SU578870A3 - Способ получени -(метоксиметил) фурилметил-6,7-бензоморфанов или морфинанов или их солей - Google Patents

Claims (2)

1. производных 6,7-йензоморфанов обшей ф01 . IJ-OHj-R где R - метил, этил; г ivicMUJii ain.4if алкил С - Су, циклоалкил С,- Су, Г U . СбН,5 J - Н, метил. По известному способу на соединение формулы г-ж действуют алкилирующим реагентом RlCH где R - указанные значени ; Afj - неорганический или органический анион ij. Описан также способ получени  2 (ги роксиалкокси)-6,7-бензоморфанов формулы Х-СО-А-0 где 1 - циклопропилметил, циклобутилмети R, углеводородные цепи Х-ОН, OR или . . 1.- углеводородна  цепь С С, R - Н, углеводородна  цепь cf- С R - Н, углеводородна  цепь С и Ни f вместе с атомом азота образуют 5- или 6-членное гетероциклическое копь- цо; А -. дв тсвалентный остаток углеводо родной цепи С - С. По известному способу соединение ИО-СО-А-0 обрабатывают ацилирукщим реагентом f - СО- Нав; где R - циклопропил; НаС - галоген; получают соединение формулы О-СОАО где R , I , Р , А имеют указанные значеи , которые обрабатывают подход щим вбсгановителем и в результате получают соеинение формулы К-СНв Н О-СО-А-0 Дальнейшее превращение этого соедини- ни  в 2 -(гидроксиалкокси)-6,7-бензоморфан осуществл ют пр мой этерификацией .t2j. Цель изобретени  - получение новых . производных 6,7-бензоморфанов или -морфи- нанов, обладаклцих фармакологическими свойствами . Новые производные 6,7-бензоморфанов получают путем алкилировани  норбензоморфана или норморфинана общей формулы ;lf-H 1 г 3 f где I , I , 1 и R имеют указанные значени , соединением формулы y-CHg-if где f имеет указанное значение; У нуклеофильно удал ема  группа, така  как хлор, бром или- йод, П -толуолсупьфонил, .тримегиламмоний и бензолсульфонильна  группа. Примен ют эквимол рное количество или избыток алкилирующего средства и процесс провод т преимущественно в присутствии св зывающего кислоту средства, например карбоната натри  или кали , гидрокарбоната натри , триметиламина. Работают в инертных растворител х или в смеси растворителей (тетрагидрофуран и диметилформамид). Температуру реакции поддерживают в пределах точки кипени  раст ворител  или смеси растворителей. Предлагаемые соединени   вл ютс  осно- вани ми и могут быть переведены обычным способом в соли минеральных или органи- ческих кислот (сол на , метансульфонова , щавелева ) . Способ позвол ет получать как рацематы так и оптические активные антиподы, предпочтительно L (-)-формы предлагаемых соединений . Пример 1. 5,9-ci-диметил-2-(2-МО токсиметилфурил-(з)-метил-2 -окси-6,7- -бензоморфанметансульфонат. 1,63 г (7,5 ммоль) 5,9-еС-Диметил-2-окси-6 ,7-бензоморфана с 1 г гидрокарбоната натри  и 1,31 г (8,25 ммоль) 3-хлорметил-2-метоксиметилфурана в 10 мл абсолютного диметилформамида и 15 мл абсолютного-тетрагидрофурана в течение 4 ч, размешива , кип т т с обратным холодильником . Затем в ротационном выпарителе под вакуумом упаривают и остаток экстрагируют 35 мл хлороформа и 35 мл воды путем встр хивани . После отделени  хлороформо- вой фазы водный раствор экстрагируют еще 2 раза, каждый раз 15 мл хлороформа пу- тем встр хивани . Соединенные хлороформовые растворы промывают 30 мл воды, сушат сульфатом натри  и упаривают в вакууме . Остаток от упаривани  состоит из сырого продукта превраихени , который с по- мо1лью метансульфоновой кислоты перевод т в соответствующий метансульфонат. Дл  это го раствор ют остаток основани  примерно в 10 мл метанола, раствор