JP2009517410A - 経口吸収される医薬製剤および投与方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】経口使用に有用な治療製剤(特に、巨大分子の医薬剤を含む治療製剤)を提供すること。
【解決手段】口膜を通じて吸収される医薬製剤であって、有効量の(a)混合ミセル形状の医薬剤、(b)アルカリ金属アルキルサルフェート、およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートから成る群から選択される少なくとも1つのミセル形成化合物、(c)ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンとのブロック共重合体、(d)少なくとも1つの追加的ミセル形成化合物、および(e)好適な溶媒、を含む医薬製剤。本発明は、本発明の製剤を収容する定量ディスペンサ(エアゾールまたは非エアゾール)、および各食事の前後にインスリンを含有する製剤の分割投与をすることを含む前記定量ディスペンサを使用したインスリンの投与方法を提供する。
【選択図】なし
【解決手段】口膜を通じて吸収される医薬製剤であって、有効量の(a)混合ミセル形状の医薬剤、(b)アルカリ金属アルキルサルフェート、およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートから成る群から選択される少なくとも1つのミセル形成化合物、(c)ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンとのブロック共重合体、(d)少なくとも1つの追加的ミセル形成化合物、および(e)好適な溶媒、を含む医薬製剤。本発明は、本発明の製剤を収容する定量ディスペンサ(エアゾールまたは非エアゾール)、および各食事の前後にインスリンを含有する製剤の分割投与をすることを含む前記定量ディスペンサを使用したインスリンの投与方法を提供する。
【選択図】なし
Description
本発明は、口膜(例えば、口腔および咽頭粘膜)に亘って医薬剤を送達するのに有効な医薬製剤、並びに当該医薬製剤の投与方法、および、それを収容する定量ディスペンサに関する。
医薬剤(特に、ペプチドや蛋白質などの高分子の医薬剤)の安全で効果的な経口製剤を得るという目標の達成において、進歩は、ここ何年もの間比較的ほとんどない。経口製剤の発展への障壁は、乏しい固有浸透性(intrinsic permeability)、ルーメンおよび細胞の酵素分解、クリアランスの速さ、および、胃腸(gastrointestinal:GI)管の化学的不安定性が含まれる。これらの障壁に対応するための薬学的アプローチは、従来の低分子量の有機薬剤では成功しているが、容易に効果的な高分子の製剤を生み出すに至っていない。
非常に巨大な分子の薬物の注射以外の様々な投与ルートが研究されているが、殆んどまたは全く成功していない。口腔と鼻腔とが、特に関心がもたれている。口腔粘膜を浸透する分子の能力は、分子サイズ、脂溶性、および、ペプチド蛋白質のイオン化と関係があると考えられる。1000ダルトン以下の分子は、口腔粘膜を急速に通過すると考えられる。分子サイズが増すにつれて、分子の浸透性は、急速に低下する。脂溶性化合物は、非脂溶性分子よりもより浸透性がある。分子がイオン化されていないか、または、電荷において中立であるときに、最大吸収が起こる。従って、荷電分子は、口腔粘膜を通じての吸収に対して最大の課題を提示する。
ほとんどの蛋白質性薬物分子は、分子量が5500ダルトンを越える非常に巨大な分子である。高分子であることに加え、これら分子は、典型的に脂溶性が非常に乏しく、口腔または肺の粘膜を通じて容易に吸収されない。生体膜に亘って巨大分子の吸収または運搬を容易にする物質(ここでは分子を意味するために定義されている物質>1000ダルトン)は、当該分野において、エンハンサまたは吸収助剤と称される。これらの化合物は、一般的には、キレート化剤、胆汁酸塩、脂肪酸、合成親水性化合物、合成疎水性化合物、および生物分解性の重合体化合物などが含まれる。多くのエンハンサは、刺激、バリア機能の低下、および、粘膜毛様体クリアランス保護メカニズムの欠陥に関する十分な安全プロファイルが欠如している。
いくつかのエンハンサ(特に、胆汁酸塩、および、いくつかの蛋白質溶解剤に関するエンハンサ)は、非常に苦く不快な味を与える。これは、日常的な食用としてのそれらの使用を殆ど不可能にする。胆汁酸塩ベースの送達システムに関する味の問題への対応を試みるいくつかのアプローチは、口腔粘膜用パッチ、二層タブレット、放出制御されたタブレット、プロテアーゼ阻害剤の使用、および、様々なポリマーマトリックスがふくまれる。しかしながら、それらの技術は、所要の治療濃度の巨大分子の薬物を送達することができない可能性があった。さらに、フィルムパッチディスペンサは、口内において重度の組織損傷をもたらす。
単独の胆汁酸または促進剤を、プロテアーゼ阻害剤および生体分解性ポリマー物質と組み合わせて使用する口、鼻、直腸および膣のルートを介して巨大分子を送達しようとする他の試みは、同様に、対象薬物の治療レベルを達成できないことが頻繁にある。単独の促進剤は、さらなる分解を起こすことなく、薬物分子の粘膜の通過を可能にするために必要な時間内で、口、鼻、直腸、および、膣の腔内における堅い細胞の結合を解けないことが多い。これらの問題が、多くのシステムの使用を不可能にしている。
それゆえ、経口使用に有用な治療製剤(特に、巨大分子の医薬剤を含む治療製剤)の必要性がある。そのような製剤の使用方法も、必要とされている。
本発明は、口腔粘膜を通じて吸収される医薬製剤を提供することによって上記必要性に対応し、当該医薬製剤は、(a)混合ミセル形状の巨大分子の医薬剤と、(b)トリヒドロキシオキソコラニルグリシン(trihydroxyoxocholanyl glycine)またはその塩と、(c)グリセリンと、(d)好適な溶媒との有効量を含む。本発明の製剤において、トリヒドロキシオキソコラニルグリシン、その塩、およびグリシンは、ミセル形成化合物である。好ましくは、トリヒドロキシオキソコラニルグリシンの塩は、グリココール酸ナトリウムである。
医薬製剤は、アルカリ金属アルキルサルフェート、ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンとのブロック共重合体、モノオレエート、ポリオキシエチレンエーテル、ポリグリセリン、レシチン、ヒアルロン酸、グリコール酸、乳酸、カモミール抽出物、キュウリ抽出物、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、モノオレイン、モノラウレート、ルリヂサ油、マツヨイグサ油、メントール、リジン、ポリリジン、トリオレイン、ポリドカノールアルキルエーテル、ケノデオキシコレート、デオキシコレート、アルカリ金属サリシレート(例えば、サリチル酸ナトリウム)、薬理学的に許容できるエデト酸塩(例えば、エデト酸2ナトリウム)、および薬理学的に許容できる塩並びにそれらのアナローグからなる群から選択される少なくとも1つの追加的ミセル形成化合物をさらに含むことも可能である。
さらに別の実施形態において、少なくとも1つの追加的ミセル形成化合物は、アルカリ金属アルキルサルフェート、ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンとのブロック共重合体、モノオレエート、ポリオキシエチレンエーテル、レシチン、オレイン酸、ポリグリセリン、ケノデオキシコレート、デオキシコレート、乳酸、および薬理学的に許容できる塩、それらのアナローグからなる群から選択される。
一実施形態において、ミセル形成化合物は、(i)アルカリ金属アルキルサルフェートおよびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートの少なくとも1つ、および、(ii)ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンとのブロック共重合体を含む。
