JPS5811955B2 - ７ａ−メトキシセフアロスポラン酸誘導体の新規合成法 - Google Patents
７ａ−メトキシセフアロスポラン酸誘導体の新規合成法Info
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- JPS5811955B2 JPS5811955B2 JP52094756A JP9475677A JPS5811955B2 JP S5811955 B2 JPS5811955 B2 JP S5811955B2 JP 52094756 A JP52094756 A JP 52094756A JP 9475677 A JP9475677 A JP 9475677A JP S5811955 B2 JPS5811955 B2 JP S5811955B2
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- methyl
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/18—7-Aminocephalosporanic or substituted 7-aminocephalosporanic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/57—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with a further substituent in position 7, e.g. cephamycines
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は７−アシルアミノセファロスポラン酸誘導体の
アシル基の切断方法に関する。
アシル基の切断方法に関する。
さらに詳しくは、７β−アシルアミノ−７α−メトキシ
セファロスポラン酸誘導体から７−位のエピメリゼーシ
ョンを伴わない７β−アミノ−７α−メトキシセファロ
スポラン酸誘導体の装造法に関する。
セファロスポラン酸誘導体から７−位のエピメリゼーシ
ョンを伴わない７β−アミノ−７α−メトキシセファロ
スポラン酸誘導体の装造法に関する。
従来７−アシルアミノ−７−メトキシセファロスポラン
酸誘導体のアシル基を脱離する方法としては、該誘導体
に五塩化リン等のハロゲン化剤を作用させて対応するイ
ミノハライド体としたのち、低級アルコールを無水条件
下に反応させる方法が知られている（特開昭４９−７２
２８９号）。
酸誘導体のアシル基を脱離する方法としては、該誘導体
に五塩化リン等のハロゲン化剤を作用させて対応するイ
ミノハライド体としたのち、低級アルコールを無水条件
下に反応させる方法が知られている（特開昭４９−７２
２８９号）。
しかして、その方法は上記イミノハライド体と低級アル
コールとの反応を実質上０℃乃至室温下で行なうもので
あり、反応中にエビメリゼーションをともなっていた。
コールとの反応を実質上０℃乃至室温下で行なうもので
あり、反応中にエビメリゼーションをともなっていた。
一連の７−アミツーツーメドキシセフアロスポラン酸誘
導体のうち、医薬として有用な抗菌力を有する化合物は
、７−位のメトキシ基がα−立体配量を有する７α−メ
トキシ体であるが、上記従来法によるときは、７αおよ
び７β−メトキシ体の混合物として目的化合物を単離せ
ざるを得ない。
導体のうち、医薬として有用な抗菌力を有する化合物は
、７−位のメトキシ基がα−立体配量を有する７α−メ
トキシ体であるが、上記従来法によるときは、７αおよ
び７β−メトキシ体の混合物として目的化合物を単離せ
ざるを得ない。
そして、これら両異性体の分離が容易でないところに従
来法の難点が指摘されていた。
来法の難点が指摘されていた。
本発明は、従来法のかかる難点を改良したものである。
すなわち、本発明は式（式中Ｒ１およびＲ２は水素原子
またはカルボキシル基の保護基を、Ｘは低級アルコキシ
基あるいはハロゲン原子を意味する。
またはカルボキシル基の保護基を、Ｘは低級アルコキシ
基あるいはハロゲン原子を意味する。
以下同じ。）で示されるイミノエーテル化合物あるいは
イミノハライド化合物と無水メタノールとを一２０℃〜
−７０℃で反応させることを特徴とする７−位のエビメ
リゼーションを伴わない式 で示される７β−アミノ−７α−メトキシセファロスポ
ラン酸誘導体の製造法である。
イミノハライド化合物と無水メタノールとを一２０℃〜
−７０℃で反応させることを特徴とする７−位のエビメ
リゼーションを伴わない式 で示される７β−アミノ−７α−メトキシセファロスポ
ラン酸誘導体の製造法である。
本発明の製造方法を行うには反応条件の管理に留意しな
ければならない。
ければならない。
この場合、特に重要なのは反応温度であり、常に−２０
℃以下好ましくは一２５℃乃至−４５℃に維持する必要
がある。
℃以下好ましくは一２５℃乃至−４５℃に維持する必要
がある。
このような温度で反応を行うときは、７β−メトキシ体
の生成はほとんど起らず実際上問題とならない。
の生成はほとんど起らず実際上問題とならない。
