCT 5-CNAC + sCT n= 8
0.5 mg/kg
-CNAC + 150 mg/kg
Oral kalsitonin
. .. kalsitonin n=8
mimetigi 1 0.5 mg/kg
mimetigil
Oral araç 5-CNAC 150 mg/kg (4 grup n = 8) 1
01843-P-0002
Müdahale Bilesik Konsantre Sayisi
mg/kg`ye kadar X
tasarimi
150 mg/kg + 1
Oral sCT 5-CNAC + sCT n= 8
-CNAC + 150 mg/kg
Oral kalsitonin
. . 1 kalsitonin = 8
mimetivi
g mimetigi 1 1 mg/kg
(4 grup 11 = 8) 2
Oral araç 5-CNAC 150 mg/kg mg/kgaye kadar X
tasarimi
150 mg/kg + 2
Oral sCT 5-CNAC + sCT n= 8
-CNAC + 150 mg/kg
Oral kalsitonin
kalsitonin n= 8
mimetigil . i ' 2 mg/kg
Istatistikler
Istatistiksel analiz, birden çok karsilastirma için Dunnett post hoc testini takiben
tek yönlü ANOVA ile gerçeklestirilmistir. Student t-testi iki çiftli grubu
karsilastirmak üzere gerçeklestirilmistir. Analizin tamami, GRAPHPAD PRISM
yazilimi (GraphPad Prism, San Diego, CA. ABD) kullanilarak gerçeklestirilmistir.
OGTT sirasinda egri altindaki marjinal alan (iAUC), trapezoid yöntemi
araciligiyla hesaplanmistir. P < 0.05 degerinin, anlamli oldugu düsünülmüstür.
Tüm veriler, ortalama ± ortalamanin standart hatasi (SEM) olarak sunulur.
01843-P-0002
3. Sonuçlar
Taban çizgisi özellikleri
12 haftalik ad libitum yüksek yagli diyet, diyete dirençli (DR) yavrularin (P
< siçanlarda belirgin
bir obez fenotipi indüklemistir (Tablo 1). Açlik glisemisi, DlO ile DR arasinda
farkli olmamistir. Tersine, OGTT sirasinda egri altindaki alan (AUC)
hesaplamalari, yüksek yagli diyet-indüklü glukoz intoleransini göstermek üzere,
DR siçanlar ile karsilastirildiginda DIO siçanlarda gözle görülür sekilde daha
yüksek olmustur (Tablo 2).
Tablo 2. DIO ve DR siçanlarda metabolik parametreler
Açlik plazma glukozu (mM) 5.8 ± 0.1 5,8 ± 0,2
(mM*dakika)
AUC, egri altindaki alan; OGTT, oral klukoz toleransi testi. Veriler,
ortalamalar ± SEMidir (n=l2/DR, n=24/DIO).
Vücut Agirligi ve Besin Alimi
2 mg/kg bilesik içeren üç farkli doz oral sCT/kalsitonin mimetigi l, 3 hafta
boyunca 4 siçan grubuna günde iki defa gavaj araciligiyla uygulanmistir. Oral
SCT°ye karsi* P < 0.05, ** P < 0.01.
Sonuçlar, Sekil 4, Sekil 5 ve Sekil 6°da ortalamalar ±SEM olarak gösterilir. Sekil
01843-P-0002
4A ve Sekil 4B, birinci dozajda Örnek 2”de gözlemlendigi üzere DIO siçanlarinda
Vücut agirligi ve besin alimi üzerinde oral UGP 302”ye karsi oral sCT”nin etkisini
gösterir. Sekil 5A ve Sekil SB, ikinci dozajda Örnek 2'de gözlemlendigi üzere
DIO siçanlarinda vücut agirligi ve besin alimi üzerinde oral UGP 302iye karsi
oral sCT°nin etkisini gösterir. Sekil 6A ve Sekil 6B, üçüncü dozajda Örnek 2`de
gözlemlendigi üzere DIO siçanlarinda Vücut agirligi ve besin alimi üzerinde oral
UGP 302`ye karsi oral sCTsnin etkisini gösterir.
Oral sCT dozu, kisa süreli tedavi periyodunu takiben vücut agirligini ve besin
alimini azaltmistir ve böylece, daha önce gözlemlendigi gibi amilin reseptörünü
hedeIleyerek indüklenen anorektik hareketi dogrulamistir. Genelde, Sekil 4, Sekil
ve Sekil 65da gösterildigi üzere, mimetik, vücut agirliginda azalmaya iliskin
olarak oral sCT'ye doza bagimli üstünlük göstermistir. Kalsitonin mimetigi Pin
0.5 mg/kg'de uygulanmasi, oral sCT 0.5 mg/kg”ye büyük ölçüde bir farklilik
göstermistir. Doza bagimli egilim gösteren mimetige yönelik besin alimi, oral sCT
ile karsilastirildiginda azalir.
