JPS6133833B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はセフアロスポラン酸エステル類および
関連化合物の製法、更に詳しくは７β−アミノ−
７α−メトキシ−３−セフエムエステル類および
新規７β−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルバミ
ド）−７α−メトキシ−３−セフエムエステル中
間体の製法に関する。 本発明は７−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
バミド）セフアロスポリンエステル類の７位を低
温でメトキシ化し、このメトキシ化生成物を還元
して還元型生成物を得、この還元型中間体をシリ
カゲルで処理することにより、目的とする７−β
−アミノ−７−α−メトキシセフアロスポリンエ
ステル類を製造する方法を包含する。本発明目的
化合物である上記メトキシアミン核エステル体は
セフアロスポリン抗生物質合成のために有用なる
化合物である。 従来、セフアロスポリン分子中の７位の炭素原
子にメトキシ基を有するセフアロスポリン抗生物
質はすでに知られている。たとえば、７−メトキ
シセフアロスポリンＣおよび７−（５−アミノ−
５−カルボキシバレルアミド−７−メトキシ−３
−カルバモイルオキシメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸はストレプトミセス・リプマニイ
（Streptomyces lipmanii）およびストレプトミ
セス・クラブリゲルス（Streptomyces
clavuligerus）の発酵処理によつて得られる
（ザ・ジヤーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミ
カル・ソサエテイ第93巻2308頁（1971年）参
照。）。また従来、７−アシルアミノ−７−メトキ
シセフアロスポリン抗生物質の多くはセフアロス
ポリン分子中７位の炭素原子に直接メトキシ基を
結合させることによつて製せられた（ベルギー国
特許第794554号参照。）。 後者の方法によれば、７−アシルアミノセフア
ロスポリンとリチウムメトキシドをメタノール
中、約−80℃で反応させた後、陽性ハロゲン化合
物（たとえば次亜塩素酸ｔ−ブチル）と反応させ
て７−アシルアミノ−７−メトキシセフアロスポ
リンが製せられる。 また従来、７−メトキシセフアロスポリンＣを
常套の五塩化燐／ピリジン／メタノール処理方法
でＮ−脱アシル化して７−アミノ−７−メトキシ
セフアロスポラン酸を得る方法が知られている。 ７−メトキシセフアロスポリン製造のための上
記方法は有用な方法ではあるが、さらに広範な化
合物に応用し得る他の新しい合成法が望まれてい
る。たとえば、リチウムメトキシドを使用すれば
直接的に７−アシルアミノセフアロスポリン類を
メトキシ化することができる。この方法によれ
ば、種々の７−アシルアミドセフアロスポリンを
メトキシ化することが出来るけれど、その方法に
おける塩基性条件下で必ずしも７−アシルアミノ
セフアロスポリンのすべてをメトキシ化すること
は出来ない。 本発明者らは７β−アミノ−７α−メトキシ−
３−セフエムエステル類を効率よく製造する方法
について種々研究を行つた結果、新規７β−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルバミド）−７α−メ
トキシ−３−セフエムエステル中間体を経由する
ことにより、その目的を達成し得ることを見出
し、本発明を完成するに到つた。 本発明の目的はセフアロスポリン類を得るため
の中間体として有用なる７−アミノ−７−メトキ
シセフアロスポリン化合物、特に７−アミノ−７
−メトキシセフアロスポラン酸エステル類、７−
アミノ−７−メトキシデスアセトキシセフアロス
ポラン酸エステル類および関連化合物の新規製造
法を提供するものである。 本発明方法における出発物質を得るためには７
−アミノ−３−セフエムエステル（セフアロスポ
リン核エステル）たとえば７−アミノセフアロス
ポラン酸エステルまたは７−アミノデスアセトキ
シセフアロスポラン酸エステルとｐ−ニトロベン
ジルアルコールのハロギ酸エステルでアシル化し
て対応する７−β−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルバミド）−３−セフエムエステル出発物質を
得る。このカルバミドエステル出発物質を過剰の
メタノールの存在下、約−120〜−25℃で(1)リチ
ウムメトキシド、次いで(2)次亜塩素酸ｔ−ブチル
と反応させることによつて、カルバミドエステル
体の７位をメトキシ化する。このメトキシ化反応
混合物を酸性にし、７−β−（ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルバミド）−７−α−メトキシ−３−
セフエムエステル中間体を回収する。ついで、こ
のメトキシ化したカルバミドセフエムエステル中
間体をパラジウム触媒の存在下に水素で、または
二チオン酸ナトリウムで還元して、単離し得る塩
基性ヘキサヒドロ還元生成物である７−カルバミ
ド−７−メトキシ−３−セフエムエステルを得
る。この水素化生成物を反応混合物から回収し、
これを不活性溶媒中、室温で、過剰のシリカゲル
と共に混合し（たとえば還元生成物を含む溶液を
シリカゲルと共に撹拌する）、本発明目的化合物
である７−アミノ−７−メトキシ−３−セフエム
エステル体を製造することが出来る。上記還元生
成物処理の別法として、この還元生成物と無機酸
水溶液をPH４〜６で反応させて目的化合物である
７−アミノ−７−メトキシ−３−セフエムエステ
ル体を製造することも出来る。 なお、本発明目的化合物である７−メトキシセ
フアロスポリン核を有するエステル類はこれを更
に常套の方法により、反応性に富むカルボン酸誘
導体でアシル化することにより７−アシルアミノ
−７−メトキシ−３−セフエムエステル類を形成
せしめることが出来る。このエステル類から公知
の方法でそのエステル基を除去すると抗生物質で
ある７−アシルアミノ−７−メトキシ−３−セフ
エム−４−カルボン酸が得られる。 本発明目的化合物である７−β−アミノ−７−
α−メトキシ−３−セフエムエステル類は次の一
般式で示すことができる： 〔式中、Ｚは水素、低級アルカノイルオキシ（好
ましくは炭素数２〜４のアルカノイルオキシ）、
低級アルコキシ（好ましくは炭素数１〜４のアル
コキシ）、低級アルキルチオ（好ましくは炭素数
１〜４のアルキルチオ）、式：

【式】 （基中、R₁およびR₂はそれぞれ独立して、水素、
または低級アルキル（好ましくは炭素数１〜４の
低級アルキル）である。）で示されるカルバモイ
ルオキシ、式：

【式】 （基中、R₃は水素、低級アルキル（好ましくは炭
素数１〜４のアルキル）またはフエニルであ
る。）で示される５−チオテトラゾル、または
式：

【式】 （基中、ＹはＯまたはＳ、R₃は水素、低級アルキ
ル（好ましくは炭素数１〜４のアルキル）または
フエニルである。）で示される２−チオ−１・
３・４−チアジアゾール基もしくは２−チオ−
１・３・４−オキサジアゾール基を表わす。Ｒは
ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベ
ンジル、ジフエニルメチル、または２・２・２−
トリクロロエチルを表わす。〕。 本明細書中で使用する置換基は以下に定義する
意味を有する。 低級アルカノイルオキシなる語は好ましくは炭
素数２〜４のアルカノイルオキシ、たとえばアセ
トキシ、プロピオンオキシ、ブチリルオキシ、ま
たはイソブチリルオキシを包含する。低級アルコ
キシなる語は好ましくは炭素数１〜４のアルコキ
シ、たとえばメトキシ、エトキシ、イソプロポキ
シ、ｎ−ブトキシ、sec−ブトキシを包含する。
低級アルキルチオなる語は好ましくは炭素数１〜
４のアルキルチオ、たとえばメチルチオ、エチル
チオ、ｎ−プロピルチオ、イソブチルチオを包含
する。低級アルキルなる語は好ましくは炭素数１
