FR2492379A2 - 3-Substd. imino 1,5,10,10a-tetra:hydro thiazolo(3,4-b)-isoquinoline - antiviral esp. for rhino viruses some of which have analgesic, antiinflammatory and antipyretic activity - Google Patents

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Abstract

3-A-imino-1,5,10,10a-thiazolo (3,4-b)-isoquinoline derivs. of formula (I), in the (S) or (R,S) form or their mixts. are new, (where A is 8-isoquinolyl, 3-methyl-8-isoquinolyl, 3-hydroxymethyl-5-isoquinolyl, 3-carboxymethyl-5-isoquinolyl, 5-quinolyl, thienopyridyl, benzimidazolyl, thienyl, thiazolyl, 4- (or 5)-carboxyalkyl-2-thiazolyl (where the alkyl part is opt. branched, 1-4C), 1,3,4-thiadiazol-2-yl, pyrazolyl, imidazoyl, pyrimidinyl, pyridazinyl or pyrazinyl. The monocyclic heterocyclics may be substd. by an opt. branched, 1-4C alkyl. When A is other than thienyl, acid addn. salts are included and when A contains a carboxy gp., metallic salts and salts with nitrogen-containing bases are included). (I) have antiviral activity and are esp. active against rhinoviruses. In MRC-5 human fibroblast cellular cultures infected with human IB rhinovirus (strain R1112) the cpds. has a MICof0.016-30micrograms/mlandamax.non-cytotoxicconcn.of M-125 micrograms/ml. Some of the cpds. have analgesic, anti-pyretic and antiinflammatory activity (20-200 mg/kg). The oral LD50 in mice is 300-900 or more mg/kg.

Description

Dans le brevet principal ont été décrits de nouveaux dérivés de la thiazolo [3,4-b] isoquinoléine de formule générale

Figure img00010001

de forme (S), à l'état pur ou en mélange avec une proportion substantielle de forme (R), leurs sels lorsqu'ils existent, leur préparation et les médicaments qui les contiennent.In the main patent, new thiazolo [3,4-b] isoquinoline derivatives of general formula have been described.
Figure img00010001

of form (S), in the pure state or mixed with a substantial proportion of form (R), their salts when they exist, their preparation and the medicaments which contain them.

Dans la formule générale (I), le symbole  représente un radical isoquinolyl-8, méthyl-3 isoquinolyl-8, hydroxyméthyl-3 isoquinolyl-5, carboxyméthyl-3 isoquinolyl-5, quinolyl-5, thiénopyridyle, benzimidazolyle, thiényle, thiazolyle, thiadiazol-1,3,4 yl-2, pyrazolyle, imidazolyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, ou pyrazinyle, les hétérocycles monocycliques cidessus pouvant être substitués par un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone. In the general formula (I), the symbol  represents an isoquinolyl-8, 3-methyl isoquinolyl-8, 3-hydroxymethyl-isoquinolyl-5, 3-carboxymethyl-isoquinolyl-5, quinolyl-5, thienopyridyl, benzimidazolyl, thienyl, thiazolyl radical. , thiadiazol-1,3,4 yl-2, pyrazolyle, imidazolyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, or pyrazinyle, the monocyclic heterocycles above can be substituted by a straight or branched alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms.

Selon le brevet principal les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par action de l'amine de formule générale  - NH2 (il) sur un sel de formule générale

Figure img00010002

dans laquelle R1 représente un atome de chlore ou un radical alcoylthio contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzylthio et A1 représente un anion.According to the main patent, the products of general formula (I) can be obtained by the action of the amine of general formula  - NH2 (il) on a salt of general formula
Figure img00010002

in which R1 represents a chlorine atom or an alkylthio radical containing 1 to 4 carbon atoms or benzylthio and A1 represents an anion.

Lorsque R1 représente un atome de chlore et A16 un ion chlorure, la réaction s'effectue dans un solvant organique tel que l'acétonitrile, en présence d'une base telle que la triéthylamine, à une température de 15 à 50"C.  When R1 represents a chlorine atom and A16 a chloride ion, the reaction is carried out in an organic solvent such as acetonitrile, in the presence of a base such as triethylamine, at a temperature of 15 to 50 ° C.

Lorsque R1 représente un radical alcoylthio ou benzylthio, et A1 un ion iodure, sulfate, tétrafluoroborate ou fluorosulfonate, la réaction s'effectue dans un solvant organique basique tel que la pyridine, à une température de 15 à 500G,
Le sel de formule générale (III) peut être préparé selon la méthode décrite dans le brevet belge 844 927.When R1 represents an alkylthio or benzylthio radical, and A1 an iodide, sulfate, tetrafluoroborate or fluorosulfonate ion, the reaction is carried out in a basic organic solvent such as pyridine, at a temperature of 15 to 500G,
The salt of general formula (III) can be prepared according to the method described in Belgian patent 844,927.

Selon le brevet principal les produits de formule générale (I) pour lesquels A est un radical isoquinolyl-8, méthyl-3 isoquinolyl-8, hydroxyméthyl-3 isoquinolyl-5, carboxyméthyl-3 isoquinolyl-5, pyrimidinyl-2 ou thiényl-2 (éventuellement substitués par un radical alcoyle), thiénopyridyle, benzimidazolyl-6 ou quinolyl-5, peuvent également être obtenus par cyclisation d'une tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine de formule générale

Figure img00020001

dans laquelle A est défini comme ci-dessus.According to the main patent, the products of general formula (I) for which A is an isoquinolyl-8, 3-methyl isoquinolyl-8, 3-hydroxymethyl-isoquinolyl-5, 3-carboxymethyl-isoquinolyl-5, pyrimidinyl-2 or 2-thienyl-2 radical (optionally substituted by an alkyl radical), thienopyridyl, benzimidazolyl-6 or quinolyl-5, can also be obtained by cyclization of a tetrahydro-1,2,3,4 isoquinoline of general formula
Figure img00020001

where A is defined as above.

La réaction s'effectue généralement par chauffage en milieu acide. Il est particulièrement avantageux d'opérer à une température comprise entre 659C et la température de reflux du mélange réactionnel dans un acide minéral en solution aqueuse, par exemple dans l'acide chlorhydrique (de préférence 4N à 8N). The reaction is generally carried out by heating in an acid medium. It is particularly advantageous to operate at a temperature between 659C and the reflux temperature of the reaction mixture in a mineral acid in aqueous solution, for example in hydrochloric acid (preferably 4N to 8N).

La tétrahydro-1,2,3,4isoquinoléine de formule générale (IV) peut être obtenue par action d'un isothiocyanate de formule générale :
S = C = N - A (v) dans laquelle A est défini comme ci-dessus,sur l'hydroxyméthyl-3 tétrahydro-l,2,3,4 isoquinoléine.The 1,2,3,4isoquinoline tetrahydro of general formula (IV) can be obtained by the action of an isothiocyanate of general formula:
S = C = N - A (v) in which A is defined as above, on 3-hydroxymethyl-tetrahydro-1,2,3,4 isoquinoline.

Généralement la réaction s'effectue dans un solvant organique tel qu'un alcool, par exemple méthanol, en opérant à une température comprise entre O et 500 c.  Generally the reaction is carried out in an organic solvent such as an alcohol, for example methanol, operating at a temperature between 0 and 500 c.

L'hydroxyméthyl-3 tétrahydro-l ,2,3 ,4 isoquinoléine peut être préparée à partir de la phénylalanine selon la méthode décrite par S. YAMADA et T. KUNIEDA, Chem. Pharm. Bull., 15, 490 (1967). Hydroxymethyl-3 tetrahydro-1,2,3,4 isoquinoline can be prepared from phenylalanine according to the method described by S. YAMADA and T. KUNIEDA, Chem. Pharm. Bull., 15, 490 (1967).