Glukoz Toleransi
2 mg/kg bilesik içeren üç farkli doz oral sCT/kalsitonin mimetigi 1, OGTTiden
önce 3 gün boyunca 4 siçan grubuna günde iki defa gavaj araciligiyla
uygulanmistir. Deney düzenegi, çapraz tasarimdir. Oral araca karsi * P < 0.05, **
P < 0.01, *** P < 0.001. Sonuçlar, Sekil 7 ve Sekil 8°de ortalamalar ±SEM olarak
gösterilir. Sekil 7A ve Sekil 7B, Örnek 2°de ölçüldügü üzere DIO siçanlarinda
OGTT sirasinda glukoz toleransi üzerinde birinci dozajda oral UGP 302°ye karsi
oral sCT°nin etkisini gösterir. Sekil 8A ve Sekil SB, Örnek 2”de ölçüldügü üzere
DIO siçanlarinda OGTT sirasinda glukoz toleransi üzerinde ikinci dozajda oral
UGP 302iye karsi oral sCTinin etkisini gösterir.
Oral sCT, oral araç ile karsilastirildiginda 0.5, 1 ve 2 mg/kg dozlar için OGTT
sirasinda glukoz iAUC°yi önemli ölçüde azaltmistir, böylece daha önce
01843-P-0002
gösterildigi üzere sCT'nin oral uygulamasi ile uygulanan postprandiyal glisemik
kontrolü dogrular. Kalsitonin mimetigi 1, oral sCT°ye yönelik olarak gözlendigi
gibi, iAUC'de benzer önemli ölçüde azalma göstermistir, ancak degisken
UGP°lerde oral SCTSye belirgin bir üstünlük yoktur.
UGP284, UGP298 ve UGP302,ve karsi oral sCT,nin algit ve l_
etkileri
Hayvanlar
Çalisma, 6-7 haftalikken alinan erkek Levin-DlO siçanlarinda (diyete duyarli) ve
Levin-DR (diyete dirençli) (TacLevin: CD (SD) DlO) (Taconic, Hudson, NY,
ABD) gerçeklestirilmistir. Yolda, DIO siçanlarina, yüksek yagli diyet (%60 kcal)
(#D verilmistir ve
deneyden 12 hafta önce ve deney sirasinda ayni diyette tutulmustur. DR
siçanlarina düsük yagli diyet verilmistir ve kontrol grubu olarak islev görmüstür.
Hayvanlar, çalisma boyunca ikili gruplar halinde muhafaza edilmistir. Siçanlar,
stres indüklü hiperglisemiyi azaltmak üzere deney baslamadan 2-3 hafta önce
MilliQ H2O ile günde bir defa muamele edilmis ve önceden dozlanmistir.
Çalismaya baslamadan önceki gün hayvanlara aracin tek bir dozu verilmistir.
Taban çizgisi parametreleri, bir gece (16 saat) açlik durumunda kaydedilmistir.
Siçanlar, açken vücut agirligi (BW) ve açken plazma glukozuna (FPG)
dayanilarak tedavi gruplarina rastgele dagitilmistir. Vücut agirligi, besin ve su
alimi, çalisma bitmeden önce ve bittiginde kaydedilmistir.
Bilesik
Oral sCT/UGP solüsyonu, asagidaki hesaplamalara bagli olarak verilen bilesik ile
tasiyicinin karistirilmasi araciligiyla dozlama gününde hazirlanmistir:
01843-P-0002
S-CNAC garagg:
Hayvanlar, milliQ H20 içinde çözünen 150 mg/kg doz alan oral 5-CNAC ile
muamele edilmistir.
-CNAC için dozaj seviyesi:
Dozlama hacmi:
Bilesik konsantrasyonu:
(sCT/UGP
150 mg/kg
ml/kg
mg/ml
Hayvanlar, hepsi milliQ H20 içinde çözünen 0.5 mg/kg, 1.0 mg/kg veya 150
mg/kg 5-CNAC ile kombine edilen 2.0 mg/kg alinan oral sCT veya oral
UGP284/UGP298/UGP3 02 dozlari ile tedavi edilmistir.
sCT/UGP284/UGP298/UGP302 için dozaj seviyesi:
Dozlama hacmi:
Bilesik konsantrasyonu:
sCT/UGP284/UGP298/UGP302 için dozaj seviyesi:
Dozlama hacmi:
Bilesik konsantrasyonu:
sCT/UGP284/UGP298/UGP302 için dozaj seviyesi:
Dozlama hacmi:
Bilesik konsantrasyonu:
0.5 mg/kg
ml/kg
0.1 mg/ml
1.0 mg/kg
ml/kg
0.2 mg/ml
2.0 mg/kg
ml/kg
0.4 mg/ml
Ilaç uygulamasi, çalisma periyodu sirasinda ve OGTT baslamadan önce sabah tek
doz olarak oral (p.o.) gavaj b.i.d. basina verilmistir.
01843-P-0002
OGTT sirasinda oral gavaj, asagidaki hesaplama araciligiyla hazirlanmistir:
D-Glukoz:
Hayvanlara, milliQ H20 içinde çözündün'ilen 2 g/kg tek doz verilmistir.
