JPH08510228A

JPH08510228A - フルオロ−ヌクレオシド類の調製及びそれにおいて使用するための中間体

Info

Publication number: JPH08510228A
Application number: JP6525157A
Authority: JP
Inventors: ロスチャンバース，オーウェン; チャールズユーマンズ，パトリック; ローレンスジャーメイン，アンドリュー
Original assignee: ローヌ−プランケミカルズリミティド; ザウェルカムファウンデーションリミティド
Priority date: 1993-05-12
Filing date: 1994-05-12
Publication date: 1996-10-29
Also published as: US5717086A; DE69412090D1; DE69412090T2; EP0698032A1; EP0698032B1; AU6686394A; ATE169027T1; ES2121204T3; WO1994026762A1

Abstract

(57)【要約】２′，３′−ジデオキシ−３′−フルオロウリジンを、対応の無水ヌクレオシドのフッ化水素との有機鉄化合物の存在下での反応により作る。

Description

【発明の詳細な説明】フルオロ−ヌクレオシド類の調製及びそれにおいて使用するための中間体本発明は２′，３′−ジデオキシ−３′−フルオロウリジンの調製及びそれにおいて使用するための中間体に関する。一定の置換化２′，３′−ジデオキシリボヌクレオシドは逆転写活性の公知のインヒビターであり、そしてHIVを含むレトロウィルスにより生ずる病気の処置において潜在的に重要である。３′−フルオロ−２′，３′−ジデオキシウリジンは例えばEP-A-305,117及び356,166（The Wellcome Foundation Limited）において開示されている治療的に有用な２′，３′−ジデオキシ−リボヌクレオシドの調製における中間体である。ヨーロッパ明細書EP-A-0,470,355にはとりわけ対応の無水ジデオキシ−ヌクレオシドとフッ化水素とのアルミニウム含有触媒の存在下での反応による３′−フルオロ−２′，３′−ジデオキシ−ヌクレオシドの調製のための方法が記載されている。この触媒は例えばアセチルアセトン酸アルミニウムでありうる。東ドイツ国明細書103,241号には、対応の５−Ｏ−メシルー無水ヌクレオシドとフッ化水素とのフッ化アルミニウム触媒の存在下での反応、それに続くメシル基の除去による３′−フルオロ−２′，３′−ジデオキシウリジンの調製が記載されている。薬剤の調製におけるアルミニウム含有化合物の利用は、アルツハイマー病の病因において考えられるアルミニウムの関与を理由に好まざれない批難を浴びている。従って、上記の反応のためのアルミニウムを含まない触媒を提供することが所望される。また、所望の生成物のより迅速な反応及び／又はより高めの収率を供する触媒についての一般的な要望がある。一定の鉄化合物は上記の反応において非常に有効な触媒であり、そしてより詳しくは対応のアルミニウム化合物よりも高い反応収率及び／又はより短い反応時間を供する触媒であることがこの度見い出された。本発明は従って次式のヌクレオシドの調製のための方法を提供するものであり：（式中、Ｐは水素又はヒドロキシ保護基である）ここでこの方法は、次式の無水ヌクレオシド（式中、Ｐは上記の通りである）をフッ化水素と、無水条件下で、次式の有機鉄（III）化合物 FeYmZn （III）（式中、Ｙは単座配位子、Ｚは二座配位子であり、そしてｍ及びｎはそれぞれ０又は正の整数であって（ｍ＋２ｎ）＝６となるものである）の存在下で反応させ、そして任意的にヒドロキシ保護基Ｐを水素で置換する、ことを含んで成る。式IIの出発材料において、５′−ヒドロキシル基は未保護であってよいが（即ち、Ｐは水素であってよいが）、しかし好ましくはそれはこのヒドロキシル基を遊離させる反応の後に容易に外すことのできる基により保護されている。様々な適切な基がこの目的にとって有用であり、そして出発材料へのその導入及び反応後の事後除去は当業者に公知である。