これに対し、−２０℃を超える高い温度では急速に７β
−エビメリゼーションが促進される。
−エビメリゼーションが促進される。
たとえば−１５°〜−１２℃１時間の反応では２５％の
７β−メトキシ体の混入をまぬがれない（７β−ブロモ
アセトアミド−７α−メトキシセファロスポラン酸誘導
体（後記）として、（核磁気共鳴スペクトルにより測定
。
７β−メトキシ体の混入をまぬがれない（７β−ブロモ
アセトアミド−７α−メトキシセファロスポラン酸誘導
体（後記）として、（核磁気共鳴スペクトルにより測定
。
）イミノノスライド体を原料として一４０℃以下で反応
を行うときは、中間にイミノエーテル体 の生成を認めることができる。
を行うときは、中間にイミノエーテル体 の生成を認めることができる。
このものは単離することもできるが、そのまま同温度で
反応を継続するか、反応温度を一２５℃前後に上昇させ
ると。
反応を継続するか、反応温度を一２５℃前後に上昇させ
ると。
とによりメタツリシスをうけ容易に所望の７β−一アミ
ノー７α−メトキシセファロスポラン酸誘導体（ＩＩ）
に変換させることができる。
ノー７α−メトキシセファロスポラン酸誘導体（ＩＩ）
に変換させることができる。
つぎに本発明の反応は、有機溶媒中で行なわれる。
有機溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に
制限はないが、通常水を含まないクロロホルム、塩化メ
チレン、塩化エチレン、テトラヒドロフランなどが用い
られる。
制限はないが、通常水を含まないクロロホルム、塩化メ
チレン、塩化エチレン、テトラヒドロフランなどが用い
られる。
また、この反応は中性附近で進行するが、酸の存在によ
り促進させることかできる。
り促進させることかできる。
反応液から目的化合物の単離は通常−２０℃以下に冷却
した反応混合物を冷却した炭酸水素ナトリウム水溶液等
の塩基性水溶液中に分散し、有機層を乾燥したのち残留
物をクロマトグラフィーに付すことにより行なうことが
できる。
した反応混合物を冷却した炭酸水素ナトリウム水溶液等
の塩基性水溶液中に分散し、有機層を乾燥したのち残留
物をクロマトグラフィーに付すことにより行なうことが
できる。
こうして、７β−アシルアミノ−７α−メトキシセファ
ロスポラン酸誘導体から７位のエビメリゼーションをほ
とんど伴うことなく対応する７β−アミノ−７α−メト
キシセファロスポラン酸誘導体を得ることができる。
ロスポラン酸誘導体から７位のエビメリゼーションをほ
とんど伴うことなく対応する７β−アミノ−７α−メト
キシセファロスポラン酸誘導体を得ることができる。
本発明の目的化合物は、７β一位のアミン基における各
種誘導体を作る為の中間体として有用である。
種誘導体を作る為の中間体として有用である。
たとえば、本発明の目的化合物に一２０℃以下でアシル
化剤を作用させることにより、７位のエビメリゼーショ
ンを伴うことなく７β−アシルアミノ−７α−メトキシ
セファロスポラン酸誘導体を得ることができる。
化剤を作用させることにより、７位のエビメリゼーショ
ンを伴うことなく７β−アシルアミノ−７α−メトキシ
セファロスポラン酸誘導体を得ることができる。
上記アシル化剤としてブロム酢酸ハライドを用いて得ら
れる７β−ブロモアセトアミド−７α−メトキシセファ
ロスポラン酸誘導体 は、ブロム原子を他の種々の原子団で置き換えるのに好
都合であるから特に重要である。
れる７β−ブロモアセトアミド−７α−メトキシセファ
ロスポラン酸誘導体 は、ブロム原子を他の種々の原子団で置き換えるのに好
都合であるから特に重要である。
つぎに、実施例を挙げて本発明の創造方法をさらに詳し
く説明する。
く説明する。
実施例 １
７β−（４−カルボキシブチラミド）−７α−メトキシ
−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）
チオメチル−△３−セフェムー４−カルボン酸（１）４
７２ｍＰをアセトン５ ｒｎｉおよびジクロルメタン５
ｍｌ中に懸濁し、ジフェニルジアゾメタン３８８１”
？を加え室温で一夜かきまぜる。
−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）
チオメチル−△３−セフェムー４−カルボン酸（１）４
７２ｍＰをアセトン５ ｒｎｉおよびジクロルメタン５
ｍｌ中に懸濁し、ジフェニルジアゾメタン３８８１”
？を加え室温で一夜かきまぜる。
溶媒を減圧下に留去し、五酸化リン上で一夜乾燥して（
１）のビスジフェニルメチルエステル（２） ８０４〜
を得る。
１）のビスジフェニルメチルエステル（２） ８０４〜
を得る。
このエステル（２）を無水ジクロルメタン８ｒＩｌｌに
溶解し、氷水冷却下これに無水ピリジン２４３μｔおよ
び五塩化リン４１６〜を順次加え数分間同温度で、つい
で室温で１．５時間かきまぜる。
溶解し、氷水冷却下これに無水ピリジン２４３μｔおよ
び五塩化リン４１６〜を順次加え数分間同温度で、つい
で室温で１．５時間かきまぜる。
反応液を−６０〜−７０℃に冷却し、これに無水メタノ
ール１ｍｌを滴下して同温度で１５時間かきまぜる。
ール１ｍｌを滴下して同温度で１５時間かきまぜる。
