DK157686B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7-beta-substituerede imidazolidinyl-3-chlor-3-cephem-4-carboxylsyrer eller farmaceutisk acceptable salte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7-beta-substituerede imidazolidinyl-3-chlor-3-cephem-4-carboxylsyrer eller farmaceutisk acceptable salte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK157686B DK157686B DK078779A DK78779A DK157686B DK 157686 B DK157686 B DK 157686B DK 078779 A DK078779 A DK 078779A DK 78779 A DK78779 A DK 78779A DK 157686 B DK157686 B DK 157686B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- cephem
- carboxylic acid
- chloro
- oxo
- reaction
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/58—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3 with a nitrogen atom, which is a member of a hetero ring, attached in position 7
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DK 157686 B
i
Den foreliggende opfindelse angår en anal ogi fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 7j3-substituerede-imidazolidinyl-3-chlor- 3-cephem-4-carboxylsyrer med den almene formel 5 rA2IZIJ. ih cr r>oi 10 COOR·^ hvori R betegner hydrogen eller hydroxy, 1 2 15 R og R4· hver for sig betegner hydrogen, C^-alkyl, Cy_8-aralkyl, thienyl, tolyl eller phenyl, der eventuelt er substitueret med methoxy eller halogen, eller betegner tilsammen C^-al kyl en der eventuelt indeholder en NH-gruppe i kæden og o R betegner hydrogen eller en farmaceutisk acceptabel karboxylat-20 saltdannende organisk eller uorganisk basegruppe.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.
Hvert af symbolerne i ovenstående formel forklares nærmere i det følgende: 1 2 25 Når R og R betegner C^-alkyl, er de foretrukne alkylgrupper methyl, ethyl eller propyl.
1 2 Når R og R betegner C7_g-aralkyl, er de foretrukne aral kyl -grupper benzyl, chlorbenzyl, methoxybenzyl eller phenethyl.
Når R betegner 4-carboxylatsalt-gruppen, er det en farmaceutisk 30 acceptabel uorganisk eller organisk basesaltgruppe, der er konventionel indenfor penicillinerne og cephalosporinerne. Det omfatter et alkalimetalsalt fx. natrium eller kaliumsalt, et jordal kalimetal salt fx. kalcium- eller magnesiumsalt, aluminiumsalt, ammoniumsalt eller et organisk basesalt fx. prokain, dibenzylamin, N,Ν'-di benzyl ethylendiamin, 35 N-ethylpiperidin og lignende salte. Foretrukne carboxylatsalte for R er natrium-, kalium- og kalciumsalte.
1 2
Med mindre R og R er ens eller symmetriske, er 2-stillingen i imidazolidinringen asymmetrisk og forbindelsen krystalliserer vanske- 2
DK 157686B
1 2 ligt. Navnlig når R eller R betegner aryl tenderer produktet til at være på Schiff-baseform og mindre mængder af imidazolidinyl-forbinde!sen kan isoleres på en ren form. Derfor foretrækkes en struktur som er ikke- konjugeret i forhold til 2-stillingen i imidazolidinringen. Større R1 2 5 eller R gør forbindelsen lyofilisk og foretrækkes til farmaceutiske præparater som kræver en sådan karakter.
Repræsentative eksempler på forbindelserne I er følgende: 7/3-(2-ethyl-5-oxo-4-phenylimidazolidin-l-yl)-3-chlor-3-cephem-4-carboxylsyre, 10 7/3-(2,2-dimethyl-5-oxo-4-phenylimidazolidin-l-yl)-3-chlor-3- cephem-4-carboxylsyre, 7β~(2-ethyl-2-methyl-5-oxo-4-phenylimidazolidin-l-yl1)-3-chlor-3-cephem-4-carboxylsyre, 7/3-(2-i sobutyl-2-methyl-5-oxo-4-phenylimidazolidi n-l-yl)-3-chlor-15 3-cephem-4-carboxylsyre, 7β-(2,2-tetramethylen-5-oxo-4-phenylimidazolidin-l-yl)-3-chlor-3-cephem-4-carboxylsyre, 7β-(2,2-pentamethylen-5-oxo-4-phenylimidazolidin-l-yl)-3-chlor-3-cephem-4-carboxylsyre, 20 7/3-(2,2-ethylenaminoethylen-5-oxo-4-phenyl-imidazolidin-l-yl)-3- chlor-3-cephem-4-carboxylsyre, 7/8-(2-phenethyl-5-oxo-4-phenylimidazolidin-l-yl)-3-chlor-3-cephem- 4-carboxyl syre, 7/3-(2-phenyl-5-oxo-4-phenylimidazolidin-l-yl)-3-chlor-3-cephem-4-25 carboxylsyre, 7/8-(2-methyl-2-phenyl-5-oxo-4-phenylimidazolidin-l-yl)-3-chlor-3-cephem-4-carboxylsyre, 7β-(2-ethyl-2-phenyl-5-oxo-4-phenylimidazolidin-l-yl)-3-chlor-3-cephem-4-carboxylsyre, 30 7/8-(2-p-methoxyphenyl-5-oxo-4-phenylimidazolidin-l-yl)-3-chlor-3- cephem-4-carboxylsyre, 7/3-(2-methyl-2-p-chlorphenyl-5-oxo-4-phenylimidazolidin-l-yl)-3-chlor-3-cephem-4-carboxyl syre, 7/8-(2-thienyl-2-methyl-5-oxo-4-phenylimidazolidin-l-yl)-3-chlor-3-35 cephem-4-carboxyl syre, 7/3-(2,2-dimethyl-5-oxo-4-p-hydroxyphenyl-imidazolidin-l-yl)-3-chlor-3-cephem-4-carboxylsyre og salte deraf.
I den kendte teknik beskrives følgende forbindelser, som til en 3
DK 157686B
vis grad er beslægtede med de her omhandlede forbindelser:
Japansk ikke-undersøot patentpubli kation nr. 52-100492 6/3-(2-alkyl, alkenyl eller phenyl-4-p-hydroxyphenyl-5-oxol-imidazolidinyl)-penicillansyre, 5 Japansk undersøgt patentpubli kation nr. 43-17194 05 7/)-(2,2- dimethyl-4-phenyl-5-oxo-l-imidazolidinyl)-cephalosporansyre,
Japansk undersøgt patentpublikation nr. 47-42795 7)8-(2,2-di-methyl-4-phenyl-5-oxo-l-imidazolidinyl)-3-methyl-3-cephem-4-carboxyl-syre, 10 Japansk ikke-undersøot patentpublikation nr. 48-64094 7/1-(2,2- hydrogen, alkyl eller aryl-4-thienyl eller phenyl-5-oxo-l-imidazol-idinyl)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre,
Japansk undersøgt patentpubli kation nr. 46-4825 7/)-(2,2-dimethyl- 3- nitroso eller hydrogen-5-oxo-l-imidazolidinyl)-3-methyl-3-cephem-4-15 carboxylsyre, og
Japansk undersøgt patentpublikation nr. 48-40794 7)8-(2,2-di-methyl-3-nitroso-4-phenyl-5-oxo-l-imidazolidinyl)-3-brommethyl-3-cephem- 4- carboxylsyre 1-oxid og esterderivater deraf.