モノオレエートは、好ましくはポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり、より好ましくは(x)−ソルビタンモノ−9−オクタデセノアートポリ(オキシ−1,2−エタンジイル)モノオレエート(例えば、「TWIN80(商標)」で販売され、「ポリソルベート80」としても知られている界面活性剤)である。
トリヒドロキシオキソコラニルグリシン、その塩、およびグリセリン(存在する場合)を有する前記ミセル形成化合物は、それらが存在するときに、製剤全体の約0.001〜20質量/質量%、約0.001〜10質量/質量%、約0.001〜5質量/質量%、約0.001〜2質量/質量%、約0.001〜1質量/質量%、または、約0.001〜0.15質量/質量%の濃度でそれぞれ存在する。
必要ではないが、医薬製剤は、有効量の少なくとも1つの安定剤および/または保存料(例えば、フェノール化合物、安息香酸ナトリウム)をさらに含むことが可能である。これら各成分は、それらが存在するときに、製剤全体の約0.01〜10質量/質量%、約0.1〜7質量/質量%、約0.1〜5質量/質量%、または約1〜3質量/質量%の濃度で存在することが可能である。
なお、一または複数の無機塩、酸化防止剤、プロテアーゼ阻害剤および等張剤は、所要のまたは所望の性質を得るために、加えることが可能である。製剤中のこれら成分およびその濃度の選択は、採用される医薬剤に依存し、当業者の設計範囲内であろう。
医薬剤は、製剤中に混合ミセル形態で存在する。ミセルのサイズは、7、8、9、10、または11ミクロン(μm)以上である。好ましくは、ミセルのサイズは、50、40、30、15、または11ミクロン以下である。このサイズの粒子は、肺内での医薬剤の沈殿の減少、および、口膜による有効な吸収をもたらすことが発見されている。したがって、医薬剤の吸収は、ほとんどが口の(例えば、口腔および咽頭)の粘膜を通じて起こる。
医薬製剤を収容する定量ディスペンサ(エアゾールまたは非エアゾール)を提供することが、本発明のさらなる態様である。好ましくは、ディスペンサは、圧力下で液体の薬理学的に許容できる噴射剤をディスペンサ内にさらに含むエアゾールディスペンサである。
さらなる態様によれば、本発明は、定量ディスペンサを用いて、患者の口腔内に医薬製剤を吹き付けることを含む、本発明の医薬製剤の投与方法を提供する。
医薬剤が、インスリンのときに、方法は、血糖値を正常の限界内に維持するために、1日を通して間隔を置いて患者の口腔内に医薬製剤を吹き付けることをさらに含むことが可能である。この方法は、インスリンまたはインスリンのアナローグの投与に加えて、基本治療の一部として行なわれる。好ましくは、製剤は、朝食、昼食、夕食、および間食それぞれの直前および直後に投与される。各食事の直前および直後に投与されるインスリンの量は、14、20、26、30、または40ユニットより多く、110または85ユニットより少なくてよい。
製剤は、血糖値の微調整を達成するために食間に投与されることも可能である。食間に投与されるインスリンの量は、14、20、または30ユニットより多く、80または60ユニットより少なくてよい。
1回の投与及び特定のスケジュールで投与されるインスリンの量は、血糖値モニタリングを通じて決定されることができる患者の必要条件に依存するであろう。
本発明は、食後の血糖値(即ち、食後1時間および2時間の時点での血糖値)を制御する容易で便利な手段の必要性を満たす。食前および食後に投与される本発明にかかる製剤は、食後の血糖値の正常化を示す薬物動態解析プロファイルを引き起こす。上昇した食後の血糖値と循環器疾患のリスクの増加とを関連付けるデータがある。したがって、食後の血糖値を制御することは、健康効果を引き起こすことが予測される。
本発明のこれらおよびその他の態様および利点は、以下の開示および請求項から明らかになるであろう。
用語「含む(comprising)」は、ここで使用されるときに、「非限定的に含む」ことを意味する。したがって、多数の整数を含む式または群は、具体的に列挙されていない追加的な整数を含むことも可能である。用語「〜から実質的になる(consisting essentially of)」は、ここで使用されるときに、列挙されている整数、および、本発明の基本的なおよび新規の性質に物質的に影響を及ぼさないような追加的な整数を含むことを意味する。本発明の基本的なおよび新規の性質は、口腔粘膜(例えば、口腔、咽頭、舌、舌下、および口蓋の粘膜)を通じた患者の血流への本発明の医薬剤の吸収特性である。
本発明の医薬製剤は、医薬剤の「有効量」を含む。ここで使用されているように、用語「有効量」は、対象とする治療または疾患の予防の取得、もしくは、患者の生理学的状態の調整などの所望の結果をもたらすために必要な医薬剤の量を示す。したがって、かかる量は、患者への治療効果および/または予防効果を有すると理解されるであろう。
ここで使用されているように、用語「患者」は、ヒトを含むがこれに限定されない動物界の構成員を示す。当然のことながら、有効量は、使用される特定の医薬剤、治療される疾患の性質および重症度、および治療される患者に依存して異なる。有効量を構成する要素の決定は、本明細書で提供される一般的ガイドラインに基づいて、当業者の能力の範囲内である。
口膜を通じた吸収に対して、注射または消化管を通じての投与が通常必要な医薬剤の投与量を、例えば2倍または3倍にするなどして増加させることが通常望まれる。インスリンを医薬剤として含有する製剤において、吹き付けられたインスリンの生物学的利用能が、ずっと低いので、インスリンの一回の投与あたりの量は、10倍まで増加することができる。
典型的には、本発明の製剤は、製剤全体の約0.001〜20質量/質量%、約0.1〜15質量/質量%、約0.1〜10質量/質量%、約0.1〜5質量/質量%、または約0.1〜1質量/質量%の濃度の医薬剤を含有している。
用語「医薬剤」は、ここで使用されるときに、広範囲の物質を対象とし、治療および研究を含むがこれに限定されない人間用および動物用に使用される物質を含むことができる。前記用語は、タンパク質、ペプチド、ホルモン、ワクチン、および薬物を広く含む。
用語「高分子」または「巨大分子」は、分子量が約1000ダルトンより大きい医薬剤を示し、好ましくは本発明の高分子の医薬剤は、約2000〜2,000,000ダルトンの間の分子量を有するが、さらに大きい分子も意図する。「ダルトン」がここで使用されるときに、前記「ダルトン」は、炭素12の原子核の質量の12/1(即ち、1.657×10-24グラムと等しく、または「原子質量単位」としても知られている)を意味する。
好ましい医薬剤は、以下の様々なサイズの巨大分子の薬物を含む:インスリン、ヘパリン、低分子量のヘパリン(分子量が約5000ダルトン未満)、ヒルログ、ヒルゲン、ヒルディン、インターフェロン、サイトカイン、モノクローナル抗体およびポリクローナル抗体、免疫グロブリン、化学療法剤、ワクチン、糖タンパク質、細菌トキソイド、ホルモン、カルシトニン、グルカゴン様ペプチド(GLP−1)、巨大分子抗生物質(即ち、約1000ダルトンよりも大きい)、タンパク質基の血栓溶解化合物、血小板阻害剤、DNA、RNA、遺伝子治療剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、麻酔薬、鎮痛薬、睡眠薬、ステロイド、および、鎮痛剤。
本発明の製剤に含まれることが可能なホルモンは、チロイド、アンドロゲン、エストロゲン、プロスタグランジン、ソマトトロピン、ゴナドトロピン、エリトロポエチン、インターフェロン、ステロイドおよびサイトカインを含むが、これらに限定されるものではない。サイトカインは、局部的に作用するホルモンの特性を持つ小蛋白質であり、限定するものではないが、様々な形態のインターロイキン(IL)および成長因子を含み、該成長因子は、形質転換成長因子(TGP)、線維芽細胞増殖因子(FGF)およびインスリン様成長因子(IGF)の様々な形態を含む。