Ｐは例えばアシル基、例えばＣ_1-6アルカノイル、例えばアセチルもしくはピバロイル、又は任意的にＣ₁−Ｃ₄アルコキシもしくはニトロにより置換されたアロイル基、例えばベンゾイル、２−ナフトイル、４−メトキシベンゾイル、４−ニトロベンゾイルもしくは３，５−ジニトロベンゾイル、エーテル基、例えばトリーＣ_1-6アルキルシリル、例えばトリメチルシリル、アラルキル基、例えばベンジルもしくはトリフェニルメチル、又はメタンスルホニルである。４−メトキシベンゾイル基の利用が好ましい。Ｐが４〜６個の炭素原子の枝分れ鎖アルカノイル、例えばピバロイル、１〜４個の炭素原子のアルコキシもしくは１もしくは２個のニトロ基により置換されたベンゾイル、例えば４−メトキシベンゾイル、４−ニトロベンゾイルもしくは３，５−ジニトロベンゾイル、又は１−もしくは２−ナフトイルである。式（Ｉ）及び（II）の化合物は新規化合物であり、且つ本発明の範囲に属する。２，３− 無水−５′−（４−メトキシベンゾイル）−２′−デオキシウリジン及び２′，３′−ジデオキシ−３′−フルオロ−５′−（４−メチオキシベンゾイル）ウリジンが特に有用である。この反応は無水条件下、そして好ましくは木活性有機溶媒、好ましくは非プロトン性溶媒、例えば１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン又はビス（２−メトキシエチル）エーテルの存在下で行う。１，４− ジオキサンの利用が好ましい。式IIIの有機鉄化合物は鉄の任意の適当な誘導体であってよく、それはこの反応媒体の中で少なくとも部分的に可溶性である。配位子Ｙは好ましくはハロゲン（例えばフッ素又は塩素）であるか、又はハロゲン化されていてよい１〜４個の炭素原子のアルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ又は２，２，２−トリフルオロエトキシ）である。配位子Ｚは好ましくは、ハロゲン化されていてよい12個まで（好ましくは１〜６個）の炭素原子のアルカノン酸（例えば酢酸）に由来するカルボキシレート基である。他方、配位子Ｚは式R′-COCH₂CO- R″の化合物のβ−ジケト基であってよく、ここでＲ′は１〜４個の炭素原子のアルキル又はハロアルキル（パーフルオロアルキルを含む）（例えばメチル）であり、そしてＲ ″は水素、ヒドロキシ−１〜４個の炭素原子のアルキル又はハロアルキル（パーフルオロアルキルを含む）、又は１〜４個の炭素原子のアルコキシ、そしてより特別にはメチル又はエトキシである。本発明において使用するのに好適な有機鉄化合物は、ｍが好ましくは０であり、ｎが好ましくは３であり、そしてＺが好ましくはβ−ジケト基、例えばアセチルアセトネートであるものである。鉄（III）アセチルアセトネートが特に好ましい。出発材料と有機鉄化合物の比率は限定されない。無水ヌクレオシド出発材料のモル当たり２〜20モルの如くの過剰なフッ化水素が一般的に使用される。有機化合物の比率は一般に無水−ヌクレオシド出発材料とほぼ等モルとし、例えば１モルの無水−ヌクレオシド出発材料当り０.５〜２. ０モルの有機金属化合物（その金属含有量を基準に）とする。この反応は好都合には適度な加熱、例えば50〜150℃の加熱により実施する。この範囲における高めの温度のためには、その反応が自生圧のもとで行われるように好ましくは閉鎖しておく。このことは、使用する溶媒の大気圧での沸点よりも高い反応温度の利用を可能にする。本発明の方法において利用する有機鉄化合物の高い活性を理由に、必要とする反応時間は通常有機アルミニウム化合物を使用するときに必要な時間よりも短い。一般に０.５〜４時間の反応時間で足りる。この反応混合物を慣用の方法で処理してよい。まず好ましくは過剰量のフッ化水素を例えば炭酸カルシウムとの反応により不溶性フッ化カルシウムをもたらすことにより、又はフッ化カリウムとの反応により除去する。このようにして不溶化させたフッ素化合物を例えば濾過により除去し、そして分離せしめた反応媒体の水による希釈は所望の生成物の沈殿を起こさせる。それを例えば濾過によって分離させ、そして通常の方法で精製してよいが、たいていは更なる精製を伴うことなく次の工程に使用できるほど十分に純粋である。ヒドロキシル保護基Ｐがその生成物の中にあるとき、それは慣用の方法で除去できうる。