TR201807879T4 - Bir su ayırma maddesi kullanılarak ıslak granülasyon. - Google Patents

Abstract

Islak granülasyon prosesi ile hazırlanan (6-(5-floro-2-(3,4,5-trimetoksifenilamino)pirimidin-4-ilamino)-2,2-dimetil-3-okso-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin -4(3H)-il)metil fosfat disodyum tuzu (Bileşik 1) hidrolitik olarak kararlı formülasyonları açıklanmaktadır.

Description

TARIFNAME BIR su AYIRMA MADDESI KULLANILARAK ISLAK GRANÜLASYON Bulusun Alani Mevcut bulus farmasötik/formülasyon kimyasina iliskindir. Bulusun, genel olarak hidrolitik olarak kararsiz bilesiklerin formülasyonlari için geçerli oldugu anlasilmaktadir.

Tercih edilen bir uygulama olarak, burada yüksek yogunluklu, islak granülasyon 1) hidrolitik olarak kararli formülasyonlari temin edilmektedir. Bu gibi formülasyonlar, ortam kosullari altinda uzun süreli depolama sirasinda Bilesik 1'in bozunmasini engeller. Formülasyonlar, lenfoma, immün (idiyopatik) trombositopeni purpura (ITP) ve romatoid artrit (RA) gibi çesitli hastaliklarin tedavisinde yararlidir.

Teknigin bilinen durumu Bilesik 1, halihazirda Ienfoma, ITP ve RA gibi çesitli hastaliklarin tedavisi için klinik çalismalarda kullanilmaktadir. Dozlama halihazirda agizdan uygulanan tabletler ile yapilir. Kullanilan iki tablet seti nispeten yüksek konsantrasyonlarda Bilesik 1, diger bir deyisle 50 mg ve 100 mg aktif içerir.

Bilesik 1, sentezlendiginde, çok düsük bir yigin yogunluguna sahip (~O.15 - 0.30 g/mL) kabarik aglomeralar gibi pamuk olusturur. Bu özellik, zayif toz akisi saglar ve aktif pratik olmayan maddelerin tabletlerine dogrudan sikistirma yapar. Zayif toz akisi ayni zamanda, tablet kaliplarinin, vb. degisken dolgusu nedeniyle nihai ürün içinde genis bir agirlik varyasyonu ile sonuçlanir. Buna göre, Bilesik 1'in, yigin yogunlugunu artiran ve akis özelligini tabletlere sikistirmak için yeterli hale getiren dolgu maddeleri, baglayicilar, parçalayicilar, vb. gibi yüksek yogunluklu yardimci maddeler ile formüle edilmesi arzu edilir.

Granülasyon, ilaç sanayinde iyi bilinen, malzeme parçaciklarinin agregalarinin ("granüller") hazirlanmasini içeren bir prosestir. Bu türlü granüller genellikle tabletler olusturmak için sikistirilir. Farmasötik tozlarin formülasyonlari, iki ana sinifa ayrilan çesitli nedenlerle granül haline getirilir: isleme ve formülasyon. Isleme nedenleri yogunlastirma ve agregasyon ihtiyaci ile örneklenir. Yogun, granüler bir malzeme daha düzgün akacak ve yüksek hizli tablet makinelerinde kaliplari basit bir karisimdan daha iyi ve daha tutarli olacak sekilde dolduracaktir.

Granül yapim yöntemlerinden biri, "islak granülasyon" olarak adlandirilir. En basit haliyle, islak granülasyon, granüle edici bir sivi olarak islev gören bir granülasyon sivisinin, yaygin olarak suyun, granüle edici bir sivi olarak, granül haline getirilecek malzemeleri içeren karistirilmis bir toza eklenmesini içerir. Granülasyon sivisi, tek basina veya granül kurudugunda parçacik yapismasini saglamak için kullanilan bir baglayici (ayrica "çözünmüs bir yapistirici" olarak da anilir) içeren bir çözücü olarak kullanilabilir. Kurutma ve sonraki muamele dikkatli bir sekilde yapilirsa, agregalar bütünlüklerini koruyacak ve orijinal malzemeden daha yogun ve daha serbest bir akis saglayan bir malzeme verecektir. Islak granülasyon ayrica organik çözücüler veya su- organik çözücü karisimlari ile gerçeklestirilmistir, ancak organik çözücüler yangin veya toksisite tehlikeleri ortaya çikarabilir. önemli bir zorluk derecesi katmaktadir. Mevcut bulus genel olarak hidrolitik olarak kararsiz bilesikler için tasarlanmistir. Hekzahidrat dahil olmak üzere Bilesik 1, suya duyarlidir ve asagidaki reaksiyon semasina göre ayrismaya ugrar: .gpg-öm* Bilesik 1 Bilesik 2 Bilesik 1, Bilesik 2'nin bir ön ilacidir. Daha sonra, su kullanan herhangi bir islak granülasyon prosesinin, Bilesik 2'nin uygun sistemik seviyelerinin elde edilmesini saglamak için, granülasyonun tablet olusumu veya depolama sirasinda Bilesik 1'in çok az bozunmasinin veya hiç bozunmamasinin meydana gelecegi sekilde yapilmasi tercih Ek olarak, olusturulmus tabletlerin, kirilmadan elle hareket ettirilebilmeleri için yeterli sertlikte, ancak uygulama sirasinda hizla parçalanacak sekilde olmasi tercih edilir.

BULUSUN KISA AÇIKLAMASI Mevcut bulus genel olarak hidrolitik açidan kararli olmayan bilesiklerin hidrolitik olarak kararli formülasyonlarina, özellikle yaklasik 6 kp ila yaklasik 30 kp arasinda bir sertlige sahip tabletler olusturmak için yeterli bir yigin yogunluguna sahip olan Bilesik 1'in hidrolitik olarak kararli formülasyonuna yöneliktir, burada bahsedilen formülasyonlar islak granülasyon prosesinde hazirlanir. Formülasyon daha sonra geleneksel sikistirma teknikleriyle tabletlere dönüstürülür. Bazi uygulamalarda, tabletler yaklasik 12 kp ila yaklasik 20 kp, daha tercihen yaklasik 14 kp ila yaklasik 18 kp arasinda bir sertlige sahiptir. Tercih edilen bazi uygulamalarda, tabletler yaklasik 16 kp'lik bir sertlige sahiptir. Mevcut bulus ayrica, bu hidrolitik olarak kararli Bilesik 1'in formülasyonlarindan olusturulmus tabletlere yöneliktir. Özellikle, mevcut bulus, formülasyonda Bilesik 1 ile daha yüksek bir yigin yogunlugu, su ayirma maddesinin dahil edilmesinin, Bilesik 1'in hidrolitik kararsizligina ragmen islak bir granülasyon prosesinde suyun kullanilmasina olanak saglamasinin sasirtici ve eklenmedik sonucuna yöneliktir.

