SU682133A3 - Method of the preparation of tetrahydro-1,5,10,10a thiazolo(3,4-b)isoquinoline derivatives, isomers thereof, a mixture of isomers or their salts - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПО.ПУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТЕТРАГИДРО-1,5,10,1 Оа-ТИАЗОЛО 3 ,3-в ИЗОХИНОЛИНА, ИХ ИЗОМЕРОВ, СМЕСИ ИЗОМЕРОВ(54) METHOD FOR TREATMENT OF DERIVATIVES OF TETRAHYDRO-1,5,10,1 Oa-TIAZOLO 3, 3-IZOHINOLIN, THEIR ISOMERS, MIXTURE OF ISOMERS

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ 12OR THEIR SALTS 12

Изобретение относитс  к способу получени  новых производных тетрагидро-1,5,10,1 Оа-тиазоло (3,4-в изохинолина общей формулы IThis invention relates to a process for the preparation of new tetrahydro-1,5,10,1 derivatives of Oa-thiazolo (3,4-in isoquinoline of general formula I

в которой один из символов Xi и Хг представл ет собой аминогруппу, а другой - атом водорода ,in which one of the symbols Xi and Xg represents an amino group, and the other represents a hydrogen atom,

их изомеров, смеси изомеров или их солей,  вл ющихс  промежуточными в синтезе соедииеннй , обладающих биологической активностью.their isomers, mixtures of isomers or their salts, which are intermediate in the synthesis of compounds with biological activity.

Широко известен способ получени  аминов восстановлением нитросоединений в кислой среде в присутствии металла 1 .A method for producing amines by reducing nitro compounds in an acidic medium in the presence of metal 1 is widely known.

Цель изобретени  - синтез соединений, которые могут быть использованы дл  получени  соединений, обладающих биологической активностью .The purpose of the invention is the synthesis of compounds that can be used to obtain compounds having biological activity.

Это достигаетс  согласно предложенному способу получени - соединений формулы 1, заключающемус  в восстановлении соответсвуюшего нитропроизводного в кислой среде в присутствии такого металла, как олово, при температуре 10-40° С с вьщелением целевого продукта в свободном виде, в виде индивидуально-о измера, смеси изомеров или соли. Пример. К раствору 3,3 г нитро-7- (пиридил-3-имино)-3-тетрагидро-1, 5,10,10а-тиазоло 3 ,4-в изохинолина-(5) в 100 см 6 н. сол ной кислоты прибавл ют 6,5 г олова в порошке и размешивают реакционную смесь в течение 15 ч при 20°С. После разбавлени  реакционной массы 200 см воды ее подщелачивают , добавл   65 см Юн. раствора едкого натра, затем трижды зкстрйгируют 150 см This is achieved according to the proposed preparation method - compounds of the formula 1, consisting in the reduction of the corresponding nitro derivative in an acidic medium in the presence of a metal such as tin, at a temperature of 10-40 ° C with the release of the target product in free form, as an individual measure, mixture isomers or salt. Example. To a solution of 3.3 g of nitro-7- (pyridyl-3-imino) -3-tetrahydro-1, 5,10,10a-thiazolo 3, 4-in isoquinoline- (5) in 100 cm 6 n. hydrochloric acid was added 6.5 g of tin powder and stirred the reaction mixture for 15 hours at 20 ° C. After diluting the reaction mass with 200 cm of water, it is alkalinized by adding 65 cm Yun. caustic soda solution, then three times 150 cm

хлористого метилена. Объединенные органические экстракты промывают 200 см воды, сушат сульфатом магни , фильтруют и растворитель отгон ют. Остаток перекристаллизовьюают из 90 см ацетонитрила. После сушки при под разр жением (0,1 мм рт.ст.) получают 2,2 г амино-7-(пиридил-3-имино)-3-тетрагидро-1 ,5,10,10а-тиазоло 3,4-в изохинолина- (S); Т.Ш1. 191°С;methylene chloride. The combined organic extracts are washed with 200 cm of water, dried with magnesium sulfate, filtered and the solvent is distilled off. The residue is recrystallized from 90 cm of acetonitrile. After drying under distillation (0.1 mm Hg), 2.2 g of amino-7- (pyridyl-3-imino) -3-tetrahydro-1, 5, 10, 10a-thiazolo 3,4- are obtained. in isoquinoline- (S); T.SH1. 191 ° C;