D-Glukoz için dozaj seviyesi: 2 g/kg
Dozlaina hacmi: 4 ml/kg
Bilesik konsantrasyonu: 500 mg/ml
Deney düzenegi
Akut test - 0.5 mg/kg, 1 mg/kg ve 2 mg/kg için tedavi periyodu:
1. OGTT Dinlenme Doz öncesi Tedavi Tedavi Tedavi 2.0GTT
Tüm El ile kullanma Tüm (b.i.d) (b.i.d) (b.i.d) Tek doz
araçlar yok araçlar
Asagidaki (1.) OGTT takip edilerek, hayvanlar, FBG ve BW”ye bagli olarak
tedavi gruplari halinde rastgele dagitilmistir. Hayvanlara, 2. OGTT°den önce 3
gün (b.i.d.) ön tedavi uydulanmistir. Çalisma, kendi kontrolünde olan her hayvan
ile bir X tasarimda gerçeklestirilmistir.
Bir gece açligi (16 saat) takiben OGTT:
01843-P-0002
D = Ilaç.; BG = Kan sekeri; B = Kan; G = Glukoz
Kan numunelendirme ve glisemi, kuyruktan isitilmis igne sokularak ölçülmüstür.
Tam kan sekeri seviyeleri, ACCU-CHEK® Avia kan sekeri ölçer (Roche
Diagnostics, Rotkreuz, Isviçre) ile belirlenmistir. Kan (yaklasik olarak 300 pl),
lml MiniCollect K3EDTA plazma-tüp (Greiner-Bio-One GmbH, Frickenhausen,
Almanya) içinde toplanmistir, ters Çevrilmistir ve buz üzerinde depolanmistir.
ve plazma elde edilir. Plazma numuneleri, analize kadar -20°C`de depolanir.
OGTT (vücut agirliginin ~%0.3`ü) sirasinda toplamda ~ 2.5ml kan elde edilir.
Deney gruplari
Müdahale
Oral sCT
Bilesik
-CNAC
-CNAC
-CNAC
-CNAC
-CNAC
-CNAC
Konsantrasyon
150 mg/kg
150 mg/kg +
0.5 mg/kg
150 mg/kg
0.5 mg/kg
150 mg/kg
0.5 mg/kg
150 mg/kg
0.5 mg/kg
150 mg/kg
(4 grup n : 8) 0.5 mg/kg°ye
kadar X tasarimi
(4 grup 11 = 8) 1 mg/kg°ye
kadar X tasarimi
01843-P-0002
Müdahale
Oral sCT
Oral sCT
Istatistikler
Bilesik
-CNAC
-CNAC
-CNAC
-CNAC +
-CNAC
-CNAC
-CNAC
-CNAC
-CNAC
Konsantrasyon
+ 150 mg/kg +
1 mg/kg
+ 150 mg/kg
+ 150 mg/kg
1 mg/kg
150 mg/kg
1 mg/kg
150 mg/kg
+ 150 mg/kg + 2
+ 150 mg/kg
2 mg/kg
+ 150 mg/kg
2 mg/kg
+ 150 mg/kg
2 mg/kg
(4 grup n = 8) 2 mg/kgaye
kadar X tasarimi
Istatistiksel analiz, birden çok karsilastirma için Dunnett post hoc test tarafindan
takip edilen tek yönlü ANOVA ile gerçeklestirilmistir. Student t-testi, iki çift
halindeki grubu karsilastirmak üzere gerçeklestirilmistir. Analizin tamami,
GRAPHPAD PRISM yazilimi (GraphPad Prism, San Diego, CA. ABD)
01843-P-0002
kullanilarak gerçeklestirilmistir. OGTT sirasinda egri (iAUC) altindaki marjinal
alan, trapezoid yöntemi ile hesaplanmistir. P < 0.05 degerinin anlamli oldugu
düsünülmüstür. Tüm veriler, ortalama ± ortalamanin standart hatasi (SEM) olarak
3. Sonuçlar
Taban çizgisi özellikleri
12 haftalik ad Zi'bi'tum yüksek yagli diyet, diyete dirençli (DR) yavrularin (P
< siçanlarda belirgin
bir obez fenotipi indüklemistir (Tablo 3). Açlik glisemisi, DIO ile DR arasinda
farkli olmamistir. Tersine, OGTT sirasinda egri altindaki alan (AUC)
hesaplamalari, yüksek yagli diyet-indüklü glukoz intoleransim göstermek üzere,
DR siçanlar ile karsilastirildiginda DIO siçanlarda gözle görülür sekilde daha
yüksek olmustur (Tablo 3).
Tablo 3. DIO ve DR siçanlarinda metabolik parametreler
Diyete dirençli Diete duyarli
AUC, egri altindaki alan; OGTT, oral glukoz tolerans testi. Veriler,
ortalamalar ± SEMldir (n=12/DR. n=24/DIO).
