SU682133A3

SU682133A3 - Способ получени производных тетрагидро-1,5,10,10а тиазоло 3,4-в изохинолина их изомеров смеси изомеров или их солей

Info

Publication number: SU682133A3
Application number: SU782566502A
Authority: SU
Inventors: Фарж Даниель; Жоссэн Ален; Понсине Жерар; Рейсдорф Даниель
Original assignee: Рон-Пуленк Эндюстри (Фирма)
Priority date: 1975-08-06
Filing date: 1978-01-11
Publication date: 1979-08-25
Also published as: BE844927A; FR2320098B1; ZA764724B; FR2320098A1; AR219072A1; PL108047B1

Description

(54) СПОСОБ ПО.ПУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТЕТРАГИДРО-1,5,10,1 Оа-ТИАЗОЛО 3 ,3-в ИЗОХИНОЛИНА, ИХ ИЗОМЕРОВ, СМЕСИ ИЗОМЕРОВ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ 12

Изобретение относитс к способу получени новых производных тетрагидро-1,5,10,1 Оа-тиазоло (3,4-в изохинолина общей формулы I

в которой один из символов Xi и Хг представл ет собой аминогруппу, а другой - атом водорода ,

их изомеров, смеси изомеров или их солей, вл ющихс промежуточными в синтезе соедииеннй , обладающих биологической активностью.

Широко известен способ получени аминов восстановлением нитросоединений в кислой среде в присутствии металла 1 .

Цель изобретени - синтез соединений, которые могут быть использованы дл получени соединений, обладающих биологической активностью .

Это достигаетс согласно предложенному способу получени - соединений формулы 1, заключающемус в восстановлении соответсвуюшего нитропроизводного в кислой среде в присутствии такого металла, как олово, при температуре 10-40° С с вьщелением целевого продукта в свободном виде, в виде индивидуально-о измера, смеси изомеров или соли. Пример. К раствору 3,3 г нитро-7- (пиридил-3-имино)-3-тетрагидро-1, 5,10,10а-тиазоло 3 ,4-в изохинолина-(5) в 100 см 6 н. сол ной кислоты прибавл ют 6,5 г олова в порошке и размешивают реакционную смесь в течение 15 ч при 20°С. После разбавлени реакционной массы 200 см воды ее подщелачивают , добавл 65 см Юн. раствора едкого натра, затем трижды зкстрйгируют 150 см

хлористого метилена. Объединенные органические экстракты промывают 200 см воды, сушат сульфатом магни , фильтруют и растворитель отгон ют. Остаток перекристаллизовьюают из 90 см ацетонитрила. После сушки при под разр жением (0,1 мм рт.ст.) получают 2,2 г амино-7-(пиридил-3-имино)-3-тетрагидро-1 ,5,10,10а-тиазоло 3,4-в изохинолина- (S); Т.Ш1. 191°С;