I de nævnte patentansøgninger påberåbes stabilisering af de 20 anførte forbindelser, især i en vandig opløsning i forhold til stam-arylglycylamino-forbindelserne, ikke-toxicitet, god absorption ved oral administrering og god farmakologisk karakter i det menneskelige legeme.
De påberåbes også at være værdifulde som mellemprodukter.
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstil -25 ling af forbindelserne med den almene formel I, hvor der som udgangsmateriale anvendes en forbindelse med den almene formel *>
Lr3 [ii] 35 hvori R og R har de ovenfor anførte betydninger, hvilket udgangsmateriale kan fremstilles ved hjælp af den fremgangsmåde, som er beskrevet i japansk ikke-undersøgt patentpublikation nr. 49-110.689 (som svarer til DK patentskrift nr. 153.157). For eksempel behandles 7-phen-
DK 157686B
4 oxyacetamidocephalosporansyre med thiourinstof til dannelse af et iso-thiuroniumsalt og reduceres med zink og overskud af 90% myresyre til dannelse af 7-phenoxyacetamido-3-exomethylencephem-4-carboxylsyre. Produktet esterificeres med p-nitrobenzylbromid i nærværelse af en hydro-5 genhalogenid-acceptor og underkastes ozonolyse i methylenchlorid ved -70°C efterfulgt af reduktiv spaltning med svovldioxid til dannelse af 7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylsyre p-nitrobenzylester.
Den behandles med fosfortrichlorid i Ν,Ν-dimethyl-formamid til chlore-ring af 3-sti11 ingen og behandles dernæst med fosforpentachlorid under 10 succesiv indvirkning af pyridin, methanol og vand til dannelse af 7-amino-3-chlor-3-cephem-4-carboxylsyre p-nitrobenzylester. Den sidstnævnte forbindelse acyleres med p-phenylglycylchlorid,hydrochlorid eller D-p-hydroxyphenylglycylchlorid,hydrochlorid til dannelse af p-nitro-benzylesteren af Cefaclor der giver den ønskede forbindelse II ved fra-15 spaltning af p-nitrobenzylestergruppen.
Udgangsmaterialet II, hvori R betegner hydrogen, udviser i sig selv fremragende antibakteriel aktivitet og er en velkendt forbindelse med trivialnavnet Cefaclor.
Forbindelserne I kan ifølge opfindelsen fremstilles ved at man 20 omsætter 7j8-(a-D-phenylglycyl)amino-3-chlor-3-cephem-4-carboxylsyre eller salte deraf (II) med et aldehyd eller en keton (III) R-^Q^cncom s R^c=o [III] - 'Al ———^ [il] COOR3 30 + H2° CT J Cl [I] ooor3 12 3 hvori R, R , R og R har de ovenfor anførte betydninger.
35
5 DK 157686B
Mængden af aldehyder eller ketoner (III) er fortrinsvis 1 mol eller flere for hvert mol af udgangsmaterialet (II).
Fortrinsvis udføres denne omsætning i et opløsningsmiddel. Ethvert opløsningsmiddel som ikke forstyrer reaktionen kan anvendes. Foretrukne 5 opløsningsmidler er alkoholer, amider, sulfoxider, vand og lignende høj-polære industrielle opløsningsmidler. Når vand anvendes som opløsningsmiddel foretrækkes det at gøre reaktionsmediet neutral eller let basisk.
Det er muligt at anvende et stort overskud af aldehyd eller keton der både tjener som reagens og opløsningsmiddel.
10 Denne omsætning forløber rimeligt ved stuetemperatur eller under afkøling, men det foretrækkes, at den accelereres ved opvarmning. Udgangsmaterialet II er vanskeligt opløseligt i et aprot organisk opløsningsmiddel eller vandigt neutral tmedium, men det opløses efterhånden som reaktionen skrider frem. Reaktionen slutter når udgangsmaterialet er 15 helt opløst.
Denne omsætning kan accelereres ved fjernelse af vand som dannes under reaktionen fx. ved azeotrop destillation, tilsætning af kalciumkarbonat, magnesiumkarbonat, molekyl-sier eller natriumkarbonat og lignende fremgangsmåder.
20 I vandig acetone favoriseres reaktionens ligevægt for den ønskede forbindelse I af neutralt eller basisk medium.
De således fremstillede forbindelser I kan isoleres ved tilsætning af uopløselige opløsningsmidler (fx. methanol, ethanol, vand, petroleum-ether-hexan, benzen), ekstraktion med organisk opløsningsmiddel, omkry-25 stallisation og andre konventionelle metoder. Disse metoder kan anvendes alene eller i kombination.
Forbindelserne I, hvori cephemringens carboxygruppe eventuelt er beskyttet, kan afbeskyttes på konventionel måde til dannelse af den ønskede forbindelse.
30 Med carboxy-beskyttende grupper menes beskyttende grupper som er sædvanlige indenfor penicillin- eller cephalosporinkemi en, fx. esterdannende grupper såsom acyloxymethyl, acyloxyethyl, phthalidyl, indanyl, benzyl, anisyl, nitrobenzyl, trichlorethyl eller phenacyl eller lignende carboxy-beskyttende grupper som er beskrevet i japansk ikke-undersøgt 35 patentpublikation nr. 49-110.689 (som svarer til DK patentskrift nr.
153.157).
Afbeskyttelsen kan konventionelt udføres under betingelser som ikke bevirker spaltning af imidazolidin-ringen. Disse betingelser af- 6
DK 157686B
hænger af arten af beskyttende grupper.
Forbindelsen I er er i ligevægt med forbindelsen IV. Som følge heraf kan forbindelsen IV let ringsluttes til dannelse af den omhandlede forbindelse I ved indstilling af pH-værdi, polaritet, reaktionstempe-5 ratur eller lignende reaktionsbetingelser.
W | JN. s λ COOR3 [i] 15 *^f-C0N‘W\ B B COOR3 [IV] 20
Forbindelserne I håndteres lettere end forbindelserne II, fordi krystallerne er: 1) store, 2) let kan renses, og 25 3) meget stabile.
Stabilitetsegenskaberne er belyst i tabel I.
7
DK 157686B
Tabel I
Data for stabilitet af forbindelse I (R=H eller OH, R^=R2=Me)
Varme Lys Fugtighed 5 (105°C,3 t) blegnings- 37% relativ test 50.000 fugtighed 90%
Lux 10 t 2 uger
Forbindelse I bleg rødlig farveløs let bleg 10 Udgangsforbindelse II lysegul let gullig lysegul
Forbindelserne I kan anvendes til fremstilling af udgangsfor-15 bindeisen II ved hydrolyse.
w Vc>v^sN
COOR3 i1] H2° 25 ri NH 1 ^ + ^C=0 2 R Uh] 30 [il] °00r3 12 3 hvori R, R , R og R har de ovenfor anførte betydninger.
