TR201802124T4 - Adrenomedullin'in polietilen glikol temelli ön ilacı ve bunun kullanımı. - Google Patents
Adrenomedullin'in polietilen glikol temelli ön ilacı ve bunun kullanımı. Download PDFInfo
- Publication number
- TR201802124T4 TR201802124T4 TR2018/02124T TR201802124T TR201802124T4 TR 201802124 T4 TR201802124 T4 TR 201802124T4 TR 2018/02124 T TR2018/02124 T TR 2018/02124T TR 201802124 T TR201802124 T TR 201802124T TR 201802124 T4 TR201802124 T4 TR 201802124T4
- Authority
- TR
- Turkey
- Prior art keywords
- acute
- disease
- ali
- pulmonary
- chronic
- Prior art date
Links
- ULCUCJFASIJEOE-NPECTJMMSA-N adrenomedullin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]1C(N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CSSC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)[C@@H](C)O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ULCUCJFASIJEOE-NPECTJMMSA-N 0.000 title abstract description 40
- 102000004379 Adrenomedullin Human genes 0.000 title abstract description 36
- 101800004616 Adrenomedullin Proteins 0.000 title abstract description 36
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 title abstract description 30
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 title abstract description 30
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 title abstract description 23
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 title abstract description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 27
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 20
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 5
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 103
- -1 desartan Substances 0.000 claims description 41
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 35
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 33
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 27
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 27
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 23
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 19
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 18
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 claims description 14
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 claims description 14
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims description 12
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 12
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 12
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 10
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims description 9
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 claims description 9
- 208000010285 Ventilator-Induced Lung Injury Diseases 0.000 claims description 9
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 8
- 208000007587 Transfusion-Related Acute Lung Injury Diseases 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 claims description 7
- 206010003504 Aspiration Diseases 0.000 claims description 6
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 claims description 6
- 206010035669 Pneumonia aspiration Diseases 0.000 claims description 6
- 206010069363 Traumatic lung injury Diseases 0.000 claims description 6
- 201000009807 aspiration pneumonia Diseases 0.000 claims description 6
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 claims description 6
- 231100000515 lung injury Toxicity 0.000 claims description 6
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 6
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002497 edematous effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 5
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 claims description 4
- 206010001889 Alveolitis Diseases 0.000 claims description 4
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005085 Meconium Aspiration Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 206010059033 Neonatal aspiration Diseases 0.000 claims description 4
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 claims description 4
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims description 4
- 229940127282 angiotensin receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 4
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 4
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 4
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 4
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims description 4
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 claims description 4
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 4
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108090000975 Angiotensin-converting enzyme 2 Proteins 0.000 claims description 3
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004990 Cardiorenal syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000016988 Hemorrhagic Stroke Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 claims description 3
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 208000008445 altitude sickness Diseases 0.000 claims description 3
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000428 dust Substances 0.000 claims description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 3
- 229940124750 glucocorticoid receptor agonist Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 208000020658 intracerebral hemorrhage Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000779 smoke Substances 0.000 claims description 3
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 claims description 2
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YREYLAVBNPACJM-UHFFFAOYSA-N 2-(tert-butylamino)-1-(2-chlorophenyl)ethanol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=CC=C1Cl YREYLAVBNPACJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 claims description 2
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 claims description 2
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 claims description 2
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 claims description 2
- 206010053487 Exposure to toxic agent Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010025282 Lymphoedema Diseases 0.000 claims description 2
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 claims description 2
- UWWDHYUMIORJTA-HSQYWUDLSA-N Moexipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 UWWDHYUMIORJTA-HSQYWUDLSA-N 0.000 claims description 2
- VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N Pirbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=N1 VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004530 benazepril Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 claims description 2
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 claims description 2
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 claims description 2
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005025 cilazapril Drugs 0.000 claims description 2
- HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N cilazapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N2[C@@H](CCCN2CCC1)C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001117 clenbuterol Drugs 0.000 claims description 2
- STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N clenbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001145 deflazacort Drugs 0.000 claims description 2
- FBHSPRKOSMHSIF-GRMWVWQJSA-N deflazacort Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)=N[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FBHSPRKOSMHSIF-GRMWVWQJSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005227 delapril Drugs 0.000 claims description 2
- WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N delapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)CC1=CC=CC=C1 WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 2
- 229950006127 embusartan Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 claims description 2
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003973 fluocortolone Drugs 0.000 claims description 2
- GAKMQHDJQHZUTJ-ULHLPKEOSA-N fluocortolone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O GAKMQHDJQHZUTJ-ULHLPKEOSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001195 imidapril Drugs 0.000 claims description 2
- KLZWOWYOHUKJIG-BPUTZDHNSA-N imidapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1C(N(C)C[C@H]1C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 KLZWOWYOHUKJIG-BPUTZDHNSA-N 0.000 claims description 2
- 208000002502 lymphedema Diseases 0.000 claims description 2
- LYVGOAYMIAQLHI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-butyl-1-[[2-fluoro-4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]-6-oxopyridine-4-carboxylate Chemical compound CCCCC1=CC(C(=O)OC)=CC(=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=C1F LYVGOAYMIAQLHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005170 moexipril Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 claims description 2
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229960005414 pirbuterol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 claims description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 claims description 2
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 claims description 2
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002720 reproterol Drugs 0.000 claims description 2
- WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N reproterol Chemical compound C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=CN1CCCNCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002909 spirapril Drugs 0.000 claims description 2
- HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N spirapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2(C1)SCCS2)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N 0.000 claims description 2
- 108700035424 spirapril Proteins 0.000 claims description 2
- 229960000835 tadalafil Drugs 0.000 claims description 2
- IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C([C]4C=CC=CC4=N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000859 tulobuterol Drugs 0.000 claims description 2
- 102100035765 Angiotensin-converting enzyme 2 Human genes 0.000 claims 2
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 claims 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 claims 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 claims 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 claims 1
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 claims 1
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 claims 1
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 claims 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 138
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 101000690940 Homo sapiens Pro-adrenomedullin Proteins 0.000 description 50
- 102000046663 human ADM Human genes 0.000 description 50
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 description 34
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 34
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 24
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 17
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 17
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 15
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 13
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 13
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 9
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 9
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 8
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 8
- 238000001906 matrix-assisted laser desorption--ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 7
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 7
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 7
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 7
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 7
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 7
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 7
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 6
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 6
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GVIXTVCDNCXXSH-AWEZNQCLSA-N (2s)-2-amino-5-[[amino-[(2,2,4,6,7-pentamethyl-3h-1-benzofuran-5-yl)sulfonylamino]methylidene]amino]pentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)NS(=O)(=O)C1=C(C)C(C)=C2OC(C)(C)CC2=C1C GVIXTVCDNCXXSH-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 4
- VVQIIIAZJXTLRE-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCC[C@H](N)C(O)=O VVQIIIAZJXTLRE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 4
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 4
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 4
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 4
- 238000012552 review Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 description 3
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 3
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100021243 G-protein coupled receptor 182 Human genes 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 3
- 108010063640 adrenomedullin receptors Proteins 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 3
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical class C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 3
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 3
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 3
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 3
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 3
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000006353 oxyethylene group Chemical group 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N sodium azide Substances [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 3
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEOHLRWDZNGQOD-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)-2,2-dihydroxyacetic acid Chemical compound CCNC(O)(O)C(O)=O CEOHLRWDZNGQOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYSNPNHUSYVASL-UHFFFAOYSA-M 2-methyl-1,2-oxazol-2-ium perchlorate Chemical compound [O-][Cl](=O)(=O)=O.C[n+]1ccco1 DYSNPNHUSYVASL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 3-[chloro-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphoryl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1COC(=O)N1P(=O)(Cl)N1CCOC1=O KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFWLFWPASULGAN-UHFFFAOYSA-N 7-methylxanthine Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C PFWLFWPASULGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 102000004414 Calcitonin Gene-Related Peptide Human genes 0.000 description 2
- 108090000932 Calcitonin Gene-Related Peptide Proteins 0.000 description 2
- 102100024654 Calcitonin gene-related peptide type 1 receptor Human genes 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical group [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 description 2
- 208000010718 Multiple Organ Failure Diseases 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010065673 Nephritic syndrome Diseases 0.000 description 2
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHIPILPTUVMWQT-UHFFFAOYSA-N Oplophorus luciferin Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC(C(N1C=C(N2)C=3C=CC(O)=CC=3)=O)=NC1=C2CC1=CC=CC=C1 YHIPILPTUVMWQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 201000004239 Secondary hypertension Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000002285 desorption chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 2
- 230000008497 endothelial barrier function Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- GZVVNAWGGPWOOK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2h-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)CC=CC2=C1 GZVVNAWGGPWOOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000003546 flue gas Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 2
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCMGMSHEPQENPE-UHFFFAOYSA-N ketamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=C(Cl)C=1C1([NH2+]C)CCCCC1=O VCMGMSHEPQENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- CMWYAOXYQATXSI-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;piperidine Chemical compound CN(C)C=O.C1CCNCC1 CMWYAOXYQATXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 206010061928 radiculitis Diseases 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- VJXDBZDWOCSPNM-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[(2-aminoacetyl)amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanamide Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(N)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VJXDBZDWOCSPNM-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- XDJVNEBONNNRRB-FSEITFBQSA-N (2s)-3-[4-[[(3s)-4-[[(2r)-1-amino-1-oxo-3-tritylsulfanylpropan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-oxobutyl]carbamoyloxy]phenyl]-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CSC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C(N)=O)CNC(=O)OC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C=C1 XDJVNEBONNNRRB-FSEITFBQSA-N 0.000 description 1
- ABJDMKWRWOAJCV-CYQHNISFSA-N (2s)-3-[4-[[4-[[(2r)-1-amino-1-oxo-3-tritylsulfanylpropan-2-yl]amino]-3-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]-4-oxobutyl]carbamoyloxy]phenyl]-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CSC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C(N)=O)C(=O)C(N(C)C(=O)OC(C)(C)C)CCNC(=O)OC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C=C1 ABJDMKWRWOAJCV-CYQHNISFSA-N 0.000 description 1
- IMLJLCJZQLGHJS-JEKSYDDFSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6s,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,6,10,11,12a-hexahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide;dihydrate Chemical compound O.O.C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O IMLJLCJZQLGHJS-JEKSYDDFSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVLXQGJVBGMLRR-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCC(O)=O IVLXQGJVBGMLRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCJODSMQBXMELN-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazol-2-ium Chemical compound O1[N+](CC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JCJODSMQBXMELN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFUAWXPBHXKZGA-IBGZPJMESA-N 4-fluoro-2-[(4r)-5,5,5-trifluoro-4-hydroxy-2-methyl-4-(1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-yl]phenol Chemical compound C([C@@](O)(CC=1NC2=CN=CC=C2C=1)C(F)(F)F)C(C)(C)C1=CC(F)=CC=C1O JFUAWXPBHXKZGA-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- ZMGMDXCADSRNCX-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydroxy-1,3-diazepan-2-one Chemical compound OC1CNC(=O)NCC1O ZMGMDXCADSRNCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001014 Acute polyneuropathies Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 102000053723 Angiotensin-converting enzyme 2 Human genes 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 1
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 description 1
- 201000007120 C1 inhibitor deficiency Diseases 0.000 description 1
- 101710118454 Calcitonin gene-related peptide type 1 receptor Proteins 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010010969 Cor pulmonale acute Diseases 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 206010011416 Croup infectious Diseases 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000000624 Esophageal and Gastric Varices Diseases 0.000 description 1
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015719 Exsanguination Diseases 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 206010063412 Gestational oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 208000032456 Hemorrhagic Shock Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 101000760563 Homo sapiens Calcitonin gene-related peptide type 1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010055171 Hypertensive nephropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000006877 Insect Bites and Stings Diseases 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 description 1
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027202 Meningitis bacterial Diseases 0.000 description 1
- 206010027260 Meningitis viral Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- ADJSKHQTDJOSNQ-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide N,N-dimethylpyridin-4-amine N-ethyl-N-propan-2-ylpropan-2-amine methylsulfinylmethane Chemical compound CS(=O)C.CN(C=O)C.CN(C1=CC=NC=C1)C.C(C)(C)N(C(C)C)CC ADJSKHQTDJOSNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 1
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 1
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 208000025047 Non-histaminic angioedema Diseases 0.000 description 1
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 description 1
- 206010035742 Pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010037549 Purpura Diseases 0.000 description 1
- 241001672981 Purpura Species 0.000 description 1
- 206010037779 Radiculopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000003099 Renovascular Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010053879 Sepsis syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000492507 Sulla Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N Torsemide Chemical compound CC(C)NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CN=CC=C1NC1=CC=CC(C)=C1 NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 206010044302 Tracheitis Diseases 0.000 description 1
- VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N Trandopril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N 0.000 description 1
- 206010044541 Traumatic shock Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048302 Tubulointerstitial nephritis Diseases 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N Vardenafil Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010056091 Varices oesophageal Diseases 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- QQPGGBNMTNDKEY-UHFFFAOYSA-N [2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(2-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NN(N=N2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 QQPGGBNMTNDKEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 201000006303 acute cor pulmonale Diseases 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960002105 amrinone Drugs 0.000 description 1
- RNLQIBCLLYYYFJ-UHFFFAOYSA-N amrinone Chemical compound N1C(=O)C(N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 RNLQIBCLLYYYFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 1
- XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N azaperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCN(C=2N=CC=CC=2)CC1 XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009904 bacterial meningitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical group N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 230000007883 bronchodilation Effects 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N candesartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 208000033630 chronic polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N cilostazol Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1OCCCCC1=NN=NN1C1CCCCC1 RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004588 cilostazol Drugs 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 201000010549 croup Diseases 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007247 enzymatic mechanism Effects 0.000 description 1
- 208000001606 epiglottitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024170 esophageal varices Diseases 0.000 description 1
- 201000010120 esophageal varix Diseases 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000003374 extravascular lung water Anatomy 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 238000004868 gas analysis Methods 0.000 description 1
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 229960001269 glycine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 108010021073 glycyltyrosinamide Proteins 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000001435 haemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 150000005826 halohydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000009532 heart rate measurement Methods 0.000 description 1
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 1
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015210 hypertensive heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001524 infective effect Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 239000001023 inorganic pigment Substances 0.000 description 1
- 201000006334 interstitial nephritis Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 208000012947 ischemia reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000005244 lower chamber Anatomy 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 231100000516 lung damage Toxicity 0.000 description 1
- 229920001427 mPEG Polymers 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 201000005857 malignant hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 210000001006 meconium Anatomy 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 206010062198 microangiopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 229960003574 milrinone Drugs 0.000 description 1
- PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N milrinone Chemical compound N1C(=O)C(C#N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1C PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004768 organ dysfunction Effects 0.000 description 1
- 208000005368 osteomalacia Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 229960000625 oxytetracycline Drugs 0.000 description 1
- 235000019366 oxytetracycline Nutrition 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVEAYVLWDAFXET-XGHATYIMSA-N pancuronium Chemical compound C[N+]1([C@@H]2[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)C)[N+]2(C)CCCCC2)CCCCC1 GVEAYVLWDAFXET-XGHATYIMSA-N 0.000 description 1
- 229960005457 pancuronium Drugs 0.000 description 1
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N para-benzoquinone Natural products O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229960002164 pimobendan Drugs 0.000 description 1
- GLBJJMFZWDBELO-UHFFFAOYSA-N pimobendane Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NC2=CC=C(C=3C(CC(=O)NN=3)C)C=C2N1 GLBJJMFZWDBELO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 208000019629 polyneuritis Diseases 0.000 description 1
- 208000006473 polyradiculopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 208000007232 portal hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000009101 premedication Methods 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 201000008752 progressive muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- JTMQSECRUAJNAB-FQEVSTJZSA-N prop-2-enyl (2S)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-[4-(4-nitrophenoxy)carbonyloxyphenyl]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(OC(=O)OC2=CC=C(C=C2)[N+]([O-])=O)C=C1)C(=O)OCC=C JTMQSECRUAJNAB-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000007388 punch biopsy Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000009790 rate-determining step (RDS) Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 208000037812 secondary pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000009958 sewing Methods 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 229940083575 sodium dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- PVGBHEUCHKGFQP-UHFFFAOYSA-N sodium;n-[5-amino-2-(4-aminophenyl)sulfonylphenyl]sulfonylacetamide Chemical compound [Na+].CC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 PVGBHEUCHKGFQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 201000011096 spinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010062261 spinal cord neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- GPTONYMQFTZPKC-UHFFFAOYSA-N sulfamethoxydiazine Chemical compound N1=CC(OC)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 GPTONYMQFTZPKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003106 tissue adhesive Substances 0.000 description 1
- 229940075469 tissue adhesives Drugs 0.000 description 1
- 229960005461 torasemide Drugs 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 1
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 229960002381 vardenafil Drugs 0.000 description 1
- 230000006453 vascular barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 201000010044 viral meningitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000003466 welding Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/23—Calcitonins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Dermatology (AREA)
Abstract
Buluş, bir inert toksik olmayan farmasötik olarak uygun eksipiyan ile kombinasyon halinde, Adrenomedullin?in yeni polietilen glikol (PEG) temelli ön ilaçları veya bunların tuzları, solvatları veya tuzlarının solvatlarının bir tanesini içeren ilaçlar, burada ilaç inhalasyaona yönelik farmasötik bir formdadır, özellikle kardiyovasküler, ödemli ve/veya inflamatuvar bozukluklar olmak üzere hastaların tedavisi ve/veya önlenmesine yönelik kullanımı, spesifik PEG-adrenomedullin ön ilaçları ve bunun sentez ara ürünleri ile ilgilidir.
Description
TARIFNAME
ADRENOMEDULLIN'IN POLIETILEN GLIKOL TEMELLI öN ILACI VE BUNUN
KULLANIMI
Bulus; Adrenomullintin özgün polietilen glikol (PEG) temelli ön Ilaci, bununla ilgili
preparasyon için prosesler, hastaliklarin tedavisi ve/veya önlenmesi için bunlarin
kullanilmasi ve hastaliklarin, özellikle kardiyovasküler, ödematöz ve/veya inflamatuvar
hastaliklarinin tedavisi ve/veya önlenmesi için ilaçlarin üretilmesi amaciyla bunlarin
kullanilmasi ile ilgilidir.