Mevcut bulus ayrica, ortaya çikan homojen formülasyonun yigin yogunlugunun sikistirilmis tablet sertligi ile iliskili oldugunu ve yigin yogunlugunun kontrolünün yaklasik 0.35 g/mL ile yaklasik 0.65 g/mL arasinda ve tercihen yaklasik 0.35 g/mL ve yaklasik 0.60 g/mL, arasinda olmasinin yaklasik 6 kp ila yaklasik 30 kp arasinda bir sertlige sahip tabletler temin ettiginin kesfedilmesine yöneliktir. Bu türlü tabletler ayrica, pH degeri 7.4'te tutulan bir sulu solüsyonda ve 37°C ± 0.5°C'Iik bir sicaklikta 45 dakikadan daha az bir sürede en az %75 çözünme sergiler.

Mevcut bulus ayrica, mevcut bulusun tabletlerinin, çevre kosullari altinda depolama sirasinda Bilesik1'in asgari indirgenmesiyle birlikte sasirtici derecede uzun raf ömrüne sahip olduklari kesfine yöneliktir. Buna göre, bu sekilde olusturulmus tabletler, agiz yoluyla uygulama için uygundur.

Yukaridakiler göz önünde bulunduruldugunda, mevcut bulus formülasyon yönlerinden birinde, Bilesik 1'in ayrismasini önlemek için su, etkili miktarda Bilesik 1, yeterli miktarda bir su ayirma maddesi içeren islak granül haline getirilmis bir formülasyona yöneliktir, burada bahsedilen formülasyon, kurutulduktan sonra, yaklasik 6 kp ila yaklasik 30 kp arasinda bir sertlige sahip tabletler olusturmak için yeterli bir yigin yogunluguna sahiptir.

Bir uygulamada, kurutulmus formülasyonun yigin yogunlugu yaklasik 0.35 g/mL ila yaklasik 0.65 g/mL arasinda ve tercihen yaklasik 0.35 g/mL ila yaklasik 0.60 g/mL arasindadir.

Bir baska uygulamada, yüksek yigin yogunlugu su ayirma maddesi, nisasta (örnegin kismen önceden jelatinize edilmis nisasta), magnezyum sülfat, kalsiyum klorür, silika jel, kaolin ve benzerlerinden olusan gruptan seçilir. Tercihen nisasta kullanilir ve daha tercihen Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania, ABD'den temin edilebilen Nisasta 1500 kullanilir. Bazi uygulamalarda nisasta, Daridan (misir) elde edilmistir. Tercih edilen bir uygulamada, önceden jelatinize edilmis nisasta, Daridan elde edilir.

Baska bir uygulamada, formülasyon ayrica mikrokristalin selülozlar (örnegin Avicel PH gibi bir veya daha fazla dolgu maddesi ve/veya bir veya daha fazla yaglayici (örnegin magnezyum stearat) ve/veya bir veya daha fazla süspansiyona alma/baglayici madde (örnegin Plasdone K ve/veya bir veya daha fazla dagitma maddesi (örnegin Sodyum Nisasta Glikolat (JRS) Pharma Rosenberg, Almanya) ve benzerlerini içerir.

Baska bir yönüyle mevcut bulus, Bilesik 1'in ayrismasini önlemek için su, etkili miktarda Bilesik 1 ve yeterli miktarda bir su ayirici madde içeren bir tablete yöneliktir, burada bahsedilen tablet, yaklasik 6 kp ile yaklasik 30 kp arasinda bir sertlige sahiptir.

Baska bir uygulamada, mevcut bulusun tabletleri pH degeri 7.4'te tutulan bir 5qu çözelti içinde ve 37° C ± 0.5° C'lik bir sicaklikta 45 dakikadan daha az bir sürede en az Baska bir uygulamada, tablet ayrica mikrokristalin selülozlar (örnegin MCC Avicel PH 102, Emcocel 90M, vb.) gibi bir veya daha fazla dolgu maddesi ve/veya bir veya daha fazla yaglayici (örnegin magnezyum stearat) ve/veya bir veya daha fazla süspansiyona alma/baglayici madde (örnegin Plasdone K29/32) ve/veya bir veya daha fazla dagitma maddesi (örnegin ExploTab) ve benzerlerini içerir.

Yöntem özelliklerinden birinde, mevcut bulus, Bilesik 1'in, tablet sikistirma için uygun bir formülasyon halinde formüle edilmesine yönelik bir yönteme yöneliktir; a) Bilesik 1'in, örnegin KG-5 Yüksek Kesmeli Granülatör üzerinde 155 ila 405 rpm, kurutulduktan sonra yaklasik 6 kp iIa yaklasik 30 kp arasinda bir sertlige sahip tabletler olusturmak için yeterli yigin yogunluguna sahip homojen bir karisim olusturmak için nisasta ve dolgu maddesi ile ve istege bagli olarak bir veya daha fazla süspansiyona alma/dagitma maddesi ve/veya daha fazla veya parçalayici varliginda, bir pervane hizinda yeterli bir sekilde harmanlanmasi; b) a)'nin homojen toz karisimina agirlik olarak yaklasik %15 ile %40 arasinda su püskürtülmesi ve büyütülmüs granüller olusturmak için karistirilmasi; ve o) kurutulmus granüllerin saglanmasi için, b)'de üretilen büyütülmüs granüllerin yaklasik %5 ile yaklasik %11 arasinda bir LOD elde edilinceye kadar kurutulmasi.

Yukaridaki yöntemlerde hazirlanan kurutulmus granüller tipik olarak çap olarak yaklasik pm ve yaklasik 900 um arasindadir.