本発明にかかる製剤に用いられるワクチンは、肝炎、インフルエンザ、結核、カナリア痘、水疱瘡、麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、肺炎、BCG、HIVおよびAIDSなどに対する細菌性ワクチンおよびウイルス性ワクチンが含まれる。細菌トキソイドは、ジフテリア、破傷風、シュードモナス菌(pseudonomas sp)およびミコバクテリウム結核菌(Mycobacterium tuberculosis)が含まれるが、これらに限定されるものではない。医薬剤、より具体的には、血管作動剤または血栓溶解剤の例は、ヘパリン、ヒルゲン、ヒルロス(hirulos)およびヒルディンを含む。本発明に含まれる医薬剤は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体および免疫グロビンをさらに含む。これらのリストは、包括的であることを意図するものではない。
本発明において使用されることのできる医薬剤は、非常に巨大な分子のインスリンである。ここで使用される「インスリン」は、天然抽出されたヒトインスリン、ウシ、ブタ、またはその他の哺乳類から抽出したインスリン、組換え製造されたヒト、ウシ、ブタ、またはその他の哺乳類のインスリン、インスリンのアナローグ、インスリンの誘導体、および、これらインスリン製品のいずれかの混合物を包含する。前記用語は、実質的に精製された形、または、追加の賦形剤が加えられた市販可能な形のインスリンポリペプチドをさらに包含する。様々な形のインスリンは、広く市販可能である。「インスリンのアナローグ」は、前述のインスリンのいずれかを包含し、該インスリンは、ポリペプチド鎖内の一または複数のアミノ酸が代替アミノ酸と置換されているか、一または複数のアミノ酸が削除されているか、または、一または複数のアミノ酸が追加されているものである。インスリンの「誘導体」は、少なくとも1つの有機置換基が、インスリン鎖の一または複数のアミノ酸に結合されているインスリンまたはそのアナローグを示す。
上記のように、本発明の医薬製剤において、医薬剤は、混合ミセル形態で存在する。当業者によって理解されるように、ミセルは、両親媒性分子のコロイド凝集体であり、該コロイド凝集体において、分子の有極親水性部分は、外向きに延びると共に、非極疎水性部分は、内向きに延びる。もしくは、ミセル形成化合物の親水と親油とのバランス、および、使用される溶液および医薬剤のタイプに依存して逆となる。以下で説明するように、ミセル形成化合物の様々な組合せが、本発明の製剤を達成するために利用される。ミセルの存在は、その増進された吸収能力と、そのサイズとの両方の理由から、医薬剤の吸収を著しく助長すると考えられる。さらに、医薬剤をミセル内に封入することで、厳しい環境において、薬剤を急速な劣化から保護する。
ここで使用される用語「混合ミセル(mixed micelles)」は、(a)それぞれが一または複数のミセル形成化合物を使用して形成されている少なくとも異なる2タイプのミセル、または、(b)少なくとも2つのミセル形成化合物で形成された1タイプのミセルを示す。例えば、本発明の製剤は、少なくとも2タイプの異なるミセルを含むことが可能であり、該2タイプの異なるミセルは、医薬剤とグリココール酸ナトリウムとの間で形成されたミセル、および、医薬剤とグリセリンとの間で形成されたミセルである。しかしながら、それは、各ミセルがこれら複数のミセル形成化合物から形成されるミセルを含むことも可能である。本発明の混合ミセルは、口腔内の膜の孔よりも小さい傾向がある。したがって、非常に小さいサイズの本発明の混合ミセルは、封入された医薬剤が、口腔粘膜を通じて効率的に浸透できるように促進すると考えられる。それゆえ、本発明の製剤は、当該分野で公知の医薬品と比べて、活性薬物の生物学的利用能の増加を提供する。
ミセルの形状は、様々であり、例えば、扁長、楕円球、または、球状であり、球状ミセルが、もっとも典型的である。
上記のように、製剤は、以下からなる群から選択される少なくとも1つの追加のミセル形成化合物をさらに含むことが可能である:アルカリ金属アルキルサルフェート、ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンとのブロック共重合体、モノオレエート、ポリオキシエチレンエーテル、ポリグリセリン、レシチン、ヒアルロン酸、グリコール酸、乳酸、カモミール抽出物、キュウリ抽出物、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、モノオレイン、モノラウレート、ルリヂサ油、マツヨイグサ油、メントール、リジン、ポリリジン、トリオレイン、ポリドカノールアルキルエーテル、ケノデオキシコレート、デオキシコレート、アルカリ金属サリシレート(例えば、サリチル酸ナトリウム)、薬理学的に許容できるエデト酸塩(例えば、エデト酸2ナトリウム)、および薬理学的に許容できる塩並びにそれらのアナローグ。
アルカリ金属アルキルサルフェートは、互換性の問題が起こらないという条件で、本発明において使用されることができる。好ましくは、アルキルは、C8〜C22アルキルで、より好ましくは、ラウリル(C12)である。いかなるアルカリ金属が利用でき、ナトリウムを伴ったものが好ましい。
特に好ましいブロック共重合体は、以下の式を有するブロック共重合体である:HO(C2H4O)3(C3H6O)B(C2H4O)3H(式中、a=12およびb=29である)。この化合物は、ニュージャージー州モントオリーブのBASF社によって「PLURONIC L44(商標)」で販売されている。
使用されることができるその他の好適なブロック共重合体は、a=12〜101およびb=2〜56のものである。例えば、BASF社から入手可能な有用なブロック共重合体は、「PLURONIC F68(商標)」(式中、a=80;b=27)、「PLURONIC F87(商標)」(式中、a=64;b=37)、「PLURONIC F108(商標)」(式中、a=141;b=44)、および「PLURONIC F127(商標)(式中、a=101;b=56)で販売されているものである。
レシチンは、飽和または不飽和のどちらでもよく、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリン、ホスファチジルエタノールアミン、セファリン、および、リゾレシチンからなる群から選択されることが好ましい。
ヒアルロン酸の好ましい塩は、アルカリ金属のヒアルロン酸塩であり、特に、ヒアルロン酸ナトリウム、アルカリ土類のヒアルロン酸塩、および、ヒアルロン酸アルミニウムが好ましい。本発明の製剤において、ヒアルロン酸またはその薬理学的に許容できる塩を使用するときに、濃度は、製剤全体の約0.001〜約5質量/質量%の間が好ましく、約3.5質量/質量%未満がより好ましい。
本発明の医薬剤、特にインスリンなどの非常に巨大な分子の送達に関して、送達されることができる医薬剤の量が、1つまたは2つのミセル形成化合物のみが使用されるときと比べて、著しく増加する蓄積効果を達成するので、3つ以上のミセル形成化合物の使用が、好ましい。3つ以上のミセル形成化合物の使用は、医薬剤の製剤の安定性も増進する。
特に適したミセル形成化合物の組合せは、(i)ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンとのブロック重合体、グリセリン、グリココール酸ナトリウム、およびラウリル硫酸ナトリウム、(ii)ポリオキシエチレンエーテル、グリセリン、グリココール酸ナトリウム、およびラウリル硫酸ナトリウム、(iii)グリセリン、グリココール酸ナトリウム、およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート、(iv)グリセリン、グリココール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびオレイン酸、(v)ケノデオキシコール酸塩、グリココール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびグリセリン、(vi)デオキシコール酸塩、グリココール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびグリセリン、(vii)グリセリン、グリココール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、デオキシコール酸塩、および乳酸、(viii)グリセリン、ラウリル硫酸ナトリウム、およびグリココール酸ナトリウム、および、(ix)グリセリンおよびグリココール酸ナトリウム、のそれぞれが含まれる。