52 amino asit peptit hormon adrenomedullin (ADM); böbreküstü bezi, akciger, böbrek,
kalp kasi ve diger organlarda üretilir. ADM'nin plazma seviyeleri daha düsük pikomolar
araliktadir. ADM, peptitlerin kalsitonin gen ile baglantili peptit (CGRP) familyasinin bir
üyesidir ve bu itibarla CRLR ve RAMP 2 ya da 3'ten olusan bir heterodimerik G-protein
akuple reseptörüne baglanir (Kalsitonin-reseptör-benzeri reseptör ve reseptör aktivite
modifiye/i' protein 2 ya da 3). ADM reseptörünün aktivasyonu, reseptör tasiyan
hücrelerdeki adenozin 3', 5'-siklik monofosfat'in (cAMP) intraselüler yükselmeye neden
olur. ADM reseptörleri, endotelyal hücreleri içeren hemen hemen tüm organlardaki
farkli hücre tiplerinde mevcuttur. ADM, nötral endopeptidaz vasitasiyla metabolize
oldugu düsünülmektedir ve ADM reseptörlerinin çok iyi ifade edildigi yerde agirlikli
olarak akcigerde temizlenir [inceleme için bakiniz Gibbons C., Dackor R., Dunworth W.,
Literatürden elde edilen deneysel veriler; ADM'nin, digerleri arasinda kan basinci
regülasyonu, bronkodilatasyon, böbrek fonksiyonu, hormon sekresyonu, hücre
büyümesi, diferansiyasyon, nörotransmisyon ve immün yanit modülasyonunu içeren
çesitli fonksiyonel rolleri kapsadigi önerilir. Ayrica ADM, endotelyal hücrelerin
proliferasyonu ve rejenerasyonu süresince otokrin faktörü olarak çok önemli bir rol
oynar [inceleme için bakiniz Garcia MA., Martin-Santamaria 8., de PascuaI-Teresa B.,
ADM'nin saglam bir endotelyal bariyer fonksiyonu için zorunlu oldugunu ve ADM'nin
supra-fizyolojik seviyelere tatbik edilmesinin sepsis, akut akciger hasari ve bagirsak
iltihabini içeren hayvan deneylerindeki çesitli inflamatuvar kosullarinda kuvvetli anti-
ödematöz ve anti-inflamatuvar fonksiyonlarini ortaya koydugunu gösteren Iiteratürden
elde edilen bir kanit vardir [inceleme için bakiniz, TemmesfeId-Wollbrück B., Hocke
ADM'nin klinik testi; pulmoner hipertansiyon, hipertansiyon, kalp yetmezligi ve akut
miyokard enfarktüsü gibi ölçülebilir bir hemodinamik son noktali kardiyovasküler
endikasyonlarda bu zamana dek yürütülmüstür. ADM, daha önce bahsedilen
durumlardan muzdarip hastalardaki birkaç çalismada hemodinamik etkiler göstermistir.
Ancak, etkiler, sadece kisa sürmüs ve uygulamanin bitimi sonrasinda derhal kesilmistir.
Bu bulgular, ADM'nin bilinen farmakokinetik profili ile iyi iliskilidir. Farmakodinamik
etkiler, digerleri arasinda sistemik ve pulmoner arteriyal kan basincinin azalmasi ve
kardiyak çikisin artisini kapsar [Troughton RW., Lewis L.K., Yandle T.G., Richards
Noguchi T., Yamada N., Morii I., Kawamura A., Doi K., Miyatake K., Tomoike H.,
Özet olarak, hayvanlardaki bol miktardaki deneysel verilerden elde edilen kanitlarin
temelinde, ADMinin suprafizyolojik seviyelere yükselen insanlardaki klinik çalismalar,
insanlardaki ve hayvanlardaki çesitli hastalik durumlarinin tedavisi için bir hedef
mekanizmasi olarak dikkate alinmalidir. Ancak, terapötik ajan olarak ADM kullaniminin
baslica sinirlamasi, ADM'nin bolus uygulamalarindan kaynaklanabilen hipotansiyon
bakimindan potansiyel olarak sinirli emniyet paylari ve potansiyel endikasyonlarin çogu
için kullanimina engel olan sürekli infüzyon tedavisinin uygun olmayan
uygulanabilirligidir.
Bu bulusun amaci; hastaliklarin, bilhassa kardiyovasküler, ödematöz ve inflamatuvar
bozukluklarinin tedavisi için kullanilabilen özgün bilesikleri saglamasidir.
Birçok terapötik olarak aktif peptitler ya da proteinler, in vivoda yüksek açikliktan
muzdariptir. Bu tip ilaçlarin enjekte edilebilir bir depo olusturmasi için birkaç yaklasim,
makromoleküllerin kullanimini kapsadigi mevcuttur.
Kovalent olmayan bir baglanma durumundaki bir ilaç molekülünü içeren polimer
matrisleri iyi bilinmektedir. Bunlar ayrica hidrojeller, mikro partiküller ya da miseller
olarak da enjekte edilebilir olabilirler. Bu tip ilaç ürünlerinin salim kinetikleri, hastalar
arasinda yüksek degiskenlik ile oldukça güvenilmez olabilir. Bu tip polimerlerin üretimi,
etken madde hassasiyetine zarar verebilir ya da kendi degradasyonu süresince polimer
Onlarin çözünürlügünü gelistirmek için peptitlerin ya da proteinlerin kalici PEGilasyonu,
azalan immünojenesite ve azalan renal klerens ile artan yarilanma ömrü 1980'ler
öncesinden beri iyi bilinen bir konsepttir (Caliceti P.,Ver0nese F.M., Adv. Drug Deliv.
örnekte PEGiIasyon, bu konseptin artik daha fazla uygun olmadigi bir kapsam için
etken maddenin etkinligini azaltir (T. Peleg-Shulman et al., J. Med. Chem., 2004, 47,
4897-4904).
Uygun bir alternatif polimer temelli ön ilaçlardir. Asagidaki terimler IUPAC durumu
vasitasiyla ön ilaçlar için mevcut tanimlardir (International Union of Pure and Applied
Chemistry and International Union of Biochemistry: GLOSSARY OF TERMS USED IN
MEDICINAL CHEMISTRY (Recommendations 1998); in Pure & Appl. Chem. Vol 70,
Ön ilaç: Bir ön ilaç, farmakolojik etkilerini sergilemeden önce
biyotransformasyona maruz kalan herhangi bir bilesiktir. Ön ilaçlar böylece ana
moleküldeki istenmeyen özellikleri elimine etmek için ya da degistirmek için
geçici bir sekilde kullanilan özellesmis toksik olmayan koruyucu gruplari içeren
ilaçlar olarak incelenebilir.
Tasiyiciya bagli ön ilaç (Tasiyici ön ilaç): Tasiyiciya bagli bir ön ilaç; genellikle
bir hidrolik klevaj vasitasiyla in vivoda kolaylikla giderilebilen ve verilen bir aktif
maddenin, arttirilan fizikokimyasal ya da farmakokinetik özellikleri üreten geçici
bir tasiyici grup ile geçici bir baglantisini içeren bir ön ilaçtir.
Kaskad ön ilaç: Bir kaskad ön ilaci, bir aktive edici grubun sadece gerçek
yüzünü gördükten sonra etkili olan tasiyici grubun klevaji için bir ön ilaçtir.
PEG temelli tasiyici ön ilaçlarin birkaç örnegi, çogunlukla enzimatik hidroliz vasitasiyla
baslatilan aktif ilaç ile tasiyici arasinda baglayicinin enzimatik aktivasyon ihtiyaci ile
onlarin çogunda mevcuttur. Esterler in vivoda çok kolay ve beklenmedik sekilde klevaj
oldugundan dolayi. tasiyici ön ilaç için dogrudan ester baglayicilari kendi
kullanilabilirligi için sinirlamalara sahiptir (J. Rautio et al., Nature Reviews Drug
Yaygin olarak kullanilan alternatif yaklasimlar, peptit ya da proteindeki bir amin
fonksiyonelligine ekli kaskad baglayicilardir. Kaskad baglayicilarda bir maskeleme
grubu, kaskaddaki hiz sinirlayici basamak olarak giderilmesi gerekir. Bu, peptit ya da
proteinin salimi için ikinci bir pozisyonda ayrismasi için baglayiciyi aktive eder. Yaygin
Shabat et aL).
konseptidir. Onlarin yaklasiminda bir fenoldeki maskeleme grubu, bir dahili nükleofil
saldirisi ile tamamen pH'a bagimli bir sekilde giderilir. Bu, ayrica dekompozisyon için
baglayiciyi aktive eder.
Shabat tarafindan tanimlanan yukarida bahsedilen ön ilaç sistemleri, geçici
baglayicinin klevaji sonrasinda kinon metitler gibi potansiyel olarak toksik aromatik
küçük molekül yan ürünlerinin salimidir. Potansiyel olarak toksik olusumlar, ilaç ile
1:1'lik bir stokiyometride salinir ve yüksek in vivo konsantrasyonlarini saglayabilir."
Ayni problem, ayrica Hersel et al. sistemi için de geçerlidir.
Küçük organik moleküller için farkli ön ilaç yaklasimlarinin fazlaligi mevcuttur (J. Rautio
için salim mekanizmasi olarak U. Hersel et al. tarafindan kullanilan yaklasim, 1980'ler
öncesinden beri küçük moleküllerin fenolik gruplari için bir ön ilaç yaklasimi olarak
Alternatif amin temelli ön ilaç sistemi, bir kaskad ön ilaci olarak bis-hidroksietil glisinin
yavas hidrolizi üzerine kuruludur. Bis-hidroksietil glisinin hidroksi gruplari, esterazlar ile
hidrolize egilimli olan esterler vasitasiyla maskelenir (R. Greenwald et al., J. Med.
Görüntüleme olarak kullanilmasi için isaretlenmis Adrenomullin türevleri ve ayrica
Bu ADM türevlerinde radyoaktif izotoplara baglanabilen moleküler yapi benzeri bir
komplekslestirme kafesi, dogrudan bir sekilde ya da potansiyel olarak kisa PEG
dolgularini da içeren bir dolgu birimi vasitasiyla ADMlnin N ucuna eklenmistir. Bu
ilaçlarin tanisal ya da terapötik degeri, radyoaktif molekülün hedeflenen iletiminden ileri
Amin fonksiyonelliklerini maskelemenin tümü bazinda üzerine kurulu listelenen ön ilaç
yaklasimlarinin aksine, mevcut bulus, ADM”deki bir tirozinin fenolik grubunu
maskeleme üzerine kuruludur. Kullanilan tasiyiciya bagli bir ön ilaç, bu fenolik gruptaki
bir karbamatin dahili nükleofil ile desteklenen klevaj üzerine kuruludur. Yukarida
bahsedilen diger ön ilaç siniflarina karsi kilit avantaji, baglayici dekompozisyon
ürününün toksikolojik olarak zararsizligidir, bir siklik üre tasiyiciya kalici olarak baglidir.
Buna ek olarak, ön ilacin dekompozisyonu, klevaj kinetiklerinin hastalar arasinda
yüksek degiskenlige sebep olabilen enzimatik mekanizmalara bagimli degildir. Klevaj
mekanizmasi, tirozin üzerine kurulu fenolik karbamata saldiran bir nükleofil islevi gören
daha yüksek (nötral) pH'da aktive olan asidik pH'da protonlu olan bir dahili amin olarak
sadece pH`a bagimlidir.
Bu bulus baglaminda, bilesiklerin; artik ADM ile karsilastirilirsa farmakolojik etkinin
uzatilmis süresi ile yavas salinimli ADM-ön ilaçlari islevi gördügü ve sirasiyla
endotelyal bariyer fonksiyonunun stabilizasyonu ve kan basincinin azalmasi gibi in
vivoda sürekli anti-inflamatuvar ve hemodinamik etkileri -parenteral uygulama sonrasi-
ortaya koyan bu spesifik etki mekanizmasi üzerine kurulu oldugu tanimlanmaktadir.
Bu bulus asagidaki formülün bilesiklerini saglar
Y u_RQSMNNFQGLRSFGCRFGTCTVQKLAHOlYQFTDKDKDNVAPRSKISPQGY-NH2
n numara 0, 1, 2 ya da 3 temsil eder,
R1 hidrojen, metil, etil, n-propil ya da izopropili temsil eder,
R2 bir metoksi grubu ile sinirli olmayan lineer ya da dallanmis PEG 20kDa ile
80kDalyi,
ve bunlarin tuzlarini, bunlarin solvatlarini ve bunlarin tuzlarinin solvatlarini temsil eder.
Bulusa göre bilesikler; formül (I)'in bilesikleri ile bunlarin tuzlari, bunlarin solvatlari ve
bunlarin tuzlarinin solvatlari, formül (I) vasitasiyla sarilmis olan bilesiklerdir ve asagida
belirtilmis formül ile bunlarin tuzlari, bunlarin solvatlari ve bunlarin tuzlarinin solvatlari
ve formül (I) vasitasiyla yakalanan bilesiklerdir ve çalisma örnekleri olarak asagida
belirtilenler ile bunlarin tuzlari, bunlarin solvatlari ve bunlarin tuzlarinin solvatlaridir ve
eger formül (I) vasitasiyla yakalanan bilesikler ise asagida tanimlananlardir ve
halihazirda tuzlar, solvatlar ve tuzlarin solvatlari degildir.
Yapilarina bagli olarak, bulusa göre bilesikler stereoizomerik formlarda
(enantiyomerler, diastereomerler) mevcut olabilirler. Bulus bu nedenle enantiyomerleri
ya da diastereomerleri ve bunlarin özel karisimlarini yakalar. Stereoizomerik olarak
homojen bilesenler, enantiyomerler ve/veya diastereomerlerin bu tip karisimlarindan
bilinen bir sekilde izole olabilirler.
Bulusa göre bilesikler totomerik formlarda meydana gelebildikleri zaman, bu bulus tüm
Bu bulus baglaminda, tercih edilen tuzlar, bulusa göre bilesiklerin fizyolojik olarak kabul
edilebilir tuzlaridir. Ayrica farmasötik uygulamalar için kendileri uygun olmayan tuzlar
da dahildir, ancak örnek olarak, bulusa göre bilesiklerin izolasyonu ya da saflastirmasi
için kullanilabilir.
Bulusa göre bilesiklerin fizyolojik olarak kabul edilebilir tuzlar; mineral asitlerin,
karboksilik asitlerin ve sülfonik asitlerin asit ilave tuzlarini, örnek olarak hidroklorik asit,
hidrobromik asit, sülfürik asit, fosforik asit, metansülfonik asit, etansülfonik asit,
toluensülfonik asit, benzensülfonik asit, naftalindisülfonik asit, asetik asit, trifloroasetik
asit, propiyonik asit, Iaktik asit, tartarik asit, maleik asit, sitrik asit, fumarik asit, maleik
asit ve benzoik asit tuzlarini içerir.
Bulusa göre bilesiklerin fizyolojik olarak kabul edilebilir tuzlar ayrica; geleneksel
bazlarin tuzlarini, örnek olarak ve tercihen etilamin, dietilamin, trietilamin,
etildiizopropilamin, monoetanolamin, dietanolamin, trietanolamin, disiklohekzilamin,
dimetilaminoetanol, prokain, dibenzilamin, N-metilmorfolin, arginin, Iizin, etilendiamin ve
N-metilpiperidin gibi 1 ila 16 karbon atomu içeren organik aminlerden ya da
amonyaktan türetilen örnek olarak ve tercihen alkali metal tuzlari (örnegin sodyum ve
potasyum tuzlari), toprak alkali metal tuzlari (örnegin kalsiyum ve magnezyum tuzlari)
ve amonyum tuzlarini da içerir.
Bulus baglaminda, solvatlar; kati ya da sivi durumda, solvent molekülleri ile
koordinasyon vasitasiyla bir kompleks olusturan bulusa göre bilesiklerin formlarini ifade
eder. hidratlar, su ile koordinasyondaki solvatlarin spesifik bir formundadir. Bu bulus
baglamindaki tercih edilen solvatlar hidratlardir.
R2”de bahsedilen bir metoksi grubu ile sinirli olmayan bulus baglaminda. polietilen
glikolün (PEG) oksijene baglanmayan ucundaki bir metoksi grubu, yeni PEG 40kDa-
OMe ile substitüsyonlu oldugu anlamina gelir.
Tercih edilen, formül (I),in bilesiklerini vermesidir, burada
n numara 1 ya da 2'yi temsil eder,
R1 hidrojen ya da metil'i temsil eder,
R2 bir metoksi grubu ile sinirli olmayan lineer PEG 40kDa'yi temsil eder.
Tercih edilen formül (l)'in bilesiklerini de vermesidir, burada
n numara 1 ya da 2'yi temsil eder,
R1 hidrojen'i temsil eder,
R2 bir metoksi grubu ile sinirli olmayan lineer PEG 40kDa'yi temsil eder.
Tercih edilen, formül (I),in bilesiklerini de vermesidir, burada n, numara 1'i temsil eder.
Tercih edilen, formül (I)'in bilesiklerini de vermesidir, burada R1, hidrojen'i temsil eder.
Tercih edilen, formül (I)'in bilesiklerini de vermesidir, burada -NHR1 substitüentinin
baglandigi karbon atomu, S konfigürasyonuna sahiptir.
Tercih edilen, formül (I)'in bilesiklerini de vermesidir, burada R2, bir metoksi grubu ile
sinirli olmayan lineer PEG 40kDa'yi temsil eder.
Tercih edilen, formül (la) yapisina sahip olan formül (I)'in bilesiklerini de vermesidir
Y I u_RQSMNN FQGLRSFGCRFGTC`!'VC)KLAI~lCIIYQFTDKDKDNVAPRSKISPC.)GY-NH2
NH2 ;}
n, R1 ve R2*nin her biri yukarida tanimlandigi sekilde,
ve bunlarin tuzlari, bunlarin solvatlari ve bunlarin tuzlarinin solvatlaridir.
Radikallerin özel kombinasyonlari ya da tercih edilen kombinasyonlarinda verilen
spesifik radikal tanimlar, belirlenen radikallerin özel kombinasyonuna bakilmaksizin
diger kombinasyonlarin herhangi radikal tanimlari ile de yerdegistirir.
Özellikle çok tercih edilen, yukarida bahsedilen tercih edilen araliklarin ikisinin ya da
daha fazlasinin kombinasyonlarini vermesidir.
Bulus ayrica; formül (I)”in bilesikleri ya da bunlarin tuzlari, bunlarin solvatlari ya da
bunlarin tuzlarinin solvatlarinin hazirlanmasi için bir prosesi saglar, burada formül
(II)'nin bilesikleri asagidadir
Y N_RQSMNNFOGLRSFGCRFGTCWOKLAHQlYOFTDKDKDNVAPRSKISPQGY-NHz
2burada
n ve R“in her biri yukarida tanimlandigi sekilde olup,
formül (III)'ün bilesikleri ile reaksiyon verir
R2, yukarida tanimlandigi sekildedir.
Reaksiyon genel olarak ineit çözücülerde, tercihen standart basinçta O°C ila 50°C'lik
bir sicaklik araliginda etkilenir.