Denne omsætning kan også udføres i et polært opløsningsmiddel 35 såsom alkoholer, dioxan, tetrahydrofuran, amider eller sul foxider, halogenal kaner, estere eller lignende opløsningsmidler.
Omsætningen kan udføres ved 0°C til 100°C, fortrinsvis ved omkring stuetemperatur. Reaktionen er sædvanligvis komplet indenfor 2
DK 157686B
s timer. Når reaktionstemperaturen er lav eller udgangsmaterialet ikke er særlig reaktivt, tager det længere tid. Reaktionen accelereres ved tilsætning af syrer såsom mi neral syrer, karboxylsyrer, sul fonsyrer eller lignende.
5 Forbindelserne II kan let opnås på krystalform ved indstilling af pH-værdien på ca. 4 til 5 med syre eller base reguleret til en passende koncentration efterfulgt af filtrering og tørring på konventionel måde. Forbindelserne II kan danne de tilsvarende salte.
Den således fremstillede 7/J-(a-D-phenylglycyl)amino-3-chlor-3-10 cephem-4-carboxylsyre fremtræder i form af store prismer med smeltepunkt 199°C og er relativt stabil. Denne reaktion kan anvendes som en ny fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne II.
Et vanskeligt punkt i fremstillingen af den temmelig ustabile udgangs-cephalosporin er således løst ved ovenstående fremgangsmåde 15 omfattende (II-> I- II).
Alle forbindelser I er hidtil ukendte forbindelser som udviser kraftig antibakteriel aktivitet og de er værdifulde som lægemidler i human- og veterinærmedicin og som desinfektionsmidler. Eksempelvis indgives de konventionelt oralt eller parenteralt til mennesker eller 20 dyr i en daglig dosis på fx. 0,05 til 200 mg/kg legemsvægt.
De er værdifulde antibiotika med lige så stor aktivitet som udgangsforbindelserne II overfor forskellige gram-positive og gramnegative bakterier og anvendelige som lægemidler til human og veterinær brug. De kan anvendes til behandling eller forebyggelse af infektioner 25 forårsaget af gram-prositive bakterier (fx. Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Bacillus subtil is, Bacillus cereus, Streptococcus pneumoniae) eller gram-negative bakterier (fx. Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Haemophilis influenza).
30 Forbindelserne I kan anvendes på en lang række orale eller parenterale dosisformer alene eller i blanding med andre samvirkende forbindelser. De farmaceutiske præparater kan være en blanding af 0,01 til 99% af forbindelse I med en farmaceutisk bærer der kan være et fast materiale eller flydende materiale, hvori forbindelserne er opløst, 35 dispergeret eller suspenderet. De kan være på enhedsdosisform. De faste præparater kan have form af tabletter, pulvere, tørsi ruper, trocheer, granulater, kapsler, piller, suppositorier eller lignende faste præparater. De flydende præparater kan have form af injektionsvæsker, salver, 9
DK 157686B
dispersioner, inhaleringsmidler, suspensioner, opløsninger, emulsioner, siruper eller eleksirer. De kan flavoriseres, farves, og tabletter, granulater og kapser kan overtrækkes.
Alle fortyndingsmidler (fx. stivelse, saccharose, laktose, 5 kalciumkarbonat, kaolin), fyldstoffer (fx. laktose, suger, salt, glycin, stivelse, kalciumkarbonat, kalciumfosfat, kaolin, bentonit, talkum, sorbitol), bindemidler (fx. stivelse, akacia, gelatine, glykose, natriumal gi nat, tragakant, karboxymethylcellulose, sirup, sorbitol, polyvinyl pyrrol idon), disintegreringsmidler (fx. stivelse, agar, 10 karbonater, natriumlaurylsul fat), smørmidler (fx. stearinsyre, talkum, paraffin, borsyre, sliciumoxid, natriumbenzoat, polyethylenglycol, kakaoolie, magnesiumstearat), emulgeringsmidler (fx. lecithin, sorbitan-monooleat, akacia), suspensionsmidler (fx. sorbitol, methyl cellul ose, glukose eller sugersirup, gelatine, hydroxyethylcellulose, carboxy-15 methyl cel lul ose, aluminiumstearatgel, hydrogenerede fedtstoffer), opløsningsmidler (fx. vand, puffere, jordnøddeolie, sesamolie, methyloleat), præserveringsmidler (fx. methyl- eller ethyl-p-hydroxybenzoat, sorbin-syre), spiselige farvestoffer, aromatiske stoffer, opløselighedsmidler, puffere, stabiliseringsmidler, analgetika, dispergeringsmidler, befugt-20 ningsmidler, antioxidanter og lignende kan anvendes under forudsætning af, at disse midler ikke har en negativ virkning på forbindelserne, alt i henhold til konventionel teknik.
Forbindelserne I med en karboxylsyre-sal tgruppe er opløselige i vand og anvendes hensigtsmæssigt til opløsninger for intravenøs, intra-25 muskulær eller subkutan injektion i henhold til konventionel teknik. Forbindelserne kan opløses i vandige eller olieagtige opløsningsmidler til injektion til dannelse af en opløsning i en ampul, men i almindelighed er længere levetid mulig ved fremstilling af et hættegi aspræparat indeholdende krystaller, pulver, mikrokrystaller eller lyophi1 i sat af 30 forbindelse I og opløsning eller suspendering af lægemidlet før brugen med de nævnte opløsningsmidler til injektion. Præparatet kan fortrinsvis indeholde et præserveringsmiddel. Hættegi aspræparatet eller injektionsvæsken kan indgives en patient i en daglig dosis på fx. 5 til 50 mg/kg legemsvægt afhængigt af den inficerende bakterie, patientens tilstand og 35 administreringsintervallet.
Endvidere kan forbindelserne I anvendes som suppositorier, salver til topisk eller okular brug, puddere til topisk brug og lignende præparater der fremstilles på i og for sig kendt måde. Eksempler på suppo-
,.....DK 157686 B
ίο sitorie-baser er kakaosmør, glycerogelatine, makrogol og lignende, og eksempler på salve-baser er vaseline, paraffin, flydende paraffin, renset lanolin, glykoler og lignende. Præparatet kan indeholde 0,01 til 99% af forbindelse I sammen med den nødvendige mængde af en farmaceutisk 5 bærer som anført ovenfor, og om nødvendigt sammen med en lille smule af et overfladeaktivt middel. En nødvendig mængde, fx. 1 mg til 100 mg af præparatet kan påføres.
Forbindelserne I kan absorberes gennem fordøjelsessystemet og de kan administreres til mennesker eller dyr som pulver, tabletter, granu-10 later, kapsler, tørsirup, emulsioner, opløsninger, suspensioner og lignende orale præparater. Disse kan være rene forbindelser eller en blanding omfattende forbindelse I og den farmaceutiske bærer. Præparatet kan fremstilles på i og for sig kendt måde og kan administreres til en patient i en daglig dosis på fx. 10 til 50 mg/kg legemsvægt i afhængig-15 hed af patientens tilstand og sygdomme.