当然のことながら、ミセル形成化合物のいくつかは、一般的に、脂肪酸、胆汁酸、または、それらの塩として記述される。使用に最も良いミセル形成化合物は、用いられる医薬剤に依存して異なることが可能であり、当業者によって容易に決定されることができる。一般的に、胆汁塩は、特に親水性医薬剤との使用に適しており、脂肪酸塩は、特に親油性薬物との使用に適している。本発明で用いる胆汁酸塩は比較的低濃度であるため、これら塩の使用に関連する毒性の問題は、防がれないまでも最少にすることができる。
本発明の製剤の前述された成分は、適当な溶媒内に含有されている。用語「好適な溶媒」は、本発明の成分を可溶化させることができ、互換性の問題を起こすことなく、患者に投与されることができるいかなる溶媒を示すためにここで使用されている。いかなる好適な水性または非水性の溶媒は、水およびアルコール溶液(例えば、エタノール)などで使用することができる。アルコールは、本発明の成分の沈殿を防ぐ濃度で使用されるべきである。十分な溶媒は、製剤中の全ての成分の合計が、100質量/質量%、すなわち適量の溶媒となるように、加えられるべきである。典型的には、溶媒のいくつかの部分は、ミセル形成化合物の添加前に、医薬剤を可溶化するために、最初に使用されるであろう。インスリンを包有する医薬製剤の実施形態は、水性溶媒を採用する。溶媒のpHは、典型的に、5〜8、6〜8、または7〜8の範囲内である。必要であれば、塩酸または水酸化ナトリウムが、製剤のpHを調節するために利用されることができる。
本発明の製剤は、安定剤および/または防腐剤(例えば、安息香酸ナトリウムおよびフェノール化合物)を、任意で含有する。フェノール化合物は、製剤を安定させるだけでなく、細菌増殖から保護するので、この目的に対して特に適している。フェノール化合物は、医薬剤の吸収を助長するとも考えられる。フェノール化合物は、一または複数のヒドロキシ基がベンゼン環に直接結合した化合物を示すものとして理解されるであろう。本発明にかかる好ましいフェノール化合物は、フェノール、o−クレゾール、m−クレゾール、およびp−クレゾールが含まれ、フェノールおよびm−クレゾールが特に好ましい。
本発明の製剤は、以下の一または複数をさらに含むことができる:無機塩、酸化防止剤、プロテアーゼ阻害剤、および等張剤。本発明の製剤において使用するこれら任意の成分のいずれかの量は、当業者によって決定されることができる。着色剤、着香剤、および治療的作用をもたらさない量のその他の成分が、製剤内に含まれることが可能であることは、当業者によって理解されるであろう。典型的な着香剤は、メントール、ソルビトール、およびフルーツ着香剤がある。メントールが、ミセル形成化合物の1つとして使用されるときに、それは、組成物に風味も与えるであろう。
インスリンを含有する製剤において、無機塩が加えられ、胃腸管の経路を開き、その結果、追加の刺激を与え、体内においてインスリンを放出することが可能である。無機塩の限定されない例は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、および亜鉛塩であり、特に、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化亜鉛、および炭酸水素ナトリウムである。無機塩が使用されるときに、該無機塩は、典型的に、製剤全体の約0.001〜約10質量/質量%の濃度である。
多くの医薬製剤に対して、任意ではあるが、医薬活性成分の分解および酸化を防止するために、少なくとも1つの酸化防止剤を加えることが通常であることは、当業者によって認識されるであろう。酸化防止剤は、トコフェロール、デターオキシムメシレート(deteroxime mesylate)、メチルパラベン、エチルパラベン、アスコルビン酸、およびそれらの混合物からなる群から選択することができ、薬学分野で公知のその他の酸化防止剤であってもよい。好ましい酸化防止剤は、トコフェロールである。パラベンは、製剤の防腐効果も提供するであろう。酸化防止剤が使用されるときに、該酸化防止剤は、典型的に、製剤全体の約0.001〜約10質量/質量%の濃度である。
プロテアーゼ阻害剤は、蛋白質分解酵素の作用による医薬剤の分解を抑制する働きをする。プロテアーゼ阻害剤が使用されるときに、該プロテアーゼ阻害剤は、好ましくは、製剤全体の約0.1〜3質量/質量%の間の濃度である。蛋白質分解活性を抑制できるいかなる物質は、互換性の問題がない限り、試用することができる。例は、バシトラシン、バシトラシンメチレンジサリシレートなどのバシトラシン誘導体、大豆トリプシン、およびアプロチニンが含まれるが、これらに限定されない。バシトラシンおよびその誘導体は、製剤全体の1.5〜2質量/質量%の間の濃度で使用されることが好ましいと共に、大豆トリプシンおよびアプロチニンは、製剤全体の約1〜2質量/質量%の間の濃度で使用されることが好ましい。
グリセリンまたは第二リン酸ナトリウムなどの等張剤は、混合ミセル製剤の形成後に、加えられることが可能である。等張剤は、溶液内のミセルを保持する働きをする。グリセリンが、ミセル形成化合物として使用されるときに、それは、等張剤としても機能する。第二リン酸ナトリウムが使用されるときに、それは、細菌の成長を抑制する働きもする。
本発明の製剤は、室温または低温(すなわち、約2〜8℃)で保管することが可能である。蛋白質性薬物の保管は、薬物の劣化を防ぎ、貯蔵寿命を延ばすために、低温で保管することが好ましい。
したがって、本発明は、医薬剤が、ミセル形成剤の組合せによって形成された混合ミセル内に封入された新規で独創的な医薬製剤を提供する。製剤は、口膜、例えば、咽頭粘膜、舌下粘膜、および口腔粘膜を通じて送達されることができる。咽頭粘膜は、口腔の後部の内層、すなわち、軟口蓋の下部で喉頭の上側に位置する咽喉の上部であり、舌下粘膜は、舌の腹面および口の床部の膜を含み、口腔粘膜は、頬の内層である。咽頭粘膜、舌下粘膜、および口腔粘膜は、高度に血管が発達し、浸透性を持ち、従って、多くの薬物の迅速な吸収および許容範囲にある生物学的利用能を可能にする。胃腸管やその他の器官と比べ、口腔環境は、低い酵素活性、および、体内における薬物のより長い有効時間を可能にする中性のpHを有する。咽頭粘膜、舌下粘膜、舌粘膜、口蓋粘膜、および口腔粘膜は、ここでは「口腔粘膜」として総称する。
口腔粘膜を通じた医薬剤の吸収は、以下を含む多くの利点を提供する:肝代謝の初回通過効果および胃腸管の厳しい環境内での薬物の劣化の防止、容易または便利な膜部位へのアクセス、および、痛みのない投与形態(皮下注射による投与と比較した場合)。
好ましくは、本発明の製剤は、それぞれの使用で正確な量の薬を送達が可能なエアゾールまたは非エアゾールディスペンサを通じて送達される。エアゾールディスペンサは、医薬に許容できる噴射剤で充填される。かかるディスペンサは、いくつかの薬物(例えば、ぜんそく薬)の肺への薬物送達で知られている。非エアゾールディスペンサは、スプレーポンプおよびドロップディスペンサを含む。
定量エアゾールディスペンサの使用の1つの利点は、ディスペンサが内蔵式であるので、汚染の可能性が、最小限になることである。さらに、噴射剤は、本発明の混合ミセル製剤の浸透および吸収の向上を提供する。それらは、C1〜C2ジアルキルエーテル、ブタン、フッ化炭素噴射剤、水素含有フッ化炭素噴射剤、クロロフルオロカーボン噴射剤、水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤、その他の非CFC噴射剤およびCFC噴射剤、および、それらの混合物からなる群から選択されることが可能である。好適な噴射剤の例は、テトラフルオロエタン(例えば、1,1,1,2−テトラフルオロエタンであるHFA134a)、ヘプタフルオロエタン、ジメチルフルオロプロパン、テトラフルオロプロパン、ブタン、イソブタン、ジメチルエーテルおよびジエチルエーテルを含む。