Mevcut bulusun bir baska yöntem özelligi göre, mevcut bulus ayrica kurutulmus granüllerin ögütülmesini içerir. Bir uygulamada, kurutulmus granüller ögütülür, böylece agirlik olarak yaklasik yüzde 90'i çap olarak yaklasik 25 um ila yaklasik 900 um arasinda bir parçacik boyutuna sahiptir.

Yine baska bir yönüyle, kurutulmus, ögütülmüs granüller, homojen hale gelene kadar bir yaglayici ile karistirilir ve daha sonra elde edilen formülasyonun tablet haline getirilmesiyle elde edilir. Uygun yaglayicilar arasinda stearik asit, kolloidal silika ve talk yer alir.

Mevcut bulusun tabletleri tercihen yaklasik 25 mg ile yaklasik 200 mg Bilesik 1 içerir.

Daha tercihen, tabletler yaklasik 50 mg ile yaklasik 100 mg Bilesik 1 ve daha da tercihen yaklasik 100 mg Bilesik 1 içerir.

Baska bir yönüyle mevcut bulus, gösterilen siraya göre asagidaki adimlari içeren bir islak granülasyon prosesi sunmaktadir: a) harmanlanmis bir karisim olusturmak için Bilesik 1 ve bir su ayirma maddesini içeren bir bilesimin harmanlanmasi; b) islak granüllerin olusturulmasi için su eklenirken a) harmanlanmis karisiminin granüle edilmesi; c) kurutulmus granüllerin elde edilmesi için yaklasik %5 ile %11 arasinda bir LOD elde edilene kadar b) islak granüllerinin <65° C'de kurutulmasi; ve d) harmanlanmis granüllerin saglanmasi için bir yaglayicinin c) kurutulmus granüllere harmanlanmasi.

Baska bir yönüyle, yöntem ayrica asagidakileri içerir: (9) tabletler olusturmak için harmanlanmis granüllerin sikistirilmasi.

Baska bir yönüyle mevcut bulus terapötik olarak etkili bir miktarda Bilesik 1, bir su ayirma maddesi, bir yaglayici ve yaklasik %5 ile yaklasik %11 su içeren islak bir granül haline getirilmis bir formülasyon saglar. Baska bir yönüyle, formülasyon yaklasik 0.35 ile yaklasik 0.60 g/mL arasinda bir yigin yogunluguna sahiptir. Baska bir yönüyle mevcut bulus, formülasyonu sikistirarak olusturulmus bir tablet saglar.

BULUSUN DETAYLI AÇIKLAMASI Bulus, bir islak granülasyon prosesi ile hazirlanan daha yüksek yogunluklu, hidrolitik olarak kararli Bilesik 1'in formülasyonlarini saglar. Bu gibi formülasyonlar, ortam kosullari altinda uzun süreli depolama sirasinda Bilesik 1'in bozunmasini engeller.

Tanimlar 9 _ + . . 0=Fi>-ONa Bilesik 1 olarak ifade edilir. Disodyum tuzunun sadece ömek amaçli kullanildigi ve dipotasyum tuzu veya kalsiyum tuzu veya magnezyum tuzu gibi baska farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarin kullanilabilecegi anlasilmaktadir. Bilesik 1, bu tür diger tuzlardan herhangi birini içerir. Bilesik 1, ayni zamanda, Bilesik 1'in heksahidrati da dahil olmak 11/453,731 'de açiklanmaktadir.

Bilesik2 Burada kullanildigi haliyle, "su ayirma maddesi" terimi, suyu absorbe edebilen, farmasötik olarak kabul edilebilir maddeleri ifade etmektedir. Uygun su ayirma maddelerinin örnekleri arasinda, nisasta, kalsiyum klorür, silika jel, kaolin vb. bulunur.

Burada kullanildigi haliyle "süspansiyona alma/dagitma maddesi" terimi, bilesik 1'in formülasyonunun kati parçaciklarinin çökelmesini önleyen veya geciktiren farmasötik olarak kabul edilebilir bir bilesik veya bilesimi ifade eder. Uygun süspansiyona alma/dagitma maddelerinin örnekleri arasinda Plasdone K29/32, Plasdone 8-630, hidropropil selüloz, metilselüloz, polivinilpirolidon, alüminyum stearat, hdroksipropilmetilselüloz ve benzerleri bulunur.

Burada kullanildigi haliyle "dolgu maddesi" terimi, yigina eklemek için bir formülasyona eklenen herhangi bir farmasötik olarak kabul edilebilir inert maddeyi veya bilesimi ifade eder. Uygun dolgu maddeleri arasinda örnegin mikrokristal selüloz bulunur.

Burada kullanildigi haliyle "yaglayici" terimi, yüzey sürtünmesini azaltan, granül yüzeyini yaglayan, statik elektrik birikme egilimini düsüren ve/veya granüllerin ufalanabilirligini azaltan farmasötik olarak kabul edilebilir herhangi bir maddeyi ifade eder. Yaglayicilar, kaplamadaki baglayicilarin yapiskanligini azaltarak kaplama prosesinin iyilestirilmesinde de ilgili bir rol oynayabilir. Böylece yaglayicilar, anti- aglomerasyon maddeleri ve islatici maddeler olarak hizmet edebilirler. Uygun yaglayicilarin örnekleri, magnezyum stearat, stearik asit veya diger hidrojene edilmis bitkISel yag veya trigliseritlerdir.

Burada kullanildigi haliyle, "parçalayici" terimi, bilesimin ayrilmasina (parçalanmasina) ve ilaçlarin salinmasina yardimci olmak için bilesime eklenen maddeleri belirtmektedir.

Parçalayicilarin örnekleri arasinda, parçalanma oranini daha da arttirmak için formülasyona eklenebilen çapraz baglanmis povidin gibi sakkarit olmayan suda çözünebilir polimerler. Kullanilabilen diger parçalayicilar arasinda, örnegin kroskarmeloz sodyum, sodyum nisasta glikolat ve benzeri yer alir; bakiniz, örnegin Burada kullanildigi haliyle "yigin yogunlugu“ terimi, bir huniden (örnegin 500 mL'Iik bir hacimli silindir) bir toz numunesinin fazlasinin püskürtülmesi, kabin kenarinin üstündeki öbekten fazlasinin kazinmasi, kalan toz kütlesinin ölçülmesi ve kabin kütlesinin hacime bölünmesi ile ölçülen kompreslenmemis, sikistirilmamis toz yigin yogunlugunu ifade Burada kullanildigi haliyle, "sikistirilmis yogunluk" terimi, sabit hacimdeki yogunluga deginmektedir. Bunun anlami, gevsek bir toz haline getirilmis numune (karsilik gelen numuneyi sabit hacme sikistirmak için kap bir yüzeye, örnegin onlarca kez ila yüzlerce kez sikistirilir. Numunenin yogunlugu, bir kez sikistirilarak sabit hacme ulasildiginda, sikistirilmis yogunluktur.