а -245 ±3° (с 2; хлороформ) Нитро-7- (пиридил-З-имино)-З-тетрагидро-1 ,5,10,10а-тиазоло 3,4-в изохинолин- (S) получают одним из следующих способов. А. Нагревают в течение 30 мин при 50 С раствор 0,344 г оксиметил-3-ни7ро-7-М-(пиридил-3 ) тетрагидро-1,2,3,4-изохинолинкарботиоамид-2- (S) в 4 см 6 н. сол ной кислоты, затем реакционную смесь выливают на 100 см дистиллированной воды и подщелачивают до рН 12 раствором 4 н. едкого натра. Трижды зкстрагируют 50 см хлористого метилена экстракт сушат углекислым калием и отгок ют растворитель под разр жением {30 мм рт.ст при 40С. Получают 0,200 г нитро-7-(пиридил-3-имкно )-3-тетрагидро-1,5,10,1 Оа-тиазоло 3,4-в изохшюлина- (8)-желтые кристаллы с теми же характеристиками, что и продукт, описанный в варианте Б. Oкcимeтил-3-нитpo-7N-(пиридил-3)-тетрагид , ро-1,2,3,4-изохинолинкарботиоамид-2- (S) получают следующим образом. Суспендируют 0,416 г оксиметил-З-нитро-7-тетрагидро-1 ,2,3,4-изохинолина-(5) в 10 см абсолютированного этанола, прибавл ют 0,272 г изотиоцианато-3-пиридина. Через 3 мин смесь становитс  гомогенной, затем выпадает бледножелтый осадок. Реакционную массу размещивают еще 1 ч при 20°С, затем осадок отфильтровьгеают . Сушат, получают 0,575 г кристалличес , кого продукта; т.пл. 175°С, а 132,6 ±2° (с 0,5; метанол). Оксиметш1-3-нитро-7-тетрагвдро-1,2,3,4-изохинолин- (5) получают следующим образом. К раствору 56 см этанола и 56 см дистил лированной воды при 20 С и размещивании прибавл ют 8,4 г боргидрида натри , затем суспензию 14 г этоксикарб(жил-3-нитро-7-тетрагидро-1 ,2,3,4-изохинолина-(5) в 56 см этанола и 56 см дистиллированной воды. После размешивани  в течйше I ч прк 20° С ставшую гомогенной смесь оставл ют дл  вьшадени  осадка в течение 30 мин. Реакщ онную массу оставл ют при 20°С в течение I ч, затем отгон ют этанол под разр жением (30 мм рт.ст.) Осадок вновь раствор ют в 250 см дистиллирОвашюй воды и три раза экстрагируют 50 см хлористого метилена. Органитеские экстракты сушат над углекислым калием, фильтруют и упаривают йод разр жеМем (30 мм ртст.) при . Получают оранжевый осадок, который перекристаллизовывают из 100 см ацетонитрила . Сушат и получают 5 г бледно-желтых крис таллов; т.пл. 184°; -73,4 ± 1,5 (с 0,5; HCI 0,1 н.). Этоксикарбонил-3-нитро-7-тетрагидро-1,2,3,4-изох1Шолин- (8)получают следующим образом. К охлажденному до -20 С раствору 325 см концентрированной серной кислоты (d 1,83) .при размешивании, маленькими порци ми прибавл ют 50 г хлоргидрата этоксикарбонил-3-тетрагидро-1 ,2,3,4-изохинолина. Череэ 10 мин раствор становитс  прозрачным. Смесь охлаждают до -30°С и в течение 15 мин прибавл ют 10 см концентрированной азотной кислоты (d 1,49). Размешивают реакщюнную смесь в течение 30 мин при температуре -40° С, затем выливают ее на 1 кг льда с водой и подщелачивают при размещивании 1000 см раствора едкого натра (d 1,33), температура . Трижды экстрагируют 500 см хлористого метилена. Органические экстракты объедин ют , сушат над углекислым калием, фильтруют и отгон ют растворитель под разр жением (30 Мм рт.ст.) при . Получают 34 г розоватого осадка, который перюкристаллизовывают из 300 см изопропилового эфира. Получают 17,5 г бледно-розовых кристаллов; Т.Ш1. 94-95°С; -107 ±2° (с 0,5, хлороформ). Хлорпндрат эгх5ксикарбонил-3-тетрагидро-{ ,2,3,4-изохинолина получают известным способом . Б. К раствору 11 г амино-З-пиридина в 400 см пиридина прибавл ют 23 г иодида метилтио-3-нитро-7-тетрагидро-1 ,5,10,10а-тиазоло 3,4-в1изохинолини -(5). После выдержки в течение 6 ч при температуре около 20° С растворитель отгон ют под разр жением (25 мм рт.ст.). Остаток раствор ют в смеси, состо щей из 1500 см дихлорэтана и 500 см воды. Органическую фазу декантируют, трижды промьтают 200 см воды, сушат сульфатом магни , фильтруют , отгон ют растворитель. Полученный продукт перекристаллизовьгоают из смеси ацегонитрил-этанол (1-1,соотнощешк объемное). Получают 16,2 г нитро-7-пиридил-З-имино-З-тетрагидро-1 ,5,10,10а-тиазоло {3,4-в изохинолина- (S) в виде желтых кристаллов; с т.пл. -311 ± 3° (с 2; хлороформ). Иодид метилтио-З-нитро-7-гетрагидро-1,5,10, 10а-тиазоло 3,4-вJ изохинолини - (S) получают следун цим образом. 16 г нитро-7-тетрагидро-1,5,10,10а-тиаж)ло (3,4-в изохинолинтион-3-(5) раствор ют в 800 см йодистого метила. После выдержки в течение 15 ч при темпер атуре около выпавшие кристаллы отфильтровьгаают, дважды промьшают 30 см эфира, сушат при 20С под разр жением (1 мм рт.