例えば、好適な保護基４−メトキシベンゾイルはその生成物を低級アルコール中の水酸化アルカリ金属溶液、例えばメタノール中の水酸化ナトリウム溶液と反応させることによって除去できうる。このことは４−メトキシベンゾイル基がその低級アルキルエステルの形態で、例えばメチル−４−メトキシベンゾエートの形態で除去できるようにする。このエステルは沈殿し、そして容易に除去できる。分離せしめた反応混合物の濃縮は所望の生成物の分離をもたらす。式（II）の無水ヌクレオシドは次式の対応のヌクレオシド：から、好ましくは式POH（ここでＰは前記の通り）の酸の存在下での脱水剤との反応により調製できうる。例えば２′−デオキシウリジンは、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート又はジエチルアゾジカルボキシレートとトリアリール−又はトリアルキル−ホスフィン又は−ホスフィット、例えばトリフェニルホスフィンとの組合せと、好ましくは前記酸の存在下で、不活性極性溶媒、例えばジメチルホルムアミドの中で、０℃〜150℃、好ましくは15〜35℃の範囲の温度、そして通常は常温で、実質的に等分子比の試薬を利用して反応させてよい。以下の実施例は本発明を例示する。実施例１−２，３′−無水−５′−（４−メトキシベンゾイル）−２′−デオキシウリジン（AMBU）の調製ジーイソプロピルアゾジカルボキシレート（131.3ｇ−0.65mole）を１時間かけて２′−デオキシウリジン（114.0ｇ−0.5mole）、４−メトキシ安息香酸（87 .4ｇ，0.58mole）、トリフェニルホスフィン（166.4ｇ，0.64mole）及びジメチルホルムアミド（684ml）の撹拌混合物に、氷浴の助けを借りて温度を25℃〜29 ℃に保ちながら滴下した。添加が終了したら、その混合物を更に２時間撹拌し、次いで第２部のトリフェニルホスフィン（166.4ｇ，0.64mole）を加え、そして溶解するまで撹拌した。次に第２部のジーイソプロピルアゾジカルボキシレート（131.3ｇ，0.65mole）を、その温度を氷浴冷却で25〜29℃の範囲に保ちながら滴下した。添加が終了したら、その混合物をこの温度で更に１時間撹拌し、次いで沈殿生成物を濾過により回収した。その濾過ケーキをDMFを除去するために吸引し、エタノールで洗い（114mlで３回）、そして80℃で真空のもとで乾かした。132ｇの収量（理論値の77％）が得られた。 10ｇの粗いAMBUを４容量の20％の水性アセトニトリルからの再結晶化により精製した。その生成物を真空濾過により集め、そして80℃で12時間乾かして８.９ｇの収量（89％回収）が得られた。実施例２（比較例）−金属錯体の非存在下での２′，３′−ジデオキシ−３′− フルオロ−５′−（４−メトキシベンゾイル）ウリジン（MOB−３′）の調製１，４−ジオキサン（350.0ｇ，4.0mole）を較正済みのガラスメスシリンダーを介して金属シリンダーから（窒素下で）磁気撹拌した２リットルのポリプロピレンフラスコに移した。無水フッ化水素（13.6ｇ，0.58mole）を金属シリンダーから較正済みののぞきガラスを介して採取し、次いで連続撹拌しながらジオキサンの中に吹き込んだ。１リットルの撹拌モネルオートクレーブに２，３′−無水−５′−Ｏ−（４− メトキシベンゾイル）ウリジン（AMBU）（20.2ｇ，0.059mole）を加えた。これは水分の吸収を防ぐために窒素のもとで行った。予め調製しておいたHF／ジオキサン混合物を窒素と共にそのオートクレーブに通した。撹拌混合物を110℃に30 分熱した。反応物は、３時間の反応時間にわたり、脱イオン水（１ml）を含む５mlのプラスチックバイアルの中に少量（約０.２ｇ）のサンプルを放出させることによりサンプルした。このサンプルを炭酸カルシウムで中和し、次いで酢酸エチル（約１ml）を加えた。次いでこのサンプルを遠心機で3000rpmで５分遠心した。上部有機層を乳首ピペットを用いて取り出し、そしてHPLCにより分析した。 30分後、サンプル分析はその生成物が存在しているヌクレオシドの20％しか占めていないことを示した。これはその後２.５時間にわたり上昇しなかった。