Til behandling eller forebyggelse af humane eller veterinære bakterie-infektioner administreres de omhandlede forbindelser i en effektiv mængde i en daglig dosis på fx. 5 til 50 mg/kg legemsvægt til injektion eller fx. 5 til 200 mg/kg legemsvægt til oral administrering 20 eller 10 mg til 1 mg til topisk påføring, med et interval på fx. 3 til 12 timer.
Denne behandlingsmetode kan finde anvending til behandling eller forebyggelse af visse sygdomme der forårsages af bakterier som er følsomme overfor forbindelser I, fx. pneumonia, bronchitis, pneumonitis, 25 luftvejsinfektioner, empyema, nasopharyngitis, tonsillitis, rhinitis, dermatitis, pustolosis, ulceration, bylder, sår or blødtvævsinfektioner, øreinfektioner, osteomyelitis, septicemia, gastroenteritis, enteritis, urinvejsinfektioner og pyelonephritis forårsaget af bakterier der er følsomme overfor forbindelse I.
30 Fortrinsvis indgives forbindelserne I en patient i form af farma ceutiske præparater, fx. pulver, tørsirup, tabletter, granulater, kapsler, piller, suppositorier, injektioner, salver, dispersioner, inhalationsmidler, suspensioner, opløsninger, emulsioner, siruper og elek-sirer.De kan være på enhedsdosisform, fx. tabletter, trocheer, kapsler, 35 injektioner, hætteglas, granulater eller pulvere i en seperat beholder eller emballage.
De mest foretrukne forbindelser til farmaceutiske præparater 10 er følgende:
DK 157686B
11 7β-(2-ethyl-5-oxo-4-phenylimidazolidin-l-yl)-3-chlor-3-cephem-4-carboxylsyre, 7/8-(2-ethyl-5-oxo-4-phenylimidazolidin-l-yl)-3-chlor-3-cephem-4-carboxylsyre, farmaceutisk acceptabelt salt, 5 7β-(2,2-dimethyl-5-oxo-4-phenylymidazolidin-l-yl)-3-chlor-3- cephem-4-carboxylsyre, 7β-(2,2-dimethyl-5-oxo-4-phenylymidazolidin-l-yl)-3-chlor-3-cephem-4-carboxylsyre, farmaceutisk acceptabelt salt, 7/8-(2-ethyl-2-methyl-5-oxo-4-phenylimidazolidin-l-yl)-3-chlor-3-10 cephem-4-carboxylsyre, 7β-(2-ethyl-2-methyl-5-oxo-4-phenylimidazolidin-l-yl)-3-chlor-3-cephem-4-carboxylsyre, farmaceutisk acceptabelt salt, 7j3-(2-isobutyl-2-methyl-5-oxo-4-phenylimidazolidin-l-yl)-3-chlor- 3-cephem-4-carboxylsyre, 15 7/3-(2-isobutyl-2-methyl-5-oxo-4-phenylimidazolidin-l-yl)-3-chlor- 3- cephem-4-carboxylsyre, farmaceutisk acceptabelt salt, 7/1-(2,2-tetramethylen-5-oxo-4-phenylimidazolidin-l-yl)-3-chlor-3-cephem-4-carboxylsyre, 7β-(2,2-tetramethylen-5-oxo-4-phenylimidazolidin-l-yl)-3-chlor-3-20 cephem-4-carboxylsyre, farmaceutisk acceptabelt salt, 7β-(2,2-pentamethylen-5-oxo-4-phenylimidazolidin-l-yl)-3-chlor-3-cephem-4-carboxylsyre, 7/3-(2,2-pentamethylen-5-oxo-4-phenylimidazolidin-l-yl)-3-chlor-3-cephem-4-carboxylsyre, farmaceutisk acceptabelt salt, 25 7 j8-(2,2-ethylenaminoethylen-5-oxo-4-phenylimidazolidin-l-yl)-3- chlor-3-cephem-4-carboxylsyre, 7β-(2,2-ethylenaminoethylen-5-oxo-4-phenylimidazolidin-l-yl)-3-chlor-3-cephem-4-carboxylsyre, farmaceutisk acceptablet salt, 7/8-(2-phenethyl-5-oxo-4-phenylimidazolidin-l-yl)-3-chlor-3-cephem-30 4-carboxylsyre, 7j3-(2-phenethyl-5-oxo-4-phenylimidazolidin-l-yl)-3-chlor-3-cephem- 4- carboxylsyre, farmaceutisk acceptabelt salt, 7/3-(2,2-dimethyl-5-oxo-4-p-hydroxyphenylimidazolidin-l-yl)-3-chlor-3-cephem-4-carboxylsyre, og 35 7/8-(2,2-dimethyl-5-oxo-4-p-hydroxyphenylimidazolidin-l-yl)-3- chlor-3-cephem-4-carboxylsyre, farmaceutisk acceptabelt salt.
Opfindelsen belyses nærmere i de følgende eksempler.
Smeltepunktene er bestemt ud fra differentiale thermal-analyse kurver.
12
DK 157686B
1 2 Når R og R er forskellige, er produktet I en blanding af stereo-isomere ved det assymetriske carbonatom i imidazolidinringens 2-stil-ling.
5 Fksempel 1 o <=ΜΓ\-Λ ^ 10 (t’y'ci oh3 “MA*
COOH COOH
1) En suspension af 4 g 7/J-(a-D-phenylglycyl)amino-3-chlor-3-cephem-4-15 carboxylsyre i 300 ml acetone til bagesval edes i to timer, koncentreredes til 100 ml, til bagesval edes igen under opvarmning i 1 time og koncentreredes dernæst til fjernelse af acetone. Remanensen blandedes med 30 ml methanol og omrørtes ved stuetemperatur. Det fraskilte faste materiale opsamledes ved filtrering og tørredes under reduceret tryk til 20 opnåelse af 3,8 g 70-(2,2-dimethyl-5-oxo-4-phenylimidazolidin-l-yl)-3-chlor-3-cephem-4-carboxylsyre i 87,0 % udbytte. Smeltepunkt 194°C (dekomponering).
[a]20 = +190°C (O,1N-HC1)
D
25 IR: yKBr 3400 bredt, 1789, 1718, 1600, 1417, 1365, 1258, 1170, max 1124 cm'1.
NMR: 5CD^S0CD3 I,37s3H, l,43s3H, (3,64+3,88)ABq(18Hz)2H, ppi" 4,70slH, (5,07+5,40)ABq(4Hz), 7,60-7,25 bredt, 30 7,95 m 2) Til en opløsning af 0,15 g 70-(a-D-phenyl-glycyl)amino-3-chlor-3-cephem-4-carboxylsyre i 30 ml vand sattes 30 ml 0,1N acetat-puffer og 30 ml acetone og blandingen henstilledes ved stuetemperatur i 2 timer. Der- 35 næst viste tyndlags-kromatografi på cellulosepulver under anvendelse af tetrahydrofuran-vand (1:5) som udviklingsvæske pletterne af omtrent lige mængder af 70-(2,2-dimethyl-5-oxo-4-phenylimidazolidin-l-yT)-3-chlor-3-cephem-4-carboxylsyre og udgangsmaterialet.