噴射剤は、圧力下では液状であり、医薬製剤を、定量エアゾールディスペンサから微細な霧状で噴射させる。ディスペンサは、定量バルブを有し、該定量バルブの付随の計測チャンバは、好ましくは約10、50、250、540、または570μl以上であるが、約660または630μl以下のサイズである。インスリンを含有する実施形態において、バルブは、好ましくは約540〜660μlのサイズであるが、そのサイズは、50μlと小さくてもよい。
定量エアゾールディスペンサに加えられる噴射剤の量は、加圧容器のサイズおよびその中に収容される医薬製剤の量を含む多くの要因に依存する。噴射剤の量は、1回の操作あたりの好適な量の医薬剤の投与を提供すると共に、発泡などの望ましくない現象を防ぐために選択される。医薬剤がインスリンである一実施形態において、医薬製剤の量は、容器内の製剤全体である1000部に対して(すなわち、医薬製剤プラス噴射剤)50、67、71、77、または83部からである。好ましくは、医薬製剤の量は、容器内の製剤全体である1000部に対して91部以下である。
ディスペンサまたはディスペンサの1回の操作につき放出される医薬剤の量は、容器内の医薬製剤の性質および量、容器内の噴射剤の性質および量、容器のサイズ、およびディスペンサの定量バルブのサイズを含む多くの要因に従って異なる。
本発明の製剤は、医薬剤を、好適な溶媒内において、ミセル形成化合物と、任意の安定剤と、およびその他の添加物とに混合することにより調製することが可能である。化合物は、一度にまたは順次加えられることが可能である。順次加えられるときは、当該化合物は、溶解度の問題が発生しないことを条件に、いかなる順番で加えられることができる。混合ミセルは、実質的に、いかなる種類の成分混合で形成されるであろう。しかしながら、約役7〜11ミクロンのサイズを得るために、活発な混合が好ましい。活発な混合は、磁気撹拌機、プロペラ撹拌機、またはソニケータなどの高速撹拌機を使用することによって達成されることが可能である。
一実施形態において、インスリンを含有する医薬製剤「溶液III」は、2つの溶液「溶液I」および「溶液II」を作り、続いてそれらと溶媒を以下の手順に従って混合することによって調製する。
溶液Iの調製
200ユニットのインスリンを含有するバルク溶液「溶液I」は、以下のように調製される。溶液I,II,およびIII内の各成分の絶対量は、溶液IIIの最終バッチサイズに基づいて計算されることができる。市販のインスリンの1mgあたりのインスリンのユニット量は、一般的にインスリン1mgあたり約25.3〜28.3ユニットの間の市販のインスリン製品によって異なることに留意する。1mgあたりのユニット数の情報は、製品仕様書から容易に判断できる。
ステップ−1 10±5質量/質量%の噴射水を、磁気撹拌棒を備える適当なサイズのビーカーに加える。
ステップ−2 目標の12.5pHに達するまで、5M NaOHを、ビーカーにゆっくりと滴下する。
ステップ−3 200ユニットの合成ヒトインスリンの結晶(rDNAを使用して製造)を加える。
ステップ−4 インスリンが完全に溶解するまで(溶液のpHは、7〜8の間でなければならない)、溶液を撹拌し、ボルテックスを防ぐ。
ステップ−5 必要であれば、溶液のpHが7〜8に達するまで、5M NaOHまたは7M HClでpHを調節する。
200ユニットのインスリンを含有するバルク溶液「溶液I」は、以下のように調製される。溶液I,II,およびIII内の各成分の絶対量は、溶液IIIの最終バッチサイズに基づいて計算されることができる。市販のインスリンの1mgあたりのインスリンのユニット量は、一般的にインスリン1mgあたり約25.3〜28.3ユニットの間の市販のインスリン製品によって異なることに留意する。1mgあたりのユニット数の情報は、製品仕様書から容易に判断できる。
ステップ−1 10±5質量/質量%の噴射水を、磁気撹拌棒を備える適当なサイズのビーカーに加える。
ステップ−2 目標の12.5pHに達するまで、5M NaOHを、ビーカーにゆっくりと滴下する。
ステップ−3 200ユニットの合成ヒトインスリンの結晶(rDNAを使用して製造)を加える。
ステップ−4 インスリンが完全に溶解するまで(溶液のpHは、7〜8の間でなければならない)、溶液を撹拌し、ボルテックスを防ぐ。
ステップ−5 必要であれば、溶液のpHが7〜8に達するまで、5M NaOHまたは7M HClでpHを調節する。
溶液IIの調製
溶液IIは、溶液Iに加えられるミセル形成化合物の水溶液である。
ステップ−1 50±5質量/質量%の噴射水を、磁気撹拌棒を備える適当なサイズのビーカーに加える。
ステップ−2 引き続きそっと撹拌しながら、0.25質量/質量%のグリセリンをゆっくりとビーカーに加える。
ステップ−3 0.06質量/質量%のグリココール酸ナトリウムを加え、溶解するまで引き続き撹拌する。
ステップ−4 0.02質量/質量%のラウリル硫酸ナトリウムを加え、溶解するまで引き続き撹拌する。
ステップ−5 以下の式を有するポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンとのブロック共重合体2.00質量/質量%を加え:HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH(式中、a=12およびb=29である)(BASF社によって「PLURONIC L44(商標)」で販売)て溶解するまで引き続き撹拌する。
溶液IIは、溶液Iに加えられるミセル形成化合物の水溶液である。
ステップ−1 50±5質量/質量%の噴射水を、磁気撹拌棒を備える適当なサイズのビーカーに加える。
ステップ−2 引き続きそっと撹拌しながら、0.25質量/質量%のグリセリンをゆっくりとビーカーに加える。
ステップ−3 0.06質量/質量%のグリココール酸ナトリウムを加え、溶解するまで引き続き撹拌する。
ステップ−4 0.02質量/質量%のラウリル硫酸ナトリウムを加え、溶解するまで引き続き撹拌する。
ステップ−5 以下の式を有するポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンとのブロック共重合体2.00質量/質量%を加え:HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH(式中、a=12およびb=29である)(BASF社によって「PLURONIC L44(商標)」で販売)て溶解するまで引き続き撹拌する。
インスリン製剤の調製(溶液III)
溶液IIIは、本発明の一実施形態にかかる医薬製剤である。以下のように調製される。
ステップ−1溶液Iおよび溶液IIを加える。
ステップ−2溶液のpHを確認し、溶液のpHが7〜8の間になるまで、必要に応じて、5M NaOHまたは7M HClでpHを調節する。
ステップ−3噴射水で最終バッチサイズにまで適量にする。
ステップ−4溶液を保存用ビーカーに写し、溶液を約5分間撹拌する。2〜8℃で保存する。
溶液IIIは、本発明の一実施形態にかかる医薬製剤である。以下のように調製される。
ステップ−1溶液Iおよび溶液IIを加える。
ステップ−2溶液のpHを確認し、溶液のpHが7〜8の間になるまで、必要に応じて、5M NaOHまたは7M HClでpHを調節する。
ステップ−3噴射水で最終バッチサイズにまで適量にする。
ステップ−4溶液を保存用ビーカーに写し、溶液を約5分間撹拌する。2〜8℃で保存する。
溶液IIIを含む定量エアゾールディスペンサ
一態様に従って、本発明は、本発明にかかる製剤(例えば、溶液III)を含有する定量エアゾールディスペンサも提供する。
一態様に従って、本発明は、本発明にかかる製剤(例えば、溶液III)を含有する定量エアゾールディスペンサも提供する。
一実施形態において、本発明は、図1〜4に示される定量エアゾールディスペンサを採用する。定量エアゾールディスペンサ10は、アクチュエータ12、28mlアルミニウムエアゾール缶14、および定量バルブ16を有する。公知の方法によって、2mlの溶液IIIが、エアゾール缶14に入れられる。次に、缶14は、これも公知の方法で、約27.06グラムのHFA−134a噴射剤で充填される。