実施例３（比較例）−アセチルアセトン酸アルミニウムの存在下での２′，３′ −ジデオキシ−３′−フルオロ−５′−（４−メトキシベンゾイル）ウリジン（ MOB−３′）の調製２′，３′−無水−５′−Ｏ−（４−メトキシベンゾイル）ウリジン（AMBU）（19.8ｇ，0.057mole）及びアセチルアセトン酸アルミニウム（15.8ｇ，0.049mo le）を機械スターラーの付いた１リットルのモネルオートクレーブに添加した。オートクレーブへの添加は窒素のもとで行った。１，４−ジオキサン（351.2ｇ，４mole）を窒素下で磁気スターラーの付いた１リットルのポリプロピレンフラスコに加えた。無水フッ化水素（9.31ｇ， 0.47mole）を次に連続撹拌中のジオキサンの中に窒素下で移し入れた。次いでその反応混合物を30分間95℃で加熱した。その反応混合物を５時間の反応時間にわたりサンプルした。少量のサンプル（約0.2ｇ）をオートクレーブから脱イオン水（１ml）を含む５mlのプラスチックバイアルに放出させた。そのサンプルを炭酸カルシウムの添加により中和し、次いで酢酸エチルを加えた。そのサンプルを遠心機で５分間3,000rpmで遠心、そしてその上部有機層をHPLCにより分析した。30分後、そのサンプルの分析は、MOB −３′が、25％の未反応AMBUを伴って、存在しているヌクレオシドの60％を占めていることを示した。２時間後、更なる反応は認められず、そしてMOB−３′は存在しているヌクレオシドの88％を占めていた。５時間の反応時間後、その反応混合物を冷却し、そしてプラスチックブフナーろう斗で濾過して固形残渣（24.6 ｇ）を除去した。その濾液（290.3ｇ）に脱イオン水（769.7ｇ）を加え、白色沈殿をもたらした。次にその白色沈殿物を濾過し、氷冷メタノール（47.6ｇ）で洗い、そして真空オーブンの中で乾かした。乾燥生成物（７.２ｇ）はHPLCにより1 00.1％ｗ／ｗとアッセイされ、即ち34.2％の反応収率であった。沈殿生成物を除去した後に得られる水性濾液を更に処理した。最初に、更なる脱イオン水（121ｇ）を加えたが、更なる沈殿は認められなかった。次にそれを炭酸カルシウム（49.2ｇ，0.5m）で中和し（pH４〜５）、そして酢酸エチル（60 0ｇ）で抽出した。その無機物を濾過により除去し、次いでその濾液を相分離した。その有機相をロータリーエバポレーターで除去し、粘着質な固体を得た。メタノール（30ｇ）を加え、そして灰白色の固体を濾過し、そして乾かした。その乾燥固体（４.１ｇ）はHPLCにより95.6％ｗ／ｗのMOB−３′とアッセイされ、即ち18.7％の更なる反応収率であった。総反応収率はそれ故52.9％であった。実施例４−鉄（III）アセチルアセトネートの存在下での２′，３′−ジデオキシ−３′−フルオロ−５′−（４−メトキシベンゾイル）ウリジン（MOB−３′ ）の調製機械スターラーの付いた１リットルのモネルオートクレーブの中に、２′，３ ′−無水−５′−Ｏ−（４−メトキシベンゾイル）ウリジン（AMBU）（20.7ｇ， 0.060mole）及び鉄（III）アセチルアセトネート（20.8ｇ，0.059mole）を加えた。添加は窒素下で行った。ジオキサン（360ｇ，4.1mole）及び無水フッ化水素（8.8ｇ，0.44mole）を先に記載の通りに混合し（実施例２参照）、そしてオートクレーブに加えた。次いでその反応混合物を95℃で30分加熱した。この反応混合物を先に記載の通りにして３時間の反応時間にわたってサンプルした（実施例３参照のこと）。30分後、生成物MOB−３′は存在しているヌクレオシドの88％ｗ／ｗを構成し、そしてAMBU含有量は＜２％であった。その後の２ .５時間にわたり、更なる反応は起こらなかった。その反応混合物を冷却し、そして存在している有色固体を濾過した。脱イオン水（936.4ｇ）をその濾液に加え、この生成物が沈殿した。灰白色の固体を濾過し、そして氷冷メタノール（42.2ｇ）で洗った。次いでその生成物を真空オーブンの中で乾かして灰白色の固体（10.66ｇ）を得た。これはHPLCにより純度95.8 ％とアッセイされ、即ち46.4％の反応収率であった。沈殿生成物の除去後に得られた水性濾液を以下のようにして処理した。濾液を炭酸カルシウム（89.7ｇ）の添加により中和し、そして酢酸エチル（534.4ｇ）を加えた。