ст.). Получают 23,3 г иодида г мётш1Тио-3-нитро-7-тетрападро-1,5,10, Юа-тиазоло (3,4-в изохинолини - (S). Нитро-7, -8 и -9-тетрагидро-1,5,10,10а-тиазоло (3,4-в изохинолинтионы-3-(8) могут быть получены следующим образом. К раствору 122 г гидросульфонилоксиметил-3-тетрап1дро-1 ,2,3,4-изохююли а- (S) в 1000 см фнфторуксуной кислоты прибавл ют 85 г гонКО измельченного безводного нитрата натри .Посл 5-дневного сто ни  при температуре около 20°С реакционную смесь упаривают под разр жением (сначала при 25 мм рт.ст., затем при 1 мм рт.ст.). Остаток трижды промьгаают 200 см эфира. Полученный  рко-желтый осадок растирают и сушат под разр жением (1 мм рт.ст.) при 40С. Полученный осадок раствор ют в 5000 см 0,3 н. раствора едкого натра к полученному раствору добавл ют при размешивании 35 см сероуглерода и в течение 17 ч размешивают при температуре около 20°С, затем нейтрализуют 4 н. раствором сол ной кислоты. Вьтавший осадок отфильтровывают, промывают сначала водой , затем этанолом, сушат под разр жением (0,1 мм рт.ст.), затем раствор ют в 3200 см кип щего толуола. Нерастворившуюс  часть отфильтровывают на Gelite и охлаждают фильтрат до 10°С. Выпавшие кристаллы отфиЛьтровьшают , промывают 100 см этанола, сушат при 80°С под разр жением (0,1 мм рт.ст.), перекристаллизовывают из 1000 см смеси ацетонитрил-этанол (1-1, соотношение объемно). По лучают 45 г нитро-7-тетрагидро-1,5 lO.lOa-тиазол 3,4-в изохинолинтион-3-(5); т.пл. IS2C; -458 ±5° (с 2; хлороформ). Толуольный фильтрат упаривают, осадок раствор ют в 600 см кип щего ацетонитрила. Нерастворившуюс  часть отфильтровывают на Qelite, фильтрат охлаждают. Выпавшие кристаллы отфильтровывают и сушат под разр же1О ем (0,1 мм рт.ст.) при 60°С. Получают 29 г смеси нитро-8 и нитро-9 тетрагидро-1,5,10,10а-тиазоло 3,4-в1изохинолинтионов-3-(5). Эти два продук та раздел ют хроматографически иа кологасе диаметром 7 см, наполненной 2,4 кг силикагел  з юируют смесью растворителей хлористый мети лен-циклогексан (4-1, соотношение объемное) и собирают фракшш злюзнта по 1000 см . Фракции с 6 по 16 объедин ют и упаривают Осадок перекристаллизовывают сначала из 150 см анизола, загем из 150 см ацетонитрила. Поаю высушивани  при 60° С под разр жением (0,1 мм рт.ст.) получают 6,2 г нитро-9-Teipaгидро-1 ,5,10,10а-тиаэоло 13,4-в изохинолинтиов-3- (S), Т.Ш1. 203°С; а -654 ±7 (с 1, хлороформ). Объединенные с 17 но 26 фракции упаривают под разр жением (30 мм рт.ст.) Осадок ферекристаллизовывают из 170 см анизола, затем из 170 см ацетонитрила. После высушивани  при бОС под разр жением (0,1 мм рт.ст.) получают 3,9 г иитро-8-тетрагвдро-1,5,10,1 Оа-тиазоло 3,4-01 изохинолннтион-3- (S), т.пл.220°С, -338 ±3° (с 0,5; хлороформ). Из нйтро-8 производного далее (по аналогии с его изомером нитро-7) получают амине8-пиридил-З-имино-З-теграгидро- 1,5,10,10а-тиаоло (3,4-в) изохинолин- (S). В следующих примерах показана возможность спользовани  соединений данного изобретени  ак первичного материала при получении леарств . П р и м е р 2. К раствору 13 г амино-7 (пиридил) - 3-имино) -3-тетрагидро-1,5,10,1 Оатиазоло 3 ,4-в} нзохинолина-(5) в 25 см 4 н. ол ной кислоты при 0°С медленно прибавл ют аствор 3,1 г нитрита натри  в 10 см дистилированной воды. В течение 15 мин реакционную ассу выдерживают при 0°С, затем выливают а суспензию 6 г однохлористой меди в 25 см онцентрпрованной сол ной кислоты (d 1,18). Поднимают температуру до 20°С, затем в течение 30 мин до 70°С. Снова охлаждают до . и прибавл ют 200 см дистиллированной воды, 250 см дихлорэтана, потом 100 см раствора едкого натра. После отделени  органической фазы декантацией ее сушат над сульфатом магни , фильтруют и удал ют растворитель под разр жением при 40°С (20 мм рт.ст.). Полученный продукт чист т хроматографически на колонке диаметром 3 см, заполненной 200 г силикагел . В качестве элюента используют 5000 см хлористого метилена, содержашего 1% метанола, собирают фракции по 1 л. Объедин ют 2 и 4 фракции, растворитель удал ют . Полученный перекристаллизовывают из смеси 70 см изопропанола и 100см гептана. Получают 5,5 г хлор-7-(шipидил-3-нминo )-3-тeтpaгидpo-l,5,10,10a-тиaзoлo 3,4-в изoxинaлинa- (S); т.