Inert çözücüler; örnek olarak, pH 3 ila 5 arasindaki sitrat tamponlar, glisin-hidroklorür
tamponlari, ftalat tamponlari ya da asetat tamponlaridir, tercihen pH 4'lük bir sitrat
tamponu verilmektedir.
Formül (III)'ün bilesigi bilinmektedir ya da uygun baslangiç bilesiklerinden bilinen
prosesler yoluyla sentezlenebilir.
Formül (Il),nin bilesikleri bilinmektedir ya da formül (lV)`ün bilesiklerinin reaksiyon
vermesi yoluyla hazirlanabilir
n ve R“in her biri yukarida tanimlandigi sekildedir,
formül (V)'in bilesigi ile birinci asamada
/5 / \> -0 uýTenbgeFv-reçine
H-ROSMNNFQGLRSFGÇRFGT?TVQKLAHQIYOFTDKDKDNVAPRSKISPOGY B
ve bir asit ile ikinci asamadadir.
Birinci asamadaki reaksiyon genel olarak; inert çözücülerde, bir dehidrasyon reaktifi
varliginda, opsiyonel olarak bir baz varliginda, tercihen standart basinçta oda
sicakligindan 70°C'ye kadar bir sicaklik araliginda etkilenir.
Inert çözücüler; örnek olarak diklorometan, triklorometan ya da 1,2-diklor0etan gibi
halohidrokarbonlar, dioksan, tetrahidrofuran ya da 1,2-dimet0ksietan gibi eterler ya da
aseton, dimetilformamit, dimetilasetamit, 2-bütan0n ya da asetonitril gibi diger
çözücülerdir. Çözücülerin karisimlarinin kullanilmasi ayni ölçüde mümkündür. Tercihen
dimetilformamit verilmektedir.
Bu baglamdaki uygun dehidrasyon reaktifleri; örnek olarak karbodiimidler. örnek olarak
N,N'-dietil-, N,N'-dipropil-, N,N'-diizopropiI-, N,N'-disiklohekzilkarbodiimid, N-(3-
dimetilamino-izopropil)-N'-etilkarbodiimid hidroklorür (EDC), N-siklohekzilkarbodiimid-
N'-propil0ksimetilpolistiren (PS-karbodiimid) ya da karbonildiimidazol gibi karbonil
bilesikleri ya da 2-etil-5-feniI-1,2-0kzazolyum 3-sülfat ya da 2-tert-bütil-5-
metilizokzazolyum perklorat gibi 1,2-okzalyum bilesikleri ya da 2-et0ksi-1-
etoksikarboniI-1,2-dihidrokinolin gibi asilamino bilesikleri ya da propanfosfonik anhidrit
ya da izobütil kloroformat ya da bis-(2-okso-3-okzazolidiniI)fosforil klorür ya da
benzotriazoliloksitri(dimetilamino)fosfonyum hekzaflorofosfat ya da O-(benzotriazol-1-
iI)-N,N,N',N'-tetrametiluronyum hekzaflorofosfat (HBTU), benzotriazoI-1-il-N-tetrametil-
uronyum tetrafloroborat (TBTU), 2-(2-0kso-1-(2H)-piridiI)-1,1,3,3-tetrametiluronyum
tetrafloroborat (TPTU) ya da O-(7-azabenzotriazol-1-II)-N,N,N', '-tetrametiluronyum
hekzaflorofosfat (HATU), ya da 1-hidr0ksibenzotriazol (HOBt) ya da benzotriazoI-1-
iloksitris(dimetilamino)fosfonyum hekzaflorofosfat (BOP) ya da benzotriazol-1-
iloksitris(pirolidino) fosfonyum hekzaflorofosfat (PYBOP) ya da N-hidroksisüksinimit ya
da bunlarin bazlarla karisimlaridir.
Bazlar; örnek olarak, alkali metal karbonatlari, örnek olarak sodyum karbonat ya da
potasyum karbonat ya da sodyum hidrojenkarbonat ya da potasyum hidrojenkarbonat
ya da trialkilaminler gibi organik bazlar, örnek olarak trietilamin, N-metilmorfolin, N-
metilpiperidin, 4-dimetilamin0piridin ya da N,N-diizopropiletilamin, tercihen N,N-
diizopropiletilamin verilmektedir.
Tercihen, kondensasyon, N,N-diizopr0piletilamin varliginda TBTU ile yürütülmektedir.
Ikinci asama reaksiyon; opsiyonel olarak inert çözücülerde, tercihen standart basinçta
oda sicakligindan 60°C'ye kadar bir sicaklik araliginda etkilenir.
Inert çözücüler; örnek olarak, diklorometan. triklorometan, karbon tetraklorür ya da 1.2-
dikloroetan gibi halohidrokarbonlar ya da tetrahidrofuran ya da dioksan gibi eterlerdir,
tercihen diklorometan verilmektedir.
Asitler; örnek olarak, dioksandaki hidrojen klorür ya da trifloroasetik asittir, tercihen
konsantre trifloroasetik asit verilmektedir. Konsantre trifloroasetik asit; su, fenol,
tiyoanizol ve 1,2-etandiol benzeri süpürücülerin ilavesi ile kullanilabilir. Tercihen, bu
süpürücülerin herbirinin %1 ila 5'i verilmektedir.
Formül (V)'in bilesigi iyi bilinmektedir ve uygun baslangiç bilesiklerinden bilinen
prosesler vasitasiyla sentezlenebilir (örnek 14A).
Formül (lV)`ün bilesikleri iyi bilinmektedir ve formül (Vl)`nin bilesiklerinin reaksiyon
vermesi ile hazirlanabilirler
H3C i k
**30% li
CH3 o CH2
n ve R“in her biri Paladyum(0) kaynagi ve bir indirgen madde ile,
yukarida tanimlandigi sekildedir.
Reaksiyon genel olarak inert çözücülerde, opsiyonel olarak zayif bir bazin
mevcudiyetinde, tercihen standart basinçta 0°C'den 50°C'ye kadar bir sicaklik
araliginda etkilenir.
Inert çözücüler; örnek olarak, diklorometan ya da 1,2-dikl0r0etan gibi
halohidrokarbonlar ya da dioksan, tetrahidrofuran ya da 1,2-dimet0ksietan gibi eterler
ya da aseton, dimetilformamit, dimetilasetamit, 2-bütan0n ya da asetonitril gibi diger
çözücülerdir. Çözücülerin karisimlarinin kullanilmasi ayni ölçüde mümkündür. Tercihen
tetrahidrofuran verilmektedir.
Paladyum(0) kaynaklari; örnek olarak, reaksiyon süresince dogal durumundaki
Paladyum(0)'i indirgeyen tetrakis(trifeniIfosfin)paladyum(0),
tris(dibenzilidenaset0n)dipaIadyum(0) or Paladyum(ll) kaynaklaridir, tercihen
tetrakis(trifenilfosfin)-paladyum(0) verilmektedir.
Indirgen maddeler; örnek olarak, formik asit ya da trietil silandir, tercihen formik asit
verilmektedir.
Bazlar; örnek olarak, trietilamin, N,N-diizopropiletilamin ya da potasyum fosfat
çözeltisidir, tercihen trietilamin verilmektedir.
Formül (Vl)'nin bilesikleri iyi bilinmektedir ya da formül (VII)'nin bilesiklerinin reaksiyon
vermesi ile hazirlanabilir
n ve Rl'in her biri formül (VIII) bilesigi ile,
yukarida tanimlandigi sekildedir
Reaksiyon genel olarak inert çözücülerde, bir dehidrasyon reaktifi varliginda, opsiyonel
olarak zayif bir bazin mevcudiyetinde, tercihen standart basinçta oda sicakligindan
70°C'ye kadar bir sicaklik araliginda etkilenir.
Inert çözücüler; örnek olarak, diklorometan, triklorometan ya da 1,2-dikl0r0etan gibi
halohidrokarbonlar ya da dioksan, tetrahidrofuran ya da 1,2-dimet0ksietan gibi eterler
ya da aseton, dimetilformamit, dimetilasetamit, 2-bütan0n ya da asetonitril gibi diger
çözücülerdir. Çözücülerin karisimlarinin kullanilmasi ayni ölçüde mümkündür. Tercihen
diklorometan verilmektedir.
Bu baglamdaki uygun dehidrasyon reaktifleri; örnek olarak, karbodiimidler, örnek olarak
N,N'-dietil-, N,N'-dipr0piI-, N,N'-diizopr0piI-, N,N'-disiklohekzilkarbodiimid. N-(3-
dimetilamino-izopropiI)-N'-etilkarbodiimid hidroklorür (EDC), N-siklohekzilkarbodiimid-
N'-pr0piloksimetilpolistiren (PS-karbodiimid) ya da karbonildiimidazol gibi karbonil
bilesikleri ya da 2-etiI-5-fenil-1,2-0kzazolyum 3-sülfat ya da 2-tert-bütiI-5-
metilizokzazolyum perklorat gibi 1,2-0kzalyum bilesikleri ya da 2-et0ksi-1-
etoksikarboniI-1,2-dihidr0kin0lin gibi asilamino bilesikleri ya da propanfosfonik anhidrit
ya da izobütil kloroformat ya da bis-(2-0kso-3-okzazolidiniI)fosf0ril klorür ya da
benzotriazoliloksitri(dimetilamin0)fosf0nyum hekzaflorofosfat ya da O-(benzotriazol-1-
iI)-N,N,N', '-tetrametiluronyum hekzaflorofosfat (HBTU), benzotriazoI-1-iI-N-tetrametil-
uronyum tetrafloroborat (TBTU), 2-(2-okso-1-(2H)-piridiI)-1,1,3,3-tetrametiluronyum
tetrafloroborat (TPTU) ya da O-(7-azabenzotriazoI-1-iI)-N,N,N',N'-tetrametiluronyum
hekzaflorofosfat (HATU), ya da 1-hidroksibenzotriazol (HOBt) ya da benzotriazol-l-
iloksitris(dimetilamino)fosfonyum hekzaflorofosfat (BOP) ya da benzotriazol-1-
iloksitris(pir0lidino) fosfonyum hekzaflorofosfat (PYBOP) ya da N-hidroksisüksinimit ya
da bunlarin bazlarla karisimlaridir.
Bazlar; örnek olarak, alkali metal karbonatlari, örnek olarak sodyum karbonat ya da
potasyum karbonat ya da sodyum hidrojenkarbonat ya da potasyum hidrojenkarbonat
ya da trialkilaminler gibi organik bazlar, örnek olarak trietilamin, N-metilmorfolin, N-
metilpiperidin, 4-dimetilaminopiridin ya da N,N-diizopropiletilamin, tercihen N,N-
diizopropiletilamin verilmektedir.
Tercihen, kondensasyon, N,N-diizopropiletilamin varliginda HATU ile yürütülmektedir.
Formül (VII) ve (VIII) bilesikleri iyi bilinmektedir ve uygun baslangiç bilesiklerinden
bilinen prosesler vasitasiyla sentezlenebilir.
Bulusa göre bilesiklerin preparasyonu, asagidaki sentez semasi vasitasiyla resmedilir:
. o DB` . o DIFAJNMF
.0. NH Hac. '0 "H ii,q
CHi o cii3 o cuz CH, 0 CH,
mikrodalga O “3,,
cuâ o “en __,_
0 Üç . ./ 2-: ` Tetrilos O` N' . 'V '/ 0.: ~ w, y 0
o Nu2 o o' ' Nil, HATU _.
o , 4-'
3 __ o _ Nu ”:5 .0. m Hac' "
Bulusa göre bilesikler, farmakolojik aktivitenin beklenmeyen bir kullanisli spektrumunu
gösterir.
Dolayisiyla insanlardaki ve hayvanlardaki hastaliklarin tedavisi ve/veya önlenmesi için
ilaçlar olarak kullanilmasi için uygundur.
Bulusa göre bilesikler, spesifik adrenomullin (ADM) salinimli ön ilaçlar olarak ayirt
Bu bulus ayrica; hastaliklarin, özellikle kardiyovasküler, ödematöz ve/veya inflamatuvar
hastaliklarinin tedavisi ve/veya önlenmesi için bulusa göre bilesiklerin kullanilmasini
Bu bulus için, “tedavi” terimi; bir hastalik, bozukluk, durum ya da halin inhibe edilmesi,
geciktirilmesi, rahatlatilmasi, hafifletilmesi, durdurulmasi, indirgenmesini ya da
regresyona sebep olmasini ve/veya bunlarin gelisimi ve/veya ilerleyisi ve/veya bunlarin
semptomlarini içerir. “Önleme” ya da “önleyen” terimi; bir hastalik, bozukluk, durum ya
da hale sahip olma, daralma ya da deneyim etme riskinin, bunlarin gelisimi ve/veya
ilerleyisi ve/veya bunlarin semptomlarinin indirgenmesini içerir. önleme terimi
profilaksiyi içerir. Bir hastalik, bozukluk, durum ya da halin tedavisi ya da önlenmesi
kismen ya da tamamen etkili olabilir.
Onlarin farmakolojik özelliklere dayanarak, bulusa göre bilesikler; kardiyovasküler
hastaliklarin, bilhassa kalp yetmezligi, özellikle kronik ve akut kalp yetmezligi, diyastolik
ve sistolik (konjestif) kalp yetmezligi, akut dekompanse kalp yetmezligi, kardiyak
yetersizlik, koroner kalp hastaligi, angina pektoris, miyokard enfarktüs, iskemi
reperfüzyon hasari, iskemik ve hemorajik inme, arterioskleroz, ateroskleroz,
hipertansiyon, özellikle esansiyel hipertansiyon, malignan esansiyel hipertansiyon,
ikincil hipertansiyon, renovasküler hipertansiyon ve renal ve endokrin bozukluklar için
ikincil hipertansiyon, hipertansif kalp hastaligi, hipertansif renal hastaligi, pulmoner
hipertansiyon, özellikle ikincil pulmoner hipertansiyon, akut kor pulmonale ile ya da
olmaksizin pulmoner embolizmi takiben pulmoner hipertansiyon, birincil pulmoner
hipertansiyon ve periferik arter tikanikligi hastaliginin tedavisi ve/veya önlenmesi için
kullanilabilir.
Bulusa göre bilesikler ayrica hipertansiyonlu ve hipertansiyonsuz (pre-eklampsi)
gestasyonel [gebelige bagli] ödem ile proteinürinin tedavisi ve/veya önlenmesi için
uygundur.
Bulusa göre bilesikler ayrica; kronik obstrüktif pulmoner hastalik, astim, akut ve kronik
pulmoner ödem, alerjik alveolit ve mantar partikülleri ile organik tuz nedeniyle
pnömonit, aktinomisetik ya da baska bir köken, akut kimyasal bronsit, akut ve kronik
kimyasal pulmoner ödem (örnegin azot oksit, fosjen inhalasyonu sonrasinda), nörojenik
pulmoner ödem, radyasyon nedeniyle akut ve kronik pulmoner görünümler, akut ve
kronik interstisyel akciger hastaliklari (ancak ilaca bagli interstisyel akciger hastaliklari
ile sinirli degildir, örnegin ikincil Bleomisin tedavisi), yetiskinlerde ya da yenidoganlari
içeren çocuklarda akut akciger hasari / akut solunum bozuklugu sendromu
(ALI/ARDS), ALI/ARDS ikincil pnömoni ve sepsis, aspirasyon pnömonisi ve ALI/ARDS
ikincil aspirasyon (kusturulmus mide içerigi nedeniyle aspirasyon pnömonisi ile sinirli
degildir), ALI/ARDS ikincil duman gazi inhalasyonu, transfüzyon-iliskili akut akciger
hasari (TRALI), ALi/ARDS ya da ameliyati takiben akut pulmoner yetmezlik, travma ya
da yaniklar, ventilatör kaynakli akciger hasari (VILI), mekonyum aspirasyonu takiben
akciger hasari, pulmoner fibroz ve dag hastaligi gibi pulmoner hastaliklarin tedavisi
ve/veya önlenmesi için uygundur.
Bulusa göre bilesikler ayrica; kronik böbrek hastaliklari (asama 1-5), böbrek yetmezligi,
diyabetik nefropati, hipertansif kronik böbrek hastaligi, glomerülonefrit, hizla ilerleyen
ve kronik nefritik sendrom, belirli olmayan nefritik sendrom, nefrotik sendrom, herediter
nefropatiler, akut ve kronik tübuIo-intersitisyel nefrit, akut böbrek hasari, akut böbrek
yetmezligi, posttravmatik böbrek yetmezligi, travmatik ve islem sonrasi böbrek hasari,
kardiyorenal sendromu ile böbrek nakillerinin korunmasi ve fonksiyonel gelisiminin
tedavisi ve/veya önlenmesi için uygundur.
Bilesikler buna ek olarak diabetes mellitus ile onlarin örnegin diyabetik makro- ve
mikroanjiyopati, diyabetik nefropati ile nöropati gibi konsekütif semptomlarinin tedavisi
ve/veya önlenmesi için uygundur.
Bulusa göre bilesikler; viral ve bakteriyel menenjit and ansefalit (örnegin Zoster
ansefalit), beyin hasari, beyin ve omuriligin primer ya da sekonder [metastaz] malign
neoplazmi, radikülit ve poliradikülit, Guillain-Barre sendromu [akut (post-)infektif
polinevrit, Miller Fisher Sendromu], amiyotrofik lateral skleroz [progresif spinal
müsküler atrofi], Parkinson hastaligi, akut ve kronik polinöropatiler, agri, serebral
ödem, Alzheimer hastaligi, sinir sisteminin dejeneratif hastaliklari gibi merkezi ve
periferik sinir sistemi bozukluklari ile mesela multiple skleroz ile sinirli olmayan merkezi
sinir sisteminin demiyelinizan hastaliklarinin tedavisi ve/veya önlenmesi için
kullanilabilir.
Bulusa göre bilesikler ayrica; portal hipertansiyon ve karaciger fibrozu [siroz] ile onun
özafagus varis ve assit gibi sekellerinin tedavisi ve/veya önlenmesi için, malignler ya da
inflamasyonlar için sekonder plevral effüzyonlarin tedavisi ve/veya önlenmesi için ve
Bulusa göre bilesikler ayrica; inflamatuvar bagirsak hastaligi, Crohn hastaligi, ülseratif
kolit gibi gastrointestinal kanalin inflamatuvar hastaliklari ile toksik ve vasküler bagirsak
hastaliklarinin tedavisi ve/veya önlenmesi için uygundur.
Bulusa göre bilesikler ayrica; sepsis, septik sok, bulasici olmayan kökenin sistemik
inflamatuvar yanit sendromu (SIRS), hemorajik sok, organ disfonksiyonu ya da çoklu
organ yetmezlikli (MOF) sepsis ya da SIRS, travmatik sok, toksik sok, anafilaktik sok,
ürtiker, böcek sokmasi ve isirma ile iliskili alerjiler, anjiyonörotik ödem [Dev ürtiker,
Quincke ödemi], akut Iarenjit ve trakeit ile akut obstrüktif Ierenjit [krup] ve epiglotitin
tedavisi ve/veya önlenmesi için uygundur.