そのスラリーを濾過してフッ化カルシウム及び未反応の炭酸カルシウムを除去した。次いでその濾液を相分離させ、そして分離した有機相をロータリーエバポレーターで除去した。得られる粘着質の固体をメタノールで処理し、そして濾過した。得られる生成物を乾かして灰白色の固体（0.95ｇ）を得た。これはHPLCにより96.0％ｗ／ｗとアッセイされ、４.３％の更なる反応収率を示している。全収率は従って50.7％であった。実施例５−鉄（III）アセチルアセトネートの存在下での２′，３′−ジデオキシ−３′−フルオロ−５′−（４−メトキシベンゾイル）ウリジン（MOB−３′ ）の調製１リットルの機械撹拌式モネルオートクレーブに、先に記載の通りにして（実施例３参照のこと）、２′，３′−無水−５′−Ｏ−（４−メトキシベンゾイル）ウリジン（AMBU）（51.64ｇ，0.150mole）、鉄（III）アセチルアセトネート（51.04ｇ，0.145mole）、１，４−ジオキサン（783.34ｇ，8.90mole）及び無水フッ化水素（20.88ｇ，1.044mole）を加えた。その撹拌混合物を30分かけて95℃ にまで加熱し、そしてその温度に撹拌しながら更に２時間保った。次いでその反応混合物をバスケット遠心機を介して濾過して固形残渣を除去した。同時に、２リットルの機械撹拌式ステンレススチールオートクレーブに同じようにして２′，３′−無水−５′−Ｏ−（４−メトキシベンゾイル）ウリジン（ AMBU）（101.76ｇ，0.296mole）、鉄（III）アセチルアセトネート（102.84ｇ， 0.291mole）、１，４−ジオキサン（1569.60ｇ，17.84mole）及び無水フッ化水素（40.68ｇ，2.034mole）を加えた。ここでもその撹拌混合物を30分かけて95℃ にまで加熱し、そしてその温度に撹拌しながら更に２時間保った。次いでその混合物を冷却し、そして存在している固体を先の通りに濾過した。２台の個々のオートクレーブ処理由来の濾液を合わせた。次にスプレードライしたフッ化カリウム（501. 1ｇ，8.62mole）を撹拌しながら加えた。その無機固体を濾過により除去し、そしてその反応混合物をロータリーエバポレーターで約250ml（311ｇ）にまでエバポレートした。次いで脱イオン水（約930ｇ）を加えた。沈殿した生成物をブフナーろう斗で濾過し、水（約100ml）で洗い、次いで氷冷メタノール（約200ml）で洗った。乾燥固体（148.75ｇ）はHPLCにより約85％とアッセイされた。それを熱湯（約l00ml）で再び洗い、濾過し、そして乾かした。再洗浄及び乾燥固体（118.5ｇ）はHPLCにより97.9％ｗ／ｗとアッセイされ、即ち71.1％の反応収率であった。実施例６−２′，３′−ジデオキシ−３′−フルオロウリジン（FDDU）機械スターラー、熱電対ポケット及び塩化カルシウム乾燥チューブの付いた５リットルの３つ口丸底フラスコに２′，３′−ジデオキシ−３′−フルオロ−５ ′−（４−メトキシベンゾイル）ウリジン（89.1％を73.3ｇ；92.9％を73.9ｇ； 89.4％を11.4ｇ；0.396mole）及びメタノール（71Oml）を加えた。撹拌中のスラリーにメタノール（225ml）中の水酸化ナトリウム溶液（17.6ｇ，0.44mole）を加えた。約５分後、黄色透明な溶液が得られ、それを更に常温（ 20℃）で90分撹拌した。水（2880ｇ）を加え、メチルｐ−メトキシベンゾエートの沈殿をもたらした。その混合物を濃塩酸（46.6ｇ，0.452mole）でpH２に酸性化した後、MeMOBを焼結ろう斗を介する濾過により除去した。その濾液を２つに分け、そして各部をトルエンで洗った（１×100ml）。合わせたトルエン抽出物をMeMOB濾過ケーキを溶かすのに用い、少量の白色固体が得られ、それを熱湯（50ml）に溶かし、次いで洗浄した濾液に加えた。その濾液をロータリーエバポレーターにより固体が出現するまで濃縮した。ロータリーエバポレーターから除去した後、そのフラスコの中身をその固体が再溶解するまで温め、次いで冷えて結晶化するまで放置した。濾過及び乾燥は１群のFDDUをもたらした（94.4ｇ；HPLCアッセイにより純度96.4％；収率90.l％）、更なるエバポレーション及び冷却は第二群の結晶をもたらした（6.2ｇ；純度88.2％；収率6.1％）。