01843-P-0002
Vücut agirligi ve besin alimi
Oral sCT dozu, kisa süreli tedavi periyodunu takiben Vücut agirligini ve gida
alimini azaltmistir ve böylece, daha önce gözlemlendigi gibi amilin reseptörünü
hedefleyerek indüklenen anorektik eylemi dogrulamistir. Genelde, tüm UGP
mimetikleri, Sekil 9°da gösterildigi üzere vücut agirliginda azalma ile ilgili olarak
oral sCT°ye doza bagimli üstünlük göstermistir. UGP302”nin 0.5 mg/kg`de
uygulanmasi, oral sCT 0.5 mg/kg°ye anlamli bir farklilik göstermistir. UGP284
için, oral sCT 2 mg/kg ile karsilastirildiginda 2 mg/kg dozunda anlamli fark
gözlemlenmistir. Son olarak, hem 1 mg/kg hem de 2 mg/kg dozunda UGP298,
benzer dozlarda oral sCT ile karsilastirildiginda anlamli ölçüde farkli olmustur
mg/kg bilesik içeren oral sCT/UGP284/UGP298/UGP302anin üç farkli dozunun,
3 gün boyunca 4 grup siçana günde iki defa gavaj araciligiyla uygulanmasinin
etkisini gösterir. Oral sCT'ye karsi * P < 0.05, ** P < 0.01. Sonuçlar, ortalamalar
±SEM olarak gösterilir.
Glukoz toleransi
siçanlarinda OGTT sirasinda oral sCT ve oral UGP'lerin glikoz toleransi
üzerindeki etkisini gösterir. 0.5, 1 ve 2 mg/kg bilesik içeren oral oral
sCT/UGPZ84/UGP298/UGP302”nin üç farkli dozu, OGTT”den önce 3 gün
boyunca 4 grup siçana günde iki defa gavaj araciligiyla uygulanmistir. Deney
düzenegi, bir çapraz tasarim olmustur. Oral araca karsi * P < 0.05, ** P < 0.01,
Tüm UGP'ler. oral sCT'de gözlemlendigi gibi, iAUC'de anlamli bir azalma
göstermistir (Sekil 10).
01843-P-0002
uygulanmasi, erkek DIO siçanlarinda enerji dengesi açisindan esdeger oral sCT
dozlarina üstünlük göstermistir. Ayrica, 0.5, 1 ve 2 mg/kg'lik dozlarda UGP284,
UGP298 ve UGP302, OGTT sirasinda glikoz toleransmda bir gelisme üretilmistir.
sCT analoglarinin, T47D Hücre kalsitonin reseptörlerine baglanmasi
Çesitli konsantrasyonlardaki sCT analoglari bir T47D (insan gögüs epitelyal hücre
hatti) biyoanalizinde test edilinistir. Bu hücre hattinin, asagidaki reseptörlere sahip
oldugu bilinir: kalsitonin, androjen, progesteron, glukokortikoid, prolaktin ve
östrojen. Sonuçlar, 1000 pg/mL konsantrasyonda %100 CAMP baglamada
kurulan, sCTaye iliskin % CAMP baglama olarak Sekil 11°de gösterilir.
UGP302'nin test edilen tüm bilesiklerin en yüksek seviyede baglanmasini
sagladigi ve sCT'den daha yüksek bir baglanma seviyesi sagladigi görülebilir.
sCT analoglari ile beslenen siçanlada besin tüketimi ve agirlik degisimi
Erkek Sprague-Dawley siçanlari, isik/karanlik döngüsünün tersine çevrildigi
kafeslerde ayri ayri muhafaza edilmistir. Siçanlarin ad libitum yemesine izin
verilmistir. Besin tüketimi ve siçan agirliklari, her çalisma sirasinda günlük olarak
görüntülenmistir. Siçanlara, salin içinde belirtilen dozda salin plasebo veya
belirtilen peptit, intramüsküler sekilde enjekte edilmistir. Asagidaki tablolardaki
veriler, tedavi baslamadan önceki güne (1. gün) göre besin tüketimindeki ortalama
degisiklik ve tedavinin baslamasindan önceki güne göre ortalama agirlik degisimi
olarak özetlenir.
Örnek 5,te ölçüldügü üzere, UGP 282 için yiyecek tüketimi (Sekil 12A) ve agirlik
01843-P-0002
degisimi ölçümlerini (Sekil 12B) gösterir. Sekil l3A ve Sekil 13B, Örnek 5°te
ölçüldügü üzere, UGP 283 için yiyecek tüketimi (Sekil 13A) ve agirlik degisimi
ölçümlerini (Sekil 13B) gösterir. Sekil l4A ve Sekil l4B, Örnek 5°te ölçüldügü
üzere, UGP 284 için yiyecek tüketimi (Sekil 14A) ve agirlik degisimi ölçümlerini
(Sekil 14B) gösterir. Sekil 15A ve Sekil 15B, Örnek 5°te ölçüldügü üzere, UGP
gösterir. Sekil 16A ve Sekil 16B, Örnek 5°te ölçüldügü üzere, UGP 302 için
yiyecek tüketimi (Sekil 16A) ve agirlik degisimi ölçümlerini (Sekil 168) gösterir.
