JP5995984B2 - ポリエチレングリコールベースのアドレノメデュリンのプロドラッグおよびその使用 - Google Patents
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Description
プロドラッグ: プロドラッグとは、その薬理学的な効果を示す前に、生体内変換を起こす任意の化合物である。したがって、プロドラッグは親分子の望ましくない性質を変えるかまたは除去するために、特定化した非毒性の保護基を一過的な方法で含む薬剤と、見なしうる。
担体結合プロドラッグ(担体プロドラッグ): 担体結合プロドラッグとは、特定の有効物質を、物理化学的または薬物動態学的な性質を改善させ、生体内で、通常加水分解切断により容易に取り除きうる一過的な担体基と一時的に結合させて含むプロドラッグである。
カスケードプロドラッグ: 担体基の切断が、活性化基の暴露の後にはじめて有効になるようなプロドラッグ。
nは1または2の数字を表し、
R1は水素またはメチルを表し、
R2はメトキシ基でエンドキャップされた直鎖の40kDaのPEGを表す、
式(I)の化合物である。
R1が水素を表し、
R2はメトキシ基でエンドキャップされた直鎖の40kDaのPEGを表す、
式(I)の化合物もまた好ましい。
の化合物を、式(III)
の化合物と反応させる、製造方法を提供する。
の化合物を、第一段階で式(V)
の処置および/または予防に使用しうる。
ACE阻害剤、アンジオテンシン受容体拮抗薬、β−2受容体作動薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、グルココルチコイド受容体作動薬、利尿剤または組み換えアンジオテンシン変換酵素−2またはアセチルサリチル酸(アスピリン)が挙げられる。
国際純正応用化学連合: Nomenclature and Symbolism for Amino Acids and Peptides (Recommendations 1983).: Pure & Appl. Chem. 56, Vol. 5, 1984, p. 595-624にしたがう。
方法1 (LC−MS): 機器タイプ: Waters ACQUITY SQD UPLC System; カラム: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 mm x 1 mm; 移動相A: 水 1l + 99%濃度のギ酸 0.25ml、移動相B: アセトニトリル1l + 99%濃度のギ酸0.25ml; 勾配: 90%A 0.0分→5% A1.2分→5% A2.0 分; オーブン: 50℃; 流速: 0.40ml/分; UV検出: 210-400nm。
方法2 (LC−MS): MS機器タイプ: Waters (Micromass) Quattro Micro; HPLC機器タイプ: Agilent 1100 series; カラム: Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 mm x 4 mm; 移動相A: 水1l + 50%濃度のギ酸0.5ml、移動相B:アセトニトリル1l + 50% 濃度のギ酸0.5ml; 勾配: 100%A0.0分→10%A3.0分→10%A4.0分; オーブン: 50℃; 流速: 2.0ml/分; UV検出: 210nm。
方法3 (HPLC): 機器タイプ: HP 1200 Series; UV DAD; カラム: Phenomenex Luna 5μm C5 100Å、150 mm x 4.6 mm; 移動相A: 水1l+ 50% 濃度ギ酸0.5ml、移動相B: アセトニトリル1l + 50%濃度ギ酸0.5ml; 勾配: 95%A 0.0分→5%A5分; →95% A5.8分→95% A6.2分; 流速: 2.5ml/分; オーブン: 室温; UV検出: 210nm。
方法4 (HPLC): 機器タイプ: HP 1200 Series; UV DAD; カラム: Merck Chromolith Fastgradient RP18 50 mm x 2 mm; 移動相A: 水1l+ 50% 濃度ギ酸0.5ml、移動相B: アセトニトリル1l + 50%濃度ギ酸0.5ml; 勾配: 95%A 0.0分→5% A2.9分 →5% A3.2分; 流速: 3ml/分; オーブン: 室温; UV検出: 210nm。
方法5 (DCI MS): 機器タイプ: Thermo Fisher-Scientific DSQ; 化学イオン化; 反応体アンモニアガス;源温度: 200℃; イオン化エネルギー 70eV。
方法6 (MALDI MS): 機器タイプ Kratos PC-Kompact SEQ V1.2.2 MALDI TOF MS、正イオン化モード、直線状、高、出力: 75。
pH4クエン酸緩衝液: Fluka No 82566; アジ化ナトリウムで安定化させたpH4クエン酸緩衝液 組成: クエン酸 約0.056M; アジ化ナトリウム、約0.05%; 塩化ナトリウム、約0.044M; 水酸化ナトリウム、約0.068M。
40kDa メトキシポリ(エチレングリコール) マレイミド プロピオンアミド (直鎖、40k mPEGマレイミド); CAS No 724722-89-8; Dr. Reddys Inc.より入手、Lot番号 233101301; 量平均分子量、Mw (GPC) 40500Da; 多分散性(GPC) 1.08。
実施例1A
アリル−N−(tert−ブトキシカルボニル)−O−[(4−ニトロフェノキシ)カルボニル]−L−チロシナート
LC−MS (方法1): Rt = 1.23分, m/z = 487 (M+H)+
(2S)−4−{[(4−{(2S)−3−(アリルオキシ)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−オキソプロピル}フェノキシ)カルボニル]−アミノ}−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ブタン酸
