SU847921A3 - Способ получени производных оксазо-лиНОАзЕТидиНилпЕНТЕНОВОй КиСлОТы - Google Patents

Description

тетрабутиламмонийгалогенида. Типичные нуклеофильные реагенты включают свободную кислоту или соль кислоты, которые выбирают из солей щелочных металлов (например литиева  соль, натриева  соль, калиева  соль), солей т желых металлов (например, соль серебра, соль ртути, соль свинца, соль меди), солей органических оснований (iaпpимep соль триэтиламина, соль 1,1 3,3-тетраметилгуанидина) и четвертичных аммониевых солей (например тетраэтиламмониева  соль, триметилбензиламмониева  соль, метилтрифенилфосфорна  соль), карбоксильных кислот (например, муравьиной кислоты , уксусной кислоты, пропионовой кислоты, пиваликоврй кислоты, бензойной кислоты) , меркапт анов (например , фенилмеркаптан, 1-метилтетразол-5-меркаптан , 1-замещенный алкил1тетрааол-5-меркаптан , 2-метил-1,3,4|-тиадиазол-5-меркаптан , 1,3,4-тиадиазол-5-меркаптан , 1,2,3-триазол-4-меркаптан , 1-метил-4-гидрокси-5-оксо-1 ,б-дигидро-1,3,4-триазин-2-ил-мекаптан ), сульфеновых кислот (например , фенилсульфенова  кислота), гало .идо-водородов или тему подобных кислот .

Дл  проведени  реакции могут быть использованы пол рные растворители, ускор ющие ионные реакции (например, спирт, амид.сульфокси, кетон, нитрил , или нитро-углеводородные растворители или различные водные растворители ) .

Реакцию можно выполн ть в диапазоне температур, например, от -30 до +70®С (дл - введени  гидроокиси) , при комнатной температуре окружающей среды в течение от четверти часа (замена хлора на иод) до 20 ч (замена хлора на формилокси), и если необходимо, в атмосфере инертного газа или при перемешивании.

Реакци  может быть ускорена краун эфиром (например, дйбензо-1е-краун-6-эфир , циклогексил-18-краун-б-эфир или катализатором фазовой передачи (например, бромид тетрабутиламмони ) или увеличением силы аниона. В некоторых случа х световое освещение также может ускорить реакцию.

При необходимости продукты могут быть превращены в другие соединени  с помощью различных реакций модификации , например гидролиз кислотой ил основанием, окисление окисл ющим реагентом, например боргидрид натри  или трифенилфосфии, или перегруппировка при воздействии тепла, кислоты или основани , илистому подобных реакций.

Например продукт (X - ацетокси) -МОЖНО гидролизовать, чтобы получить соединение, где X - гидрокси, продукт (X - фенилсульфенил) можно обрабатывать окисл ющим реагентом.

например перкислотой, чтобы получить соединение, где X - фенилсульфи ил, затем перегруппировать ocFioBaHHeM, чтобы получить соединение, где X фенилсульфенилокси , который при гид ролиз е приводит к соединению- имеющему X в виде гидрокси/ продукт (X - хлор или бром) обрабатываетс  йодистым натрием, чтобы получить соединение, где X - йод, затем солью т желого металла (например,нитрат серебра, трифторацетат серебра, ацетат меди, ацетат свинца, нитрат меди ) или перхлоратом щелочного металла , чтобы получить соединение, где X - гидрокси или ацетилокси. Ацилаты можно гидролизовать, например, основанием .

Соединени , приготовленные по реакци м .

Соединени , приготовленные по указанным реакци м, могут быть получены путем, например, концентрировани , экстракции, промывани  или другими подход щими методами удалени  растворителей , непрореагировавших исходных веществ, побочных продуктов и других примесей, и затем могут быть очищены переосаждением, перекристаллизацией , хроматографией, обработкой адсорбентом или другими соответствующими способами.

В течение реакции или обработки может иметь место периодическа  миграци  двойной св зи или изомеризаци .

Полученные продукты могут быть использованы в качестве исходных веществ дл  получени  полезных бактерицидных веществ 1-дитиа-1-оксацефалоспоринов .

