SU810724A1

SU810724A1 - 5 -С1-5 -дезокси-2 3 -0-сульфинил-циТидиН гидРОХлОРид B КАчЕСТВЕ иСХОд-НОгО пРОдуКТА дл СиНТЕзА пРОизВОд-НыХ 5 -C1-5 -дизОКСициТидиНА и СпО-СОб ЕгО пОлучЕНи

Info

Publication number: SU810724A1
Application number: SU782731822A
Authority: SU
Inventors: Дагмара Волдемарова Брутане; Улдис Янович Микстайс; Эрик Леонович Купче
Original assignee: Предприятие П/Я Г-4740
Priority date: 1978-12-25
Filing date: 1978-12-25
Publication date: 1981-03-07

Description

Изобретение относится к модифицированным нуклеозидам, а именно к новому химическому соединению 5* —СВ —5’—дез— окси-2’,3 ’-О-сульфинилцитидину, которое может быть использовано для получения 5 -СЕ -5'-дезоксицитидина, применяемого ⁵в медицине, и б'-СК -5'-дезокси-2,2* -ангидроцитидина — потенциального противовирусного и противоракового препарата.

Новое химическое соединение в соот— ¹⁰ветствии с изобретением представляет собой новое производное цитидина.

Известен способ получения 5’—CC—5' — дезоксицитидина обработкой цитидина хпо- ₁₅рис ты м тионилом в гексаметилтриамиде фосфорной кислотой flj и способ получения 5’-СВ -5*-дезокси-2,2 -ангидроцитидина обработкой цитидина хлорокисью фос-* фора в диметилформамиде [2]. Недостат- эд ком этих способов является образование смеси нескольких продуктов реакции, что снижает выход целевых продуктов и осложняет их выделение.

Целью изобретения является получение 5^J —С2 -5' -дезокси-2’ ,3' —О—сульфипилинги ди на в качестве исходного продукта для синтеза производных 5’ -С К -5’ —дезоксици— тидина, используемых в медицине.

Поставленная цель достигается свойствами нового соединения — 5’-СР -5’—дез— окси-2* ,3 '-О-сульфинилцитидина и новым способом его получения.

Предлагается 5’-СК -5’-дезокси-2 ,3 -О-сульфинидцитидин гидрохлорид общей формулы ί

ΤΝΉ НС1

’—положений и селектив— 5’—положения рибозного продукт осаждают ди— или ацетоном. Выход в качестве исходного продукта для синтеза производных 5’-СЕ -5 ’-дезоксицитидина.

Согласно изобретению 5—С В -5^Г —дезок— си-2’ ,3’ -О-сульфинилцитидин получают обработкой цитидина 2-4-кратным избытком хлористого тионила при температуре (—10) — (+40)°С в среде диполярного апротонного органического растворителя, содержащего группы 5 = 0, Р=О, С —О и способного к образованию ониевого комплекса с хлористым тионилом.

Диполярным апротонным органическим растворителем могут быть диметилформамид, триметил— или триэтилфосфат, гек— саметилтриамид фосфорной кислоты, тет— раметиленсульфон и другие соединения, содержащие группы 5= О, Р^О, С=0.

Активированный таким образом хлористый тионил вступает в реакцию с цитидином, при этом идет одновременное суяьфинирование 2’,3 ное хлорирование остатка. Целевой этиловым эфиром 98-100%.

Известно взаимодействие цитидина с 1—5—кратным избытком хлористого тиони— ла при . (-2О)-(+ЗО)°С в среде ацетонитрила, нитрометана, диоксана, дихлорэтана [3] . Однако данные растворители не способны активировать хлористый тионил, который выступает в данной реакции только в качестве агента сульфинирования, а хлорирования 5’ -положения рибозного остатка не происходит.

Полученный 5’-СЕ -5’-дезокси-2' ,3' -О-суиьфинилцитидин гидрохлорид ( I) белее кристаллическое вещество, т.пл. 260263 С (разлагается). Структура (l ) подтверждена элементным анализом, данными УФ— и ПМР—спектров. Соединение . (1) растворимо в воде, метиловом и этиловом спиртах. Растворы соединения (1 ) устойчивы при комнатной температуре,, при нагревании выше 70°С легко отщепляется молекула сернистого ангидрида, при этом в зависимости от pH среды может образоваться 5' -CZ 5-дезоксицитидин (||, 5’ —СЕ -5 ’ -дезокси-2,2’ -ангидроцитидин (ΙΠ) или их смесь. На этом основана возмож-; ность применения соединения (I ) для синтеза 5’-СЕ-5’ -дезоксинуклеозидов (и) и (III ). В сильнокислой (pH 2) или щелочной среде (pH ^8) соединение ( f ) гидролизуется с.образованием соединения ^;(П ), При значениях pH 4-6, когда нуклеофильность карбонильной группы не снижена в результате прогоннрования цито30

810724 4 зинового кольца (рКа цитидина 4,1), имеет место внутримолекулярное алкилирование и образуется ангидронуклеозид (ш).