Lorsque lon utilise une phénylalanine de forme L, le produit de formule générale (I) est obtenu sous forme (S). When a phenylalanine of form L is used, the product of general formula (I) is obtained in form (S).

Lorsque l'on utilise une phénylalanine de forme DL, le produit de formule générale (I) est obtenu sous forme (RS).  When a DL form phenylalanine is used, the product of general formula (I) is obtained in (RS) form.

Selon le brevet principal, le produit de formule générale (I) dans laquelle A est un radical hydroxyméthyl-3 isoquinolyl-5 peut être également obtenu par réduction d'un ester de formule générale

Figure img00030001

dans laquelle alk est un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone.According to the main patent, the product of general formula (I) in which A is a 3-hydroxymethyl-isoquinolyl-5 radical can also be obtained by reduction of an ester of general formula
Figure img00030001

in which alk is an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms.

La réduction s'effectue par toute méthode connue en soi pour réduire un ester en alcool. On opère notamment par action de l'hydrure de bore et de lithium préparé in situ, à une température comprise entre O et 200 C, dans un solvant organique tel que le diglyme ou par action de l'hydrure de bore et de calcium préparé in situ, à une température voisine de 200 C, dans un solvant organique tel que le tétrahydrofuranne. The reduction is carried out by any method known per se to reduce an ester into alcohol. One operates in particular by the action of boron and lithium hydride prepared in situ, at a temperature between 0 and 200 C, in an organic solvent such as diglyme or by the action of boron and calcium hydride prepared in situ, at a temperature close to 200 ° C., in an organic solvent such as tetrahydrofuran.

Selon le brevet principal, le produit de formule générale (I) dans laquelle A représente un radical carboxyméthyl-3 isoquinolyl-5 peut être également obtenu à partir de l'ester correspondant de formule générale :

Figure img00030002

dans laquelle alk est défini comme précédemment, par toute méthode connue pour obtenir un acide à partir d'un ester sans toucher au reste de la molécule.According to the main patent, the product of general formula (I) in which A represents a 3-carboxymethyl-isoquinolyl-5 radical can also be obtained from the corresponding ester of general formula:
Figure img00030002

in which alk is defined as above, by any known method for obtaining an acid from an ester without affecting the rest of the molecule.

On opère notamment par hydrolyse acide, par utilisation d'acide chlorhydrique à une température voisine de 100 C, de préfé rence dans l'acide aqueux 2 à 4 N.  One operates in particular by acid hydrolysis, by using hydrochloric acid at a temperature in the region of 100 ° C., preferably in aqueous acid 2 to 4 N.

Lorsque A est autre que thiényle les produits selon le brevet principal peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides. When A is other than thienyl, the products according to the main patent can be converted into addition salts with acids.

Lorsque A représente un radical carboxyméthyl-3 isoquinolyl-5 le nouveau produit selon l'invention peut être transformé en sel métallique ou en sel d'addition avec une base azotée. When A represents a 3-isoquinolyl-5 carboxymethyl radical, the new product according to the invention can be converted into a metal salt or into an addition salt with a nitrogenous base.

Les produits selon le brevet principal présentent une activité antivirale qui s'exerce en particulier sur les virus du groupe rhinovirus. The products according to the main patent exhibit an antiviral activity which is exerted in particular on viruses of the rhinovirus group.

La présente addition concerne de nouveaux dérivés de la thiazolo [3,4-b] isoquinoléine de formule générale (I), dans laquelle le symbole A représente un radical thiazolyle de formule générale

Figure img00040001

dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone, et R3 un radical carboxyalcoyle dont la partie alcoyle est droite ou ramifiée et contient 1 à 4 atomes de carbone.The present addition relates to new derivatives of the thiazolo [3,4-b] isoquinoline of general formula (I), in which the symbol A represents a thiazolyl radical of general formula
Figure img00040001

wherein R2 is a hydrogen atom or a straight or branched alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms, and R3 a carboxyalkyl radical in which the alkyl part is straight or branched and contains 1 to 4 carbon atoms.

il est entendu que les produits selon la présente addition se présentent sous forme (S), (R,S) ou leurs mélanges et que leurs sels, leur préparation et les médicaments qui les contiennent entrent dans le cadre de la présente addition. it is understood that the products according to this addition are in the form (S), (R, S) or their mixtures and that their salts, their preparation and the medicaments which contain them fall within the scope of this addition.

Selon la présente addition, les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par action d'une amine de formule générale (II) dans laquelle A est défini comme ci-dessus, sur un sel de formule générale (III) tel que défini précédemment dans le brevet principal. According to the present addition, the new products of general formula (I) can be obtained by the action of an amine of general formula (II) in which A is defined as above, on a salt of general formula (III) such as previously defined in the main patent.

La réaction s'effectue dans les conditions décrites dans le brevet principal. The reaction is carried out under the conditions described in the main patent.

La préparation des amines de formule générale (II) s'effectue par action de la thiourée sur une halogéno-2 cétone ou une halogéno-2 aldéhyde selon la méthode décrite par G. VERNIN,
The Chemistry of Heterocyclic compounds, Vol. 34,part.1, p. 213 ou selon les méthodes décrites ci-après dans les exemples. The amines of general formula (II) are prepared by the action of thiourea on a 2-halo ketone or a 2-halo aldehyde according to the method described by G. VERNIN,
The Chemistry of Heterocyclic compounds, Vol. 34, part 1, p. 213 or according to the methods described below in the examples.

Selon la présente addition, les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent également être obtenus à partir de l'ester correspondant de formule générale

Figure img00050001

dans laquelle alk est défini comme dans le brevet principal et alk1 représente un radical alcoylène droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone, par toute méthode connue pour obtenir un acide à partir d'un ester, sans toucher au reste de la molécule.According to the present addition, the new products of general formula (I) can also be obtained from the corresponding ester of general formula
Figure img00050001

in which alk is defined as in the main patent and alk1 represents a straight or branched alkylene radical containing 1 to 4 carbon atoms, by any known method for obtaining an acid from an ester, without affecting the rest of the molecule.

La réaction peut s'effectuer par hydrolyse acide ou alcaline, par exemple par utilisation d'acide chlorhydrique à une température voisine de 1000C (de préférence dans l'acide aqueux 2 à 4N), ou par utilisation de soude ou de potasse à la température de reflux du mélange réactionnel (de préférence dans une solution aqueuse ou hydroalcoolique de soude de concentration 1 à 5 N). The reaction can be carried out by acid or alkaline hydrolysis, for example by using hydrochloric acid at a temperature in the region of 1000C (preferably in aqueous acid 2 to 4N), or by using sodium hydroxide or potassium hydroxide at the temperature reflux of the reaction mixture (preferably in an aqueous or hydroalcoholic soda solution of concentration 1 to 5 N).

Les produits de formule générale (IX) peuvent être préparés par application de la méthode décrite ci-avant pour la préparation des produits de formule générale (I). The products of general formula (IX) can be prepared by applying the method described above for the preparation of the products of general formula (I).

De même que dans le brevet principal, les nouveaux produits selon la présente addition peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides. Ces sels sont obtenus par action du produit sur des acides-dans des solvants appropriés. Comme solvants on utilise des solvants organiques, par exemple des alcools, des cétones, des éthers ou des solvants chlorés. As in the main patent, the new products according to the present addition can be transformed into addition salts with acids. These salts are obtained by the action of the product on acids in suitable solvents. As solvents, organic solvents are used, for example alcohols, ketones, ethers or chlorinated solvents.

Les nouveaux produits peuvent être également transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées. Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (notamment alcaline ou alcalino-terreuse), de l'ammoniac ou d'une base organique azotée, dans un solvant approprié tel qu'un alcool, un éther ou l'eau, ou par réaction d'échange avec un sel d'un acide organique. The new products can also be transformed into metal salts or into addition salts with nitrogenous bases. These salts can be obtained by the action of a metallic base (in particular alkaline or alkaline-earth), ammonia or an organic nitrogenous base, in an appropriate solvent such as an alcohol, an ether or water, or by exchange reaction with a salt of an organic acid.