エアゾール缶14は、図2〜4において、最善に説明される。エアゾール缶14は、好ましくは、開口端部18を有する円筒形である。開口端部18は、定量バルブ16のフェルール(以下に記述)と結合するために寸法および構成される。この実施形態における缶14は、アルミニウムであると共に、ステンレス鋼も、使用されることができる。
図3および図4を参照すると、定量バルブ16は、3スロット付きハウジング20と一緒に、それにスライド可能に収容されたステム22を含む。3スロット付きハウジングおよびステムの好ましい材料は、ポリエステルであるが、アセタール樹脂も、使用することができる。定量バルブ16は、フェルール24を含み、該フェルール24は、エアゾール缶14の開口端18の外側の周囲に嵌合するために寸法および構成され、定量バルブを缶に固定するために開口端18の周囲に圧着される。フェルールの好ましい材料は、アルミニウムである。シーリングガスケット26は、缶の開口端18とフェルール24との間の密封を提供する。シーリングガスケットの好ましい材料は、ニトリル(ブナ)ゴムである。3スロット付きハウジング20内の計測チャンバ28は、第1ステムガスケット30と第2ステムガスケット32との間に規定される。第1および第2のステムガスケットの好ましい材料は、ニトリル(ブナ)ゴムである。ステムは、上部ステムおよび下部ステムを有し、上部ステムは、端部36および38を有するU字型の保持経路34を有し、下部ステムは、端部42および44を有する経路40を有する。保持の原理は、ステムの基部の特定の形状にあり、これは、作動後の異なる圧力下の流体のエアゾール缶からバルブ定量チャンバへの通過を可能にするが、保持経路の毛細管作用によって流体のエアゾール缶への戻り(重力によって)を防ぐ。
ステム22は、停止(閉鎖)位置と開放位置との間を移動する。図3に示される停止位置内で、保持経路34の入口端部36は、第1ステムガスケット30の上にあり、その結果、エアゾール缶14の内容物は、保持経路34に入ることが可能である。保持経路34の出口端部38は、第1ステムガスケット30の下にあり、定量チャンバ28の内部にある。経路40の入口端部42と出口端部44の両方は、定量チャンバ28の外側にあり、従って、定量チャンバ28から経路40への流体の通過を防ぐ。図4に示される開口位置において、保持経路34の入口端部36および出口端部38は、定量チャンバ28の第1ステムガスケット30の上にあり、従って、エアゾール缶14から定量チャンバ28へのいかなる流体の流れも防止する。同時に、経路40の入口端部42は、第2ステムガスケット32の上、および、定量チャンバ28の内部にあり、従って、定量チャンバ28から通路40への流体の通過を可能とする。ステム22は、バネ46によって図3の停止位置内に付勢される。定量バルブ16内の定量チャンバ28は、およそ600μlの全容量を保持することが可能である。インスリンのような巨大分子は、上皮膜を通じて不十分に吸収され、唾液に含まれている酵素によって簡単に破壊され、比較的不溶性であるので、大量投与が必要である。したがって、より多くの薬が、これらの損失を補うために、口腔に送達されることが必要である。
アクチュエータ組立体12は、図1、図3、および図4において、最善に説明される。アクチュエータ12は、マウスピース50、ステムブロック48、およびアクチュエータサンプ52を有している。ステムブロック48内に位置するアクチュエータサンプ52は、バルブステム22の下端56を受容するために寸法および構成された入口端部54、および、スプレーオリフィスと呼ばれる出口端部58を含む。アクチュエータサンプ52のスプレーオリフィス58は、薬を口腔および咽頭の奥に方向付けるために、寸法および構成される。スプレーオリフィス58は、円形の構成を有することが可能であり、楕円形、矩形、または同様の細長い形状を有することも可能であり、従って、薬を口の両側に方向付け、薬が口腔に達する可能性を増加させる。いくつかの好ましい実施形態は、およそ0.58〜0.62mmの直径を有するスプレーオリフィス58を有するであろう。アクチュエータサンプ52の好ましい構成は、多くて45mm3の実質的に減少された容積である。より好ましいアクチュエータサンプは、42mm3を超えない容積を有し、理想的なアクチュエータサンプは、37mm3を超えない容積を有するであろう。上記のサンプ容積は、定量エアゾールディスペンサ作動時に、流体の高圧の流れを生成するために十分であろう。
アクチュエータ12は、該アクチュエータ12およびエアゾール缶14上を嵌合するキャップ60も含む。キャップ60は、好ましくは、アクチュエータ12にスライド可能および取り外し可能に固定される。キャップ60をスライド可能および取り外し可能にアクチュエータ12に固定する1つの方法は、摩擦によってであり、従って、単にキャップ60を上方に持ち上げることによって、キャップ60およびアクチュエータ12の取り外しまたは再取り付けを可能にする。アクチュエータ12は、マウスピース50を覆うために寸法および構成されたダストカバー68も含む。
この実施形態において、圧力下の噴射剤は、缶の中で液状であり、溶液IIIの単一相を形成する。しかしながら、噴射剤に対する異なる割合の医薬製剤を有するその他の実施形態において、水相は、噴射剤相から分離することが可能である。かかる場合において、内容物の一部を分注する前に、ユーザが、ディスペンサを振ることを提言する。
アクチュエータが、作動されるときに、インスリンを含有している溶液IIIは、微細な霧状で定量バルブから噴射される。この実施形態では、約7〜13ユニットのインスリン(平均で10ユニット)は、1回の作動につき放出される。これは、1回の操作につき分注される約0.27mg〜約0.50mgのインスリンと同等である。
溶液IIIおよび定量エアゾールディスペンサ10に関する更なる詳細は、下記の表1において要約される。
表I
製剤のその他の実施形態
本発明にかかる製剤の代替的実施形態は、下記の表において要約される。これらの表において、POE(9)は、ポリオキシエチレイン9ラウレルエーテルである。
本発明にかかる製剤の代替的実施形態は、下記の表において要約される。これらの表において、POE(9)は、ポリオキシエチレイン9ラウレルエーテルである。
表II
表III
表IV
表V
表VI
投与方法
本発明は、定量ディスペンサ(エアゾールまたは非エアゾール)で、製剤を口の中に吹き付けることによって、本発明の医薬製剤を投与する方法を提供する。
本発明は、定量ディスペンサ(エアゾールまたは非エアゾール)で、製剤を口の中に吹き付けることによって、本発明の医薬製剤を投与する方法を提供する。
以下の実施例は、発明の方法を説明することを意図しており、いかなる意味においても本発明を限定するものとして見なされるべきではない。
実施例I
食前食後に単回投与したときと、分割投与したときとの溶液IVの薬物動態学的/薬力学的(PK/PD)プロファイルの違いを決定するために、研究を行った。溶液IVおよび溶液V(分割投与として投与)、および、注射されたインスリンであるHumulin(商標)ブランドのインスリン(イーライリリー社によって販売されている組み換え製造されたヒトインスリン)の生物学的利用能およびグルコダイナミックプロファイルを比較するためにも、研究を行った。この研究は、以下の段階を含む。
食前食後に単回投与したときと、分割投与したときとの溶液IVの薬物動態学的/薬力学的(PK/PD)プロファイルの違いを決定するために、研究を行った。溶液IVおよび溶液V(分割投与として投与)、および、注射されたインスリンであるHumulin(商標)ブランドのインスリン(イーライリリー社によって販売されている組み換え製造されたヒトインスリン)の生物学的利用能およびグルコダイナミックプロファイルを比較するためにも、研究を行った。この研究は、以下の段階を含む。
転送段階この段階において、認定患者19人(すなわち、一定の健康基準を満たしている患者)が、以下のように各患者の適切な投与量を決定するために、3日に亘って様々な量の溶液IVの投与を受けた。
