TR201807091T4

TR201807091T4 - Radyasyon veya kemoterapi̇ye bağli mukosi̇ti̇n önlenmesi̇ i̇çi̇n bi̇r kombi̇nasyonun kullanimi.

Info

Publication number: TR201807091T4
Application number: TR2018/07091T
Authority: TR
Inventors: Ancati Fabio; Linney Ian; Knight Chris; Schmidt Wolfgang
Original assignee: Chiesi Farm Spa
Priority date: 2012-12-06
Filing date: 2013-12-05
Publication date: 2018-06-21
Also published as: CN104854105B; CA2893627A1; KR20150092126A; US20140163066A1; EP2928890B1; AR093832A1; WO2014086927A1; PL2928890T3; ES2663878T3; CN104854105A; US9453013B2; US8980913B2; KR102156441B1; CA2893627C; RU2015121046A; TW201427977A; RU2661877C2; EP2928890A1; HK1212987A1; BR112015012746A2

Abstract

Mevcut buluş, hem muskarinik reseptör antagonistleri hem de beta2 adrenerjik reseptör agonistleri olarak etki eden bileşiklerle, bunların hazırlanması için proseslerle, bunları içeren kompozisyonlarla, terapötik kullanımlarla ve örneğin respiratuvar bozuklukların tedavisinde şu anda kullanılanlar gibi başka farmasötik aktif bileşenlerle kombinasyonlarla ilgilidir, bu bunların örnekleri beta2-agonistleri, antimuskarinik ajanlar, mitojenle etkinleşen protein kinaz (P38 MAP kinaz) inhibitörleri, nükleer faktör kappa-B kinaz alt birimi beta (IKK2) inhibitörleri, insan nötrofil elastaz (HNE) inhibitörleri, fosfodiesteraz 4 (PDE4) inhibitörleri, lökotrien modülatörleri, non-steroidal anti-inflamatuar ajanlar (NSAID'ler), antitüsif ajanlar, mukus regülatörleri, mukolitikler, ekspektoran/mukokinetik modülatörler, peptit mukolitikleri, antibiyotikler, JAK inhibitörleri, SYK inhibitörleri, PI3Kdelta veya PI3Kgama inhibitörleri, kortikosteroidler ve M3- antagonistleri / PDE4-inhibitörleridir (MAPI).

Description

TEKNIK ALAN Mevcut bulus, hem muskarinik reseptör antagonistleri hem de beta2 adrenerjik reseptör agonistleri olarak etki eden bilesiklerle, bunlarin hazirlanmasi için proseslerle, bunlari içeren kompozisyonlarla, terapötik kullanimlar ve baska farmasötik aktif bilesenlerle kombinasyonlarla ilgilidir.

TEKNIGIN BILINEN DURUMU Astim ve kronik obstrüktif akciger hastaligi (KOAH) gibi pulmoner bozukluklar yaygin bir biçimde bronkodilatörlerle tedavi edilir. Bilinen bir bronkodilatör sinifi salbutamol, fenoterol, formoterol ve salmeterol gibi beta-2 adrenerjik reseptör agonistlerinden olusur. Bu bilesikler genel olarak inhalasyon yoluyla uygulanir.

Bronkodilatörlerin bilinen baska bir sinifi, ipratropiyum ve tiotropiyum gibi muskarinik reseptör antagonistlerinden (antikolinerjik bilesikler) olusur. Bu bilesikler de tipik olarak inhalasyon yoluyla uygulanir.

Hem beta-2 agonistleri hem de muskarinik reseptör antagonistlerinin inhalasyon amaçli formasyonlari astim ve KOAH tedavisinde faydali ajanlardir ve her iki ajan sinifi, daralmis nefes yollarini rahatlatma yeteneklerinden dolayi semptomatik rahatlama saglar. Iki ajan sinifinin bronkodilatör etkilerinin katki sagladigina iliskin gözlemler, iki ajanin kombinasyonlariyla çalismalari tesvik etmistir. 1975lte, fenoterol ve ipratropiyum bromür gibi iki bilesenin tek bir aerosol içerisinde kombine edilmesi yoluyla faydali etkiler saglanabildigi gösterilmistir. Bu, ilk önce fenoterol (Berodual, 1980'de pazara sunulmustur) ve daha sonra salbumatol (Combivent, 1994'te pazara sunulmustur) ile ipratropiyum bromürün sabit doz kombinasyonlarinin gelistirilmesini tesvik etmistir.

Daha yakin zamanli olarak, hem uzun etkili muskarinik antagonistlerin hem de uzun etkili beta-2 agonistlerinin bulunmasi, bu ajanlarin kombinasyonlarinin gelistirilmesini tesvik etmistir. Örnegin, WO 00/69468 sayili doküman, tiotropiyum bromür gibi bir muskarinik reseptör antagonisti ve formoterol fumarat ya da salmeterol gibi beta-2 adrenerjik reseptör agonistleri içeren ilaç kompozisyonlarini ifsa etmektedir ve WO iIaoetoksi)-1-(3-fenoksipropiI)-1-azoniabisiklo[2.2.2]octane tuzu olan M3 muskarinik reseptörlerinin bir antagonistini içeren bir kombinasyon ifsa etmektedir.

Sabit doz kombinasyonlarinin gelistirilmesine alternatif bir yaklasim, hem muskarinik antagonizmi hem de beta-2 agonizminin aktivitelerini kombine eden moleküllerin tanimlanmasidir. Gerçekten, hem beta-2 adrenerjik reseptör agonist hem de muskarinik reseptör antagonist aktivitesine sahip olan bilesikler son derece istenmektedir zira, bu bifonksiyonel bilesikler, tek molekül farmakokinetiklerine sahipken, iki bagimsiz etki mekanizmasi vasitasiyla bronkodilasyon saglayacaktir.

Simdi, belirli bazi karbamat türevlerinin, hem beta-2 adrenerjik reseptör agonist hem de muskarinik reseptör antagonist aktivitesine sahip olmanin yaninda, M3 muskarinik reseptörleri için yükselmis afiniteye hem de uzun etkili boronkodilatör aktiviteye sahip olduklari saptanmistir.

BU LUSUN KISA AÇIKLAMASI Özellikle, bu bulus, asagida sayilan bilesiklere ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari ya da solvatlarina yöneliktir.

Bu bulusun bilesiklerinde bazik amino ya da kuaterner amonyum gruplari bulundugu durumlarda, klorür, bromür, iyodür, trifloroasetat, format, sülfat, fosfat, metansülfonat, nitrat, maleat, asetat, sitrat, tartrat, oksalat, süksinat, benzoat, p-tolüensülfonat, pamoat ve naftalen disülfonat arasindan seçilen fizyolojik olarak kabul edilebilir anyonlar bulunabilir. Benzer sekilde, COOH gruplari gibi asidik gruplarin varliginda, örnegin alkali ya da toprak alkali metal iyonlari gibi uygun fizyolojik katyon tuzlari da bulunabilir.

Mevcut bulus ayni zamanda tek basina bulus bilesikleri ya da bir ya da daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici ve/veya eksipiyanla kombinasyon ya da karisim halinde farmasötik kompozisyonlar saglamaktadir.

Mevcut bulus ayni zamanda bir ilaç hazirlamak için bu bulusun bilesiklerinin kullanimini saglamaktadir.

Baska bir bakis açisinda, bu bulus, herhangi bir bronko-obstrüktif ya da inflamatuar hastaligin, tercih edilen sekliyle astim ya da kronik bronsit veya kronik obstrüktif akciger hastaliginin (KOAH) tedavisi ve/veya önlenmesinde kullanim için bulus bilesikleri saglamaktadir.

Baska bir bakis açisinda, bu bulus, herhangi bir bronko-obstrüktif ya da inflamatuar hastaligin, tercih edilen sekliyle astim ya da kronik bronsit veya kronik obstrüktif akciger hastaliginin (KOAH) tedavisi ve/veya önlenmesi için bir ilacin üretimi için bulus bilesiklerinin kullanimini saglamaktadir.

Mevcut bulus ayni zamanda inhalasyon yoluyla uygulama için uygun olan farmasötik kompozisyonlar saglamaktadir.

Solunabilir preparatlar solunabilir tozlari, itici içeren ölçekli aerosolleri ya da iticisiz solunabilir formülasyonlari kapsamaktadir.

Bu bulus ayni zamanda bulusun bilesiklerini içeren tekli veya çok dozlu bir kuru toz inhaler, ölçekli bir doz inhaler ve bir yumusak buharli nebulizör olabilen bir cihaza yöneliktir.

Bu bulus ayni zamanda bulusun bilesiklerinin farmasötik kompozisyonlarini tek basina ya da bir ya da daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici ve/veya eksipiyan ile kombinasyon halinde veya karisim halinde içeren ve bulus bilesiklerinin içeren, tekli veya çok dozlu bir kuru toz inhaler, ölçekli bir doz inhaler ya da bir yumusak buharli nebulizör olabilen bir cihaz içeren bir kite yöneliktir.

Spesifik oran/kombinasyonlarda glisin ve prolin, ve tercihen dogal veya sentetik film Olusturucu polimer, lisin ve/veya Iösin içeren kombinasyonlarin radyasyon veya kemoterapiye bagli oral mukozitin önlenmesinde/profilaksisinde kemoterapi veya radyoterapi tedavisinden önce uygulandiginda etkili oldugu bulunmustur.

Mevcut bulusa göre olan bilesimler, mukoza mebraninin iltihaplanmasina neden olan farmakolojik veya terapötik tedavinin baslamasindan en az 24 saat ve 15 gün öncesine kadar uygulandiginda mukozit baslangicini önleyebildigini kanitlamistir.