Le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution, il est séparé par filtration ou décantation.  The salt formed precipitates after optional concentration of its solution, it is separated by filtration or decantation.

On peut également obtenir le sel, à partir de sa solution, à l'état de lyophilisat. The salt can also be obtained from its solution in the form of a lyophilisate.

Les nouveaux produits de formule générale (I) et/ou leurs sels lorsqu'ils existent peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie. The new products of general formula (I) and / or their salts when they exist can be optionally purified by physical methods such as crystallization or chromatography.

Les nouveaux produits selon l'invention et leurs sels pharmaceutiquement acceptables présentent des propriétés pharmacologiques remarquables.  The new products according to the invention and their pharmaceutically acceptable salts have remarkable pharmacological properties.

Ils présentent une activité antivirale qui s'exerce en particulier sur les virus du groupe rhinovirus. They exhibit antiviral activity which is exerted in particular on viruses of the rhinovirus group.

Sur des cultures cellulaires de fibroblastes humains
MRC-5 infectées avec le rhinovirus humain type 13 (souche R 1112) les produits selon l'invention provoquent ltinhibition complète de l'effet cytopathogène et de la multiplication des virus à des concentrations comprises entre 7 à 125pg/cm3 (concentration maximale non eytotoxique) et environ 0,7 pg/cm3 (concentration minimale inhibitrice).On cell cultures of human fibroblasts
MRC-5 infected with human rhinovirus type 13 (strain R 1112) the products according to the invention cause complete inhibition of the cytopathogenic effect and the multiplication of viruses at concentrations between 7 to 125 gp / cm3 (maximum non-eytotoxic concentration ) and approximately 0.7 pg / cm3 (minimum inhibitory concentration).

Par ailleurs la toxicité aiguë des produits selon ltinvention exprimée par leur DL50 (dose létale 50 0 est comprise entre 300 et 900 mg/kg ou supérieure à 900 mg/kg par voie orale chez la souris. Furthermore, the acute toxicity of the products according to the invention expressed by their LD50 (lethal dose 50 0 is between 300 and 900 mg / kg or greater than 900 mg / kg orally in mice.

Pour l'emploi médicinal il peut être fait usage des nouveaux composés à l'état de sels pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation. For medicinal use, new compounds may be used in the form of pharmaceutically acceptable salts, that is to say nontoxic at the doses of use.

Comme exemples de sels d'addition pharmaceutiquement acceptables peuvent être cités des sels d'acides minéraux (tels que chlorhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou organiques (tels qu'acétates, propionates, succinates, benzoates, fumarates, maléates, tartrates, théophillineacétates, salicylates, phénolphtalinates, méthylène bîs--oxynaphtoates ou dérivés de substitution de ces acides). Examples of pharmaceutically acceptable addition salts which may be mentioned are salts of mineral acids (such as hydrochlorides, sulfates, nitrates, phosphates) or organic acids (such as acetates, propionates, succinates, benzoates, fumarates, maleates, tartrates, theophillineacetates , salicylates, phenolphthalinates, methylene bis - oxynaphtoates or substitution derivatives of these acids).

Comme exemples de sels de métaux ou de sels d'addition avec les bases azotées peuvent être cités notamment les sels de sodium, potassium, calcium, lysine, éthanolamine. As examples of metal salts or of addition salts with nitrogenous bases, mention may in particular be made of the sodium, potassium, calcium, lysine, ethanolamine salts.

Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique.  The following examples, given without limitation, show how the invention can be put into practice.

EXEMPLE 1
A une solution de 7,9 g d'[(éthoxyearbonylméthyl-5 thiazolyl-2)imino]-3 tétrahydro-1 ,5, 10, îOa thiazolo [3,4-b] iso- quinoléine-(S) dans 60 cm3 d'éthanol on ajoute 20 cm3 de solution aqueuse 5N de soude. On chauffe à reflux pendant deux heures.EXAMPLE 1
To a solution of 7.9 g of [(ethoxyearbonyl-methyl-5-thiazolyl-2) imino] -3 tetrahydro-1, 5, 10, îOa thiazolo [3,4-b] iso-quinoline- (S) in 60 cm3 of ethanol, 20 cm 3 of 5N aqueous sodium hydroxide solution are added. The mixture is heated at reflux for two hours.

Après refroidissement à 20.OC on acidifie par addition de 10 cm3 d'acide chlorhydrique 12 N (d = 1,19). Le précipité obtenu est filtré, lavé avec 3 fois 50 cm3 d'eau, puis 50 cm3 d'éthanol et 20 cm3 d'éther éthylique. Le produit est recristallisé par dissolution dans 15 cm3 de diméthylformamide à 70 C, addition de 80 cm3 d'éthanol et refroidissement à 000. Les cristaux obtenus sont filtrés, lavés avec 50 cm3 d'éthanol, puis 20 cm3 d'éther éthylique et séchés à 500C sous pression réduite (0,1 mm de mercure ; 0,013 kPa). On obtient ainsi 6,8 g de chlorhydrate de [(carboxyméthyl-5 thiazolyl-2) imino]-3 tétrahydro-1,5,10,îOa thiazolo [3,4-b3 isoquinoléine-(S), fondant vers 24000. After cooling to 20.OC, it is acidified by adding 10 cm3 of 12 N hydrochloric acid (d = 1.19). The precipitate obtained is filtered, washed with 3 times 50 cm3 of water, then 50 cm3 of ethanol and 20 cm3 of ethyl ether. The product is recrystallized by dissolution in 15 cm3 of dimethylformamide at 70 ° C., addition of 80 cm3 of ethanol and cooling to 000. The crystals obtained are filtered, washed with 50 cm3 of ethanol, then 20 cm3 of ethyl ether and dried at 500C under reduced pressure (0.1 mm of mercury; 0.013 kPa). This gives 6.8 g of [(carboxymethyl-5 thiazolyl-2) imino] -3 tetrahydro-1,5,10 hydrochloride, 1,5,10 thiazolo [3,4-b3 isoquinoline- (S), melting around 24,000.

[a]20 = 3010 + 40 (c = 0,5 ; méthanol)
L' [ (éthoxycarbonylméthyl-5 thiazolyl-2) imino]-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléine-(S) peut être préparée de la façon suivante
A une solution de 5,1 g d'(amino-2 thiazolyl-5) acétate d'éthyle dans 150 cm3 de pyridine on ajoute 10 g d'iodure de méthylthio-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo C3J4-b] isoquinoléinium-(S). Après 48 heures à une température voisine de 20 C, la solution est concentrée à sec sous pression réduite (25 mm de mercure ; 3,3 kPa). Le résidu est dissous dans un mélange de 200 cm3 de chlorure de méthylène et 100 cm3 de soude N. La phase organique est décantée, lavée avec 3 fois 50 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de sodium, puis concentrée à sec sous pression réduite (25 mm de mercure ; 3,3 kPa) à 4000. Le résidu est cristallisé par dissolution dans 100 cm3 d'éthanol bouillant et refroidissement à 000. Les cristaux obtenus sont filtrés, lavés avec 30 cm3 d'éthanol et 20 cm3 d'éther éthylique et séchés à 200C sous pression réduite (0,1 mm de mercure ; 0,013 kPa). On obtient ainsi 7,9 g d'[(éthoxy carbonylméthyl-5 thiazolyl-2) imino]-3 tétrahydro-1 ,5,10, 10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléine-(S), F = 13200. [a] 20 = 3010 + 40 (c = 0.5; methanol)
[(Ethoxycarbonylmethyl-5 thiazolyl-2) imino] -3 tetrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoline- (S) can be prepared as follows
To a solution of 5.1 g of (2-amino-5 thiazolyl) acetate in 150 cm3 of pyridine is added 10 g of 3-methylthio-tetrahydro-1,5,10,10a thiazolo C3J4- b] isoquinolinium- (S). After 48 hours at a temperature in the region of 20 ° C., the solution is concentrated to dryness under reduced pressure (25 mm of mercury; 3.3 kPa). The residue is dissolved in a mixture of 200 cm3 of methylene chloride and 100 cm3 of sodium hydroxide. The organic phase is decanted, washed with 3 times 50 cm3 of water, dried over sodium sulfate, then concentrated to dryness under reduced pressure (25 mm of mercury; 3.3 kPa) at 4000. The residue is crystallized by dissolving in 100 cm3 of boiling ethanol and cooling to 000. The crystals obtained are filtered, washed with 30 cm3 of ethanol and 20 cm3 of ethyl ether and dried at 200C under reduced pressure (0.1 mm of mercury; 0.013 kPa). 7.9 g of [(ethoxy-carbonylmethyl-5 thiazolyl-2) imino] -3 tetrahydro-1, 5.10, 10a thiazolo [3,4-b] isoquinoline- (S), F = 13200, are thus obtained.