П р и м е р 1. к раствору 437 м дифенилметил(2R)-2-(З-фенил-7-оксо-4-окса-2 , б-диазебицикло- 3,2,0 -гепт-2-ен-6-ил )-4-бром-З-экзометилен бутирана в 10 мл смеси (3:1) ацетона и метанола прибавл ют 250 мл фенилмеркаптана и 250 мг фенилмеркаптида натри , смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и при З5с в течение 1 ч, вливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат над сульфатом магни  и выпаривают.

оОстаток хроматографируют на колонке с силикагелем, дезактивированным 10% воды. Элюаци  смесью (от 0:1 до 1:10) этилацетата и бензола дает 400 мг (выход 80%) дифенилметил (2К)-2-(3-фенил- 7-оксо-4-окса-2, 6-диазабицикло- З ,2,О гепт-2-ен-6-ил) -3-фенилтиометил-З-бутеноата.

ИК-спекТр -jf СН„се 1787, 1755, 1636 .

Пример 2. К раствору 703 мг Соединени , полученного в примере 1, в 14 мл хлороформа по капл м приливают раствор 220 мг м/хлорпербензойной кислоты в 7 мл хлороформа, смесь перемешивают в течение 10 мин смешивают с 700 мг трифёнилфосфина и 70 мкл метанола и нагревают с обратHfcJM холодильником при 75°С. После окончани  реакции смесь выпаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на 30 г силикагел  дезактивированного 10% воды. Элюаци  бензолом, содержащим 20-30% этилацетата и концентрирование элюата, содержащего требуемый продукт, выпариванием приводит к получению 401 мг (выход 68%) дифенилметил--(2R)-2- (3-фенил-7-оксо-4-оксо-2,б-диазабицикло-р ,2,0 -гепт- 2-ен-6-ил)-3-оксиметил-3-бутеноата .

Пример З.К раствору 240 мг дифенилметил (2R)-2-(З-фенил-7-оксо-4-окса-2 ,6-диазабицикло- 3 ,2,0 -гепт-2-ен-6-ил )-3-трифторацетилоксиметил-3-бутеноата в 10 мл смеси {4:1) метанола и метиленхлорида прибавл ют 4,8 г силикагел , содержащего 10% воды, смесь перемешивают в течение 30 мин и отфильтровывают. Отфильтрованный осадок, силикагель, ,промывают несколько раз смесью метанола и метиленхлорида. Собранный вместе фильтрат и промывочный- раствор выпаривают при пониженном давлении . Маслообразный остаток хроматографируют на 12 г силикагел . Элюаци  смесью (2:1) бензола и этилацетата дает 106 мг (выход 53%) дифенилметил (2R)-2-(З-фенил-7-оксо-4-окса-2 , б-диазабицикло- 3,2,0 -гепт-2-ен-6-ил )-3-гидроксиметил-З-бутаноата и 90 мг (выход 35%) исходного вещества.

Пример 4. Дифенил (2R)-2-- (3-фенил-7-оксо-4-окса-2,б-диазабицикло- 3,2,0 -гепт-2-ен-б-ил)-3-иодометил-3-бутеноат реагирует с карбонатом кальци  и нитратом серебра , дава  смесь (1:3) дифенилметил (2R)-2-(3-фенил-7-оксо-4-окса-2,б- -диазабицикло- р , 2., 0 -гепт-2-ен-6-ил )-3-гидроксиметил-З-бутеноата и дифенилметил (2R)-2-(З-фенил-7-оксо-4-окса-2 , б-диазабицикло-1 3,2,0 -гепт-2-ен-б-ил )-3-нитроксиметил-З-бутеноата , которую раствор ют в

4,5 мл метиленхлорида. К приготов- ленному таким образом раствору по капл м приливают 0,5 мл уксусной кислоты, смесь смешивают с 300 мг цинка, перемешивают при в течение 15 мин, разбсшл ют метиленхлоридом , промывают водой, сушат и выпаривают . Остаток очищают тонкослой ной хроматографией, получа  дифенилметил(2R)-2-(3-фенил-7-оксо-4-окса-2 , б-диазабицикло-ХЗ, 2, Oj 0 -гепт-2-ен-б-ил)-3-гидроксиметил-Збутеноата .

Пример 5. (Применение Лазопереходного реагента (Ви, NJ).