пл. 125°С; а -273 ± З (с 1,1; хлороформ). Пример 3. К 11,8 г охлажденного до 5°С амнно-7-(пирид11л-3-и.мино)-3-тетрагидро-1 ,5,10,10а-тиазоло 3,4-в изохинолина- (S) в 8 см дистиллированной воды прибавл ют 12 см концентрированной сол ной кислоты (d 1,18). При размешивании охлаждают до -5°С и медленно приливают раствор 3,35 г нитрита натри  в 8 см дистиллированной воды и выдерживают реакционную массу при температуре от -3 до -5°С. Размешивают в течение 10 мин, затем охлаждают до -10° С и при сильном размешивании прибавл ют 15,4 г 75%-ной гексафторфосфорной кислоты. По окончании размешивают еще 45 мин при температуре -10°С, выпадает коричневый осадок. Водную часть удал ют декантацией; коричневый осадок п ть раз промывают 30 см смеси этилового эфира и метанола (8-2; соотношение объемное) и сушат под разр жением (0,1 мм рт.ст.) при 20С. Этот раствор маленькими порци ми приливают к 150 см безводного кип щего ксилола. По окончании выдерживают при температуре кипени  еще 20 мин, затем охлаждают до 20°С и приливают 100 см 5%-ного водного раствора карбоната натри  при очень сильном размешивании. Декантацией отдел ют органическую фазу (ксилольную) от водной и коричневую смолу - продукт реакции раствор ют в МО см смеси (90-10; соотношение объемное ) хлористого метилена и метанола. Дихлорэтановый раствор дважды промывают 80 см 0,1 и. раствором едкого натра, затем дважды 50 см дистиллированной воды, затем объедин ют с ксилольным раствором. Сушат над сульфатом магни , фильтруют и удал ют растворители под разр жением {30 мм рт.ст.) | при 70°С. Полученный продукт чист т хроматографически на колонке диаметром 2,5 см, наполненной 120 г силикагел , в качестве элюента используют 2500 см хлористого метилена, содер жащего 2% метанола, и собирают фракции по 250 см, 5-8 фракции объедин ют, удал ют растворитель и полученный продукт перекристаллизовывают из этилового эфира. Получают 5,1 г фтор-7-(пиридил-3-имино)-3-тетрагидро1 ,,10,10а-тиазоло 3,4-в изохинолина- (S); Т.ГО1. 99°С; -227 ±3° (с 1; метано Тем же методом, исход  из амино-8-(пиридил-З-илетно ) - 3-тетрагидро-1,5,10,1 Оа-тиазоло 13,4-в}изохинолина-(В,5) можно получить фтор -8- (пиридил-3-имино) - 3-тетрагидро-1,5,10,1 Оа-тиазоло13 ,4-в}изохшюлин-(Р,8) в виде белых кристаллов; т.пл. 190°С. Пример 4. К раствору 11,4 г амино-7- (пиридиЛ-3 )-имино-3-тетрагидро-1,5,10,10а-тиазоло 3,4-в изохинолина-(S) в 30 см 30%-ного вод ного раствора формальдегида и 150 см ацетонмтрила при размешивании при 20°С прибавл ю при осторожном размешивании маленькими пор ци ми 7,5 г цианоборгидридй натри  и 7,5 см уксусной кислоты. В течение 2 ч размешивают при 20°С, затем подщелачивают реакционную массу, добавл   12 см 10 и. раствора едкого натра. Под разр жением (30 мм рт.ст.) при 40°С Отгон ют 50 см растворител . Добавл ют 250 см хлористого метилена, п тикратно промьшайт 100 см дисталлированной воды, суша над сульфатом магда , фильтруют и под разр  жением (30 мм рт.ст.) при 40° С отгон ют рас творитель. Полученный маслообразный коричне вый продукт раствор ют в 250 см 4 н. сол ной кислотьг и выдерживают при температуре кипени  в течение 6 ч. Затем раствор охлаждают до 4С, подщелачивают 10 и. раствором едкого натра и трижды экстрагируют 100 см хлороформа. Объедин ют хлороформенные экстракты, п тикратно промывают 100 см воды , сушат над сульфатом магни , фильтруют и отгон ют растворитель под разр жением (30 мм рт.ст.) при 40°С. Продукт чист т хроматографически на колонке диаметром 3 см, заполненной 200 г силикагел . В качестве элюента примен ют сначала 500 см хлористого метилена, затем 1 л хлористого метилена, содержащего 1% метанола. Фракции последнего элюента объедин ют, растворитель удал ют. Полученный продукт перекристаллизовывают из ацетонитрила. Получают 1,6 г диметиламино-7- (пиридил-3-имино) -3-тетрагидро-1 ,5,10,1 Оа-тиазоло {3,4-в -изохинолина- (S); Т.