L'(amino-2 thiazolyl-5) acétate d'éthyle peut être préparé de la façon suivante
On mélange 14,5 g de thiourée et 39,8 g de bromo-3
formyl-3 propionate d'éthyle dans 250 cm3 d'éthanol. On agite pendant 20 heures à une température voisine de 200 C. On observe la dissolution progressive des réactifs. La solution est concentrée à
sec sous pression réduite (25 mm de mercure ; 3,3 kPa) à 4000. Ethyl (2-amino-5 thiazolyl) acetate can be prepared as follows
14.5 g of thiourea and 39.8 g of bromo-3 are mixed
ethyl formyl-3-propionate in 250 cm3 of ethanol. The mixture is stirred for 20 hours at a temperature in the region of 200 C. The gradual dissolution of the reactants is observed. The solution is concentrated at
dry under reduced pressure (25 mm of mercury; 3.3 kPa) at 4000.

Le résidu est dissous dans un mélange de 200 cm3 de chlorure de méthylène et 200 cm3 de soude N. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec
sous pression réduite (25 mm de mercure ; 3,3 kPa) à 4000. Le résidu est cristallisé par dissolution dans 150 cm3 d'eau bouillante en présence de 3 g de charbon actif, filtration à chaud et refroidissement à 5 C. Les cristaux obtenus sont filtrés, lavés à l'eau et séchés à 200C sous pression réduite (0,1 mm de mercure, 0,013 kPa) en présence de P205. On obtient 7,2 g d'(amino-2 thiazolyl-5) acétate d'éthyle, F = 101 C. The residue is dissolved in a mixture of 200 cm3 of methylene chloride and 200 cm3 of sodium hydroxide. The organic phase is washed with water, dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated to dryness
under reduced pressure (25 mm of mercury; 3.3 kPa) at 4000. The residue is crystallized by dissolving in 150 cm3 of boiling water in the presence of 3 g of activated carbon, hot filtration and cooling to 5 C. The crystals obtained are filtered, washed with water and dried at 200C under reduced pressure (0.1 mm of mercury, 0.013 kPa) in the presence of P205. 7.2 g of ethyl (2-amino-thiazolyl) acetate are obtained, F = 101 C.

Le bromo-3 formyl-3 propionate d'éthyle peut être préparé par la méthode de N. AEBERLI et E. ERLENMEYER, Helv. Ch. Ethyl 3-bromo-3-formyl propionate can be prepared by the method of N. AEBERLI and E. ERLENMEYER, Helv. Ch.

Acta, 35, 503 (1950).Acta, 35, 503 (1950).

EXEMPLE 2
A une solution de 10 g d'[(éthoxyearbonylméthyl-4 thiazolyl-2) imino]-3 tétrahydro-1 ,5,10, IOa thiazolo [3,4-b] isoquinoléine-(S) dans 60 om3 d'éthanol on ajoute 30 cm3 de
solution aqueuse 4 N de soude. On chauffe à reflux pendant deux heures. Après refroidissement à 2000 on acidifie par addition de Il cm3 d'acide chlorhydrique 12 N (d = 1,19).Le précipité blanc qui
s'est formé est filtré-, lavé à l'eau, séché à 20"C sous pression réduite (0,1 mm de mercure ; 0,013 kPa). Le solide obtenu est
cristallisé par dissolution dans 200 cm3 d'éthanol bouillant,
refroidissement et filtration des cristaux formés ; puis le produit
est recristallisé par dissolution dans 60 cm3 de diméthylformamide à 1000C, addition-de 120 cm3 d'éthanol et refroidissement à OOC. EXAMPLE 2
To a solution of 10 g of [(ethoxyearbonyl-methyl-4-thiazolyl-2) imino] -3 tetrahydro-1, 5,10, IOa thiazolo [3,4-b] isoquinoline- (S) in 60 om3 of ethanol on add 30 cm3 of
4N aqueous sodium hydroxide solution. The mixture is heated at reflux for two hours. After cooling to 2000, acidification is carried out by adding 11 cm3 of 12 N hydrochloric acid (d = 1.19). The white precipitate which
is formed is filtered, washed with water, dried at 20 "C under reduced pressure (0.1 mm of mercury; 0.013 kPa). The solid obtained is
crystallized by dissolving in 200 cm3 of boiling ethanol,
cooling and filtration of the crystals formed; then the product
is recrystallized by dissolution in 60 cm3 of dimethylformamide at 1000C, addition of 120 cm3 of ethanol and cooling to OOC.

Les cristaux sont filtrés, lavés avec 20 cm3 d'éthanol puis 20 cm3 d'éther éthylique et séchés à 400C sous pression réduite (0,1 mm de mercure ; 0,013 kPa). On obtient 5,6 g de chlorhydrate de [(carboxyméthyl-4 thiazolyl-2) imino]-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléine-(S), F = 2060C.  The crystals are filtered, washed with 20 cm3 of ethanol then 20 cm3 of ethyl ether and dried at 400C under reduced pressure (0.1 mm of mercury; 0.013 kPa). 5.6 g of [(carboxymethyl-4 thiazolyl-2) imino] -3 tetrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoline- (S) hydrochloride are obtained. G = 2060C.

r 720 = -2670 + 30 (c = 1 ; méthanol)
Spectre UV (méthanol) :/ max = 305 nm ( = 16370)
A une solution de 0,5 g de chlorhydrate de [(carboxyméthyl-4 thiazolyl-2) imino]-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléine-(S) dans 30 cm3 de méthanol on ajoute 0,8 g d'oxyde de propylène. On agite pendant 16 heures à une température voisine de 200C. On filtre le précipité qui s'est formé et on le sèche sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à 400C.r 720 = -2670 + 30 (c = 1; methanol)
UV spectrum (methanol): / max = 305 nm (= 16370)
To a solution of 0.5 g of [(4-carboxymethyl-2 thiazolyl-2) imino] -3 tetrahydro-1,5,10,10a hydrochloride thiazolo [3,4-b] isoquinoline- (S) in 30 cm3 of methanol 0.8 g of propylene oxide is added. The mixture is stirred for 16 hours at a temperature in the region of 200C. The precipitate which has formed is filtered and dried under reduced pressure (20 mm of mercury; 2.7 kPa) at 400C.

On obtient 0,2 g de [(carboxyméthyl-4 thiazolyl-2) imino]-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléine-(S), solide blanc F : 1850C.0.2 g of [(4-carboxymethyl-2-thiazolyl) imino] -3-tetrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoline- (S), white solid F: 1850C, is obtained.