Burada kullanildigi haliyle "akis endeksi" terimi, toz akis karakteristiklerini belirlemek için basit birteknigi ifade etmektedir. bir prosesi ifade eder. olusturulmasi için, bir kalip içinde oldugu sekilde, bir formülasyona (toz veya granüller) sikistirma kuvvetinin uygulanmasi prosesini ifade eder. "Sikistirilmis tablet" ve tablet anlamina gelir. vücut bosluguna yutulmasi veya uygulanmasi için uygun bir formda sikistirilmasi ve/veya kaliplanmasiyla elde edilen bir kati bilesimi ifade eder.

Formülasyonlar Tablet haline getirmeden önce, islak granül haline getirilmis bir formülasyon hazirlanir, kurutulur, ögütülür ve karistirilir, vb. yogunluguna sahip su ayirma maddesini içerir, böylece islak formülasyonu kuruttuktan sonra, formülasyonun yigin yogunlugu, sertligi yaklasik 8 kp ila yaklasik 24 kp arasinda olan tabletler saglamak için yeterlidir. yaklasik 50 Bilesik 1, agirlik olarak yaklasik yüzde 100 ila yaklasik yüzde 140 oraninda Bilesik 1 miktarina dayanan bir su ayirma maddesi ve islak granülasyon öncesi kuru formülasyonun toplam agirligina dayanan ve agirlik olarak yaklasik yüzde 90 ila yaklasik yüzde 120 arasinda bir miktarda su içerir.

Formülasyona eklenebilen istege bagli katki maddeleri, asagidakilerden bir veya daha fazlasini içerir: a) kullanildigi zaman, islak granülasyondan önce tercihen kuru formülasyonun agirlik olarak yaklasik %30 ila yaklasik %45'i arasinda degisen dolgu maddeleri; b) kullanildiginda, islak granülasyondan önce tercihen kuru formülasyonun agirlik olarak yaklasik %2 ila yaklasik %5'i arasinda degisen süspansiyona alma/dagitma maddesi veya baglayici maddeler; c) kullanildiginda, islak granülasyondan önce kuru formülasyonun agirlik olarak yaklasik yüzde 0.25 ile 2.0'si arasinda degisen yaglayicilar; ve d) kullanildiginda, islak granülasyondan önce kuru formülasyonun agirlik olarak yaklasik %05 ile 10.0'u arasinda degisen parçalayicilar; her biri yukarida açiklanmistir.

Tercihen, islak granül haline getirilmis formülasyon, Bilesik 1, bir su ayirma maddesi, su, dolgu maddesi, süspansiyona alma/dagitma maddesi ve bir parçalayici içerir. istege bagli olarak bir renklendirici de içerebilir. Örnegin, örnek renkler arasinda allura kirmizisi, asit fuskin D, naftalon kirmizisi B, gida turuncusu 8, eozin Y, filokin B, eritrosin, dogal kirmizi 4, karmin, gibi birkaçi sayilabilir.

Tatlilik olusturmak veya eklemek için tabletin formülasyonuna veya dis çekirdegine tatlandirici maddeler de eklenebilir. Sakkarid dolgu maddeleri ve baglayicilar, örnegin mannitol, Iaktoz ve benzeri, bu etkiyi ekleyebilir. Örnegin, siklamatlar, sakarin, tatlandiricilar, tabletin (çekirdek tablet ve/veya kaplama) yigin yugunlugunu azaltma ve tabletin fiziksel özelliklerini etkileme avantajina sahiptir. Üretim Prosesleri lslak granülasyon için mevcut bulusun tercih edilen üretim prosesi, homojen olana kadar su disinda gerekli tüm formülasyon bilesenlerinin ön-harmanlamasini içerir.

Tercih edilen bir uygulamada, ön-harmanlama, 36 inçlik bir çark çapina sahip bir Fielder PMA 300 Yüksek Kesme Granülatörü gibi bir granülatörde gerçeklestirilir ve ön- harmanlama, bilesenlerin yaklasik 30 ila yaklasik 70 rpm arasinda pervane hizlarinda birlikte yaklasik 0.5 ile yaklasik 5 dakika bir süre boyunca karistirilmasini içerir.

Daha sonra su, burada tarif edilen islak granül haline getirilmis formülasyonu olusturmak üzere kuru bilesim üzerine/içine püskürtülür. Su tercihen, ekleme veya ekleme sonrasi karistirma sirasinda sabit karistirma ile yaklasik 1 kg/dakika ila yaklasik 5 kg/dakika arasinda sabit bir hizda eklenir. Her iki durumda da, islak granül haline getirilmis bilesim homojen olana kadar karistirmaya devam edilir. seviyeye indirmek için geleneksel teknikler kullanilarak kurutulur. Tercihen kurutulmus granül haline getirilmis formülasyonun su içerigi agirlik olarak yaklasik %5 ila yaklasik kisi, baslangiçtaki su içerigine, arzu edilen nihai su içerigine ve kullanilan kurutma sicakligina (sicakliklarina) dayali olarak uygun kurutma sürelerini kolaylikla belirleyebilir.

Kurutulan granül haline getirilmis formülasyon, geleneksel teknikler ve makineler kullanilarak ögütülür. Bir uygulamada, formülasyon, örnegin, Quadro Comil gibi ticari olarak temin edilebilen ögütme teçhizati kullanilarak uygun bir örgü elek içinden ögütülür.