ПЛ. 138°С. -279 ±3° (с 1; метанол). Пример5. К раствору (охлажден до 0°С) 15,2 г пентагидрата сульфата меди в 30 см дистиллированной воды прибавл ют последовательно раствор 16,3 г цианистого кали  в 30 см дистиллированной воды, затем 33,6 г бикарбоната натри , 150 см толуола и, строго выдержива  температуру реакционной массы при 0°С, при размешивании добавл ют 14,8 г амино-7- (пиридил-3-имино)-3-тетрагидро-1,5,10, 10а-тиазоло{3,4-в изохинолин-(3), 15 см дистиллированной воды, 20 см концентрированной сол ной кислоты (d 1,18) и 3,9 г нитрита натри  в 20 см дистиллированной воды. По окончании загрузок еще в течение 1 ч размешивают при 0°С, затем поднимают температуру до 20С, в течение 30 мин выдерживают реакционную массу при 50°С. Охлаждают до 20° С, фильтруют и трижды промьшают 100 см гор чего толуола. Толуольную часть отдел ют декантацией, дважды моют 200 см 1 н. раствора едкого натра, затем 100 см дистиллированной воды, сушат над сульфатом магни , фильтруют и отгон ют растворитель под разр жением (30 мм рт.ст.) при 70°С.. Полученный продукт чист т хроматографически на колонке диаметром 3 см, заполненной 180 г силикагел , элюируют 7500 см хлористого метилена, содержащего 0,6% метанола, собира  фракции по 250 см . Объедин ют 1130 фракции, растворитель удал ют. Полученный продукт перекристаллизовывают из этанола. Получают 4,8 г циано-7-(пиридил-3-имино)-3-тетрагидро-1 ,5,10,10а-тиазоло (3,4-в изохинолина- (S); Т.Ш1. 172С, ( -300 ± 3° (с - 1, хлороформ). Примере. Процесс ведут аналогично примерам 1-3, но исход т из нитро-8-тетрапщро-1 ,10,10а-тиазоло {3,4-в1 изохинолинтион-3-, - (R,S). Получают фтор-8- (пиридил-З-амино) -3-тетрагидро-1 ,5,10,10а-тиазоло 3,4-в1«зохинолин- (Й,5); т.пл. 139С.a -245 ± 3 ° (s 2; chloroform) Nitro-7- (pyridyl-3-imino) -3-tetrahydro-1, 5,10,10 a-thiazolo 3,4-in isoquinoline- (S) is prepared by one of following ways. A. A solution of 0.344 g of oxymethyl-3-Ni7-7-M- (pyridyl-3) tetrahydro-1,2,3,4-isoquinoline-carbothioamide-2- (S) in 4 cm 6 n is heated for 30 minutes at 50 C . hydrochloric acid, then the reaction mixture is poured on 100 cm of distilled water and alkalinized to pH 12 with a solution of 4 n. caustic soda. Thrice extract with 50 cm of methylene chloride, the extract is dried with potassium carbonate, and the solvent is dried off under a discharge of {30 mm Hg at 40 ° C. Get 0,200 g of nitro-7- (pyridyl-3-imkno) -3-tetrahydro-1,5,10,1 O-thiazolo 3,4-in isohshulina- (8) -yellow crystals with the same characteristics as the product described in variant B. Oksimetil-3-nitpo-7N- (pyridyl-3) -tetrahyd, po-1,2,3,4-isoquinoline carbothioamide-2- (S) is prepared as follows. 0.416 g of hydroxymethyl-3-nitro-7-tetrahydro-1, 2,3,4-isoquinoline- (5) are suspended in 10 cm of absolute ethanol, 0.272 g of isothiocyanato-3-pyridine is added. After 3 minutes, the mixture becomes homogeneous, then a pale yellow precipitate forms. The reaction mass is placed for another 1 h at 20 ° C, then the precipitate is filtered off. Dried, get 0,575 g of crystalline, whom the product; m.p. 175 ° C, and 132.6 ± 2 ° (with 0.5; methanol). Oximet-1-3-nitro-7-tetragvdro-1,2,3,4-isoquinoline- (5) was prepared as follows. 8.4 g of sodium borohydride was added to a solution of 56 cm of ethanol and 56 cm of distilled water at 20 ° C. and then a suspension of 14 g of ethoxycarb (lived-3-nitro-7-tetrahydro-1, 2,3,4-isoquinoline) - (5) in 56 cm of ethanol and 56 cm of distilled water. After stirring for 1 h at 20 ° C, the resulting homogeneous mixture was left to sediment for 30 minutes. The reaction mass was left at 20 ° C for I h , then ethanol is distilled off under vacuum (30 mm Hg). The precipitate is again dissolved in 250 cm of distilled water and extracted three times with 50 cm of methylene chloride. The organic extracts are dried over potassium carbonate, filtered and evaporated with iodine (30 mm Hg) at. An orange precipitate is obtained, which is recrystallized from 100 cm of acetonitrile. Dried and 5 g of pale yellow crystals are obtained; mp. 184 °; -73.4 ± 1.5 (with 0.5; HCI 0.1 n.). Ethoxycarbonyl-3-nitro-7-tetrahydro-1,2,3,4-isoh1Sholine- (8) is prepared as follows. K cooled to -20 ° C, a solution of 325 cm of concentrated sulfuric acid (d 1.83). while stirring, 50 g of ethoxycarbonyl-3-tetrahydro-1, 2,3,4-isoquinoline hydrochloride are added in small portions. After 