TR201807012T4 - Fosfodiesterase i̇nhi̇bi̇törü i̇çeren kuru toz formülasyonu - Google Patents
Fosfodiesterase i̇nhi̇bi̇törü i̇çeren kuru toz formülasyonu Download PDFInfo
- Publication number
- TR201807012T4 TR201807012T4 TR2018/07012T TR201807012T TR201807012T4 TR 201807012 T4 TR201807012 T4 TR 201807012T4 TR 2018/07012 T TR2018/07012 T TR 2018/07012T TR 201807012 T TR201807012 T TR 201807012T TR 201807012 T4 TR201807012 T4 TR 201807012T4
- Authority
- TR
- Turkey
- Prior art keywords
- inhalable
- particles
- dry powder
- formulation
- powder according
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 81
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims description 56
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 title 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 title 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 68
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 43
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 10
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 36
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 28
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 24
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 18
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical group O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 8
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 7
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 3
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 claims description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000428 dust Substances 0.000 claims 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 claims 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 claims 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 claims 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 claims 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 claims 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 claims 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 claims 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 claims 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 claims 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 13
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 abstract description 6
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 25
- 239000011362 coarse particle Substances 0.000 description 11
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 11
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 10
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 9
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- NSGDYZCDUPSTQT-UHFFFAOYSA-N N-[5-bromo-1-[(4-fluorophenyl)methyl]-4-methyl-2-oxopyridin-3-yl]cycloheptanecarboxamide Chemical compound Cc1c(Br)cn(Cc2ccc(F)cc2)c(=O)c1NC(=O)C1CCCCCC1 NSGDYZCDUPSTQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 101100296720 Dictyostelium discoideum Pde4 gene Proteins 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100082610 Plasmodium falciparum (isolate 3D7) PDEdelta gene Proteins 0.000 description 3
- 238000004833 X-ray photoelectron spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001711 oxyntic cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZDMYXGCMTZELB-UHFFFAOYSA-N 3,4-bis(methanesulfonamido)benzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1NS(C)(=O)=O NZDMYXGCMTZELB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTJFOUSXDQJOFS-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclopropylmethoxy)-4-(methanesulfonamido)benzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1OCC1CC1 VTJFOUSXDQJOFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQLVVVOWQKYAU-UHFFFAOYSA-N 3-(methanesulfonamido)-4-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1NS(C)(=O)=O QIQLVVVOWQKYAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical group [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000011623 Obstructive Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHWQFPGDJWLNCR-UHFFFAOYSA-N [1-[3-(cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl]-2-(3,5-dichloropyridin-4-yl)ethyl] 3-(cyclopropylmethoxy)-4-(methanesulfonamido)benzoate Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C(C(=O)OC(CC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=2C=C(OCC3CC3)C(OC(F)F)=CC=2)C=C1OCC1CC1 AHWQFPGDJWLNCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910021502 aluminium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- VXAUWWUXCIMFIM-UHFFFAOYSA-M aluminum;oxygen(2-);hydroxide Chemical compound [OH-].[O-2].[Al+3] VXAUWWUXCIMFIM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124748 beta 2 agonist Drugs 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 238000011685 brown norway rat Methods 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- 229960001469 fluticasone furoate Drugs 0.000 description 1
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 1
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229910001679 gibbsite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229940127212 long-acting beta 2 agonist Drugs 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 description 1
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000004482 other powder Substances 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRRUXBQSQLKHEL-UHFFFAOYSA-N piclamilast Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OC1CCCC1 RRRUXBQSQLKHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005184 piclamilast Drugs 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- IXTCZMJQGGONPY-XJAYAHQCSA-N rofleponide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3O[C@@H](CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O IXTCZMJQGGONPY-XJAYAHQCSA-N 0.000 description 1
- 229950004432 rofleponide Drugs 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 238000004621 scanning probe microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229940012831 stearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- -1 urea polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 229960004026 vilanterol Drugs 0.000 description 1
- DAFYYTQWSAWIGS-DEOSSOPVSA-N vilanterol Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC([C@@H](O)CNCCCCCCOCCOCC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)=C1 DAFYYTQWSAWIGS-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Aktif madde olarak bir fosfodiesteraz-4 inhibitörünün parçacıklarını içeren solunabilir kuru toz formundaki farmasötik formülasyonlar, astım ve KOAH gibi solunum yolu hastalıklarının önlenmesi ve / veya tedavisi için faydalıdır.
Description
TEKNIK ALAN
Bulus, etken madde olarak bir fosfodiesteraz-4 inhibitörü içeren bir kuru toz
inhalasyon aleti vasitasiyla inhalasyon uygulamasi için uygun bir kuru toz
formülasyonu ile ilgilidir.
Bulus ayrica, bunun hazirlanmasi için bir proses ve bunun astim ve KOAH gibi bir
inflamatuvar veya obstrüktif solunum yollari hastaliginin önlenmesi ve/veya
tedavisinde kullanimi ile ilgilidir.
TEKNIGIN BILINEN DURUMU
Solunum yolu tikanikligi, astim ve kronik obstrüktif akciger hastaligi (KOAH) da dahil
olmak üzere bir dizi ciddi solunum yolu hastaligini karakterize eder. Solunum yolu
tikanmasina neden olan olaylar arasinda solunum yolu duvarlarinda ödem, artan
mukoza üretimi ve iltihaplanma yer alir.
Astim ve KOAH gibi solunum yolu hastaliklarinin tedavisi amaçli ilaçlar su anda
inhalasyon yoluyla verilmektedir. inhalasyon yolunun sistemik yola göre
avantajlarindan biri, ilacin dogrudan etki sahasinda iletilmesi, sistemik yan etkilerden
kaçinilmasi, böylece daha hizli bir klinik yanit ve daha yüksek bir terapötik oranin
saglanmasidir.
Inflamatuvar solunum yolu hastaliklarinin tedavisi için anti-inflamatuvar etkileri
açisindan arastirilan önemli bir terapötik madde sinifi, fosfodiesteraz enzimlerinin
(PDE'Ier), özellikle de fosfodiesteraz tip 4'ün (bundan sonra PDE4 olarak anilacaktir)
inhibitörleri tarafindan temsil edilmektedir.
PDE4 inhibitörleri olarak islev gören çesitli bilesikler açiklanmistir. Ancak, rolipram ve
piklamilast gibi birinci neslin birkaç PDE4 inhibitörünün yarari, merkezi sinir
sisteminde PDE4 üzerindeki etkilerinden ve bagirsaktaki paryetal hücrelerde PDE4
üzerindeki etkilerinden dolayi mide bulantisi, mide asidi salgilanmasi ve emez gibi
istenmeyen yan etkileri nedeniyle sinirlidir.
Bahsi geçen yan etkilerin nedeni, genis çapta arastirilmistir.
PDE4'ün, özellikle merkezi sinir sisteminde ve parietal hücrelerde bulunan yüksek
afinite rolipram baglanma bölgesi veya HPDE4 olarak adlandirilan, immün ile
infamatuvar hücrelerde bulunan düsük afinite rolipram baglanma yeri veya LPDE4
uyumlari temsil eden iki farkli formda mevcut oldugu bulunmustur. Her iki form da
katalitik aktivite sergilerken, inhibitörlere karsi duyarliliklarina göre farklilik gösterir.
Özellikle, LPDE4 için daha yüksek afiniteye sahip olan bilesiklerin, bulanti, kusma ve
artan gastrik sekresyon gibi yan etkilere daha az neden olduklari görünmektedir.
Dolayisiyla, inhalasyon yoluyla uygulama sonrasinda terapötik olarak etkili olan
LPDE4 formunun seçici inhibitörlerinin saglanmasi avantajli olacaktir.
açiklanmaktadir.