実施例７〜13 実施例４に記載の通りに一般的に進めて、ただし表４に記載の変更を伴って、 AMBUをフッ化水素と、有機鉄化合物の存在下で２時間、90℃の反応温度で反応させた。得られる所望の生成物の収率を次表に記載する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者チャンバース，オーウェンロスイギリス国，ブリストルビーエス12 ７エヌエイチ，フィルトン，スタンレークレセント９ (72)発明者ユーマンズ，パトリックチャールズイギリス国，ブリストルビーエス15 ６ティーエックス，ロングウェルグリーン，ファーンデールアベニュ 87 (72)発明者ジャーメイン，アンドリューローレンスイギリス国，ケントビーアール３３ビーエス，ベッケンハム，サウスエデンパークロード，ラングレーコート（番地なし），ザウェルカムファウンデーションリミティド

Claims

【特許請求の範囲】１．次式の２′，３′−ジデオキシ−３′−フルオロウリジンヌクレオシド：（式中、Ｐはヒドロキシ保護基である）を製造するための方法であって、次式の無水ヌクレオシド（式中、Ｐは前記の通りである）をフッ化水素と、無水条件下で、次式の有機鉄（III）化合物 FeYmZn （III）（式中、Ｙは単座配位子であり、Ｚは二座配位子であり、そしてｍ及びｎはそれぞれ０又は正の整数であって（ｍ＋２ｎ）＝６となるようなものである）の存在下で反応させ、そして任意的にヒドロキシ保護基Ｐを水素により置換することを含んで成る方法。２．Ｐが４−メトキシベンゾイル、４−ニトロベンゾイル、トリフェニルメチル、アセチル、ピバロイル、トリメチルシリル又はメタンスルホニルである、請求項１記載の方法。３．前記無水ヌクレオシド出発材料が２，３′−無水−５′−Ｏ−（４−メトキシベンゾイル）ウリジンである、請求項１記載の方法。４．前記有機鉄化合物において、Ｙがハロゲン又はハロゲン化されていてよい１〜４個の炭素原子のアルコキシであり、そしてＺが12個までの炭素原子のアルカノン酸又は式R′-COCH₂CO-R″の化合物のβ−ジケト基であり、ここでＲ′が１〜４個の炭素原子のアルキル又はハロアルキルであり、そしてＲ″が水素、ヒドロキシ、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、又は１〜４個の炭素原子のアルキルもしくはハロアルキルである、請求項１〜３のいづれか１項記載の方法。５．ｍが０であり、ｎが３であり、そしてＺが前記β−ジケト基である、請求項４記載の方法。６．Ｚがアセチルアセトネートである、請求項５記載の方法。７．前記反応を不活性有機溶媒の存在下で行う、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。８．前記溶媒が１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン又はビス（２−メトキシエチル）エーテルである、請求項７の記載の方法。９．１moleの無水ヌクレオシド出発材料当り２〜20moleのフッ化水素を使用する、請求項１〜８のいづれか１項記載の方法。 10．１moleの無水ヌクレオシド出発材料当り０.５〜２.０moleの前記有機鉄化合物を使用する、請求項１〜13のいづれか１項記載の方法。 11．前記反応を自生圧のもとで50〜150℃において行う、請求項１〜10のいづれか１項記載の方法。 12．実施例のいづれかに実質的に記載の通りの請求項１記載の方法。 13．先の請求項のいづれか１項に記載の方法により調製した２′，３′−ジデオキシ−３′−フルオロウリジン。 14．次式のヌクレオシド：又は（式中、Ｐは４〜６個の炭素原子の枝分れ鎖アルカノイル、１〜４個の炭素原子のアルコキシもしくは１もしくは２個のニトロ基により置換されたベンゾイル、又は１−もしくは２−ナフトイルである）。 15．Ｐがピバロイル、４−メトキシベンゾイル、４−ニトロベンゾイル、３，５−ジニトロベンゾイル又は２−ナフトイルである、請求項14記載のヌクレオシド。 16．２，３′−無水−５′−（４−メトキシベンゾイル）−２′−デオキシウリジン。 17．２，３′−ジデオキシ−３′−フルオロ−５′−（４−メトキシベンゾイル）−ウリジン。