LC−MS (方法1): Rt = 1.07分, m/z = 564 (M-H)-
アリルO−({(3S)−4−{[(2R)−1−アミノ−1−オキソ−3−(トリチルスルファニル)プロパン−2−イル]アミノ}−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−オキソブチル}カルバモイル)−N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−チロシナート
LC-MS (方法1): Rt = 1.36分, m/z = 911 (M+H)+
O−({(3S)−4−{[(2R)−1−アミノ−1−オキソ−3−(トリチルスルファニル)プロパン−2−イル]アミノ}−3−[(tert−ブトキシカルボニル)−アミノ]−4−オキソブチル}カルバモイル)−N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−チロシン
LC-MS (方法1): Rt = 1.22分, m/z = 871 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 7.92 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.28-7.35 (m, 12H), 7.25-7.28 (t, 3H), 7.15-7.20 (m, 4H), 6.95 (d, 2H), 4.29 (q, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.11 (m, 3H), 2.90 (m, 1H), 2.36 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.34 (d, 18H).
tert−ブチル−メチル(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)カルバメート
tert−ブチル(テトラヒドロ−2−オキソ−3−フラニル)カルバメート(5.18g、25.7mmol)、ヨードメタン (4.81ml、77.2mmol) を無水ジメチルホルムアミド100mlに溶解させた。該溶液を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(1.34g、鉱物油中60%、33.5mmol) を添加した。該反応液を室温に加温し、一晩撹拌した。該反応混合物を水約400mlに添加し、該混合物を酢酸エチル約300mlで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮堅固させた。これにより、所望の生成物8.70g (25.7mmol、理論値の100%、純度63%)を得た。
分析データは文献と一致していた。生成物はさらなる精製を行わずに次の合成工程で用いた。
2−[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]−4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)ブタン酸
LC−MS (方法1): Rt = 0.92分, m/z = 363 (M+H)+
4−アミノ−2−[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]ブタン酸
LC-MS (方法2): Rt = 0.21分, m/z = 233 (M+H)+
DCI MS (方法5): m/z = 233 (M+H)+
4−{[(4−{(2S)−3−(アリルオキシ)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−オキソプロピル}フェノキシ)カルボニル]−アミノ}−2−[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]ブタン酸
LC-MS (方法1): Rt = 1.08および1.11分, m/z = 578 (M-H)-
アリル O−[(4−{[(2R)−1−アミノ−1−オキソ−3−(トリチルスルファニル)プロパン−2−イル]アミノ}−3−[(tert−ブトキシカルボニル)−(メチル)アミノ]−4−オキソブチル)カルバモイル]−N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−チロシナート
LC-MS (方法1): Rt = 1.41および1.43分, m/z = 924 (M+H)+
O−[(4−{[(2R)−1−アミノ−1−オキソ−3−(トリチルスルファニル)プロパン−2−イル]アミノ}−3−[(tert−ブトキシカルボニル)−(メチル)アミノ]−4−オキソブチル)カルバモイル]−N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−チロシン
LC-MS (方法1): Rt = 1.20および1.24分、m/z = 884 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 8.00 (m, 1H), 7.65-7.90 (m, 4H), 7.18-7.35 (m, 18H), 7.10 (m, 2H), 6.96 (m, 4H), 4.60 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.00 (m, 4H), 2.75 (m, 6H), 2.36 (m, 3H), 2.00 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.40 (m, 3H), 1.35 (s, 18H).