а -245 ±3° (с 2; хлороформ) Нитро-7- (пиридил-З-имино)-З-тетрагидро-1 ,5,10,10а-тиазоло 3,4-в изохинолин- (S) получают одним из следующих способов. А. Нагревают в течение 30 мин при 50 С раствор 0,344 г оксиметил-3-ни7ро-7-М-(пиридил-3 ) тетрагидро-1,2,3,4-изохинолинкарботиоамид-2- (S) в 4 см 6 н. сол ной кислоты, затем реакционную смесь выливают на 100 см дистиллированной воды и подщелачивают до рН 12 раствором 4 н. едкого натра. Трижды зкстрагируют 50 см хлористого метилена экстракт сушат углекислым калием и отгок ют растворитель под разр жением {30 мм рт.ст при 40С. Получают 0,200 г нитро-7-(пиридил-3-имкно )-3-тетрагидро-1,5,10,1 Оа-тиазоло 3,4-в изохшюлина- (8)-желтые кристаллы с теми же характеристиками, что и продукт, описанный в варианте Б. Oкcимeтил-3-нитpo-7N-(пиридил-3)-тетрагид , ро-1,2,3,4-изохинолинкарботиоамид-2- (S) получают следующим образом. Суспендируют 0,416 г оксиметил-З-нитро-7-тетрагидро-1 ,2,3,4-изохинолина-(5) в 10 см абсолютированного этанола, прибавл ют 0,272 г изотиоцианато-3-пиридина. Через 3 мин смесь становитс гомогенной, затем выпадает бледножелтый осадок. Реакционную массу размещивают еще 1 ч при 20°С, затем осадок отфильтровьгеают . Сушат, получают 0,575 г кристалличес , кого продукта; т.пл. 175°С, а 132,6 ±2° (с 0,5; метанол). Оксиметш1-3-нитро-7-тетрагвдро-1,2,3,4-изохинолин- (5) получают следующим образом. К раствору 56 см этанола и 56 см дистил лированной воды при 20 С и размещивании прибавл ют 8,4 г боргидрида натри , затем суспензию 14 г этоксикарб(жил-3-нитро-7-тетрагидро-1 ,2,3,4-изохинолина-(5) в 56 см этанола и 56 см дистиллированной воды. После размешивани в течйше I ч прк 20° С ставшую гомогенной смесь оставл ют дл вьшадени осадка в течение 30 мин. Реакщ онную массу оставл ют при 20°С в течение I ч, затем отгон ют этанол под разр жением (30 мм рт.ст.) Осадок вновь раствор ют в 250 см дистиллирОвашюй воды и три раза экстрагируют 50 см хлористого метилена. Органитеские экстракты сушат над углекислым калием, фильтруют и упаривают йод разр жеМем (30 мм ртст.) при . Получают оранжевый осадок, который перекристаллизовывают из 100 см ацетонитрила . Сушат и получают 5 г бледно-желтых крис таллов; т.пл. 184°; -73,4 ± 1,5 (с 0,5; HCI 0,1 н.). Этоксикарбонил-3-нитро-7-тетрагидро-1,2,3,4-изох1Шолин- (8)получают следующим образом. К охлажденному до -20 С раствору 325 см концентрированной серной кислоты (d 1,83) .при размешивании, маленькими порци ми прибавл ют 50 г хлоргидрата этоксикарбонил-3-тетрагидро-1 ,2,3,4-изохинолина. Череэ 10 мин раствор становитс прозрачным. Смесь охлаждают до -30°С и в течение 15 мин прибавл ют 10 см концентрированной азотной кислоты (d 1,49). Размешивают реакщюнную смесь в течение 30 мин при температуре -40° С, затем выливают ее на 1 кг льда с водой и подщелачивают при размещивании 1000 см раствора едкого натра (d 1,33), температура . Трижды экстрагируют 500 см хлористого метилена. Органические экстракты объедин ют , сушат над углекислым калием, фильтруют и отгон ют растворитель под разр жением (30 Мм рт.ст.) при . Получают 34 г розоватого осадка, который перюкристаллизовывают из 300 см изопропилового эфира. Получают 17,5 г бледно-розовых кристаллов; Т.Ш1. 94-95°С; -107 ±2° (с 0,5, хлороформ). Хлорпндрат эгх5ксикарбонил-3-тетрагидро-{ ,2,3,4-изохинолина получают известным способом . Б. К раствору 11 г амино-З-пиридина в 400 см пиридина прибавл ют 23 г иодида метилтио-3-нитро-7-тетрагидро-1 ,5,10,10а-тиазоло 3,4-в1изохинолини -(5). После выдержки в течение 6 ч при температуре около 20° С растворитель отгон ют под разр жением (25 мм рт.