10 minutes, the solution becomes clear. The mixture is cooled to -30 ° C and 10 cm of concentrated nitric acid (d 1.49) is added over 15 minutes. The reaction mixture is stirred for 30 minutes at -40 ° C, then it is poured onto 1 kg of ice with water and alkalinized with the placement of 1000 cm of sodium hydroxide solution (d 1.33), temperature. Extract three times with 500 cm of methylene chloride. The organic extracts are combined, dried over potassium carbonate, filtered and the solvent is distilled off under a vacuum (30 Mm Hg) at. 34 g of a pinkish precipitate are obtained, which is recrystallized from 300 cm of isopropyl ether. 17.5 g of pale pink crystals are obtained; T.SH1. 94-95 ° C; -107 ± 2 ° (with 0.5, chloroform). The chloropndrate of egh5-xycarbonyl-3-tetrahydro-{, 2,3,4-isoquinoline is prepared in a known manner. B. To a solution of 11 g of amino-3-pyridine in 400 cm of pyridine was added 23 g of methylthio-3-nitro-7-tetrahydro-1 iodide, 5,10,10 a-thiazolo 3,4-1-isoquinoline - (5). After 6 hours at a temperature of about 20 ° C, the solvent is distilled off under vacuum (25 mm Hg). The residue is dissolved in a mixture consisting of 1500 cm of dichloroethane and 500 cm of water. The organic phase is decanted, washed three times with 200 cm of water, dried with magnesium sulfate, filtered, the solvent is distilled off. The resulting product is recrystallized from a mixture of acegonitrile-ethanol (1-1, relative to each other the bulk). 16.2 g of nitro-7-pyridyl-3-imino-3-tetrahydro-1, 5,10,10,10-thiazolo {3,4-in isoquinoline- (S) are obtained as yellow crystals; from m.p. -311 ± 3 ° (c 2; chloroform). Methylthio-3-nitro-7-heterrahydro-1,5,10, 10a-thiazolo 3,4-bJ isoquinolini- (S) iodide is obtained in the following way. 16 g of nitro-7-tetrahydro-1, 5, 10, 10a-tiah) lo (3,4-in isoquinolin-3- (5) is dissolved in 800 cm of methyl iodide. After 15 hours at a temperature of about the precipitated crystals are filtered off, washed twice with 30 cm of ether, dried at 20 ° C. under discharge (1 mm Hg). 23.3 g of iodide g of moths1Tio-3-nitro-7-tetrapadro-1,5,10 are obtained, thiazolo (3,4-in isoquinolini - (S). Nitro-7, -8 and -9-tetrahydro-1,5,10,10a-thiazolo (3,4-in isoquinolin-3-3 (8) can be obtained as follows: To a solution of 122 g of hydrosulfonyloxymethyl-3-tetrap1dro-1, 2,3,4-isoquule a- (S) in 1000 cm of fluorofluoroxy acid 85 g of gonCo crushed anhydrous sodium nitrate are added. After 5 days at a temperature of about 20 ° C, the reaction mixture is evaporated under vacuum (first at 25 mm Hg, then at 1 mm Hg). 200 cm of ether are washed three times. The resulting bright yellow precipitate is triturated and dried under vacuum (1 mm Hg) at 40 C. The resulting precipitate is dissolved in 5000 cm of a 0.3 N sodium hydroxide solution and added to the solution while stirring. 35 cm carbon disulfide and stirred for 17 h at a temperature of about 20 ° C, then neutralized 4 n. hydrochloric acid solution. The precipitate introduced is filtered, washed first with water, then with ethanol, dried under vacuum (0.1 mm Hg), then dissolved in 3200 cm of boiling toluene. The undissolved part is filtered on Gelite and the filtrate is cooled to 10 ° C. The precipitated crystals were washed out, washed with 100 cm of ethanol, dried at 80 ° C under vacuum (0.1 mm Hg), recrystallized from 1000 cm of acetonitrile-ethanol (1-1, volume ratio). 45 g of nitro-7-tetrahydro-1,5 lO.lOa-thiazole 3,4-in isoquinolinethion-3- (5) are obtained; m.p. IS2C; -458 ± 5 ° (c 2; chloroform). The toluene filtrate is evaporated, the precipitate is dissolved in 600 cm of boiling acetonitrile. The undissolved portion is filtered on Qelite, the filtrate is cooled. The precipitated crystals are filtered and dried under a discharge (0.1 mm Hg) at 60 ° C. Obtain 29 g of a mixture of nitro-8 and nitro-9 tetrahydro-1,5,10,10a-thiazolo 3,4-bisoquinolinethion-3- (5). These two products were separated by chromatography and a collar of 7 cm in diameter, filled with 2.4 kg of silica gel, and methylene chloride-cyclohexane chloride (4–1, volume ratio) was mixed with a mixture of solvents and collected in 1000 cm of fragments. Fractions 6 to 16 are combined and evaporated. The precipitate is recrystallized, first from 150 cm of anisole, and a log from 150 cm of acetonitrile. Drying at 60 ° C under discharge (0.1 mm Hg) gives 6.2 g of nitro-9-Teipagidro-1, 5,10,10a-thiaeolo 13,4-in isoquinolinthio-3- (S ), T.Sh1. 