N5−[(4−{(2S)−3−(アリルオキシ)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−オキソプロピル}フェノキシ)カルボニル]−N2−(tert−ブトキシカルボニル)−L−オルニチン
LC-MS (方法1): Rt = 1.03分, m/z = 578 (M-H)-
N5−[(4−{(2S)−3−(アリルオキシ)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−オキソプロピル}フェノキシ)カルボニル]−N2−(tert−ブトキシカルボニル)−L−オルニチル−S−トリチル−L−システインアミド
LC-MS (方法1): Rt = 1.35分, m/z = 924 (M+H)+
N2−(tert−ブトキシカルボニル)−N5−[(4−{(2S)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−カルボキシエチル}フェノキシ)−カルボニル]−L−オルニチル−S−トリチル−L−システインアミド
LC-MS (方法1): Rt = 1.18分, m/z = 885 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 7.89 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.25-7.35 (m, 12H), 7.20-7.25 (m, 6H), 7.10-7.20 (m, 3H), 6.95 (d, 2H), 4.29 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.11 (d, 1H), 3.00 (m, 4H), 2.75 (m, 2H), 2.36 (m, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.51 (m, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.32 (s, 9H).
Tentagelベースのアミドレジンに結合したADM (2−52)
ロードしたレジンについて各アミノ酸を8倍モル濃度で添加した。該アミノ酸はN末の保護基としてFmoc保護されており、側鎖の官能性については以下で示す保護基が用いられた。TBTU(188mg、0.59mmol、7.8当量) およびDIEA0.21ml (1.2mmol、16当量)もまた添加した。反応は溶媒としてDMF中で行い、DMFはレジンを膨張させ、自由に撹拌するのに十分な量で用いた。アミノ酸毎の反応時間は約1時間であった。Fmoc保護基の切断は、20%ピペリジン/DMFを用いて達成し、ここで、20%ピペリジン/DMFはレジンを膨張させ、自由に撹拌するのに十分な量で用いた。
8処理単位を、さらに用いるためにプールした。
O−{[(3S)−3−アミノ−4−{[(2R)−1−アミノ−1−オキソ−3−スルファニルプロパン−2−イル]アミノ}−4−オキソブチル]−カルバモイル}−L−チロシル−アドレノメデュリン(2−52)
MALDI MS (方法6): m/z = 6275(M+H)+ および 5866 (不純物: (ADM(2-52)+H)+)
O−{[4−{[(2R)−1−アミノ−1−オキソ−3−スルファニルプロパン−2−イル]アミノ}−3−(メチルアミノ)−4−オキソブチル]−カルバモイル}−L−チロシル−アドレノメデュリン(2−52)
MALDI MS (方法6): m/z = 6289(M+H)+および5866 (不純物: (ADM(2-52)+H)+)
O−{[(4R)−4−アミノ−5−{[(2R)−1−アミノ−1−オキソ−3−スルファニルプロパン−2−イル]アミノ}−5−オキソペンチル]−カルバモイル}−L−チロシル−アドレノメデュリン(2−52)
MALDI MS (方法6): m/z = 6289(M+H)+ および5866 (不純物: (ADM(2-52)+H)+)