Sekil 17A ve Sekil 17B, Örnek Sate ölçüldügü üzere, UGP 303 için yiyecek
tüketimi (Sekil 17A) ve agirlik degisimi ölçümlerini (Sekil 17B) gösterir.
Test edilen bilesiklerin tamaminin, agirlik kaybini indükledigi ve besin alimini
azalttigi görülebilir.
Osteoporoz ve Osteoartritin Markörleri
Kemik ve kikirdak kaybi üzerinde sCT/kalsitonin mimetiginin etkisi, DIO
siçanlarmda çalisilmistir. Hayvanlar, asagidaki tabloda açiklandigi üzere
dozlanmistir ve tedaviden 2 saat sonra, kan numunesi alma islemi, kuyruktan
isitilan ignenin sokulmasi araciligiyla tamamlanmistir.
Serum CTX-l seviyeleri, kemik rezorbsiyonunun bir göstergesi olarak, RatLapsTM
ELISA kullanilarak ölçülmüstür ve serum CTX-II seviyeleri, kikirdak
degradasyonunun bir göstergesi olarak, Serum PC CartilapsTM ELISA kullanilarak
ölçülmüstür.
01843-P-0002
Deney gruplari:
Müdahale Bilesik Konsantre Sayisi
Oral araç 5-CNAC 150 mg/kg n = 8
150 mg/kg + 1
Oral sCT 5-CNAC + sCT = 8
SEQ ID NO:18°in oral 5-CNAC + SEQ ID 150 mg/kg 8
kalsitonin mimetigi NO: 15 1 mg/kg
Sonuçlar, Sekil 18 ve Sekil 197da görülür, burada SEQ ID NO: 183in bir
kalsitonin mimetigi, kemik rezorbsiyonu ve kikirdak degradasyonunun her
ikisinin de azaltilmasinda, sCT°de oldugundan daha güçlü bir etki gösterir.
Yukarida açiklanan ve diger özelliklerin ve islevlerin veya bunlarin
alternatiIlerinin birçogunun, diger birçok farkli sistem veya uygulamada istenir
sekilde birlestirilebilecegi kabul edilecektir. Çesitli yakinda öngörülemeyen veya
beklenmeyen alternatifler, modifikasyonlar, varyasyonlar veya buradaki
gelismeler, asagidaki istemler araciligiyla ayrica kapsanmasi hedeIlenen, sonradan
teknikte uzman kisiler tarafindan yapilabilir.
DIZI LISTESI
<110> NU-Co Development GMBH
Mehta, Nozer M
Sturmer, Amy M.
Stem, William
Karsdal, Morten Asser
Henriksen, Kim
01843-P-0002
<120> Hastaliklar ve Rahatsizliklarin Tedavi
Kalsitonin Mimetikleri
< l40> Henüz Atanmamis
18
<170> PatentIn versiyon 3.5
<210> 1
<211> 32
<2 12> PRT
<213> Somon
<400> 1
<210>2
<211> 32
Edilmesine Yönelik
01843-P-0002
<212> PRT
<213> Fare
<400> 2
1 by: 1 :.::: I'J' : l-x
<210> 3
<211> 32
<212> PRT
<2l3> Tavuk
<400> 3
<210> 4
<211> 32
<212> PRT
<2l3> Yilanbaligi
<400> 4
01843-P-0002
<210> 5
<211> 32
<212> PRT
<213> Siçan
<400> 5
<210> 6
<211> 32
<212> PRT
<213> At
<400> 6
° .. Lyrr ?"4: 3;:: tig!. ?Lu FLV '31:: TH; Ã-: :-i: 'I~-y "C-_L_ '32;' Ag::. ?Lv
<210> 7
<211> 32
<212> PRT
<213> Kanin
<400> 7
1 5 l :LI 1 5;
01843-P-0002
47 1 .r
<210> 8
<2ll> 32
<212> PRT
<213> Kanin
<400> 8
i i 1 @15 II 1 lt Iln 1n: \ 1
<210> 9
<211> 32
<212> PRT
<2l3> Domuz
<400> 9
F::.. .::i-:i 5.4: :2;: ni; ?Lu SL:: Sl; Hut. 1.1-5 :1A: .2-5 :;_'
<210> 10
<2ll> 32
<212> PRT
<213> Insan
<400> 10
01843-P-0002
<210> 11
<211> 32
<212> PRT
<213> Yapay Dizi
<220>
<223> Sentetik Yapi
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> ASETILASYON
<220>
<221> MODIRES
<222> (32)..(32)
<223> AMIDASYON
<400> ll
<210> 12
<211> 32
01843-P-0002
<212> PRT
<213> Yapay Dizi
<220>
<223> Sentetik Yapi
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> ASETILASYON
<220>
<221> MOD_RES
<222> (32)..(32)
<223> ASETILASYON
<400> 12
<210> 13
<211> 32
<212> PRT
<213> Yapay Dizi
<220>
<223> Sentetik Yapi
01843-P-0002
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> propiyonil
<220>
<221> MOD_RES
<222> (32)..(32)
<223> AMIDASYON
<400> 13
<210> 14
<211> 32
<212> PRT
<213> Yapay Dizi
<220>
<223> Sentetik Yapi
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Süksinil
<220>
<221> MOD_RES
01843-P-0002
<222> (32)..(32)
<223> AMIDASYON
<400> 14
<210> 15
<211> 32
<212> PRT
<2l3> Yapay Dizi
<220>
<223> Sentetik Yapi
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> ASETILASYON
<220>
<221> MOD_RES
<222> (32)..(32)
<223> AMIDASYON
<400> 15
üys Sar 55: ;en ie: Thr Gps &al Lan Sly ;ya
1 .'- I î`i