〜４のアルキル、たとえばメチル、エチル、ｎ−
プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブ
チル、ｉ−ブチルを包含する。 Ｚの定義内における式：

【式】で示されるカルバモイルオキ シはカルバモイルオキシ、Ｎ−メチルカルバモイ
ルオキシ、Ｎ・Ｎ−ジメチルカルバモイルオキ
シ、Ｎ−エチルカルバモイルオキシ、Ｎ−エチル
−Ｎ−メチルカルバモイルオキシ、Ｎ−ｎ−プロ
ピルカルバモイルオキシ、Ｎ−ｎ−ブチルカルバ
モイルオキシ、Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−メチルカ
ルバモイルオキシを包含する。 Ｚの定義の範囲内における五員異項環−チオな
る基は１−メチル−５−チオテトラゾール、１−
フエニル−５−チオテトラゾール、５−メチル−
２−チオ−１・３・４−チアジアゾール、５−エ
チル−２−チオ−１・３・４−チアジアゾール、
５−フエニル−２−チオ−１・３・４−チアジア
ゾール、５−メチル−２−チオ−１・３・４−オ
キサジアゾール、５−フエニル−２−チオ−１・
３・４−オキサジアゾールから誘導される基を包
含する。 本発明目的化合物であるメトキシセフエムエス
テル類〔〕の具体例を挙げれば次のとおりであ
る：７β−アミノ−７α−メトキシ−３−アセト
キシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ジフ
エニルメチルエステル、７β−アミノ−７α−メ
トキシ−３−メチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸２・２・２−トリクロロエチルエステル、７
β−アミノ−７α−メトキシ−３−メトキシメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸ｐ−メトキシ
ベンジルエステル、７β−アミノ−７α−メトキ
シ−３−メチルチオメチル−３−セフエム−４−
カルボン酸ジフエニルメチルエステル、７β−ア
ミノ−７α−メトキシ−３−カルバモイルオキシ
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸ｐ−ニト
ロベンジルエステル、式： で示される７β−アミノ−７α−メトキシ−３−
（１−メチルテトラゾル−５−イルチオメチル）−
３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニルメチル
エステル、式： で示される７β−アミノ−７α−メトキシ−３−
（５−メチル−１・３・４−チアジアゾル−２−
イル−チオメチル）−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ジフエニルメチルエステル、７β−アミノ−
７αメトキシ−３−（５−フエニル−１・３・４
−オキサジアゾル−２−イルチオメチル）−３−
セフエム−４−カルボン酸ベンジルエステルな
ど。 これらのメトキシセフエムエステル類〔〕は
７−アシルアミド−７−メトキシ−３−セフエム
−４−カルボン酸抗生物質の合成に有用な化合物
である。 つぎに本発明方法を、出発物質の製造から順を
追つて詳述する。 式： 〔式中、ＺおよびＲは前記と同意義。〕 で示される７−アミノ−３−セフエムエステル体
をｐ−ニトロベンジルアルコールのハロギ酸エス
テルでアシル化して 式： 〔式中、ＺおよびＲは前記と同意義。〕 で示される対応する７β−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルバミド）−３−セフエムエステル体出
発物質を製する。 上記アシル化反応を不活性溶媒中、酸結合剤
（たとえば、第３級アミン（トリエチルアミン、
ピリジン、ジエチルアニリンなど）、無機塩基
（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウムなど））の存在下に行
う。上記アシル化反応に用いることが出来る不活
性溶媒の例として、アセトン、酢酸エチル、アセ
トニトリル、ジメチルホルムアミドおよび他の適
当な溶解補助剤を挙げることが出来る。上記アシ
ル化反応に用いることの出来るｐ−ニトロベンジ
ルアルコールのハロギ酸エステルにはブロモギ酸
エステル、クロロギ酸エステルが包含され、この
うちクロロギ酸エステルが好ましい。 上記アシル化反応により、７β−（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルバミド）−３−セフエムエス
テル類を70％台の高収率で得ることが出来る。 上記アシル化法とは別の方法でアシル化反応を
行うことが出来る。すなわち７−アミノセフアロ
スポリン核を遊離酸の型でアシル化し、ついで、
得られた７β−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
バミド）−３−セフエム−４−カルボン酸を単離
し、この生成物をエステル化して所望のエステル
出発物質〔〕を得ることが出来る。上記二法の
うち後者の方法を用いる場合は、アシル化反応に
付す前に遊離酸の型のセフアロスポリン核を、好
ましくは不活性溶媒に溶解し得るビス−トリメチ
ルシリル誘導体に変換することにより、これを不
活性溶媒に溶解させてアシル化反応を行うことが
出来る。たとえば、溶媒（アセトニトリルなど）
中、遊離酸のセフアロスポリン核の懸濁液を過剰
のビス−トリメチルシリルアセトアミドで処理し
て可溶性のセフアロスポリン核シリル誘導体を
得、ついでこのトリメチルシリル誘導体をハロギ
酸ｐ−ニトロベンジルでアシル化し、加水分解し
た後、７β−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルバ
ミド）−３−セフエム−４−カルボン酸を得、つ
いでこれをエステル化することにより出発物質で
あるエステル類〔〕を製することが出来る。 上記操作によつて得られた７−カルバミドエス
テル出発物質〔〕と過剰のメタノール中リチウ
ムメチラート２〜６モル当量を、不活性無水溶媒
中、約−120〜−25℃、好ましくは−100〜−75℃
で反応させて、その反応系中に式： 〔式中、ＺおよびＲは前記と同意義。〕 で示される陰イオン型のカルバミドエステル出発
物質を生成せしめる。 この反応で陰イオン型カルバミドエステル出発
物質が急速に生成し、かつこのものは反応温度に
おいて実質的に安定である。この反応混合物を約
５分間撹拌することにより上記陰イオン型カルバ
ミドエステル出発物質の生成を完成させる。 ついでこの冷反応混合物を撹拌しつつこれに次
亜塩素酸ｔ−ブチル少くとも１モル当量を加え
る。混合物をさらに15〜20分間撹拌し、これを好
ましくはギ酸または氷酢酸の如き低級カルボン酸
で酸性化し、式： 〔式中、ＺおよびＲは前記と同意義。〕 で示される７−メトキシカルバミドセフアロスポ
リンエステル中間体を得る。 ギ酸または酢酸添加後、この冷酸性反応混合物
中に残留する次亜塩素酸ｔ−ブチルに対応する量
の亜燐酸トリメチルを加えることにより、過剰の
次亜塩素酸ｔ−ブチルを分解することが望まし
い。 上記の反応に使用することが出来る不活性溶媒
の例として、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
エチレングリコールジメチルエーテル、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ポリエー
テル類（たとえばジエチレングリコールジメチル
エーテル）などが挙げられる。反応温度で液状の
反応溶媒を与える適当な不活性溶媒を使用出来
る。しかし、溶媒中に水が存在すると陰イオン型
のカルバミドエステル体の生成が妨げられ、メト
キシ化中間体〔〕の収量が減少するので、実質
的に無水の溶媒を用いることが望ましい。上記に
挙げた溶媒例のうちテトラヒドロフランが好まし
い溶媒である。 上記の陰イオン型カルバミドエステル体の製造
に使用するリチウムメトキシドは、出発物質の添
加に先立つて、冷不活性溶媒中、メチルリチウム