実施例1
O−{[(3S)−3−アミノ−4−({(2R)−1−アミノ−3−[(2,5−ジオキソ−1−{3−オキソ−3−[(2−{ω−メトキシ−ポリ−オキシエチレン[40kDa]}エチル)アミノ]プロピル}ピロリジン−3−イル)スルファニル]−1−オキソプロパン−2−イル}アミノ)−4−オキソブチル]カルバモイル}−L−チロシル−アドレノメデュリン(2−52)
実施例1を含む全ての画分を合わせた。アセトニトリルを部分的に、水浴温度30℃にて、約50mbarで約30分間回転蒸発により除いた。
酢酸0.5mlを添加した後、残存溶液を凍結乾燥させた。実施例1の総収量は109mg (2.35μmol、理論値の33%)であった。
HPLC (方法3): Rt = 4.23−4.30分
O−{[(3−N−メチル−アミノ−4−({(2R)−1−アミノ−3−[(2,5−ジオキソ−1−{3−オキソ−3−[(2−{ω−メトキシ−ポリ−オキシエチレン[40kDa]}エチル)アミノ]プロピル}ピロリジン−3−イル)スルファニル]−1−オキソプロパン−2−イル}アミノ)−4−オキソブチル]カルバモイル}−L−チロシル−アドレノメデュリン(2−52)
実施例2を含む全ての画分を合わせた。アセトニトリルを部分的に、水浴温度30℃にて、約50mbarで約30分間回転蒸発により除いた。
酢酸0.5mlを添加した後、残存する溶液を凍結乾燥させた。実施例2の総収量は50mg (1.08μmol、理論値の43%)であった。
HPLC (方法4): Rt = 2.02−2.08分
O−{[(4S)−4−アミノ−5−({(2R)−1−アミノ−3−[(2,5−ジオキソ−1−{3−オキソ−3−[(2−{ω−メトキシ−ポリ−オキシエチレン[40kDa]}エチル)アミノ]プロピル}ピロリジン−3−イル)スルファニル]−1−オキソプロパン−2−イル}アミノ)−5−オキソペンチル]カルバモイル}−L−チロシル−アドレノメデュリン(2−52)
実施例3を含む全ての画分を合わせた。水浴温度30℃にて、約50mbarで約30分間回転蒸発によりアセトニトリルを部分的に取り除いた。
酢酸0.5mlを添加した後、残存する溶液を凍結乾燥させた。実施例3の総収量は19.5mg (0.42μmol、理論値の17%)であった。
HPLC (方法4): Rt = 2.02−2.08分
疾患の処置についての本発明の化合物の適正は、以下のアッセイ系を用いて示しうる: 1)試験の記述(試験管内)
1a)組み換えアドレノメデュリン−受容体レポーター細胞での試験
本発明の化合物の活性をヒトアドレノメデュリン受容体を有する組み換えチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞株を用いて定量する。リガンドによる受容体の活性化は、エクオリン発光により測定しうる。細胞株の作成および測定方法は以下の文献に詳細に記載されいている[Wunder F., Rebmann A., Geerts A, and Kalthof B., Mol Pharmacol, 73, 1235-1243 (2008)]。端的にいえば、細胞を不透明384-ウェルマイクロタイタープレートに4000個/ウェルの密度で播き、24時間増殖させる。培養培地を除いた後、細胞を0.2mM 3−イソブチル−1−メチルキサンチン(IBMX)を加えたCa2+不含有タイロード液(130mM塩化ナトリウム、5mM塩化カリウム、20mMHEPES (4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸)、1mM塩化マグネシウムおよび4.8mM炭酸水素ナトリウム、pH7.4)中で0.6μg/mlセレンテラジンとともに細胞培養インキュベーター内に3時間おく。化合物を0.1% ウシ血清アルブミンを含むCa2+不含有タイロード液中で6分間添加する。Ca2+を最終濃度3mMになるように添加する直前に、適当なルミノメーターを用いてエクオリン発光の測定を始める。発光は60秒間測定する。典型的な実験では化合物は1 x 10−13〜3 x 10−6Mの濃度で試験される。