01843-P-0002
<210> 16
<2l l> 33
<212> PRT
<2l3> Yapay Dizi
<220>
<223> Sentetik Yapi
<220>
<221> MODIRES
<222> (33)..(33)
<223> AMIDASYON
<400> 16
<210> 17
<211> 32
<212> PRT
<2l3> Yapay Dizi
<220>
<223> Sentetik Yapi
01843-P-0002
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Süksinil
<220>
<221> MOD_RES
<222> (32)..(32)
<223> AMIDASYON
<400> 17
<210> 18
<2l l> 32
<2l2> PRT
<2l3> Yapay Dizi
<220>
<223> Sentetik Yapi
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Sistein, bir asetil grubu, propiyonil grubu veya süksinil grubu ile
degistirilebilir.
01843-P-0002
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (31)..(31)
<223> Xaa, herhangi bir dogal yollardan ortaya çikan amino asit olabilir
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (32)..(32)
<223> Xaa, herhangi bir dogal yollardan ortaya çikan amino asit olabilir
<220>
<221> MOD_RES
<222> (32)..(32)
<223> Istege bagli amidlenen
<400> 18
Claims (5)
- l. Bir ilaç olarak kullanima yönelik bir kalsitonin mimetigidir, burada kalsitonin mimetigi asagidakidir: ACCSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTDVGANAP-NHz SEQ ID NO: 15
- 2. Tip 1 diyabet, tip II diyabet veya bir metabolik sendrom, obezitenin tedavi edilmesinde kullanima yönelik veya istah kesilmesine yönelik veya insülin direncinin azaltilmasina yönelik veya istenmeyen yüksek açlik serum glukoz seviyesinin azaltilmasina yönelik veya istenmeyen yüksek tepe noktasi serum glukoz seviyesinin azaltilmasina yönelik veya istenmeyen yüksek tepe noktasi serum insülin seviyesinin azaltilmasina yönelik veya glukoz toleransi testine istenmeyen büyük bir yanitin azaltilmasina yönelik veya osteoporozun tedavi edilmesine yönelik veya osteoartritin tedavi edilmesinde kullanima yönelik bir kalsitonin mimetigidir, burada kalsitonin mimetigi asagidakidir:
- 3. Istem 2”ye göre kullanima yönelik bir kalsitonin mimetigidir, burada kalsitonin mimetigi, tip 1 diyabet, tip II diyabet veya bir metabolik sendromda kullanima yöneliktir.
- 4. Istem 2°ye göre kullanima yönelik bir kalsitonin mimetigidir, burada kalsitonin mimetigi, obezitenin tedavi edilmesinde kullanima yöneliktir
- 5. Istem 2”ye göre kullanima yönelik bir kalsitonin mimetigidir, burada kalsitonin mimetigi, istah kesilmesinde kullanima yöneliktir. . Istem 27ye göre kullanima yönelik bir kalsitonin mimetigidir, burada kalsitonin mimetigi, insülin direncinin azaltilinasinda kullanima yöneliktir. . Istem 2°ye göre kullanima yönelik bir kalsitonin mimetigidir, burada kalsitonin mimetigi, istenmeyen yüksek açlik serum glukoz seviyesinin azaltilmasi veya istenmeyen yüksek tepe noktasi serum glukoz seviyesinin azaltilmasi veya istenmeyen yüksek tepe noktasi serum insülin seviyesinin azaltilmasi veya glukoz toleransi testine istenmeyen büyük bir yanitin azaltilmasinda kullanima yöneliktir. . Istem 2`ye göre kullanima yönelik bir kalsitonin mimetigidir, burada kalsitonin mimetigi, osteoporoz veya osteoartritin tedavi edilmesinde kullanima yöneliktir.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201161554771P | 2011-11-02 | 2011-11-02 | |
| US201161578620P | 2011-12-21 | 2011-12-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TR201808456T4 true TR201808456T4 (tr) | 2018-07-23 |
Family
ID=51266018
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TR2018/08456T TR201808456T4 (tr) | 2011-11-02 | 2012-11-02 | Hastalıklar ve rahatsızlıkların tedavi edilmesine yönelik kalsitonin mimetikleri. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (3) | EP2773365B1 (tr) |
| CY (1) | CY1120332T1 (tr) |
| DK (2) | DK3095484T3 (tr) |
| ES (2) | ES2673617T3 (tr) |
| HR (1) | HRP20180903T1 (tr) |
| HU (1) | HUE039105T2 (tr) |
| LT (1) | LT3095484T (tr) |
| PL (1) | PL3095484T3 (tr) |
| PT (1) | PT3095484T (tr) |
| RS (1) | RS57519B1 (tr) |
| SI (1) | SI3095484T1 (tr) |