ст.). Остаток раствор ют в смеси, состо щей из 1500 см дихлорэтана и 500 см воды. Органическую фазу декантируют, трижды промьтают 200 см воды, сушат сульфатом магни , фильтруют , отгон ют растворитель. Полученный продукт перекристаллизовьгоают из смеси ацегонитрил-этанол (1-1,соотнощешк объемное). Получают 16,2 г нитро-7-пиридил-З-имино-З-тетрагидро-1 ,5,10,10а-тиазоло {3,4-в изохинолина- (S) в виде желтых кристаллов; с т.пл. -311 ± 3° (с 2; хлороформ). Иодид метилтио-З-нитро-7-гетрагидро-1,5,10, 10а-тиазоло 3,4-вJ изохинолини - (S) получают следун цим образом. 16 г нитро-7-тетрагидро-1,5,10,10а-тиаж)ло (3,4-в изохинолинтион-3-(5) раствор ют в 800 см йодистого метила. После выдержки в течение 15 ч при темпер атуре около выпавшие кристаллы отфильтровьгаают, дважды промьшают 30 см эфира, сушат при 20С под разр жением (1 мм рт.ст.). Получают 23,3 г иодида г мётш1Тио-3-нитро-7-тетрападро-1,5,10, Юа-тиазоло (3,4-в изохинолини - (S). Нитро-7, -8 и -9-тетрагидро-1,5,10,10а-тиазоло (3,4-в изохинолинтионы-3-(8) могут быть получены следующим образом. К раствору 122 г гидросульфонилоксиметил-3-тетрап1дро-1 ,2,3,4-изохююли а- (S) в 1000 см фнфторуксуной кислоты прибавл ют 85 г гонКО измельченного безводного нитрата натри .Посл 5-дневного сто ни при температуре около 20°С реакционную смесь упаривают под разр жением (сначала при 25 мм рт.ст., затем при 1 мм рт.ст.). Остаток трижды промьгаают 200 см эфира. Полученный рко-желтый осадок растирают и сушат под разр жением (1 мм рт.ст.) при 40С. Полученный осадок раствор ют в 5000 см 0,3 н. раствора едкого натра к полученному раствору добавл ют при размешивании 35 см сероуглерода и в течение 17 ч размешивают при температуре около 20°С, затем нейтрализуют 4 н. раствором сол ной кислоты. Вьтавший осадок отфильтровывают, промывают сначала водой , затем этанолом, сушат под разр жением (0,1 мм рт.ст.), затем раствор ют в 3200 см кип щего толуола. Нерастворившуюс часть отфильтровывают на Gelite и охлаждают фильтрат до 10°С. Выпавшие кристаллы отфиЛьтровьшают , промывают 100 см этанола, сушат при 80°С под разр жением (0,1 мм рт.ст.), перекристаллизовывают из 1000 см смеси ацетонитрил-этанол (1-1, соотношение объемно). По лучают 45 г нитро-7-тетрагидро-1,5 lO.lOa-тиазол 3,4-в изохинолинтион-3-(5); т.пл. IS2C; -458 ±5° (с 2; хлороформ). Толуольный фильтрат упаривают, осадок раствор ют в 600 см кип щего ацетонитрила. Нерастворившуюс часть отфильтровывают на Qelite, фильтрат охлаждают. Выпавшие кристаллы отфильтровывают и сушат под разр же1О ем (0,1 мм рт.ст.) при 60°С. Получают 29 г смеси нитро-8 и нитро-9 тетрагидро-1,5,10,10а-тиазоло 3,4-в1изохинолинтионов-3-(5). Эти два продук та раздел ют хроматографически иа кологасе диаметром 7 см, наполненной 2,4 кг силикагел з юируют смесью растворителей хлористый мети лен-циклогексан (4-1, соотношение объемное) и собирают фракшш злюзнта по 1000 см . Фракции с 6 по 16 объедин ют и упаривают Осадок перекристаллизовывают сначала из 150 см анизола, загем из 150 см ацетонитрила. Поаю высушивани при 60° С под разр жением (0,1 мм рт.ст.) получают 6,2 г нитро-9-Teipaгидро-1 ,5,10,10а-тиаэоло 13,4-в изохинолинтиов-3- (S), Т.Ш1. 203°С; а -654 ±7 (с 1, хлороформ). Объединенные с 17 но 26 фракции упаривают под разр жением (30 мм рт.ст.) Осадок ферекристаллизовывают из 170 см анизола, затем из 170 см ацетонитрила. После высушивани при бОС под разр жением (0,1 мм рт.ст.) получают 3,9 г иитро-8-тетрагвдро-1,5,10,1 Оа-тиазоло 3,4-01 изохинолннтион-3- (S), т.