Пример 1. 5*-С8 -5’-Дезокси— -2' ,3’ -О-сульфинилцитидин гидрохлорид <’ ).

а) К суспензии 3 г (0,012 моль) цитидина в 15 мп триэтилфосфата при пере-тмешивании при 30-40°С добавляют 3,5 мл (0,048 моль) хлористого тионила, перемешивают 45 мин, охлаждают, добавляют 100 мл диэтилового эфира, выдерживают при 0-4°С 30 мин. Выпавший осадок фильтруют, промывают на фильтре ацетоном и сушат. Получают 4,24 г (100%) 5’-СЕ -5’ -дезокси-2* ,3’ -0-сульфинипцитидина гидрохлорида ( I ) (дополнительная очистка ( I ) при использовании для синтеза 5’-СЕ -5*-дезоксинуклеозидов (II ) и (III) не требуется), т.пл. 260-262°С с разложением (из МеОН); хроматографически однороден, R-£_A=0,64, Rf g,= 0,74 (здесь и далее силуфол; система А: и -В иОН Н^О 84:16; система Б: изо-Р_г ОН—1М NH4OAC 7:3).

Найдено, %: С 31,08; Н 3,27; N 12,02; СЕ 19,10; 5

Ч^н41 NjO^CEaS

Вычислено, %: С 31,40; N 12,21; СЕ 20,60; S

б) К суспензии 3 г (0,012 моль) цитидина в 12 мл сухого диметилформамида при перемешивании при температуре (-10)(+5) С по каплям добавляют 1,75 мл

9,9.

Η 3,19;

9,31.

18выдер(+5)° С по каплям добавляют 1,75 (0,024 моль) хлористого тионила, перемешивают 2 ч при г-1О°С, 1 ч при 20°С, добавляют 100 мл ацетона, живают 30 мин при 0—4°С.

Выпавший осадок филтруют, промывают на фильтре эфиром и сушат. Получают 4,24 г (100%) соединения ( I ), т.пл. 26О-263°С с разложением (из МеОН); хроматографически однороден; Rj -0,64, β£_Γ=0,74.

Аналогично примеру 1 а проведена реакция в растворе триметилфосфата, гекса— метилтриамида фосфорной кислоты и тетраметилеисупьфона. Выход соединения ( ' ) с одинаковыми свойствами 1ОО, 98 и 99%, соответственно.

Пример 2. 5’—СЕ —5’-Дезоксицитидин гидрохлорид ( 1| ), 2 г (0,006 моль) 5 —СЕ —5¹,— дезокси—2’ ,3’ — О—сульфинилцити— дина гидрохлорида ( I ) суспендируют в 10 мл этилового спирта, устанавливают pH £2 добавлением соляной кислоты или хлористого тионила и кипятят 45 мин. Реакционную смесь охлаждают, добавляют 100 мл эфира, выдерживают 30 мин при

О—4°С и отфильтровывают 1,70 г 5’-СЕ — -5*-дезоксицитидина гидрохлорида (1/^;). Кристаллизацией из этилового спирта получают 1,59 г (92%) соединения (»? ), с т.пл. 168-173°С (разложение); хромато— 5 графически однороден; Rf^=0.35; Rf =0,69. УФ: ^λ макс (pH 2) 279 нм, Л (pH 2) 240, нм.

Найдено, %: С 35,82; Н 4,01;

N 15,07; Ct 24,11. 10

СдН^М_а0₄С^

Вычислено, .%: С 36,24; Н 4,36; N 14,09; С€ 23,82.

Пример 3. 5'-СЕ -5’-Дезокси-2,2’-ангидроцитидин гидрохлорид (ill ).

г (0,006 моль) соединения ( | ) суспендируют в 10 мл бутилового спирта, устанавливают pH 4-6 добавлением ацетата натрия и при энергичном перемешива/нии нагревают при 120°С до прекращения выделения сернистого -ангидрида (около 20 мин). Реакционную смесь охлаждают, подкисляют соляной кислотой, добавляют 100 мл эфира, выдерживают 30 мин при О—4° С и отфильтровывают 1,60 г 5* -СЕ -5’ -дезокси-2,2’-ангидроцитидина гидрохлорида ()||). Кристаллизацией из этилового спирта получают 1,48 г (91%) соединения (Ilf) с т.пл. 262-264°С (разложение); хроматографически однороден; Rf_A = 0,07, Rf_b=0,27. УФ:*макс(рН 2), 231 нм, 262 нм, Х|у\ин (pH 2·) 243 нм.