| TR (1) | TR201808456T4 (tr) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB201704429D0 (en) * | 2017-03-21 | 2017-05-03 | Keybioscience Ag | Calcitonin mimetics for treating diseases and disorders |
| GB201813678D0 (en) * | 2018-08-22 | 2018-10-03 | Keybioscience Ag | Acylated calcitonin mimetics |
Family Cites Families (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4708934A (en) | 1984-09-27 | 1987-11-24 | Unigene Laboratories, Inc. | α-amidation enzyme |
| US6319685B1 (en) | 1984-09-27 | 2001-11-20 | Unigene Laboratories, Inc. | Alpha-amidating enzyme compositions and processes for their production and use |
| US4764589A (en) * | 1987-05-26 | 1988-08-16 | Rorer Pharmaceutical Corporation | [N-alpha-acyl,8-glycine, des-19-leucine]-calcitonin |
| US5789234A (en) | 1987-08-14 | 1998-08-04 | Unigene Laboratories, Inc. | Expression systems for amidating enzyme |
| US5102666A (en) | 1990-09-11 | 1992-04-07 | Oramed, Inc. | Calcium polycarbophil controlled release composition and method |
| US5359030A (en) | 1993-05-10 | 1994-10-25 | Protein Delivery, Inc. | Conjugation-stabilized polypeptide compositions, therapeutic delivery and diagnostic formulations comprising same, and method of making and using the same |
| US6692766B1 (en) | 1994-06-15 | 2004-02-17 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Controlled release oral drug delivery system |
| US5866536A (en) | 1995-03-31 | 1999-02-02 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US5912014A (en) | 1996-03-15 | 1999-06-15 | Unigene Laboratories, Inc. | Oral salmon calcitonin pharmaceutical products |
| US5773647A (en) | 1997-02-07 | 1998-06-30 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| RU2218407C2 (ru) | 1997-04-16 | 2003-12-10 | Юниджен Лэбораториз Инк. | Прямая экспрессия пептидов в культуральные среды |
| JP2002531518A (ja) | 1998-12-04 | 2002-09-24 | プロヴァリス・ユーケー・リミテッド | インスリン含有医薬組成物 |
| JP4588221B2 (ja) | 1999-04-05 | 2010-11-24 | エミスフェアー・テクノロジーズ・インク | 活性剤を送達するための二ナトリウム塩、一水和物、およびエタノール溶媒和物 |
| US6780846B1 (en) | 1999-09-27 | 2004-08-24 | Elan Corporation, Plc | Membrane translocating peptide drug delivery system |
| GB2368792A (en) | 2000-10-06 | 2002-05-15 | Roger Randal Charles New | Absorption enhancers |
| US6673574B2 (en) | 2000-11-30 | 2004-01-06 | Unigene Laboratories Inc. | Oral delivery of peptides using enzyme-cleavable membrane translocators |
| US7316819B2 (en) | 2001-03-08 | 2008-01-08 | Unigene Laboratories, Inc. | Oral peptide pharmaceutical dosage form and method of production |
| US6770625B2 (en) | 2001-09-07 | 2004-08-03 | Nobex Corporation | Pharmaceutical compositions of calcitonin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith |
| ES2665464T3 (es) | 2003-03-28 | 2018-04-25 | Sigmoid Pharma Limited | Forma de dosificación oral sólida que contiene microcápsulas sin costuras |
| GB0308732D0 (en) | 2003-04-15 | 2003-05-21 | Axcess Ltd | Absorption enhancers |
| MXPA06000807A (es) | 2003-07-23 | 2006-08-23 | Novartis Ag | Uso de calcitonina en osteoartritis. |
| US20070172517A1 (en) | 2003-09-17 | 2007-07-26 | Ben-Sasson Shmuel A | Compositions capable of facilitation penetration across a biological barrier |
| WO2006008270A1 (de) | 2004-07-22 | 2006-01-26 | Thiomatrix Forschungs- Und Beratungs Gmbh | Verwendung von thiolgruppen-hältigen verbindungen als efflux-pumpen-hemmer |
| GB0422644D0 (en) * | 2004-10-12 | 2004-11-10 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US7445911B2 (en) | 2004-11-24 | 2008-11-04 | Unigene Laboratories Inc. | Enzymatic reactions in the presence of keto acids |
| WO2007002532A2 (en) | 2005-06-24 | 2007-01-04 | Unigene Laboratories, Inc. | Cell lines for expressing enzyme useful in the preparation of amidated products |