подкисл ют 0,72 г (7,5 ммоль) метансульфоновой кислоты . После добавлени  к раствору абсолютного простого эфира до начинающегос  noMy нени  кристаллизуетс  указанное соединение . Дл  окончани  кристаллизации раствор останш ют сто ть в холодильном щкафу в течение ночи. Затем отсасывают и промывают примерно 5 мл смеси метанол-эфир (l:2), затем 1О мл простого эфира. Крис- таллизат сушат сначала на воздухе, затем при температуре 8О С. Выход 2,9 г (88,5% от теории); т. пл. 220-225 С. После перекристаллизации из смеси метанола эфира т. пл. 224-225 С. П р н м е р 2. Гндрохлорид 5,9-cd-Димети -2- (2-метоксиметил-фурил-(з)-метил)- . -2-метокси-6,7-бензоморфана. 2,68 г (0,01 моль) гидрохлорида 5,9- ot-диметил-2 -метокси-6,7-бензоморфана подвергают взаимодействию с 1,75 г (0,011 моль) З-хлорметил-2-метоксиметилфурана и 2,1 г гидрокарбоната натри  в 15 мл диметилформамида и 25 мл тетра- гидрофурана при размешивании и кип чении в течение 4 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь аналогично примеру 1 раздел ют.и продукт реакции кристаллизуют в виде гидрохлорида. Дл  этого остаток от упаривани  экстрактов хлорс форма раствор ют Б небольшом количестве абсолютного этанола (примерно 10-15 мл), раствор подкисл ют 4 мл 2,5н. этанольной сол - ной кислоты и к нему добавл ют абсолютный простой эфир до начинающегос  помутнени . Раствор с выпадак цими кристаллами оставл ют отстаиватьс  в течение ночи в холодильном шкафу. Затем отсасывают, промывают сначала смесью этанола с простым эфиром (l:2) и затем простым эфиром. После высушивани  на и затем в сушильном шкафу при 80 С получают ука- занное соединение с выходом 2,5 г (бв% от теории); т. пл. 140-142 С. После перекристаллизации из смеси этанола и простого эфира т. пл. повышаетс  до 142-144°С. П р и м е р 3. 5,9-оС-аиэтил-2-окси-2- (2-метоксиметнл-фурил-(з)-мeтил)- -6,7-бензокюрфанметансульфонат. Из 1,83 г (7,5 ммоль) 5,9-оС-Диэтил- -2 -окси-6,7-бензоморфана аналогично примеру 1, путем взаимодействи  с 1,32 г 2-метоксиметил-3-хлорметилфурана получают указанное соединение с выходом 2,8 г (80% от теории); т. пл. 172-174 С . После перекристаллизации из 90%-ного из смеси этанола и простого эфира т. пл. 173-175 С. П р и м е р 4. 2-Окси-2-(2-метоксиметилфурил- (З)-метил)-5-метил-6,7-бен- зоморфанметансульфонат. Из 1,52 г 2 -окси-5-метил-6,7-бе изо- морфана аналогично примеру 1 путем взаимодействи  с 1,32 г 2-метоксиметил-3- -хлорметилфурана получают указанное соединение с выходом 1,8 г (57% от теории); т. пл. 160-163 С (она не измен етс  после перекристаллизации из смеси этанола и простого эфира. П р и м е р 5. 2 Окси-2-(2-метоксиметил-фурил- (з)-метил)-5-Н -пропил-6,7-. -бензоморфанметансульфонат. Из 1,73 г ( 7,5 ммоль) 2 оксй-5- - Н-пропил-6,7-ббнзоморфана аналогично пр меру 1 путем взаимодействи  с 1,32 г 2-м«гокск.етип-3-хлорметилфурана получают указанное соединение. Выход составл ет 2,8 г (82,5% от теории); т. пл. 187-190 После перекристаллизации из смеси этанола и П1ХЮТОГО эфира т. пл. 189-191 С. П р и м е р 6. 5,9-о1-диметил-2(2-. -метоксиметк лфу рил-(з)-метил )2 -окси- -6,7-бензоморфанметансульфонат. 1,63 г (7,5 ммоль) 5,9-сС-Диметил-2 -окси-6 ,7-бензоморфана, 1,5 г карбоната кали  и 1,5 г З-бромметил-2-метоксимети фурана в 10 мл циметилформамида и 15 мл тетрагидрофурана нагревают с обрат ным холодильником при размешивании в течение 3 ч. После переработки аналогичто примеру 1 получают 2,35 г мегансульфона- та с т. пл. 223-224°С., П р и м е р 7. 