Yüksek potansiyele sahip olan diger PDE4 inhibitörleri, PCT/EP sayili bekleyen basvurunun konusudur, burada sasirtici bir
sekilde benzoat kalintisi üzerinde sülfonamido sübstitüentlerinin mevcudiyetinin
potensi önemli ölçüde arttirdigi ve (-) enantiyomerlerinin karsilik gelen (+)
enantiyomerler ve rasematlardan daha güçlü oldugu bulunmustur.
Ayrica, uzun etkili ß2-agonistlerle kombinasyon halinde sinerjik bir sekilde hareket
edebildikleri bulunmustur.
Bu nedenle, bu bilesikler, inhalasyon ile uygulandiginda astim ve KOAH gibi solunum
yolu hastaliklarinin tedavisinde önemli terapötik yarar saglayabilir.
Bahsi geçen ilaçlar, kuru toz inhalasyon aletleri (DPI) olarak bilinen uygun inhalasyon
aletleri vasitasiyla kuru toz formunda solunarak solunum yoluna verilebilir.
Bu bulusun amaci, etken madde olarak PDE4 inhibitörü olarak islev gören genel
formül (I)'in bir bilesigini içeren bir solunabilir kuru toz bilesiminin saglanmasidir.
En uygun haliyle, bahsi geçen formülasyon, kullanimdan önce alette iyi bir akiskanlik,
etken maddenin esit bir sekilde dagilimi ile yeterli kimyasal ve fiziksel kararlilik
sergilemelidir.
Ayni zamanda, etken maddesinin terapötik olarak aktif bir dozunu saglamanin yani
sira iyi bir solunabilir fraksiyona da yol açacaktir.
BU LUSUN KISA AÇIKLAMASI
Bu bulusun bir amaci, etken madde olarak genel formül (l)'in bir bilesiginin mikronize
partiküllerini ve fizyolojik olarak kabul edilebilir farmakolojik olarak inert bir kati
tasiyicinin partiküllerini içeren inhalasyon ile kuru toz formunda bir farmasötik
formülasyon saglamaktir.
Bir baska amacina göre, bu bulus, bulusun solunabilir kuru tozunu içeren bir kuru toz
inhalasyon aleti saglamaktadir.
Bu bulusun bir baska amaci, bulusun solunabilir kuru tozuna, astim veya kronik
obstrüktif akciger hastaligi (KOAH) gibi bir inflamatuvar veya obstrüktif solunum
yollari hastaliginin önlenmesi ve/veya tedavisi için kullanilmasidir.
Bu bulusun yine bir baska amaci, bulusun solunabilir kuru tozunun terapötik olarak
etkili bir miktarinin solunmasi ile uygulanmasini içeren astim veya kronik obstrüktif
akciger hastaligi (KOAH) gibi bir inflamatuvar veya obstrüktif solunum yollari
hastaliginin önlenmesi ve/veya tedavisi için bir yöntem ile ilgilidir.
Son olarak, bu bulus, bulusun solunabilir kuru toz formülasyonunu ve bir kuru toz
soluma aletini içeren bir pakete yöneliktir.
TANIMLAR
ajan" terimleri, esanlamli olarak kullanilmaktadir.
bir optik safliga sahip olan, avantajli olarak agirlikça %95'den daha yüksek, tercihen
agirlikça %97'den daha yüksek, daha tercihan agirlikça 97,5'ten daha yüksek olan bir
bilesik anlamina gelmektedir.
bir defada inhalasyon yoluyla uygulanan etken madde miktari kastedilmektedir.
Bahsedilen doz, bir veya daha fazla sayida aktüasyon halinde, tercihen inhalasyon
aletinin bir aktüasyonu (atimi) halinde verilebilir.
nefes) serbest birakilmasi kastedilmektedir.
Genel anlamda, partiküllerin partikül boyutu, lazer difraksiyonu ile hacim çapi olarak
bilinen bir karakteristik esdeger küre çapi ölçülerek ölçülür.
Partikül büyüklügü, örnegin elek analiz cihazi gibi uygun bilinen bir alet vasitasiyla
kütle çapinin ölçülmesiyle de ölçülebilir.
Hacim çapi (VD), partiküllerin yogunlugu ile kütle çapiyla (MD) iliskilidir (partiküller
için boyuttan bagimsiz yogunluk varsayar).
Mevcut uygulamada, partikül büyüklügü, kütle çapi (MD) cinsinden ifade edilir ve
partikül büyüklügü dagilimi asagidaki gibi ifade edilir: i) sirasiyla agirlik veya hacim
açisindan %50 çapa tekabül eden kitle medyan çapi (MMD) ve ii) partiküllerin
sirasiyla %10 ve %90 oraninda mikronda MD.
MMD ve ortalama partikül büyüklügü terimleri esanlamli olarak kullanilmaktadir.
dozun dogru ve tekrarlanabilir bir sekilde verilmesini saglayan bir formülasyonu ifade
Akis karakteristikleri, Carr indeksinin ölçülmesiyle degerlendirilebilir; ,yi akis
karakteristigini göstermek için genellikle 25'in altinda bir Carr indeksi alinir.
ifade edilen etken maddenin içerik homojenliginin, %7,5'ten az, tercihen %5,0'a esit
veya daha az oldugu bir formülasyonu ifade eder.
Kararlilik Testine" atifta bulunan lCH Kilavuzu QlA'nin gereksinimlerini karsilayan bir
formülasyonu ifade eder.
tozun üretimi sirasinda tasiyici partüküllerinin yüzeyinden büyük ölçüde ayrilmadigi
ve/veya uzaklasmadigi ve kullanim öncesi dagitim aletinde ifade edildigi bir
formülasyon anlamina gelir.
degerlendirilebilir ve testten sonra, toz formülasyonda etken maddenin dagiliminin,
nispi standart sapma (RSD) olarak ifade edilen, testten önceki formülasyona göre
önemli ölçüde degismedigi kabul edilebilir olarak görülür.
yüzdesinin bir endeksini ifade eder.
Ayni zamanda, ince partikül fraksiyonu olarak isimlendirilen solunabilir fraksiyon,
genel Farmakopelerde rapor edilen prosedürlere göre, Multistage Cascade Impactor
ya da Multi-Stage Sivi lmpinger (MLSI) gibi uygun bir in vitro apparat kullanilarak
degerlendirilir.
Verilen doz ve ince partikül kütlesi (eskiden ince partikül dozu olarak adlandirilan)
arasindaki oran ile hesaplanir.
Verilen doz, aparattaki birikimden hesaplanirken, ince partikül kütlesi, 4,7 mikronluk
partiküllere karsilik gelen, Asama 3 (83) üzerinde filtrelemeden (AF) birikimden
hesaplanir.
Solunabilir bir fraksiyon, %30'dan daha yüksek bir iyi inhalasyon performansi
indeksidir.
doz ve ortalama yayilan doz arasindaki varyasyonun %15'e esit veya daha az,
tercihen %10'dan az oldugu bir formülasyonu ifade eder
BU LUSUN DETAYLI AÇIKLAMASI
Bulusun bilesimleri, (-) enantiomeri olarak genel formül (I) bilesiginin mikronize
partiküllerini içeren solunabilir kuru toz formundaki farmasötik formülasyonlardir.
R1 ve R2, ayni ya da farklidir ve asagidakilerden olusan gruptan seçilir:
lineer ya da dalli (Ci-CG) alkil, opsiyonel olarak bir ya da daha fazla halojen atom ile
ikame edilir,
OR3, burada R3, lineer ya da dalli (C1-CG) alkil, opsiyonel olarak bir ya da daha fazla
HN802R4, burada R4, lineer ya da dalli (C1 -C4) alkil, opsiyonel olarak bir ya da daha
fazla halojen atom ile ikame edilir,
burada en azindan bir R1, ve R2, HNSOZR4'tür;
ve fizyolojik olarak kabul edilebilir farmakolojik olarak inert bir kati tasiyicinin
partikülleri.
Bulus kapsaminda, genel formül (I) bilesikleri, esasen saf (-)-enantiomer formunda
kullanilir.