Bilesikler ayrica; poliartrit, Iupus eritematozus, skleroderma, purpura ve vaskülit ile
sinirli olmayanlar gibi otoimmün hastaliklari olarak sayilacak diger hastalik formlarinin
ve romatoid tipi hastaliklarin tedavisi ve/veya önlenmesi için uygundur.
Bulusa göre bilesikler ayrica; oküler hipertansiyon (glokom), diyabetik retinopati ve
makular ödemin tedavisi için uygundur.
Bulusa göre bilesikler ayrica; iskeminin operasyon ile ilgili durumlari ile cerrahi
müdahaleler sonrasinda bunlarin konsekütif semptomlarinin, bilhassa bir kalp-akciger
makinesi kullanilarak kalpteki müdahalelerin (örnegin bypass operasyonlari, kalp
kapakçigi implantlari), karotid arterlerdeki müdahaleler, aorttaki müdahaleler ve
kafatasinin üst bölümünün penetrasyonu ya da aletle yapilan açma islemi ile
müdahalelerin tedavisi ve/veya önlenmesi için kullanilabilir.
Bilesikler ayrica; yara iyilesmesinin hizlandirilmasi ile nekahat süresinin kisaltilmasi
amaci ile cerrahi müdahaleler durumunda genel tedavi ve/veya önleme için uygundur.
Onlar ayrica yara iyilesmesinin hizlandirilmasina uygundur.
Bilesikler ayrica; mesela osteoporoz, osteomalazi ve hiperparatiroidizm ile iliskili kemik
bozukluklari ile sinirli olmayan kemik yogunlugu ve yapi bozukluklarinin tedavisi
ve/veya önlenmesi için uygundur.
Bilesikler ayrica; cinsel islev bozukluklarinin, bilhassa erkek erektil disfonksiyonunun
tedavisi ve/veya önlenmesi için uygundur.
Tercih edilir bilesikler; kalp yetmezligi, koroner kalp hastaligi, iskemik ve/veya
hemorajik inme, hipertansiyon, pulmoner hipertansiyon, periferik arter tikanikligi
hastaligi, pre-eklampsi, kronik obstrüktif akciger hastaligi, astim, akut ve/veya kronik
akciger ödemi, inhale organik toz ile mantar partikülleri, aktinomisetik ya da diger köken
nedeniyle alerjik alveolit ve/veya pnömoni ve/veya radyasyon nedeniyle akut kimyasal
bronsit, akut ve/veya kronik kimyasal akciger ödemi, nörojenik akciger ödemi, akut
ve/veya kronik akciger manifestasyonlari, yetiskinlerde ya da yenidoganlari içeren
çocuklarda akut ve/veya kronik interstisyel akciger hastaliklari, akut akciger hasari /
akut solunum bozuklugu sendromu (ALI/ARDS), ALI/ARDS ikincil pnömoni ve sepsis,
aspirasyon pnömonisi ve ALI/ARDS ikincil aspirasyon, ALI/ARDS ikincil duman gazi
inhalasyonu, transfüzyon-iliskili akut akciger hasari (TRALI), ALI/ARDS ve/veya
ameliyati takiben akut pulmoner yetmezlik, travma ve/veya yaniklar ve/veya ventilatör
kaynakli akciger hasari (VILI), mekonyum aspirasyonu takiben akciger hasari,
pulmoner fibroz, dag hastaligi kronik böbrek hastaliklari, glomerülonefrit, akut böbrek
hasari, kardiyorenal sendromu, Ienfödem, inflamatuvar bagirsak hastaligi, sepsis,
septik sok, bulasici olmayan kökenin sistemik inflamatuvar yanit sendromu (SIRS),
anafilaktik sok, inflamatuvar bagirsak hastaligi ve/veya ürtiker'in tedavisi ve/veya
önlenmesi için uygundur.
Daha tercih edilebilir bilesikler; kalp yetmezligi, hipertansiyon, pulmoner hipertansiyon,
astim, akut ve/veya kronik kimyasal akciger ödemi, yetiskinlerde ya da yenidoganlari
içeren çocuklarda akut akciger hasari / akut solunum bozuklugu sendromu
(ALI/ARDS), ALI/ARDS ikincil pnömoni ve sepsis, aspirasyon pnömonisi ve ALI/ARDS
ikincil aspirasyon, ALI/ARDS ikincil duman gazi inhalasyonu, transfüzyon-iliskili akut
akciger hasari (TRALI), ALI/ARDS ve/veya ameliyati takiben akut pulmoner yetmezlik,
travma ve/veya yaniklar ve/veya ventilatör kaynakli akciger hasari (VILI), mekonyum
aspirasyonu takiben akciger hasari, sepsis, septik sok, bulasici olmayan kökenin
sistemik inflamatuvar yanit sendromu (SIRS), anafilaktik sok, inflamatuvar bagirsak
hastaligi ve/veya ürtiker'in tedavisi ve/veya önlenmesi için uygundur.
Bu bulus ayrica; rahatsizliklarin, bilhassa yukarida bahsedilen rahatsizliklarin tedavisi
ve/veya önlenmesi için bulusa göre bilesiklerin kullanilmasini saglar.
Bu bulus ayrica; rahatsizliklarin, bilhassa yukarida bahsedilen rahatsizliklarin tedavisi
ve/veya önlenmesi amaciyla bir ilacin hazirlanmasi için bulusa göre bilesiklerin
kullanilmasini saglar.
Bu bulus ayrica; rahatsizliklarin, bilhassa bulusa göre bilesiklerin aktif bir miktari
kullanilarak yukarida bahsedilen rahatsizliklarin tedavisi ve/veya önlenmesi için bir
yöntem saglar.
Bulus ayrica; bilhassa yukarida bahsedilen rahatsizliklarin tedavisi ve/veya önlenmesi
için bulusa göre bir bilesik ve bir ya da daha da fazla etken maddeyi içeren ilaçlari
saglar. Örnek gösterilen ve tercih edilen etken madde kombinasyonlari:
ACE inhibitörleri, anjiyotensin reseptör antagonistleri, beta-2 reseptör
agonistleri, fosfodiesteraz inhibitörleri, glukokorticoid reseptör agonistleri,
diüretikler ya da rekombinant anjiyotensin dönüstürücü enzim-2 ya da
asetilsalisilik asit (aspirin).
Bulusun tercih edilen bir somut örneginde, bulusa göre bilesikler; örnek vasitasi ile ve
tercihen enalapril, kinapril, captopril, Iisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, perindopril,
silazapril, imidapril, benazepril, moeksipril, spirapril ya da trandopril gibi bir ACE
inhibitörü ile kombinasyonda tatbik edilir.
Bulusun tercih edilen bir somut örneginde, bulusa göre bilesikler; örnek vasitasi ile ve
tercihen Iosartan, kandesartan, valsartan, telmisartan ya da embusartan gibi bir
anjiyotensin reseptör antagonist ile kombinasyonda tatbik edilir.
Bulusun tercih edilen bir somut örneginde, bulusa göre bilesikler; örnek vasitasi ile ve
tercihen salbutamol, pirbuterol, salmeterol, terbutalin, fenoterol, tulobuterol, klenbuterol,
reproterol ya da formoterol gibi bir beta-2 reseptör agonisti ile kombinasyonda tatbik
Bulusun tercih edilen bir somut örneginde, bulusa göre bilesikler; örnek vasitasi ile ve
tercihen milrinone, amrinone, pimobendan, silostazol, sildenafil, vardenafil ya da
tadalafil gibi bir fosfodiesteraz (PDE) inhibitörü ile kombinasyonda tatbik edilir.
Bulusun tercih edilen bir somut örneginde, bulusa göre bilesikler; örnek vasitasi ile ve
tercihen kortiosol, kortizon, hidrokortizon, prednizon, metiI-prednizolon, predniliden,
deflazakort, fluokortolon, triamsinolon, deksametazon ya da betametazon gibi bir
glukokortikoid reseptör agonisti ile kombinasyonda tatbik edilir.
Tercih edilen somut bir örnekte, bulusa göre bilesikler; furosemid, torasemid ve
hidroklorotiazid gibi diüretikler ile kombinasyonda tatbik edilir.
Bu bulus ayrica; normal bir sekilde bir ya da daha fazla inert, toksik olmayan,
farmasötik olarak uygun yardimci madde ile birlikte bulusa göre en azindan bir bilesik
içeren ilaçlar ve yukarida bahsedilen amaçlar için burada kullanilmasi ile ilgilidir.
Bulusa göre bilesikler, sistemik olarak ve/veya lokal olarak rol oynayabilir. Bu amaçla,
uygun bir yol ile örnek olarak parenteral, pulmoner, nazal, sublingual, Iingual, bukkal,
dermal, transdermal, konjunktival, optik yol ile ya da implant ya da stent olarak tatbik
edilebilir.
Bulusa göre bilesikler, bu uygulama yollari için uygun uygulama sekillerinde tatbik
edilebilir.
Parenteral uygulama, bir absorpsiyon adimindan kaçinma (örnegin intravenöz,
intraarteriyel, intrakardiyak, intraspinal ya da intralumbar) ile ya da bir absorpsiyonun
inklüzyonu (örnegin intramüsküler, subkütanöz, intrakütanöz, perkütanöz ya da
intraperitoneal) ile meydana gelebilir. Parenteral uygulama için uygun uygulama
formlari; çözeltiler, süspansiyonlar, emülsiyonlar, Iiyofilizatlar ya da steril toz formunda
enjeksiyon ve infüzyon için preparasyonlari içerir.
Diger uygulama yollari için uygunluk; örnek olarak inhalasyon (toz inhalasyon aleti,
nebülizörleri içeren), burun damlasi, göz damlasi, çözeltiler ya da Spreyler; filmler/ilaç
kapsülleri ya da sulu süspansiyonlar (Iosyonlar, sallama karisimlari), Iipofilik
süspansiyonlar, merhemler, kremler, transdermal terapötik sistemler (örnegin
eklemeler), süt, macunlar, köpükler, pudra tozlari, implantlar ya da stentler.
Parenteral uygulama, özellikle intravenöz uygulama tercih edilmektedir.
Bulusa göre bilesikler, düzenli uygulama sekillerine dönüstürülebilir. Bu; inert, toksik
olmayan, farmasötik olarak uygun yardimci maddeler ile karistirma yoluyla bilinen bir
sekilde kendiliginden meydana gelebilir. Bu yardimci maddeler; tasiyicilar (örnek olarak
mikrokristalin selüloz, laktoz, mannitol), çözücüler (örnegin sivi polietilen glikoller),
emülsifiye edici maddeler ile dispersanlar ya da islatici maddeler (örnek olarak sodyum
dodesilsülfat, polioksisorbitan oleat), baglayicilar (örnek olarak polivinilpirolidon),
sentetik ve dogal polimerler (örnek olarak albumin), dengeleyiciler (örnegin
antioksidanlar, örnek olarak askorbik asit), renklendirioiler (örnegin inorganik
pigmentler, örnek olarak demir oksitler) ve maskeleme aromalari ve/veya kokularini
Etkili sonuçlar elde etmek için vücut agirligi bazinda yaklasik 0,001 ila 5 mg/kg,
tercihen yaklasik 0,01 ila 1 mg/kg'lik tatbik miktarlarinda parenteral uygulama
durumunda genel olarak avantajli oldugu bulunmustur.
Bilhassa vücut agirligi, ilaç uygulama yolu, etken maddeye bireysel yanit,
preparasyonun dogasi ile gerçeklesen uygulama süresi ya da araliginin bir fonksiyonu
olarak belirli miktarlardan türetildigi bazi durumlarda yine de gerekli olabilir. Örnek
vermek gerekirse, yukarida bahsedilen minimum miktardan daha azi bazi durumlarda
yeterli olabilir, oysa ki diger durumlarda belirli bir üst limit asilmalidir. Daha büyük
miktarlarda ilaç uygulanmasi durumunda, günlük bireysel dozlarin ekseriyetini bunlara
bölmek tavsiye edilebilirdir.
Asagidaki çalisma örnekleri bulusu resmeder. Bulus bu örneklerle sinirli degildir.
Asagidaki testlerdeki ve örneklerdeki yüzdeler aksi belirtilmedigi sürece, agirlikça
yüzdelerdir; parçalar agirlikça parçalardir. Sivi/sivi çözeltileri için çözücü oranlari,
dilüsyon oranlari ve konsantrasyon verilerinin her biri hacim bazindadir.
A. Örnekler
Kisaltmalar
AA amino asit
Acm asetamidometil
ADM adrenomedullin (insan)
ADM(2-52) disülfit bagi ile C-terminal amidi içeren, ADM AA 2 ila AA 52'nin peptit
sekansi
approx. yaklasik olarak
800 teit-bütiloksikarbonil
of theory
karbonildiimidazol
gün, ikili (NMRlde)
ince-tabaka kromatografisi
dogrudan kimyasal iyonizasyon (MS`de)
ikilinin ikilisi (NMR'de)
N,N-diizopr0piletilamin
4-dimetilaminopiridin
N,N-dimetilformamit
dimetil sülfoksit
teorik (verimde)
elektrosprey iyonizasyonu (MS”de)
(9H-floren-9-iImetoksi)karbonil
O-(7-azabenzotriazoI-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronyum hekzaflorofosfat
yüksek basinçli, yüksek performansli sivi kromatografisi
sivi kromatografisi ile akuple kütle spektroskopisi
multiplet (NMR'de)
kütle spektroskopisi
nükleer manyetik rezonans spektroskopisi
2,2,4,6,7-pentametildihidrobenzofuran-5-sülfonil
polietilen glikol
ters faz (HPLC'de)
oda sicakligi
alikonma zamani (HPLC'de)
singulet (NMR'de)
benzotriazol-i-iI-N-tetrametil-uronyum tetrafloroborat
tert-bütil
trifloroasetik asit
tetrahidrofu ran
Amino asitlerin ve peptit sekanslarinin terminolojisi: International Union of Pure and
Applied Chemistry and International Union of Biochemistry: Nomenclature and
Symbolism for Amino Acids and Peptides (Recommendations 1983). In: Pure & Appl.
Geleneksel Isim Sembol Tek harfli sembol
Arginin Arg R
Asparajin Asn N
Aspartik asit Asp D
Sistein Cys C
Glutamik asit Glu E
Glutamin Gln Q
Glisin Gly G
Histidin His H
Izolösin lIe I
Lösin Leu L
Lizin Lys K
Metiyonin Met M
Fenilalanin Phe F
Prolin Pro P
Treonin Thr T
Triptofan Trp W
Tirozin Tyr Y
LC-MS ve MS yöntemleri
Yöntem 1 (LC-MS): Alet tipi: Waters ACQUITY SQD UPLC Sistemi; kolon:
ml %99 kuvvetli formik asit, mobil faz B: 1 1 asetonitril + 0,25 ml %99 kuvvetli
Yöntem 2 (LC-MS): MS alet tipi: Waters (Micromass) Quattro Micro; HPLC alet
tipi: Agilent 1100 serisi; kolon: Thermo Hypersil GOLD 3 p 20 mm x 4 mm;
mobil faz A: 1 1 su + 0.5 ml %50 kuvvetli formik asit, mobil faz B: 1 1 asetonitril
Yöntem 3 (HPLC): Alet tipi: HP 1200 Serisi; UV DAD; kolon: Phenomenex
kuvvetli formik asit, mobil faz B: 1 1 asetonitril + 0,5 ml %50 kuvvetli formik asit;
akis hizi: 2,5 mI/dak; firin: RT; UV deteksiyon: 210 nm.
Yöntem 4 (HPLC): Alet tipi: HP 1200 Serisi; UV DAD; kolon: Merck Chromolith
formik asit, mobil faz B: 1 1 asetonitril + 0,5 ml %50 kuvvetli formik asit;
firin: RT; UV deteksiyon: 210 nm.
Yöntem 5 (DCI MS): Alet tipi: Thermo Fisher-Scientific DSQ; kimyasal
iyonizasyon; reaktant amonyak gazi; kaynak sicakligi: 200°C; iyonizasyon
enerjisi 70eV.
Yöntem 6 (MALDI MS): Alet tipi Kratos PC-Kompact SEO V1.2.2 MALDI TOF
MS, positif iyonizasyon modu, Lineer yüksek, Güç: 75.
Mikrodalga sentezleyici: Biotage Emrys Initiator Il sentezleyici, 20 ml
reaksiyon hacmine kadar degisken vial boyutu ve "Robot 60" numune islemci ile
pH 4 sitrat tamponu: Fluka No 82566; Sitrat tamponu pH 4, sodyum azit
bilesimi ile stabilize edilmis: sitrik asit, ~0,056 M; sodyum azit, ~%0,05; sodyum
klorür, ~0,044 M; sodyum hidroksit, ~0,068 M.
40kDa metoksi poli(etilen glikol) maleimido propiyonamid (lineer 40k
Agirlik ortalamali molekül agirligi, Mw (GPC)
1,08.
Baslangiç bilesikleri
Örnek 1A
AlIil-N-(tert-bütoksikarbonil)-O-[(4-nitrofenoksi)karbonil]-L-tirosinat
H3C o NH 0
CH3 0 CH2
piridin 1000 ml diklorometanda birlestirilmis ve 2 saat süresince oda sicakliginda
karistirilmistir. Reaksiyon karisimi; yaklasik olarak 500 ml su ile ve yaklasik olarak 250
ml tuzlu su ile ekstrakte edilmis ve yaklasik olarak 100 g sodyum sülfat üzerinde
kurutulmustur. Çözücü, döner buharlastirici vasitasiyla giderilmis (yaklasik olarak
40°C, yaklasik olarak 200 mbar, yaklasik olarak 30 dak) ve ürün, sicak dietil eterde
çözünmüs ve 4°C'de gece boyunca kristalize edilmistir. Kristaller; filtre edilmis, dietil
eter ile yikanmis ve yüksek vakumda kurutulmustur (yaklasik olarak 0,1 mbar, 18 saat).
Verim, istenen verim olarak 29,86 g (59,6 mmol, terorinin %52'si) olmustur.