およびメタノールを用いて好都合に製せられる。 上記メトキシ化反応について更に詳しく詳明す
る。 不活性溶媒（たとえばテトラヒドロフラン）を
約−５℃に冷やし、乾燥メタノールを加える。つ
いで、これにメチルリチウムを加え、混合物の温
度を−25℃以下、好ましくは−100〜−75℃に下
げる。この冷混合物を撹拌しつつ、これに７−β
−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルバミド）−３−
セフエムエステル出発物質〔〕を加えることに
より陰イオン型のカルバミドエステル出発物質が
反応系中に、生成する。上記のリチウムメトキシ
ドおよび陰イオン型カルバミドエステル出発物質
の製造はいづれも不活性雰囲気、たとえば窒素ガ
ス雰囲気下で行うのが望ましい。しかし不活性雰
囲気を用いることはこの反応にとつて本質的な意
味を有するわけではない。 つぎに上記の冷混合物に次亜塩素酸ｔ−ブチル
を急速に加え、反応混合物を反応温度で約20分間
撹拌する。冷反応混合物に過剰量の氷酢酸または
ギ酸を加えることにより反応を停止させる。混合
物を蒸発乾固し、有機溶媒（たとえば、メチレン
クロリド、酢酸エチル）を用い、残渣から生成物
を抽出する。抽出物を洗浄して過剰の酸およびハ
ロゲンを除去し、乾燥、蒸発させてメトキシ化中
間体〔〕を得る。この生成物を再結晶、好まし
くはシリカゲル上クロマトグラフイーに付すこと
により精製することが出来る。 上記の如く、メトキシ化反応は過剰のメタノー
ル中で行なわれるが、この過剰量はメチルリチウ
ムの添加に先立つて、不活性溶媒に加えておく。 以上に説明したカルバミドエステル出発物質
〔〕のメトキシ化反応は７−アシルアミノセフ
アロスポリンをメトキシ化する公知の方法により
行うことも出来る（ベルギー国特許第794554号明
細書参照。）。しかし、本発明方法で出発物質とし
て用いるｐ−ニトロベンジルオキシカルバミドセ
フエムエステル類〔〕は上記公知の方法で用い
るアセトアミド化合物と構造的に異なる化合物で
ある。本発明方法で出発物質として用いるカルバ
ミド誘導体〔〕は式： で示されるオキシカルボニル部分を含むという構
造上の特色を有する。このような構造を有するカ
ルバミド誘導体は化学的に不安定であると予想さ
れるが、本発明方法で用いる塩基性のメトキシ化
反応条件下では驚くべきことに、予想に反して安
定である。しかし、従来、一般に知られた出発物
質は式： で示されるアセトアミド部分を有する点で本発明
の出発物質とは異る。 Ｚがチオテトラゾール、チオ１・３・４−チア
ジアゾールまたはチオ１・３・４−オキサジアゾ
ール基である本発明における中間体〔〕を製造
する場合は、上記メトキシ化反応を上記反応温度
範囲のうち顕著に低い温度、すなわち−120〜−
70℃で行うのが好ましい。 上記メトキシ化反応を行つた後、７β−（ｐ−
ニトロベンジルオキシカルバミド）−７α−メト
キシ−３−セフエムエステル中間体〔〕を、お
だやかに還元し、次いで７−アミノ−７−メトキ
シ−３−セフエムエステル体が安定に存在し得る
条件下、酸加水分解処理することによりこのエス
テル中間体〔〕からｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル基を除去する。本発明の特色はつぎの
二段階の処理からなる段階的開裂反応によつてｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル基を除去して
本発明目的化合物である７−メトキシ化された核
エステル体〔〕を得ることが出来ることを見出
したことにある。その第一段階で、メトキシ−３
−セフエムエステル中間体〔〕の７β−（ｐ−
ニトロベンジルオキシカルバミド）をおだやかに
還元して還元生成物を得、ついで第二段階で、お
だやかな酸性条件下、この還元生成物を処理し
て、還元された側鎖を脱離せしめることにより目
的とする７−メトキシ化された核を有するエステ
ル体〔〕を得ることが出来る。上記の７β−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）側鎖の
還元−酸性条件下の開裂からなる二段階の処理に
おける第一段階の還元反応はパラジウム触媒存在
下で水素化するか、または緩衝溶液中二チオン酸
アルカリ金属もしくは二チオン酸アルカリ土類金
属を用いて行なわれる。 上記反応で得た還元中間生成物を単離し、つい
でこれをおだやかな酸性加水分解に付し、還元さ
れた側鎖を除去し、７β−アミノ−７α−メトキ
シ−３−セフエム−４−カルボン酸エステル体
〔〕を製造することが出来る。この酸性加水分
解はPH約４〜６の溶液で行うかもしくは還元生成
物を含む溶液と弱酸性表面を有する細粒状の不溶
性固体、好ましくはシリカゲルとを混ぜ合すこと
により行うことができる。 前記開裂反応の第一段階における水素化による
還元反応は次の方法により行うことができる。 上記メトキシ化処理で得た７β−（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルバミド）−７α−メトキシ−
３−セフエムエステル〔〕を不活性溶媒に溶解
し、パラジウム触媒の存在下、水素吸収が止むま
で水素化する。この水素化処理を水素圧１〜５気
圧下、およそ室温、たとえば20〜35℃で行う。水
素圧は１気圧で十分であり、それ以上の圧力は必
要でない。この還元反応は徐々に進み、水素吸収
は約12時間続く。この水素吸収速度はピリジン少
量を水素化処理混合物に加えることにより促進せ
しめることが出来る。 この還元反応を被処理化合物１モルに対して約
３モルの水素が吸収されるまで行なう。還元混合
物から触媒を去し、液を減圧下で蒸発乾固
し、還元生成物が残渣として得られる。 上記の水素化処理を適当な非反応性または非還
元性溶媒（たとえば、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、DMF）中で行うことが出来る。このよ
うな溶媒であつてかつメトキシ中間体〔〕が少
くとも部分的に溶解し得るどのような溶媒も使用
することが出来る。テトラヒドロフランは室温で
出発物質が実質的に溶解し、好ましい溶媒であ
る。 還元反応に使用することが出来るパラジウム触
媒には、細粒にしたパラジウム（単独）または不
活性担体（たとえば炭素、アルミナ、珪藻土、炭
酸バリウム、シリカ）上パラジウムが包含され
る。好ましい触媒の形態は炭素上５％パラジウム
または炭素上10％パラジウムである。 上記還元反応の良好な結果は、使用する触媒を
あらかじめ還元しておき、これを被処理物質１ｇ
に対し0.5〜１ｇ使用することにより得られる。 かかる触媒を使用する中間体〔〕の水素化は
次の操作により行われる。触媒を適当な溶媒に懸
濁せしめ、ピリジン少量の存在下、室温で約30分
間を要して水素化する。メトキシセフエムエステ
ル〔〕を適当な溶媒に溶解し、ついでこれを上
記の還元した触媒懸濁液に加え、水素圧約30psi
下、室温で水素化することにより良好な結果を得
ることが出来る。 以上に述べた水素化処理はパル低圧力水素化装
置中で行うのが便宜である。また開放容器中、１
気圧で懸濁した触媒を含む被処理化合物の容液に
水素ガスを通じて発泡させながら反応を進めるこ
とも出来る。水素吸収が止むと、ついで反応混合
物を過して触媒を除去し、液を蒸発させて還
元生成物を残渣として得る。 また、還元−酸開裂反応における７β−（ｐ−
ニトロベンジルオキシカルバミド）−７α−メト
キシ−３−セフエムエステル中間体〔〕の還元
は、水に混和し得る不活性溶媒（混合物のPHを約
７〜８に保持出来るように緩衝処理したもの）
中、二チオン酸（H₂S₂O₆）のアルカリ金属塩もし
くはアルカリ土類金属塩を用いて好都合に行うこ
とが出来る。二チオン酸塩として、二チオン酸カ
リウム、二チオン酸ナトリウムおよび二チオン酸
カルシウムなどを用いることが出来るが、二チオ
ン酸ナトリウムを用いるのが好ましい。 この反応を約−５〜25℃、好ましくは０〜10℃
で行う。上記反応に使用することが出来る水に混