Найдено, %: С 37,94; Н 4,15;

N 14,15; Cl 25,11.

Cg

Вычислено, %: С 38,57; Н 3,92;

N 15,0; СЕ 25,35.

Применение 5’—СЕ —5’ —дезокси—2* ,3' — —р-сульфинилцитидина, полученного из цитидина с выходом 98—100%, в качестве, исходного сырья значительно упрощает технологию получения ранее труднодоступных производных 5’-СI —5^г —дезоксинити— дина, обеспечивает высокий выход (более 90%) и чистоту 5’-СЕ -5’-дезоксицитидина и 5’-СЕ —5’—дезокси—2,.2¹—ангидроцитидина.

Claims

и качестве исходного продукта дл синтеза производных S-С6 -5 дезоксицити айна. Согласно изобретению s-CB -б-дезок СИ--2 ,3 -О-супьфинилцитидин получают об работкой цитийина 2-4-кратным избытком хлористого тнонйла при температуре ( ( +4O) С в среде дилол рного апротонного органического растворител , содержащего группы S О, Р-О, С Ю и способного к образованию ониевого комплекса с хлорис тым тионилом. Дипол рным апротонным органическим растворителем могут быть диметилформамид , триметил- или триэтилфосфат, гек- саметилтриамид фосфорной кислоты, тет- раметиленсульфон и другие соединени , содержащие группы 5-0, Р, . Активированный таким образом хлористый тионил вступает в реакцию с цитидином , при этом идет одновременное су ь- финирование 2,3-положений и селективное хлорирование 5-положени рибозного остатка. Целевой продукт осаждают ди- этиловым эфиром или ацетоном. Выход 98-100%. Известно взаимодействие цитидина с 1.-5-кратным избытком хлористого тиони- ла при . (-20)-(+ЗО)°С в среде ацетонитрила , нигрометана, циоксана, дихлорэтана Гз . Однако данные растворители не способны активировать хлористый тио- НИЛ, который выступает в данной реакции только в качестве агента сульфинировани а хлорировани 5-положени рибозного остатка не происходит. Полученный 5-СВ -5-дезокси-2 ,3-О-сульфинилцитидин гидрохлорид { I) белее кристаллическре вещество, т.плГ2 6О263 С (разлагаетс ). Структура (| ) подтверждена элементным анализом, данными УФ- и ПМР-спектров. Соединение . (1) растворимо в воде, метиловом и этиловом спиртах. Растворы соединени ( ) устойчивы при комнатной температуре, при нагревании выше 70 С легко отщепл етс молекула сернистого ангидрида, при этом в зависимости от рН среды может образоватьс 5 -Ct 5-дезокснцитиаин (||, ) 5 -СЕ -5 -аезокси-2,2 -ангидроцитидин {)/) или их смесь. .На этом основана возмо ность применени соединени () ) дл синте за 5-СЕ-5 -дезоксинуклеозидов (и) и ()Ч ). В сильнокислой (рН 2) или щелочной среде () соединение ( 1 ) гидролизуетс с.образованием соединени (и ), При значени х рН 4-6, когда нуклеофильность карбонильной группы не сни жена в результате прогонкровани цнтозинового кольца (рКа цитидина 4,1), имеет место внутримолекул рное алкилирование и образуетс ангидронуклеозид ( 1Н). Пример l.s-Ce -5-Дезокси-2 ,3-О-сульфинилцитидин гидрохлорид ). а)К суспензии 3 г (0,О12 моль) цитидина в 15 мл триэтилфосфата при nepe-iмешивании при 30-4О С добавл ют 3,5 мл ( О,О48 мопь) хлористого тионила, перемешивают 45 мин, охлаждают, добавл ют 100 мл диэтилового эфира, выдерживают при О-4°С ЗО мин. Выпавший осадок фильтруют, промывают на фильтре ацетоном и сушат. Получают 4,24 г (100%) 5-С8 -5 -дезокси-2,3 -О-сульфинилцитидина гидрохлорида; ( ) (дополнительна оЧ-кстка ( ) при использовании дл синтеза -5-дезоксинуклерзиаов (К ) и (Н1) не требуетс ), т.