LC-MS (yöntem 1): R = 1,23 dak., m/z = +
Örnek 2A
(28)-4-{[(4-{(25)-3-(AIIiIoksi)-2-[(tert-bütoksikarbonil)amino]-3-
oksopropil}fenoksi)karbonil]-amino}-2-[(tert-bütoksikarbonil)amino]bütanoik asit
309\0H3
H3C o NH
CH3 o CH2
mmol) N,N-diizopr0piletilamin ilave edilmistir. Reaksiyon karisimi 3 parçaya
bölünmüstür. Parçalar, bir mikrodalga sentezleyicide 75°C'deki bir sizdirmaz tüpte 30
dakika süresince isitilmistir. Çözücü, birlestirilen reaksiyon karisimindan döner
buharlastirici vasitasiyla giderilmistir (yaklasik olarak 40°C, yaklasik olarak 200 mbar,
yaklasik olarak 30 dak). Ham ürün, diklorometanda çözünmüs ve yaklasik olarak 600
ml silika jel üzerinde kromatografiye tabi tutulmustur. Kullanilan çözücüler;
diklorometan/etil asetat 4/1, diklorometan/etil asetat 1/1, diklorometan/metanol 4/1 ve
diklorometan/ metanol 1/1 olmustur. Ürünü içeren fraksiyonlar birlestirilmis ve düsük
basinç altinda kuruluga dek konsantre edilmistir. Bu, Istenen ürünün 4.02 g'ini (6,54
mmol, teorinin %80'i) vermistir.
LC-MS (yöntem 1): R = 1,07 dak., m/z = '
Örnek 3A
AlIil O-({(38)-4-{[(2R)-1-amino-1-okso-3-(tritiIsülfaniI)propan-2-il]amino}-3-[(tert-
bütoksi-karbonil)amino]-4-oksobütil}karbamoiI)-N-(tert-bütoksikarboniI)-L-
tirosinat
”30% T |
CH3 o CH2
9 (4,42 mmol) HATU ilave edilmistir. Reaksiyon karisimi, 5 parçaya bölünmüstür.
Parçalar, bir mikrodalga sentezleyicide 60°C'deki bir sizdirmaz tüpte 30 dakika
süresince isitilmistir. Çözücü, birlestirilen reaksiyon karisimindan döner buharlastirici
vasitasiyla giderilmistir (yaklasik olarak 40°C, yaklasik olarak 200 mbar, yaklasik olarak
dak). Ham ürün, diklorometanda çözünmüs ve yaklasik olarak 600 ml silika jel
üzerinde kromatografiye tabi tutulmustur. Kullanilan çözücüler; diklorometan/etil asetat
2/1, diklorometan/etil asetat 1/1, diklorometan/metanol 20/1 ve diklorometan/metanol
/1 olmustur. Ürünü içeren fraksiyonlar birlestirilmis ve düsük basinç altinda kuruluga
saflikta) vermistir.
LC-MS (yöntem 1): R = 1,36 dak., m/z = *
Örnek 4A
O-({(3S)-4-{[(2R)-1-Amino-1-okso-3-(tritiIsülfaniI)propan-2-il]amino}-3-[(tert-
bütoksikarboniI)-amino]-4-oksobütiI}karbamoiI)-N-(tert-bütoksikarboniI)-L-tirozin
tetrakis(trifenilfosfin)paladyum(0) ilave edilmistir. Reaksiyon karisimi, oda sicakliginda
gece boyunca karistirilmistir. Reaksiyon, yaklasik olarak 100 ml su ile seyreltilmis ve
yaklasik olarak 100 ml diklorometan ile iki defa ekstrakte edilmistir. Birlestirilen organik
fazlar; tuzlu su ile ekstrakte edilmis, sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve düsük
basinç altinda kuruluga dek konsantre edilmistir. Ham ürün, diklorometanda çözünmüs
ve yaklasik olarak 500 ml silika jel üzerinde kromatografiye tabi tutulmustur. Kullanilan
çözücüler; diklorometan, diklorometan/metanol 20/1 ve diklorometan/metanol olmustur. Ürünü içeren fraksiyonlar birlestirilmis ve düsük basinç altinda kuruluga dek
mmol, teorinin %59'u) saf ürün vermesi için bir su/metanol gradyani ile bir 018'de
preparatif RP-HPLC vasitasiyla ayrica saflastirilmistir.
LC-MS (yöntem 1): Rt: 1,22 dak., m/z = +
1H-NMR (, 7.28-7.35 (m,
Örnek 5A
tert-BütiI-metil(2-oksotetrahidrofuran-3-iI)karbamat
Bilesik, Alberico, Dino; Paquin, Jean-Francois; Lautens, Mark; Tetrahedron, 2005, cilt
iyodometan, 100 ml kuru dimetil formamitte çözünmüstür. Çözelti O°C”ye sogutulmus
ve 1,34 9 (mineral yapda %60, 33,5 mmol) sodyum hidrür ilave edilmistir. Reaksiyon,
oda sicakligina isitilmis ve gece boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, yaklasik
olarak 400 ml suya ilave edilmis ve karisim, yaklasik olarak 300 ml etil asetat ile üç
defa ekstrakte edilmistir. Birlestirilen organik fazlar, sodyum sülfat üzerinde kurutulmus
ve düsük basinç altinda kuruluga dek konsantre edilmistir. Bu, istenen ürünün 8,70
g'ini (25,7 mmol, teorinin %100ӟ, %63 saflik) vermistir.
Analitik veriler, literatür ile uyumlu olmustur. Ürün, ayrica saflastirma olmaksizin
sonraki sentetik adimda kullanilmistir.
Örnek 6A
2-[(tert-Bütoksikarbonil)(metil)amino]-4-(1,3-di0kso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-
il)bütanoik asit
Örnek 5A bilesiginin 8,70 g'i (yaklasik olarak 25 mmol, yaklasik olarak %63 saflikta),
edilmis ve reaksiyon karisimi 7 saat süresince 150°C'ye isitilmistir. Çözücünün
yaklasik olarak 400 ml'si, döner buharlastirici vasitasiyla giderilmistir (yaklasik olarak
60°C, yaklasik olarak 10 mbar, yaklasik olarak 30 dak.). Reaksiyon karisimi; yaklasik
olarak 100 ml su, 200 9 buz ve 15 ml asetik asidin bir karisimi içine dökülmüstür. Kalan
buzun erimesinden sonra reaksiyon karisimi filtre edilmis ve filtrat, yaklasik olarak 100
ml diklorometan ile 3 defa ekstrakte edilmistir. Birlestirilen organik fazlar, sodyum sülfat
üzerinde kurutulmus ve düsük basinç altinda kuruluga dek konsantre edilmistir. Ham
ürün, diklorometanda çözünmüs ve yaklasik olarak 70 ml silika jel üzerinde
kromatografiye tabi tutulmustur. Kullanilan çözücüler; diklorometan/etil asetat 9/1 ila
diklorometan/etil aSetat 6/4 olmustur. ürünü içeren fraksiyonlar birlestirilmis ve düsük
basinç altinda kuruluga dek konsantre edilmistir. Bu, 2,39 9 (6,04 mmol, teorinin
LC-MS (yöntem 1): R = 0,92 dak., m/z = +
Örnek 7A
4-Amirio-2-[(tert-bütoksikarbonil)(metil)amino]bütanoik asit
H2N' N~CH3
23,8 ml (488 mmol) hidrazin hidrat reaksiyon karisimina ilave edilmistir. Gece boyunca
karistirma sonrasinda, reaksiyon karisimi filtre edilmis ve filtrat, düsük basinç altinda
kuruluga dek konsantre edilmistir. Ham ürün etanolde çözünmüstür ve yaklasik olarak
50 g silika jel ilave edilmistir, çözücü düsük basinç altinda giderilmistir. Sonuçta elde
edilen kati, yaklasik olarak 500 9 bir silika kolonuna ilave edilmis ve kromatografiye tabi
tutulmustur. Kullanilan çözücüler, diklorometan/metanol 9/1 ila diklorometan/metanol
1/1 olmustur. Ürünü içeren fraksiyonlar birlestirilmis ve düsük basinç altinda kuruluga
dek konsantre edilmistir. Bu, 2.98 9 (12,8 mmol, teorinin %39'u) ürün vermistir.
LC-MS (yöntem 2): R = 0,21 dak., m/z = +
DCI MS (yöntem 5): m/z = +
Örnek 8A
4-{[(4-{(28)-3-(AIliIoksi)-2-[(tert-bütoksikarbonil)amino]-3-
oksopropil}fenoksi)karbonil]-amino}-2-[(tert-
bütoksikarbonil)(metiI)amino]bütanoik asit
CH3 o CH2
7A bilesiginin 0,455 g'i (1,92 mmol) ilave edilmistir. Reaksiyon karisimi, 2 parçaya
bölünmüstür. Parçalar, bir mikrodalga sentezleyicide 80°C'deki bir sizdirmaz tüpte 30
dakika süresince isitilmistir. Çözücü, birlestirilen reaksiyon karisimindan düsük basinç
altinda giderilmistir. Ham ürün, 9/1 ila 1/9'luk bir su metanol gradyani ile bir C18
kolonunda preparatif RP-HPLC vasitasiyla saflastirilmistir. Ürünü içeren fraksiyonlar
birlestirilmis ve düsük basinç altinda kuruluga dek konsantre edilmistir. Bu, 2
diyastereomerin bir karisimi olarak istenen ürünün 0,523 g'ini (0,85 mmol, teorinin
LC-MS (yöntem 1): R = 1,08 ve 1,11 dak., m/z = “
Örnek 9A
All" O-[(4-{[(2R)-1-amino-1-okso-3-(tritiIsülfanil)propan-2-il]amino}-3-[(tert-
bütoksikarboniI)-(metiI)amino]-4-oksobütiI)karbamoiI]-N-(tert-bütoksikarbonil)-L-
tirosinat
9 (3,86 mmol) HATU ilave edilmistir. Reaksiyon karisimi, 5 parçaya bölünmüstür.
Parçalar, bir mikrodalga sentezleyicide 60°C'deki bir sizdirmaz tüpte 30 dakika
süresince isitilmistir. Çözücü, birlestirilen reaksiyon karisimindan döner buharlastirici
vasitasiyla giderilmistir (yaklasik olarak 40°C, yaklasik olarak 200 mbar, yaklasik olarak
dak). Ham ürün, 9/1 ila 1/9'Iuk bir su metanol gradyani ile bir 018 kolonunda
preparatif RP-HPLC vasitasiyla saflastirilmistir. Ürünü içeren fraksiyonlar birlestirilmis
ve düsük basinç altinda kuruluga dek konsantre edilmistir. Bu, diyastereomerlerin bir
vermistir.
LC-MS (yöntem 1): R = 1,41 ve 1,43 dak., m/z = *
Örnek 1OA
O-[(4-{[(2R)-1-Amino-1-okso-3-(tritilsüIfanil)propan-2-iI]amino}-3-[(tert-
bütoksikarboniI)-(metiI)amino]-4-oksobütiI)karbamoiI]-N-(tert-bütoksikarbonil)-L-
tirozin
tetrakis(trifenilfosfin)paladyum(0) ilave edilmistir. Reaksiyon karisimi, oda sicakliginda
gece boyunca karistirilmistir. Reaksiyon, yaklasik olarak 50 ml su ile seyreltilmis ve
yaklasik olarak 50 ml diklorometan ile iki defa ekstrakte edilmistir. Birlestirilen organik
fazlar; tuzlu su ile ekstrakte edilmis, sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve düsük
basinç altinda kuruluga dek konsantre edilmistir. Ham ürün, diklorometanda çözünmüs
ve yaklasik olarak 100 g silika jel üzerinde kromatografiye tabi tutulmustur. Kullanilan
çözücüler; diklorometan, diklorometan/metanol 50/1 ve diklorometan/metanol olmustur. Ürünü içeren fraksiyonlar birlestirilmis ve düsük basinç altinda kuruluga dek
konsantre edilmistir. Bu, diyastereomerlerin bir karisimi olarak 1,44 9 (1,61 mmol,
LC-MS (yöntem 1): Rt = 1,20 ve 1,24 dak., m/z = +
1H-NMR (, 718-735
3H), 1.35 (5, 18H).
Örnek 11A
N5-[(4-{(ZS)-3-(Alliloksi)-2-[(tert-bütoksikarbonil)amino]-3-
oksopropil}fenoksi)karbonil]-Nz-(tert-bütoksikarbonil)-L-0rnitin
H3C CHa
CH3 o CH2
(12,33 mmol) N2-(tert-Bütoksikarbonil)-L-0rnitin ilave edilmistir. Reaksiyon karisimi 6
parçaya bölünmüstür. Parçalar, bir mikrodalga sentezleyicide 75°C'deki bir sizdirmaz
tüpte 90 dakika süresince isitilmistir. Birlestirilen reaksiyon karisimi yaklasik olarak 100
ml doymus amonyum klorür çözeltisi ile ekstrakte edilmistir. 8qu fazin her biri yaklasik
olarak 30 ml diklorometan ile iki defa ekstrakte edilmistir. birlestirilen organik fazlar,
yaklasik olarak 50 ml tuzlu su ile ekstrakte edilmis ve sodyum sülfat üzerinde
kurutulmustur. Çözücü, düsük basinç altinda giderilmistir. Ham ürün, diklorometanda
çözünmüs ve yaklasik olarak 600 ml silika jel üzerinde kromatografiye tabi tutulmustur.
Kullanilan çözücüler; diklorometan, diklorometan/metanol 40/1 ila
diklorometan/metanol 1/1 olmustur. Ürünü içeren fraksiyonlar birlestirilmis ve düsük
basinç altinda kuruluga dek konsantre edilmistir. Bu, istenen ürünün 2.63 g'ini (4.06
mmol, teorinin %33'ü, %89 saflikta) vermistir.
LC-MS (yöntem 1): Rt: 1,03 dak., m/z = '
Örnek 12A
N5-[(4-{(ZS)-3-(Alliloksi)-2-[(tert-bütoksikarbonil)amino]-3-
oksopropil}fenoksi)karbonil]-Nz-(tert-bütoksikarbonil)-L-ornitil-S-tritil-L-
sisteinamid
CH3 0 c 2
9 (2,07 mmol) HATU ilave edilmistir. Reaksiyon karisimi, 3 parçaya bölünmüstür.
Parçalar, bir mikrodalga sentezleyicide 60°C'deki bir sizdirmaz tüpte 30 dakika
süresince isitilmistir. Çözücü, birlestirilen reaksiyon karisimindan döner buharlastirici
vasitasiyla giderilmistir (yaklasik olarak 40°C, yaklasik olarak 200 mbar, yaklasik olarak
dak). Ham ürün, diklorometanda çözünmüs ve yaklasik olarak 400 ml silika jel
üzerinde kromatografiye tabi tutulmustur. Kullanilan çözücüler; diklorometan/etil asetat
2/1, diklorometan/etil asetat 1/1 olmustur. Ürünü içeren fraksiyonlar birlestirilmis ve
düsük basinç altinda kuruluga dek konsantre edilmistir. Bu, istenen ürünün 1.30 g'ini
(1,5 mmol, teorinin %56'si, %82 saflikta) vermistir.
LC-MS (yöntem 1): R = 1,35 dak., m/z = +
Örnek 13A
Nz-(tert-BütoksikarboniI)-N2-[(4-{(ZS)-2-[(tert-bütoksikarbonil)amino]-2-
karboksietiI}fenoksi)-karbonil]-L-ornitil-S-tritiI-L-sisteinamid
”3 0 NH
tetrakis(trifenilfosfin)paladyum(0) ilave edilmistir. Reaksiyon karisimi, oda sicakliginda
gece boyunca karistirilmistir. Reaksiyon, yaklasik olarak 50 ml su ile seyreltilmis ve
yaklasik olarak 50 ml diklorometan ile iki defa ekstrakte edilmistir. Birlestirilen organik
fazlar; tuzlu su ile ekstrakte edilmis, sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve düsük
basinç altinda kuruluga dek konsantre edilmistir. Ham ürün, diklorometanda çözünmüs
ve yaklasik olarak 500 ml silika jel üzerinde kromatografiye tabi tutulmustur. Kullanilan
çözücüler; diklorometan, diklorometan/metanol 40/1 ve diklorometan/metanol olmustur. Ürünü içeren fraksiyonlar birlestirilmis ve düsük basinç altinda kuruluga dek
konsantre edilmistir. Bu, %86 saflikta 1,40 9 ham ürün vermistir. Ürün, 2 fraksiyon
vermesi için bir su/metanol gradyani ile bir C18 kolonunda preparatif RP-HPLC
vasitasiyla ayrica saflastirilmistir: 0,93 9 ürün (teorinin %45'i).
LC-MS (yöntem 1): R = 1,18 dak., m/z = *
1H-NMR (, 7.25-7.35 (m,
Örnek 14A
Tentagel temelli amit reçineye bagli ADM (2-52)
/bwv\ /CHJ
Peptit, otomatiklestirilmis bir peptit sentezleyicideki (Protein Technologies Inc.
Symphony) bir Tentagel temelli amit reçinede adim adim toplanmistir. 8 poli-propilen
reaksiyon kabi, özdes kimyanin paralel gerçeklesmesinde kullanilmistir. Her kap, 0,4
mmollük bir toplam parti büyüklügü için 0,05 mmol Tentagel temelli Rink reçine ile
yüklenmistir.
Her bir amino asit, reçinenin yüklenmesi ile ilgili 8 kat molar fazlasi ilave edilmistir.
Amino asitler, N-terminal koruyucu grup olarak Fmoc korumali olmustur ve asagida
gösterilen koruyucu gruplar, yari zincir fonksiyonellikleri için kullanilmistir. Ayrica 188
mg ( DIEA ilave edilmistir.
Reaksiyonlar, çözücü olarak DMF'de gerçeklestirilmistir, oysa ki DMF, reçineyi sisirmek
için yeterli bir miktarda kullanilmistir ve serbestçe onu uyarmistir. Her amino asit
basina reaksiyon süresi yaklasik olarak 1 saat olmustur. Fmoc koruyucu gruplarinin
klevaji %20 piperidin/DMF kullanilarak elde edilmistir, oysa ki %20 piperidin/DMF,
reçineyi sisirmek için yeterli bir miktarda kullanilmistir.