BU LUSUN DETAYLI AÇIKLAMASI Mevcut bulus asagida verilen bilesikleri saglamaktadir: Kimyasal Adi 1-(4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- Iloksi)karbonil)amino)metil)fen0ksi)metil)benzoil)piperidin-4-karb0ksilat (S)-4-(((R)-2-Hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrokuinolin-5- il)etil)amino)bütil2-(4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3 iloksi)karb0nil)amin0)metil)fenoksi)metil)benzamid0)pr0pan0at (S)-4-(((R)-2-Hidroksi-2-(8-hidroksi-2-0kso-1,2-dihidrokuinolin-5- il)etil)amin0)bütil3-metil-2-(4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karb0nil)amino)metil)fen0ksi)metil)-benzamid0)bütanoat (S)-4-(((R)-2-Hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrokuinolin-5- il)etil)amin0)bütil4-metiI-2-(4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karbonil)amino)metil)fen0ksi)metil)benzamido)pentan0at 4-(((R)-2-Hidroksi-2-(8-hidroksi-2-0 xo-l,2-dihidrokuinolin-5-il)etil)amino)bütil 2-metil-2-(4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karbonil)amin0)metil)fenoksi)metil)-benzamid0)pr0pan0at il)etil)amino)bütil3-sikloheksil-2-(4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- iIoksi)karboniI)amino)metiI)fenoksi)-metiI)benzamid0)pr0pan0at il)etil)amin0)bütil4-metiI-2-(4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinük|idin-3- iloksi)karb0niI)amin0)metil)fen0ksi)metil)-benzamid0)pentanoat il)etiI)amin0)bütiI3-(4-metoksifeniI)-2-(4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karb0niI)amin0)metiI)fenoksi)-metiI)benzamid0)pr0panoat 4-(((R)-2-Hidroksi-2-(8-hidroksi-2-0kso-1,2-dihidrokuinolin-S-il)etil)amin0)bütil 2-(4-((3-((S)-feniI((((R)-kuinüklidin-3 iloksi)karb0niI)amin0)metil)fen0ksi)metil)benzamid0)asetat il)etil)amin0)metil)benzamid0)etil4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karbonil)amino)metil)-fen0ksi)metil)benzoat 2-(4-((((R)-2-Hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrokuinolin-5- il)etiI)amin0)metiI)-Nmetilbenzamido)etil4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karbonil)amin0)metil)-fen0ksi)metil)benzoat il)etil)amIno)metil)benzamid0)etiI4-((3-((S)-feniI((((R)-kuinüklidIn-3- iloksi)karbonil)amino)metil)fen0ksi)-metil)benzoat il)etiI)amin0)metil)-N-isopropilbenzamido)etil4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin- 3-iloksi)karb0nil)amin0)metil)fen0ksi)-metil)benzoat -il)etil)amino)meti|)benzamid0)etiI4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-S- iloksi)karbonil)amin0)metil)-fen0ksi)metil)benzoat dihidrokuinolin-S-il)etil)amin0)metil)benzamid0)etiI4-((3-((S)-fenil((((R)- kuinüklidin-3-iloksi)karb0niI)amino)metil)-fen0ksi)metil)benzoat 2-(3-((((R)-2-Hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrokuinolin-5- iI)etil)amin0)metil)-Nmetilbenzamido)etiI4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinük|idin-3- iloksi)karb0nil)amin0)metil)-fen0ksi)metil)benzoat il)etil)amin0)metil)benzamido)etiI4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karb0niI)amin0)metil)fen0ksi)-metil)benzoat il)etil)amin0)metil)-3-metoksibenzamid0)etil4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- Iloksi)karb0nil)amIn0)metil)-fen0ksi)metil)benzoat il)etil)amin0)metil)nicotinamid0)etil4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karboniI)amino)metil)fen0ksi)-metil)benzoat il)etil)amin0)metil)fu ran-2-karb0ksamido)etiI4-((3-((S)-feniI((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karbonil)amino)metil)-fenoksi)metil)benzoat il)etil)amin0)metil)thi0phene-2-karboksamid0)etil4-((3-((S)-fenil((((R)- kuinüklidin-3-iloksi)karb0niI)amino)metiI)fenoksi)-metil)benzoat 4-(((R)-2-Hidroksi-2-(8-hidroksi-2-0kso-1,2-dihidrokuinolin-S-il)etil)amin0)bütil 2-met0ksi-4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karbonil)amin0)metil)fen0ksi)metil)benzoat 4-(((R)-2-Hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrokuinolin-S-il)etil)amin0)bütil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3-il0ksi)karb0nil)amin0)metil)fen0ksi)metil)-2- (triflorometil)benzoat iI)etil)amino)bütil3-fl0r0-5-((3-((S)-feniI((((R)-kuinüklidin-3- iIoksi)karb0niI)amino)metil)fen0ksi)metil)benzoat 4-(((R)-2-Hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrokuinolin-ö-il)etil)amin0)bütil 3-klor0-5-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karbonil)amin0)metil)fen0ksi)metil)benzoat 2-(N-(3-(((R)-2-Hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrokuinolin-5- il)etil)amin0)propil)asetamido)etiI4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karb0nil)amino)metil)fen0ksi)-metil)benzoat il)etil)amin0)propil)benzamido)etil4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karbonil)amino)metil)fenoksi)-metil)benzoat il)etil)amino)propil)fenilsulfonamido)etil4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karb0nil)amin0)metil)fen0ksi)-metil)benzoat il)etil)amin0)propiI)benzamid0)propil4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karboniI)amino)meti|)fen0ksi)metil)benzoat il)etil)amino)pr0pil)sikloheksankarboksamido)pr0piI4-((3-((S)-fenil((((R)- kuinüklidin-3-iloksi)karbonil)amino)metil)fen0ksi)-metil)benzoat iI)etil)amin0)pr0pil)fenilsulfonamid0)pr0piI4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karbonil)amino)metil)fenoksi)-metil)benzoat il)etil)amin0)pr0piI)-2-fenilasetamido)propiI4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karb0niI)amin0)metil)fen0ksi)-metil)benzoat il)etil)amino)bütil4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3 iloksi)karb0niI)amino)metil)fen0ksi)metiI)-sikloheksankarb0ksilat il)etil)amin0)metil)feniI)-1-metilureid0)etiI4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-S- iloksi)karb0nil)amin0)metil)-fenoksi)metil)benzoat il)etil)amino)metil)fenil)ureido)etiI4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karbonil)amino)metil)fen0ksi)-metil)benzoat il)etil)amino)metil)fenil)-1-fenilureid0)etiI4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karbonil)amino)metil)fen0ksi)-metil)benzoat etil)amin0)metil)fenil)ureid0)etiI4-((3-((S)-feniI((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karboniI)amino)metil)-fenoksi)metil)benzoat Il)etil)amin0)metiI)fenil)-1-izopropilureid0)etil4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin- 3-il0ksi)karb0nil)amin0)metil)fen0ksi)-metil)benzoat kuinolin-5 -il) etil) amino)metil)fenil)ureid0) etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin- 3-il0ksi)karb0nil)amin0)metil)-fen0ksi)metil)benzoat il)etil)amino)metil)fenil)ureid0)etil4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karbonil)amin0)metil)-fen0ksi)metil)benzoat dihidrokuInolin-5-il)etil)amin0)metil)fenil)ureid0)etiI4-((3-((S)-fenil((((R)- kuinüklidin-3-iloksi)karb0nil)amin0)metil)-fenoksi) metil)benzoat il)etil)amino)metil)fenil)(meti|)amin0)etiI4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karbonil)amino)metil)fenoksi)-metil)benzoat il)etil)amino)metil)fenil)piperidin-4-iI4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karbonil)amino)metil)fenoksI)-metil)benzoat il)etil)amin0)metil)fenil)piperidin-4-il)metil4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karb0nil)amin0)metil)-fenoksi)metil)benzoat il)etil)amino)metil)-Nmetilfenilsulfonamid0)etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin- 3-iloksi)karbonil)amin0)metil)-fenoksi)metil )benzoat il)etil)amin0)metil)benzil)piperazin-1-il)etiI4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karbonil)amino)metil)-fenoksi)metil)benzoat il)etil)amino)metil)benzil)(metil)amin0)etiI4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karb0nil)amin0)metil)fenoksi)metil)benzoat ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari ya da solvatlarini saglamaktadir.

Mevcut bulus ayni zamanda bu bulusun bir bilesigini ya oldugu gibi ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olarak ve bir ya da daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici ve/veya eksipiyan içeren farmasötik kompozisyonlar saglamaktadir.

Bulusun bilesikleri tek aktif ajan olarak uygulanabilir ya da respiratuar bozukluklarin tedavisinde su anda kullanilanlar gibi örnegin beta2-agonistleri, antimuskarinik ajanlar, mitojenle aktive edilen kinazlar (PS8 MAP kinaz) inhibitörleri, nükleer faktör kappa-B kinaz alt birimi beta (IKK2) inhibitörleri, insan nötrofil elastaz (HNE) inhibitörleri, fosfodiesteraz 4 (PDE4) inhibitörleri, Iökotrien modülatörleri, non- steroidal anti-inflamatuar ajanlar (NSAID'ler). antitüsif ajanlar, mukus düzenleyicileri, mukolitikler, ekspektoran/mukokinetik modülatörler, peptit mukolitikleri, antibiyotikler, JAK inhibitörleri, SYK inhibitörleri, PI3Kdelta ya da Pl3Kgama inhibitörleri, kortikosteroidler ve M3-antagonistleri/PDE4- inhibitörleri (MAPI) gibi baska farmasötik aktif bilesenlerle kombinasyon halinde uygulanabilir.

Mevcut bulus ayni zamanda ya oldugu gibi ya da farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuz olarak deksametazon, flutikazon, flutikazon furoat, flutikazon propionat, prednizolon, betametazon, budesonid, mometazon, mometazon furoat, triamsinolon asrtonid, siklesonid, TPI-1020, beklometazon, beklometazon dipropionat, prednizon, deflazakort, hidrokortizon, QAE-397 ve flunizolidden olusan gruptan seçilen bir kortikosteroidle kombinasyonlarini saglamaktadir.

Mevcut bulus ayni zamanda bu bulusun bir bilesiginin ya oldugu gibi ya da farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olarak karmoterol, GSK-642444, indakaterol, milveterol, arformoterol, arformoterol tartrat, formoterol, formoterol fumarat, salbutamol, salmeterol ksinafoat, salbutamol, albuterol, Ievalbuterol, terbutalin, indakaterol (QAB- klenbuterol, reproterol, fenoterol, bitolterol, brodksatelor ve ASF-1020 ve bunlarin tuzlarindan olusan gruptan seçilen bir p2-agonisti ile kombinasyonlarini saglamaktadir.

Mevcut bulus ayni zamanda bu bulusun bir bilesiginin ya oldugu gibi ya da farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu olarak aklidinyum, tiotropium, tiotropium bromür (Spira®), ipratropium, ipratropium bromür, trospium, glikopirrolat, NVA237, LA834273, tuzlarindan olusan gruptan seçilen bir antimuskarinik ajanla kombinasyonlarini saglamaktadir.

Mevcut bulus ayni zamanda bulusun bir bilesiginin ya oldugu gibi ya da farmasötik 554'ten olusan gruptan seçilen bir PDE4 inhibitörü ile kombinasyonlarini saglamaktadir.

Mevcut bulus ayni zamanda bu bulusun bir bilesiginin ya oldugu gibi ya da farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu olarak semapimod, talmapimod, pirfenidon, PH-797804, olusan gruptan seçilen bir p38 MAP kinaz inhibitörü ile kombinasyonlarini saglamaktadir.

Tercih edilen bir uygulamada, mevcut bulus, bulusun bir bilesiginin bir lKK2 inhibitörü ile kombinasyonlarini saglamaktadir.

Bu bulus ayni zamanda bulusun bir bilesiginin AAT, ADC-7828, aeriva, TAPl, AE- zemaira, AAT IV, PGX-100, elafin, SPHD-400, prolastin C ve prolastin inhalerden olusan gruptan seçilen bir HNE inhibitörü ile kombinasyonlarini saglamaktadir.

Bu bulus ayni zamanda bu bulusun bir bilesiginin ya oldugu gibi ya da farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu olarak montelukast, zafirlukast ve pranlukasttan olusan gruptan seçilen bir Iökotrien modülatörü ile kombinasyonlarini saglamaktadir.

Bu bulus ayni zamanda bu bulusun bir bilesiginin ya oldugu gibi ya da farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu olarak ibuprofen ve ketoprofenden olusan gruptan seçilen bir NSAID ile kombinasyonlarini saglamaktadir.

Bu bulus ayni zamanda bu bulusun bir bilesiginin ya oldugu gibi ya da farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu olarak kodein ve dekstramorfandan olusan gruptan seçilen bir antitüsif ajan ile kombinasyonlarini saglamaktadir.

Bu bulus ayni zamanda bu bulusun bir bilesiginin ya oldugu gibi ya da farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu olarak N asetil sistein ve fudosteinden olusan gruptan seçilen bir mukolitik ile kombinasyonlarini saglamaktadir.

Bu bulus ayni zamanda bu bulusun bir bilesiginin ya oldugu gibi ya da farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu olarak ambroksol, hipertonik solüsyonlar (örnegin salin ya da mannitol) ve yüzey aktif maddeden olusan gruptan seçilen bir ekspektoran/mukokinetik modülatörle kombinasyonlarini saglamaktadir.

Bu bulus ayni zamanda bu bulusun bir bilesiginin ya oldugu gibi ya da farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu olarak rekombinan insan deoksiribonükleaz I (dornaz-alfa ve rhDNaz) ve helisidinden olusan gruptan seçilen bir peptit mukolitigi ile kombinasyonlarini saglamaktadir.

Bu bulus ayni zamanda bu bulusun bir bilesiginin ya oldugu gibi ya da farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu olarak azitromisin, tobramisin ve aztreonamdan olusan gruptan seçilen bir antibiyotik ile kombinasyonlarini saglamaktadir.

Bu bulus ayni zamanda bu bulusun bir bilesiginin ya oldugu gibi ya da farmasötik talnetant, DNK-333, MSI-1956 ve gefitinibden olusan gruptan seçilen bir mukus düzenleyici ile kombinasyonlarini saglamaktadir.

Bu bulus ayni zamanda bu bulusun bir bilesiginin ya oldugu gibi ya da farmasötik seçilen bir JAK inhibitörü ile kombinasyonlarini saglamaktadir.

Bu bulus ayni zamanda bu bulusun bir bilesiginin ya oldugu gibi ya da farmasötik seçilen bir SYK inhibitörü ile kombinasyonlarini saglamaktadir.

Bu bulusun bilesikleri, Örnekler kisminda tarif edilen prosedürler ve asagidaki genel metotlar kullanarak ya da teknikte siradan uzmanliga sahip olan kimselerce kolayca erisilebilen diger bilgiler kullanarak rahat erisilebilen baslangiç materyallerinden hazirlanabilir. Burada mevcut bulusun belirli bir uygulamasi gösterilebilmesine ya da tarif edilmesine karsin, teknikte uzman olan kimseler, mevcut bulusun tüm uygulamalari veya yönlerinin burada tarif edilen metotlar kullanarak ya da teknikte uzman olan kimselerce bilinen diger metotlar, ayiraçlar ve baslangiç materyalleri kullanarak hazirlanabildigini kabul edeceklerdir. Tipik ya da tercih edilen proses kosullari (yani reaksiyon sicakliklari, süreleri, reaktantlarin mol oranlari, solventler, basinçlar, vs.) verilen durumlarda aksi belirtilmedigi sürece baska proses kosullarinin da kullanilabildigi takdir edilecektir. Optimum reaksiyon kosullari, kullanilan belirli reaktantlar ya da solventle degisebilir, fakat bu kosullar teknikte uzman olan bir kimse tarafindan rutin optimizasyon prosedürleri ile kolayca belirlenebilir.

Mevcut bulusun bilesiklerinin karakterizasyonu için kullanilan LCMS metotlari A, B ve C asagida tarif edilmektedir: Metot A (1 Ocm_ESCl_FORMIC) HPLC Kurulumu Solventler: - % 0.1 formik asitle, % 0.1 (hacim/hacim) formik asit suyla (PureLab Option ünitesi vasitasiyla yüksek saflik) asetonitril (Uzak UV sinifi) Kolon: - Phenomenex Luna 5u C18 (2), 100 x 4.6mm. (Plus guard kartus) Akis hizi: - 2mI/dak Gradiyent: - A: Su / formik B: MeCN/formik Tipik Enjeksiyonlar 2-7ul (konsantrasyon ~ 0.2 -1 mg/ml). HP ya da Waters DAD vasitasiyla UV saptama Baslangiç Araligi (nm) 210 Bitis Araligi (nm) 400 Menzil araligi (nm) 4.0 Diger dalga boyu izleri DAD verisinden çikartilir.

Polyme Labs ELS-1000 kullanarak istege bagli ELS saptanmasi.