В раствор 450 мг дифенилметил-25 -(3-фенил-7-оксо-2,6-диаза-4-оксадицикло-СЗ ,2,0 -гепт-2-ен-б-ил)-3-хлорметил-3-бутеноата в 27 мл ацетона добавл ют раствор 300 мг йодистого натри , 100 мг пентагидрата тиосульфата натри  и 150 мг тетра0 бутиламмонийиодида в 2 мл воды при комнатной температуре. Этот раствор концентрируют дл  удалени  этиЛацетата , разбавл ют водой (125 мл) и обеспечивают добавлением 3 мл 5%-нЬ5 го раствора гипосульфита натри , промывают водой,насыщают рассоломи сушат над сульфатом натри . Далее раствор выпаривают с получением 376 мг дифенилметил-2-(З-фенил-70 -оксо-2 , б-диаза-4-оксадицикло- З , 2,0) -гепт-2-ен-б-ил ) -3-иодометил-З-бутеноата с достижением 65% выхода продукта от теоретически возможного .

5

Обозначение сокращений в приводимых ниже таблицах:

Ас - ацетил.

An - ацетон,

А - водный

0

С Н , - фенилен,

ОМSO - диметилсульфоксид,

Et - этил,

i - изо-,

on - оставленный на ночь,

Ph - фенил,

5

refl. - температура нагревани  с

обратным холодильником, rt - комнатна  температура, t - третичный, Ts - p-CH CftH/iSOi.

0

: Cf Я

n

«

(О

 

S

t; ю

(О

ЕЧ

Н1

р.. &-0

ч ц

N S.M

HS л...|з

чд

а н

0) S

 :

о. ц

о о

В.8

чч.

ID

rd н

0)

S I Ф И

...

ta к (Ч о-о о

и о

о.. о- о-о

ЧА

«f a т с КЗ а Н

г

«tfi W К и « о

б--8

о.

;; «

г

пЗ

н

0)

s

X

ф

ч о

«.ч

glJ

« Q и--О

ч

IB

н

0)

s ж ш г«

v0opMyna изобретени 

Способ получени  производных оксазолиноазетидинилпентеновой кислоты общей формулы I

A-Z-UHjX

О

R Z

водород, алкил, арилоксиалкил , аралкил или арил, дву}(вале1{тна  группа

или

r«v,

где СОВ - трет.бутиловый, бензиловый или дифенилметиловый эфиры карбоксильной группы,

I

X - атом галогена, гидроксил, формилокси-, ацетилокси-, трифторацетилокси- , нитроокси-, фенилтио-.

или 1-метил-5-тетразолилтиогруппа, отличающийс  тем, что соединение общей формулы II

1г

I i

„ -K-Z-CH.Y , О .

где R и -Z имеют указанные значени  У - галоген или нитрооксигруппа, обрабатывают нуклеофильнь1м реагентом замещающим У на X, в среде инертного органического растворител , преимущественно ацетона, метилизопро5 пилкетона, метанола, ацетонитрила и воды, при .температуре кипени  реакционной среды, предпочтительно, в присутствии эфира или тетрабутиламмонийгалогенида .

Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе

1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М., Хими , 1968, с. 191, 314.

Claims (1)

1. «Формула изобретения

   Способ получения производных оксазолиноазетидинилпентеновой кислоты общей или 1-метил-5-тетразолилтиогруппа, , отличающийся тем, что соединение общей формулы I I формулы I

   -Z-CH₂Y , где

   - водород, алкил, арилоксиалкил, аралкил или арил,

   - двухвалентная группа где или ной или

   -ен-ё сов

   СОВ - трет.бутиловый, бензиловый дифенилметиловый эфиры карбоксильгруппы,

   X - атом формилокси-, ацетйлокси-, галогена, гидроксил, ацетилокси-, трифторнитроокси-, фенилтио-, где R и 1 имеют указанные значения У - галоген или нитрооксигруппа, обрабатывают нуклеофильным реагентом замещающим У на X, в среде инертного органического растворителя, преимущественно ацетона, метилизопропилкетона, метанола, ацетонитрила и воды, при температуре кипения реакционной среды, предпочтительно, в присутствии эфира или тетрабутиламмонийгалогенида.