和し得る不活性溶媒の例として、メタノール、エ
タノール、イソプロパノール、アセトニトリル、
およびジメチルホルムアミドなどを挙げることが
出来る。またこのような溶媒の混合物を使用する
ことが出来、たとえばメタノールとアセトニトリ
ルの混合物は好ましい混合溶媒である。 還元混合物のPHを約７〜８に保持するためにこ
れを緩衝処理する。二塩基性燐酸塩（K₂HPO₄）
緩衝剤は反応混合物のPHを約7.0〜7.5に調節する
ために都合のよい緩衝剤である。 上記の還元反応に二チオン酸塩の過剰量、一般
的に被処理物質であるメトキシカルバミドセフエ
ムエステル中間体〔〕１モルに対して約10モル
の二チオン酸塩を用いる。 上記の還元反応はメトキシカルバミドセフエム
エステル〔〕の冷（０〜15℃）溶液を撹拌しつ
つ、これに二チオン酸塩（好ましくは、二チオン
酸ナトリウム）の緩衝溶液を加えることにより行
なわれる。二チオン酸塩緩衝溶液の添加方法は重
要ではないが、少しづつまたは滴状に加えるのが
好ましい。上記還元反応は小規模の場合、急速に
進行し、二チオン酸を添加し終つた後実質的に完
結する。 二チオン酸塩緩衝溶液を添加し、ついで反応混
合物を水と混和しない有機溶媒および二塩基性燐
酸塩緩衝剤の混合物に注ぐ。使用することが出来
る適当な有機溶媒の例として酢酸エチル、メチレ
ンクロリド、クロロホルムなどが挙げられる。生
成した還元生成物を有機溶媒で抽出し、溶液を洗
浄、乾燥し、蒸発させて還元生成物を得ることが
出来る。 以上に述べた水素およびパラジウム触媒を用い
た還元方法または二チオン酸塩を用いた還元方法
で得られる還元生成物の構造は未だ決定されてい
ない。しかし、その塩基性としての性質および出
発物質の構造に基づいて、この還元生成物は式： 〔式中、ＺおよびＲは前記と同意義。〕 で示されるｐ−アミノベンジルオキシカルバミド
誘導体、ニトロ基を有する還元生成物またはｐ−
アミノキノイド型の生成物であると考えられる。 式〔〕におけるＺが低級アルキルチオ基、チ
オテトラゾール基、チオチアジアゾール基または
チオオキサジアゾール基である時、ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル側鎖を脱離せしめるため
の前処理として行う還元は緩衝剤処理した二チオ
ン酸ナトリウムを用いて行うのが好ましい。この
側鎖部の還元は、水素およびパラジウム触媒を用
いた水素化処理により行うことが出来るが、緩衝
剤処理した二チオン酸ナトリウムを用いた方法に
よる方が、さらに良好な収率で、還元生成物およ
び最終的には本発明目的化合物であるメトキシ化
された核エステル体〔〕を得ることが出来る。 次いで上記の還元反応によつて得た還元生成物
をおだやかな酸性条件下で加水分解して、還元さ
れたカルバミド側鎖を離脱せしめて本発明目的化
合物である７β−アミノ−７α−メトキシ−３−
セフエムエステル体〔〕を製造することが出来
る。 上記のおだやかな酸性条件下における開裂反応
は溶液中またはシリカゲル（ゲル状の珪酸）の存
在下で行うことが出来る。還元生成物を有機溶媒
（たとえば、酢酸エチル、アセトニトリル、メチ
レンクロリド）に溶解し、PHを約４〜６に保持し
て、はげしく撹拌するかもしくは希無機酸水溶液
（たとえば希塩酸、希硫酸、希燐酸）と共に振盪
する。メトキシ化された核エステル体を常套の方
法で有機層から回収する。 上記の還元中間生成物のおだやかな酸性条件下
における開裂反応はシリカゲルの存在下で好まし
く行うことが出来る。この好ましい開裂方法によ
れば、還元生成物を適当な溶媒（たとえば、塩素
化炭化水素（クロロホルム、メチレンクロリドな
ど）、エステル（酢酸エチルなど）、ケトン（アセ
トン、メチルイソブチルケトンなど）、エーテル
（テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）または
他の適当な溶媒）に溶解し、この溶液にシリカゲ
ルを加える。溶液を約２時間撹拌し、過する。
シリカゲルをフイルター上で洗浄し、液と洗液
とを合し、減圧下で蒸発乾固して本発明目的化合
物である７β−アミノ−７α−メトキシ−３−セ
フエムエステル〔〕を得ることが出来る。 上記の処理で用いることが出来るシリカゲルは
入手し得るどのようなシリカゲルでもよいが、高
品質のクロマトグラフイー用のもの（たとえば、
薄層クロマトグラフイー級のシリカゲル）を用い
ると良好な結果を得ることが出来る。 上記開裂反応を別法で行うことが出来る。すな
わち、カラムにシリカゲルを充填し、還元生成物
の７−カルバミド基がシリカゲル上で開裂し得る
速度で、還元生成物をカラムに通し、これを溶出
して本発明目的化合物である７−アミノ−７−メ
トキシ−３−セフエムエステル体〔〕を製造す
ることが出来る。 上記説明から明らかな如く、本発明方法は７−
メトキシ−３−セフエム核を有するエステル
〔〕からｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
基を除去する反応を二段階の処理、すなわち７β
−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルバミド）−７α
−メトキシ−３−セフエムエステル体〔〕を還
元して還元生成物を得、その後、この還元生成物
とシリカゲルを混ぜ合せ、還元された型の７−カ
ルバミド基を除去して本発明目的化合物である７
β−アミノ−７α−メトキシ−３−セフエムエス
テル体〔〕を製することからなる二段階の処理
を行うという特色を有する。 つぎに本発明方法を具体化するための特定例を
示す：７−アミノセフアロスポラン酸を乾燥アセ
トニトリルに懸濁せしめ、これにビス−トリメチ
ルシリルアセトアミドを加えて、７−アミノセフ
アロスポラン酸のトリメチルシリル誘導体を形成
せしめることによりこの核化合物を溶解させる。
この核化合物をクロロギ酸ｐ−ニトロベンジルで
アシル化して７β−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルバミド）−３−アセトキシメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸〔〕を形成せしめる。こ
のカルバミドセフエムカルボン酸〔〕をジフエ
ニルジアゾメタンでエステル化してジフエニルメ
チルエステル体を形成せしめる。ついでこのエス
テル体を乾燥テトラヒドロフラン中、−65℃でリ
チウムメチラート、メタノールおよび次亜塩素酸
ｔ−ブチルを用いてメトキシ化し、７β−（ｐ−
ニトロベンジルオキシカルバミド）−７α−メト
キシ−３−アセトキシメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸ジフエニルメチルエステル〔〕を
得る。このメトキシ化したエステル体〔〕をテ
トラヒドロフラン中、５％パラジウム／炭素の存
在下、室温で水素吸収が止むまで水素化する。反
応混合物を過し、液を蒸発させ、残渣をメチ
レンクロリドに溶解する。この溶液にシリカゲル
を加え、混合物を室温で約２時間撹拌する。混合
物を蒸発させて本発明目的化合物である７β−ア
ミノ−７α−メトキシ−３−アセトキシメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニルメチル
エステル〔〕を得ることが出来る。 本発明方法を具体化するための第２の特定例を
示せば次のとおりである：７−アミノ−３−（１
−メチルテトラゾル−５−イルチオメチル）−３
−セフエム−４−カルボン酸ジフエニルメチルエ
ステルをｐ−ニトロベンジルアルコールのクロロ
ギ酸エステル体でアシル化し、得られた７−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルバミド）−３−（１−
メチルテトラゾル−５−イルチオメチル）−３−
セフエム−４−カルボン酸ジフエニルメチルエス
テル〔〕を乾燥THF中、メチルリチウム／メ
タノール／次亜塩素酸ｔ−ブチルを用い、約−