Tercih edilen bir uygulamaya göre, genel formül (I) bilesigi, asagida rapor edilen
C1, CZ, C3, C4, 05 ve C6 bilesiklerinden seçilir.
Bilesik Kimyasal ad
C1 (-)-3-Siklopropilmetoksi-4-metansülfonilamino-benzoik asit 1-(3-
siklopropilmetoksi-4-diflorometoksi-feniI)-2-(3,5-dikloro-piridin-4-yI)-etil ester
CZ (-)-3-Siklopropilmetoksi-4-metansülfonilamino-benzoik asit 1-(3-
siklopropilmetoksi-4-diflorometoksi-fenil)-2-(3,5-dikloro-1-oksi-piridin-4-yl)-etil
C3 (-)-4-Sikl0propilmetoksi-S-metansülfonilamino-benzoik asit 1-(3-
siklopropilmetoksi-4-diflorometoksi-fenil)-2-(3,5-dikloro-1-0ksi-piridin-4-yl)-etil
C4 (-)-3,4-Bis-metansülfonilamino-benzoik asit 1-(3-siklopropil-metoksi-4-
diflorometoksi-fenil)-2-(3,5-diklor0-1-oksi-piridin-4-yl)-etil ester
C5 (-)-3-MetansülfoniIamino-4-metiI-benzoik asit 1-(3-siklopr0piI-metoksi-4-
diflorometoksi-feniI)-2-(3,5-dikloro-1-oksi-piridin-4-yI)-etil Ester
06 (-)-4-MetansüIfonilamino-B-metiI-benzoik asit 1-(3-siklopr0pilmetoksi-4-
diflorometoksi-feniI)-2-(3,5-dikl0r0-1-oksi-piridin-4-yI)-etil ester
Bir uygulamada, tercih edilen bilesik, C1'dir. Digerinde C2'dir. Diger tercih edilen
uygulamalarda, bilesik C3, C4, C5 veya 06 olabilir.
Bulusa uygun bilesimler, inhalasyon aletleriyle inhalasyon yoluyla uygulama
durumunda, genel formül (l) bilesiginin terapötik olarak etkili tek dozunun (bundan
arasinda bir miktarda olusmasini saglayacak bir miktarda etken madde içerir.
Baska uygulamalarda tek doz, 400 ug veya 600 09 olabilir.
Tek doz, hastaligin türü ile siddetine ve hastanin kosullarina (kilo, cinsiyet, yas) bagli
olacak ve günde bir veya birkaç kez, tercihen günde bir veya iki kez uygulanacaktir.
Bir uygulamada günlük doza, tek veya çift uygulama ile ulasilabilir.
Tercih edilen baska bir uygulamada, günlük doza, tek bir uygulama ile ulasilabilir ve
inhalasyon aletinin bir aktüasyonuyla iletilebilir.
Tercih edilen baska bir uygulamada, günlük doza, tek bir uygulama ile ulasilabilmekte
ve inhalasyon aletinin, birden fazla, tercihen iki aktüasyonuyla iletilmektedir.
Tercih edilen baska bir uygulamada, günlük doza, çift uygulama ile ulasilabilmekte ve
inhalasyon cihazinin, tercihen ikisinin daha fazla aktüasyonuyla iletilmektedir.
Tercih edilen baska bir uygulamada, günlük doza, çift uygulama ile ulasilabilmekte ve
inhalasyon aletinin, birden fazla, tercihen iki aktüasyonuyla iletilmektedir.
Bulusa göre olan formülasyonda genel formül (I) bilesiklerinin partiküllerinin ince
bölünmüs (mikronize) bir formda olmasi gerekir, yani kütle medyan çaplari genellikle
mikrona esit veya daha küçük, tercihen 6 mikrondan az, daha çok tercihen 1 ila 6
mikron arasinda olmalidir.
Bulusun bazi uygulamalarinda, partikül boyutu asagidaki gereksinimleri karsilayabilir:
i) partiküllerin %10'undan fazlasinin kütle çapi 0,8 mikrondan daha düsük olmamasi;
ii) partiküllerin %50'sinden fazlasinin 1,7 mikrondan daha küçük bir kütle çapina sahip
olmamasi, tercihen 1.8 ila 2.5 mikron arasinda olmasi; ve
iii) partiküllerin en az %90'inin 6 mikrondan daha küçük bir kütle çapinin olmasi.
Etken madde, ögütme, direkt çöktürme, püskürtmeyle kurutma, dondurarak kurutma
veya süperkritik akiskanlar gibi bilinen yöntemler kullanilarak, istenen partikül
boyutunda üretilebilir.
Tasiyici partiküller, herhangi bir fizyolojik olarak kabul edilebilir farmakolojik olarak
inert madde veya inhalasyon kullanimi için uygun materyallerin bir
kombinasyonundan yapilabilir.
Örnegin, tasiyici partiküller, seker alkollerinden; sorbitol, mannitol ve ksilitol gibi
polioller, monosakkaritler ve disakkaritler dahil kristalin sekerler; sodyum klorür ve
kalsiyum karbonat gibi inorganik tuzlar; sodyum laktat gibi organik tuzlar ve üre gibi
diger organik bilesikler, nisasta ve türevleri gibi polisakkaritler; siklo-dekstrinler ve
dekstrinler gibi oligosakkaritlerden seçilen bir veya daha fazla materyalden olusabilir.
Avantajli olarak, tasiyici partiküller, bir kristalli sekerden, örnegin bir glukoz veya
arabinoz gibi bir monosakkarit veya maltoz, sakkaroz, dekstroz veya Iaktoz gibi bir
disakkaritten yapilir.
Tercihen tasiyici partiküller, laktozdan yapilirken alfa-Iaktoz monohidrattan
yapilmalari daha çok tercih edilir.
Bahsi geçen formülasyonlar, bilinen yöntemlere göre hazirlanabilir. Genel olarak
proses, asagidaki asamalari içerir:
i) etken madde ve tasiyicinin birlikte mikronize edilmesi;
ii) elde edilen birlikte mikronize edilmis karisimin aglomerasyon ve küre haline
getirmeye tabi tutulmasi.
Alternatif olarak, proses asagidaki adimlari içerir:
i) etken madde ve tasiyicinin ayri ayri mikronize edilmesi;
ii) mikronize bilesenlerin karistirilmasi; ve
iii) elde edilen karisimin aglomerasyon ve küre haline getirmeye tabi tutulmasi.
Bulusun bir baska uygulamasinda formülasyon, ince ayrilmis formda ilaçla birlikte bir
tasiyicinin iri partiküllerini, teknikte siparis edilen karisim olarak bilinen bir
formülasyon tipini içerir.
Bahsi geçen tasiyici iri partiküller, 150 ila 400 mikron arasinda bir kütle çapina (MD),
tercihen 175 mikrondan daha yüksek MMD'ye sahiptir ve MD'nin 210 ila 355 mikron
arasinda olmasi daha çok tercih edilir.
Istenen partikül büyüklügü, bilinen yöntemlere göre eleme yoluyla elde edilebilir.
Tasiyici iri partiküller, tercihen nispeten yüksek oranda fisürlü bir yüzeye sahiptir,
burada yariklar, çukurlar ve diger girintili bölümlere toplu olarak fisür adi verilir.
tarif edildigi gibi fisür indeksi veya pürüzlülük katsayisi açisindan tanimlanabilir ve
rapor edilen tarifnameye göre karakterize edilebilirler.
Bahsi geçen tasiyici iri partiküller, WO 01/78695'te bildirildigi gibi ölçülen sikistirilmis
yogunluk veya toplam giris hacmi açisindan da karakterize edilebilir.
Tasiyici iri partiküllerin sikistirilmis yogunlugu avantajli olarak 0,8 g/cm3'ten az,
tercihen 0,8 ile 0,5 g/cm3 arasindadir.