A une suspension agitée de 0,17 g de [(carboxyméthyl-4 thiazolyl-2) imino]-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléine-(S) dans 10 cm3 d'eau on ajoute 5 cm3 de soude 0,1 N. La solution obtenue est filtrée pour éliminer un léger insoluble et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à 6O0C. Le solide blanc obtenu est séché sous pression réduite (0,1 mm de mercure ; 0,013 kPa) à 600C. To a stirred suspension of 0.17 g of [(4-carboxymethyl-2-thiazolyl-2) imino] -3-tetrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoline- (S) in 10 cm3 of water is added 5 cm3 of 0.1N sodium hydroxide. The solution obtained is filtered to remove a slight insoluble material and concentrated to dryness under reduced pressure (20 mm of mercury; 2.7 kPa) at 6O0C. The white solid obtained is dried under reduced pressure (0.1 mm of mercury; 0.013 kPa) at 600C.

On obtient 0,17 g de sel de sodium de la [(carboxyméthyl-4 thiazolyl-2) imino]-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] iqoquincîéine-(S). 0.17 g of sodium salt of [(carboxymethyl-4 thiazolyl-2) imino] -3 tetrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] iqoquincineine- (S) is obtained.

Spectre U.V. (eau) : / max = 305 nm ( t = 12300)
L' [ (éthoxycarbonylméthyl-4 thiazolyl-2) imino] -3 tetrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléine-(S) peut être préparée de la façon suivante
A une solution de 10 g d'(amino-2 thiazolyl-4) acétate d'éthyle dans 300 cm3 de pyridine, on ajoute 18,1 g d'iodure de méthylthio-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléinium-(S). Après 48 heures à une température voisine de 200C, la solution est concentrée à sec sous pression réduite (25 mm de mercure ; 3,3 kPa) à 600C. Le résidu est dissous dans un mélange de 200 cm3 de chlorure de méthylène et de 100 cm3 de soude N.La phase organique est décantée, lavée avec 3 fois 100 cm3 doleau, séchée sur sulfate de sodium puis concentrée à sec sous pression réduite (25 mm de mercure ; 3,3 kPa) à 40 C. Le résidu est recristallisé par dissolution dans 100 cm3 d'acétonitrile bouillant puis refroidissement. Les cristaux formés sont filtrés, lavés avec 20 cm3 d'acétonitrile puis 20 cm3 d'éther éthylique et séchés à 20 C sous pression réduite (0,1 mm de mercure ; 0,013 kPa).UV spectrum (water): / max = 305 nm (t = 12300)
[(Ethoxycarbonylmethyl-4 thiazolyl-2) imino] -3 tetrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoline- (S) can be prepared as follows
To a solution of 10 g of (2-amino-4-thiazolyl) acetate in 300 cm3 of pyridine, 18.1 g of 3-methylthio-tetrahydro-1,5,10,10a thiazolo iodide is added [ 3,4-b] isoquinolinium- (S). After 48 hours at a temperature close to 200C, the solution is concentrated to dryness under reduced pressure (25 mm of mercury; 3.3 kPa) at 600C. The residue is dissolved in a mixture of 200 cm3 of methylene chloride and 100 cm3 of sodium hydroxide. The organic phase is decanted, washed with 3 times 100 cm3 of water, dried over sodium sulfate and then concentrated to dryness under reduced pressure (25 mm of mercury; 3.3 kPa) at 40 C. The residue is recrystallized by dissolution in 100 cm3 of boiling acetonitrile and then cooling. The crystals formed are filtered, washed with 20 cm3 of acetonitrile and then 20 cm3 of ethyl ether and dried at 20 C under reduced pressure (0.1 mm of mercury; 0.013 kPa).

On obtient ainsi 11,7 g d'[(éthoxyearbonylméthyl-4 thiazolyl-2) imino]-3 tétrahydro-1 ,5,10, 10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléine-(S), F = 1050C. 11.7 g of [(4-ethoxyearbonylmethyl-2-thiazolyl) imino] -3 tetrahydro-1, 5.10, 10a thiazolo [3,4-b] isoquinoline- (S), F = 1050C are thus obtained.

L'(amino-2 thiazolyl-4) acétate d'éthyle peut être préparé selon la méthode décrite par M. STEUDE, Liebigs Ann. Chem., 261, 22 (1891). Ethyl (2-amino-thiazolyl) acetate can be prepared according to the method described by M. STEUDE, Liebigs Ann. Chem., 261, 22 (1891).

EXEMPLE 3-
A une solution de 7,4 g de ([(méthoxyearbonyl-4 butyl)-4 thiazolyl-2] imino-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] iso- quinoléine-(S) dans 60 cm3 d'éthanol on ajoute 20 cm3 de solution aqueuse 5N de soude. On chauffe à reflux pendant 2 heures. Après refroidissement à 200C on acidifie par addition de 10 cm3 d'acide chlorhydrique 12N (d = 1,19).On ajoute 30 cm3 d'éther éthylique et refroidit à OOC. Le précipité obtenu est filtré, lavé avec 4 fois 15 cm3 d'eau, 2 fois 10 cm3 d'éthanol et 2 fois 30 cm3 d'éther éthylique, et cristallisé par dissolution dans 200 cm3 de propanol-2 bouillant et refroidissement à OOC. Les cristaux obtenus sont filtrés, lavés avec 20 cm3 de propa.nol-2 et 50 cm3 d'éther éthylique, et séchés à 450C sous pression réduite (0,1 mm de mercure 0,013 kPa). On obtient ainsi 4,9 g de chlorhydrate de ([(carboxy-4 butyl)-4 thiazolyl-2] imino3-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléine-(S), F = 2140C.EXAMPLE 3-
To a solution of 7.4 g of ([(4-methoxyearbonyl-butyl) -4 thiazolyl-2] imino-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] iso-quinoline- (S) 20 cm3 of 5N aqueous sodium hydroxide solution are added to 60 cm3 of ethanol, the mixture is refluxed for 2 hours, after cooling to 200C, acidified by adding 10 cm3 of 12N hydrochloric acid (d = 1.19). add 30 cm3 of ethyl ether and cool to OOC The precipitate obtained is filtered, washed with 4 times 15 cm3 of water, 2 times 10 cm3 of ethanol and 2 times 30 cm3 of ethyl ether, and crystallized by dissolution in 200 cm3 of boiling propanol-2 and cooling to OOC The crystals obtained are filtered, washed with 20 cm3 of propa.nol-2 and 50 cm3 of ethyl ether, and dried at 450C under reduced pressure (0.1 mm of mercury 0.013 kPa). This gives 4.9 g of ([(4-carboxy-butyl) -4 thiazolyl-2] imino3-3-tetrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoline hydrochloride. (S), F = 2140C.

= = 2260 + 30 (c = 1 ; méthanol)
La t[(méthoxycarbonyl-4 butyl)-4 thiazolyl-2] imino3-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo t3,4-b] isoquinoléine-(S) peut être obtenue de la façon suivante
A une solution de 5,9 g d'(amino-2 thiazolyl-4)-5 valérate de méthyle dans 150 cm3 de pyridine on ajoute 10 g d'iodure de méthylthio-3 tétrahydro-1 ,5,10, îOa thiazolo [3,4-b] isoquinoléinium-(S). Après 48 heures à une température voisine de 200C, la solution est concentrée à sec sous pression réduite (25 mm de mercure, 3,3 kPa) à 600C. Le résidu est agité dans un mélange de 250 cm3 de chlorure de méthylène et 100 cm3 de soude N.= = 2260 + 30 (c = 1; methanol)
T [(4-methoxycarbonyl butyl) -4 thiazolyl-2] imino3-3 tetrahydro-1,5,10,10a thiazolo t3,4-b] isoquinoline- (S) can be obtained as follows
To a solution of 5.9 g of (2-amino-4-thiazolyl) -5 methyl valerate in 150 cm3 of pyridine is added 10 g of 3-methylthio-iodide-tetrahydro-1, 5.10, thiazolo [ 3,4-b] isoquinolinium- (S). After 48 hours at a temperature close to 200C, the solution is concentrated to dryness under reduced pressure (25 mm of mercury, 3.3 kPa) at 600C. The residue is stirred in a mixture of 250 cm3 of methylene chloride and 100 cm3 of sodium hydroxide.