13
DK 157686B
Eksempel 2 p <gTV-CHCONH g CH3'v.c_0
5 Ah, Y~f 3 σ2ΗΓ . V-KS
^V-VS*
Q/DU±i COOH
10 En suspension af 1,76 g 7/J-(tt-D-phenylglycyl)-amino-3-chlor-3- cephem-4-carboxylsyre i-200 ml methyl ethyl keton til bagesval edes under opvarmning i 1 time under fjernelse af det resulterende vand ved hjælp af molekyl-sier 4A i en Dean Stark-vandseparator, og den fremkomne gennemsigtige opløsning koncentreredes til ca. 5 ml, blandedes med 10 ml 15 methanol og henstilledés i 30 minutter. Det adskildte bundfald opsam-ledes ved filtrering og tørredes ved reduceret tryk til opnåelse af 7/J-(2-ethyl-2-methyl-5-oxo-4-phenylimidazolidin-l-yl)-3-chlor-3-cephem-4-carboxylsyre.
smp. 188 - 189,5°C (dekomponering) 20 IR: yKBr 1788, 1766(sh), 1710, 1595(br) cm-1, max NMR: SDpO l,00t(7Hz)3H, l,60-2,05m2H, 3,57+3,93ABq(18Hz)2H, ppm 4,85s, 5,28s2H, 7,57s5H (intern standard: DSS).
25 Produktet henstilledes til opnåelse af 7ji-[a-D-phenyl-tt-(2-butyl- idenamino)acetamido]-3-cMor-3-cephem-4-carboxylsyre, da den følgende reaktion forløb <2V-ch-co.
30 ^ w,
.COOH
35 Ο-γΗ-CONH^^o
J COOH
14
DK 157686B
NMR: SDpO l,00t(7Hz)3H, 2,21s3H, 2,58q(7Hz)3H, 3,40+3,80 pPm ABq(18Hz), 4,74s, 5,13d(4,5Hz), 5,70d(4,5Hz), 7,53 s5H (intern standard: DSS).
5 Eksempel 3 xT^y-CHCONH s s
io nh 1 \ 1--—> I I
COOH COONa 15
Til 100 ml af en vandig suspension af 6 g 7^-(a-D-phenylglycyl)-amino-3-chlor-3-cephem-4-carboxylsyre sattes en blanding af 2,3 ml 2-phenylpropionaldehyd og 2,5 ml 20% vandig natriumhydroxyopløsning til opnåelse af natrium-7-(2-phenethyl-5-oxo-4“phenyl-l-imidazolidinyl)-3-20 chlor-3-cephem-4-carboxylat, og sidstnævnte blandedes med 3N-hydro-chloridsyre til opnåelse af den tilsvarende frie syre.
Eksempel 4
De i tabelllviste forbindelser fremstilledes fra 7/J-(a-Dphenyl-25 glycyl)amino-3-chlor-3-cephem-4-carboxylsyre og den tilsvarende aldehyd eller keton på den i eksemplerne 1, 2 og 3 beskrevne måde.
s ___^ jnyr VY >
[II] Ri . V
>co (r y^ci
R/ [!] COOH
15
DK 157686B
Tabel II
Nr. R1 R2 51 -H -C2H5 2 -H -C6H5 3 -H ‘C6H40CH3 -H ~jgi 10 5 -CHo -CH9CH(CHo), 6 -CH* -C6H5 7 -CH3. -C6H4C1 8 -(ch2)5- 15 9 -CH2CH2NHCH2CH2- 20 Eksempel 5 O o ch-cv <0>-ch-c V-'[ X S I X 3 25 cC=n±I^X -* 3 <r yXi 3 i331 COOCH2OCH3 cooh 30 En opløsning af 0,5 g methoxymethyl 70-(2,2-dimethyl-5-oxo-4- phenylimidazolidin-l-yl)-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat i 10 ml methanol til bagesval edes i 1 time, reaktionsblandingen koncentreredes til 1/3-del volumen og omrørtes i 30 minutter under is-afkøling. Det fremkomne bundfald opsamledes ved filtrering og tørredes under reduceret tryk til op-35 nåelse af 0,4 g 7/J-(2,2-dimethyl-5-oxo-4-phenylimidazolidin-l-yl)-3-chlor-3-cephem-4-carboxylsyre.
Udgangsmaterialet fremstilledes ved esterificering af 7/1-(a-D-phenylglycyl)amino-4-chlor-3-cephem-4-carboxylsyre med methoxymethyl- 16
DK 157686B
chlorid, efterfulgt af behandling med acetone.
Eksempel 6 5 <©>~9Ηα>ιπι<3 ^yxi CH3 ^ T^1
I Vi COOH
10 COOH
En opløsning af 3 g 7)3-(2,2-dimethyl-5-oxo-4-phenyl-l-imidazol- idinyl)-3-chlor-3-cephem-4-carboxylsyre i en blanding af 50 ml methanol 15 og 5 ml 0,5 N hydrochloridsyre indstilledes med vandig ammoniak på pH 4 til 5. Det fremkomne bundfald opsamledes ved filtrering, vaskedes med koldt vand og tørredes ved 25°C under reduceret tryk til opnåelse af 2,2 g 7/1-(a-D-phenyl-glycylamino-3-chlor-3-cephem-4-carboxyl syre som rene prismer i 81% udbytte.
20 smp. 199oC (dekomponering) [a]20 = +116° (vand)
D
UV: E1% 249 lem 25 IR; yKBr 3340, 3030, 1790, 1710, 1620, 1520, 1370, 1270, maX 1253, 1190, 1145, 1112, 1025 cm-1.
NMR: SDpO+DCl (3,82+3,48)ABq(J=18,6Hz), (3,48+3,82)ABq(J=18,6Hz), ppm 4,88s, 5,15d(J=6Hz), 5,27s, 5,75d(J=6Hz), 7,55s.
30 Eksempel 7 O-fCQNH s Ri, 2 /Ma 35 1 , \ g - i G1
[il] COOH u COOH
17
DK 157686B
Som vist i tabel III resulterer en reaktion af carbonyl-forbindelsen med udgangsmaterialet II i forbindelse la, også når der anvendes vand som opløsningsmiddel.
DK 157686 B
18
Cvi »—t tp Φ ...