MS Saptama: Micromass 20, tek quadrapole LC-MS ya da Quattro Micro LC-MS- Akis dagitici kütle spektrumuna yaklasik olarak 300 uI/dak verir MS Verisi (m/z) için tarama araligi Baslangiç (m/z) 100 Bitis (m/z) 650 ya da 1500, gerektiginde +ve / -ve anahtarlama ile Iyonizasyon, tek bir çalismadan hem ESl hem de APCI verilerini veren bir seçenek olan rutin olarak ESCl'dir. Tipik ESl voltajlari ve sicakliklari sunlardir: Kaynak 120-150C 3.5KV kapiler 25V koni Tipik APCl voltajlari ve sicakliklari sunlardir: 17uA korona 25V koni Metot B (HPLC Kosullari - HPLC Kurulumu Solventler: - % 0.1 formik asitle, % 0.1 (hacim/hacim) formik asit suyla (PureLab Ultra ünitesi vasitasiyla yüksek saflik) asetonitril (Uzak UV sinifi) x4ßmm.

Akis hizi: - 1ml/dak Gradiyent: - A: Su / formik B: MeCN/formik Tipik Enjeksiyonlar 0.2-10ul Maksimum basinç ayarlamasi 400 bar.

Enstrüman: Agilent 1100, Binary Pump, Agilent Sampler ve Agilent DAD dedektör Diyot dizisi saptama: (300nm, Bant Genisligi 200nm; Ref. 450nm, Bant Genisligi 100nm).

Metot C (HPLC Kosullari - 10cm_F0rmic_ACE-AR_HPLC_CHSCN) HPLC Kurulumu Solventler: - % 0.1 formik asitle, % 0.1 (hacim/hacim) formik asit suyla (PureLab Ultra ünitesi vasitasiyla yüksek saflik) asetonitril (Uzak UV sinifi) Kolon: - Hichrom ACE 3 C18-AR karma mod kolon 100x4.6mm Akis hizi: - 1mI/dak Gradiyent: - A: Su / formik B: MeCN/formik Tipik Enjeksiyonlar 0.2-10ul Maksimum basinç ayarlamasi 400 bar.

Enstrüman: Agilent 1100, Binary Pump, Agilent Sampler ve Agilent DAD dedektör Diyot dizisi saptama: (300nm, Band Genisligi 200nm; Ref. 450nm, Band Genisligi 100nm) Metot D (HPLC Kosullari - HPLC Kurulumu Solventler: - % 0.1 formik asitle, % 0.1 formik asit suyla (PureLab Option ünitesi vasitasiyla yüksek saflik) asetonitril (Uzak UV sinifi) Kolon: - Phenominex Prodigy 5pm ODS 3, 250 x 4.6mm.

Akis hizi: - 1ml/dak Gradiyent: - A: Su / formik B: MeCN/formik Tipik Enjeksiyonlar 2-7ul Enstrüman: Agilent 1100, Binary Pump, Agilent Sampler ve Agilent DAD dedektör Bu bulus ayni zamanda örnegin Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVlI Ed., Mack Pub., N.Y., U.S.A yayininda tarif edilenler gibi farmasötik olarak kabul edilebilir bir ya da daha fazla tasiyici ile karisim halinde, bulusun bilesiklerinin farmasötik kompozisyonlarini saglamaktadir.

Mevcut bulusun bilesiklerinin uygulamasi hastalarin ihtiyacina göre, örnegin oral, nazal, parenteral (subkütan, intravenöz, intramüsküler, intrasternal ve infüzyon yoluyla) olarak, inhalasyon yoluyla, rektal, vajinal, topikal, lokal, transdermal ve oküler uygulama yoluyla gerçeklestirilebilir.

Bulus bilesiklerinin uygulanmasi için tabletler, jelkaplar, kapsüller, kapsülümsü tabletler, granüller, pastiller ve tozlar gibi kati formlar dahil olmak üzere çesitli kati oral dozaj formlari kullanilabilir. Mevcut bulusun bilesikleri tek basina veya farmasötik olarak kabul edilebilir çesitli tasiyicilar, seyrelticiler (örnegin sükroz, mannitol, Iaktoz, nisastalar) ve bilinen eksipiyanlar, örnegin süspansiyon haline getirici ajanlar, çözündürücüler, tamponlama ajanlari, baglayicilar, dezentegranlar, koruyucular, renklendiriciler, tatlandiricilar, yaglama maddeleri ve benzerleri ile kombine halde uygulanabilir. Mevcut bulusun bilesiklerinin uygulanmasinda yavas salim kapsüller, tabletler ve jeller de avantajlidir.

Bu bulusun bilesiklerinin uygulanmasi için sulu ve susuz solüsyonlar, emülsiyonlar, süspansiyonlar, suruplar ve iksirler gibi çesitli sivi oral dozaj formlari da kullanilabilir.

Bu dozaj formlari ayni zamanda koruyucular, sulandirici ajanlar, tatlandiricilar, tat vericiler gibi bilinen uygun eksipiyanlar ve su ve ayni zamanda bulusun bilesiklerinin emülsiyon haline getirmek ve/veya süspansiyon haline getirmek için ajanlar gibi bilinen uygun inert seyrelticiler içerebilir. Mevcut bulusun bilesikleri örnegin izotonik steril bir solüsyon formunda intravenöz olarak enjekte edilebilir. Baska preparasyonlar da mümkündür.

Bu bulusun bilesiklerinin rektal uygulamasi için supozituarlar, bilesigin kakao yagi, salisilatlar ve polietilen glikoller gibi uygun bir eksipiyanla karistirilmasi yoluyla hazirlanabilir.

Vajinal uygulama için formülasyonlar aktif bilesen ek olarak örnegin uygun tasiyicilar içeren krem, jel, macun, köpük ya da sprey formülü formunda olabilir.

Cilde, göze, kulaga ya da buruna uygulama için uygun olan topikal uygulama için farmasötik kompozisyon kremler, merhemler, Iinimentler, Iosyonlar, emülsiyonlar, süspansiyonlar, jeller, solüsyonlar, macunlar, tozlar, Spreyler ve damlalar formunda olabilir. Topikal uygulama ayni zamanda transdermal flasterler gibi araçlar vasitasiyla transdermal uygulamayi kapsayabilir.

Respiratuar sistem hastaliklarinin tedavisi için bu bulusa göre bilesikler tercih edilen sekliyle inhalasyon yoluyla uygulanir.

Kuru bir toz olarak uygulama için, önceki teknikten bilinen tek veya çoklu doz solunum cihazlarindan yararlanilabilir. Bu durumda, söz konusu tozjelatin, plastik ya da baska kapsüller, kartuslar ya da blister paketler içerisinde ya da bir rezervuar içerisine doldurulabilir.

Bulusun toz haline getirilmis bilesiklerine, solunabilir fraksiyonu iyilestirmek için genel olarak toksik olmayan ve bulusun bilesiklerine kimyasal olarak inert olan bir seyreltici ya da tasiyici, örnegin uygun laktoz ya da baska her türlü katki maddesi eklenebilir.

Hidrofloroalkanlar gibi itici içeren inhalasyon aerosolleri, bulusun bilesiklerin solüsyon halinde ya da disperse formda içerebilir. Itici gazla kullanilan formülasyonlar ayni zamanda kosolventler, stabilizörler ve istege bagli olarak baska eksipiyanlar gibi baska bilesenler içerebilir.

Bulus bilesiklerini içeren itici gazsiz solunabilir formülasyonlar sulu, alkollü ya da hidroalkollü ortamda solüsyonlar ya da süspansiyonlar formunda olabilir ve bunlar, önceki teknikten bilinen jet veya ultrasonik nebulizörler ya da Respimat® gibi yumusak-buharli nebulizörler yoluyla verilebilir.

Bu bulusun bilesikler tek aktif ajanlar olarak ya da respiratuvar bozukluklarin tedavisinde mevcut olarak kullanilan örnegin kortikosteroidler, P38 MAP kinaz inhibitörleri, IKK2, HNE inhibitörleri, PDE4 inhibitörleri, lökotrien modülatörleri, NSAlD'Ier ve mukus düzenleyicileri gibi baska farmasötik aktif bilesenlerle kombinasyon halinde uygulanabilir.

Bulusun bilesiklerinin dozajlari tedavi edilecek olan belirli hastalik, semptomlarin siddeti, uygulama rotasi, dozaj araliginin frekansi, yararlanilan belirli bilesik, bilesigin efikasitesi, toksikoloji profili ve farmakokinetik profili gibi çesitli etmenlere baglidir.

Avantajli bir biçimde, bu bulusun bilesikleri örnegin 0.001 ve 1000 mg/gün, tercih edilen sekliyle 0.1 ve 500 mg/gün arasini içeren bir dozajda uygulanabilir.

Inhalasyon rotasiyla uygulandiklari zaman, bu bulusun bilesikleri avantajli bir biçimde dozajda verilir.

Bu bulusun bilesikleri astim, kronik bronsit, kronik obstrüktif akciger hastaligi (KOAH), bronsiyal hiperreaktivite, öksürük, amfizem ya da rinit gibi bronko-obstrüktif ya da inflamatuar hastaliklarin; idrar kaçirma, pollaüri, sitoplazma, kronik sistit ve asiri aktif mesane (OAB) gibi ürolojik bozukluklar; bagirsak sendromu, Spastik kolit, divertikülit, peptik ülserasyon, gastrointestinal motilite ya da gastrik asit sekresyonu gibi gastrointestinal bozukluklar; agiz kurulugu; midriyaz; tasikardi; oftalmik müdahaleler, kardiyovasküler bozukluklar, örnegin vagal indüklü sinüs bradikardisinin önlenmesi ve/veya tedavisi için uygulanabilir.

Mevcut bulus simdi asagidaki örnekler vasitasiyla daha ayrintili açiklanacaktir.

Bulusun bilesiklerinin sentezi için ara bilesikler, burada asagida tarif edilen hazirlama islemleri vasitasiyla elde edilmistir.

Jüri/(`12 i' Huner V :3 "' “FBT-1.5“. ..Ve '~'. "7 'V `Ü ""51“"1E`S'L'T' i__i 'JC'J" `«, T | lila_ H .1: 'I I "ah "31 i` hi f" Pd L. [li-n' M9` il' r.

~-'\ ::M- "\ .-ii _lL'Il-fîiit'ian. ii'-'›i::i›- .3.1 '4 (R)-5-(2-Amin0-1-hidroksietil)-8-hidroksikuin0lin-2(1H)-0n hidroklorür hazirlama Adim 1; 8-(Benzil0ksi)-5-(2-br0moasetil)kuin0lin-2(1H)-on Susuz THF ( içerisindeki bir 5-asetil-8- damlatarak susuz THF ( içerisinde tetra-n-bütilamonyum tribromür (54.5 9, 113.0 mmol) eklendi. Sonuçta olusan solüsyona, isitmadan düsük basinç altinda konsantre edilmeden önce gece boyunca oda sicakliginda karistirildi. Kalan kisim metanol ( içerisinde yeniden çözündürüldü. Buzla sogutularak doygun sulu amonyum klorür solüsyonu ( eklendi. Sonuçta olusan süspansiyon filtrelendi ve kati su ile yikandi ve vakum altinda havayla kurutuldu. Bu kati DCM ve metanol (1:1 h/h, içerisinde 90 dakika boyunca süspansiyon haline getirildi. Kati, filtrasyon yoluyla toplandi, DCM ile yikandi ve baslik bilesigini (18.0 9, % 73) verecek sekilde havayla kurutuldu. 1H NMR (; 8.51 (d, J tolüenle (x 3) azeotrop hale getirildi ve daha sonra bir nitrojen atmosferi altinda susuz THF ( içerisinde süspansiyon haline getirildi. Süspansiyon -20 °C'ye (dis sicaklik) sogutuldu ve siringa pompasiyla 3 saat boyunca boran dimetil sülfit kompleks solüsyonu ( eklendi.

Ekleme islemi tamamlandiktan sonra reaksiyon karisimi metanolla (25 mL) söndürülmeden önce 1 saat boyunca karistirildi. Reaksiyon 20 dakika boyunca oda sicakligina iIitildi. Bu karisim düsük basinç altinda konsantre edildi ve kalan kisim susuz hidroklorik asit ( içerisinde süspansiyon haline getirildi ve 18 saat boyunca oda sicakliginda karistirildi. Bu süreden sonra kati filtrasyon yoluyla toplandi ve su (3 x ile yikandi. Bu kati etile asetat içerisinde kismen çözündürüldü ve 2 saat boyunca geri akis islemine tabi tutuldu. Kalan kati sicak filtrasyon yoluyla uzaklastirildi ve filtrat, baslik bilesigini verecek sekilde buharlastirildi. Sicak etil asetattan toplanan kati tekrar etil asetat içerisinde çözündürüldü ve 2 saat boyunca geri akis islemine tabi tutuldu, daha sonra saf ürünü içeren filtrati verecek sekilde filtrelendi. Bu proses dört kez tekrar edildi. Kombine edilen kati, baslik bilesigini (20.0 g, % 76) verecek sekilde petrol eteri ve etil asetattan rekristalize edildi. 1H NMR (; 8.19 (d, J = 9.9 Hz, 1 H); ; 723-719 (m, 1 H); 371-358 (m, 2 H).