Toplam intrüzyon hacmi, en az 0,8 cm3, tercihen en az 0,9 cm3'tür.
Bulusun formülasyonu, yukarida belirtilen sirali karisim hakkinda bilgilendirildiginde,
avantajli olarak, aktif partiküllerin, inhalasyon aletinin aktüasyonunun üzerine tasiyici
partiküllerden salinmasini hizlandirabilen ve dolayisiyla solunum fraksiyonunu
iyilestirebilen katki maddeleri içerebilir.
Tercihen, tasiyici iri partiküllerin yüzeyine baglanan katki maddesi, tasiyici
partiküllerden farkli bir maddedir.
Avantajli olarak, katki maddesi tercihen lösin, izolösin, lisin, valin, metionin ve
fenilalaninden olusan gruptan seçilen bir amino asittir. Katki maddesi, aspartam veya
asesülfam K gibi bir amino asidin bir türevinin bir tuzu olabilir.
Bulusun bir uygulamasinda, katki partikülleri, esas olarak lösin, avantajli olarak L-
lösin içerir.
Alternatif olarak, katki maddesi, bir veya daha fazla suda çözünür yüzey aktif madde,
örnegin Iesitin, özellikle soya lesitini içerebilir veya bunlardan olusabilir.
Bulusun belirli bir uygulamasinda, katki maddesi stearik asit ve bunlarin magnezyum
stearat, sodyum Iauril sülfat, sodyum stearil fumarat, stearil alkol, sakaroz
monopalmitat gibi tuzlarindan olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla kaydirici
içerebilir veya bunlardan olusabilir.
Diger olasi katki maddeleri arasinda talk, titanyum dioksit, alüminyum dioksit ve
silikon dioksit bulunur.
Avantajli olarak, katki partikülleri, 35 mikrondan daha küçük bir baslangiç ortalama
partikül boyutuna sahiptir. Tercihen, 15 mikrondan daha fazla olmayan, daha tercihen
mikrondan daha büyük olmayan bir ortalama partikül boyutuna sahiptirler.
Optimum katki maddesi miktari, katki maddesinin kimyasal bilesimi ve diger
Genel olarak, katki maddesi miktari, formülasyonun toplam agirligina göre, agirlikça
Ancak, çogu katki maddesi için katki maddesi miktari, toplam formülasyon agirligina
göre agirlikça %5'ten fazla, tercihen %2`den fazla veya daha tercihen %1'den fazla
veya %O,5'den fazla olmamalidir. Genel olarak, katki maddesi miktari, formülasyonun
toplam agirligi temelinde agirlikça en az %0,01'dir.
Bulusun tercih edilen uygulamasindan birinde, katki maddesi, magnezyum stearattir.
Magnezyum stearat miktari genellikle formülasyonun toplam agirligi temelinde
Bazi uygulamalarda, magnezyum stearat, tasiyici partikülleri yüzeyini, moleküler
yüzey kaplamasi en az %5, tercihen %10'dan fazla, daha tercihen %15'ten fazla,
daha da tercihen %25'e esit ya da bundan fazla olacak sekilde kaplayabilir.
Magnezyum stearat ile kaplanan tasiyici partiküllerin toplam yüzeyinin yüzdesini
belirten moleküler yüzey kaplamasinin kapsami, WO 00/53157'de veya EP
101589513 numarali birlikte bekletilen basvuruda bildirildigi gibi su temas açisi
ölçümü ile belirlenebilir.
Çok yüksek yüzey kaplamalari kapsami için, yani %60'tan yüksek, kaplama, yukarida
adi geçen EP 101589513 numarali birlikte bekletilen basvuruda tarif edilen proses
kullanilarak elde edilebilir.
Magnezyum stearatin, Iaktoz partiküllerinin yüzeyini kaplama kapsami, teknikte iyi
bilinen çok yönlü analitik teknik olan taramali elektron mikroskobu (SEM) ile de
belirlenebilir.
Bu tür bir mikroskopi, belirli tipteki atomlara, örnegin magnezyum atomlarina seçici
bir görüntü olusturabilen bir EDX analizörü (bir Elektron Dispersif X-isini analizörü) ile
donatilabilir. Bu sekilde, magnezyum stearatin tasiyici partiküllerin yüzeyindeki
dagilimi üzerine net bir veri seti elde etmek mümkündür.
SEM, bilinen prosedürlere göre, kaplamanin kapsamini belirlemek için alternatif
olarak IR veya Raman spektroskopisi ile birlestirilebilir.
Avantajli bir sekilde kullanilabilen baska bir analitik teknik, X-isini fotoelektron
spektroskopisi (XPS) olup, bu sayede hem kaplamanin kapsamini hem de
magnezyum sterat filminin Iaktoz partikülleri etrafindaki derinligini hesaplamak
mümkündür.
XPS ölçümleri, bilinen prosedürlere göre tipik olarak tek renkli Al Ka radyasyonu
kullanilarak Kratos Analytical (Manchester BK) Axis-Ultra cihazi gibi piyasada mevcut
aletler ile alinabilir.
Bulusa ait formülasyonlar, siparis edilen karisim formunda, ayni zamanda, 15 mikrona
esit ya da daha düsük, tercihen 10 mikrona esit ya da daha düsük, daha da tercihen
6 mikrona esit veya daha düsük bir kütle medyan çapina (MMD) sahip, fizyolojik
olarak kabul edilebilir farmakolojik olarak inert maddeden ince partiküller de
içerebilirler.
Fizyolojik olarak kabul edilebilir farmakolojik olarak inert maddenin ince partiküllerinin
yüzdesi, avantajli olarak formülasyonun toplam miktarinin %0,1 ile %40'i arasindadir.
Tercihen, iri partiküller ile ince partiküller, ayni fizyolojik olarak kabul edilebilir
farmakolojik olarak inert maddeden olusturulmaktadir.
Bulusun tercih edilen bir uygulamasinda, özellikle etken maddenin tek dozu, 300
ug'ye esit oldugunda formülasyon, WO 01/78693'ün ögretisine göre sert topak
seklindedir.
Söz konusu formülasyon, sunlari içerir:
i) genel formül (I) bilesiginin mikronize bir formdaki partikülleri
ii) fizyolojik olarak kabul edilebilir farmakolojik olarak inert madde partikülleri ve bir
katki maddesinin partiküllerinden olusan bir karisim içeren mikropartiküllerin bir
fraksiyonu; adi geçen mikropartiküller, 10 mikrona esit veya daha küçük, tercihen 6
mikrona esit veya daha küçük bir MMD'ye sahiptir ve
mikron arasinda bir kütle çapina (MD) sahip olan fizyolojik olarak kabul edilebilir
farmakolojik olarak inert bir maddenin partiküllerinin bir fraksiyonu.
Avantajli olarak, mikropartiküllerin fraksiyonu, fizyolojik olarak kabul edilebilir
farmakolojik olarak inert maddenin agirlikça %90 ile %99,5'i ve katki maddesinin
agirlikça %0,5 ile %10'undan olusur ve mikropartiküllerin fraksiyonu ile iri partikül
tercihen %10:90 ila 20:80'den olusur.
Tercihen fizyolojik olarak kabul edilebilir inert madde, d-Iaktoz monohidrattir ve katki
Daha çok tercih edilen bir uygulamada, mikropartiküllerin fraksiyonu, agirlikça %98
ila 99 a-Iaktoz monohidrat ile agirlikça %1 ila 2 magnezyum stearattan olusur ve
mikropartiküllerin fraksiyonu ile a-laktoz monohidrattan olusan kaba partiküller
arasindaki oran, sirasiyla agirlikça %10:90'dir.
Son formülasyondaki magnezyum stearat miktari genellikle formülasyonun toplam
Bulusa göre siparis edilen karisim formundaki formülasyon bilinen yöntemlere göre
hazirlanabilir.