4J CM -cf + -3" MD
4->--L·__W_g*__at- >t ^oT-
5 M CM H + O O
£ S ΐΛ ΙΛ O
^ Η H
crt CM C"! tø C"! tø tø tø o tø
I O CM O I
I tø i o ^
1 CM
-----tø t,p 3
H CO CO O I
tø tø tø tø CM
O I O tø
l I O
4J ; -P +1 2 io ' 10 io id * · ^___VO__O;_
9< -P -P -P
g m 'w V) ---:--i
^ I
C? o' c? tip S CM vo" -3- CO -3- O -=J· <X)
ω ^ — —· CM 1Λ '— CM
fi tø fs. —
S,'—' CO O CO O · CO
W> O tø OOOO
$ Η α o oo^o 1—λ COtøCO tø Vso tf nj tø a tø cti /=3° tø o tø o tø 1 *
_____P
0 ~ i , CM s CM CM CO <3 w ^ I ω -------;--|, ^ ^ ^ I φ o! s?/å i i i 5 3 tnéQ g -P tn
*1?! P S -d" -d* -ΐ M I
ro- O w CO 00 00 11 1
tøtø.H Η H .μ -P
*, S ω 'T·" 1 "" "" " 1 —· u ·· 1 fi * e & Η -H 0) ro η Λ ω s Η P Η H CM CO ro O 0) tf H ft Ti Φ ____ Λ to
Eh 19
DK 157686B
For eksempel giver forbindelse nr. 2 forbindelse la i de følgende reaktioner: 1) Til en suspension af 184 mg (0,5 mmol) 70-(a-D-phenylglycyl)amino-3-5 chlor-3-cephem-4-carboxylsyre (II) i 2 ml vand sattes 42 mg (0,5 mmol) natriumhydrogenkarbonat, blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 30 minutter, blandedes med 0,75 ml methyl ethyl keton, omrørtes igen ved stuetemperatur i 6,5,timer, indstilledes med 0,5 ml IN hydrochloridsyre og ekstraheredes med 5 ml ethylacetat. Det vandige lag fraskiltes, 10 mættedes med natriumchlorid og re-ekstraheredes to gange med ethylacetat. De kombinerede ethyl acetat-lag vaskedes med mættet saltopløsning, tørredes og inddampedes til opnåelse af 167,6 mg af remanensen som lysegult pulver.
15 2) En del af den ovenfor beskrevne remanens (61,9 mg) vaskedes med methylenchlorid til opnåelse af 51,0 mg 7/J-(2-ethyl-2-methyl-5-oxo-4-phenylimidazolidin-l-yl)-3-chlor-3-cephem-4-carboxylsyre (la) som lysegult pulver.
20 3) En del af remanensen (95,2 mg) vaskedes med methanol til opnåelse af 50,8 mg 7/}-(2-methyl-2-ethyl-5-oxo-4-phenylimidazolidin-l-yl)-3-chlor-3-cephem-4-carboxylsyre (la).
Fysiske konstanter af præparaterne (la) fremstillet under de i 25 tabel III beskrevne betingelser er vist i tabel IV.
Eksempel 8 H0-O-fc0NHS— 3° *
COOH
HO-<£3>—CH-it
COOH
DK 157686 B
20
Til en opløsning af 190 mg 70-(ft-D-p-hydroxyphenylglycyl)amino-3-chlor-3-cephem-4-carboxylsyre i 25 ml acetone sattes 10 mg p-toluen-sulfonsyre monohydrat og blandingen til bagesval edes i 2 timer under opvarmning. Efter afkølingen filtreredes blandingen og filtratet kon-5 centreredes under reduceret tryk. Remanensen blandedes med acetone og det uopløselige materiale filtreredes til opnåelse af 110 mg 70-(2,2-dimethyl-5-oxo-4-p-hydroxyphenylimidazolidin-l-yl)-3-chlor-3-cephem-4-carboxylsyre som amorft pulver.
IR: yNujol 3200 bredt, 1778, 1692, 1610, 1515, 1270, 1240, 10 max 1178 cm'1.
NMR: 6DMS0-dg l,38s3H, l,43s3H, (3,72+3,88)ABq(18Hz)2H, 4,67slH, (5,18+5,40)ABq(4Hz)2H, 6,75-7,4m4H.
TLC: Rf 0,15 (overtrukken plade (Si02). EtOAc:AcOH:H20=8:1:1).
15 Forsøg 1 (suppositorier)
Cefaclor-acetonid (forbindelsen I (R=H, R^R^CHg), testforbindelse: 500 mg) eller Cefaclor (forbindelsen II (R=H), kontrol forbindelse: 500 mg) og Witepsol W-35 (syntetiske-glyceriderdistribueret af Dynamit Novel Chemicals AG: 5 g) blandedes til opnåelse af en ensartet 20 suspension. 60 mg af et suppositorium administreredes rektalt til en hanrotte med en vægt på 200 ± 30 gram. Tre rotter ofredes efter henholdsvis 15, 30 og 60 minutter efter administrering af hver prøve. Blod opsamledes fra vena cava inferior.
Blodet centrifugeredes til opnåelse af plasma. Plasmaen blandedes 25 med methanol og centrifugeredes til fjernelse af serumprotein. Når prøven var Cefaclor vaskedes den opnåedes plasma med chloroform til fjernelse af en olieagtig fysiologisk substans med egenskaber som lignede Cefaclor på kromatogram. Den opnåede plasma underkastedes højeffektiv væskekromatografi (HPLC). Prøvens maximum måltes og blodspejl udreg-30 nedes udtrykt i mikrogram prøve per milliliter rotte-blod. Dataerne opsummeredes i nedenstående tabel. De angivne værdier er middelværdier fra tre ensartet behandlede rotter.
35 21
DK 157686B
Tabel
Blodspe.il (ma/roll ved forskellige tidspunkter (min.) efter droge-administrering.
5 Tid 15 30 60
Forbindelse
Cefaclor 0,8 1,5 1,4 (Kontrol) 10
Cefaclor-acetonid 2,0 2,4 3,2 15 Forsoa 2 (kapsler) 200 g af forbindelse (I) (R1=R^=CH3, R3=H) blandedes grundigt med 50 g majsstivelse, 5 g talkum og 1 g magnesiumstearat og pulveriseredes.
1000 hårde gelatinekapsler fyldtes med pulveret til opnåelse af kapsler hver indeholdende 200 mg aktiv bestanddel. En kapsel indtoges 3 gange 20 dagligt af en voksen patient med luftvejsinfektion.