Le produit insoluble est filtré, lavé à l'eau puis à méthanol et recristallisé par dissolution dans 100 cm3 d'éthanol bouillant et refroidissement à OOC. Les cristaux obtenus sont filtrés, lavés avec 20 cm3 d'éthanol et 20 cm3 d'éther éthylique et séchés à 200C sous pression réduite (0,1 mm de mercure ; 0,013 kPa). On obtient 7,4 g de ([(méthoxyearbonyl-4 butyl)-4 thiazolyl-2] imino3-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquino léine-(S), solide blanc, F = 920C.  The insoluble product is filtered, washed with water and then with methanol and recrystallized by dissolving in 100 cm 3 of boiling ethanol and cooling to OOC. The crystals obtained are filtered, washed with 20 cm3 of ethanol and 20 cm3 of ethyl ether and dried at 200C under reduced pressure (0.1 mm of mercury; 0.013 kPa). 7.4 g of ([(4-methoxyearbonyl-butyl) -4 thiazolyl-2] imino3-3 tetrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquino leine- (S), white solid, are obtained , F = 920C.

L'(amino-2 thiazolyl-4)-5 valérate de méthyle peut être préparé de la façon suivante
On mélange 15,7 g de thiourée et 39,7 g de chloro-7 oxo-6 heptanoate de méthyle dans 200 cm3 d'éthanol. On agite pendant 20 heures à une température voisine de 200C : on observe la dissolution progressive des réactifs. La solution est concentrée à sec sous pression réduite (25 mm de mercure ; 3,3 kPa) à 400C, Le résidu est agité dans un mélange de 250 cm3 de chlorure de méthylène et 250 cm3 de soude N.Le produit insoluble est filtré, lavé à l'eau et recristallisé par dissolution dans 350 cm3 d'eau bouillante et refroidissement à 5 C. Les cristaux obtenus sont lavés avec 3 fois 30 cm3 d'eau, 3 fois 30 cm3 d'éthanol et 2 fois 50 cm3 d'éther éthylique et séchés à 200C sous pression réduite (o,î mm de mercure ; 0,013 kPa). On obtient 31 g d'(amino-2 thiazolyl-4)-5 valérate de méthyle, solide blanc, F = 131 C. (2-Amino-4 thiazolyl) -5 methyl valerate can be prepared as follows
15.7 g of thiourea and 39.7 g of methyl chloro-7 oxo-6 heptanoate are mixed in 200 cm 3 of ethanol. The mixture is stirred for 20 hours at a temperature in the region of 200C: the gradual dissolution of the reactants is observed. The solution is concentrated to dryness under reduced pressure (25 mm of mercury; 3.3 kPa) at 400C. The residue is stirred in a mixture of 250 cm3 of methylene chloride and 250 cm3 of sodium hydroxide. The insoluble product is filtered, washed with water and recrystallized by dissolution in 350 cm3 of boiling water and cooling to 5 C. The crystals obtained are washed with 3 times 30 cm3 of water, 3 times 30 cm3 of ethanol and 2 times 50 cm3 of ethyl ether and dried at 200C under reduced pressure (0.1 mm of mercury; 0.013 kPa). 31 g of (2-amino-thiazolyl-4) -5 methyl valerate, white solid, F = 131 C. are obtained.

Le chloro-7 oxo-6 heptanoate de méthyle peut etre préparé selon la méthode décrite dans le brevet belge 867 128. EXENPL5 4
A une solution de 8,2 g d'([(éthoxyearbonyl-1 éthyl-1)-4 thiazolyl-2] imino-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléine-(10a S) dans 60 cm3 d'éthanol on ajoute 20 cm3 de solution aqueuse 5 N de soude. On chauffe à reflux pendant deux heures. Après refroidissement à 200C on acidifie par addition de 10 cm3 d'acide chlorhydrique 12 N (d = 1,19). On ajoute 30 cm3 d'éther éthylique et refroidit à OOC. Le précipité obtenu est filtré, lavé à l'eau puis à l'éthanol et recristallisé dans 80 cm3 d'éthanol bouillant.Les cristaux obtenus après refroidissement sont lavés à l'éthanol et séchés à 500C sous pression réduite (0,1 mm de mercure ; 0,013 kPa). On obtient ainsi 3,8 g de chlorhydrate de t[(carboxy-1 éthyl-1)-4 thiazolyl-23 imino-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléine-(10a S) , fondant vers 2000-2100C. Methyl chloro-7 oxo-6 heptanoate can be prepared according to the method described in Belgian patent 867 128. EXENPL5 4
To a solution of 8.2 g of ([(ethoxyearbonyl-1 ethyl-1) -4 thiazolyl-2] imino-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoline- (10a S) 20 cm3 of 5N aqueous sodium hydroxide solution are added to 60 cm3 of ethanol, the mixture is refluxed for two hours and after cooling to 200C, acidification is carried out by adding 10 cm3 of 12N hydrochloric acid (d = 1, 19). 30 cm 3 of ethyl ether are added and the mixture is cooled to OOC. The precipitate obtained is filtered, washed with water and then with ethanol and recrystallized from 80 cm 3 of boiling ethanol. The crystals obtained after cooling are washed with ethanol and dried at 500C under reduced pressure (0.1 mm of mercury; 0.013 kPa), thus obtaining 3.8 g of t [(carboxy-1 ethyl-1) -4 thiazolyl-23 imino-3 hydrochloride tetrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoline- (10a S), melting around 2000-2100C.

[a]20 = -234 + 30 (c = 0,5 ; méthanol)
L' [ (éthoxycarbonyl-1 éthyl-1)-4 thiazolyl-2] imino3-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléine-(10a S) peut être préparée de la façon suivante
A une solution de 5,5 g d'(amino-2 thiazolyl-4)-2 propionate d'éthyle dans 150 cm3 de pyridine on ajoute 10 g d'iodure de méthylthio-3 tétrahydro-1 ,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléinium-(S). Après 48 heures à une température voisine de 200C, la solution est concentrée à sec sous pression réduite (25 mm de mercure ; 3,3 kPa). Le résidu est dissous dans un mélange de 100 cm3 de chlorure de méthylène et de 100 cm3 de soude N.La phase organique est décantée, lavée avec 3 fois 50 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de sodium puis concentrée à sec sous pression réduite (25 mm de mercure ; 3,3 kPa) à 400C. On obtient 8,2 g d1 [ (éthoxycarbonyl-1 éthyl-1)-4 thiasolyl-2] imino-3 tétra hydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléine-(10 a S) sous forme d'une huile jaune.[a] 20 = -234 + 30 (c = 0.5; methanol)
[(Ethoxycarbonyl-1 ethyl-1) -4 thiazolyl-2] imino3-3 tetrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoline- (10a S) can be prepared as follows
To a solution of 5.5 g of (2-amino-4-thiazolyl) -2 ethyl propionate in 150 cm3 of pyridine is added 10 g of 3-methylthio-tetrahydro-1, 5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinolinium- (S). After 48 hours at a temperature in the region of 200C, the solution is concentrated to dryness under reduced pressure (25 mm of mercury; 3.3 kPa). The residue is dissolved in a mixture of 100 cm3 of methylene chloride and 100 cm3 of sodium hydroxide. The organic phase is decanted, washed with 3 times 50 cm3 of water, dried over sodium sulfate and then concentrated to dryness under reduced pressure (25 mm of mercury; 3.3 kPa) at 400C. 8.2 g of d1 [(ethoxycarbonyl-1 ethyl-1) -4 thiasolyl-2] imino-3 tetra hydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoline- (10 a S) are obtained as a yellow oil.