Adim 3; (R)-8-(Benziloksi)-5-(2-bromo-1-((tert-bütildimetilsilil)oksi)etil)kuinolin-2(1H)- DCM (-5-(2-bromo-1- ( eklendi. Reaksiyon karisimi 5 dakika boyunca karistirildi, daha sonra 15 dakika boyunca damlatarak tert-bütildimetilsilil triflorometansülfonat ( eklendi. Bu karisim 30 dakika boyunca 0 °Cide, bunu takiben gece boyuna oda sicakliginda karistirildi. Bu süreden sonra reaksiyon doygun sulu sodyum bikarbonat solüsyonu ile söndürüldü ve DCM (x 3) ile ekstrakte edildi. Kombine edilen organik katmanlar kurutuldu (magnezyum sülfat), filtrelendi ve düsük basinç altinda konsantre edildi. Ham materyale izo-heksan ( eklendi ve sonuçta olusan kati filtrasyon yoluyla toplandi. Kati, baslik bilesigini (11.3 9, % 85) verecek sekilde etil asetat ve petrol eterinden (40 : 60) rekristalize edildi. 1H NMR (; 7.43 (d, J Adim 4; (R)-5-(2-Azido-1-((tert-bütildimetilsiIil)oksi)etil)-8-(benziloksi)kuinolin-2(1H)- Dimetil formamid (-5-(2-bromo-1- eklendi. Reaksiyon karisimi, tüm kati solüsyon haline gelene kadar oda sicakliginda karistirildi. Solüsyon 40 saat boyunca 80°C,de isitildi, daha sonra oda sicakligina sogutuldu ve etil asetatla ( ile yikandi ve organik ekstrakt kurutuldu (magnezyum sülfat), filtrelendi ve düsük basinç altinda konsantre edildi. Ham kalinti, istenen bilesigi (8.16 9, % 88) verecek sekilde izo- heksan ile tritüe edildi. Materyal daha fazla saflastirma islemi olmadan sonraki adimda kullanildi. 1H NMR (, 7.45-7.36 (m, 4 Adim 5; (R)-5-(2-Amino-1-hidroksietil)-8-hidroksikuinolin-2(1H)-on hidroklorür Etanol (50 mL) içerisinde bir (R)-5-(2-azido-1-((tert-bütiIdimetiIsilil)oksi)etiI)-8- (benziloksi)kuinolin-2(1H)-on (4.50 9, 10.0 mmol) solüsyonuna kömür üzerinde % mmol) eklendi. Reaksiyon 60 °C'ye isitildi (DIKKAT - OLASI EKZOTERM) ve daha sonra 2 saat boyunca 60 °C'de karistirildi. Reaksiyon karisimi sogumaya birakildi ve bir celite ped içerisinden filtrelendi. Filtre pastasi etanolla daha fazla yikandi ve filtrat düsük basinç altinda buharlastirildi. Kalan kisim izo-propanoldan (x 2) buharlastirildi ve izo-propanol (30 mL) içerisinde çözündürüldü. HCl-dioksan (4 M, 50 mL, 200 mmol) eklendi ve bu reaksiyon karisimi oda sicakliginda 18 saat boyunca karistirildi.

Sonuçta olusan süspansiyon filtrelendi, filtre pastasi eterle yikandi ve bu kati, baslik bilesigini (1.65 9, % 62) verecek sekilde P205 varliginda vakum altinda kurutuldu. 1H NMR (, 6.31 247-231 (m, 2 H).

Bilesik 1 ila 9'un Sentezi 1 /(\\e ..2.00 ..2.00 50:& . 10 :o 1 3,. - o :www m r 003. :o Emzz mez F H I .4 .ömzz (waö oâm: _0,12 vEmE % .. o Örnek 1 4-(((R)-2-Hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrokuinolin-5-il)etil)amino)- bütil 1-(4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3-iloksi)karbonil)amino)metil)- fenoksi)metil)benzoil)piperidin-4-karboksilat (Bilesik 1) Adim 1; N-((3-Hidroksifenil)(fenil)metil)formamid Formamid ( 18 saat boyunca 180 °C'ye isitildi. Reaksiyon, yavas bir biçimde sogumaya birakildi, daha sonra yavas bir biçimde buz soguklugunda su içerisinde aktarildi, 30 dakika boyunca karistirildi, filtrelendi ve suyla yikandi. Bu kati, su (60 mL) ve etanol (60 mL) içerisinde karistirildi, 1 saat boyunca 50 °C”ye isitildi, daha sonra sogumaya birakildi.

Bu kati filtrelendi ve kahverengi bir kati olarak baslik bilesigini (33.94 9, % 118) verecek sekilde suyla yikandi. 1H NMR (; 7.21- 7.13 (m, 1 H); .

Adim 2; 3-(Amino(fenil)metil)fenol hidroklorür Metanol (, 0°C'ye sogutuldu ve 2 M metanolik hidrojen klorür solüsyonu verecek sekilde damlatarak asetil klorür ( eklendi. 2 M metanolik hidrojen klorür solüsyonu ile 1.5 saat boyunca 40 °C'de N-((3- hidroksifenil)(fenil)metil)formamid karistirildi. Solvent düsük basinç altinda uzaklastirildi ve kalan kisim metanol içerisinde yeniden çözündürüldü ve solvent düsük basinç altinda uzaklastirildi. Bu proses, kahverengi bir kati olarak baslik bilesigini (29.09 9, % 97.9) verecek sekilde üç kez tekrar edildi. 1H NMR (; 7.51- Adim 3; tert-Bütil ((3-hidroksifenil)(feniI)metil)karbamat Diklorometan (fenol hidroklorür (29.09 9, 123.4 mmol) O °C,ye sogutuldu ve yavas bir biçimde diizopropiletilamin (65.9 mL, saat boyunca 0 °C`de karistirildi, daha sonra 16 saat boyunca oda sicakligina isitildi.

Solvent uzaklastirildi ve kalan kisim bir silika tikaç içerisinden saflastirildi ve siyah bir yag verecek sekilde izo-heksan içerisinde % 0-20 etil asetatla elüte edildi. Metanol ( eklendi ve 16 saat boyunca oda sicakliginda karistirildi. Süspansiyon filtrelendi, filtrat düsük basinç altinda buharlastirildi ve kalan kisim etil asetat ( içerisinde yeniden çözündürüldü. Silika (73 g) eklendi ve süspansiyon 30 dakika boyunca karistirildi, filtrelendi ve filtre pastasi daha fazla etil asetatla yikandi. Filtrat kurumasi için buharlastirildi. Koyu kati kalinti etil asetat ( içerisinde çözündürüldü, kömür eklendi ve süspansiyon isitildi, 1 saat boyunca geri akisa tabi tutuldu. Süspansiyon celite içerisinden filtrelendi ve solvent düsük basinç altinda uzaklastirildi. Koyu kati, diklorometan içerisinde çözündürüldü, izo-heksan eklendi ve solvent, sari bir kati olarak baslik bilesigini (34.81 9, % 92) verecek sekilde buharlastirildi (3 kez tekrar 1H NMR (; 674-669 Adim 4; (S)-tert-Bütil ((3-hidroksifenil)(fenil)metil)karbamat 3 adimindan elde edilen rasemik karisim, 25 °C'de 570 ml /dakikalik bir akis hiziyla, elüent olarak n-heptan / 2-propanol / dietilamin (60 l 40 / 0.1) kullanarak, bir CHIRALPAK® AD 20 mM 250 x 110 mm kolon kullanarak SFC vasitasiyla saflastirildi. 54.1 9 ham materyalden (S)-tert-bütil ((3- Adim 5; (8)-Metil 4-((3-(((tert-bütoksikarbonil)amino) (fenil)metil)fen0ksi)metil)benzoat Asetonitril (54 mL) içerisinde bir (S)-tert-bütil ((3- hidroksifenil)(fenil)metil)karbamat (3.20 9, 10.7 mmol), metil 4- karisimi 16 saat boyunca oda sicakliginda karistirildi. Bu reaksiyon karisimi düsük basinç altinda konsantre edildi ve kalan kisim su ve etil asetat olacak sekilde partisyonlara ayrildi. Sulu faz daha fazla etil asetat ile ekstrakte edildi ve kombine edilen organik ekstraktlar kombine edildi, susuz magnezyum sülfat ile kurutuldu, filtrelendi ve solvent düsük basinç altinda buharlastirildi. Kalan kisim, beyaz bir kati olarak baslik bilesigini (3.25 9, % 68) verecek sekilde etil asetat ve izo-heksandan rekristalize edildi. 1H NMR (; 7.46 (d, J = Adim 6; (S)-metil 4-((3-(amino(feniI)metil)fenoksi)metil)benzoat hidroklorür cozivie Metanol (36 mL) içerisindeki bir (S)-metil 4-((3-(((tert-bütoksikarbonil)amino) boyunca oda sicakliginda karistirildi. Solvent, baslik bilesigini (2.65 9, > % 95) verecek sekilde düsük basinç altinda uzaklastirildi. 1H NMR (; 7.64 (d, J = 8.1 Adim 7; Metil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karb0niI)amino)metil)fenoksi)metil)benzoat (amino(fenil)metil)fenoksi)metil)benzoat hidroklorür (12.0 9, 31.3 mmol) solüsyonuna kisimlar halinde (R)-kuinüklidin-3-il karbonokloridat (8.50 9, 37.5 mmol) eklendi. Bu reaksiyon 1 saat boyunca 0 °C'de karistirildi ve daha sonra 16 saat boyunca oda sicakligina isitildi. Reaksiyona su eklendi ve etil asetatla ekstrakte edildi (x 3). Kombine edilen ekstraktlar tuzlu su ile yikandi, kurutuldu (sodyum sülfat), filtrelendi ve solvent, düsük basinç altinda buharlastirildi. Ham materyal, bir KP-NH Biotage kartus üzerinde kromatografi yoluyla saflastirildi, baslik bilesigini (10.3 9, % 66) verecek sekilde etil asetat içerisinde °/o 0-20 metanol ile elüte edildi.

Adim 8; 4-((3-((S)-Fenil((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karb0ni|)amino)metil)fenoksi)metil)benzoik asit mü i1NJJ`o\"@`l THF (23 mL) içerisinde karistirilan bir metil 4-((3-((S)-fenil((((R)kuinüklidin-3- iloksi)karbonil)amino)metiI)fenoksi)metil)benzoat (2.27 9, 4.50 mmol) solüsyonuna, sulu bir lityum hidroksit (2.0 M, 9.0 ml, 18.0 mmol) solüsyonu eklendi.

Bu karisim 16 saat boyunca oda sicakliginda karistirildi. Reaksiyon karisiminin pH degeri 4 M sulu hidroklorik asit eklenerek 6 olacak sekilde ayarlandi. Bu karisim daha sonra % 10 metanolik etil asetat (x 2) ile ekstrakte edildi ve kombine edilen organik ekstraktlar düsük basinç altinda buharlastirildi. Kalan kisim daha sonra etanol içerisinde çözündürüldü ve mat sari bir kati olarak baslik bilesigini (1.85 9, % 84) verecek sekilde düsük basinç altinda yeniden buharlastirildi. 1H NMR (; DMF (20 mL) içerisinde karistirilan bir piperidin-4-karboksilik asit N-tert- mmol) eklendi. Bu reaksiyon karisimi 20 dakika boyunca oda sicakliginda karistirildi mmol) ve sodyum iyodür (0.973 9,6.49 mmol) solüsyonu eklendi. Sonuçta olusan karisim 18 saat boyunca 80 °C`de isitildi. Bu reaksiyon karisimi sogumaya birakildi ve etil asetat ve suyla seyreltildi. Organik faz uzaklastirildi, tuzlu suyla yikandi (x 2), kurutuldu (magnezyum sülfat), filtrelendi ve solvent düsük basinç altinda buharlastirildi. Kalan kisim, baslik bilesigini (0.719 9, % 39) verecek sekilde % 0 ila etil asetat / izo-heksan ile elüte ederek flash kolon kromatografisi ile saflastirildi. 1H NMR (; 402-383 (m, 8 Adim 10; 3-(1,3-Dioksolan-2-il)propil piperidin-4-karboksilat hidroklorür 2.07 mmol) bilesigine HCl-dioksan (4 M, 5 mL, 20 mmol) eklendi ve bu reaksiyon karisimi oda sicakliginda 1.5 saat boyunca karistirildi. Solvent düsük basinç altinda buharlastirildi. Ham materyal daha fazla saflastirma islemi olmadan dogrudan kullanildi. iloksi)karbonil)amin0)metil)fen0ksi)metiI)benzoil)piperidin-4-karboksilat DMF (-kuinüklidin-3- iloksi)karbonil)amino)metiI)fenoksi)metil)benzoik asit (0.300 9, 0.57 mmol) solüsyonuna, di-izo-propiletilamin ( ve HATU (0.262 9, 0.69 mmol) eklendi ve bu karisim 30 dakika boyunca oda sicakliginda karistirildi. Sonuçta olusan solüsyona DMF (propil piperidin-4- boyunca oda sicakliginda karistirildi. Bu karisim etil asetatla seyreltildi, % 10 sulu potasyum karbonat, tuzlu su (x 2) ile yikandi, kurutuldu (magnezyum sülfat), filtrelendi ve solvent, düsük basinç altinda buharlastirildi. Kalan kisim, baska saflastirma islemi olmadan dogrudan sonraki adimda kullanildi.