5,9-сС-диметил-2 -окси -2-(2-метоксиметилфурил-(з)-метил)-6,7- -бензоморфанметансульфонаг. В смеси из 10 мл диметилформамида и 15 мл тетрагидрофурана кип т т в течение 1 ч с обратным холодильником 1,3 г З-хлорметил-2-метоксиметилфурана и 1 г триметиламина. В раствор добавл ют 1,83 (7,5 моль) 5,9- ; -диметил-2-окси-6,7-бензоморфана и смесь нагревают с обрат- ным холодильником в течение 2 ч, В результате переработки аналогично пр меру 1 получают 2,79 г метансульфоната с т. пл. 174-.175°С. П р и м е р 8. 2 -ркси-2-(2-метокс15. метил-фурил-(з)-метил)-5-метил-6, зоморфанметансульфонат. В смеси из 10 мл диметилацетамида и 1О мл тетрагидрофурана с. обратным холодильником кип т т в течение 1 ч 1,75 г 3-оксиметил-2-метокСиметилфурана эквимол рное количество хлорида П - толу олсульфокислоты. После охлаждени  добавл  ют 1,8 г 2 -окси-5-метил-в,7-бензоморфана и раствор кип т т с обратным холодильником в течение 3 ч. В результате пер работки аналогично примеру 1 соединение получают с выходом 74% от теории; т. пл. 160-161°С. П р и м е р 9. Метансульфонат; 5,9-о(- диметил-2 -окси-2-(2-метоксимегил- .фурил-(З)-метил)-6,7-бензоморфана. К смеси из 10 мл диметилформамида и 15 мл тетрагидрофурана добавл ют 1,О г 3-йодметил-2-мегоксиметилфурана, 1 г гидрокарбоиата натри  и 1,83 г (7,5 ммоль 5,.)- ct-диметил- 2-окси-6,7-бензоморфана и нагревают в течение 2 ч с обрат- iibiM холодильником. Переработку провод т сишлогично ujniMepy 1. Получают 85 г метансульфоната ст. пл. 174-175°С. П р и м е р 10. Метансульфонат 2-окси- -2-( 2-метоксиметилфурил-( 3 )-метил)-5- -метил-6,7-бензоморфана, 1,75 г З-оксиметил-2-метоксиметилфурана и эквимол рное количество хлорангидрида бензолсульфоновой кислоты нагревают в течение- 2 ч с обратным холодильником в смеси из 10 мл диметилацетамида и 10 мл тетрагидрофурана. После охраждени  добавл ют 1,8 г 2-окси-5-метил-6,7- -бензоморфана и раствор кип т т в течение 3 ч с обратным холодильником. Переработку провод т аналогично примеру 1. Получают указанное соединение с выходом 87% от теории; т, пл. 160-161 С. Формула изобретени  1. Способ получени  N -(метоксиметилфурилметил )-6,7-бензоморфанов или -морфинанов общей формулы -. i tгде F и R - одинаковые или различные и означают атом водорода или алкил Cj; Н - атом водорода или метильна  группа (бензоморфаны) J или R и I вместе 1,4-бу- тиленова  цепь, R атом водорода (-морфи- наны ); R - метоксиметилфурильный радикал форНзСО - СНпч и ил1 н,со-ш FJ- атом водорода, метильна  или ацетиль,- а  группа, или их солей, отличаюш   и с   тем, что норбензоморфан или , норморфинан обшей формулы где Г , I , R и F имеют указанные значени , алкилируют соединением формулы А y-CHj-ff где R имеет указанное значение и У - нуклеофильно удал ема  группа, така  как хлор, бром или йод, П -толуолсу ьфонил, триметиламмоний и бензолсульфонильна  гру1та,Пв присутствии растворител  при тектературе кипени  реакционной массы с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, в виде соли, в виде рацемата или оптически активного антипода. 2.Способ по п. 1, о т л и ч а JO ш и и с   тем, что процесс провод т в присутствии смеси тетрагидрофурана и щ метилформ3 .Способ по пп. 1 и/или 2, о т л и ч аю щ и и с   тем, что Ы-алкилирование провод т в присутствии св зывающего кислоту средства. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе: 1.Патент США № 3634433, . кл. С 07tf 39/ОО. опублик. 1972.
2. 2.Патент США № 3865834, JOI. С 07439/00, опублик. 1975, приоритет От 05.О1.73.