100℃でメトキシ化して７β−（ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルバミド）−７α−メトキシ−３−（１
−メチルテトラゾル−５−イルチオメチル）−３
−セフエム−４−カルボン酸ジフエニルメチルエ
ステル〔〕を得る。このメトキシセフエムエス
テル生成物〔〕と二チオン酸ナトリウム緩衝溶
液（過剰の二チオン酸塩を含む）をメタノールお
よびアセトニトリルの混合物中、氷浴温度で反応
させ、生成した還元中間体を反応混合物から回収
し、これをメチレンジクロリドに溶解し、この溶
液にシリカゲルを加える。シリカゲル懸濁液を約
２時間撹拌し、過し、液を蒸発させて本発明
目的化合物である７β−アミノ−７α−メトキシ
−３−（１−メチルテトラゾル−５−イルチオメ
チル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニ
ルメチルエステル〔〕を得ることが出来る。 つぎに本発明方法で使用する出発物質の製造に
用いることが出来る７−アミノ−３−セフエムエ
ステル類に包含される具体例を列挙する：７−ア
ミノ−３−アセトキシメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸ジフエニルメチル（７−ACAのジ
フエニルメチルエステル）、７−アミノ−３−メ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸ｐ−ニトロ
ベンジル（７−ADCAのｐ−ニトロベンジルエス
テル）、７−アミノ−３−メトキシメチル−３−
セフエム−４−カルボン酸２・２・２−トリクロ
ロエチル、７−アミノ−３−（１−メチルテトラ
ゾル−５−イルチオメチル）−３−セフエム−４
−カルボン酸ジフエニルメチル、７−アミノ−３
−アセトキシメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ｐ−メトキシベンジル、７−アミノ−３−メ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンジル、
７−アミノ−３−（５−メチル−１・３・４−チ
アジアゾル−２−イルチオメチル）−３−セフエ
ム−４−カルボン酸ジフエニルメチル、７−アミ
ノ−３−（５−メチル−１・３・４−オキサジア
ゾル−２−イルチオメチル）−３−セフエム−４
−カルボン酸ジフエニルメチル、７−アミノ−３
−メチルチオメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ｐ−メトキシベンジル、７−アミノ−３−カ
ルバモイルオキシメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ｐ−ニトロベンジル、および７−アミノ
−３−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３−
セフエム−４−カルボン酸２・２・２−トリクロ
ロエチルなど。 以上に列挙した７−アミノ−３−セフエム核エ
ステル体は、セフアロスポリンの技術分野におけ
る公知の方法で製造することが出来、容易に入手
し得る化合物である。 たとえば、良く知られている７−アミノセフア
ロスポラン酸（７−ACA）はセフアロスポリン
Ｃを脱アシル化することによつて製せられる。７
−アミノデスアセトキシセフアロスポラン酸（７
−ADCA）は７−ACAを水素化分解することに
より製することが出来る。３−チオ異項環で置換
されたセフアロスポリン核エステル類は７位のア
ミノが保護されたセフアロスポラン酸エステル体
と所望の異項環チオール（たとえば、１−メチル
テトラゾル−５−チオール）を塩基中で反応さ
せ、ついで７位のアミノ保護基を除去することに
よつて製することが出来る。 本発明方法で製せられる７β−（ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルバミド）−７α−メトキシ−３
−セフエムエステル体〔〕は新規化合物であ
り、本発明目的化合物の製造に有用な中間体であ
る。この中間体は式〔〕中、Ｚが水素、アセト
キシまたはメトキシであるものが好ましい。ま
た、Ｚが

【式】 または

【式】 であるものはさらに好ましい中間体である。この
ような中間体の具体例には、７β−（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルバミド）−７α−メトキシ−
３−（１−メチルテトラゾル−５−イルチオメチ
ル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニル
メチル、７α−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
バミド）−７α−メトキシ−３−（５−メチル−
１・３・４−チアジアゾル−２−イルチオメチ
ル）−３−セフエム−４−カルボン酸ｐ−ニトロ
ベンジルが挙げられる。 またＲで表わされる好ましいエステル形成基の
例として、ジフエニルメチル、ｐ−ニトロベンジ
ル、および２・２・２−トリクロロエチルが挙げ
られる。ここに挙げたエステル形成基は本発明方
法によつて得られる中間体および目的化合物の非
溶解性を大いに高めるから、その回収および結晶
化を容易にするので好ましい。 なお本発明目的化合物である７β−アミノ−７
α−メトキシ−３−セフエムエステル類〔〕は
前記のごとく、７−アシルアミノ−７−メトキシ
−３−セフエム−４−カルボン酸抗生物質の製造
にとつて有用なる中間体である。たとえば、７β
−アミノ−７α−メトキシ−３−アセトキシメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸エステル
〔〕を水性アセトン中、酸結合剤（たとえば、
炭酸水素ナトリウム）の存在下にチオフエン−２
−酸クロリドでアシル化して７−〔２−（２−チエ
ニル）アセトアミド〕−７−メトキシ−３−アセ
トキシメチル−４−カルボン酸エステル体を得る
ことが出来る。ついで公知の方法を用いて、この
エステル体からエステル形成基を除去して公知の
セフアロチン抗生物質の７−メトキシ誘導体を製
することが出来る。 上記例の他に、本発明目的化合物〔〕を用い
て広範な種々の７−アシルアミノ−７−メトキシ
セフアロスポリン抗生物質を製造することが出来
る（たとえばザ・ケミカル・ソサエテイー第94
〔４〕巻1410頁（1972年）に記載の抗生物質を挙
げることができる。） 次に実施例を挙げて本発明の具体的実施態様を
説明する。本実施例中に用いた略号は下記の意味
を表わす。 THF………テトラヒドロフラン NMR………核磁気共鳴スペクトル CDCl₃………重水素化クロロホルム ｓ………単一線 ｄ………二重線 ｍ………多重線 実施例 １ ７−β−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボキサ
ミド−７−α−メトキシセフアロスポラン酸ジ
フエニルメチルエステルの製造：− 乾燥アセトニトリル500ml中、７−アミノセフ
アロスポラン酸64ｇの懸濁液を室温で撹拌しつ
つ、これにビス−トリメチルシリルアセトアミド
60mlを加える。これを撹拌すると45分以内に完全
な溶液が得られる。ビス−トリメチルシリルアセ
トアミドを添加して約90分後、この溶液を撹拌し
ながら、これにクロロギ酸ｐ−ニトロベンジル
54.4ｇを加える。約１時間後、この反応混合物
を、激しく撹拌しつつ、氷水2000mlに注ぎ反応生
成物を油状のゴム状物として沈澱させる。この冷
混合物にメチレンクロリドを加えてゴム状物質を
溶解する。この二層混合物をフイルターに通して
不溶性物質を除去し、清澄な有機層液を分離す
る。有機層を２回水洗し、炭酸水素ナトリウム水
溶液（水500ml中、52ｇ）を用い、洗浄した有機
層から生成物を抽出する。炭素水素ナトリウム抽
出物をメチレンクロリドで２回洗浄し、アセトニ
トリル250mlおよび氷水1000mlで希釈し、つい
で、これを激しく撹拌しつつ1N塩酸を適加して
PHを4.5に調節する。反応混合物中にゼラチン状