Adim 12; 4-Oksobütil 1-(4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karbonil)amino)metil)fenoksi)metiI)benzoil)piperidin-4-karboksilat OWOJkCm/ûßo/û kuinüklidin-3-iloksi)karboniI)amino)metiI)fenoksi)metil)benzoil)piperidin-4- karboksilat solüsyonuna 2 M sulu hidroklorik asit ( eklendi. Bu reaksiyon karisimi 4 saat boyunca oda sicakliginda karistirildi. Reaksiyon karisimi doygun sodyum hidrojen karbonat ve etil asetat olacak sekilde partisyonlara ayrildi. Organik faz uzaklastirildi ve sulu faz, daha fazla etil asetat (x 2) ile ekstrakte edildi. Kombine edilen organik fazlar tuzlu su ile yikandi, kurutuldu (magnezyum sülfat), filtrelendi ve solvent düsük basinç altinda buharlastirildi. Kalan kisim, baska saflastirma islemi olmadan dogrudan sonraki adimda kullanildi. il)etil)amin0)bütil 1-(4-((3-((S)-feniI((((R)-kuinüklidin-3-iloksi)karbonil)- amin0)metil)fenoksi)metil)benzoiI)piperidme-4-karboksilat (Bilesik 1) Metanol (-8-hidr0ksikuin0lin- mmol) eklendi. Bu karisim 10 dakika boyunca karistirildi ve daha sonra metanol (-kuinüklidin-3- iloksi)karbonil)amin0)metiI)-fen0ksi)meti|)benzoil)piperidin-4-karboksilat (0.337 9, 0.50 mmol) solüsyonu eklendi. Bu karisim 1 saat boyunca oda sicakliginda karistirildi. Sodyum triasetoksiborohidrit (0.267 9, 1.26 mmol) ve bunu takiben asetik asit ( eklendi ve bu reaksiyon, 18 saat daha devam ettirildi.

Reaksiyon karisimi suyla söndürüldü ve düsük basinç altinda buharlastirildi. Kalan kisim izo-bütanol içerisinde çözündürüldü ve suyla yikandi. Organik faz düsük basinç altinda buharlastirildi ve ham materyal, baslik bilesigini (0.072 9, % 16) verecek sekilde ters fazli hazirlayici HPLC ile saflastirildi. 1H NMR (; 7.48 Asagidaki bilesikler, Adim 9“da uygun tert-bütoksikarbonil amino-asit ve sonraki adimlardaki ürün kullanarak Örnek 1lde tarif edildigi gibi hazirlandi.

Blsk. Uygun tert-bütoksikarbonilYapi amina oil› -._ NH Ho ””_ DIE& V 0 \ O \ ”Youfé' 4 O 0%/ M° A b?` Y OV** , I 0 NK 0/10 V î` ::VGA Om/uVNH 6 o 0 @I IT.' + ou ::og / 0 N Ho `i Mfîo 8 O\`/ /\\/\0\ :V0 Bilesik 10 ila 15'in Sentezi HATU, DIPEA. DMF Nal3(OAi:)3Hi AcOH' NEt3.

II) ZM HCI, DCM ç pTSA, toluene 2-(N-EtiI-4-((((R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrokuinolin-5- il)etil)amino)metil)benzamid0) etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karboniI)amin0)metil)fen0ksi)metiI)benzoat (Bilesik 10) Nü `sik-"AV N '--i Adim 1; Metil 4-(1,3-dioksolan-2-il)benzoat Tolüen ( solüsyonuna etilen glikol ( ve para-tolüensülfonik asit monohidrat (0.58 9, 3.05 mmol) eklendi. Reaksiyon karisimi 1.5 saat boyunca Dean ve Stark kosullari altinda geri akis islemine tabi tutuldu. Solvent düsük basinç altinda buharlastirildi ve kalinti etil asetat ve doygun sulu sodyum karbonat arasinda partisyonlara ayrildi. Organik faz uzaklastirildi ve doygun sulu sodyum hidrojen karbonat, tuzlu su ile yikandi ve kurutuldu (magnezyum sülfat). Karisim filtrelendi ve solvent, baslik bilesigini (6.29 9, % 99) verecek sekilde düsük basinç altinda buharlastirildi. 1H NMR (; Adim 2; N-Etil-4-f0rmil-N-(2-hidroksietil)benzamid 2-(etilamin0)etanol ( içerisindeki bir metil 4-(1,3-dioksolan-2- içerisinde isitildi. Bu reaksiyon karisimi DCM ve 1M sulu hidroklorik asit arasinda partisyonlara ayrildi ve 1 saat boyunca hareketli bir biçimde karistirildi. Organik faz uzaklastirildi, tuzlu su ile yikandi ve bir hidrofobik firit içerisinden geçirildi. Solvent, baslik bilesigini (0.334 9, % 50) verecek sekilde düsük basinç altinda buharlastirildi. 1H NMR (; 7.58 (d, J = 7.9 Adim 3; 2-(N-Etil-4-formilbenzamido)etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karbonil)amin0)metil)fenoksi)metil)benzoat Baslik bilesigi, N-etil-4-formiI-N-(2-hidr0ksietil)benzamid bilesigi 3-(1,3-dioksolan-2- il)pr0pil piperidin-4-karboksilat hidroklorür ile degistirilerek, Örnek 1 Adim 11'de tarif edildigi gibi hazirlandi. Bu ürün daha fazla saflastirma olmadan dogrudan kullanildi. iI)eti|)amin0)metiI)benzamid0)eti| 4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karboniI)amin0)metil)fen0ksi)metiI)benzoat (Bilesik 10) Baslik bilesigi, Örnek 1 Adim 13'te tarif edildigi gibi, 2-(N-Etil-4-formilbenzamido)etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3-il0ksi)karb0nil)amin0)metil)fen0ksi)metil)benzoat 1-(4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3-iloksi)karb0nil)amin0) metil)fenoksi)metil)benzoil)piperidin-4-karb0ksilat bilesikleri degistirilerek hazirlandi. ve 4-0ksobütil 1H NMR (; 8.11 (d, J = 9.9 Asagidaki bilesikler, Adim 2'deki uygun amin ve sonraki adimlardaki ürün kullanarak Örnek 2'de tarif edildigi gibi hazirlandi.

Blsk. Uygun tert-bütoksikarbonilYapi 13 .- @JP-`L` m"\ 14 `Am v C' " `/`,/ wx /V N-metilbenzamido)etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karbonil)amin0)metil)fenoksi)metiI) )benzoat (Bilesik 16) Adim 1; Metil 3-(1,3-dioksolan-2-il)benzoat Baslik bilesigi, Örnek 2 Adim 1'de tarif edildigi gibi, metil 3-f0rmilben20at bilesigi metil 4-f0rmilbenzoat bilesigi ile degistirilerek hazirlandi.

Adim 2; 3-F0rmil-N-(2-hidr0ksietil)-N-metilbenzamid Baslik bilesigi, Örnek 2 Adim 2ide tarif edildigi gibi, metil 3-(1,3-dioksolan-2-il) benzoat ve N-metiletanolamin bilesikleri sirasiyla metil 4-(1,3-dioksolan-2- il)benzoat ve N-Etiletanolamin ile degistirilerek hazirlandi.

Adim 3; 2-(3-F0rmil-N-metilbenzamid0)etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karbonil)amin0)metil)fenoksi)metil)benzoat OWNNOYûß o 'S Baslik bilesigi, 3-f0rmiI-N-(2-hidroksietil)-N-metilbenzamid bilesigi 3-(1,3-di0ksolan-2- il)pr0pil piperidin-4-karb0ksilat hidroklorür ile degistirilerek, Örnek 1 Adim 11'de tarif edildigi gibi hazirlandi. Bu ürün daha fazla saflastirma olmadan dogrudan kullanildi. il)etil)amin0)metiI)-N-metilbenzamido)etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karbonil)amin0)metil)fenoksi)metil)benzoat (Bilesik 16) Baslik bilesigi, Örnek 1, adim 13'te tarif edildigi gibi hazirlandi.

Asagidaki bilesikler, Adim 1ideki metil 4-f0rmilbenzoat ile uygun aldehit ve adim 2`deki 2-(etilamin0)etanol etanolaminle degistirilerek Örnek 2'de tarif edildigi gibi hazirlandi. Sonraki adimlar Örnek 2'de tarif edildigi gibidir.

Blsk. Uygun aldehit Yapi 17 O\ Mg/Wk 13;& H / N 19 O\ @û o\ /` o \ O@ 21 o\ / ` O AN \/`o metoksi-4-((3-((S)-feniI((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karbonil)amin0)metil)fen0ksi)metil)benzoat (Bilesik 22) Adim 1; Metil 4-(bromometiI)-2-metoksibenzoat mmol) eklendi. Reaksiyon karisimi 3 saat boyunca geri akis islemine tabi tutuldu. Bu reaksiyon karisimi doygun sodyum hidrojen karbonatla yikandi ve organik faz, hidrofobik bir firit içerisinden aktarildi ve solvent düsük basinç altinda buharlastirildi.

Ham materyal daha fazla saflastirma islemi olmadan sonraki adimda kullanildi.

Adim 2; (8)-Metil 4-((3-(((tert-bütoksikarbonil)amin0)(fenil)metil)fen0ksi)metiI)-2- metoksibenzoat CO2Me Baslik bilesigi, Örnek 1 Adim 5'te tarif edildigi gibi, metil 4-(bromometiI)-2- metoksibenzoat bilesigi metil 4-(br0m0metil)benzoat bilesigi ile degistirilerek hazirlandi. 1H NMR (; 7.09- Adim 3; (S)-4-((3-(((tert-Bütoksikarbonil)amino)(fenil)metil)fenoksi)-metiI)-2- metoksibenzoik asit co2i-i Bir THF (9 mL) ve metanol (9 mL) karisimi içerisindeki bir (S)-metil 4-((3-(((tert- bütoksikarboniI)amino)(feniI)metil)fenoksi)metiI)-2-metoksi- benzoat (0.90 9, 1.89 mmol) solüsyonuna sulu 2 M sodyum hidroksit (9 mL) eklendi. Bu reaksiyon karisimi 18 saat boyunca oda sicakliginda karistirildi. Reaksiyon karisimina pH degeri 3 olacak sekilde % 10 sulu sitrik asit eklendi. Bu karisim etil asetatla ekstrakte edildi (x 2). Kombine edilen organik fazlartuzlu su ile yikandi, kurutuldu (magnezyum sülfat), filtrelendi ve solvent, baslik bilesigini (0.82 9, % 87) verecek sekilde düsük basinç altinda buharlastirildi. 1H NMR (; 7.13 (d, J = 6.7 1.43 (3, 9 H).

Adim 4; (8)-3-(1,3-Dioksolan-2-il)propil 4-((3-(((tert-bütoksikarbonil)amino) (fenil)meti|)fen0ksi)metiI)-2- metoksibenzoat Baslik bilesigi, (S)-4-((3-(((tert-bütoksikarbonil)amin0)(fenil)metiI)fenoksi)metil)- 2-metoksibenzoik asit bilesigi piperidin-4-karboksilic asit N-tert-bütoksikarbonil ile degistirilerek Örnek 1 Adim 9'de tarif edildigi gibi hazirlandi.

Adim 5; 3-(1,3-Dioksolan-2-il)propil 2-metoksi-4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karb0nil)amino)metil)fenoksi)metil)benzoat Baslik bilesigi, (S)-3-(1,3-di0ksolan-2- il)propil 4-((3-(((tert- bütoksikarbonIl)amin0)(fenil)-metiI)fenoksi)metil)-2-metoksibenzoat bilesigi Adim 6*daki (S)-metil 4-((3-(((tert-bütoksikarbonil)amino)(fenil)metil)fenoksi)metil)benzoat ve Adim 7'de kullanilan sonraki ürün ile degistirilerek Örnek 1 Adim 6 ve Adim ?ide tarif edildigi gibi hazirlandi. il)etil)amin0)bütil 2-met0ksi- 4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karbonil)amin0)metil)fenoksi)metil)benzoat (Bilesik 22) Baslik bilesigi, 3-(1,3-di0ksolan-2- il)propil 2-metoksi-4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin- 3-il0ksi)karb0nil)amino)metil)fen0ksi)metil)benzoat bilesigi Adim 12'deki 3-(1,3- dioksolan-2-il)propil 1-(4-((3-((S)-feniI((((R)-kuinüklidin-3-iloksi)karb0nil)amino)metil)- fenoksi)metil)benzoil)piperidin-4-karboksilat bilesigi ve Adim 13ite kullanilan sonraki ürün ile degistirilerek Örnek 1 Adim 12 ve Adim 13'te tarif edildigi gibi hazirlandi. 1H NMR (; 8.17 (d, J = 9.9 Hz, 1 H); ; 8.97- Asagidaki bilesikler, Adim 1'deki metil 2-met0ksi-4-metilbenzoat ile uygun tolüen degistirilerek Örnek 4'te tarif edildigi gibi hazirlandi.