Kuplaj sekansi asagida gösterildigi sekilde olmustur:
1. Tyr(tBu) (Tyr = Y = Insan ADM ile ilgili AA 52)
.Gly (Gly = G = insan ADM ile ilgili AA 51)
. GIn(Trt) (Gln = O = insan ADM ile ilgili AA 50)
. Pro (Pro = P = insan ADM ile ilgili AA 49)
. Ser(tBu) (Ser = 8 = insan ADM ile ilgili AA 48)
. Ile (Ile = I = insan ADM ile ilgili AA 47)
. Lys(Boc) (Lys = K = insan ADM ile ilgili AA 46)
. Ser(tBu) (Ser = 8 = insan ADM ile ilgili AA 45)
9. Arg(pbf) (Arg = R = insan ADM ile ilgili AA 44)
. Pro (Pro = P = insan ADM ile ilgili AA 43)
11. Ala (Ala = A = insan ADM ile ilgili AA 42)
12. Val (Val = V = insan ADM ile ilgili AA 41)
CONOO'i-bwk)
Asn(Trt) (Asn = N = insan ADM ile ilgili AA 40)
Asp(OtBu) (Asp = D = insan ADM ile ilgili AA 39)
Lys(Boc) (Lys = K = insan ADM ile ilgili AA 38)
Asp(OtBu) (Asp = D = insan ADM ile ilgili AA 37)
Lys(Boc) (Lys = K = insan ADM ile ilgili AA 36)
Asp(OtBu) (Asp = D = insan ADM ile ilgili AA 35)
Thr(tBu) (Thr = T = insan ADM ile ilgili AA 34)
Phe (Phe = F = insan ADM ile ilgili AA 33)
Gln(Trt) (Gln = O = insan ADM ile ilgili AA 32)
Tyr(tBu) (Tyr = Y = insan ADM ile ilgili AA 31)
Gln(Trt) (Gln = O = insan ADM ile ilgili AA 29)
His(Trt) (His = H = insan ADM ile ilgili AA 28)
Ala (Ala = A = insan ADM ile ilgili AA 27)
Leu (Leu = L = insan ADM ile ilgili AA 26)
Lys(Boc) (Lys = K = insan ADM ile ilgili AA 25)
Gln(Trt) (Gln = Q = insan ADM ile ilgili AA 24)
Val (Val = V = insan ADM ile ilgili AA 23)
Thr(tBu) (Thr = T = insan ADM ile ilgili AA 22)
Cys(Trt) (Cys = C = insan ADM ile ilgili AA 21)
Thr(tBu) (Thr = T = insan ADM ile ilgili AA 20)
Gly (Gly = G = insan ADM ile ilgili AA 19)
Phe (Phe = F = insan ADM ile ilgili AA 18)
Arg(pbf) (Arg = R = insan ADM ile ilgili AA 17)
Cys(Acm) (Cys = C = insan ADM ile ilgili AA 16)
Gly (Gly = G = insan ADM ile ilgili AA 15)
Phe (Phe = F = insan ADM ile ilgili AA 14)
Ser(tBu) (Ser = 8 = insan ADM ile ilgili AA 13)
Arg(pbf) (Arg = R = insan ADM ile ilgili AA 12)
Leu (Leu = L = insan ADM ile ilgili AA 11)
Gly (Gly = G = insan ADM ile ilgili AA 10)
GIn(Trt) (Gln = O = insan ADM ile ilgili AA 9)
Phe (Phe = F = insan ADM ile ilgili AA 8)
Asn(Trt) (Asn = N = insan ADM ile ilgili AA 7)
Asn(Trt) (Asn = N = insan ADM ile ilgili AA 6)
48. Met (Met = M = insan ADM ile ilgili AA 5)
49. Ser(tBu) (Ser = 8 = insan ADM ile ilgili AA 4)
50. Gln(Trt) (Gln = O = insan ADM ile ilgili AA 3)
51. Arg(pbf) (Arg = R = insan ADM ile ilgili AA 2)
Reçine üzerindeki oksidasyon, Iyodin (30 dakikalik bir reaksiyon süresi ile DIEA'nin 8
esdegeri arti Iyodin'in 8 esdegeri) kullanilarak bir disülfit bagi için oksidasyon ve
koruyucu gruplarin konkominant klevaji ile Cys(Trt) ve Cys(Acm) kullanilarak elde
edilmistir. Oksidasyon, HPLC ile MALDI-MS kullanilarak analiz ve numune klevaji
vasitasiyla dogrulanmistir.
8 parti daha baska kullanim için toplanmistir.
Örnek 15A
O-{[(3S)-3-Amino-4-{[(2R)-1 -amino-1-okso-3-sülfanilpropan-Z-il]amino}-4-
oksobütiI]-karbamoiI}-L-tyrosiI-adrenomedullin(2-52)
oku/`VÃ`I/N`/
1 5 2 52
Y Yu RQSMNNFQGLRSFGÇRFGTÇWQKLAHQlYQFTDKDKDNVAPRSKISPQGY-NHz
ilave edilmistir. Ayrica
DIEA da ilave edilmistir. Reaksiyon, çözücü olarak DMF ile gerçeklestirilmistir, oysa ki
DMF, reçineyi sisirmek için yeterli bir miktarda kullanilmistir ve serbestçe onu
uyarmistir. Reaksiyon süresi oda sicakliginda yaklasik olarak 1 saat olmustur. Peptit,
reçineyi sisirmek için yeterli bir miktarda konsantre TFA kullanilarak kontaminant global
deproteksiyon ile reçineden ayrilmis ve serbestçe onu uyarmistir, oysa ki TFA. 2 saatlik bir reaksiyon süreli süpürücüleri (su, fenol, tiyoanizol ve 1,2-etandiolün her biri
süresince her zaman 4'ün altinda kalmasini garantiye almak için mobil fazlar olarak
suda %0,1 TFA ile asetonitrilde %O,1 TFA kullanilarak RP-kromatografisi vasitasiyla
saflastirilmistir. MALDI-MS analizi vasitasiyla dogru iyonu içeren tüm fraksiyonlar
toplanmistir. Verim, kismen saflastirilan peptidin 44,0 mg'i olmustur (yaklasik olarak
0,0035 mmol, teorinin yaklasik olarak %4,7'si; tahmini saflik: yaklasik olarak %50,
MALDI MS (yöntem 6): m/z = (
örnek 16A
0-{[4-{[(2 R)-1 -Amino-1-okso-3-sülfanilpropan-2-iI]amino}-3-(metiIamino)-4-
oksobütil]-karbamoiI}-L-tirosil-adrenomedullin(2-52)
S` \”'â RQSMNNFQGLRSFGICRFGTÇTVQKLAHQIYQFTDKDKDNVAPRSKISPQGY-NH2
ilave edilmistir. Ayrica
DIEA da ilave edilmistir. Reaksiyon, çözücü olarak DMF ile gerçeklestirilmistir, oysa ki
DMF, reçineyi sisirmek için yeterli bir miktarda kullanilmistir ve serbestçe onu
uyarmistir. Reaksiyon süresi oda sicakliginda yaklasik olarak 1 saat olmustur. Peptit,
reçineyi sisirmek için yeterli bir miktarda konsantre TFA kullanilarak kontaminant global
deproteksiyon ile reçineden ayrilmis ve serbestçe onu uyarmistir, oysa ki TFA, 2 saatlik bir reaksiyon süreli süpürücüleri (su, fenol. tiyoanizol ve 1,2-etandiolün her biri
süresince her zaman 4”ün altinda kalmasini garantiye almak için mobil fazlar olarak
suda %O,1 TFA ile asetonitrilde %O,1 TFA kullanilarak RP-kromatografisi vasitasiyla
saflastirilmistir. MALDI-MS analizi vasitasiyla dogru iyonu içeren tüm fraksiyonlar
toplanmistir. Verim, kismen saflastirilan peptidin 34,0 mg'i olmustur (yaklasik olarak
0,0026 mmol, teorinin yaklasik olarak %3,5'i; tahmini saflik: yaklasik olarak %50,
MALDI MS (yöntem 6): m/z =
Örnek 17A
O-{[(4R)-4-Amino-5-{[(2R)-1-amino-1 -okso-3-sü Ifanilpropan-Z-iI]amino}-5-
oksopentil]-karbamoiI}-L-tyrosiI-adrenomedullin(2-52)
1 /H 2 52
Y " ß 'RQSMNNFQGLRSFGFR FGTCIZTVQKLA HQIYQFTDKDKDNVAPRSKISPQGYvN Hz
ilave edilmistir. Ayrica
DIEA da ilave edilmistir. Reaksiyon, çözücü olarak DMF ile gerçeklestirilmistir, oysa ki
DMF, reçineyi sisirmek için yeterli bir miktarda kullanilmistir ve serbestçe onu
uyarmistir. Reaksiyon süresi oda sicakliginda yaklasik olarak 1 saat olmustur. Peptit,
reçineyi sisirmek için yeterli bir miktarda konsantre TFA kullanilarak kontaminant global
deproteksiyon ile reçineden ayrilmis ve serbestçe onu uyarmistir, oysa ki TFA, 2 V2
saatlik bir reaksiyon süreli süpürücüleri (su, fenol, tiyoanizol ve 1,2-etandi0lün her biri
süresince her zaman 47ün altinda kalmasini garantiye almak için mobil fazlar olarak
suda %0,1 TFA ile asetonitrilde %0,1 TFA kullanilarak RP-kromatografisi vasitasiyla
saflastirilmistir. MALDI-MS analizi vasitasiyla dogru iyonu içeren tüm fraksiyonlar
toplanmistir. Verim, kismen saflastirilan peptidin 47 mg'i olmustur (yaklasik olarak
0,0037 mmol, teorinin yaklasik olarak %5,0`i; tahmini saflik: yaklasik olarak %50,
MALDI MS (yöntem 6): m/z =
çalisma örnekleri
oksietiIen[40kDa]}etil)amino]propiI}pirolidin-3-il)süIfaniI]-1-oksopropan-Z-
il}amino)-4-oksobütil]karbamoiI}-L-tyrosiI-adrenomedulIin(2-52)
JJ\ -H2 H /Ego Ro
PEG 40kDa -OCH3
Y u_RQSMN N FQGLRSFG?RFGTçTVQKLAHQIYQFTDKDKDNVAPRSKISPQGY-N H2
Örnek 15A'nin ham peptitlerinin 44 mg`i, oda sicakliginda gece boyunca pH 4llük 9 ml
poli(etilen glikol) maleimido propiyonamid ile karistirilmistir. Ham reaksiyon karisimi, bir
preparatif HPLC sistemi üzerine iki kisimda enjekte edilmis ve bir su/asetonitril (her ikisi
de % gradyani ile kromatografiye tabi tutulmustur. Fraksiyonlar,
otomatiklestirilmis bir fraksiyon kolektöründeki 20 ml'Iik test tüplerinde toplanmistir.
Yeterli asiditeyi garanti etmek için her vial, toplama öncesinde 0,5 ml asetik asit ile
doldurulmustur.
Reaksiyon vermeyen PEGlin yanisira, örnek 15Alnin yan ürünü olan ve bu reaksiyonda
PEGiIasyona maruz kalmamis olan ADM(2-52) de tamamen giderilmistir.
Örnek 1'i içeren tüm fraksiyonlar birlestirilmistir. Asetonitril, 30°C sicakliktaki su
banyosunda ve yaklasik olarak 30 dakika süresince yaklasik olarak 50 mbarda bir
döner buharlastirici üzerinde kismen giderilmistir.
0,5 ml asetik asit ilavesi sonrasinda, kalan çözelti Iiyofilize edilmistir. Örnek 1'in toplam
verimi 109 mg (2,35 pmol, teorinin %33`ü) olmustur.
HPLC (yöntem 3): R = 4,23 - 4,30 dak
poIi-oksietiIen[40kDa]}etiI)amino]propil}piroIidin-3-il)süIfanil]-1-oksopropan-Z-
il}amino)-4-oksobütil]karbamoil}-L-tyrosil-adrenomedulIin(2-52)
/PEG 40kDa -OCH3
Y N' 'RQSMNNFQGLRSFGCRFGTCTVQKLAHQIYQFTDKDKDNVAPRSKISPQGY-NH2
Örnek 16A'nin ham peptidinin 15 mg'ii oda sicakliginda gece boyunca pH 4'Iük 5 ml
poli(etilen glikol) maleimido propiyonamid ile karistirilmistir. Ham reaksiyon karisimi, bir
sistemi üzerine enjekte edilmis ve bir su/asetonitril (her ikisi de % gradyani ile
kromatografiye tabi tutulmustur. Fraksiyonlar, otomatiklestirilmis bir fraksiyon
kolektöründeki 20 ml'lik test tüplerinde toplanmistir. Yeterli asiditeyi garanti etmek için
her vial, toplama öncesinde 0,5 ml asetik asit ile doldurulmustur.
Reaksiyon vermeyen PEG'in yanisira, örnek 16A'nin yan ürünü olan ve bu reaksiyonda
PEGiIasyona maruz kalmamis olan ADM(2-52) de tamamen giderilmistir.
Örnek 27yi içeren tüm fraksiyonlar birlestirilmistir. Asetonitril, 30°C sicakliktaki su
banyosunda ve yaklasik olarak 30 dakika süresince yaklasik olarak 50 mbarda bir
döner buharlastirici üzerinde kismen giderilmistir.
0,5 ml asetik asit ilavesi sonrasinda, kalan çözelti Iiyofilize edilmistir. Örnek 2'nin
toplam verimi 50 mg (1,08 pmol, teorinin %43'ü) olmustur.
HPLC (yöntem 4): Rt = 2,02 - 2,08 dak
oksietiIen[40kDa]}etil)amino]propil}pirolidin-3-il)süIfanil]-1-oksopropan-Z-
il}amino)-5-oksopentil]karbamoil}-L-tyrosil-adrenomedullin(2-52)
Y ”_RQSMNNFQGLRSFGCRFGTCTVQKLAHQIYQFTDKDKDNVAPRSKISPQGY-NHZ
Örnek 17A'nin ham peptidinin 15 mg'i, oda sicakliginda gece boyunca pH 4'Iük 5 ml
poli(etilen glikol) maleimido propiyonamid ile karistirilmistir. Ham reaksiyon karisimi, bir
HPLC sistemi üzerine enjekte edilmis ve bir su/asetonitril (her ikisi de %
gradyani ile kromatografiye tabi tutulmustur. Fraksiyonlar, otomatiklestirilmis bir
fraksiyon kolektöründeki 20 ml'lik test tüplerinde toplanmistir. Yeterli asiditeyi garanti
etmek için her vial, toplama öncesinde 0,5 ml asetik asit ile doldurulmustur.
Reaksiyon vermeyen PEG'in yanisira, örnek 17A'nin yan ürünü olan ve bu reaksiyonda
PEGilasyona maruz kalmamis olan ADM(2-52) de tamamen giderilmistir.
Örnek 3lü içeren tüm fraksiyonlar birlestirilmistir. Asetonitril, 30°C sicakliktaki su
banyosunda ve yaklasik olarak 30 dakika süresince yaklasik olarak 50 mbarda bir
döner buharlastirici üzerinde kismen giderilmistir.
0,5 ml asetik asit ilavesi sonrasinda, kalan çözelti Iiyofilize edilmistir. Örnek 3'ün toplam
verimi 19,5 mg (0,42 umol, teorinin %17'si) olmustur.
HPLC (yöntem 4): R = 2,02 - 2,08 dak
B. Farmakolojik aktivitenin degerlendirmesi
Hastaliklarin tedavisi için bulusa göre bilesiklerin uygunlugu, asagidaki deney
sistemleri kullanilarak kanitlanabilir:
1) Test açiklamalari (in vitro)
1a) Bir rekombinant adrenomedullin-reseptör raportör hücresindeki testler
Bulusa göre bilesiklerin aktivitesi, insan adrenomeduIIin-reseptörünü tasiyan bir
rekombinant Çin hamster ovaryumu (CHO) hücre dizisinin yardimi ile miktarlandirilir.
Ligandlar vasitasiyla reseptörün aktivasyonu, akuorin Iuminesansi vasitasiyla
ölçülebilir. Hücre dizisinin yapisi ve ölçüm prosedürü detayli sekilde tanimlanmistir
mikrotitre plakalari üzerine tohumlanir ve 24 saat süresince büyür. Kültür ortaminin
kaldirilmasi sonrasinda, hücreler; bir hücre kültür inkübatöründe 0,2 mM 3-IzobütiI-1-
metilksantin (IBMX) ile desteklenen Ca2*-serbest Tirod çözeltisindeki (130 mM sodyum
klorür, 5 mM potasyum klorür, 20 mM HEPES (4-(2-hidroksietiI)-1-piperazinetansülfonik
asit), 1 mM magnezyum klorür ve 0,6 ug/ml
koelenterazin ile yüklenir. Bilesikler, %0,1 bovin serum albumin içeren kalsiyum?'-
serbest Tirod çözeltisine 6 dakika süresince ilave edilir. 3 mM`Iük bir nihai
konsantrasyona kalsiyum2+ ilavesi öncesinde derhal akuorin Iuminesansin ölçümüne,
uygun bir Iuminometrenin kullanilmasi ile baslanir. Luminesans, 60 saniye süresince
ölçülür. Tipik bir deneyde bilesikler, 1 x 10'13 ila 3 x 10'6 M'Iik bir konsantrasyon
araliginda test edilir.
Bulusa göre bilesiklerden aktif adrenomedullinin saliminin belirlenmesi için, bilesikler;
pH 7,4'deki farkli türlerden elde edilen fetal dana serumu, hücre kültür ortami ya da
plazma ile desteklenen Tirod çözeltisinde 24 saate kadar farkli zaman araliklari için
farkli konsantrasyonlarda inkübe edilir. Ilgili inkübasyon ortaminin kalsiyum2+ içerigi,
numunelerin adrenomedullin-reseptör raportör hücreye ilavesi öncesinde 4 mM EDTA
(etilen diamin tetraasetik asit) ilavesi ile tamponlanir.
Uygun ön inkübasyon sonrasinda, somut örnekler, ön inkübasyon öncesinden daha
yogun bir sekilde adrenomedullin-reseptör raportör hücresini aktive eder. Bu; ECso
degerlerinin, önce ön inkübasyon sonrasindan 10'a kadar daha küçük bir faktör ile
belirlendigi gerçegi ile gösterilir ve bilesiklerden elde edilen aktif adrenomedullinin
salimi ile açiklanabilir.
öncesindeki ve sonrasindaki somut numuneleri temsil eden ECso degerleri, asagidaki
Tablo 1'de verilmektedir:
Örnek no. ECsu T = 0 saat [nM] E050 T = 24 saat [nM]
1 110 8,4
2 > 1000 161
3 124 12,3
1b) Endotelyal hücrelerdeki transselüler elektriksel direnç deneyleri
Bulusa göre bilesiklerin aktivitesi, insan umbilikal venöz hücrelerindeki in vitro
permeabilite deneylerinde karakterize edilmektedir (HUVEC, Lonza). Bir endotelyal tek
katmani üzerindeki transendotelyal elektriksel direncin (TEER) degisikliklerinin ECIS
aparatinin (ECIS: Electric Cell-substrate Impedance Sensing; Applied Biophysics Inc;
Troy, NY) kullanilarak, hücrelerin beslenmis oldugu bir küçük altin elektrod kullanilarak
sürekli olarak ölçülür. HUVEC, birbirine karisan tek katmanlar için 96 hazneli sensör
elektrod plakalarinda (96W1E, lbidi GmbH, Martinsried) büyür ve hiperpermeabilite;
TEER redüksiyonu ve endotelyal hücre temaslarinin tamamen bozulmasina sebep
oldugu ispat edilmis olan Trombin, TNF-oi, IL-1ß, VEGF, Histamin ve hidrojen peroksit
gibi inflamatuvar stimuli vasitasiyla indüklenebilir. Trombin, 0,5 U/ml'lik bir nihai
konsantrasyonda kullanilir. Test bilesikleri, trombin ilavesinden önce ya da sonra ilave
edilir. Tipik bir deneyde bilesikler, 1 x 10-10 ila 1 x 10'6 M'Iik bir konsantrasyon
araliginda test edilir.