22
DK 157686B
o' * O* * Π* O' l a·—. a^ a a - _ * \ - <N <n < < ek e a · \ ma co a m » m » inwa inwa \ „ OnO COVQ -OvB -Cva 0·^η Ο^-ΊΛ \ ,ΐί K . CM K -CM · N 01 · N 01 \
Η n tf end* en en en en en oi WKN NSN
03 + .3- + -a- oi + o en+O i oo m i con \ _ SJ2 co ov ei\CJ\ en co en encoen OH· OH· \ φ ό un·· j··· in m · mm· νο·~-c·* \o — r·« \ -Pfi »-a-aa *-a-a · · m · · m · σ' · σ' \ S J1? en m en >n Hen Hen H a * h a * \ ro-p » μ *« - » c a <: a \ -P co * μ co *oico **oi **oi »en cm »en n \ 2 „ a^*A a r-m SK«) SKO a θ'n Woi® \ S S cnn-· en · en n co en n co cn*co cn*co \ OM . n- ^*. -r^ · -~.cn cm ~cne« \ ^<u-~ N-a- n -a- NNj- Ns-a- n + · n + · \ t n -P co a - a- SS · SS a t*· *n Bn-m \ O ΰ ra \o »a o -a n- * a r^n-»a in un t^-m \ d- η q <; .—~»n a ——^cm <;[·-~~~-πη aM-~--^~.<-n <;k-^ · - m — · - \
•M·' ^ g u « 3 s κι -μ σ n m h c* s oi -p en oi -p en oi V
H'· Mvoao Μ H a O MOC^BCvMOr-BCV M O mMO >Λ \ <3 4)-a"Coen o m co en «oiocon ooccsn o o *co « o *co \ O O E E ·η· E · Η · Ε··η·Ε··η· E -a · E * B · \ v Nft oH*-^m oh·—m ohh·—p· o h h^o* oHcvi-a· o hn-t \ Q ft 01 01- 01 01 -01 01 \ Μ) «Ο ·Η Η ·Η -H . *rl *H \ |· 'n \ É ffl a \ r- m tf* o1« u>no* \ a t"· ί» .. a-— a—* a · a \ «^ · S m < n <t n <-a· c \ < n n- Μ in co a » ns » H·— h \ p-b i ,_i si o vo -—s co ό ' - ον Ό · »ovo \ co m h a 5 ·— n ··—· n a-evoa-w \ •^'cn H is atfi enaa cncncyn-cnencM* \ eno- · 3*3 +enm +enm «+·· οι + · ε \ +e\i{s iS r3, mco·^ i>co·— r^vomn- nvou~, h \ -a· n pH \ο·Ό vo · ·ο en vo i -r vo un · \ vo·* in · _a- j- --a-o · · »m .... \ · »n a ϋ en en j- Hins« Hena*n \ en h •H: H ... - . H· Hl \ —'
Μ - oi m »oi m · » » oi t* - - oi n · \ »mN
••pjrr a*n a*na aa^ aavoen \ PW envo»· envo»m n« i' __* enwt^^ \ covom S-ME« N-a-NCM Na n« n oa h sea o \ *nai a g·'-' a ao* aan- aeovnsco»^ \ Har vo »m · vo »m · t*» · - · · *-~· · \ · »en 0 <i! —— c- a ·—«jjC^H'-Hn af—h-—-tir* \ w<~· · M fl NS I Ό N Ό I -ΡΙΝΙ HINBI \ I N m a McyaenmMoaom m en vo a «μ m a vo a m m \ ma q o tncoevN o-a-cocvicM o erv-a- cocnoO-a-a*eM \ afeo- 1 B Ε·η··Ε'·η·· E · · Η · E · · Har · \ ·ΗΒ νοα o h—·m η. o h—>mN o o n^m o h h·—*—o* \ η^-ή
Oft oi oi oi oi \ «Ο ·Η -H *rl Ή > -
U
a > ____ m m S Ον Ον m m u » η · η a
•Γ ^ : Η ο I
g Η Η Η om Is- ο νο ·—· 00 η-, Η Η Η Η Η . .
η Λ Λ U
. Ο αι οι a MX η- «η ό ο ad cm Λ νο · νο. ον W Ε o νο > η Ρ Η^~· Η Η Η Φ ^ 0 .. * Η *.«·* m >ι ο » id ro ο a νο BJCOM ico oo η η- -Ρ η · ρ- Η ηΐ Η ·— Π) Η Η ___ _ s-—-- e —- _ tri *d tr> Ό tn α φ g φ - a
•H g -M g ,, -H
Μ M O 1^
Φ — tn Φ ~ tn 'jU
a tn c a oi.aO
E, -S h & 5 3 g «£ -S
Å 8 o g i g « g I “ 5 g? £
^ m * 1 1 I
o S H a* ® o s H 5i S æ o2h^ _j Jt Μ ov ^ w ω aa ^ φ NI NI H Hl X) _________· (tf---- M · · OM h « en · .
fø a
Claims (4)
1. Anal ogi fremgangsmåde til fremstilling af 7/S-substi tuerede imidazolidinyl-3-chlor-3-cephem-4-carboxylsyrer med den almene formel ^=£X " COOR3 10 hvori R betegner hydrogen eller hydroxy, 1 2 R og R hver betegner hydrogen, Cj^-alkyl, C7_g-aralkyl, thienyl, 15 tolyl eller phenyl, der eventuelt er substitueret med methoxy eller halogen, eller betegner tilsammen C^g-alkylen der eventuelt indeholder en NH-gruppe i kæden og 3 R betegner hydrogen eller en farmaceutisk acceptabel karboxylat-saltdannende organisk eller- uorganisk basegruppe, kendetegnet 20 ved, at man omsætter en forbindelse med den almene formel 25 ,-0-CHCONH S <n) COOR3 30 med en keton eller et aldehyd med den almene formel c=o
35 R2^ DK 157686B 12 3 hvori R, R , R og R har de ovenfor anførte betydninger.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at omsætningen udføres i et opløsningsmiddel.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at der 5 som opløsningsmiddel anvendes et højpolært industrielt opløsningsmiddel.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at omsætningen udføres under fjernelse af under reaktionen frembragt vand. 10 15 20
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2067578 | 1978-02-23 | ||
JP2067578A JPS54112892A (en) | 1978-02-23 | 1978-02-23 | Substituted imidazolidinyl-3-chloro-3-cephem-4-carboxylic acid |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK78779A DK78779A (da) | 1979-08-24 |
DK157686B true DK157686B (da) | 1990-02-05 |
DK157686C DK157686C (da) | 1990-07-16 |
Family
ID=12033758
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK078779A DK157686C (da) | 1978-02-23 | 1979-02-22 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7-beta-substituerede imidazolidinyl-3-chlor-3-cephem-4-carboxylsyrer eller farmaceutisk acceptable salte deraf |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4339575A (da) |
JP (1) | JPS54112892A (da) |
AR (1) | AR223832A1 (da) |
AU (1) | AU519179B2 (da) |
BE (1) | BE874377A (da) |
CA (1) | CA1137976A (da) |
CH (1) | CH644611A5 (da) |
DE (1) | DE2907153A1 (da) |
DK (1) | DK157686C (da) |
ES (1) | ES477962A1 (da) |
FI (1) | FI70901C (da) |
FR (1) | FR2418235A1 (da) |
GB (1) | GB2016469B (da) |
IE (1) | IE47929B1 (da) |
IL (1) | IL56726A0 (da) |
IT (1) | IT1165634B (da) |
NL (1) | NL7901453A (da) |
SE (1) | SE445220B (da) |
SU (1) | SU869560A3 (da) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS54112892A (en) * | 1978-02-23 | 1979-09-04 | Shionogi & Co Ltd | Substituted imidazolidinyl-3-chloro-3-cephem-4-carboxylic acid |
US4727070A (en) * | 1985-11-25 | 1988-02-23 | Bristol-Myers Company | 3-Propenzl cephalosporin isomer separation process and derivative |
US5229509A (en) * | 1989-01-10 | 1993-07-20 | Antibioticos, S.A. | Process for the preparation of 3-chloro-cefem compounds |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL125838C (da) * | 1965-11-24 | |||
FR2168924A2 (en) * | 1972-01-26 | 1973-09-07 | Bristol Myers Co | Hetacephalexin compsns - for human and veterinary antibacterial therapy, and as foodstuff additive |
US3925372A (en) * | 1973-02-23 | 1975-12-09 | Lilly Co Eli | Alpha-aminoacyl-3-halo cephalosporins |