Blsk. Uygun tolüen Yapi 23 F 1: F F 0 NYOILQ HO NM/OYQO O ”Tog Cl C' HO NWOYû`O O ”YO/Q iI)etil)amin0)pr0pil)asetamido)etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karbonil)amino)metil)fenoksi)metil)benzoat (Bilesik 26) OH “LI/%01& mio/@IJ Adim 1; 2-((2-(1,3-Di0ksolan-2-il)etil)(benzil)amin0)etanol Asetonitril (, 2- mmol) solüsyonu 18 saat boyunca geri akis islemine tabi tutuldu. Bu reaksiyon karisimi DCM ile seyreltildi, suyla yikandi ve organik faz hidrofobik bir firit içerisinden aktarildi. Solvent düsük basinç altinda buharlastirildi ve kalan kisim bir SCX-2 kartus üzerine yüklendi. Kolon etanola (5 kolon hacmi) ve bunu takiben etanol içerisinde % trietilaminle (5 kolon hacmi) elüte edildi. Fraksiyonlari içeren ürün kombine edildi ve solvent, baslik bilesigini (3.15 9, % 47) verecek sekilde düsük basinç altinda buharlastirildi. 1H NMR (; 3.990,77 (m, 4 Adim 2; N-(2-(1,3-Dioksolan-2-il)etil)-N-benziI-2-((tert-bütildimetilsilil)0ksi)ethanamin DMF (10 mL) içerisinde karistirilan bir 2-((2-(1,3-dioksolan-2- mmol) ve tert-bütildimetilsilil klorür (3.35 9, 22.39 mmol) eklendi. Bu reaksiyon karisimi 18 saat boyunca oda sicakliginda karistirildi. Reaksiyon karisimi etil asetatla seyreltildi ve su ve tuzlu suyla yikandi. Organik faz kurutuldu (magnezyum sülfat), filtrelendi ve solvent, düsük basinç altinda buharlastirildi (3.87 9, % 95). 1H NMR (; 398-375 (m, 4 005-001 (m, 6 H).

Adim 3; N-(2-(1,3-Di0ks0lan-2-il)etiI)-2-((tert-bütildimetilsilil)oksi)ethanamin OWNw /SI\ Etanol (-N-benzil-2- ((tert-bütiIdimetilsilil)0ksi)ethanamin (3.87 9, 10.6 mmol) solüsyonuna karbon eklendi. Süspansiyon 30 dakika boyunca geri akis islemine tabi tutuldu ve sogumaya birakildi. Süspansiyon celite içerisinden filtrelendi ve filtre pastasi daha fazla etanol ile yikandi. Solvent, baslik bilesigini (2.64 9, % 91) verecek sekilde düsük basinç altinda buharlastirildi. 1H NMR (; 367-356 (m, 2 Adim 4; N-(2-(1,3-Dioksolan-2-il)etil)-N-(2-((tert-bütildimetilsilil)0ksi)etil)acetamid Buz sicakliginda sogutulmus bir N-(2-(1,3-dioksolan-2-il)etil)-2-((tert- bütiIdimetilsilil)oksi)ethanamin (0.85 9, 3.09 mmol) ve di-izo-propiletilamin ( eklendi. Bu reaksiyon karisimi 1 saat boyunca buzlu sogutma altinda karistirildi, daha sonra sogutucu uzaklastirildi ve 18 saat boyunca oda sicakliginda karistirmaya devam edildi. Bu reaksiyon karisimi doygun sulu sodyum hidrojen karbonatla yikandi ve organik faz, hidrofobik bir firit içerisinden aktarildi. Solvent, baslik bilesigini (0.64 9, % 65) verecek sekilde düsük basinç altinda buharlastirildi. 1H NMR (; 3.75- Adim 5; N-(2-(1,3-Di0ksolan-2-il)etil)-N-(2-hidroksietil)asetamid THF (5 mL) içerisinde karistirilan bir N-(2-(1,3-dioksolan-2-iI)etiI)-N-(2-((tert- bütiIdimetiIsilil)oksi)etil)acetamid (0.65 9, 2.04 mmol) solüsyonuna tetrabütilamonyum florür (THF içerisinde 1.0 M, eklendi. Bu reaksiyon karisimi 18 saat boyunca oda sicakliginda karistirildi. Reaksiyon karisimi su ile seyreltildi ve etil asetat ile ekstrakte edildi (x 3). Kombine edilen organik ekstraktlar kurutuldu (magnezyum sülfat), filtrelendi ve solvent düsük basinç altinda buharlastirildi. Kalan kisim, sonraki adimda dogrudan kullanilan baslik bilesigini flash kolon kromatografisi ile saflastirildi.

Adim 6; 2-(N-(2-(1,3-dioksolan-2-iI)etil)asetamido)etil 4-((3-((S)-fenil((((R)- kuinüklidin-S-iloksi)karb0nil)amin0)metiI)fenoksi)metil)benzoat Baslik bilesigi, N-(2-(1,3-dioksolan-2-il)etiI)-N-(2- hidroksietil)asetamid bilesigi 3-(1,3- dioksolan-Z-il)propil piperidin-4-karboksilat hidroklorür bilesigi ile degistirilerek, Örnek 1 Adim 11yde tarif edildigi gibi hazirlandi. il)etil)amin0)pr0pil)asetamido)etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karboniI)amin0)metil)fenoksi)metiI)benzoat (Bilesik 26) Baslik bilesigi, 2-(N-(2-(1,3-dioksolan-2-iI)etil)asetamido)etil 4-((3-((S)-fenil((((R)- kuinüklidin-3-il0ksi)karb0nil)amino)metil)fen0ksi)metil)benzoat bilesigi Adim 12'de 3- (1,3-dioksolan-2-il)propil 1-(4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karbonil)amin0)metil)fenoksi)metil)benzoil)piperidin-4-karboksilat bilesigi ve Adim 13'te kullanilan sonraki ürünle degistirilerek Örnek 1 Adim 12 ve Adim 13'te tarif edildigi gibi hazirlandi. 1H NMR (; 7.94 (d, J = Asagidaki bilesikler, Adim 4lteki açilleme ajani ve Adim 1'deki uygun alkol ile Örnek Site tarif edildigi gibi hazirlandi.

Blsk. Uygun alkol Açilleme ajani Yapi H l/s/Ak/::W'x/NJ / #Fu/"Ud 28 H osiûû 7 A N\/\ MZJWÂ'wOkû/ -r nrê/ 29 @H M \}V.i: .. M. \ "V“(gj N\/\/OH O uzfîîgkk/V'k/VJTV ;l 0 ._ 31 H <^>îo (VW/vb) NWOH *JNWOIA/ Ço `N/ 32 @MH m C A " NWOH Çgwvwßwîvg trans-4-(((R)-2-Hidroksi-2-(8-hidroksi-2-0kso-1,2-dihidrokuinolin-S-il)etil)amin0)bütil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3-il0ksi)karb0nil)amin0)- metil)fen0ksi) metil)sik|0heksankarboksilat( (Bilesik 33) Adim 1; Trans-4-(((tert-bütildimetilsilil)oksi)metiI)sikloheksankarboksilic asit DCM (61 mL) içerisinde karistirilan bir trans-4-(1-hidroksimetil)- mmol) solüsyonuna damlatarak tert-bütildimetilsilil triflat ( eklendi. Bu reaksiyon karisimi 1.5 saat boyunca oda sicakliginda karistirildi.

Reaksiyon karisimi suyla söndürüldü ve organik faz uzaklastirildi. Sulu daha fazla DCM (x 2) ile ekstrakte edildi. Kombine edilen organik ekstraktlar kombine edildi ve tuzlu su ile yikandi, kurutuldu (magnezyum sülfat), filtrelendi ve solvent düsük basinç altinda buharlastirildi. Kalan kisim THF (30 mL) ve metanol (90 mL) içerisinde çözündürüldü ve % 10 sulu potasyum karbonat (30 mL) eklendi. Bu reaksiyon karisimi 2 saat boyunca oda sicakliginda karistirildi. Solvent düsük basinç altinda buharlastirildi ve kalan kisim, su ve eter olacak sekilde partisyonlara ayrildi. Organik faz atildi. Sulu faz daha fazla eterle (x 2) yikandi. Sulu ekstraktin pH degeri 5”e ayarlandi ve etil asetatla ekstrakte edildi (x 3). Kombine edilen etil asetat ekstraktlari tuzlu su ile yikandi, kurutuldu (magnezyum sülfat), filtrelendi ve solvent, baslik bilesigini (1.59 9, % 93) verecek sekilde düsük basinç altinda buharlastirildi. 1H NMR (; 2.00 (d, J Adim 2; trans-3-(1,3-Dioksolan-2-il)propil 4-(((tert- bütildimetilsilil)oksi)metil)sikloheksankarboksilat Baslik bilesigi, trans-4-(((tert-bütiIdimetiIsiliI)oksi)metil)sikloheksankarboksilic asit bilesigi piperidin-4-karboksilic asit N-tert-bütoksikarbonil bilesigi ile degistirilerek Örnek 1 Adim 9'da tarif edildigi gibi hazirlandi. 1H NMR (; 399-382 (m, 4 Adim 3; Trans-3-(1,3-Dioksolan-2-il)propil 4-(hidroksimetil)sikloheksankarboksilat Baslik bilesigi, trans-3-(1,3-di0ksolan-2-il)pr0pil 4-(((tert-bütildimetilsilil)0ksi)metil)- sikloheksankarboksilat bilesigi N-(2-(1,3-di0ksolan-2-il)etiI)-N-(2-((tert- bütildimetilsilil)oksi)etil) asetamid bilesigi ile degistirilerek, Örnek 5 Adim 5'te tarif edildigi gibi hazirlandi. 1H NMR (; 401-331 (m, 4 Adim 4; Trans-3-(1,3-Dioksolan-2-il)propil 4-((tosi|oksi)metil)sikloheksankarboksilat Piridin (propil 4- (hidroksimetil)sikloheksankarboksilat (0.306 9, 1.13 mmol) solüsyonuna para- tolüensulfonil klorür (0.236 9, 1.24 mmol) eklendi. Bu reaksiyon karisimi bu sicaklikta 1 saat boyunca karistirildi ve sogutucu uzaklastirildi. Bu reaksiyon karisimi 18 saat boyunca oda sicakliginda karistirildi. Bu reaksiyon karisimi etil asetatla seyreltildi ve su, tuzlu su ile yikandi, kurutuldu (magnezyum sülfat), filtrelendi ve solvent, düsük basinç altinda buharlastirildi. Kalan kisim daha fazla saflastirma olmadan dogrudan kullanildi. iloksi)karbonil)amino)metil)fen0ksi)metil)sikloheksankarboksilat Baslik bilesigi, trans-3-(1,3- dioksolan-2-il)propil 4-((tosiloksi)metil)- sikloheksankarboksilat bilesigi metil 4-(br0mometil)benzoat bilesigi Adim 6'daki metil 4-(brom0metil)benzoat bilesigi ve Adim 6 ve Adim 7'de kullanilan sonraki ürünlerle degistirilerek Örnek 1 Adim 5, Adim 6 ve Adim 7'de tarif edildigi gibi hazirlandi. il)etil)amino)bütil 4-((3-((S)-feniI((((R)-kuinüklidin-3-il0ksi)karb0nil)- amin0)metil)fen0ksi)metil)sikloheksankarboksilat (Bilesik 33) Baslik bilesigi, trans-3-(1,3-di0ksolan- 2-il)pr0pil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karb0niI)amin0)metil)fen0ksi)metil)sikl0heksan-karb0ksilat bilesigi Adim iloksi)karboniI)-amin0)metiI)fenoksi)metil)benzoil)piperidin-4-karboksilat bilesigi ve Adim 13'te kullanilan sonraki ürünle degistirilerek Örnek 1, Adim 12 ve Adim 13'te tarif edildigi gibi hazirlandi. 1H NMR (; 725-718 metil)feniI)-1-metiI-ureid0)etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karbonil)amin0)metil)fenoksi)metiI)benzoat (Bilesik 34) sogutucu uzaklastirildi ve reaksiyon karisimi 2 saat boyunca karistirildi. Solvent düsük basinç altinda uzaklastirildi ve kalan kisim baslik bilesigini (2.26 9, % 112) verecek sekilde % 0 ila 100 etil asetat / izo-heksan ile elüte ederek flash kolon kromatografisi ile saflastirildi. 1H NMR (; 5.02 (m, 1 Adim 2; 1-(2-Hidroksietil)-3-(4-(hidroksimetil)feniI)-1-metilurea THF (80 mL) içerisinde sogutulan (-78 °C) bir metil 4-(3-(2-hidroksietiI)-3- metilureido)benzoat (2.02 9, 8.00 mmol) solüsyonuna, bir lityum alüminyum hidrit solüsyonu (THF içerisinde 2.0 M solüsyon, eklendi. 20 dakika sonra sogutucu uzaklastirildi ve reaksiyon karisimi 18 saat boyunca oda sicakliginda karistirildi. Bu reaksiyon karisimi su ( ve su (3 x ile söndürüldü. Bu karisim etil asetatla seyreltildi ve magnezyum sülfat eklendi. Bu karisim 1 saat boyunca karistirildi ve daha sonra filtrelendi. Filtrat düsük basinç altinda buharlastirildi ve kalan kisim baslik bilesigini (1.09 9, % 60) verecek sekilde % 0 ila 100 etil asetat / izo-heksan ile elüte ederek flash kolon kromatografisi ile saflastirildi. 1H NMR (; 7.16 (d, .1 = 2 H); 2.95 (s. 3 H).