Somut örnekler, s 10'6 M olan konsantrasyonlardaki bu testteki hiperpermeabiliteyi
indükleyen trombini inhibe eder.
1c) Endotelyal hücrelerdeki in vitro-permeabilite deneyleri
Baska bir in vitro endotelyal modelinde bulusa göre bilesiklerin aktivitesi,
makromoleküler permeabilitenin modülasyonu bakimindan incelenir. Insan umbilikal
damar endotelyal hücreleri (HUVECS), üst bölmenin altinda büyüyen endotelyal
hücreler ile bir alt doku kültür bölmesinin üstünü ayiran fibronektin-kapli Transwell®
filtre membranlari (24 hazneli plakalar, 0,4 pM polikarbonat membranli 6,5 mm
dolgular; Costar #3413) üzerinde birlesmek için büyürler. Üst bölme ortami, 250 tig/ml
40 kDa FITC-Dekstran (Invitrogen, D1844) ile desteklenir. Tek katmanin
hiperpermeabilitesi, 0,5 U/ml'lik bir nihai konsantrasyona trombinin ilavesi ile indüklenir.
Ortam numuneleri, her 30 dakikada alt bölmeden toplanir ve zamanla makromoleküler
permeabilite degisimleri için bir parametre olarak nispi floresan, uygun bir fluorimetrede
ölçülür. Trombiniin görevi, endotelyal tek katmanlari üstünden hemen hemen çift bir
FITC-dekstran geçisini indükler. Tipik bir deneyde bilesikler, 1 x 10'10 ila 1 x 10'6 M'Iik
bir konsantrasyon araliginda test edilir.
Somut örnekler, S 10'6 M olan konsantrasyonlardaki bu testteki hiperpermeabiliteyi
indükleyen trombini inhibe eder.
Za) Ölçümlenen kan basinci ve kalp atis hizi ölçümü, normotansif Wistar siçanlari
Kardiyovasküler etkiler, kan basinci ve kalp atis hizinin radyotelemetrik ölçümü ile
serbestçe hareket eden bilinçli disi Wistar siçanlarinda (vücut agirligi > 200 g)
arastirilmistir. Kisaca, telemetrik sistem (DSI Data Science International, MN, USA) 3
temel elemandan olusmaktadir: implante edilebilir vericiler (TA11PA-C40), alicilar
(RA1010) ve bilgisayar tabanli bir yazilim (Windows için DataquestTM A.R.T. 4.1).
Siçanlar, deneylerden önce en azindan 14 gün kronik kullanim için basinç implantlari
ile donatilir. Sensör kateteri, kateter tipinden 0,5 cm'lik bir tipa meydana getirmek için
birkaç defa 4-0 dikis ile baglanir. Kateter implantasyonu süresince siçanlar,
pentobabital (Nembutal, Sanofi: 50 mg/kg intraperitoneal) ile uyusturulur. Karin yüzeyi
trasi sonrasinda, bir orta hat abdominal insizyon yapilir ve sivi dolu sensör kateteri,
bifurkasyon ile renal arterler arasinda görünen inen aort içine yukari yönde eklenir.
Kateter, tipaya birkaç defa baglanir. telemetrik kateterin ucu, sadece renal arterlere
kaudal olarak yerlestirilir ve doku yapistiricilari ile güven altina alinir. Verici gövdesi,
karnin kapatilmasi öncesinde iç peritoneal duvara eklenir. Abdominal insizyonun iki
katmanli kapatilmasi, dis derinin kapatilmasini takiben peritoneum ve kas duvarinin
ayri ayri dikilmesi ile uygulanir. Enfeksiyonlara ve agriya karsi ameliyat sonrasi koruma
için, bir antibiyotik (Oksitetrasiklin %10 R, 5,0 mI/kg subkütanöz, beta-pharma
GmbH&Co, Germany) ve analjezik enjekte edilir (Rimadil R, 5,0 mI/kg subkütanöz,
Pfizer, Germany). Donanim konfigürasyonu, 24 hayvan için donatilir. Her siçan kafesi,
ayri bir alici platformunun üstünde konumlandirilir. Implante edilen vericilerin
aktivasyonu sonrasinda, bir online veri toplama sistemi verileri toplar ve mm Hg'yi
telemetrik basinç sinyallerine dönüstürür. Bir barometrik basinç referansi, mutlak
basincin (vakuma göre) çevresel atmosferik basinci ile iliskisine olanak saglar. Veri
toplama yazilimi, her 5 dakikada 10 saniyelik araliklar için numune hemodinamik
verilerini önceden tanimlar. Dosyaya verilerin toplanmasi, test bilesiklerinin tatbik
edilmesinden 2 saat önce baslatilir ve 24 saatlik çevrimlerin tamamlanmasi sonrasinda
bitirilir. Tipik bir deneyde test bilesikleri, 1 ila 1000 pg/kg vücut agirligi dozlarinda ya
subkütanöz olarak ya da intravenöz olarak bolus seklinde tatbik edilir (peptit bileseni
olarak anilacaktir).
Dogal sus tipi adrenomedullin (Bachem, H-2932), s 300 tig/kg vücut agirligi dozlarinda
test edildigi zaman 5 4 saatlik süre ile bu testte kan basinci düsüsünü indükler [Sekil 1].
Sekil 1: Gösterildigi gibi (kesikli çizgi) ADM ya da aracin subkütanöz uygulamasi
sonrasinda ölçümlenen normotansif disi Wistar siçanlarindan kaydedilen ortalama
arteriyel kan basincinin (MABP) 24 saatlik profilleridir. Veri noktalari, her grup basina 4
hayvandan ortalama 30 dakikalik araliklardaki ± SEM ortalamalari olarak çizilmistir.
Tatbikten bir saat sonrasinda ADM ile tedavi edilen hayvanlar, pik noktasinda (dolu
daireler) hemen hemen %20'Iik bir ortalama MABP azalmasi göstermistir. Yaklasik 3,5
saat sonra MABP, referans hatti seviyelerine dönmüs ve tedavi edilen hayvanlarin
araliginda (açik daireler) olmustur.
Bu testte bu bulusa göre maddeler, s 500 tig/kg vücut agirligi dozlarinda 10 saate
kadar kan basinci azalmasini indükler (peptit bileseni olarak anilacaktir) [Sekil 2].
Sekil 2: Gösterildigi gibi (kesikli çizgi) örnek 1 ya da aracin subkütanöz uygulamasi
sonrasinda ölçümlenen normotansif disi Wistar siçanlanndan kaydedilen ortalama
arteriyel kan basincinin (MABP) 24 saatlik profilleridir. Veri noktalari, her grup basina 6
hayvandan ortalama 30 dakikalik araliklardaki ± SEM ortalamalari olarak çizilmistir.
150 tig/kg'lik dozdaki örnek 1'in tatbik edilmesi (peptit bileseni olarak anilacaktir),
uygulamanin 6 saat sonrasina dek MABP'de yaklasik %15 ila 19 azalmistir (dolu
daireler). Uygulamadan 6 saat ile 14 saat sonrasinda MABP yavas yavas referans hatti
degerlerine dönmüs ve en sonunda araç tedavili hayvanlarin araliginda olmustur.
2b) Wistar siçanlarinda cilt vasküler sizinti deneyi
Bir intrakütanöz histamin bagisiklik testi, saglikli hayvanlardaki vasküler bariyer
fonksiyonunda bulusa göre bilesiklerin etkisini degerlendirmesi için kullanilir. Erkek
Sprague Dawley siçanlari (vücut agirligi > 200 g), izofloran ile uyusturulur (çevre
havasinda %2-%3) ve sirtüstü pozisyona getirilir. Batin tras edilir ve bir kateter, femoral
damar içine yerlestirilir. Uygun dozlarda sadece araç (0,5 rnl PBS + %0,1 bovin serum
albumin) ya da test bilesikleri intravenöz bolus enjeksiyonlar olarak tatbik edilir. 15
dakika sonra çözeltisinin ikinci bir enjeksiyonu tatbik
edilir ve daha sonra hemen uygun konsantrasyonlarda 100 uL histamin çözeltileri
enjekte edilir. Evans mavi, yüksek derecede plazma proteine bagli bir boyadir ve daha
sonra proteince zengin sivi ekstravazasyon ve vasküler sizinti için bir gösterge olarak
kullanilir. Bu prosedürden 30 dakika sonra siçanlar, Izofloranin bir asiri dozu ile kurban
edilir ve daha sonraki boyun dislokasyonu ile karin derisi eksize edilir. Kabarciklar, 8
mm`lik bir punch biyopsisinin kullanilmasi ile eksize edilir, doku numuneleri tartilir ve
Evans mavisini ekstrakte etmek için 48 saat süresince formamide aktarilir. Numuneler,
uygun bir fotometrede 620 nM ve 750 nM'e ölçülür ve numunelerin Evans mavisi
pigmentleri için düzeltilir ve bir standart egrisine karsi hesaplanir [Wang L.F., Patel M.,
Razavi H.M., Weicker S., Joseph MG., McCormack D.G., Mehta S.. Am. Respir Crit
Bu bulusa göre maddeler, bu testteki histamin bagisikligi ile indüklenen proteince
zengin plazma sivisinin ekstravazasyonunu azaltir.
2c) Farelerdeki LPSlnin intra-trakeal instilasyonu
Lipopolisakkaritli (LPS) bir intra-trakeal bagisiklik, akut akciger hasarinda bulusa göre
bilesiklerin etkisini incelemek için kullanilir. Erkek BALB/C fareleri (ortalama hayvan
agirligi 20-23 9), izofloran (%7) ile uyusturulur ve E-kolinden elde edilen LPS (örnegin
serotip 055:BS; Sigma), bir mikropipet kullanilarak 100 ul saline zerkedilir. Bagisiklik
için kullanilan LPS'nin tipik dozlari, 1 ila 10 mg/kg vücut agirligi araligindadir.
Instilasyon öncesinde ve sonrasinda farkli zaman noktalarindaki test bilesikleri,
subkütanöz yoluyla tatbik edilir. Tipik dozlar, 1 ila 300 mg/kg vücut agirligi
araligindadir. Bu testte test bilesiklerinin uygulanmasinin tipik zaman noktalari, LPS
bagisikligindan 15 dakika öncesi ya da 1 saat sonrasidir. LPS farelerinin
instilasyonundan 48 saat sonra izofloran ile derin bir biçimde uyusturulur ve boynun
dislokasyonu vasitasiyla kurban edilir. 0,5 ml çok soguk salin ile bronkoalveoler
boslugunun trekea Iavajinin kanülasyonu sonrasinda gerçeklestirilir. Akcigerler
hazirlanir ve tartilir. Bronkoalveoler Iavaj sivisindaki (BALF) hücreler, bir hücre
sayicida (Cell Dyn 3700, Abbott) sayilir. Bu testte akciger ödemi için bir ölçü olarak
akciger agirligi, LPS bagisikligindan 48 saat sonra %50 ya da daha fazla suni kontrol
vasitasiyla tekrarlanabilir sekilde arttigi bulunmustur. Akciger agirliklarinin gruplarda
sadece çok düsük degiskenlik gösterdigi sekilde, mutlak akciger agirligi parametre
olarak kullanilir. Beyaz kan hücrelerinin sayimi, LPS bagisikligi sonrasinda BALF'deki
kontrol boyunca daima önemli ölçüde arttigi bulunmustur.
Bu bulusa göre maddelerin tatbik edilmesi, s 300 ug/kg vücut agirligi dozlarindaki
bolus olarak tatbik edildigi zaman 48 saat sonra BALF”deki beyaz hücre sayilari ve
akciger agirligi önemli ölçüde azalmasina yol açmistir (peptit bileseni olarak
anilacaktir).
2d) Küçük domuzlarda akut akciger hasarinin indüksiyonu
Akut akciger hasari, bagisiklayicilar olarak Iipopolisakkarit (LPS) ya da oleik asit
kullanilarak küçük domuzlarin uyusturulmasinda indüklenir. Detayli olarak: 3,5 ila 3,3
kg vücut agirligindaki disi Göttingen küçük domuzlari (Ellegaard, Denmark), Ketavet®l
Stresnil®'in bir intramüsküler enjeksiyonu ile premedikasyonundan önce Ketavet®,
D0rmicum® ile Pancuronium®'un sürekli bir intravenöz infüzyonu vasitasiyla
uyusturulmus sekilde tutulur. Intratrakeal entübasyon sonrasinda hayvanlar, 25 min'1'lik
sabit frekans ve 30 ila 50 ml'lik bir tidal hacminde bir oksijen hava karisimi ile bir
pediyatrik respiratör (Sulla 808V; Drâger, Germany) kullanilarak yapay sekilde
havalandirilir. Arteriyel P3002, oksijen hava karisimi orani vasitasiyla solunan
oksijenin (FIO2) fraksiyonunun düzenlenmesi ile yaklasik 40 mmHg'ye ayarlanir. Rutin
olarak asagidaki kardiyovasküler ve respiratuar parametreler, uygun basinç
dönüstürücüleri ve kayit ekipmanina konan gerekli problar ve kateterlerin yerlestirilmesi
sonrasinda ölçülür: santral venöz basinci (sol sahdamari vasitasiyla), arteriyel kan
basinci ve kalp atis hizi (BP ve HR; sol karotid arter vasitasiyla), sol ventriküler basinç
(LVP; sag karotid arter vasitasiyla sol ventrikül içine yerlestirilen bir Millar kateter
(PAP; sol sahdamari vasitasiyla pulmoner arter içine yerlestirilen ARROW Berman
anjiyografik balon kateteri kullanilarak [REP: AI-07134 4 Fr. 5ûcm], sag femoral arter
içine yerlestirilen bir Pulsion 4F Thermodilution-katetere (PV2014L08N) bagli PICCO
sisteminin (Pulsion, Germany) kullanilmasi ile kardiyak çikis (C0) ve ekstravasküler
akciger su indeksi (EVWLI). CVP, BP, HR, LVP ve PAP'in ölçülmesi için kateterler, bir
Ponemah kayit sistemine yerlestirilir. Arteriyel kan gazi analizi, P802/Fi02'yi belirlemek
için gerçeklestirilir. ARDS'deki Amerikan-Avrupa Konsensüs Konferansi'na göre bir
Pa02/Fi02 < 300 mmHg, akut akciger hasarinin varligi için gösterge olarak dikkate
alinir. Uygulanan protokole bagli olarak deneylerin süresi, bagisikligi indükleyen
akciger hasarinin tatbik edilmesinden sonra 4 ile 5 saat arasinda degisir. Deneyin
sonunda domuzlar, eksanguinasyon yoluyla kurban edilir ve bronkoalveoler lavaj sivisi
(BALF), akcigerlerden toplanir. BALF'nin hücresel içerigi, bir kan hücre sayici (Cell
DYN 3700) kullanilarak belirlenir.
Tipik bir ayarlamada akut akciger hasari, bir endotrakeal tüp vasitasiyla her akciger
içine 5 mg/kg vücut agirligi dozunda salindeki Lipopolisakkarid'in (LPS; Eko/i` 0111:B4;
Sigma L2630) intratrekeal instilasyonu vasitasiyla indüklenir. PAP ve EVWLI;
bagisikliga karsilik olarak Pa02/FI02, 300 mmHg'nin altina azaldigi esnada artar.
BALF'nin hücresel içerigi önemli ölçüde artar. LPS'yi iyilestiren ya da önleyen LPS
bagisikligindan 15 dakika önce intravenöz-bolus olarak bu bulusun bilesik 1'inin tatbik
edilmesi, degisiklikleri indükler.
Diger bir protokolde, etanol ile seyreltilen (1:1) oleik asit (OA; Sigma-Aldrich, 01008),
100 mg/kg vücut agirliginda nihai bir dozda 15 dakika boyunca intravenöz olarak
zerkedilir. QA ile bagisiklik, PAP ile EVLWI'nin artisina ve 300 mmHg”nin altinda
Pa02/Fi02'nin azalmasina yol açar. Degisiklikler, QU infüzyonunun baslamasindan 15
dakika önce bu bulusun bilesik 1'inin tatbik edilmesi ile iyilestirilir ya da önlenir.
s 30 tig/kg vücut agirliginda örnek 1 dozlarinin (peptit bileseni olarak anilacaktir),
tanimlanan test sistemlerinde aktif oldugu bulunmustur.
C. Farmasötik bilesimlerin örnek gösterilen s0mut örnekleri
Bulusa göre bilesikler, asagidaki yollarla farmasötik preparasyonlar haline
dönüstürülebilir:
intravenöz çözeltisi:
Bulusa göre bir bilesik, fizyolojik olarak kabul edilebilir bir çözücüdeki satürasyon
çözünürlügünün altinda bir konsantrasyonda çözünür (örnek olarak pH 4 ila pH 7
tamponlari, izotonik sodyum klorür çözeltisi, %5 glikoz çözeltisi ve/veya %30 PEG 400
çözeltisi). Çözelti, filtrasyon yoluyla sterilize edilir ve steril ve pirojensiz enjeksiyon
kaplari içine doldurulur.
subkütanöz çözeltisi:
Bulusa göre bir bilesik, fizyolojik olarak kabul edilebilir bir çözücüdeki satürasyon
çözünürlügünün altinda bir konsantrasyonda çözünür (örnek olarak pH 4 ila pH 7
tamponlari, izotonik sodyum klorür çözeltisi, %5 glikoz çözeltisi ve/veya %30 PEG 400
çözeltisi). Çözelti, filtrasyon yoluyla sterilize edilir ve steril ve pirojensiz enjeksiyon
kaplari içine doldurulur.