本発明の化合物の活性は、ヒト臍帯静脈細胞(HUVEC, Lonza)における試験管内血管透過性アッセイにより特徴づけられる。ECIS器具 (ECIS: Electric Cell-substrate Impedance Sensing; Applied Biophysics Inc; Troy, NY) を用いることによって、内皮単層の経内皮電気抵抗 (TEER) を、細胞をその上に播種する、小さな金電極を用いて連続的に測定する。HUVEC細胞を、96−ウェルセンサー電極プレート (96W1E, Ibidi GmbH, Martinsried) 上でコンフルエントな単層になるまで増殖させ、透過性の亢進は、トロンビン、TNF−α、IL−1β、VEGF、ヒスタミンおよび過酸化水素のような炎症性刺激で誘導し得、これらは全て内皮細胞接着の分解およびTEFRの低下を引き起こすものであることが示されている。トロンビンは最終濃度0.5U/mlで用いる。試験化合物をトロンビン添加の前または後で添加する。典型的な実施例において、化合物は1 x 10−10〜1 x 10−6Mの濃度で試験する。
この試験において、態様実施例は≦10−6Mの濃度でトロンビン誘導性の透過性亢進を阻害する。
他の内皮透過性促進の試験管内モデルにおいて、本発明の化合物の活性を、巨大分子透過性の調節について試験する。上部チャンバーを下部の組織培養チャンバーと分離し、上部チャンバーの底では内皮細胞が増殖しているフィブロネクチンでコートしたTranswell(登録商標) フィルターメンブレン (24ウェルプレート、0.4μMポリカルボネート膜、6.5mmのインサート; Costar #3413) 上で、ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)をコンフルエントになるように培養する。上部チャンバーの培地に40kDa FITC−デキストラン (Invitrogen, D1844) 250μg/mlを添加する。単層の透過性亢進を、最終濃度0.5 U/mlでのトロンビンの添加により誘導する。培地試料を下側のチャンバーから30分ごとに回収し、相対的な蛍光を時間における巨大分子透過性変化のパラメーターとして適当な蛍光光度計で測定する。トロンビン負荷により、内皮単層を介したFITC−デキストランの移行はほぼ2倍になる。典型的な実験において化合物は1 x 10−10〜1 x 10−6Mの範囲の濃度で試験する。
この試験において、態様実施例は≦10-6Mの濃度でトロンビン誘導性の透過性亢進を阻害する。
2a) 遠隔計測器での、正常圧のWistarラットの血圧および心拍の測定
本発明の化合物により引き起こされる心血管効果を、自由に移動する意識のあるメスのWistarラット(体重>200g)において血圧および心拍を放射性遠隔計測することによって検討する。端的には、遠隔計測システム (DSI Data Science International, MN, USA) は、3つの基本的な要素: 埋め込み型のトランスミッター (TA11PA-C40)、受信機 (RA1010)およびコンピューターベースの取得システム (DataquestTM A.R.T. 4.1 Windows用)からなる。ラットは慢性的に用いるために、実験よりも少なくとも14日間前に、血圧インプラントを装着する。センサーカテーテルを4-0 スーチャーで数回結び、カテーテルの先端から0.5cmのところに栓ができるようにする。カテーテルの埋め込みの間、ラットをペントバルビタール(Nembutal, Sanofi: 50mg/kg、腹腔内)を用いて麻酔をかける。腹部の皮膚を剪毛した後、腹部の真ん中を切開し、液体で満たしたセンサーカテーテルを腸骨分岐部と腎動脈の間の、露出している下行大動脈の上流に挿入する。カテーテルを栓の部分で数回結ぶ。遠隔計測カテーテルの端は、腎動脈のちょうど尾側に位置し、組織接着により安定化する。トランスミッター部分は、腹部を閉じる前に、腹膜壁の内側に固定する。