Bahsi geçen yöntemler, tasiyici kaba partikülleri, istege bagli ince tasiyici partikülleri
ve katki partiküllerini bir araya getirme asamasini ve son olarak ince bölünmüs
farmasötik olarak etken maddenin elde edilen karisima eklenmesi adimini
içermektedir.
Bulusa göre özellikle tercih edilen formülasyon, WO 01/78693'te rapor edilen
yöntemlere göre hazirlanabilir.
Tarif edilen yöntemler arasinda, formülasyon tercihen asagidaki adimlari içeren bir
prosese göre hazirlanir:
a) fizyolojik olarak kabul edilebilir farmakolojik olarak inert madde ve katki maddesinin
partiküllerinden olusan bir karisimdan olusan mikropartiküllerin hazirlanmasi, inert
madde ve katki maddesi ilk olarak birbirine karistirilir ve daha sonra birlikte mikronize
b) a) adimindaki mikropartiküllerin, fizyolojik olarak kabul edilebilir farmakolojik olarak
inert bir maddenin kaba partikülleri ile karistirilmasi, böylece mikro partiküllerin kaba
partiküllerinin yüzeyine yapismasi;
c) etken partiküllerin mikronize formda b) adimindaki partiküllere karistirarak ilave
edilmesi.
Ko-mikronizasyon adimi, örnegin WO 02/00197'de belirtilen bilinen yöntemlerle
gerçeklestirilebilir.
Avantajli olarak bahsi geçen adim, ögütme, daha tercihen WO O1/78693'te bildirilen
kosullara göre birjet ögütücü kullanilarak gerçeklestirilir.
Belirli bir uygulamada, ko-mikronizasyon ile elde edilen a) adimindaki mikro
partiküller, EP 101605657 numarali birlikte bekletilen basvuruda açiklanan kosullara
göre bir sartlandirma asamasina tabi tutulabilir. .
Avantajli olarak a) asamasi sirasinda katki maddesi, olusturulan mikro partiküller içine
gömülebilir veya alternatif olarak, magnezyum stearat gibi bir kayganlastirma
maddesi durumunda, katki maddesi tasiyici partikülleri yüzeyini, moleküler yüzey
kaplamasi en az %5, tercihen %10'dan fazla, daha tercihen %15'ten fazla, daha da
tercihen %35'den fazla olacak sekilde kaplayabilir.
Moleküler yüzey kaplamanin kapsami, magnezyum stearat tarafindan kaplanan
tasiyici partiküllerin toplam yüzeyinin yüzdesini gösterir.
Mikropartiküller içine gömülmüs katki maddesinin varligi, mikrokalorimetreye bagli
elektron tarama mikroskobu gibi bilinen yöntemlere göre tespit edilebilir.
Tersine, yukarida belirtildigi gibi, moleküler yüzey kaplamanin kapsami, WO
00/53157'de veya diger bilinen belgelerde bildirildigi gibi su temas açisi ölçümü ile
belirlenebilir.
Bulusa ait formülasyonlar ayrica, örnegin salbutamol, salmeterol ve vilanterol gibi
beta2-agonistleri, flutikazon propionat veya furoat, flunisolid, mometazon furoat,
rofleponid ve cidesonide gibi kortikosteroidler, ipratropiyum bromür, oksipropiyum
bromür, tiotropiyum bromür, oksibutinin ve bunlarin kombinasyonlari gibi antikolinerjik
veya antimuskarinik maddeler gibi bir solunum hastaliginin önlenmesi ve/veya
tedavisi için yararli diger terapötik ajanlari içerebilir.
Bu tarifnamede anlatilan kuru toz formülasyon, birim doz ya da çok dozlu inhalasyon
aleti gibi tüm geleneksel kuru toz inhalasyon aletlerinde kullanilabilir.
Örnegin, bulusun formülasyonu, sert jelatin kapsüller içine doldurulabilir, daha sonra
AerolizerT'V' gibi bir ünite doz inhalasyon aletine yüklenebilir. Alternatif olarak, bir toz
birçok dozlu inhalasyon aletlerine doldurulabilir.
Bulusa ait formülasyonlarin uygulanmasi, hafif, orta veya siddetli akut veya kronik
semptomlarin önlenmesi ve/veya tedavisi için veya astim ve kronik obstrüktif akciger
hastaligi (KOAH) gibi bir inflamatuvar veya obstrüktif solunum yollari hastaliginin
profilaktik tedavisinde kullanilabilir.
Inflamasyon ve mukus olmasi nedeniyle periferik solunum yollarinin tikanmasi ile
karakterize edilen kronik obstrüktif bronsiyolit ve kronik bronsit gibi diger solunum
bozukluklari da bulusun formülasyonundan faydalanabilir.
Bulus asagidaki örneklerle daha iyi açiklanmaktadir.
ÖRNEKLER
Örnek 1 - C2 bilesigini içeren solunabilir kuru toz formülasyonu (formülasyon 1)
Bulusa göre bir toz formülasyon, Tablo 1'de raporlanan bilesime sahiptir.
Bilesikler Miktarlar
aletinin atimi
Bilesik C2 0.2 1.0 200
Ko-mikronize partiküller 1.98 9.9
Toplam agirlik 20
Kuru toz formülasyonunun 1 kg'lik bir parti boyutu, asagida tarif edilen sekilde
hazirlandi.
Kristalin(-)-3-siklopropiImetoksI-4-metansülfonilamino-benzoik asit 1-(3-
siklopropilmetoksi-4-diflorometoksi-fenil)-2-(3,5-dikl0r0-1-0ksi-piridin-4-yI)-etil ester
(bilesik CZ), inhalasyona uygun tipik bir partikül boyutuna sahip olan partiküller
formunda etken maddeyi hazirlamak için teknikte bilinen yöntemlerle mikronize edildi.
Ortalama partikül büyüklügü 250 mikrondan daha az olan a-Iaktoz monohidrat
partikülleri ve agirlikça %98: 2 oraninda bir oranda 35 mikrondan daha küçük bir
ortalama partikül boyutuna sahip olan magnezyum stearat partikülleri, ko-mikronize
partiküller olarak belirtilen ko-mikronize partiküllerin fraksiyonunu elde etmek için azot
altinda çalisan birjet degirmeninde ögütülerek ko-mikronize edildi.
Bahsi geçen ko-mikronize partiküller, 212 - 355 mikron arasinda bir kütle çapina sahip
olan ve eleme yoluyla, agirlikça %90110 oraninda fisürlü a-Iaktoz monohidrat
Karistirma islemi, 4 saat boyunca Turbula mikserde gerçeklestirildi.
Elde edilen karisimin bir kismina, mikronize C2 bilesigi eklendi ve sonuçtaki karisim
250 pm elekten elendi.
Yukaridaki karisimin kalan kismi eklendi ve son formülasyonu elde etmek üzere bir
turbula karistiricisinda 90 dakika 32 rpm'de karistirildi.
Son formülasyon sertjelatin kapsül içine dolduruldu ve AerolizerTM inhalasyon aletine
yüklendi.
17'de tarif edilen prosedüre göre bir Çok Kademeli Sivi Impigner (MSLI) prosedürü
kullanilarak degerlendirildi.
Uygulanan doz (DD), ince partikül kütlesi (FPM), ince partikül fraksiyonu (FPF) ve
kitle medyan aerodinamik çapi (MMAD) açisindan sonuçlar Tablo 2'de rapor edilmistir
Aktif bilesen olarak C2 içeren formülasyonun, mükemmel bir ince solunabilir (FPF)
ortaya çikarma yetenegine sahip oldugu ileri sürülebilir.
Benzer sekilde, C1, 03, C4, C5 veya CB bilesiklerini içeren formülasyonlar hazirlanir.
Örnek 2 - CZ bilesigini içeren solunabilir kuru toz formülasyonu (formülasyon 2)
Örnek 1'e benzer bir bilesimine sahip olan ancak niter bir bilesime, yani Tablo 3'te
rapor edilen inhalerin atim basina bilesimi içeren bir toz formülasyonu hazirlandi.