Bir uygulamada, ögütülmüs, kurutulmus granül haline getirilmis formülasyon, Bilesik 1'in Bilesik 2'ye bozunma derecesinin yani sira formülasyonun yigin yogunlugunun sikistirma sonrasi yaklasik 8 ila yaklasik 24 kp arasinda bir tablet sertligi saglayacagini dogrulamak için degerlendirilir. Sasirtici bir sekilde, islak granülasyon prosesinde suyun kullaniminin ve ayrica kurutma protokolü sirasinda yüksek sicakliklarin, formülasyondaki Bilesik 1 miktarini önemli ölçüde degistirmedigi bulunmustur. Tipik olarak, granülasyon ve kurutma prosesi sirasinda Bilesik 1 agirlik olarak en fazla %1 ve hatta daha da tercihen agirlik olarak en fazla %05 bozunur.

Kurutulmus, granüle hale getirilmis ve ögütülmüs formülasyonun preslenmesi veya sikistirilmasi herhangi bir tablet presi kullanilarak gerçeklestirilebilir. Bu adimi gerçeklestirmek için birçok alternatif yol mevcuttur ve bulus herhangi bir özel ekipmanin kullanimiyla sinirli degildir. Tercih edilen bir uygulamada sikistirma adimi, döner tipte bir tablet presi kullanilarak gerçeklestirilir. Döner tip tabletleme makinesinde, tabletlerin olusturulmasi için çok sayida delikli veya kalipli bir döner levha bulunur. Formülasyon kaliba sokulur ve daha sonra pres kalibi haline geritirilir.

Tabletin çapi ve sekli, ögütülmüs ve karistirilmis formülasyonun sikistirilmasi için seçilen kaliba ve zimbalara baglidir. Tabletler diskoid, oval, dikdörtgen, yuvarlak, silindirik, üçgen ve benzerleri olabilir. Tabletler kirilmayi kolaylastirmak için puanlanabilir. Üst veya alt yüzey, sembol veya harflerle kabartilabilir veya yüzeyine islenebilir.

Sikistirma kuvveti, presin tipine/modeline, elde edilen tabletlerin yaklasik 8 kp ila yaklasik 24 kp arasinda arzu edilen bir sertliginin yani sira kirilganlik, parçalanma veya çözünme özellikleri vb. diger özniteliklere dayali olarak seçilebilir. Tercih edilen uygulama, asagidaki Örneklerde açiklanmaktadir.

Tablet Özelliklerinin Ölçümü Tablet sertligi, bir tabletin fiziksel kuvvet ölçümüdür. Bir tabletin, kullanimdan önce saklama, tasima ve kullanim kosullari altinda yipranma, asinma veya kirilmalara karsi direnci, sertligine veya "parçalanma direncine" baglidir. Tabletin "parçalanma" veya olarak tanimlanmaktadir. Genellikle yaygin olarak bulunan birçok tablet sertlik test Cihazindan biri kullanilarak ölçülür. Örnegin, "Stokes" ve "Monsanto" sertlik test cihazlari, bir taban yayi ile olusturulan kuvvet tablete uygulandiginda tabletin kirilmasi için gereken kuvveti ölçer. Bir "Strong-Cobb" sertlik ölçme aleti ayrica bir tableti kirmak için gerekli olan çapsal olarak uygulanan kuvveti ölçer, bu bir hava pompasi tarafindan bir pistonun bir örs üzerine yerlestirilmis tablete karsi zorlanmasiyla uygulanan kuvvettir. Schleuniger aparati ("Heberlein" olarak da bilinir) gibi elektrikle çalisan sertlik test cihazlari kullanilabilir. Ayrica bakiniz TS-SON, Okada Seiko Co., Japonya; Bi Tabletin ufalanabilirligi bir tabletin fiziksel kuvvet ölçümüdür ve sikistirilmis tabletin asinmaya ve yipranmaya karsi direnç göstermesi olarak tanimlanir. Tipik olarak, dönen bir kapta tabletleri çevirerek ve agirlik kaybini belirleyerek ölçülür (bakiniz De Jong (1987) Pharm Weekbl (Sci) 9:24-28). Bu dönen cihazlara "friabilatörler" denir.

Friabilatör, tablet numunesine sürtünmeli asinma saglar ve tabletlerin asinmasina veya yipranmasina karsi direncin ölçülmesi için kullanilir. Agirlik kaybi, kontrollü bir hizda dönen tamburun belirli bir devir sayisindan sonra ölçülür.

Friilatatör aparatlari tipik olarak cilali iç yüzeylere sahip 285 mm'lik bir saydam sentetik polimer tamburunu kullanir. Tamburun bir tarafi çikarilabilir. Tabletler, tamburun her bir ucunda, tamburun ortasindan dis duvara uzanan bir kavisli çikinti ile yuvarlanir.

Tambur, yaklasik 25 ila 30 rpm'de dönen bir cihazin yatay eksenine baglanir. Böylece, tabletler her seferinde, döner, kayar veya tambur duvarina veya birbirlerinin üzerine düserler. Bu türlü pek çok aparat yaygin olarak temin edilebilir, örnegin Roche tipi friabilatör (Van Kel Industries, Inc., Edison, NY); Eniveka Ufalama Aparati (Erweka 1371-1375) ve benzerleri. Örnek bir protokolde, ufalanabilirligi ölçmek için standart Birlesik Devletler Farmakopisi (USP) protokolü kullanilmaktadir. Kisaca, tabletler, yaklasik 39 mm derinliginde, saydam sentetik polimerden 285 mm'lik bir tamburu olan bir friabilator içine yerlestirilir.

Tabletler, tamburun her bir ucunda, tamburun ortasindan uzanan bir kavisli çikinti ile da toplam 100 rotasyona denk gelir. Tabletler 650 mg'i geçmedigi sürece, herhangi bir testte en az yaklasik 20 tablet kullanilir, geçtigi durumda sadece 10 tablet kullanilir.

Ayrilan zamandan sonra, tabletler friabilatörden çikarilir ve hava basinci veya bir firça yardimiyla yapisan parçaciklar ve tozlar çikarilir ve kalan tabletler dogru bir sekilde tartilir. Yüzde kilo kaybi hesaplanir.

Tablet çözünmesi, tabletin %75'inin pH degeri 7.4'e kadar tamponlanmis bir sulu çözelti içerisinde çözündügü ve 37°C ± 0.5°C'de tutuldugu ve çarkin 75 rpm'de karistirildigi bir süre boyunca ölçülür.

Diger tablet olusturma örnekleri US Patent No. 6,669,956'da saglanmistir. ÖRNEKLER Bulus ayrica, bulusun sadece örnek olmasi amaçlanan asagidaki örneklere referansla daha iyi anlasilacaktir.