腹部切開は2層で閉じ、それぞれ腹膜および筋肉壁を閉じ、その後、外側の皮膚を縫合する。術後、感染症および疼痛から保護するために、単回用量の抗生物質 (オキシテトラサイクリン10% R、5.0ml/kg皮下適用、beta-pharma GmbH&Co, Germany) および鎮痛剤 (リマダイルR、5.0ml/kg 皮下適用、Pfizer、Germany)を注入する。ハードウェアの配置は24匹の動物に用意する。各ラットのケージを個々の受信機のプラットホームの一番上に置く。埋め込み型トランスミッターを活性化させた後、オンラインデータ取得システムがデータを採取し、遠隔測定圧力信号をmm Hgに変換する。気圧の基準は、(真空に対して相対的な)絶対圧力の環境大気圧に対する相関を考慮に入れたものである。データ取得ソフトウェアは、血行動態のデータを10秒間隔で5分ごとに採取するように予め設定されている。ファイリングするためのデータの収集は、試験化合物の投与の2時間前に始め、24時間サイクルが完了した後に終わる。典型的な実験では、試験化合物はボーラス剤として、(ペプチド組成物について)1〜1000μg/体重kgの用量にて、皮下または静脈内に投与される。
図1: ADMまたはビヒクルを図中に示す(点線)ように皮下投与した後の、遠隔測定した、正常圧のメスのWistarラットより記録した平均動脈圧(MABP)の24時間のプロファイルを示す。データポイントは、群ごとに4匹の動物から30分間間隔で、平均±SEMとしてプロットした。投与の1時間後、ADM処理した動物は、ピーク時において、平均で殆ど20%のMABPの低下を示した(黒丸)。約3.5時間後において、MABPはベースラインレベルに戻り、ビヒクルで処理した動物のMABPの範囲内となっている(白丸)。
図2:実施例1またはビヒクルを図中に示す(点線)ように皮下投与した後の、遠隔測定した、正常圧のメスのWistarラットより記録した平均動脈圧(MABP)の24時間のプロファイルを示す。データポイントは、群ごとに6匹の動物から、30分間間隔で、平均±SEMとしてプロットした。(ペプチド成分について)150μg/kgの用量での実施例1の投与は、投与後6時間まで、MABPを約15〜19%低下させた(黒丸)。MABPの投与後6〜14時間の間、MABPは徐々にベースラインの値に戻り、最終的にはビヒクルで処理した動物の範囲内の値になった。
健康な動物における血管バリア機能に対する本発明の化合物の影響を評価するために、皮内ヒスタミン負荷試験を用いる。オスのSprague Dawleyラット (体重>200g)をイソフルラン(環境大気中、2%〜3%) で麻酔をかけ、仰臥位にした。腹部を剪毛し、カテーテルを大腿静脈に挿入する。ビヒクルのみ (0.5ml PBS + 0.1% ウシ血清アルブミン) または試験化合物を、適当な用量で、静脈内ボーラス注射剤として投与する。15分後、2回目の注射剤である100μl/kg 2% Evans blue (Sigma)液 を投与し、その直後に適度な濃度(例えば、0−2.5−5−10−20−40μg/ml)のヒスタミン溶液100μlを腹部の皮膚内に、皮内注射する。Evans blueは、血漿蛋白質に強く結合する色素であり、そのため、蛋白質の豊富な体液の血管外流出および血管漏出の指標として用いられる。この手順の30分後、イソフルランの過量投与および引き続いての頸部脱臼により屠殺し、腹部の皮膚を切除する。膨疹は、8mm生検パンチを用いて切除し、組織試料は重量を量って、Evans blueを抽出するために48時間ホルムアミドに移す。試料を適当な光度計上で、620nMおよび750nMの波長で測定し、試料のEvans blue含有量を、ヘム色素について以下の式
A620 (補正値) =A620−(1.426xA750+0.030)
で補正し、標準曲線から算出する[方法は、Wang L.F., Patel M., Razavi H.M., Weicker S., Joseph M.G., McCormack D.G., Mehta S., Am . Respir Crit Care Med, 165(12), 1634-9 (2002)を適用]。