пл.220°С, -338 ±3° (с 0,5; хлороформ). Из нйтро-8 производного далее (по аналогии с его изомером нитро-7) получают амине8-пиридил-З-имино-З-теграгидро- 1,5,10,10а-тиаоло (3,4-в) изохинолин- (S). В следующих примерах показана возможность спользовани соединений данного изобретени ак первичного материала при получении леарств . П р и м е р 2. К раствору 13 г амино-7 (пиридил) - 3-имино) -3-тетрагидро-1,5,10,1 Оатиазоло 3 ,4-в} нзохинолина-(5) в 25 см 4 н. ол ной кислоты при 0°С медленно прибавл ют аствор 3,1 г нитрита натри в 10 см дистилированной воды. В течение 15 мин реакционную ассу выдерживают при 0°С, затем выливают а суспензию 6 г однохлористой меди в 25 см онцентрпрованной сол ной кислоты (d 1,18). Поднимают температуру до 20°С, затем в течение 30 мин до 70°С. Снова охлаждают до . и прибавл ют 200 см дистиллированной воды, 250 см дихлорэтана, потом 100 см раствора едкого натра. После отделени органической фазы декантацией ее сушат над сульфатом магни , фильтруют и удал ют растворитель под разр жением при 40°С (20 мм рт.ст.). Полученный продукт чист т хроматографически на колонке диаметром 3 см, заполненной 200 г силикагел . В качестве элюента используют 5000 см хлористого метилена, содержашего 1% метанола, собирают фракции по 1 л. Объедин ют 2 и 4 фракции, растворитель удал ют . Полученный перекристаллизовывают из смеси 70 см изопропанола и 100см гептана. Получают 5,5 г хлор-7-(шipидил-3-нминo )-3-тeтpaгидpo-l,5,10,10a-тиaзoлo 3,4-в изoxинaлинa- (S); т.пл. 125°С; а -273 ± З (с 1,1; хлороформ). Пример 3. К 11,8 г охлажденного до 5°С амнно-7-(пирид11л-3-и.мино)-3-тетрагидро-1 ,5,10,10а-тиазоло 3,4-в изохинолина- (S) в 8 см дистиллированной воды прибавл ют 12 см концентрированной сол ной кислоты (d 1,18). При размешивании охлаждают до -5°С и медленно приливают раствор 3,35 г нитрита натри в 8 см дистиллированной воды и выдерживают реакционную массу при температуре от -3 до -5°С. Размешивают в течение 10 мин, затем охлаждают до -10° С и при сильном размешивании прибавл ют 15,4 г 75%-ной гексафторфосфорной кислоты. По окончании размешивают еще 45 мин при температуре -10°С, выпадает коричневый осадок. Водную часть удал ют декантацией; коричневый осадок п ть раз промывают 30 см смеси этилового эфира и метанола (8-2; соотношение объемное) и сушат под разр жением (0,1 мм рт.ст.) при 20С. Этот раствор маленькими порци ми приливают к 150 см безводного кип щего ксилола. По окончании выдерживают при температуре кипени еще 20 мин, затем охлаждают до 20°С и приливают 100 см 5%-ного водного раствора карбоната натри при очень сильном размешивании. Декантацией отдел ют органическую фазу (ксилольную) от водной и коричневую смолу - продукт реакции раствор ют в МО см смеси (90-10; соотношение объемное ) хлористого метилена и метанола. Дихлорэтановый раствор дважды промывают 80 см 0,1 и. раствором едкого натра, затем дважды 50 см дистиллированной воды, затем объедин ют с ксилольным раствором. Сушат над сульфатом магни , фильтруют и удал ют растворители под разр жением {30 мм рт.ст.) | при 70°С. Полученный продукт чист т хроматографически на колонке диаметром 2,5 см, наполненной 120 г силикагел , в качестве элюента используют 2500 см хлористого метилена, содер жащего 2% метанола, и собирают фракции по 250 см, 5-8 фракции объедин ют, удал ют растворитель и полученный продукт перекристаллизовывают из этилового эфира. Получают 5,1 г фтор-7-(пиридил-3-имино)-3-тетрагидро1 ,,10,10а-тиазоло 3,4-в изохинолина- (S); Т.ГО1. 