L'(amino-2 thiazolyl-4)-2 propionate d'éthyle peut être préparé par la méthode décrite par R.G. WOODBRIDGE et G. DOUGHERTY,
J. Am. Chem. Soc., 71, 1744 (1949). Ethyl (2-amino-thiazolyl) -2-propionate can be prepared by the method described by RG WOODBRIDGE and G. DOUGHERTY,
J. Am. Chem. Soc., 71, 1744 (1949).

EXEMPLE 5
A une solution de 8,1 g de [(méthoxycarbonylméthyl-5 méthyl-4 thiazolyl-2) imino]-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléine-(S) dans 60 cm3 d'éthanol on ajoute 20 cm3 d'une solution aqueuse 5 N de soude. On chauffe à reflux pendant deux heures. Après refroidissement à 200C on acidifie par addition de 10 cm3 d'acide chlorhydrique 12 N (d = 1,19). Le précipité obtenu est filtré, lavé avec 5 fois 25 cm3 d'eau, 3 fois 15 cm3 d'éthanol et 2 fois 25 cm3 d'éther éthylique et recristallisé par dissolution dans 80 cm3 de diméthylformamide à 1 500C et refroidissement à OOC. Les cristaux obtenus sont filtrés, lavés avec 10 cm3 de diméthylformamide, 4 fois 15 cm3 d'éthanol et 3 fois 15 cm3 d'éther éthylique et séchés à 450C sous pression réduite (0,1 mm de mercure ; 0,013 kPa).On obtient ainsi 4,8 g de chlorhydrate de [(carboxyméthyl-5 méthyl-4 thiazolyl-2) imino]-3 tétrahydro-1,5,10,1Oa thiazolo [3,4-b] isoquinoléine-(S), solide blanc fondant vers 2500C.EXAMPLE 5
To a solution of 8.1 g of [(methoxycarbonylmethyl-5-methyl-4 thiazolyl-2) imino] -3 tetrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoline- (S) in 60 cm3 of ethanol, 20 cm 3 of a 5N aqueous sodium hydroxide solution are added. The mixture is heated at reflux for two hours. After cooling to 200C, acidification is carried out by adding 10 cm3 of 12 N hydrochloric acid (d = 1.19). The precipitate obtained is filtered, washed with 5 times 25 cm3 of water, 3 times 15 cm3 of ethanol and 2 times 25 cm3 of ethyl ether and recrystallized by dissolution in 80 cm3 of dimethylformamide at 1500C and cooling to OOC. The crystals obtained are filtered, washed with 10 cm3 of dimethylformamide, 4 times 15 cm3 of ethanol and 3 times 15 cm3 of ethyl ether and dried at 450C under reduced pressure (0.1 mm of mercury; 0.013 kPa). thus 4.8 g of [(carboxymethyl-5-methyl-4 thiazolyl-2) imino] -3 tetrahydro-hydrochloride 1,5,10,1Oa thiazolo [3,4-b] isoquinoline- (S), white fondant solid around 2500C.

[]D20 = 2930 + 30 (c = 0,5 ; méthanol). [] D20 = 2930 + 30 (c = 0.5; methanol).

La [(méthoxycarbonylméthyl-5 méthyl-4 thiazolyl-2) imino]-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléine-(S) peut être obtenue de la façon suivante
A une solution de 5,5 g d'(amino-2 méthyl-4 thiazolyl-5) acétate d'éthyle dans 150 cm3 de pyridine on ajoute 10 g d'iodure de méthylthio-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléinium-(S). Après 48 heures à une température voisine de 200C, la solution est concentrée à sec sous pression réduite (25 mm de mercure , 3,3 kPa) à 609C. Le résidu est dissous dans un mélange de 200 cm3 de chlorure de méthylène et 100 cm3 de soude N. La phase organique est lavée avec 2 fois 100 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (25 mm de mercure ; 3,3 kPa) à 400C. Le résidu est cristallisé par dissolution dans 120 cm3 d'éthanol bouillant et refroidissement à OOC. Les cristaux obtenus sont filtrés, lavés avec 30 cm3 d'éthanol et 20 cm3 d'éther éthylique et séchés à 200C sous pression réduite (0,1 mm de mercure ; 0,013 kPa). On obtient ainsi 8,1 g de [(méthoxycarbonylméthyl-5 méthyl-4 thiazolyl-2)imino]-3 té-trahydro-l ,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléine-(S), solide blanc, F = 660C.[(5-methoxycarbonylmethyl-4-methyl-2 thiazolyl) imino] -3 tetrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoline- (S) can be obtained as follows
To a solution of 5.5 g of (2-amino-4-methyl-5 thiazolyl) ethyl acetate in 150 cm3 of pyridine is added 10 g of 3-methylthio-1,5-tetrahydro iodide 1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinolinium- (S). After 48 hours at a temperature close to 200C, the solution is concentrated to dryness under reduced pressure (25 mm of mercury, 3.3 kPa) at 609C. The residue is dissolved in a mixture of 200 cm3 of methylene chloride and 100 cm3 of sodium hydroxide. The organic phase is washed with 2 times 100 cm3 of water, dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure ( 25 mm of mercury; 3.3 kPa) at 400C. The residue is crystallized by dissolving in 120 cm3 of boiling ethanol and cooling to OOC. The crystals obtained are filtered, washed with 30 cm3 of ethanol and 20 cm3 of ethyl ether and dried at 200C under reduced pressure (0.1 mm of mercury; 0.013 kPa). 8.1 g of [(methoxycarbonylmethyl-5-methyl-4 thiazolyl-2) imino] -3 t-trahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoline- (S) are thus obtained white, F = 660C.

L'(amino-2 méthyl-4 thiazolyl-5) acétate d'éthyle peut être préparé par la méthode décrite par H. YASUDA, J. Sci. Research
Inst. (Tokyo) 51, 32 (1957)
Les médicaments constitués par un nouveau dérivé de formule générale (I) à l'état pur, éventuellement sous forme de sel pharmaceutiquement acceptable, et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent en association avec au moins un diluant ou adjuvant compatible et pharmaceutiquement acceptable, constituent un autre objet de la présente addition. Ces médicaments peuvent être employés par voie intranasale, orale, rectale, parentérale ou topique.Ethyl (2-amino-4-methyl-thiazolyl) acetate can be prepared by the method described by H. YASUDA, J. Sci. Research
Inst. (Tokyo) 51, 32 (1957)
The drugs constituted by a new derivative of general formula (I) in the pure state, optionally in the form of a pharmaceutically acceptable salt, and the pharmaceutical compositions which contain it in combination with at least one diluent or adjuvant compatible and pharmaceutically acceptable, constitute a another object of this addition. These drugs can be used intranasally, orally, rectally, parenterally or topically.

Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (de préférence contenues dans les capsules de gélatine) ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélange à un ou plusieurs diluants inertes tels que saccharose, lactose ou amidon. As solid compositions for oral administration, tablets, pills, powders (preferably contained in gelatin capsules) or granules can be used. In these compositions, the active product according to the invention is mixed with one or more inert diluents such as sucrose, lactose or starch.

Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium.These compositions can also include substances other than diluents, for example a lubricant such as magnesium stearate.

Comme compositions liquides pour administration orale peuvent être utilisés des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. As liquid compositions for oral administration can be used pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs containing inert diluents such as paraffin oil. These compositions can also include substances other than diluents, for example wetting, sweetening or flavoring products.

Les compositions selon l'invention pour administration intranasale ou parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut -employer le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales en particulier l'huile d'olive, d'amande ou de coco et des esters organiques injectables, par exemple ltoléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants ou dispersants (lécithine de soja). La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation, par chauffage ou par addition d'un agent conservateur.Elles peuvent être présentées sous forme de compositions solides stériles qui seront dissoutes au moment de l'emploi dans un milieu stérile injectable. The compositions according to the invention for intranasal or parenteral administration can be sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions. As solvent or vehicle, propylene glycol, a polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive, almond or coconut oil and injectable organic esters, for example ethyl oleate can be used. These compositions can also contain adjuvants, in particular wetting agents, emulsifiers or dispersants (soy lecithin). Sterilization can be done in several ways, for example by incorporating sterilizing agents into the composition, by irradiation, by heating or by adding a preservative. They can be presented in the form of sterile solid compositions which will be dissolved at the time of use in a sterile injectable medium.

Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou un glycéride semisynthétique approprié. The compositions for rectal administration are suppositories which may contain, in addition to the active product, excipients such as cocoa butter or a suitable semisynthetic glyceride.

Les topiques se présentent notamment sous forme de pommades. The topicals are particularly in the form of ointments.

Les compositions selon l'invention sont particulièrement utiles en thérapeutique humaine pour leur action anti-virale. The compositions according to the invention are particularly useful in human therapy for their anti-viral action.

Elles sont notamment indiquées pour le traitement des affections virales des voies respiratoires.They are especially indicated for the treatment of viral affections of the respiratory tract.

En thérapeutique humaine, les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement ; elles sont généralement comprises entre 100 et 2000 mg par jour pour un adul-te par voie orale. Elles peuvent atteindre 100 mg par jour par voie nasale (gouttes ou nébulisations). In human therapy, the doses depend on the desired effect and on the duration of the treatment; they are generally between 100 and 2000 mg per day for an oral adult. They can reach 100 mg per day by the nasal route (drops or nebulizations).

D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous autres facteurs propres au sujet à traiter. In general, the doctor will determine the dosage he considers most appropriate based on age, weight and any other factors specific to the subject to be treated.

Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent des compositions selon l'invention. The following examples, given without limitation, illustrate compositions according to the invention.

EXEMPLE A
On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 100 mg de produit actif, ayant la composition suivante - [(carboxyméthyl-4 thiazolyl-2) imino]-3 tétra
hydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléine-(S) ... 0,100 g - amidon ... 0,110 g - silice précipitée ... 0,035 g - stéarate de magnésium ... 0,005 g
Exemple B
On prépare selon la technique ci après des comprimés dosés
à 100 mg de produit actif, ayant la composition suivante
[(carboxyméthyl-4 thiazolyl-2) imino]-3 tétra
hydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléine-(S).. 0,100 g
- amidon de blé ... 0,137 g
- phosphate dicalcique ... 0,040 g
- carboxyméthylamidon sodique .., 0,015 g
- stéarate de magnésium ... 0,008 g
La substance active, le phosphate dicalcique et environ
90 Z de l'amidon sont mélangés puis tamisés Couverture de maille
0,5 mm). On ajoute un empois d'amidon à 10 % préparé à partir de
11 amidon mis en réserve, on granule la pâte obtenue, par passage à
travers un tamis (ouverture de maille 0,8 mm) et on sèche les granulés
en étuve vers 500 C. On ajoute alors le carboxyméthylamidon et le
stéarate de magnésium et on presse en comprimés.EXAMPLE A
Tablets containing 100 mg of active product, having the following composition - [(4-carboxymethyl-2-thiazolyl) imino] -3 tetra, are prepared according to the usual technique.
hydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoline- (S) ... 0.100 g - starch ... 0.110 g - precipitated silica ... 0.035 g - magnesium stearate ... 0.005 g
Example B
Prepared according to the technique below, dosed tablets
100 mg of active product, having the following composition
[(4-carboxymethyl-2 thiazolyl) imino] -3 tetra
hydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoline- (S) .. 0.100 g
- wheat starch ... 0.137 g
- dicalcium phosphate ... 0.040 g
- sodium carboxymethyl starch .., 0.015 g
- magnesium stearate ... 0.008 g
The active substance, dicalcium phosphate and approximately
90 Z of starch are mixed and then sieved Mesh cover
0.5 mm). A 10% starch paste prepared from
11 starch put in reserve, the dough obtained is granulated by passing through
through a sieve (0.8 mm mesh opening) and the granules are dried
in an oven around 500 C. The carboxymethyl starch and the
magnesium stearate and pressed into tablets.

Exemple C
On prépare une solution aqueuse à 1 % de produit actif, pour administration par voie intranasale en dissolvant 1,07 g du sel de sodium de la [(carboxyméthyl-4 thiazolyl-2) imino]-3 tétra hydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléine-(S) dans 100 em3 d'eau distillée.Example C
A 1% aqueous solution of active product is prepared for intranasal administration by dissolving 1.07 g of the sodium salt of [(4-carboxymethyl-2-thiazolyl) imino] -3 tetra hydro-1,5,10 , 10a thiazolo [3,4-b] isoquinoline- (S) in 100 em3 of distilled water.

Pour l'emploi, la solution est appliquée sur la muqueuse nasale à l'aide d'un compte gouttes.  For use, the solution is applied to the nasal mucosa using a dropper.

Claims (4)

REVENDICATIONS 1 - Un nouveau dérivé de la thiazolo [5,4-b] isoquinoléine caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale1 - A new derivative of thiazolo [5,4-b] isoquinoline characterized in that it corresponds to the general formula
Figure img00170001
Figure img00170001
 dans laquelle le symbole A représente un radical thiazolyle de formule générale  in which the symbol A represents a thiazolyl radical of general formula
Figure img00170002
Figure img00170002
 dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et in which R2 is a hydrogen atom or an alkyl radical and R3 est un radical carboxyalcoyle, les portions et radicaux alcoyle étant droits ou ramifiés et contenant 1 à 4 atomes de carbone, sous forme (S), (R,S) ou leurs mélanges ainsi que ses sels d'addition avec les acides, ses sels métalliques ou ses sels d'addition avec les bases azotées.R3 is a carboxyalkyl radical, the alkyl portions and radicals being straight or branched and containing 1 to 4 carbon atoms, in (S), (R, S) form or their mixtures as well as its addition salts with acids, its metal salts or its addition salts with nitrogenous bases. 2 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir une amine de formule générale2 - A process for the preparation of a product according to claim 1, characterized in that an amine of general formula is made to act A - NH2 dans laquelle A est défini selon la revendication 1, sur un sel de formule générale A - NH2 in which A is defined according to claim 1, on a salt of general formula
Figure img00170003
Figure img00170003
 dans laquelle R1 représente un atome de chlore et A19 représente un ion chlorure, ou bien R1 représente un radical alcoylthio contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzylthio et A6 représente un ion indure, sulfate, tétrafluoroborate ou fluorosulfonate, puis transforme éventuellement le produit obtenu en sel d'addition avec un acide ou en un sel métallique ou sel d'addition avec une base azotée.  in which R1 represents a chlorine atom and A19 represents a chloride ion, or else R1 represents an alkylthio radical containing 1 to 4 carbon atoms or benzylthio and A6 represents an indure, sulfate, tetrafluoroborate or fluorosulfonate ion, then optionally transforms the product obtained as an addition salt with an acid or as a metal salt or addition salt with a nitrogenous base. 3 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on transforme un ester de formule générale3 - A process for the preparation of a product according to claim 1, characterized in that an ester of general formula is transformed
Figure img00180001
Figure img00180001
 dans laquelle alk est un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, par toute méthode connue en soi pour obtenir un acide à partir d'un ester sans toucher au reste de la molécule, puis transforme éventuellement le produit obtenu en sel d'addition avec un acide, en sel métallique, ou en sel d'addition avec une base azotée. in which alk is an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms, by any method known per se to obtain an acid from an ester without touching the rest of the molecule, then optionally transforms the product obtained into addition salt with an acid, as a metal salt, or as an addition salt with a nitrogenous base. 4 - Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué par un produit selon la revendication 1 à l'état pur ou sous forme de composition pharmaceutique en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables. 4 - Medicinal product, characterized in that it consists of a product according to claim 1 in the pure state or in the form of a pharmaceutical composition in combination with one or more compatible and pharmaceutically acceptable diluents or adjuvants.
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Patent Citations (1)

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