Asagidaki örneklerin yani sira uygulama boyunca, asagidaki kisaltmalar asagidaki anlamlara sahip olacaktir. Tanimlanmamissa, terimler genel olarak kabul edilmis anlamlarini alir. mL = Mililitre mg = Milligram rpm = dakikada devir min = Dakika mm = Milimetre v/v = hacim/hacim °C = derece Santigrat LOD = kurutmada kayip kp = kilopond (= 1 kilogram (kg) veya 9.807 Newton kuvvet) MATERYALLER VE EKIPMAN - Bilesik 1 o Mikrokristal Selüloz Avicel - Emcocel 90M, JRS Pharma EQB4B11X - Plasdone S-630, ISS - Plasdone K - Explotab JRS Pharma (Patheon) - Magnezyum Stearat, Mallinkrodt - Balance, AX105, Mettler-Toledo Inc.

- Tablet Friabilatörü (USP), Pharma Alliance - Mini Blend V-Blender, Globe Pharma - USA Standart Test Elekleri - MiniGIatt Akiskan Yatakli Kurutucu, Tip 3, Glatt ° Tablet Sertlik Ölçme Cihazi, Holland 040 Tablet Sertlik Ölçme Cihazi, Engineering Systems o Diferansiyel Tarama Kalorimetre, DSC Q1OO TA Instruments - Laboratuvar Nem Odasi Mod. LH-1.5, Associated Environmental Systems - X-Ray Toz Kirinim, Miniflex TAbIetop XRD Sistemi, Rigaku/MSC, Woodlands, ° “Stokes B-2 Döner Tablet Presi - HPLC Sistemi, Waters Fotodiyot Sira Dedektörlü . Çözünürlük Test Cihazi, Rainbow Monitör Sistemi ile Sotax Dissolution, - Flodex Toz Akis Test Cihazi, Hanson Research Corp.

- Yüksek Kesme Granülatörü, Mod. KG-5, Key International, Inc.

Nihai Harmanin Hazirlanmasi 125 g'lik bir Bilesik 1 granülü, Bilesik 1'in, yaklasik 130 9 su ile granüle edilmis ve bir spatula kullanilarak bir kagit tepsisi üzerinde magnezyum stearat (Tablo 1'de yatakta 60°C'de kurutuldu ve %7.3 ve %65 LOD'de toplandi. Daha sonra ögütüldü ve nihai karisimi olusturmak için 2 dakika boyunca %2 magnezyum stearat ile harmanlandi. Formülasyon, Tablo 1'de gösterilmistir. Son harman, karakterize edildi ve tabletler halinde preslendi. Tabletler, potens ve kirlilikler, sertlik ve çözünme için test edildi. Örnek 2, bir KG-5 Yüksek Kesme Granülatörü kullanilarak bir nihai karisim bilesimini (Tablo 2) göstermektedir.

Ekspisiyan agirlik(g) Bilesik 1 32.5 Avicel PH102 38.75 Nisasta 1500 40 Plasdone K29/32 3.75 Explotab 7.5 Ekspisiyan agirlik(g) Magnezyum stearat 2.5 Toplam 125 KG-5 Yüksek Kesme Granülatörünü kullanarak nihai Harmanin Hazirlanmasi Ekspisiyan agirlik(g) Bilesik 1 130 MCC Avicel PH102 157.5 Nisasta 1500 160 Plasdone K29/32 15 Explotab 30 Magnezyum stearat 7.5 Toplam 500 Bilesik 1 Toz Harmaninin Hazirlanmasi Asagidaki yöntemle üç adet 500 g'lik parti Bilesik 1 toz harmani (bakiniz Tablo 3) hazirlandi. 8 inçlik bir çark çapina sahip bir KG-5 Yüksek Kesmeli Granülatör, düsük (155 rpm), orta (405 rpm) veya yüksek (600 rpm) pervane hizlarinda tüm içeriklerin (magnezyum stearat hariç) 2 dakika boyunca 1200 rpm dograyici hiziyla ön- harmanlanmasi için kullanilmistir. Su, toz karisimina 30 ila 31.5 g/dakikalik bir oranda ilave edildi. Tam su miktari eklendikten sonra, karisim 2 dakika daha karistirilmistir. kurutulmustur ve granül dokusu, boyutu, sekli, yapiskanligi vb görsel olarak incelenmistir. Çesitli sicakliklarda ve zamanlarda kurutma da degerlendirilmektedir. magnezyum stearat eklendi ve son harmanlari yapmak için V-blenderda 2 dakika karistirildi. Nihai harmanlar. HPLC ile bozunma açisindan denetlenmis ve Flodex ile Yigin Yogunlugu, Tapped Yogunlugu, Carr Indeksi, Hausner Orani ve Akis Indeksi gibi fiziksel özellikler belirlenmistir. Nihai karisimlar, O.3071X0.6102 inç modifiye oval Zimba ile Stokes B-2 Rotary Press kullanilarak 500 mg tabletler halinde sikistirilmistir.

Tabletler, maksimum/erisilebilir tablet sertligini elde etmek için ayni basinç ayarlariyla sikistirilmistir.

Ekspisiyan agirlik(g) Bilesik 1 130 MCC Avicel PH102 157.5 Nisasta 1500 160 Plasdone K29/32 15 Explotab 30 Magnezyum stearat 7.5 Toplam 500 Carr Indeksi, tozun sikistirilabilirliginin bir ölçüsüdür ve (Sikistirilmis Yogunluk - Dökme Yogunluk)/Sikistirilmis Yogunluk yüzdesi olarak tanimlanir. Indeks ne kadar yüksekse, tozun sikistirilabilirligi o kadar fazla ve akisi o kadar zayiftir. %5 ila %15 arasinda bir endeks iyi akioiligin mükemmel oldugunu gösterir. Hausner Orani Sikistirilmis Yogunlugun Yigin Yogunluguna oranidir ve parçaciklar arasi sürtünmenin bir degerlendirmesidir. <1.6 orani kabul edilebilir sürtünmenin bir göstergesidir, diger bir deyisle iyi bir toz akisi anlamindadir. Maksimum elde edilebilir sertlik, maksimum sikistirma kuvveti ile elde edilen sertlik olarak tanimlanir.