第1日目に、患者には、16パフの溶液IVを、試験食(液状の標準化された食事、エンシュアプラス:20kCal/kg標準体重)の直前8分間に亘って行い、30秒毎に1パフで、合計16パフを投与した。試験食の直前(−30分)、朝食時の試験投与の直前(0分)、および5、15、30、45、60、90、120、150、180、210および240分後に、血糖値のモニタリングを行った。
この段階の第2日目に、患者には、13パフの溶液IVの単回投与を試験食の直前6.5分に亘って行い、30秒ごとに1パフを投与した。血糖値は、前日のように監視した。
この段階の第3日目に、患者には、10パフの溶液IVの単回投与を試験食の直前5分間に亘って行い、30秒ごとに1パフを投与した。血糖値は、前日のように監視した。
16パスを投与され、いかなる時点でも200mg/dLの血糖値または3回連続して180mg/dLより大きい血糖値を有するいかなる患者には、クロスオーバ治療段階への参加を許可しなかった。
クロスオーバ治療段階この段階において、同じ19人の患者が、異なる日に以下の4つの治療計画のそれぞれの対象となった。
Humulin(商標)ブランドインスリン(注射されるインスリン)
溶液IV 単回投与−食前
溶液IV 分割投与−1/2食前および1/2食後
溶液V 分割投与−1/2食前および1/2食後
各治療計画は、24時間に亘って投与した。
Humulin(商標)ブランドインスリン(注射されるインスリン)
溶液IV 単回投与−食前
溶液IV 分割投与−1/2食前および1/2食後
溶液V 分割投与−1/2食前および1/2食後
各治療計画は、24時間に亘って投与した。
単回投与計画は、16パフの溶液Vを8分間に亘る投与を含み、1パフは30秒ごとに投与される。最後のパフが、試験食の30秒前に受けられるように、第1回目のパフを時間設定した。
溶液IVの分割投与計画の点において、溶液IVは、第1の1/2投与量を食事の4分前に投与した(30秒ごとに1パフ、合計8パフ、最後のパフと試験食との間は30秒あけた)。標準化された食事が終わった直後に、患者には、水を2口与え、食事完了2分後に開始して、第2の1/2投与量を行った(30秒毎に8パフ)。
溶液Vの分割投与計画の点において、溶液Vは、第1の1/2投与量を食事の4分前に投与した(30秒ごとに1パフ、合計8パフ、最後のパフと試験食との間は30秒あけた)。標準化された食事が終わった直後に、患者には、水を2口与え、食事完了5分後に開始して、第2の1/2投与量を行った(30秒毎に1パフ、合計8パフ)。
溶液IVの各パフは、平均で、約50ユニットのインスリンを含有していた。
溶液Vの各パフは、平均で、約25ユニットのインスリンを含有していた。
比較の目的で、5ユニットのHumulin(商標)ブランドのインスリンを、別の日に同じ19人の患者のグループに、食事15分前に注射した。
クロスオーバ治療段階の間に、患者には、各治療期間に3回の標準化された食事(液状の標準化された食事、エンシュアプラス:20kCal/kg標準体重)を摂取させた。標準化された食事は、30分に亘って4つの同じ量で摂取させた。
各治療期間の間に、朝食試験投与の−30分前、朝食時の試験投与の直後(0分)、および5、15、30、45、60、90、120、150、180、210および240分後に、血液サンプルを採血した。血糖値およびインスリンの値を、各血液サンプルから測定した。
各群の平均血糖値を図5に示すグラフにプロットした。このグラフにおいて、青い線は、分割投与された溶液IVを示し、緑の線は、分割投与された溶液Vを示し、オレンジの線は、単回投与された溶液IVを示し、黒い線(丸い点)は、注射によって投与されたHumulinブランドのインスリンを示している。
この図に示すように、溶液IVおよびVは、血糖値の制御に効果があり、溶液IVの分割投与は、溶液IVの単回投与よりもやや良好な結果を達成する。
実施例II
溶液IIIの効果と、注射されるインスリンとを比較し、溶液IIIの安全性および忍容性を評価するために、12日間の研究を行った。研究は、上述の定量エアゾールディスペンサを用いて口腔に投与される溶液IIIの血糖値への影響と、注射されたインスリンの血糖値への影響とを比較した。タンパク質糖化のパラメータであるフルクトサミンを、安全性モニタリングのパネルの一部として測定した。
溶液IIIの効果と、注射されるインスリンとを比較し、溶液IIIの安全性および忍容性を評価するために、12日間の研究を行った。研究は、上述の定量エアゾールディスペンサを用いて口腔に投与される溶液IIIの血糖値への影響と、注射されたインスリンの血糖値への影響とを比較した。タンパク質糖化のパラメータであるフルクトサミンを、安全性モニタリングのパネルの一部として測定した。
1型糖尿病を持つ患者であり、空腹時の血糖値が140mg/dLより低く、食後1時間の血糖値が200mg/dLより低かった日が2日続いた10人の患者が、研究に参加した。
12日間の研究期間の間に、患者には、通常の基本インスリングラルギン治療を行った(朝に2/3および夜に1/3)。
最初の3日間に、各患者には、Humulin(商標)ブランドのインスリン(イーライリリー社によって販売されている組み換え製造されたヒトインスリン)の通常の投与量を、朝、昼、夜の三食のそれぞれ30分前に注射によって投与した。注射されたインスリンの量は、体重1キログラムあたり0.1ユニットのインスリンを基準にして、患者により異なった。患者は、午前と午後の間食も許可され、間食時に4ユニットまでの投与の選択も有していた。間食時の投与治療を選択した患者は、間食時の投与量を個人の日記カードに記録した。
4〜12日目に、各患者には、患者の推奨投与量(事前の研究により決定)に基づき、各食事(朝食、昼食、および夕食)の前後に、5〜8パフの溶液IIIを行った。溶液IIIは、上述の定量エアゾールディスペンサを用いて口腔に投与した。測定した血糖値が、食事の終了後30〜60分で、100mg/dLを超えた場合に、4パフまでの各食事に続く追加的な単回投与を緊急投与として許可した。従って、各食事に関する溶液IIIの合計最大投与量は、20パフ(または1日60パフまで)となった。
1日3回の食事に加えて、患者には、午前と午後の間食を許可した。患者には、分割投与として、間食時の5パフまでの投与を許可した(例えば、間食前に2パフ、および間食後に2または3パフ)。
溶液IIIの各パフは、平均で、約10ユニットのインスリンを含有していた。
全12日間に、朝食前30分から朝食後4時間までに、血液サンプルを採取した。標準化された食事(エンシュアプラス:4.8kCal/kg理想体重)が、午前8時(0分)の朝食として出した。朝食の30分前、朝食時の直前(0分)、および5、15、30、45、60、90、120、150、180、210および240分後に、血液サンプルを採取した。抹消グルコースの濃度は、ロシュアキュチェックシステムによって2回決定した。グリコシル化血色素(HbA Lc−n)およびフルクトサミンの2回の測定は、ロシュ商業用検定(Roche commercial assays)も用いて得た。
研究手順は、食前の血糖値が100mg/dL未満であることを要する。したがって、午前および午後の血糖の調節は、上記のように、日常的なスナック、Humulin(商標)ブランドのインスリンの追加的な皮下注射または溶液IIIのパフを用いて行った。
この研究がもたらした平均の平均血糖濃度を、図6に示されるグラフにプロットする。この図において、黒い線は、10人の患者の平均血糖濃度を時間の関数として示しており、インスリンが注射によって投与された最初の3日間の平均をとった。赤い線は、10人の患者の平均血糖濃度を時間の関数として示しており、溶液IIIが上述の定量エアゾールディスペンサを用いて投与された4〜12日間の平均をとった。
図6は、注射されたHumulin(商標)ブランドのインスリンおよび同様のグルコダイナミック反応を誘発した溶液IIIを示している。溶液IIIは、個人の毎日の血糖反応、特に通常の食前の血糖から評価されるように、適切な血糖の制御を提供した。タンパク質糖化の測定は、12日の研究期間後に、値が低下する傾向を示した。これは、溶液IIIが、長期使用しても安全であることを示唆している。