Bilesikler Miktarlar
aletinin Tek doz
Bilesik CZ 0.1 1.0 100
AIfa-Iaktoz monohidrat 212- 8.91 89.1
Ko-mikronize partiküller 0.99 9.9
Toplam agirlik 10
Aerosol performanslari, Örnek 1'de rapor edildigi gibi belirlenmistir.
Sonuçlar, Tablo 4'te rapor edilmistir.
Ayni zamanda, bu durumda, FPF, söz konusu formülasyonun, inhalasyon aleti
nerede kullanilirsa kullanilsin, iyi aerosol performanslari saglayabildigini göstererek
mükemmel oldugunu ortaya koymustur.
Örnek 3 - C2 bilesigini içeren solunabilir kuru toz formülasyonlari (formülasyonkar 3,
4, 5 ve 6)
Örnek 1 veya Örnek 2'ye benzer bir bilesimine sahip toz formülasyonlarii farkli
kuvvetler ve ortak mikronize partiküllerin yüzdeleri kullanilarak hazirlandi.
Bilesikler, Tablo 5'te rapor edilmistir.
Son formülasyonlar, sert jelatin kapsül içine dolduruldu ve AerolizerTM inhalasyon
aletine yüklendi.
Benzer sekilde, ayni nispi yüzde bilesime sahip olan ancak 10 mg birim doz için olan
Ko-mikronize partiküller (%) 10 5 5 10
Benzer sekilde, C1, C3, C4, C5 veya CB bilesiklerini içeren formülasyonlar hazirlanir.
Örnek 4 - 02 bilesigini içeren solunabilir kuru toz formülasyonlari (formülasyonkar 7
Bulusa göre baska toz formülasyonlari, Tablo 6 ve 7'de raporlanan bilesimlerle
hazirlanir:
Bilesikler Miktarlar
lnhalasyon Tek doz
aletinin atimi
Magnezyum stearat 0.025 0.25
Toplam agirlik 10
Bilesikler Miktarlar
lnhalasyon Tek doz
aletinin atimi
magnezyum stearat 0.01 0.10
Toplam agirlik 10
Benzer sekilde, C1, C3, C4, C5 veya C6 bilesiklerini içeren formülasyonlar hazirlanir.
Örnek 5 - C2 bilesiginin anti-inflamatuvar aktivitesinin degerlendirilmesi
Bu bulusun tercih edilen bilesiginin potensi, küçük degisiklikler ile Eur J Pharmacol
modelinde in vivo olarak degerlendirildi.
Kisaca, erkek Brown-Norway siçanlari (150-200 9), 1 mL salin içerisinde ovalbümin
(OVA, 1 mg/siçan) ve Al(OH)3 (100 mg/siçan) içeren bir süspansiyonun intraperitonal
enjeksiyonu ile 3 ardisik gün boyunca duyarli hale getirildi. Iki-üç hafta sonra, solunum
yolu inflamasyonu, inhale edilen antijen ile indüke edildi (OVA, salin içinde%1). Araç
kontrolünde tedavi edilen hayvanlar, salin aerosolüne maruz birakildi. OVA ile yapilan
aerosol degerlendirmesi, akut devam eden akciher iltihabinin tüm özellikleri olan
bronkoalveoler lavaj sivisinda (BALF) nötrofil, eozinofil ve lenfosit
konsantrasyonunda istatistiksel olarak anlamli bir artisa neden oldu. Inhibitör
potensinin saptanmasi için, mikronize C2 bilesigi, farkli konsantrasyonlarda Iaktoz ile
karistirildi ve antijen aerosolden 2 saat önce tek doz olarak intratrakeal yolla
uygulandi.
Test bilesiginin BALF içindeki OVA ile indüklenen eozinofili üzerindeki inhibitör
etkisinin bir doz-tepki egrisi gerçeklestirildi ve bu biyoassayda C2 bilesiginin ED50
dozu, bir kuvvet ölçümü olarak alindi. C2 bilesigi için ED50 doz degeri, günde 100-
TANIMLAMADA BELIRTILEN REFERANSLAR
Basvuran tarafindan belirtilen bu referanslar listesi yalnizca okuyucu için bir kolaylik
saglamasi içindir. Avrupa patent dokümaninin bir parçasini teskil etmez.
Referanslarin derlenmesinde büyük bir özen gösterilmis olmakla birlikte hatalar veya
eksiklikler olabilir ve EPO bu anlamda hiçbir sorumluluk üstlenmemektedir.
Tarifnamede Atifta Bulunulan Patent Belgeleri
EP 10158951 A
EP 10160565 A
PATENT LITERATÜRÜNDE YER ALMAYAN AÇIKLAMALAR
European Pharmacopoeia. 1995, 15-17
Claims (18)
1. Genel formül (I) bilesiginin (-) enantiyomeri olarak mikronize partiküllerini içeren bir solunabilir kuru toz formülasyonu, R1 ve R2, ayni ya da farklidir ve asagidakilerden olusan gruptan seçilir: - lineer ya da dalli (01-06) alkil, opsiyonel olarak bir ya da daha fazla halojen atom ile ikame edilir; - OR3, burada R3, lineer ya da dalli 01-06 alkil, opsiyonel olarak bir ya da daha fazla halojen atom veya 03-07 sikloalkil gruplari ile ikame edilir, - HN802R4, burada R4, lineer ya da dalli (01-04) alkil, opsiyonel olarak bir ya da daha fazla halojen atom ile ikame edilir, burada en azindan bir R1, ve R2, HN802R4'tür; ve 150 ila 400 mikronluk bir kütle çapina sahip olan fizyolojik olarak kabul edilebilir farmakolojik olarak inert bir maddeden yapilmis kaba tasiyici partiküller; burada adi geçen bilesik, 300 pg ile 2000 ug arasindaki terapötik olarak etkili bir tek dozda uygulanir.
2. Tekli dozun 300 ug ile 600 ug arasinda oldugu istem 1'e göre solunabilir toz olmasidir.
3. Tekli dozun 400 pg veya 600 iJg oldugu istem 2'ye göre solunabilir toz olmasidir.
4. Formül (I) bilesiginin, (-)-3-Siklopr0-piImetoksi-4-metansülfonilamino-benzoik asit 1-(3-siklopropilmetoksi-4-diflorometoksi-fenil)-2-(3,5-dikloro-1-oksi-piridin-4-yl) -etil ester (C2) oldugu istem 1 ila 3'ten herhangi birine göre solunabilir toz olmasidir.
5. Fizyolojik olarak kabul edilebilir farmakolojik olarak inert maddenin, glükoz, arabinoz, maltoz, sakkaroz, dekstroz ve laktozsan olusan gruptan seçilen bir kristalin seker ya da mannitol, maltitol, laktitol ve sorbitolden olusan bir gruptan seçilen bir polialkol oldugu istemler1 ila 4'ten herhangi birine göre solunabilir toz olmasidir.
6. Sekerin Iaktoz oldugu istem 5'e göre solunabilir toz olmasidir.
7. Sekerin a-Iaktoz monohidrat oldugu istem 6'ya göre solunabilir toz olmasidir.
8. Iri tasiyici partiküllerin 212 ve 355 mikron arasinda bir kütle çapina sahip oldugu istem 1 ila 7'den herhangi birine göre solunabilir toz olmasidir.
9. Amino asit, suda çözünür yüzey aktif madde, kayganlastirici madde ve yapismayi önleyici akiskanligi güçlendirici maddeden olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla katki maddesi içeren önceki istemlerden herhangi birine göre solunabilir toz olmasidir.