Nihai Harmanin Fiziksel Özellikleri Bilesik 1 (hekzahidrat olarak), Tablo 4'te eksipiyanlar (magnezyum stearat hariç) ile granül haline getirildi. Bilesik 1'in tüm eksipiyanlarla birlikte granül haline getirilmesiyle ve %6.5 LOD'ye kadar kurutulmasiyla elde edilen nihai harmanin fiziksel özellikleri ölçüldü ve Tablo 5'te gösterilmektedir.

Ekspisiyan agirlik(g) Bilesik 1 32.5 MCC Avicel PH102 38.75 Nisasta 1500 40 Plasdone K29/32 3.75 Explotab 7.5 Magnezyum stearat 2.5 Toplam 125 Yigin Yogunlugu 0.374 g/mL Sikistirilmis Yogunluk 0.420 g/mL Carr Endeksi 11.0% Hausner Orani 1.12 Akis Endeksi 16 mm göstermektedir.

Tabletlerin Maksimum Elde Edilebilir Sertligi Nihai harmanlardan elde edilen tabletler, %727 ve %6.47 LOD ile Örnek 4'te tarif edildigi gibi hazirlandi ve sikistirildi ve sertlik belirlendi. Sonuçlar, Tablo 6'da verilmistir.

Tablet sertligi, elde edilebilen maksimum degerdi. Gösterildigi gibi, 27.9 ila 33.8 kp sertlige sahip tabletler elde edildi. Bu nihai harmanlardan gelen tüm tabletler beyaz ve yüksek derecede homojen görünmekteydi. %63.47 ile nihai karisim, 20 kp ve 30 kp'lik sertlige sahip tabletlere sikistirilmistir. Tabletler, 30 dakika sonra >%75 çözünme sergilediler ve bu da tabletlerin sertligine göre büyük bir tolerans gösterdi.

Nihai Harman LOD = 727% Nihai Harman LOD = 647% Agirlik, mg Sertlik, kp Kalinlik, mm Agirlik, mg Sertlik, kp Kalinlik, mm Bilesik 1'in Tabletlerde Kararliligi Örnek 5'deki tabletler, yogunlastirilmis raf ömrü kosullari altinda (40°C ve %75 Nisbi Nemde bir ay) depolandi ve HPLC ile saflik ve potens için analiz edildi. Bir ay sonra tabletler için analiz sonuçlari, %98.8-99.1'Iik bir saflik gösterdi.

Tablet Sertliginin Harmanin Yogunluguna Bagimliligi Örnek 3'te tarif edilen yöntemlerle üretilen granül gruplarinin seçimleri, ayrica Tablo 7'de gösterilen çesitli granülasyon parametrelerine tabi tutulmustur. Pervane hizi degismektedir ve düsük pervane hizlarinin daha az yogun granüllere yol açtigi gözlenmistir. Ek olarak, proses sirasinda püskürtülen su miktari degerlendirilmis ve daha az su püskürtülmesinin de granüllerin yogunlugunun azaltilmasina yardimci olabilecegi bulunmustur.

Parti A Parti Boyutu, 9 500 Pervane Hizi, rpm 405 Dograyici Hizi, rpm 2000 Eklenen Su g/dakika 30 Tüketilen su, 9 250 Kuru granüller LOD 65% Yigin Yogunlugu, g/mL 0.570 Sikistirilmis Yogunluk, g/mL 0.632 Hausner Orani 1.11 Carr Endeksi 9.81 Akis Endeksi 14 mm 2000260 0.621 0.674 0.505 0.583 * Parti C, üç bagimsiz partinin birlesimidir. Parti A, B, C için deneysel prosedürler, pervane hizi, dograyici hizi, oran ve eklenen su miktari hariç aynidir.

Tüm granüller, Hauser orani, Carr endeksi ve akis endeksi ile ölçülen mükemmel akis özelliklerine sahiptir. Kuru granüllerin LOD'si, %60 ila %66, baslangiç harmaninda oldugu gibi %7.1'e yakindir. Bu harmanlar, tablet sikistirma için ideal görünmüstür.

Tabletler, magnezyum stearat ile maksimum sikistirma kuvvetinde harmanlandiktan sonra bu harmanlardan sikistirilmistir. Sonuçlar Tablo 8'de özetlenmistir. Harman daha az yogun oldugunda, tabletler daha serttir. 0.65 g/mL yogunluga sahip olan harman, maksimum sertlik 5-8 kp olan tabletler ile sonuçlanmistir.

Paiti A için Maksimum Tablet Sertligi: Yigin Yogunlugu 0.570 gIMI Tablet agirlik, mg Sertlik, kp Kalinlik, mm 517 20.8 5.09 521 20.2 5.18 516 19.2 5.21 Parti B için Maksimum Tablet Sertligi: Yigin Yogunlugu 0.621 g/mL Tablet agirlik, mg Sertlik, kp Kalinlik, mm 501 17.3 4.91 502 16.3 4.93 502 15.0 4.94 Parti C için Maksimum Tablet Sertligi: Yigin Yogunlugu 0.505 gImL Tablet agirlik, mg Sertlik, kp Kalinlik, mm 507 35.9 5.01 502 35.4 4.99 500 33.7 4.98 Yogunlugu < karsi tabletlerin sertligi kurutulmustur. Kurutulmus granüller, HPLC ile deneye tabi tutuldu. Saflik/safsizlik profilleri üç kurutma kosulu için ayni kaldi. API ile karsilastirildiginda, Bilesik 2'deki saflikta %0.15'|ik bir düsüs ve ayni miktarda artis olmustur. Parti A'dan sikistirilan tabletler kurutuldu ve HPLC ile analiz edildi ve granüllere benzer sonuçlar verdi.

Tabletlerin çözünmesi 30 dakika sonra› %75 idi.

Nem içerigine (LOD) karsi Sertlik LCD ile daha da kurutulmustur. Bütün kurutulmus granüller, #25 ag elek ile CoMil'den ögütüldü ve 2 dakika boyunca %15 magnezyum stearat ile karistirildi. Son karisimlarin fiziksel özellikleri Tablo 9'da özetlenmistir.