沈澱物が生成し、粘稠となり、これを水3000mlで
希釈する。激しく撹拌しながら、20％塩酸を加え
てPHを1.7に調節する。懸濁液を過し、生成物
をフイルター上で水洗する。洗浄した沈澱を減圧
下で乾燥して７−β−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルバミドセフアロスポラン酸66.7ｇを灰白色粉
末として得る。 乾燥テトラヒドロフラン200ml中、乾燥した上
記反応生成物61.5ｇの溶液を撹拌しつつ、これに
ジフエニルジアゾメタン32ｇを加える。１時間
後、窒素の放出は実質的に終る。２時間後、混合
物を回転蒸発器上で蒸発させ、溶媒を除去し、油
状残渣をメチレンクロリド少量に溶解する。ヘキ
サンを用い、溶液からジフエニルメチル生成物を
濃い油状物として沈澱させる。混合物からエチレ
ンクロリドの大部分を減圧下で溜去し、上澄ヘキ
サンを油状残渣から傾斜分離する。油状生成物を
メチレンクロリドからヘキサンで２回くりかえし
沈澱させることにより精製する。淡褐色の最終残
渣を減圧下で乾燥して７−β−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボキサミドセフアロスポラン酸ジフ
エニルメチルエステル85.3ｇを泡沫状固体として
得る。ヘキサン上澄液を合しこれからも生成物を
回収する。 窒素雰囲気下、氷浴温度に保持した乾燥
THF150mlを撹拌しつつ、これにエーテル中メチ
ルリチウムの溶液22ml、ついでメタノール35mlを
加える。10分後、混合物をドライアイス−アセト
ン混合物中で−70℃に冷却し、温度を−65℃以下
に保持している間に、乾燥THF50ml中７−β−
ニトロベンジルオキシカルボキサミドセフアロス
ポラン酸ジフエニルメチル5.18ｇの溶液を急速に
加える。５分後に次亜塩素酸ｔ−ブチル1.26ml
（10.6ミリモル）を反応混合物に急速に加える。
約40分後、氷酢酸28mlを加えることにより反応を
止め、ついで亜燐酸トリメチル0.5ｇ（0.47ml）
を加えて過剰の酸化剤を分解する。反応混合物を
０℃にあたため、ついで減圧下で蒸発させてゴム
状残渣を得る。このゴム状残渣をメチレンクロリ
ドに溶解し、溶液を水、炭酸水素ナトリウム水溶
液、および再び水で洗浄する。洗浄した溶液を乾
燥、蒸発乾固して７−β−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボキサミド−７α−メトキシセフアロス
ポラン酸ジフエニルメチル4.57ｇを泡沫状固体と
して得る。 実施例 ２ ピリジン0.661mlを含むTHF25ml中５％パラジ
ウム／炭素1.5ｇの懸濁液を水素雰囲気（２気
圧）下、30分間撹拌する。この触媒懸濁液に
THF50ml中７β−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボキサミド−７α−メトキシセフアロスポラン
酸ジフエニルメチル4.32ｇの溶液を加え、この混
合物を水素雰囲気（２気圧）下、室温で6.5時間
水素化する。触媒を去し、液を減圧下で蒸発
させて還元生成物4.10ｇを得る。 この還元生成物1.5ｇをメチレンクロリド24ml
に溶解し、シリカゲル（メルク7729）2.1ｇを加
える。懸濁液を２時間撹拌し、ついで過する。
シリカゲルをフイルター上、メチレンクロリド36
mlで洗浄し、液および洗液を合し、蒸発させて
７−アミノ−７−メトキシセフアロスポラン酸ジ
フエニルメチル880mgを褐色油状物として得る。 NMR（CDCl₃）：4.95（ｓ、1H、C₆H）、5.15
（ｄ、2H、C₃メチレン）、6.52（ｓ、3H、C₇メ
トキシ）、6.66（ｄ、2H、C₂H）、8.00（ｓ、
3H、アセチルメタン）タウ。 実施例 ３ ７−β−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルバミ
ド）−７α−メトキシデスアセトキシセフアロ
スポラン酸２・２・２−トリクロロエチルエス
テルの製造：− メチレンクロリド25ml中、７−アミノデスアセ
トキシセフアロスポラン酸２・２・２−トリクロ
ロエチルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩
2.89ｇ（５ミリモル）の溶液にトリエチルアミン
0.51ｇ（0.7ml）を加えて殆んど完全な溶液を製
する。つぎに、この溶液にピリジン0.8ｇ、つい
でクロロギ酸ｐ−ニトロベンジル1.79ｇ（5.5ミ
リモル）を加える。混合物を室温で20分間撹拌
し、その後等容量の希塩酸および水で洗浄する。
有機層を分離し、乾燥、減圧下で蒸発させて７−
β−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボキサミドデ
スアセトキシセフアロスポラン酸２・２・２−ト
リクロロエチルエステル2.64ｇを明黄色固体とし
て得る。 乾燥THF250mlにジエチルエーテル中メチルリ
チウムの溶液（1.69N）21mlおよびメタノール40
mlを加え、溶液を−70℃に冷却する。THF50ml
中７−β−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルバミ
ド）−３−メチル−３−セフエム−４−カルボン
酸２・２・２−トリクロロエチルエステル5.38ｇ
（10ミリモル）の溶液を加える。つぎに、四塩化
炭素中次亜塩素酸ｔ−ブチルの1.2N溶液10mlを
急速に加え、混合物を−70℃で30分間撹拌する。
つぎに反応混合物を氷酢酸40mlついで亜燐酸トリ
メチル0.3mlで処理する。反応混合物を蒸発乾固
し、残渣をメチレンクロリドで抽出し、抽出物を
水、炭酸水素ナトリウム水溶液および再度水で洗
浄する。洗浄した抽出物を乾燥、蒸発乾固して７
−β−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルバミド）−
７−α−メトキシ−デスアセトキシセフアロスポ
ラン酸２・２・２−トリクロロエチルエステル
5.59ｇを得る。 実施例 ４ THF15ml中７−β−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルバミド）−７−α−メトキシ−３−メチル
−３−セフエム−４−カルボン酸２・２・２−ト
リクロロエチル1.08ｇの溶液をTHF10ml中５％
パラジウム／炭素750mgの懸濁液（あらかじめ水
素雰囲気下で45分間還元したもの）に加える。１
気圧の水素雰囲気下20時間撹拌し、触媒を去す
る。液を蒸発乾固して還元生成物0.98ｇを黄色
泡沫状残渣として得る。 この黄色残渣をクロロホルムに溶解し、あらか
じめ準備したシリカゲルクロマトグラフイープレ
ート上、クロマトグラフイーに付す。ベンゼン：
メタノール（６：１、Ｖ：Ｖ）を用いて溶出す
る。展開したクロマトグラムは二つの先行する軽
いバンドおよび重いバンドの存在を示す。重いバ
ンドの物質をプレートから分離回収しメチレンク
ロリドで抽出する。抽出物を過し、蒸発乾固し
て７β−アミノ−７α−メトキシ−３−メチル−
３−セフエム−４−カルボン酸２・２・２−トリ
クロロエチルエステル327mgを得る。 NMR（CDCl₃）：5.08−5.13（ｍ、3H、C₆Hおよ
びクロロエチルCH₂）、6.49（ｓ、3H、C₇メト
キシ）、6.75（ｓ、2H、C₂H）、7.49（ブロード
ｓ、2H、NH₂）、7.69（ｓ、3H、C₃メチル）タ
ウ。 実施例 ５ ７β−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルバミ
ド）−７α−メトキシデスアセトキシセフアロ
スポラン酸ｐ−ニトロベンジルエステルの製
造：− 乾燥アセトニトリル100ml中７−アミノデスア
セトキシセフアロスポラン酸ｐ−ニトロベンジル
エステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩5.4ｇ（10
ミリモル）のスラリーを撹拌しつつ、これにトリ
エチルアミン1.02ｇ（10ミリモル）を加え、最初