Adim 3; 3-(4-F0rmilfenil)-1-(2-hidroksietiI)-1-metilurea DCM (30 mL) içerisinde bir 1-(2-hidroksietiI)-3-(4-(hidroksimetil)fenil)-1-metilurea Bu reaksiyon karisimi 3 saat boyunca oda sicakliginda karistirildi. Süspansiyon celite içerisinden filtrelendi ve filtre pastasi daha fazla DCM ile yikandi. Filtrat, baslik bilesigini (0.23 9, % 49) verecek sekilde düsük basinç altinda buharlastirildi. 1H NMR (; 7.66 2.99 (5, 3 H). iloksi)karboniI)amin0)metil)fenoksi)metil)benzoat Baslik bilesigi, 3-(4-f0rmilfeniI)-1-(2-hidroksietiI)-1-metilurea bilesigi 3-(1,3-dioksolan- 2-il)pr0pil piperidin-4-karboksilat hidroklorür ile degistirilerek, Örnek 1 Adim 11'de tarif edildigi gibi hazirlandi. il)etil)amino)metil)fenil)-1- metilureid0)etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karbonil)amin0)metil)fen0ksi)metil)benzoat (Bilesik 34) Baslik bilesigi, 2-(3-(4-f0rmilfeniI)-1-metil- ureido)etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin- fenil((((R)-kuinüklidin-3-iloksi)karb0nil)amino)metil)fen0ksi)metil)-benzoil)piperidin-4- karboksilat ile degistirilerek, Örnek 1 Adim 13'te tarif edildigi gibi hazirlandi. 1H NMR (; 8.09 Asagidaki bilesikler. Adim 1ideki uygun aminle Örnek Tde tarif edildigi gibi hazirlandi.

Blsk. Uygun amin Yapi oi-i /\ H HZN/\/ HO "J/C O yo \ NVO Q HO N /l 0 \ o \ YO“/g 37 /\N/\/OH / H 38 /L H N /\/OH &AÇ îN NO O L( (9 OH HO En 0 NO NYO'"@ Ü . H^ÇNJLN i/ , I :%1 41 /\/OH Asagidaki bilesikler, ticari olarak tedarik edilebilir alkol Adim 2ideki N-etiI-4-formiI-N- (2-hidroksietil)benzamid ile degistirilerek Örnek 2 Adim 3 ve Adim 4'te tarif edildigi gibi hazirlandi.

Blsk. Ticari olarak tedarik edilebilirYapi 42 [L o°'® 43 / HO`/`N 44 / / ”Own il)etil)amin0)metiI)-N-metilfenilsulfonamido)etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karb0nil)amin0)metil)fenoksi)metil)benzoat (Bilesik 45) Adim 1; 4-Formil-N-(2-hidr0ksietil)-N-metilbenzenesuIfonamid mmol) ve trietilamin ( solüsyonuna 4-formilbenzenesulfonyl klorür (0.500 9, 2.44 mmol) eklendi. Reaksiyon karisimi oda sicakligina kadar yavasça iIitiIdi ve 80 saat boyunca oda sicakliginda karistirildi. Reaksiyon karisimi DCM ile seyreltildi ve % 10 sulu potasyum hidrojen sülfat ile yikandi ve kurutuldu (magnezyum sülfat). Karisim filtrelendi ve solvent, baslik bilesigini (0.548 9. % 92) verecek sekilde düsük basinç altinda buharlastirildi. 1H NMR (; il)etil)amino)metiI)-N-metilfenil- sulfonamido)etil 4-((3-((S)-feniI((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karboniI)amino)metil)fen0ksi)metiI)benzoat (Bilesik 45) Baslik bilesigi, 4-formiI-N-(2-hidroksietil)-N-metilbenzenesulfonamid bilesigi Adim 3”teki N-EtiI-4-formiI-N-(2-hidroksietil)benzamid ve Adim 4*te kullanilan sonraki ürün ile degistirilerek Örnek 2 Adim 3 ve Adim 4ite tarif edildigi gibi hazirlandi. amin0)metil)benzil)piperazin-1- il)etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karb0nil)amin0)metil)fenoksi)metil)benzoat (Bilesik 46) Adim 1; 4-((4-(2-Hidroksietil)piperazin-1-il)metil)benzaldehit solüsyonuna 1-(2- hidroksietil)piperidin ( eklendi. Reaksiyon karisimi 30 dakika boyunca oda sicakliginda karistirildi ve daha sonra sodyum triasetoksiborohidrit (2.97 9, 14 .0 mmol) eklendi. Bu reaksiyon karisimi 16 saat boyunca oda sicakliginda karistirildi. Reaksiyon karisimi etil asetatla seyreltildi ve % sulu potasyum karbonat, su ve tuzlu suyla yikandi. Organik faz kurutuldu (magnezyum sülfat), filtrelendi ve solvent, düsük basinç altinda buharlastirildi. Kalan kisim bir SCX-2 kartus üzerine yüklendi ve kolon etanol (5 kolon hacmi) ve bunu takiben etanol içerisinde % 10 trietilaminle (5 kolon hacmi) elüte edildi. Fraksiyonlan içeren ürün kombine edildi ve solvent, düsük basinç altinda buharlastirildi. Sonuçta olusan kalinti THF (20 mL) içerisinde çözündürüldü ve 2 M sulu hidroklorik asit (20 mL) eklendi. Bu reaksiyon karisimi 18 saat boyunca oda sicakliginda karistirildi.

Reaksiyon karisimina % 10 sulu potasyum karbonat eklendi ve bu karisim DCM ile ekstrakte edildi. Organik faz hidrofobik bir firit içerisinden geçirildi ve solvent, baslik bilesigini (1.28 9, % 48) verecek sekilde buharlastirildi. etil)amin0)metil)benzil)piperazin-1-il)etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karb0niI)amin0)metil)fen0ksi)metil)benzoat (Bilesik 46) Baslik bilesigi, 4-((4-(2-hidroksietil)piperazin-1-iI)metil)benzaldehit bilesigi Adim 31teki N-EtiI-4-formiI-N-(2-hidroksietil)benzamid ve Adim 4,te kullanilan sonraki ürünle degistirilerek Örnek 2 Adim 3 ve Adim 4'te tarif edildigi gibi hazirlandi.

Asagidaki bilesikler, Adim 1'deki 1-(2-hidroksietil)piperidin uygun aminoalkolle degistirilerek Örnek 9 Adim 1 ve Adim 21de tarif edildigi gibi hazirlandi.

Ticari olarak tedarik edilebilir Adim 1; (3-Met0ksifenil)(fenil)metan0n karisimina 3- metoksi benzoik asit (2500 9, 16.4 mol) kisimlar halinde eklendi. Bu karisim, homojen olana kadar 50 dakika boyunca karistirildi. Asit klorür olusumu TLC ile kontrol edildi.

Tamamlandiktan sonra, karisim 10 °C'ye sogutuldu, reaktör alüminyum folyo ile kaplandi ve kisimlar halinde alüminyum triklorür (4820 9, 36.1 mol) eklendi (iç sicaklik maksimum 30 °C*de tutuldu). Karistirma islemine oda sicakliginda 18 saat boyunca devam edildi. Reaksiyon TLC ile izlendi (AcOEtzheks 1:9). Tamamlandiktan sonra, reaksiyon karisimi buz üzerine aktarildi ve AcOEt (7 L) ile seyreltildi. Daha sonra organik katman ayristirildi ve sulu katman AcOEt (2 x 10 L, 1 x 6 L) ile ekstrakte edildi.

Kombine edilen organik katmanlar pH degeri yaklasik 6-7 olacak sekilde su (5 x 3 L), doygun sulu sodyum hidrojen karbonat solüsyonu (15 L) ile yikandi, kurutuldu (sodyum sülfat), filtrelendi ve solvent, bir ham yag verecek sekilde düsük basinç altinda buharlastirildi. Bu ürün, mat sari bir yag olarak baslik bilesigini (2637 9, % 76) elde edecek sekilde vakumlu damitma ( yoluyla saflastirildi. 1H NMR (; 732-737 Adim 2; (3-Hidroksifenil)(fenil)metanon saat boyunca 90 °C`de karistirildi. Reaksiyon TLC ile izlendi (AcOEtzheks 129).

Reaksiyon tamamlandiktan sonra, karisim oda sicakligina sogutuldu ve karistirilarak buz içerisine aktarildi. Çökeltilen kati filtrelendi, suyla yikandi ve beyaz bir kati olarak baslik bilesigini (1234 9, % 91) verecek sekilde kurutuldu. 1H NMR (; 7.39 (m, 1 Adim 3; 3-(Amino(fenil)metil)fenol (3-Hidroksifenil)(fenil)metanon (400 g, 2 mol) bilesigi metanol (4 L) içerisinde çözündürüldü. Sonuçta olusan solüsyona hidroksilamin hidroklorür (168 9, 2.4 mol) ve sodyum asetat (331 g, 4 mol) eklendi. Bu karisima 18 saat boyunca geri akis islemi uygulandi. Oda sicakligina sogutulduktan sonra solvent düsük basinç altinda buharlastirildi, daha sonra kalan kisma su (3 L) eklendi. Ürün etil asetatla ekstrakte edildi (3 x 3 L). Kombine edilen ekstraktlar doygun sulu sodyum hidrojen karbonat, tuzlu su ile yikandi, kurutuldu (sodyum sülfat), filtrelendi ve solvent, düsük basinç altinda buharlastirildi. Ham kalinti (1085 gram) sonraki adimda saflastirma olmadan kullanildi. sulu amonyak ( içerisinde çözündürüldü. Bu karisima amonyum asetat (52 9, 0.7 mol), bunu takiben iç sicakligin 40 °C`yi geçmemesi için kisimlar halinde çinko tozu (440 9, 6.7 mol) eklendi. Bu karisim 18 saat boyunca isitma olmadan karistirildi, daha sonra bir celite ped içerisinden filtrelendi. Filtre pastasi etil asetat ile yikandi.

Filtrat toplandi ve olusan katmanlar ayristirildi. Sulu katman etil asetatla ekstrakte edildi (5 x 5 L). Kombine edilen organik ekstraktlar tuzlu su ile yikandi (x 2) ve solvent, düsük basinç altinda buharlastirildi. Ürün vakum altinda kurutuldu (35 °C. 18 saat). 1H NMR (; 7.15 Adim 4; (S)-3-(amin0(fenil)metil)fenol (8)-mandelat kristalizasyonu Tuz olusumu: Izo-propanol (21.62 L) içerisinde 3-(Amino(fenil)metil)fenol (1081 9, 5.4 mol) çözündürüldü ve geri akis sicakligina isitildi. Bu karisima izo-propanol (,( solüsyonu damlatarak eklendi. Bu karisim 1 saat boyunca geri akis islemine tabi tutuldu ve 10 °C'ye kadar sogumaya birakildi (18 saat boyunca). Olusan çökelti filtrelendi, soguk izo-propanol ile yikandi ve 35 °Cide vakum altinda kurutuldu.

Elde edilen tuz 1 saat boyunca % 95 izo-propanol içerisinde geri akis islemine tabi tutuldu. Bu karisim 18 saat boyunca 10 °Ciye kadar sogumaya birakildi. Bu kati filtrelendi, soguk izo-propanol ile yikandi ve 35 °C'de vakumlu firinda kurutuldu.

Kristalizasyon prosesi, kiral HPC analizi ile ee degeri > % 98 olana kadar iki ya da daha fazla kez tekrarlandi.

Adim 5; (S)-3-(Amin0(fenil)metil)fen0l hidroklorür (S)-3-(Amino(fenil)metil)fenol (S)-mandelat (1027 9, 2.9 mol) bilesigi etil asetat içerisinde süspansiyon haline getirildi. Damlatarak su (11.05 L) içerisinde bir sodyum hidrojen karbonat (737 9, 8.8 mol) solüsyonu eklendi ve bu karisim 18 saat boyunca oda sicakliginda karistirildi. Bu karisim ayristirildi ve sulu katman etil asetat (5 x 10 L) ile ekstrakte edildi. Kombine edilen organik ekstraktlar kombine edildi ve solvent, mat sari kristaller olarak 464 g (% 85) amin verecek sekilde düsük basinç altinda buharlastirildi.

Amin (464 9, 2.3 mol) metanol içerisinde süspansiyon haline getirildi ve AcOEt ( içerisinde 4 M HCl damlatarak eklendi. Bu karisim 18 saat boyunca karistirildi ve solvent düsük basinç altinda buharlastirildi. Kalan kisim 18 saat boyunca eterle ( tritüe edildi. Süspansiyon filtrelendi, filtre pastasi eterle yikandi ve kurutuldu. 1H NMR (; 1.25 (m, 1 H). 1 H su sinyali tarafindan gizlenmis 1.41 (d, J = 7.25 Hz, 3 H).

Diformat 2 H); ; 6.94 (dd, .78, 6.72 Hz, 6 H).

Diformat 17.43, 8.43 Hz, 8 H) Diformat Diformat Format Diformat 1.55 (m, 7 H).

Ditrifloroaset 1.25 (m, 11 H).

Format Format 167-123 (m, 4 H) Diformat Diformat Diformat 0.93 (m, 3 H).

Diformat (3,1 H); 1.48 (m, 3 H).