| EP2722054B1 (en) | 2005-09-06 | 2018-03-21 | Oramed Pharmaceuticals Inc. | Methods and compositions for oral administration of proteins |
| US8093207B2 (en) | 2005-12-09 | 2012-01-10 | Unigene Laboratories, Inc. | Fast-acting oral peptide pharmaceutical products |
| ES2369244T3 (es) | 2006-03-13 | 2011-11-28 | Advancell Advanced In Vitro Cell Technologies,S.A. | Sistemas estables de nanocápsulas para la administración de moléculas activas. |
| US7704977B2 (en) | 2006-04-07 | 2010-04-27 | Merrion Research Iii Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
| US8377863B2 (en) | 2007-05-29 | 2013-02-19 | Unigene Laboratories Inc. | Peptide pharmaceutical for oral delivery |
| US8962015B2 (en) | 2007-09-28 | 2015-02-24 | Sdg, Inc. | Orally bioavailable lipid-based constructs |
| BRPI1006943A2 (pt) * | 2009-01-22 | 2021-06-15 | Unigene Laboratories Inc. | peptídeo, composição farmacêutica que compreende o peptídeo e método para supressão do apetite, prevenção ou tratamento de uma condição de sobrepeso ou obesidade, ou para tratar diabetes |
| CA2755068C (en) * | 2009-03-12 | 2018-11-06 | Nordic Bioscience A/S | Treatment of diabetes and metabolic syndrome |
-
2012
- 2012-11-02 HU HUE16174260A patent/HUE039105T2/hu unknown
- 2012-11-02 LT LTEP16174260.6T patent/LT3095484T/lt unknown
- 2012-11-02 PL PL16174260T patent/PL3095484T3/pl unknown
- 2012-11-02 EP EP12846423.7A patent/EP2773365B1/en not_active Not-in-force
- 2012-11-02 ES ES16174260.6T patent/ES2673617T3/es active Active
- 2012-11-02 TR TR2018/08456T patent/TR201808456T4/tr unknown
- 2012-11-02 PT PT161742606T patent/PT3095484T/pt unknown
- 2012-11-02 RS RS20180695A patent/RS57519B1/sr unknown
- 2012-11-02 EP EP18161594.9A patent/EP3357540A1/en not_active Withdrawn
- 2012-11-02 DK DK16174260.6T patent/DK3095484T3/en active
- 2012-11-02 DK DK12846423.7T patent/DK2773365T3/en active
- 2012-11-02 ES ES12846423.7T patent/ES2586805T3/es active Active
- 2012-11-02 SI SI201231314T patent/SI3095484T1/en unknown
- 2012-11-02 EP EP16174260.6A patent/EP3095484B1/en active Active
-
2018
- 2018-06-11 HR HRP20180903TT patent/HRP20180903T1/hr unknown
- 2018-06-14 CY CY20181100625T patent/CY1120332T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2586805T3 (es) | 2016-10-19 |
| LT3095484T (lt) | 2018-08-10 |
| HRP20180903T1 (hr) | 2018-08-24 |
| EP3357540A1 (en) | 2018-08-08 |
| CY1120332T1 (el) | 2019-07-10 |
| EP2773365A4 (en) | 2015-05-20 |
| EP3095484A1 (en) | 2016-11-23 |
| PL3095484T3 (pl) | 2018-10-31 |
| PT3095484T (pt) | 2018-06-20 |
| RS57519B1 (sr) | 2018-10-31 |
| DK2773365T3 (en) | 2016-08-29 |
| SI3095484T1 (en) | 2018-08-31 |
| EP2773365B1 (en) | 2016-07-20 |
| ES2673617T3 (es) | 2018-06-25 |
| EP2773365A1 (en) | 2014-09-10 |
| DK3095484T3 (en) | 2018-06-25 |
| EP3095484B1 (en) | 2018-05-02 |
| HUE039105T2 (hu) | 2018-12-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Drucker | Advances in oral peptide therapeutics | |
| AU2016247189B2 (en) | Peptide analogs for treating diseases and disorders | |
| US20190142903A1 (en) | Calcitonin Mimetics for Treating Diseases and Disorders | |
| JP2009517410A (ja) | 経口吸収される医薬製剤および投与方法 | |
| US10350272B2 (en) | Calcitonin analogues for treating diseases and disorders | |
| TR201808456T4 (tr) | Hastalıklar ve rahatsızlıkların tedavi edilmesine yönelik kalsitonin mimetikleri. | |
| EP3601322A1 (en) | Calcitonin mimetics for treating diseases and disorders | |
| US10239929B2 (en) | Peptide analogs for treating diseases and disorders | |
| CN101548961A (zh) | 一种治疗糖尿病及肥胖症的新型口服胶囊制剂 | |
| WO2018211111A1 (en) | Dual amylin and calcitonin receptor agonists for treating diseases and disorders | |
| Reboredo-Fuentes et al. | Oral administration of zein-based nanoparticles reduces glycemia and improves glucose tolerance in rats | |
| NZ625215B2 (en) | Peptide analogs for treating diseases and disorders |