実施例III
溶液XIV(上記の表VIに記載)の、食前食後に単回投与したときと、分割投与したときとの薬物動態学的/薬力学的(PK/PD)プロファイルの違いを決定するために、実施例1において記述された研究と同様の研究を行った。溶液XIV、および、注射したインスリンであるHumulin(商標)ブランドのインスリン(イーライリリー社によって販売され組み換え製造されたヒトインスリン)の生物学的利用能およびグルコダイナミックプロファイルを比較するために、さらに研究を行った。この研究において、上記実施例Iにおいて記述したのと同じ手順および19人の患者を採用した。
溶液XIV(上記の表VIに記載)の、食前食後に単回投与したときと、分割投与したときとの薬物動態学的/薬力学的(PK/PD)プロファイルの違いを決定するために、実施例1において記述された研究と同様の研究を行った。溶液XIV、および、注射したインスリンであるHumulin(商標)ブランドのインスリン(イーライリリー社によって販売され組み換え製造されたヒトインスリン)の生物学的利用能およびグルコダイナミックプロファイルを比較するために、さらに研究を行った。この研究において、上記実施例Iにおいて記述したのと同じ手順および19人の患者を採用した。
結果を、図7に示されるグラフにプロットする。この図は、分割投与として投与したときの溶液XIVが、各食前の溶液XIVの単回投与によって生じたプロファイルより良好なグルコダイナミックプロファイルを生じることを示している。さらに、研究は、分割投与した溶液XIVが、食後の血糖値が、各食事前の溶液XIVの単回投与またはインスリンの単回投与を通じて達成された血糖値よりも低くなることを示している。高い食後の高血糖値は、循環器疾患の危険因子として関係していると見なされており、分割投与計画の採用が、この危険を最小限にする働きを可能にする。
本発明の特定の実施形態を説明の目的で上記に記載したが、請求項に記載の発明から逸脱しない範囲で本発明の詳細の種々変更可能であることは当業者には明白であろう。
Claims (23)
- 口膜を通じて吸収される医薬製剤であって、有効量の(a)混合ミセル形状の医薬剤、(b)アルカリ金属アルキルサルフェート、およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートからなる群から選択される少なくとも1つのミセル形成化合物、(c)ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンとのブロック共重合体、(d)トリヒドロキシオキソコラニルグリシンまたはその塩、グリセリン、ポリグリセリン、レシチン、ヒアルロン酸、グリコール酸、乳酸、カモミール抽出物、キュウリ抽出物、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、モノオレイン、モノオレエート、モノラウレートルリヂサ油、マツヨイグサ油、メントール、ポリグリセリン、リジン、ポリリジン、トリオレイン、ポリオキシエチレンエーテル、ポリドカノールアルキルエーテル、ケノデオキシコレート、デオキシコレート、アルカリ金属サリシレート、薬理学的に許容できるエデト酸塩、およびそれらの薬理学的に許容できる塩並びにアナローグからなる群から選択される少なくとも1つの追加的ミセル形成化合物、および(e)好適な溶媒、を含む医薬製剤。
- 前記トリヒドロキシオキソコラニルグリシンの塩は、グリココール酸ナトリウムである請求項1に記載の医薬製剤。
- 前記ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートは、(x)−ソルビタンモノ−9−オクタデセノアートポリ(オキシ−1,2−エタンジイル)モノオレエートである請求項1または2に記載の医薬製剤。
- 前記ルカリ金属アルキルサルフェートは、ラウリル硫酸ナトリウムである、請求項1から3いずれかに記載の医薬製剤。
- 前記ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンとのブロック共重合体は、以下の式を有する請求項1から4いずれかに記載の医薬製剤。HO(C2H4O)3(C3H6COb(C2H4O)3H(式中、a=12およびb=20である)
- 前記少なくとも1つの追加的ミセル形成化合物は、グリココール酸ナトリウム、グリセリン、レシチン、オレイン酸、モノオレエート、ポリグリセリン、ポリオキシエチレンエーテル、ケノデオキシコレート、デオキシコレート、乳酸、並びにそれらの薬理学的に許容できる塩およびアナローグからなる群から選択される請求項1から5いずれかに記載の医薬製剤。
- 前記少なくとも1つの追加的ミセル形成化合物は、グリココール酸ナトリウム、グリセリン、およびポリオキシエチレンエーテルからなる群から選択される請求項1から6いずれかに記載の医薬製剤。
- グリセリン、グリココール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、および以下の式を有するポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンとのブロック重合体を含む請求項1に記載の医薬製剤。HO(C2H4O)3(C3H6OX(C2H4O)3H(式中、a=12およびb=20である)
- 前記ミセル形成化合物の各々は、約0.001〜20質量/質量%の濃度で存在する請求項1から8いずれかに記載の医薬製剤。
- ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンとの前記ブロック重合体は、約0.001〜3質量/質量%の濃度で存在する請求項9に記載の医薬製剤。
- 前記ミセル形成化合物の各々は、約0.001〜1質量/質量%の濃度で存在する請求項9に記載の医薬製剤。
- 前記医薬剤のミセルのサイズは、約7μm以上である請求項1から11いずれかに記載の医薬製剤。
- 前記医薬剤のミセルのサイズは、約11μm以下である請求項1から12いずれかに記載の医薬製剤。
- 前記医薬剤は、インスリン、ヘパリン、低分子量のヘパリン(約5000ダルトン未満の分子量)、ヒルログ、ヒルゲン、ヒルディン、インターフェロン、サイトカイン、モノクローナル抗体およびポリクローナル抗体、免疫グロブリン、化学療法剤、ワクチン、糖タンパク質、細菌トキソイド、ホルモン、カルシトニン、グルカゴン様ペプチド(GLP−1)、巨大分子抗生物質(即ち、約1000ダルトンよりも大きい)、タンパク質基の血栓溶解化合物、血小板阻害剤、DNA、RNA、遺伝子治療剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、麻酔薬、鎮痛薬、睡眠薬、ステロイド、鎮痛剤からなる群から選択される請求項1から13いずれかに記載の医薬製剤。
- 前記医薬剤は、インスリンである請求項14に記載の医薬製剤。
- 前記インスリンは、約0.1〜12質量/質量%の濃度で存在する請求項15に記載の医薬製剤。
- 前記インスリンは、約0.1〜1質量/質量%の濃度で存在する請求項16に記載の医薬製剤。
- 請求項1から17いずれか記載の医薬製剤を含む定量非エアゾールディスペンサ。
- 請求項1から17いずれか記載の医薬製剤を薬理学的に許容できる噴射剤と共に含む定量エアゾールディスペンサ。
- 請求項1から17いずれかに記載の医薬製剤の投与方法であって、前記医薬製剤を患者の口腔内に吹き付けることを含む方法。
- 前記医薬製剤の前記医薬剤はインスリンであり、約35〜104ユニットのインスリンを各食時の前後に吹き付ける請求項20に記載の方法。
- 約14〜約65ユニットのインスリンを間食の前後に口腔内に吹き付けるステップをさらに含む請求項20または21に記載の方法。
- 前記医薬製剤を食間に吹き付ける請求項19から21いずれかに記載の方法。
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