10. Katki maddesinin kayganlastirici madde oldugu istem 9'a göre solunabilir toz olmasidir.
11. Katki maddesinin magnezyum strearat oldugu istem 10'a göre solunabilir toz olmasidir.
12. Magnezyum stearatin, formülasyonun toplam agirligina göre agirlikça %0,01 ile
13. Magnezyum stearat miktarinin, agirlikça '0,02 ile %1 arasinda oldugu istem 12`ye göre solunabilir toz olmasidir.
14. 15 mikrona esit ya da daha düsük MDD`ye sahip fizyolojik olarak kabul edilebilir farmakolojik olarak inert bir maddenin ince bölünmüs partiküllerini de içeren önceki istemlerden herhangi birine göre solunabilir toz olmasidir.
15.1 ile 14 arasindaki istemlerden herhangi birine göre solunabilir kuru toz formülasyonu içeren bir kuru toz inhalasyon aleti olmasidir.
16. Bir solunum hastaliginin önlenmesi ve/veya tedavisi için kullanim amaçli, 1 ile 14 arasindaki istemlerden herhangi birine göre solunabilir kuru toz formülasyon olmasidir.
17. Hastaligin, astim ve kronik obstrüktif akciger hastaligi (KOAH) oldugu istem 16'ya göre solunabilir kuru toz formülasyonu olmasidir.
18.1 ile 14 arasindaki istemlerden herhangi birine göre solunabilir kuru toz formülasyon ile kuru inhalasyon aleti içeren bir paket olmasidir.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP10171748 | 2010-08-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TR201807012T4 true TR201807012T4 (tr) | 2018-06-21 |
Family
ID=43262631
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TR2018/07012T TR201807012T4 (tr) | 2010-08-03 | 2011-07-27 | Fosfodiesterase i̇nhi̇bi̇törü i̇çeren kuru toz formülasyonu |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US9132121B2 (tr) |
| EP (2) | EP2600830B1 (tr) |
| JP (1) | JP6004233B2 (tr) |
| KR (1) | KR101805958B1 (tr) |
| CN (2) | CN103052379A (tr) |
| AR (1) | AR082443A1 (tr) |
| AU (1) | AU2011287711B2 (tr) |
| BR (1) | BR112013002506A2 (tr) |
| CA (1) | CA2807256C (tr) |
| CL (1) | CL2013000293A1 (tr) |
| CO (1) | CO6690744A2 (tr) |
| CY (1) | CY1120605T1 (tr) |
| DK (1) | DK2600830T3 (tr) |
| EA (2) | EA027692B1 (tr) |
| ES (1) | ES2664175T3 (tr) |
| GE (1) | GEP20156343B (tr) |
| HR (1) | HRP20180717T1 (tr) |
| HU (1) | HUE037620T2 (tr) |
| IL (1) | IL224517B (tr) |
| LT (1) | LT2600830T (tr) |
| MA (1) | MA34449B1 (tr) |
| ME (1) | ME03022B (tr) |
| MX (1) | MX346424B (tr) |
| MY (1) | MY179703A (tr) |
| NO (1) | NO2600830T3 (tr) |
| NZ (1) | NZ606548A (tr) |
| PE (2) | PE20171256A1 (tr) |
| PL (1) | PL2600830T3 (tr) |
| PT (1) | PT2600830T (tr) |
| RS (1) | RS57061B1 (tr) |
| SG (1) | SG187258A1 (tr) |
| SI (1) | SI2600830T1 (tr) |
| TR (1) | TR201807012T4 (tr) |
| UA (1) | UA112296C2 (tr) |
| WO (1) | WO2012016889A2 (tr) |
| ZA (1) | ZA201300870B (tr) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8506934B2 (en) | 2005-04-29 | 2013-08-13 | Robert I. Henkin | Methods for detection of biological substances |
| US8293489B2 (en) | 2007-01-31 | 2012-10-23 | Henkin Robert I | Methods for detection of biological substances |
| EP2022783A1 (en) | 2007-08-08 | 2009-02-11 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | "Derivatives of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohols as phosphodiesterase inhibitors" |
| US8580801B2 (en) | 2008-07-23 | 2013-11-12 | Robert I. Henkin | Phosphodiesterase inhibitor treatment |
| EP2216327A1 (en) | 2009-02-06 | 2010-08-11 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Benzoic acid (1-phenyl-2-pyridin-4-yl)ethyl esters as phosphodiesterase inhibitors |
| KR101803121B1 (ko) | 2010-08-03 | 2017-11-29 | 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. | 포스포디에스테라제 억제제를 포함하는 약학적 제제 |
| JP2014518203A (ja) | 2011-06-06 | 2014-07-28 | キエスィ ファルマチェウティチ エス．ピー．エー． | ホスホジエステラーゼ阻害剤としての１−フェニル−２−ピリジニルアルキルアルコール誘導体 |
| CN111904962A (zh) | 2012-11-08 | 2020-11-10 | 理森制药股份公司 | 含有PDE4抑制剂和PI3 δ或双重PI3 δ-γ激酶抑制剂的药物组合物 |
| ES2744542T3 (es) * | 2013-03-15 | 2020-02-25 | Robert I Henkin | Inhibidores de fosfodiesterasa para tratar trastornos gustativos y olfativos |
| US9427376B2 (en) * | 2013-10-10 | 2016-08-30 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Process for preparing pharmaceutical formulations for inhalation comprising a high-dosage strength active ingredient |
| JP6458957B2 (ja) | 2013-10-22 | 2019-01-30 | チエシ ファルマスティスィ エス．ピー．エー． | Ｐｄｅ４阻害剤の製造方法 |
| GB201321717D0 (en) * | 2013-12-09 | 2014-01-22 | Pharmachemie Bv | Inhalable Medicaments |
| WO2015089105A1 (en) | 2013-12-09 | 2015-06-18 | Respira Therapeutics, Inc. | Pde5 inhibitor powder formulations and methods relating thereto |
| CN104800192A (zh) * | 2014-01-27 | 2015-07-29 | 成都英诺新科技有限公司 | 一种罗氟司特吸入粉雾剂及制备方法 |
| CN106233141B (zh) | 2014-02-18 | 2018-08-21 | 罗伯特·I·汉金 | 用于诊断和治疗味觉或嗅觉的损失和/或失真的方法和组合物 |
| EA201692456A1 (ru) * | 2014-07-09 | 2017-08-31 | Арвен Иладж Санайи Ве Тиджарет А.Ш. | Способ получения составов для ингаляции |
| WO2017089347A1 (en) | 2015-11-25 | 2017-06-01 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of braf inhibitor resistant melanomas |
| US10583085B2 (en) * | 2017-05-17 | 2020-03-10 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Carrier particles for dry powder formulations for inhalation |
| KR101859752B1 (ko) * | 2017-09-13 | 2018-05-21 | 심원 | 조립식 열 저장 운반장치 |
| KR101859750B1 (ko) * | 2017-09-13 | 2018-05-21 | 제일에스엠피(주) | 고정식 열 저장 운반장치 |
| WO2023117985A1 (en) | 2021-12-21 | 2023-06-29 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Dry powder formulations filled in an inhaler with improved resistance to humidity |
| WO2023208982A1 (en) | 2022-04-27 | 2023-11-02 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Crystal form of a pde4 inhibitor |
| WO2024027901A1 (en) | 2022-08-02 | 2024-02-08 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Predictive biomarker of clinical response to a pde4 inhibitor |
| WO2024062007A1 (en) * | 2022-09-22 | 2024-03-28 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Capsule inhaler for the administration of a phosphodiesterase-4 inhibitor |
| WO2024062005A1 (en) * | 2022-09-22 | 2024-03-28 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Capsule inhaler for the administration of a phosphodiesterase-4 inhibitor |
| WO2024062006A1 (en) * | 2022-09-22 | 2024-03-28 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Capsule inhaler for the administration of a phosphodiesterase-4 inhibitor |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19841248A1 (de) | 1997-09-12 | 1999-04-29 | Fraunhofer Ges Forschung | Demonstrationseinrichtung in Form eines Lebewesens |