のうすいスラリーはうすい懸濁液となる。つぎ
に、ピリジン1.6ｇ（20ミリモル）、ついでアセト
ニトリル５ml中クロロギ酸ｐ−ニトロベンジル
2.4ｇ（11ミリモル）のスラリーを加える。混合
物の温度を20〜25℃に保持する。反応混合物を15
分間撹拌するとこの間に７−（ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルバミド）デスアセトキシセフアロス
ポラン酸ｐ−ニトロベンジルエステルの重い白色
結晶沈澱が生成する。反応混合物を氷水浴中で冷
やし生成物を集する。白色結晶性生成物を風乾
して生成物3.34ｇを得る。母液を濃縮してさらに
生成物0.88ｇを得る。 乾燥THF20mlを氷浴温度に冷やし、窒素雰囲
気下で撹拌し、これにジエチルエーテル中メチル
リチウム1.76N溶液１mlおよび乾燥メタノール２
mlを加える。溶液を約５分間撹拌し、ついでドラ
イアイス−アセトン浴温度に冷やす。この***液
に、THF5ml中７−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルバミド）デスアセトキシセフアロスポラン酸
ｐ−ニトロベンジルエステル0.265ｇの溶液を加
える。約２分後、次亜塩素酸ｔ−ブチル0.072ml
を加え、混合物を15分間撹拌する。酢酸２mlを加
えて反応を止め、混合物を減圧下で蒸発乾固す
る。残渣をメチレンクロリド50mlに溶解し、溶液
を水および希炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄す
る。洗浄した溶液を乾燥、蒸発させて７β−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルバミド）−７α−メ
トキシデスアセトキシセフアロスポラン酸ｐ−ニ
トロベンジルエステル267mgを得る。 実施例 ６ ７β−アミノ−７α−メトキシデスアセトキシ
セフアロスポラン酸ｐ−ニトロベンジルエステ
ルの製造：− 実施例５の生成物をピリジン少量を含む
THF25ml中、５％パラジウム／炭素の存在下、
室温で6.5時間を要して水素化する。触媒を去
し、液を蒸発乾固する。残渣をメチレンクロリ
ド10mlに溶解し、クロマトグラフイー級シリカゲ
ル約0.3ｇを加える。混合物を約２時間撹拌し、
過し、液を蒸発乾固して７β−アミノ−７α
−メトキシデスアセトキシセフアロスポラン酸ｐ
−ニトロベンジルエステルを得る。 実施例 ７ ７β−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルバミ
ド）−７α−メトキシ−３−（１−メチルテトラ
ゾル−５−イルチオメチル）−３−セフエム−
４−カルボン酸ジフエニルメチルエステルの製
造：− 実施例１に記載したアシル化処理に従がつて、
クロロギ酸ｐ−ニトロベンジルと７−アミノ−３
−（１−メチルテトラゾル−５−イルチオメチ
ル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニル
メチルエステルとを反応させることにより７−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルバミド）−３−
（１−メチルテトラゾル−５−イル−チオメチ
ル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニル
メチルエステルを製する。このカルバミドテトラ
ゾルセフエムエステル生成物を次の操作でメトキ
シ化する。 窒素雰囲気下、５℃で乾燥THF125mlにジエチ
ルエーテルメチルリチウム（1.83N）9.6mlおよび
乾燥メタノール20mlを加える。溶液を液体窒素お
よびエタノールで処理したメタノール・イソブタ
ノール浴中で−94℃に冷却する。この***液に
THF30ml中７−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
バミド）−３−（１−メチルテトラゾル−５−イル
チオメチル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジ
フエニルメチルエステル3.37ｇ（５ミリモル）の
溶液を加える。この冷混合物を２分間撹拌し、次
亜塩素酸ｔ−ブチル0.8mlを加える。反応混合物
を撹拌しつつ30分間にわたり−70℃にあたため
る。混合物を10分間−70℃に保持した後氷酢酸20
mlおよび亜燐酸トリメチル１mlを加える。 反応混合物を実施例１の操作に従つて処理し、
生成物を回収して粗７β−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルバミド）−７α−メトキシ−３−（１−
メチルテトラゾル−５−イルチオメチル）−３−
セフエム−４−カルボン酸ジフエニルメチルエス
テル3.6ｇを得る。この粗生成物をプレパラテイ
ブ薄層クロマトグラフイーに付すことにより精製
する。 NMR（CDCl₃）：3.5（ｓ、1H、C₇アミド）、4.97
（ｓ、1H、C₆−Ｈ）、5.63（ｄ、2H、C₃メチレ
ン）、6.19（ｓ、3H、テトラゾル１−メチル）
および6.43（ｓ、3H、C₇メトキシ）タウ。 実施例 ８ ７β−アミノ−７α−メトキシ−３−（１−メ
チルテトラゾル−５−イルチオメチル）−３−
セフエム−４−カルボン酸ジフエニルメチルエ
ステルの製造：− 実施例７の生成物1.05ｇ（1.5ミリモル）をア
セトニトリル15mlおよびメタノール60mlの混合物
に溶解する。溶液を氷浴温度に冷やし、撹拌しつ
つ、二塩基性燐酸塩緩衝剤10ml中、二チオン酸ナ
トリウム1.74ｇ（10ミリモル）の溶液を4.5mlづ
つ２回10分間にわたり加える。ついで反応混合物
を酢酸エチル50mlおよび二塩基性燐酸塩の希緩衝
剤150mlの混合物200mlに注ぐ。有機層を分離し、
硫酸マグネシウム上で乾燥する。乾燥した抽出物
を蒸発乾固し、残渣として還元生成物を得る。 この残渣をメチレンクロリド30mlに溶解し、溶
液にシリカゲル２ｇを懸濁せしめる。懸濁液を室
温で３時間撹拌し、過する。シリカゲルをフイ
ルター上、メチレンクロリドで洗浄し、洗液を蒸
発乾固して７β−アミノ−７α−メトキシ−３−
（１−メチルテトラゾル−５−イルチオメチル）−
３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニルメチル
エステル310mgを得る。 NMR（CDCl₃）：5.17（ｓ、1H、C₆−Ｈ）、5.62
（ｄ、2H、C₃メチレン）、6.19（ｓ、3H、テト
ラゾル１−メチル）、および6.46.（ｓ、3H、C₇
メトキシ）タウ。 実施例 ９ ７β−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルバミ
ド）−７α−メトキシ−３−カルバモイルオキ
シメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ジフ
エニルメチルエステルの製造：− 窒素雰囲気下で乾燥THF250mlを撹拌しつつ、
これにジエチルエーテル中メチルリチウム
（1.85N）19mlを加える。つぎに、乾燥メタノー
ル40mlを徐々に加え、溶液を10分間撹拌した後、
ドライアイス−アセトン浴中で冷やす。この***
液にTHF80ml７β−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルバミド）−３−カルバモイルオキシメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニルメチル
6.18ｇ（10ミリモル）の溶液を加え、ついでこれ
を２分間撹拌した後、次亜塩素酸ｔ−ブチル２ml
を加える。冷反応混合物を20分間撹拌し亜燐酸ト
リメチル２mlを含む氷酢酸40mlを加える。混合物
を室温にあたため、蒸発させ、残渣をジクロロメ
タンに溶解する。溶液を塩化ナトリウム飽和溶液
および炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、乾