203 ° C; a -654 ± 7 (with 1, chloroform). The fractions combined with 17 but 26 are evaporated under vacuum (30 mm Hg). The precipitate is recrystallized from 170 cm of anisole, then from 170 cm of acetonitrile. After drying under bOS under vacuum (0.1 mm Hg), 3.9 g of iitro-8-tetragvdro-1,5,10,1 Oa-thiazolo 3.4-01 isoquinone-3- (S) are obtained. m.p.220 ° C, -338 ± 3 ° (with 0.5; chloroform). From the nitro-8 derivative further (by analogy with its nitro-7 isomer), the amino 8-pyridyl-3-imino-3-tegrahydro-1,5,10,10a-thiaolo (3,4-b) isoquinoline- (S) . The following examples show the possibility of using the compounds of this invention as a primary material in the preparation of medicines. PRI mme R 2. To a solution of 13 g of amino-7 (pyridyl) -3-imino) -3-tetrahydro-1,5,10,1 Oatiazolo 3, 4-c nzoquinoline- (5) in 25 cm 4 n. At 0 ° C, an aqueous solution of 3.1 g of sodium nitrite in 10 cm of distilled water is slowly added. The reaction mixture is kept at 0 ° C for 15 minutes, then the suspension is poured on 6 g of copper monochloride in 25 cm of hydrocentric hydrochloric acid (d 1.18). Raise the temperature to 20 ° C, then within 30 minutes to 70 ° C. Cool again until. and add 200 cm of distilled water, 250 cm of dichloroethane, then 100 cm of sodium hydroxide solution. After separation of the organic phase by decantation, it is dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent is removed under vacuum at 40 ° C (20 mm Hg). The resulting product was purified by chromatography on a 3 cm diameter column filled with 200 g of silica gel. 5000 cm of methylene chloride, containing 1% methanol, are used as eluent; fractions of 1 l are collected. Combine the 2 and 4 fractions, remove the solvent. The resulting recrystallized from a mixture of 70 cm of isopropanol and 100 cm of heptane. 5.5 g of chloro-7- (shpidil-3-nmino) -3-tetrahydro-1, 5,10,10a-thiazolo 3,4-in from isoxynalina- (S) are obtained; m.p. 125 ° C; a -273 ± W (with 1.1; chloroform). Example 3. To 11.8 g of amnno-7- (pyridyl-3-i.mino) -3-tetrahydro-1, 5,10,10a-thiazolo 3,4-in isoquinoline- (S) cooled to 5 ° C 12 cm of concentrated hydrochloric acid (d 1.18) was added to 8 cm of distilled water. While stirring, cool to -5 ° C and slowly pour the solution of 3.35 g of sodium nitrite into 8 cm of distilled water and maintain the reaction mass at a temperature of from -3 to -5 ° C. Stir for 10 minutes, then cool to -10 ° C and add 15.4 g of 75% hexafluorophosphoric acid with strong stirring. Upon completion stir for another 45 minutes at -10 ° C, a brown precipitate falls out. The aqueous portion was removed by decantation; The brown precipitate was washed five times with 30 cm of a mixture of ethyl ether and methanol (8-2; volume ratio) and dried under vacuum (0.1 mm Hg) at 20 ° C. This solution is added in small portions to 150 cm of anhydrous boiling xylene. At the end, the mixture is kept at the boiling point for another 20 minutes, then cooled to 20 ° C and 100 cm of a 5% aqueous solution of sodium carbonate are poured with very strong stirring. The organic phase (xylene) is separated from the aqueous phase and the brown resin is separated by decantation — the reaction product is dissolved in MO cm-mixture (90-10; volume ratio) of methylene chloride and methanol. The dichloroethane solution is washed twice with 80 cm 0.1 and. sodium hydroxide solution, then twice 50 cm of distilled water, then combined with the xylene solution. Dry over magnesium sulfate, filter, and remove solvents under vacuum {30 mm Hg) | at 70 ° C. The resulting product is purified by chromatography on a 2.5 cm diameter column filled with 120 g of silica gel, 2500 cm of methylene chloride containing 2% methanol are used as eluent, and fractions of 250 cm are collected, 5-8 fractions are combined, the solvent is removed and the resulting product is recrystallized from ethyl ether. 