MABP sapmasi [%1
-0- 300 pg/kg ADM [4 hayvan ]
~0i Araç kontrolü [4 hayvan ]
MABP sapmasi [%1
+ 150 _ug/kg Örnek 1 [6 hayvan]
Claims (1)
- ISTEMLER . Bir ilaç olup, özelligi asagidaki formülün bir bilesigini n 0, 1, 2 veya 3 sayisini temsil eder, R1 hidrojen, metil, etil, n-propil veya izopropili temsil eder, R2 bir metoksi grubu ile sinirli olmayan lineer veya dallanmis PEG 20kDa ila 80kDa'yi temsil eder, veya bir inert toksik olmayan farmasötik olarak uygun bir eksipiyan ile kombinasyon halinde, tuzlari, solvatlari veya tuzlarinin solvatlarinin bir tanesini içermesidir, burada ilaç inhalasyona yönelik farmasötik bir formdadir. Istem 1'e göre ilaç olup, özelligi formül (I) bilesiginin asagidaki sekilde tanimlanmasi ile karakterize edilmesidir: n 1 veya 2 sayisini temsil eder, R1 hidrojen veya metili temsil eder, R2 bir metoksi grubu ile sinirli olmayan lineer PEG 40kDa'yi temsil eder. Istemler 1 ila 2'den herhangi birine göre ilaç olup, özelligi formül (I) bilesiginin asagidaki sekilde tanimlanmasi ile karakterize edilmesidir: n 1 veya 2 sayisini temsil eder, R1 hidrojeni temsil eder, R2 bir metoksi grubu ile sinirli olmayan lineer PEG 40kDa'yi temsil eder. Istemler 1 ila 3'ten herhangi birine göre ilaç olup, özelligi inhalasyona yönelik farmasötik formun bir toz solunum cihazi veya bir nebülizörden olusan gruptan seçilmesidir. Istemler 1 ila 4'ten herhangi birine göre ilaç olup, özelligi ACE inhibitörleri, anjiyotensin reseptör antagonistleri, beta-2 reseptör agonistleri, fosfodiesteraz inhibitörleri, glukokortikoid reseptör agonistleri, diüretikler, rekombinant anjiyotensin dönüstürücü enzim-2 veya asetilsalisilik asitten olusan gruptan seçilen ilave aktif bir bilesen ile kombinasyon halinde olmasidir. Istem 5'e göre Ilaç olup, özelligi aktif bilesenin enalapril, kinapril, kaptopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, perindopril, silazapril, imidapril, benazepril, moeksipril, spirapril ve trandopdan olusan gruptan seçilen bir ACE inhibitörü, losartan, kandesartan, valsartan, telmisartan ve embusartandan olusan gruptan seçilen bir anjiyotensin reseptör antagonisti, salbutamol, pirbuterol, salmeterol, terbutalin, fenoterol, tulobuterol, klenbuterol, reproterol ve formoteroldab olusan gruptan seçilen bir beta-2 reseptör agonisti, milrinon, amrinon, pimobendan, silostazol, sildenafil, vardenafil ve tadalafilden olusan gruptan seçilen bir fosfofiesteraz (PDE) inhibitörü, kortizol, kortizon, hidrokortizon, prednison, metil- prednisolon, predniliden, deflazakort, flokortolon, triamkinolon, deksametason ve betametasondab olusan gruptan seçilen bir glukokortikoid reseptör agonisti, furosemid, torasemid ve hidroklorotiyazid, rekombinant anjiyotensin dönüstürücü enzim-2 veya asetilsalisilik asitten olusan gruptan seçilen bir diüretikten olusan gruptan seçilmesidir. istemler 1 ila Gtdan herhangi birine göre ilaç olup, özelligi istemler 1 ila 6'dan herhangi birine göre bir ilacin etkili bir miktarinin bir insan veya hayvana uygulanmasini içeren, kalp yetmezligi, koroner kalp hastaligi, iskemik ve/veya hemorajik inme, hipertansiyon, pulmoner hipertansiyon, periferik arter tikanikligi hastaligi, pre-eklampsi, kronik obstrüktif akciger hastaligi, astim, akut ve/veya kronik akciger ödemi, inhale organik toz ile mantar partikülleri, aktinomisetik veya diger köken nedeniyle alerjik alveolit ve/veya pnömoni ve/veya radyasyon nedeniyle akut kimyasal bronsit, akut ve/veya kronik kimyasal akciger ödemi, nörojenik akciger ödemi, akut ve/veya kronik akciger manifestasyonlari, yetiskinlerde veya yenidoganlar dahil çocuklarda akut ve/veya kronik interstisyel akciger hastaliklari, akut akciger hasari / akut solunum bozuklugu sendromu (ALI/ARDS), ALI/ARDS ikincil pnömoni ve sepsis, aspirasyon pnömonisi ve ALI/ARDS ikincil aspirasyon, ALI/ARDS ikincil duman gazi inhalasyonu, transfüzyon-iliskili akut akciger hasari (TRALI), ALI/ARDS ve/veya ameliyati takiben akut pulmoner yetmezlik, travma ve/veya yaniklar ve/veya ventilatör kaynakli akciger hasari (VILI), mekonyum aspirasyonu takiben akciger hasari, pulmoner fibroz, dag hastaligi, glomerülonefrit, akut böbrek hasari, kardiyorenal sendromu, Ienfödem, inflamatuvar bagirsak hastaligi, sepsis, septik sok, bulasici olmayan kökenin sistemik inflamatuvar yanit sendromu (SIRS), inflamatuvar bagirsak hastaligi ve ürtikerden olusan gruptan seçilen bir kardiyovasküler, ödemli ve/veya inflamatuvar bozuklugun tedavisi ve/veya önlenmesinde kullanima yönelik olmasidir. istem 7'ye göre ilaç olup, özelligi kardiyovasküler, ödemli ve/veya inflamatuvar bozuklugun istemler 1 ila 6'da herhangi birine göre bir ilacin aktif bir miktarinin bir insana veya hayvana uygulanmasini içeren, pulmoner hipertansiyon, kronik obstrüktif akciger hastaligi, astim, akut ve/veya kronik akciger ödemi, inhale organik toz ile mantar partikülleri, aktinomisetik veya diger köken nedeniyle alerjik alveolit ve/veya pnömoni ve/veya radyasyon nedeniyle akut kimyasal bronsit, akut ve/veya kronik kimyasal akciger ödemi, nörojenik akciger ödemi, akut ve/veya kronik akciger manifestasyonlari, yetiskinlerde veya yenidoganlar dahil çocuklarda akut ve/veya kronik interstisyel akciger hastaliklari, akut akciger hasari / akut solunum bozuklugu sendromu (ALI/ARDS), ALI/ARDS ikincil pnömoni ve sepsis, aspirasyon pnömonisi ve ALi/ARDS ikincil aspirasyon, ALI/ARDS ikincil duman gazi inhalasyonu, transfüzyon-iliskili akut akciger hasari (TRALI), ALI/ARDS ve/veya ameliyati takiben akut pulmoner yetmezlik, travma ve/veya yaniklar ve/veya ventilatör kaynakli akciger hasari (VILI), mekonyum aspirasyonu takiben akciger hasari, pulmoner fibroz. dag hastaligindan olusan gruptan seçilmesidir. 9. Birformül (la) bilesigi 10 veya bunlarin tuzlarin, solvatlari veya tuzlarinin solvatlarinin bir tanesidir.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP11187735 | 2011-11-03 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TR201802124T4 true TR201802124T4 (tr) | 2018-03-21 |
Family
ID=47146369
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TR2018/02124T TR201802124T4 (tr) | 2011-11-03 | 2012-10-30 | Adrenomedullin'in polietilen glikol temelli ön ilacı ve bunun kullanımı. |
Country Status (45)
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2012331279A1 (en) * | 2011-11-03 | 2014-05-08 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Tyrosine based linkers for the releasable connection of peptides |
EP2896400A1 (en) * | 2014-01-17 | 2015-07-22 | Université Catholique De Louvain | Method for increasing the bioavailability of inhaled compounds |
EP3127914A4 (en) * | 2014-03-20 | 2017-11-22 | University of Miyazaki | Long-acting adrenomedullin derivatives |
EP3197481A1 (en) * | 2014-09-26 | 2017-08-02 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Stabilized adrenomedullin derivatives and use thereof |
WO2017047788A1 (ja) | 2015-09-18 | 2017-03-23 | 国立大学法人宮崎大学 | 長時間作用型アドレノメデュリン誘導体 |
EP3604538A4 (en) * | 2017-03-29 | 2020-12-30 | University of Miyazaki | LONG-ACTING ADRENOMEDULLINE DERIVATIVE |
GB201707938D0 (en) * | 2017-05-17 | 2017-06-28 | Univ Sheffield | Compounds |
JP2022537369A (ja) | 2019-06-18 | 2022-08-25 | バイエル アクチェンゲゼルシャフト | 長期安定化のためのアドレノメデュリン-類似体およびその使用 |
JP7498882B2 (ja) * | 2019-12-05 | 2024-06-13 | 国立大学法人 宮崎大学 | 異常タンパク質蓄積性神経変性疾患の治療剤 |
CR20220500A (es) | 2020-04-03 | 2022-11-18 | Bayer Ag | Formulaciones farmacéuticas de profármacos de adrenomedulina a base de polietilenglicol y uso |
CR20220499A (es) | 2020-04-03 | 2022-11-18 | Bayer Ag | Formulaciones farmacéuticas líquidas de profármacos a base de polietilenglicol de adrenomedulina y su uso |
JP2023541601A (ja) | 2020-09-10 | 2023-10-03 | プレシリックス・ナームローゼ・ベンノートシヤープ | Fapに対する抗体フラグメント |
CN112457218B (zh) * | 2020-11-05 | 2022-08-09 | 宁夏医科大学 | 2,4-二氨基丁酸衍生物的合成方法 |
EP4387673A1 (en) | 2021-08-20 | 2024-06-26 | Bayer Aktiengesellschaft | Process for the preparation of pegylated adrenomedullin, its intermediates and use thereof |
WO2023203135A1 (en) | 2022-04-22 | 2023-10-26 | Precirix N.V. | Improved radiolabelled antibody |
WO2023213801A1 (en) | 2022-05-02 | 2023-11-09 | Precirix N.V. | Pre-targeting |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5020040A (en) * | 1987-06-24 | 1991-05-28 | Digital Equipment Corporation | Overwriting system for magneto-optical recording with self timing track |
US4812590A (en) | 1987-06-25 | 1989-03-14 | Merck & Co., Inc. | Carbamates of 4-hydroxyanisole as prodrugs for chemotherapy of melanoma |
US6090800A (en) | 1997-05-06 | 2000-07-18 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Lipid soluble steroid prodrugs |
US6624142B2 (en) | 1997-12-30 | 2003-09-23 | Enzon, Inc. | Trimethyl lock based tetrapartate prodrugs |
CA2292902C (en) | 1999-12-24 | 2012-12-18 | Alain Cadieux | Use of calcitonin gene-related peptide in the prevention and alleviation of asthma and related bronchospastic pulmonary diseases |
EP1243276A1 (en) | 2001-03-23 | 2002-09-25 | Franciscus Marinus Hendrikus De Groot | Elongated and multiple spacers containing activatible prodrugs |
WO2004019993A1 (en) | 2002-08-30 | 2004-03-11 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | Self-immolative dendrimers releasing many active moieties upon a single activating event |
CA2506080A1 (en) | 2002-11-14 | 2004-05-27 | Syntarga B.V. | Prodrugs built as multiple self-elimination-release spacers |
EP1646813B1 (en) | 2003-07-23 | 2013-06-12 | PPG Industries Ohio, Inc. | Composite seal and window assembly |
CA2786794C (en) | 2004-03-23 | 2017-09-12 | Complex Biosystems Gmbh | Aromatic polymeric cascade prodrug linker reagent |
DK1749026T3 (da) | 2004-05-24 | 2012-02-27 | Inst Cardiologie Montreal | Mærkede adrenomedullinderivater og deres anvendelse til billeddannelse og terapi |
GB2427360A (en) | 2005-06-22 | 2006-12-27 | Complex Biosystems Gmbh | Aliphatic prodrug linker |
EP2091570A1 (en) * | 2006-12-20 | 2009-08-26 | GE Healthcare AS | Contrast agents |
WO2008138141A1 (en) | 2007-05-11 | 2008-11-20 | Institut De Cardiologie De Montréal | Labelled adrenomedullin derivatives and their use for imaging and therapy. |
US9561285B2 (en) | 2010-01-22 | 2017-02-07 | Ascendis Pharma As | Carrier-linked carbamate prodrug linkers |
AU2012331279A1 (en) * | 2011-11-03 | 2014-05-08 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Tyrosine based linkers for the releasable connection of peptides |
-
2011
- 2011-11-03 JO JOP/2019/0001A patent/JOP20190001B1/ar active
-
2012
- 2012-10-24 JO JOP/2012/0324A patent/JO3385B1/ar active
- 2012-10-29 UY UY0001034419A patent/UY34419A/es unknown
- 2012-10-29 UY UY0001037922A patent/UY37922A/es active IP Right Grant
- 2012-10-30 LT LTEP15192265.5T patent/LT3075395T/lt unknown
- 2012-10-30 HU HUE15192265A patent/HUE036535T2/hu unknown
- 2012-10-30 DK DK15192265.5T patent/DK3075395T3/en active
- 2012-10-30 UA UAA201405818A patent/UA111098C2/uk unknown
- 2012-10-30 EA EA201400528A patent/EA025631B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-10-30 HU HUE12783566A patent/HUE027333T2/en unknown
- 2012-10-30 TR TR2018/02124T patent/TR201802124T4/tr unknown
- 2012-10-30 EP EP12783566.8A patent/EP2773376B1/en active Active
- 2012-10-30 CN CN201610837728.9A patent/CN107412740B/zh active Active
- 2012-10-30 PL PL12783566T patent/PL2773376T3/pl unknown
- 2012-10-30 PT PT151922655T patent/PT3075395T/pt unknown
- 2012-10-30 RS RS20180141A patent/RS56819B1/sr unknown
- 2012-10-30 MY MYPI2018001427A patent/MY194197A/en unknown
- 2012-10-30 NO NO15192265A patent/NO3075395T3/no unknown
- 2012-10-30 IN IN3290CHN2014 patent/IN2014CN03290A/en unknown
- 2012-10-30 PE PE2014000540A patent/PE20141219A1/es active IP Right Grant
- 2012-10-30 PL PL15192265T patent/PL3075395T3/pl unknown
- 2012-10-30 WO PCT/EP2012/071507 patent/WO2013064508A1/en active Application Filing
- 2012-10-30 US US14/355,568 patent/US9603936B2/en active Active
- 2012-10-30 EP EP15192265.5A patent/EP3075395B1/en active Active
- 2012-10-30 SI SI201231218T patent/SI3075395T1/en unknown
- 2012-10-30 AU AU2012331244A patent/AU2012331244B2/en active Active
- 2012-10-30 DK DK12783566.8T patent/DK2773376T3/en active
- 2012-10-30 MX MX2017011334A patent/MX361287B/es unknown
- 2012-10-30 KR KR1020147013845A patent/KR101965467B1/ko active IP Right Grant
- 2012-10-30 CN CN201280053588.6A patent/CN103998063B/zh active Active
- 2012-10-30 CA CA2854134A patent/CA2854134C/en active Active
- 2012-10-30 MX MX2014004384A patent/MX350341B/es active IP Right Grant
- 2012-10-30 ES ES15192265.5T patent/ES2659195T3/es active Active
- 2012-10-30 SG SG10201607516SA patent/SG10201607516SA/en unknown
- 2012-10-30 RS RS20160172A patent/RS54623B1/en unknown
- 2012-10-30 MY MYPI2014701087A patent/MY173372A/en unknown
- 2012-10-30 SG SG11201400924TA patent/SG11201400924TA/en unknown
- 2012-10-30 JP JP2014539315A patent/JP5995984B2/ja active Active
- 2012-10-30 EA EA201600495A patent/EA029410B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-10-30 BR BR112014010708-4A patent/BR112014010708B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2012-10-30 AR ARP120104059A patent/AR088582A1/es active Pending
- 2012-10-30 ES ES12783566.8T patent/ES2568063T3/es active Active
- 2012-10-30 PE PE2018001536A patent/PE20181493A1/es unknown
- 2012-10-30 ME MEP-2016-56A patent/ME02379B/me unknown
- 2012-10-30 SI SI201230498A patent/SI2773376T1/sl unknown
- 2012-10-30 KR KR1020187027464A patent/KR102004668B1/ko active IP Right Grant
- 2012-11-02 TW TW101140660A patent/TWI583396B/zh active
- 2012-11-02 TW TW106104340A patent/TWI653051B/zh active
-
2014
- 2014-04-09 IL IL232037A patent/IL232037B/en active IP Right Grant
- 2014-04-10 CO CO14078051A patent/CO7020863A2/es unknown
- 2014-04-14 CL CL2014000948A patent/CL2014000948A1/es unknown
- 2014-04-15 DO DO2014000078A patent/DOP2014000078A/es unknown
- 2014-04-23 CR CR20140184A patent/CR20140184A/es unknown
- 2014-04-28 MA MA36961A patent/MA35618B1/fr unknown
- 2014-04-28 EC ECSP14013326 patent/ECSP14013326A/es unknown
- 2014-04-29 CU CUP2014000051A patent/CU24184B1/es active IP Right Grant
- 2014-04-30 GT GT201400085A patent/GT201400085A/es unknown
- 2014-04-30 TN TNP2014000185A patent/TN2014000185A1/en unknown
-
2015
- 2015-12-31 US US14/986,488 patent/US9649363B2/en active Active
-
2016
- 2016-01-20 ZA ZA2016/00434A patent/ZA201600434B/en unknown
- 2016-03-21 HR HRP20160285TT patent/HRP20160285T1/hr unknown
- 2016-04-12 CY CY20161100293T patent/CY1117354T1/el unknown
- 2016-08-23 JP JP2016162327A patent/JP6177975B2/ja active Active
-
2017
- 2017-03-29 US US15/472,476 patent/US10035818B2/en active Active
- 2017-05-15 IL IL252281A patent/IL252281B/en active IP Right Grant
- 2017-05-22 AU AU2017203423A patent/AU2017203423B2/en not_active Ceased
-
2018
- 2018-02-07 CY CY20181100151T patent/CY1119897T1/el unknown
- 2018-02-21 HR HRP20180319TT patent/HRP20180319T1/hr unknown
- 2018-03-19 IL IL258229A patent/IL258229B/en active IP Right Grant
- 2018-04-25 HK HK18105356.7A patent/HK1246147A1/zh unknown
- 2018-09-20 EC ECSENADI201871104A patent/ECSP18071104A/es unknown
- 2018-09-20 DO DO2018000203A patent/DOP2018000203A/es unknown
- 2018-11-05 AR ARP180103212A patent/AR113830A2/es unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2017203423B2 (en) | Polyethylene glycol based prodrug of adrenomedullin and use thereof | |
JP6051223B2 (ja) | ペプチドの放出可能な結合のためのチロシンに基づくリンカー | |
JP2022537369A (ja) | 長期安定化のためのアドレノメデュリン-類似体およびその使用 | |
NZ714621B2 (en) | Polyethylene glycol based prodrug of adrenomedullin and use thereof | |
NZ622997B2 (en) | Polyethylene glycol based prodrug of adrenomedullin and use thereof |