Format Diformat Format 1.29 (m, 3 H).

Format (DMSO-de): 6 ; 889-883 (m.

Format 1.79 (3, 1 H); 1.46 (m, 3 H).

Format (5,1 H); 1.58-1.19 (m, 3 H).

Format (8,2 H); 1.34 (8, 1 H).

Format Diformat Diformat Diformat (DMSO-de): 6 8.27 (3, 2 H); ; Format Diformat Diformat Format Diformat 7.16 (d, J = 8.32 Hz, 1 H); ; (8,1 H); 2148 (m, 8 H).

Ditrifloroaset Diformat Diformat Diformat Format J = 8.94 Hz, 3 H).

Format 1.18 (d, J = 8.57 Hz, 8 H).

Diformat Diformat 1.52 (m, 3 H).

Format Diformat Format 1.29 (m, 3 H).

Diformat Diformat 6.47 (d, J = 9.87 Hz, 1 H); ; Diformat Format Format Biyolojik karakterizasyon M3 Reseptör radyoligand baglanma analizi Perkin Elmer'den insan M3 reseptör membranlari (15ug/kuyucuk) test bilesikleriyle ya da test bilesikleri olmadan 0.52nM Skopolamin Metil Klorür, [N-metiI-SH] ya da spesifik olmayan baglanmanin saptanmasi için doygun bir Atropin konsantrasyonu (5 uM) ile inkübe edildi. Bu analiz, 250ul hacimde 96 kuyucuklu polipropilen plakalarda gerçeklestirildi. Kullanilan analiz tamponu 50mM Tris-HCI, 154mM NaCl (pH 7.4) idi.

DMSO'nun son analiz konsantrasyonu % 0.5 (h/h) idi. Plakalar tecrit edildi ve bir orbital karistirici (düsük hiz) üzerinde oda sicakliginda 2 saat inkübe edildi.

Membranlar, 200ul analiz tamponuyla dört kez yikanan bir filtre manifoldu kullanarak, filtre plakalari üzerinde toplandi. Plakalar, 50i.il mikroscint-O eklenmeden önce kurutuldu, daha sonra bir Trilux Microbeta sintilasyon sayacinda okundu. ICSO degerleri, lineer olmayan bir egri uydurma programi kullanarak rekabet egrilerinden belirlendi. Ki degerleri, Cheng ve Prusoff esitligiyle IC50 degerlerinden hesaplandi. Örneklerdeki bilesiklerin çogunun Ki degerleri 10 nMlden azdir.

Perkin Elmeriden insan [32 adrenoseptör membranlari (7.5 ug/kuyucuk) test bilesikleriyle ya da test bilesikleri olmadan 0.3 nM 125-! Siyanopindolol ya da spesifik olmayan baglanmanin saptanmasi için doygun bir s-propranolol konsantrasyonu (2 (M) ile inkübe edildi. Bu analiz, 200ul hacimde 96 kuyucuklu polipropilen plakalarda gerçeklestirildi. Kullanilan tampon 25 mM HEPES, % , 1 mM EDTA, % 0.02 askorbik asit (h/h), (pH 7.4) idi. DMSOinun son analiz konsantrasyonu % 0.5 (h/h) idi. Plakalar tecrit edildi ve bir orbital karistirici (düsük hiz) üzerinde oda sicakliginda 1 saat inkübe edildi. Membranlar, 10 mM HEPES ve 500 mM NaCl içeren 200ul yikama tamponuyla alti kez yikanan bir filtre manifoldu kullanarak, % 0.5 polietilenimin (h/h) ile önceden isleme tabi tutulan 96 kuyucuklu unifilter GF/C filtre plakalari üzerinde toplandi. Plakalar, 50pl mikroscint-O eklenmeden önce kurutuldu, daha sonra bir Trilux Microbeta sintilasyon sayacinda okundu. ICSO degerleri, lineer olmayan bir egri uydurma programi kullanarak rekabet egrilerinden belirlendi. Ki degerleri, Cheng ve Prusoff esitligiyle lC5O degerlerinden hesaplandi. Örneklerdeki bilesiklerin çogunun Ki degerleri 10 nM'den azdir.

TANIMLAMADA BELIRTILEN REFERANSLAR Basvuran tarafindan belirtilen bu referanslar listesi yalnizca okuyucu için bir kolaylik saglamasi içindir. Avrupa patent dokümaninin bir parçasini teskil etmez.

Referanslarin derlenmesinde büyük bir özen gösterilmis olmakla birlikte hatalar veya eksiklikler olabilir ve EPO bu anlamda hiçbir sorumluluk üstlenmemektedir.

Tarifnamede Atifta Bulunulan Patent Belgeleri PATENT LITERATÜRÜNDE YER ALMAYAN AÇIKLAMALAR 0 Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook. Mack Pub,

Claims

ISTEMLER

1. Bir bilesik olup, özelligi; asagidakilerden olusan gruptan: ((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karb0niI)amin0)metil)fen0ksi)metil)benzoil)piperidin-4-karb0ksiIat; (4-((3-((S)-feniI((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karbonil)amin0)metil)fenoksi)metil)benzamido)propanoat; metiI-2-(4-((3-((S)-feniI((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karboniI)amin0)metiI)fenoksi)metiI)benzamid0)bütanoat; metil-2-(4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- Iloksi)karb0nIl)amin0)metil)fenoksi)metil)benzamid0)pentan0at; metiI-2-(4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karb0niI)amino)metil)fen0ksi)metil)benzamid0)propanoat; sikloheksiI-2-(4-((3-((S)-feniI((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karbonil)amino)metiI)fenoksi)metil)benzamido)propanoat; metil-2-(4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karbonil)amin0)metil)fenoksi)metiI)benzamid0)pentanoat; (4-metoksifeniI)-2-(4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karb0niI)amin0)metiI)fenoksi)metil)benzamid0)pr0pan0at; ((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karboniI)amin0)meti|)fenoksi)metil)benzamido)asetat; il)etil)amin0)metil)benzamid0) etil 4-((3-((8)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karb0nil)amin0)metiI)fen0ksi)metil)benzoat; N-metilbenzamido) etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karb0nil)amin0)metiI)fen0ksi)metil)benzoat; iI)etil)amin0)metil)benzamido) etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karboniI)amin0)metiI)fenoksi)metil)benzoat; N-izo-propilbenzamido) etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karboniI)amin0)metiI)fenoksi)metil)benzoat; 2-(N-SikloheksiI-4-((((R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-Z-okso-1,2-dihidrokuinolin-5- il)etil)amin0)metil)benzamido) etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kuInüklidin-3- Iloksi)karb0nil)amin0)metiI)fen0ksi)metil)benzoat; il)etil)amin0)metil) benzamid0)etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karb0nil)amin0)metiI)fen0ksi)metil)benzoat; N-metilbenzamido)etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karboniI)amin0)metiI)fenoksi)metil)benzoat; il)etil)amin0)metil)benzamid0)etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karbonil)amin0)metiI)fenoksi)metil)benzoat; 3-met0ksibenzamido) etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karb0nil)amin0)metiI)fenoksi)metil)benzoat; il)etil)amin0)metiI)nicotinamid0)etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karboniI)amin0)metiI)fenoksi)metil)benzoat; il)etil)amin0)metil)furan-2-karb0ksamido) etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karb0nil)amin0)metiI)fen0ksi)metil)benzoat; il)etil)amin0)metil)thiophene-2-karboksamido) etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karb0nil)amin0)metiI)fen0ksi)metil)benzoat; metoksi-4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karboniI)amin0)metiI)fenoksi)metil)benzoat; ((8)-fenil((((R)-kuinüklidin-3-iIoksi)karb0nil)amin0)metil)fen0ksi)metiI)-2- (triflorometil)benzoat; floro-5-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- Iloksi)karb0nil)amin0)metiI)fen0ksi)metil)benzoat; kI0r0-5-((3-((S)-feniI((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karb0nil)amin0)metiI)fen0ksi)metil)benzoat; il)etil)amin0)pr0pil)asetamid0)etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karboniI)amin0)metiI)fenoksi)metil)benzoat; il)etil)amin0)pr0pil)benzamido)etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karbonil)amin0)metiI)fenoksi)metil)benzoat; il)etil)amin0)pr0pil)fenilsulf0namid0) etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karb0nil)amin0)metiI)fenoksi)metil)benzoat; iI)etil)amin0)pr0pil)benzamid0)propil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karboniI)amin0)metiI)fenoksi)metil)benzoat; il)etil)amin0)pr0pil)sikl0heksankarboksamido) propil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin- 3 -iloksi) karbonil) amin0)metil)fenoksi)metil)benzoat; il)etil)amino)propil)fenilsulfonamid0) propil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karb0nil)amin0)metiI)fen0ksi)metil)benzoat; iI)etil)amin0)pr0pil)-2-feni|asetamido) propil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karboniI)amin0)metiI)fenoksi)metil)benzoat; Trans-4-(((R)-2-Hidroksi-2-(8-hidroksi-2-0kso-1,2-dihidrokuinolin-5-il)etil)amino)bütil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karboniI)amin0)metil)fenoksi)metil)sikl0heksankarb0ksilat; il)etil)amin0)metil)fenil)-1-metilureido) etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kuInüklidin-3- Iloksi)karb0nil)amin0)metiI)fen0ksi)metil)benzoat; iI)etiI)amin0)metil)fenil)ureid0)etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karb0nil)amin0)metiI)fen0ksi)metil)benzoat; il)etil)amino)metil)feniI)-1-fenilureid0) etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karboniI)amin0)metiI)fenoksi)metil)benzoat; il)etil)amino)metil)fenil)ureido) etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karbonil)amin0)metiI)fenoksi)metil)benzoat; il)etil)amin0)metil)fenil)-1-isopropilureido) etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karb0nil)amin0)metiI)fenoksi)metil)benzoat; iI)etil)amino)metil)fenil) ureid0)etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karboniI)amin0)metiI)fenoksi)metil)benzoat; il)etil)amino)metil)fenil) ureid0)etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karbonil)amino)metiI)fenoksi)metil)benzoat; il)etil)amin0)metil) fenil)ureid0)etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karbonil)amin0)metiI)fenoksi)metil) benzoat; 2-((4-((((R)-2-Hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrokuinolin-5- iI)etil)amino)metil)feniI)(metil)amino) etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karboniI)amin0)metiI)fenoksi)metil)benzoat; il)etil)amino)metil)fenil)piperidin-4-il 4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karboniI)amin0)metiI)fenoksi)metil)benzoat; il)etil)amino)metil)feniI)piperidin-4-il)metil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kuInüklidin-3- Iloksi)karbonil)amino)metiI)fenoksi)metil)benzoat; N-metilfenilsulfonamido) etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karboniI)amin0)metiI)fenoksi)metil)benzoat; il)etil)amino)meti|)benzil)piperazin-1-il)etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karb0nil)amin0)metiI)fenoksi)metil)benzoat; ve il)etil)amin0)metil)benzil)(metil)amin0) etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kuinüklidin-3- iloksi)karbonil)amin0)metiI)fenoksi)metil)benzoat; ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari ya da solvatlarindan seçilmesidir.

2. Farmasötik bir kompozisyon olup, özelligi; istem 1'de tanimlanan bir bilesigi ya oldugu gibi ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olarak, bir ya da daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici ve/veya eksipiyan ile birlikte içermesidir.

3. Istem 1'de tanimlandigi gibi bir bilesigin kullanimi olup, özelligi; bronko-obstrüktif ya da inflamatuar hastaliklarin, tercih edilen sekliyle astim ya da kronik bronsit veya kronik obstrüktif akciger hastaliginin (KOAH) tedavisi ve/veya önlenmesi için bir ilacin üretimi için kullanilmasidir.

4. Istem 1'de tanimlandigi gibi bir bilesigin bir ya da daha fazla aktif bilesenle bir kombinasyonu olup, özelligi; söz konusu bilesenlerin beta2-agonistleri, antimuskarinik ajanlar, mitojenle aktive olan protein kinazlarin (P38 MAP kinaz) inhibitörleri, nükleer faktör kappa-B kinaz ait birimi beta (IKK2) inhibitörleri, insan nötrofil elastaz (HNE) inhibitörleri, fosfodiesteraz 4 (PDE4) inhibitörleri, Iökotrien modülatörleri, non- steroidal anti-inflamatuar ajanlar (NSAIDiIer), anti-tussif ajanlar, mukus düzenleyiciler, mukolitikler, ekspektoran/mukokinetik modülatörler, peptit mukolitikleri, antibiyotikler, JAK inhibitörleri, SYK inhibitörleri, PI3Kdelta ya da Pl3Kgama inhibitörleri, kortikosteroidler ve M3-antagonistleri/PDE4 inhibitörlerinden (MAPI) olusan siniflardan seçilmesidir.

5. Istem ?ye göre bir farmasötik kompozisyon olup, özelligi; inhalasyon yoluyla uygulanacak solunabilir tozlar, itici madde içeren ölçekli aerosoller ya da itici madde içermeyen solunabilir formülasyonlarin uygulanmasina yönelik olmasidir.

6. Istem 59e göre farmasötik kompozisyonu içeren bir cihaz olup, özelligi; tekli veya çoklu doz bir kuru toz inhaleri, ölçekli bir doz inhaleri ya da yumusak nem nebulizörü olabilmesidir.