本発明の化合物の、急性肺傷害に対する影響を調べるために、リポ多糖 (LPS)による気管内負荷を用いる。オスのBALB/cマウス (動物の平均体重20〜23g)をイソフルラン (7%)を用いて麻酔をかけ、マイクロピペットを用いて生理食塩水100μl中のE. coli (例えば、血清型055:B5; Sigma)由来のLPSを滴下注入する。負荷に用いるLPSの典型的な用量は、1〜10mg/kg 体重の範囲である。滴下注入の前後の異なるタイムポイントにおいて、試験化合物を皮下経路により投与する。典型的な用量は、1〜300μg/kg体重の範囲である。この試験において、試験化合物を投与する典型的なタイムポイントは、LPS負荷の15分前か、または1時間後である。LPSの滴下注入の48時間後に、マウスをイソフルランで深く麻酔をかけ、頸部脱臼により屠殺する。気管のカニューレ挿入の後、氷冷生理食塩水0.5mlを用いて、気管支肺胞空間の洗浄を行う。肺を試料調製し、重量を量る。気管支肺胞洗浄液 (BALF) 中の細胞数をセルカウンターで数える (Cell Dyn 3700, Abbott)。この試験において、肺浮腫の尺度としての肺重量は、LPS負荷の48時間後、偽対照と比較して、再現性良く約50%以上増加していることがわかる。群において、肺重量はごくわずかしか変わらないため、絶対的肺重量をパラメーターとして用いる。白血球細胞数は、LPS負荷後のBALFにおいて、対照よりも常に有意に増加していることがわかる。
麻酔をかけたミニブタにおいて、負荷因子としてリポ多糖類 (LPS)またはオレイン酸を用いて急性肺傷害を誘導する。詳細は、以下の通りである: 体重が約3.5〜5.5のメスのGottingenミニブタ(Ellegaard, Denmark) を、Ketavet(登録商標)/Stresnil(登録商標)を筋肉内注入により前投与した後、Ketavet(登録商標)、Dormicum(登録商標)およびPancuronium(登録商標)を継続的に静脈内注入することにより麻酔状態を保つ。気管に挿管した後、酸素空気混合物を用いて小児用人工呼吸器 (Sulla 808V; Drager, Germany)で、一回呼吸量30〜50mlの体積で、25分−1の一定の頻度にて人工呼吸させる。酸素空気混合物の割合により、吸入酸素 (FiO2)の割合を調節することで、動脈のPaCO2を約40mmHgに調節する。適当な圧力変換器および記録機器に適合している必要なプローブおよびカテーテルを設置した後、以下の心血管および呼吸のパラメーターを、常に測定する: 中心静脈圧 (左頸静脈を介して)、動脈血圧および心拍数 (BPおよびHR; 左頸動脈を介して)、左心室圧 (LVP; 右頸動脈を介して左心室に導入したMillarカテーテル[FMI, Mod.:SPC-340S, REF: 800-2019-1, 4F] を用いる)、肺動脈圧 (PAP;左頸静脈を介して肺動脈内に入れられているARROW Berman 血管造影バルーンカテーテル [REF.: AI-07134 4 Fr. 50cm]を用いる)、心拍出量 (CO) および右大腿動脈中に入れたPulsion 4F Thermodilution-catheter (PV2014L08N)に接続したPiCCOシステム(Pulsion, Germany)を用いた、肺血管外水分量係数(EVWLI)。CVP、BP、HR、LVPおよびPAPの測定用のカテーテルは、Ponemah記録システムに適合している。PaO2/FiO2を決定するために、動脈血ガス分析を行う。ARDSについて、AECC(American-European Consensus Conference)によればPaO2/FiO2が<300mmHgであれば、急性肺傷害が存在することを示しているとみなされる。適用するプロトコールによって、実験期間を、肺傷害誘導負荷の投与から4〜5時間で変化させた。実験法の最後に、ブタを全採血により屠殺し、気管支肺胞洗浄液 (BALF) を肺から回収する。BALFの細胞含有量を、血液セルカウンター(Cell DYN 3700)を用いて決定する。