燥する。乾燥した溶液を減圧下で蒸発させて反応
生成混合物6.6ｇを得る。 この反応生成混合物を４％酢酸エチルを含むベ
ンゼン100mlに溶解し、溶液をシリカゲル（水15
％を含むシリカゲルをベンゼン中スラリーとして
カラムに加える。）300ｇを充填したカラム上、ク
ロマト グラフイーに付す。 下記パーセントの酢酸エチルを含むベンゼンで
溶出する。

【表】 おのおの250mlからなる多数の分画をそれぞれ
集めその一部を蒸発させ残溜する生成物をNMR
で分析する。分画19〜26を合し蒸発乾固して７β
−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルバミド）−７α
−メトキシ−３−カルバモイルオキシメチル−３
−セフエム−４−カルボン酸ジフエニルメチルエ
ステル2.1ｇを得る。 NMR（CDCl₃）：4.94（ｓ；1H、C₆−Ｈ）、6.24
（ｓ、3H、C₇メトキシ）および6.34〜6.66
（ｍ、2H、C₂−Ｈ）タウ。 実施例 10 ７β−アミノ−７α−メトキシ−３−カルバモ
イルオキシメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ジフエニルメチルエステルの製造：− 実施例９の生成物2.1ｇをメタノール列：THF
（１：１、Ｖ：Ｖ）混合物100mlに溶解し、メタノ
ール：THF（１：１）100ml中５％パラジウム／
炭素2.1ｇの懸濁液（あらかじめ還元したもの）
を加える。混合物を１気圧水素雰囲気下、室温で
3.5時間撹拌する。水素吸収が止んだ後、混合物
を過し、液を蒸発させて、還元中間体1.94ｇ
を得る。 この中間体をジクロロメタン60mlに溶解し、シ
リカゲル（メルク・クロマトグラフイー級）５ｇ
を加える。懸濁液を室温で２時間撹拌し、過
し、液を蒸発させて７β−アミノ−７α−メト
キシ−３−カルバモイルオキシメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸ジフエニルメチルエステル
810mgを得る。 NMR（CDCl₃）：4.13（広いｓ、2H、カルバモイ
ルNH）、5.06（ｓ、1H、C₆−Ｈ）、6.50（ｓ、
3H、C₇メトキシ）および7.19（広いｓ、2H、
H₂N−Ｃ−OCH₃）タウ。 次に本発明の技術的範囲に包含される実施態様
の具体例を説明する。 １ (a)式： で示される７β−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルバミド）−３−セフエムエステルとこのセ
フエム核エステル１モルに対２〜６モルに相当
する量のメチルリチウムを、メタノール過剰量
の存在下、不活性無水溶媒中、−120〜−25℃で
反応させて、反応混合物中に式： で示される陰イオン型のセフエムエステル体を
形成せしめ、(b)上記反応混合物にセフエムエス
テル体１モルに対し１〜５モルの次亜塩素酸ｔ
−ブチルを加え、(c)上記反応混合物を酸性に
し、式： で示される７β−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルバミド）−７α−メトキシ−３−セフエム
エステル体を回収し、(d)このメトキシ化した３
−セフエムエステル体とパラジウム触媒存在下
の水素またはPH約７〜８における二チオン酸ア
ルカリ金属塩もしくは二チオン酸アルカリ土類
金属塩からなる群から選ばれた還元剤を反応さ
せて、、反応混合物から還元生成物であるメト
キシ化された３−セフエム核エステル体を回収
し、(e)このメトキシ化された３−セフエム核エ
ステル還元生成物をPH約４〜６の水性溶媒また
は懸濁したシリカゲルを含む不活性液状溶媒か
らなる群より選らばれた酸性溶媒中で酸性に
し、この酸性溶媒から式： で示される化合物を得ることを特徴とする７β
−アミノ−７α−メトキシ−３−セフエムエス
テル類の製造法。 〔式中、Ｚは水素、低級アルカノイルオキシ
（好ましくは炭素数２〜４）、低級アルコキシ
（好ましくは炭素数１〜４）、低級アルキルチオ
（好ましくは炭素数１〜４）、式：

【式】 （基中、R₁およびR₂は独立して水素または低級
アルキル（好ましくは炭素数１〜４）であ
る。）で示されるカルバモイルオキシ、または
式：

【式】 （基中、R₃は水素、低級アルキル（好ましくは
炭素数１〜４）またはフエニルである。）で示
される５−チオテトラゾール基、または式：

【式】 （基中、R₃は水素、低級アルキル（好ましくは
炭素数１〜４）またはフエニルである。）で示
される２−チオ−１・３・４−チアジアゾール
基もしくは式：

【式】 （基中、R₃は水素、低級アルキル（好ましくは
炭素数１〜４）またはフエニルである。）で示
される２−チオ−１・３・４−オキサジアゾー
ル基を表わす。Ｒは水素、ベンジル、ｐ−メト
キシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ジフエニ
ルメチルまたは２・２・２−トリクロロエチル
を表わす。〕。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： で示される化合物からｐ−ニトロベンジルオキシ
   カルボニル基を離脱せしめて 式： で示される化合物を得ることを特徴とするセフア
   ロスポラン酸エステル類および関連化合物の製
   法。 〔式中、Ｚは水素、低級アルカノイルオキシ、低
   級アルコキシ、低級アルキルチオ、式： 【式】 （ここにR₁およびR₂はそれぞれ独立して水素また
   は低級アルキルである。）で示されるカルバモイ
   ルオキシまたは式： 【式】 【式】 もしくは 【式】 （ここにR₃は水素、低級アルキルまたはフエニル
   である。）で示される５員異項環チオ基を表わ
   す。Ｒはベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メ
   トキシベンジル、ジフエニルメチルまたは２・
   ２・２−トリクロロエチルを表わす。〕。 ２ 式： で示される化合物をメトキシ化して 式： で示される化合物を得、これからｐ−ニトロベン
   ジルオキシカルボニル基を離脱せしめて 式： で示される化合物を得ることを特徴とするセフア
   ロスポラン酸エステル類および関連化合物の製
   法。 〔式中、Ｚは水素、低級アルカノイルオキシ、低
   級アルコキシ、低級アルキルチオ、式： 【式】（ここにR₁およびR₂はそれ ぞれ独立して水素または低級アルキルである。）
   で示されるカルバモイルオキシまたは式： 【式】【式】 もし くは【式】（ここにR₃は水素、 低級アルキルまたはフエニルである。）で示され
   る５員異項環チオ基を表わす。Ｒはベンジル、ｐ
   −ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ジフ
   エニルメチルまたは２・２・２−トリクロロエチ
   ルを表わす。〕。 ３ 式： で示される化合物の７位にあるアミノ基をｐ−ニ
   トロベンジルオキシカルボキサミド基に変換して 式： で示される化合物を得、該化合物をメトキシ化し
   て 式： で示される化合物を得、次いで、該化合物からｐ
   −ニトロベンジルオキシカルボニル基を離脱せし
   めて 式： で示される化合物を得ることを特徴とするセフア
   ロスポラン酸エステル類および関連化合物の製
   法。 〔式中、Ｚは水素、低級アルカノイルオキシ、低
   級アルコキシ、低級アルキルチオ、式： 【式】（ここにR₁およびR₂はそれ ぞれ独立して水素または低級アルキルである。）
   で示されるカルバモイルオキシまたは式： 【式】【式】 もし くは【式】（ここにR₃は水素、 低級アルキルまたはフエニルである。）で示され
   る５員異項環チオ基を表わす。Ｒはベンジル、ｐ
   −ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ジフ
   エニルメチルまたは２・２・２−トリクロロエチ
   ルを表わす。〕。