DE2442539A1 (de) * | 1974-09-05 | 1976-04-01 | Squibb & Sons Inc | Cephalosporine und verfahren zu ihrer herstellung |
DK154939C (da) * | 1974-12-19 | 1989-06-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf |
AU511344B2 (en) * | 1975-10-06 | 1980-08-14 | Bristol-Myers Company | "7-(2-substituted-4-(4-hydroxy phenyl) -5 ketoterahydroimidazo-1-yl) - 3- substituted thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid derivatives |
US4091213A (en) * | 1975-12-12 | 1978-05-23 | Bristol-Myers Company | 7-Cyclizedamino-3-heterothiomethyl cephalosporin derivatives |
JPS5289692A (en) * | 1976-01-21 | 1977-07-27 | Sankyo Co Ltd | Penicillin and cephalosporin derivatives and preparation thereof |
US4042585A (en) * | 1976-03-22 | 1977-08-16 | Eli Lilly And Company | Process for preparation of 3-halomethylcephems |
US4125716A (en) * | 1977-12-16 | 1978-11-14 | Bristol-Myers Company | Methoxymethyl esters of substituted imidazolidinyl-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acids |
JPS54112892A (en) * | 1978-02-23 | 1979-09-04 | Shionogi & Co Ltd | Substituted imidazolidinyl-3-chloro-3-cephem-4-carboxylic acid |
US4217275A (en) * | 1979-02-28 | 1980-08-12 | Bristol-Myers Company | β-Lactam antibiotic esterification process using methoxymethyl methane sulfonate |
US4252950A (en) * | 1979-10-12 | 1981-02-24 | Eli Lilly And Company | 3-Halo cephalosporins |
-
1978
- 1978-02-23 JP JP2067578A patent/JPS54112892A/ja active Granted
-
1979
- 1979-02-14 CA CA000321497A patent/CA1137976A/en not_active Expired
- 1979-02-16 AU AU44339/79A patent/AU519179B2/en not_active Expired
- 1979-02-21 FI FI790582A patent/FI70901C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-02-22 ES ES477962A patent/ES477962A1/es not_active Expired
- 1979-02-22 FR FR7904600A patent/FR2418235A1/fr active Granted
- 1979-02-22 IT IT67402/79A patent/IT1165634B/it active
- 1979-02-22 GB GB7906368A patent/GB2016469B/en not_active Expired
- 1979-02-22 DK DK078779A patent/DK157686C/da active
- 1979-02-22 SE SE7901601A patent/SE445220B/sv unknown
- 1979-02-22 IL IL56726A patent/IL56726A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-02-22 BE BE193641A patent/BE874377A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-02-23 SU SU792734000A patent/SU869560A3/ru active
- 1979-02-23 CH CH183279A patent/CH644611A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-02-23 AR AR275610A patent/AR223832A1/es active
- 1979-02-23 DE DE19792907153 patent/DE2907153A1/de not_active Ceased
- 1979-02-23 NL NL7901453A patent/NL7901453A/xx active Search and Examination
- 1979-08-08 IE IE551/79A patent/IE47929B1/en not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-05-14 US US06/149,836 patent/US4339575A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-04-13 US US06/367,974 patent/US4473567A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SE7901601L (sv) | 1979-08-24 |
JPS54112892A (en) | 1979-09-04 |
FI70901B (fi) | 1986-07-18 |
IT7967402A0 (it) | 1979-02-22 |
SU869560A3 (ru) | 1981-09-30 |
FR2418235B1 (da) | 1982-12-10 |
GB2016469A (en) | 1979-09-26 |
IL56726A0 (en) | 1979-05-31 |
NL7901453A (nl) | 1979-08-27 |
AR223832A1 (es) | 1981-09-30 |
DK157686C (da) | 1990-07-16 |
FR2418235A1 (fr) | 1979-09-21 |
SE445220B (sv) | 1986-06-09 |
JPS611027B2 (da) | 1986-01-13 |
IE47929B1 (en) | 1984-07-25 |
DK78779A (da) | 1979-08-24 |
US4339575A (en) | 1982-07-13 |
AU4433979A (en) | 1979-08-30 |
IE790551L (en) | 1979-08-23 |
BE874377A (fr) | 1979-06-18 |
DE2907153A1 (de) | 1979-08-30 |
FI790582A (fi) | 1979-08-24 |
AU519179B2 (en) | 1981-11-12 |
FI70901C (fi) | 1986-10-27 |
GB2016469B (en) | 1982-08-04 |
US4473567A (en) | 1984-09-25 |
ES477962A1 (es) | 1979-10-16 |
IT1165634B (it) | 1987-04-22 |
CH644611A5 (de) | 1984-08-15 |
CA1137976A (en) | 1982-12-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4201782A (en) | Thiadiazolyl cephalosporin analogs | |
SU753361A3 (ru) | Способ получени ненасыщенных производных 7-ациламидо-3-цефем4-карбоновой кислоты или их солей | |
US4254119A (en) | 3-Unsubstituted-3-cephem compounds | |
US5036064A (en) | Cephalosporins with sulfur-containing oxyimino side chain | |
NO159797B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive cefalosporinsalter. | |
DK145262B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporansyrederivater og estere og salte deraf | |
NO801400L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av heterocyklylderivater av oksy-imino-substituerte cephalosporiner | |
EP0201206B1 (en) | Penem derivatives | |
US4226864A (en) | 7-Substituted aminoacetamido oxadethiacephalosporins | |
KR900008552B1 (ko) | 비닐티오 아세트아미도 옥사세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
US4247548A (en) | 7α-Methoxycephalosporin derivatives and their pharmaceutical compositions having antibacterial activity | |
US4245107A (en) | Cephalosporin derivatives and process for preparing the same | |
US4104469A (en) | 7-(Syn-α-alkoxy-iminofuryl)acetamido-3-(2-methyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
DK157686B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7-beta-substituerede imidazolidinyl-3-chlor-3-cephem-4-carboxylsyrer eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
US5073550A (en) | Cephalosphorins with sulfur-containing oxyimino side chain | |
US4103085A (en) | 7-(Syn-α-alkoxy-iminofurylacetamido-3-(2-carboxyalkyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
US4007176A (en) | Cephalosporin derivatives | |
BE897854A (fr) | Derives de carbapeneme antibiotiques | |
CS232743B2 (en) | Method of cephalosporine preparation | |
US4629726A (en) | Penem carboxylic acids | |
JPS6016989A (ja) | オキソ飽和異項環カルボンアミドセフエム化合物 | |
GB2271564A (en) | 3-thiosubstituted carbacephalosporins | |
US4835150A (en) | Cephem compounds | |
US4661480A (en) | Formamido oxacephems | |
US5306717A (en) | Cephalosporin derivatives |