Numune Agirligi, g Yigin Yogunlugu, g/mL Sikistirilmis Yogunluk, g/mL Carr Endeksi Hausner Orani C-1 C-2 C-3 C-4 C-5 C-6 8.74 9.33 48.3 49.8 0.503 0.507 0.574 0.586 12.4 13.5 1.14 1.16 Tablo 9'daki C-1-C-6 nihai harmanlari, ayni maksimum sikistirma kuvveti altinda 500 mg'lik tabletlere ayri ayri sikistirilmistir. Nihai karisimlarin LOD'si, tabletlerin agirligi, sertligi ve kalinligi Tablo 10'da verilmistir.

Tablet C-1 LOD=4.70% Tablet C-2 LOD=5.58% Tablet C-4 LOD=6.74% agirlik, mg Sertlik, kp 477 29.2 513 32.5 514 34.4 516 35.2 511 31.3 500 31.9 507 35.9 502 35.4 500 33.7 Kalinlik, mm agirlik, mg Sertlik, kp Kalinlik, mm 502 33.0 4.94 503 32.7 4.95 502 29.5 4.93 503 26.0 4.94 506 26.9 4.97 505 27.0 4.99

Claims (1)

1. ISTEMLER Bir islak granülasyon prosesi olup. özelligi asagidakileri içermesidir: a) harmanlanmis bir karisim olusturmak için (6-(5-fl0r0-2- (3,4,5- trimetoksifenilamino)pirimidin-4-ilamin0)-2,2-dimetiI-3-okso-2H- pirid0[3,2-b)[1,4] oksazin-4 (3H)-il) metil fosfat disodyum tuzunu ve nisastasini içeren bir bilesimin harmanlanmasi; b) islak granüllerin olusturulmasi için su eklenirken a) harmanlanmis karisiminin granüle edilmesi; c) kurutulmus granüllerin elde edilmesi için yaklasik %5 ile %11 arasinda bir (LOD) elde edilene kadar b) islak granüllerinin <65° C'de kurutulmasi; ve d) harmanlanmis granüllerin saglanmasi için bir yaglayicinin c) kurutulmus granüllere harmanlanmasi. istem 1'e ait islak granülasyon prosesini gerçeklestirmeyi içeren (6-(5-flor0-2- b)[1,4] oksazin-4 (3H)-il) metil fosfat disodyum tuzunu formüle etme yöntemi olup, özelligi ayrica asagidakileri içermesidir: e) tabletlerin olusturulmasi için harmanlanmis granüllerin sikistirilmasi. istem 1'e göre olan prosesle elde edilebilen bir islak granül haline getirilmis bir formülasyon olup, özelligi bahsedilen formülasyon agirlik olarak yüzde 10 ila 50 ila %140 nisasta ve islak granülasyondan önce kuru formülasyonun toplam agirligina göre agirlik olarak yüzde 90 ila 120 su içerir, burada söz konusu formülasyon, kurutmadan sonra, 0.35 ila 0.65 g/mL arasinda bir yigin yogunluguna sahip olmasidir. . Istem 2'ye göre bir yöntemle elde edilebilen bir tablet olup, özelligi bu tablet, 59 N (6 kp) ila 294 N (30 kp) araliginda bir sertlige sahip olmasidir. . istem 4'e göre tablet olup, özelligi bahsedilen tablet, Ph degeri 7.4'te tutulan bir sulu çözelti içinde, 45 dakikadan daha az bir sürede, 37°C ± 0.5°C'Iik bir sicaklikta ve 75 mm'lik bir çark hizinda, en azindan %75'Iik bir çözünme sergilemesidir. b][1,4] oksazin-4 (3H)-il) metil fosfat disodyum tuzundan büyük olmasidir. trimetoksifenilamino)pirimidin-4-iIamino)-2,2-dimetiI-3-okso-2H-pirido[3,2- b][1,4]oksazin -4(3H)-il) metil fosfat disodyum tuzu içerir. 2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-4(3H)-il) metil fosfat disodyum tuzunun, tablet sikistirma için uygun bir formülasyon halinde formüle edilmesine yönelik bir yöntem olup, özelligi asagidakileri içermesidir; a) (6-(5-floro-2-(3,4,5-trimetoksifenilamino)pirimidin-4-ilamino)-2,2- dimetil-3-okso-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-4(3H)-il) metil fosfat disodyum tuzunun, kurutulduktan sonra 0.35 g/mL ila 0.65 g/mL, yaklasik 59 N (6 kp) ila yaklasik 294 N (30 kp) arasinda bir sertlige sahip tabletler olusturmak için yeterli yigin yogunluguna sahip homojen bir karisim olusturmak için nisasta ve istege bagli olarak bir dolgu maddesi, bir yaglayici, bir süspansiyona alma/dagitma maddesi, bir baglayici madde veya bir parçalayioidan en azindan biri ile bir pervane hizinda harmanlanmasi; b) a)'nin homojen toz karisimina agirlik olarak yüzde 15 ile yüzde 40 arasinda su püskürtülmesi ve büyütülmüs granüller olusturmak için karistirilmasi; ve c) kurutulmus granüllerin saglanmasi için, b)'de üretilen büyütülmüs granüllerin %5 ila %11 arasinda bir (LOD) elde edilinceye kadar kurutulmasi. Istem 8'e göre yöntem olup, özelligi kurutulmus granüller çap olarak 25 um ila 900 um arasinda olmasidir. istem 9'a göre yöntem olup, özelligi kurutulmus granüller ögütülür, böylece ögütülmüs granüllerin agirlik olarak yüzde 90'i çap olarak 25 ila 900 um arasinda bir parçacik boyutuna sahip olmasidir. Istem 10'a göre yöntem olup, özelligi ayrica ögütülmüs granüllerin bir yaglayici ile homojen olana kadar karistirilmasini ve daha sonra elde edilen formülasyonun tablet haline getirilmesini içermesidir. 8 ila 10 arasindaki istemlere göre yöntemle elde edilebilen bir islak granül haline getirilmis formülasyon olup, özelligi agirlik olarak yüzde 10 ila 50 (6-(5- pirid0[3,2-][1,4]0ksazin-4(3H)-il) metil fosfat disodyum tuzu, nisasta, bir yaglayici ve %5 ila %11 su içermesidir. Istem 12'ye göre islak granül haline getirilmis formülasyon olup, burada formülasyon 0.35 ila 0.65 g/mL arasinda bir yigin yogunluguna sahiptir. istem 11'e göre yöntemle elde edilebilen bir tablettir.