| DE59801018D1 (de) | 1997-09-16 | 2001-08-16 | Trench Switzerland Ag Basel | Spannungsteiler |
| HUP0200185A3 (en) | 1999-03-05 | 2006-07-28 | Chiesi Farma Spa | Improved powdery pharmaceutical compositions for inhalation |
| PE20011227A1 (es) * | 2000-04-17 | 2002-01-07 | Chiesi Farma Spa | Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en la forma de aglomerados duros |
| US7744855B2 (en) | 2000-06-27 | 2010-06-29 | Vectura Limited | Method of making particles for use in a pharmaceutical composition |
| US20100129363A1 (en) * | 2002-05-17 | 2010-05-27 | Zeldis Jerome B | Methods and compositions using pde4 inhibitors for the treatment and management of cancers |
| EP1386630B1 (en) | 2002-07-31 | 2006-05-17 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Powder inhaler |
| DE10255387A1 (de) * | 2002-11-28 | 2004-06-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Tiotropium-haltige Pulverformulierung für die Inhalation |
| GB0326632D0 (en) * | 2003-11-14 | 2003-12-17 | Jagotec Ag | Dry powder formulations |
| ES2257152B1 (es) | 2004-05-31 | 2007-07-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos. |
| EP1891001B1 (en) * | 2005-06-06 | 2010-05-05 | F. Hoffmann-Roche AG | SULFONAMIDE DERIVATIVES USEFUL AS LIVER CARNITINE PALMITOYL TRANSFERASE (L-CPTl) INHIBITORS |
| GB0613161D0 (en) * | 2006-06-30 | 2006-08-09 | Novartis Ag | Organic Compounds |
| EP2022783A1 (en) | 2007-08-08 | 2009-02-11 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | "Derivatives of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohols as phosphodiesterase inhibitors" |
| EP2070913A1 (en) * | 2007-12-14 | 2009-06-17 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Ester derivatives as phosphodiesterase inhibitors |
| EP2216327A1 (en) | 2009-02-06 | 2010-08-11 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Benzoic acid (1-phenyl-2-pyridin-4-yl)ethyl esters as phosphodiesterase inhibitors |
| KR101803121B1 (ko) | 2010-08-03 | 2017-11-29 | 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. | 포스포디에스테라제 억제제를 포함하는 약학적 제제 |
| JP2014518203A (ja) | 2011-06-06 | 2014-07-28 | キエスィ ファルマチェウティチ エス．ピー．エー． | ホスホジエステラーゼ阻害剤としての１−フェニル−２−ピリジニルアルキルアルコール誘導体 |
| JP6458957B2 (ja) | 2013-10-22 | 2019-01-30 | チエシ ファルマスティスィ エス．ピー．エー． | Ｐｄｅ４阻害剤の製造方法 |
-
2011
- 2011-07-27 CA CA2807256A patent/CA2807256C/en active Active
- 2011-07-27 SI SI201131448T patent/SI2600830T1/en unknown
- 2011-07-27 HU HUE11741172A patent/HUE037620T2/hu unknown
- 2011-07-27 PE PE2017001245A patent/PE20171256A1/es unknown
- 2011-07-27 NZ NZ606548A patent/NZ606548A/en unknown
- 2011-07-27 DK DK11741172.8T patent/DK2600830T3/en active
- 2011-07-27 EP EP11741172.8A patent/EP2600830B1/en active Active
- 2011-07-27 EA EA201690541A patent/EA027692B1/ru unknown
- 2011-07-27 MY MYPI2013000339A patent/MY179703A/en unknown
- 2011-07-27 PE PE2013000155A patent/PE20130601A1/es active IP Right Grant
- 2011-07-27 ME MEP-2018-101A patent/ME03022B/me unknown
- 2011-07-27 MA MA35635A patent/MA34449B1/fr unknown
- 2011-07-27 TR TR2018/07012T patent/TR201807012T4/tr unknown
- 2011-07-27 SG SG2013008107A patent/SG187258A1/en unknown
- 2011-07-27 CN CN2011800382903A patent/CN103052379A/zh active Pending
- 2011-07-27 PT PT117411728T patent/PT2600830T/pt unknown
- 2011-07-27 EP EP17176635.5A patent/EP3246016A1/en active Pending
- 2011-07-27 LT LTEP11741172.8T patent/LT2600830T/lt unknown
- 2011-07-27 GE GEAP201112988A patent/GEP20156343B/en unknown
- 2011-07-27 CN CN201710259305.8A patent/CN106890165A/zh active Pending
- 2011-07-27 PL PL11741172T patent/PL2600830T3/pl unknown
- 2011-07-27 EA EA201390049A patent/EA024922B1/ru unknown
- 2011-07-27 AU AU2011287711A patent/AU2011287711B2/en active Active
- 2011-07-27 WO PCT/EP2011/062872 patent/WO2012016889A2/en active Application Filing
- 2011-07-27 RS RS20180394A patent/RS57061B1/sr unknown
- 2011-07-27 JP JP2013522202A patent/JP6004233B2/ja active Active
- 2011-07-27 KR KR1020137002872A patent/KR101805958B1/ko active IP Right Grant
- 2011-07-27 MX MX2013001172A patent/MX346424B/es active IP Right Grant
- 2011-07-27 ES ES11741172.8T patent/ES2664175T3/es active Active
- 2011-07-27 UA UAA201302607A patent/UA112296C2/uk unknown
- 2011-07-27 NO NO11741172A patent/NO2600830T3/no unknown
- 2011-07-27 BR BR112013002506A patent/BR112013002506A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2011-08-02 AR ARP110102782 patent/AR082443A1/es not_active Application Discontinuation
- 2011-08-02 US US13/195,885 patent/US9132121B2/en active Active
-
2013
- 2013-01-30 CL CL2013000293A patent/CL2013000293A1/es unknown
- 2013-01-31 IL IL224517A patent/IL224517B/en active IP Right Grant
- 2013-02-01 CO CO13019325A patent/CO6690744A2/es unknown
- 2013-02-01 ZA ZA2013/00870A patent/ZA201300870B/en unknown
-
2015
- 2015-08-07 US US14/820,939 patent/US9308200B2/en active Active
-
2018
- 2018-03-09 CY CY181100288T patent/CY1120605T1/el unknown
- 2018-05-09 HR HRP20180717TT patent/HRP20180717T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TR201807012T4 (tr) | Fosfodiesterase i̇nhi̇bi̇törü i̇çeren kuru toz formülasyonu | |
| ES2745439T3 (es) | Partículas micronizadas de agentes activos con baja potencia de dosificación para formulaciones en polvo para inhalación | |
| KR101886987B1 (ko) | 흡입용 건조 분말 제제 내 마그네슘 스테아레이트의 용도 | |
| US20110308519A1 (en) | Dry powder formulation comprising an antimuscarinic drug | |
| US20090192187A1 (en) | Dry powder formulation comprising an anticholinergic drug | |
| US10786451B2 (en) | Process for preparing a dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic | |
| EA037716B1 (ru) | Способ получения сухой порошковой композиции, содержащей антихолинергическое средство, кортикостероид и бета-адренергическое средство, порошковая композиция, ингалятор, применение сухой порошковой композиции для профилактики и/или лечения воспалительного и/или обструктивного заболевания дыхательных путей | |
| RU2697867C2 (ru) | Частицы для ингаляции, содержащие комбинацию антихолинергического, кортикостероидного и бета-адренергического средств | |
| BR112018009811B1 (pt) | Processo para preparar uma formulação de pó seco que compreende um anticolinérgico, um corticosteroide e um beta-adrenérgico | |
| BR112018009807B1 (pt) | Processo para preparar uma formulação de pó seco que compreende um anticolinérgico, um corticosteroide e um beta-adrenérgico | |
| BR112016026460B1 (pt) | Micropartículas de múltiplos componentes, seu processo de preparação, formulações farmacêuticas e inaladores |