пл. 260-262ОС с разложением (из МеОН); хроматографически однороден, ,64, Rf g::;0,74 (здесь и далее силуфол; система А: н -В иОН H-jO 84:16; система Б: изо-Р ОН-1М NH40AC 7:3). Найдено, %: С 31,08; Н 3,27; N 12,02; С8 19,1О; 5 9,9. С H-fif Вычислено, %: С 31,40; Н 3,19; N 12,21; се 20,60; S 9,31. б)К суспензии 3 г (0,012 моль) цитидина в 12 мл сухого диметилформамида при перемещивании при температуре (-Ю) - (+5) С по капл м добавл ют 1,75 мл ( 0,024 моль) хлористого тионила, перемешивают 2 ч при г-1О°С, 1 ч при 1820 С, добавл ют 1ОО мл ацетона, выдерживают ЗО мин лри 0-4°С. Выпавший осадок филтруют, промывают на фильтре эфиром и сушат. Получают 4,24 г (1ОО%) соединени ( I ), т.пл. 26О-263°С с раэложейием (из МеОН); хроматографически однороден; Rj -0,64, ,74. Аналогично примеру 1 а проведена реакци в растворе триметилфосфата, гексаметилтриамваа фосфорной кислоты и тетраметиленсульфона . Выход соединени ( ) с одинаковыми свойствами 1ОО, 98 и 99%, соответственно. Пример 2. 5-СЕ -5-Дезоксицитидин гидрохлорид ( Н ), 2 г (0,006 моль) 5 -СР -5,-дезокси-2,3-0-сульфинилцитидина гидрохлорида ( ( ) суспендируют р 10 мл этилового спирта, устанавливают рН i2 добавлением сол ной кисжэты или лористого тионила и кип т т 45 мин. Реакционную смесь охлаждают, добавл ют 1ОО мл эфира, выдерживают 30 мин при О-4 С и отфильтровывают 1,7О г 5--Сб -5 -дезоксицитидина гидрохлорида (/), Кристаллизацией из этилового спирта полу чают 1,59 г (92%) соединени (ff ), с т.пл. 168-173°С (разложение); хромато графически однороден; Rf .О,35; Rf Л/+,. , ХТО ; , , УФ: MOkc (рН 2) 279 им, 2) 240, им. Найдено, %: С 35,82; Н 4,01; N 15,07; се 24,11. Вычислено, %: С 36,24; Н 4,36; N 14,09;,се 23,82. Пример 3. -5-.Дезокси 2 ,2-ангидроцитидин гидрохлорид (Ш ). 2 г (О,ОО6 моль) соединени ( ( ) суспендируют в 10 мл бутилового спирта, устанавливают рН 4-6 добавлением ацетата натри и при энергичном перемешива НИИ нагревают при 12ОС до прекращени выделени сернистого -ангидрида (около 20 мин). Реакционную смесь охлаждают , подкисл ют сол ной кислотой, добавл ют 1ОО мл эфира, выдерживают 30 мин при О-4 С и отфильтровывают 1,6О г 5 -СВ -5 -дезокси-2,2 -ангидроцитидина гидрохлорида ()||). Кристаллизацией из этилового спирта получают 1,48 г (91%) соединени (Ж) с т.пл. 262-264°С (раз ложение); хроматографически однороден; 0,07, ,27. ,кс(рН 2) 231 нм, 262 нм, tP 2 нм. Найдено, %: С 37,94; Н 4,15; N 14,15; сг 25,11. СдН, NjOjCB Вычислено, %: С 38,57; Н 3,92; N 15,0; се 25,35. Применение 5-СЕ -5-дезокси-2 ,3-р-сульфинилцитидина , полученного из ийтидина с выходом 98-1 ОО%, в качестве, исходного сырь значительно упрощает технологию получени ранее труДнодостулных производных 5-Сft -5 -дезоксицити- дина, обеспечивает высокий выход (более 9О%) и чистоту 5-СЕ -5 -дезоксицитидина и 5-С& -5-дезокси-2,.2-ангидроцитидина . Формула изобретени 1. 5- Се-5- leзoкcи-2,3-O-C2ЛЬфинилцитидин гидрохлорид формулы «NNl 0,1 ./ в качестве исходного продукта дл синтеан лроизводных 5-СЕ -5-дезоксицитидина.
2.Способ получени соединени по п. 1, отличающийс тем, что цитидин обрабатывают 2-4-кратным избытком хлористого тионила при температуре (1О) (+4О) С в среде дипол рного апротонного органического растворител , содержащего группы , , и способного образовывать ониевый комплекс с хлористым тионилом. 3.Способ по п. 2, о т л и ч а ю щ и и с тем, что в качестве дипол рного апротонного органического растворител используют диметилформамид, тримстил- или триэтилфосфат, гексаметилтриамид фосфорной кислоты, тетраметиленсульфон . Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе l.K.Ki1wqgawa,m.3c1i-ine. Biru-k haeoynaioM of imoieti of nocteosioles.Teiraudlron Lett. 197-1,87. LK.KikucfawtJi, m.Dcii-ino.S-tu«lves ontfie /ietmeier-HaorV reoiclioM.-.Ort.Ch 1972, 37 (2), 284.
3. Патент США № 3873515, кл. 260-211.6, опублик. 1975.