99°С; -227 ±3° (с 1; метано Тем же методом, исход из амино-8-(пиридил-З-илетно ) - 3-тетрагидро-1,5,10,1 Оа-тиазоло 13,4-в}изохинолина-(В,5) можно получить фтор -8- (пиридил-3-имино) - 3-тетрагидро-1,5,10,1 Оа-тиазоло13 ,4-в}изохшюлин-(Р,8) в виде белых кристаллов; т.пл. 190°С. Пример 4. К раствору 11,4 г амино-7- (пиридиЛ-3 )-имино-3-тетрагидро-1,5,10,10а-тиазоло 3,4-в изохинолина-(S) в 30 см 30%-ного вод ного раствора формальдегида и 150 см ацетонмтрила при размешивании при 20°С прибавл ю при осторожном размешивании маленькими пор ци ми 7,5 г цианоборгидридй натри и 7,5 см уксусной кислоты. В течение 2 ч размешивают при 20°С, затем подщелачивают реакционную массу, добавл 12 см 10 и. раствора едкого натра. Под разр жением (30 мм рт.ст.) при 40°С Отгон ют 50 см растворител . Добавл ют 250 см хлористого метилена, п тикратно промьшайт 100 см дисталлированной воды, суша над сульфатом магда , фильтруют и под разр жением (30 мм рт.ст.) при 40° С отгон ют рас творитель. Полученный маслообразный коричне вый продукт раствор ют в 250 см 4 н. сол ной кислотьг и выдерживают при температуре кипени в течение 6 ч. Затем раствор охлаждают до 4С, подщелачивают 10 и. раствором едкого натра и трижды экстрагируют 100 см хлороформа. Объедин ют хлороформенные экстракты, п тикратно промывают 100 см воды , сушат над сульфатом магни , фильтруют и отгон ют растворитель под разр жением (30 мм рт.ст.) при 40°С. Продукт чист т хроматографически на колонке диаметром 3 см, заполненной 200 г силикагел . В качестве элюента примен ют сначала 500 см хлористого метилена, затем 1 л хлористого метилена, содержащего 1% метанола. Фракции последнего элюента объедин ют, растворитель удал ют. Полученный продукт перекристаллизовывают из ацетонитрила. Получают 1,6 г диметиламино-7- (пиридил-3-имино) -3-тетрагидро-1 ,5,10,1 Оа-тиазоло {3,4-в -изохинолина- (S); Т.ПЛ. 138°С. -279 ±3° (с 1; метанол). Пример5. К раствору (охлажден до 0°С) 15,2 г пентагидрата сульфата меди в 30 см дистиллированной воды прибавл ют последовательно раствор 16,3 г цианистого кали в 30 см дистиллированной воды, затем 33,6 г бикарбоната натри , 150 см толуола и, строго выдержива температуру реакционной массы при 0°С, при размешивании добавл ют 14,8 г амино-7- (пиридил-3-имино)-3-тетрагидро-1,5,10, 10а-тиазоло{3,4-в изохинолин-(3), 15 см дистиллированной воды, 20 см концентрированной сол ной кислоты (d 1,18) и 3,9 г нитрита натри в 20 см дистиллированной воды. По окончании загрузок еще в течение 1 ч размешивают при 0°С, затем поднимают температуру до 20С, в течение 30 мин выдерживают реакционную массу при 50°С. Охлаждают до 20° С, фильтруют и трижды промьшают 100 см гор чего толуола. Толуольную часть отдел ют декантацией, дважды моют 200 см 1 н. раствора едкого натра, затем 100 см дистиллированной воды, сушат над сульфатом магни , фильтруют и отгон ют растворитель под разр жением (30 мм рт.ст.) при 70°С.. Полученный продукт чист т хроматографически на колонке диаметром 3 см, заполненной 180 г силикагел , элюируют 7500 см хлористого метилена, содержащего 0,6% метанола, собира фракции по 250 см . Объедин ют 1130 фракции, растворитель удал ют. Полученный продукт перекристаллизовывают из этанола. Получают 4,8 г циано-7-(пиридил-3-имино)-3-тетрагидро-1 ,5,10,10а-тиазоло (3,4-в изохинолина- (S); Т.Ш1. 172С, ( -300 ± 3° (с - 1, хлороформ). Примере. Процесс ведут аналогично примерам 1-3, но исход т из нитро-8-тетрапщро-1 ,10,10а-тиазоло {3,4-в1 изохинолинтион-3-, - (R,S). Получают фтор-8- (пиридил-З-амино) -3-тетрагидро-1 ,5,10,10а-тиазоло 3,4-в1«зохинолин- (Й,5); т.пл. 139С.

Claims

1. Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы, М., Мир, 1973, 1 ч, с. 471.