本発明の化合物は、以下の方法で医薬組成物に変換しうる:
静注液剤:
本発明の化合物を飽和溶解度よりも低い濃度で、生理学的に許容される溶媒(例えば、pH4〜7の緩衝液、等張塩化ナトリウム溶液、グルコース溶液5%および/またはPEG400溶液30%)に溶解させる。該溶液を濾過により滅菌し、無菌の発熱性物質除去注射容器に満たす。
皮下適用液剤:
本発明の化合物を飽和溶解度よりも低い濃度で、生理学的に許容される溶媒(例えば、pH4〜7の緩衝液、等張塩化ナトリウム溶液、グルコース溶液5%および/またはPEG400溶液30%)に溶解させる。該溶液を濾過により滅菌し、無菌の発熱性物質除去注射容器に満たす。
Claims (12)
- nが1または2の数字を表し、
R1が水素またはメチルを表し、
R2がメトキシ基でエンドキャップされた直鎖の40kDaのPEGを表す
ことを特徴とする、請求項1記載の化合物。 - nが1または2の数字を表し、
R1が水素を表し、
R2がメトキシ基でエンドキャップされた直鎖の40kDaのPEGを表す
ことを特徴とする、請求項1または2に記載の化合物。 - 疾患の処置および/または予防に用いるための、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
- 疾患の処置および/または予防のための医薬の製造のための、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物の使用。
- 心血管、浮腫性および/または炎症性障害の処置および/または予防用の医薬の製造のための、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物の使用。
- 請求項1〜3のいずれかに記載の化合物を、不活性で非毒性の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む、医薬。
- 請求項1〜3のいずれかに記載の化合物を、さらなる有効成分と組み合わせて含む、医薬。
- 心血管、浮腫性および/または炎症性障害の処置および/または予防のための、請求項8または9記載の医薬。
- 心不全、冠動脈心疾患、虚血性および/または出血性卒中、高血圧、肺性高血圧、末梢動脈閉塞性疾患、子癇前症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、急性および/または慢性肺浮腫、アレルギー性肺胞炎および/または有機塵および菌の粒子の吸引による肺炎、アクチノミセス肺炎または他の起源の肺炎および/または急性化学性気管支炎、急性および/または慢性化学性肺浮腫、神経因性肺浮腫、放射線照射による急性および/または慢性肺性症状、急性および/または慢性間質性肺疾患、成人または新生児を含む子供における急性肺傷害/急性呼吸促迫症候群(ALI/ARDS)、肺炎および敗血症に次ぐALI/ARDS、誤嚥性肺炎および誤嚥に次ぐALI/ARDS、スモークガス吸入に次ぐALI/ARDS、輸血関連急性肺傷害 (TRALI)、外科手術、外傷および/または熱傷後のALI/ARDSおよび/または急性肺動脈弁閉鎖不全および/または人工呼吸器誘発肺傷害 (VILI)、胎便吸引後の肺傷害、肺線維症、高山病、慢性腎疾患、糸球体腎炎、急性腎傷害、心腎症候群、リンパ浮腫、炎症性腸疾患、敗血症、敗血症性ショック、非感染性起源の全身性炎症反応症候群 (SIRS)、アナフィラキーショック、炎症性腸疾患および/または蕁麻疹を処置および/または予防するための医薬の製造における請求項1〜3のいずれかに記載の化合物の使用。
- 心血管、浮腫性および/または炎症性障害の処置および/または予防する工程において使用するための、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
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