5.1 g of fluoro-7- (pyridyl-3-imino) -3-tetrahydro1 ,, 10,10a-thiazolo 3,4-in isoquinoline- (S) are obtained; TGO1. 99 ° C; -227 ± 3 ° (s 1; methano by the same method, starting from amino-8- (pyridyl-3-s) -3-tetrahydro-1,5,10,1 O-thiazolo 13,4-c} isoquinoline- (B, 5) it is possible to obtain fluorine -8- (pyridyl-3-imino) -3-tetrahydro-1,5,10,1 O-thiazolo 13, 4-c} isohshulin- (P, 8) as white crystals; mp: 190 ° C. Example 4. To a solution of 11.4 g of amino-7- (pyridyl-3) -imino-3-tetrahydro-1,5,10,10a-thiazolo 3,4-in isoquinoline- ( S) in 30 cm of a 30% aqueous formaldehyde solution and 150 cm of acetone mtril with stirring at 20 ° C, with careful mixing in small portions, add 7.5 g of sodium cyanoborohydride and 7.5 cm of acetic acid. After 2 hours, stir at 20 ° C, then alkalize the reaction mass by adding 12 cm of 10 and sodium hydroxide solution. Under vacuum (30 mm Hg) at 40 ° C 50 cm of solvent are distilled off. 250 cm of chloride are added. Methylene, five times diluted with 100 cm of distilled water, dried over Magda sulphate, filtered and the solvent was distilled off under a vacuum (30 mm Hg) at 40 ° C. The resulting oily brown product was dissolved in 250 cm 4 n. hydrochloric acid and maintained at boiling point for 6 hours. Then the solution is cooled to 4 ° C, alkalized with 10 and. sodium hydroxide solution and extracted three times with 100 cm of chloroform. The chloroform extracts are combined, washed five times with 100 cm of water, dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent is distilled off under vacuum (30 mm Hg) at 40 ° C. The product is purified by chromatography on a 3 cm diameter column filled with 200 g of silica gel. First, 500 cm of methylene chloride, then 1 l of methylene chloride containing 1% methanol is used as eluent. The fractions of the last eluent are combined, the solvent is removed. The resulting product is recrystallized from acetonitrile. 1.6 g of dimethylamino-7- (pyridyl-3-imino) -3-tetrahydro-1, 5,10,1 O-thiazolo {3,4-b-isoquinoline- (S) are obtained; T.PL. 138 ° C. -279 ± 3 ° (c 1; methanol). Example5. To a solution (cooled to 0 ° C) of 15.2 g of copper sulfate pentahydrate in 30 cm of distilled water is added successively a solution of 16.3 g of potassium cyanide in 30 cm of distilled water, then 33.6 g of sodium bicarbonate, 150 cm of toluene and, strictly keeping the temperature of the reaction mass at 0 ° C, while stirring, 14.8 g of amino-7- (pyridyl-3-imino) -3-tetrahydro-1,5,10, 10a-thiazolo {3,4-isoquinoline are added - (3), 15 cm of distilled water, 20 cm of concentrated hydrochloric acid (d 1.18) and 3.9 g of sodium nitrite in 20 cm of distilled water. At the end of the loadings, stir for another hour at 0 ° C, then raise the temperature to 20 ° C, and hold the reaction mixture at 50 ° C for 30 minutes. The mixture is cooled to 20 ° C, 100 cm of hot toluene are filtered and washed three times. The toluene portion is separated by decantation, washed twice with 200 cm 1N. of sodium hydroxide solution, then 100 cm of distilled water, dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent is distilled off under vacuum (30 mm Hg) at 70 ° C. The resulting product is purified chromatographically on a 3 cm diameter column filled with 180 g of silica gel, elute 7500 cm of methylene chloride containing 0.6% methanol, collecting fractions of 250 cm. Combine the 1130 fractions, remove the solvent. The resulting product is recrystallized from ethanol. 4.8 g of cyano-7- (pyridyl-3-imino) -3-tetrahydro-1, 5,10,10a-thiazolo (3,4-in isoquinoline- (S); T.Sh1. 172C, (- 300 ± 3 ° (s - 1, chloroform). Example. The process is carried out similarly to examples 1-3, but comes from nitro-8-tetrapro-1, 10,10a-thiazolo {3,4-b1 isoquinolin-3-, - (R, S). Fluoro-8- (pyridyl-3-amino) -3-tetrahydro-1, 5,10,10a-thiazolo 3,4-b1 "zoquinoline- (X, 5) is obtained; m.p. .139C.

Claims (1)

1. Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы, М., Мир, 1973, 1 ч, с. 471.1. Buhler, K., Pearson, D. Organic syntheses, M., Mir, 1973, 1 h, p. 471.