この−６０〜−７０℃の溶液にピリジン１６５廐を加え
てから、反応混合物を氷水に分散する。
てから、反応混合物を氷水に分散する。
有機層を水、■規定塩酸、水で各２回づつ洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。
硫酸マグネシウムで乾燥する。
溶媒を留去し、残留物を１３ｇのシリカゲルカラムに付
し、ベンゼン−酢酸エチル（１９：１）混液で溶出され
る部分から油状の７α−メトキシ−７β−（１−メトキ
シ−４−ジフェニルメチルオキシカルボニルブチリデン
）アミノ−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５
−イル）チオノｆ ルーム３−セフェム−４−カルボン
酸ジフェニルメチルエステル４０．２ｍＰを得た。
し、ベンゼン−酢酸エチル（１９：１）混液で溶出され
る部分から油状の７α−メトキシ−７β−（１−メトキ
シ−４−ジフェニルメチルオキシカルボニルブチリデン
）アミノ−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５
−イル）チオノｆ ルーム３−セフェム−４−カルボン
酸ジフェニルメチルエステル４０．２ｍＰを得た。
核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１２）
δ（ｐｐｍ ） ：
１．９４ （ｍ、２Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）２．
４８ （ｔ 、Ｊ＝〜７Ｈｚ、２Ｈ，−αｒＯｃＨ，，
−）３、４２ （Ｓ 、 ３Ｈ，Ｃ７−ＯＣＨ，）３、
７８ （ｓ 、 ３Ｈ，Ｎ−Ｃ旦、）４．９８ （ｓ、
ＩＨ，Ｃ６Ｈ） 実施例 ２ ７β−（４−ジフェニルメチルオキシカルポニルブチル
ラミド）−７α−メトキシ−３−（１−メチル−ＩＨ−
テトラゾール−５−イル）チオメチル−△３−セフェム
ー４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル８０４ ”
ｉｆを無水ジクロルメタン８ｍＪに溶解する。
４８ （ｔ 、Ｊ＝〜７Ｈｚ、２Ｈ，−αｒＯｃＨ，，
−）３、４２ （Ｓ 、 ３Ｈ，Ｃ７−ＯＣＨ，）３、
７８ （ｓ 、 ３Ｈ，Ｎ−Ｃ旦、）４．９８ （ｓ、
ＩＨ，Ｃ６Ｈ） 実施例 ２ ７β−（４−ジフェニルメチルオキシカルポニルブチル
ラミド）−７α−メトキシ−３−（１−メチル−ＩＨ−
テトラゾール−５−イル）チオメチル−△３−セフェム
ー４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル８０４ ”
ｉｆを無水ジクロルメタン８ｍＪに溶解する。
氷水冷却下、この溶液に無水ピリジン２４３μｌおよび
五塩化リン４１６／”Ｓ’を加え数分後氷水浴を去り室
温で１．５時間かきまぜた後反応液に−６０〜−７０℃
で無水メタノール１ｒｕｌを滴下する。
五塩化リン４１６／”Ｓ’を加え数分後氷水浴を去り室
温で１．５時間かきまぜた後反応液に−６０〜−７０℃
で無水メタノール１ｒｕｌを滴下する。
滴下終了後−３０〜−２５℃で１．５時間かきまぜ、反
応混合物を冷炭酸水素ナトリウム水溶液に分散し、有機
層を分取水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
応混合物を冷炭酸水素ナトリウム水溶液に分散し、有機
層を分取水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
溶媒を減圧下に留去し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、ベンゼン−酢酸エチル（４：１
）混液で溶出される部分からカラメル状の７β−アミノ
−７α−メトキシ−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−△３−セフェムー４−カ
ルボン酸ジフェニルメチルエステル３６８〜を得る。
マトグラフィーに付し、ベンゼン−酢酸エチル（４：１
）混液で溶出される部分からカラメル状の７β−アミノ
−７α−メトキシ−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−△３−セフェムー４−カ
ルボン酸ジフェニルメチルエステル３６８〜を得る。
核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１２）
δ（ｐｐｍ ） ： ３．４９ （ｓ 、 ３Ｈ，Ｃ７
−０ＣＨ３）３．８２ （ｓ 、 ３Ｈ，Ｎ−Ｃ旦、）
４．８４ （ｓ 、 ＩＨ，Ｃ６Ｈ） 実施例 ３ ７β−（４−ジフェニルメチルオキシカルポニルブチラ
ミド）−７α−メトキシ−３−（１−メチル−ＩＨ−テ
トラゾール−５−イル）チオメチル−△３−セフェムー
４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル８０４〜を無
水ジクロルメタン８ｍｌに溶解し、氷水で冷却する。
−０ＣＨ３）３．８２ （ｓ 、 ３Ｈ，Ｎ−Ｃ旦、）
４．８４ （ｓ 、 ＩＨ，Ｃ６Ｈ） 実施例 ３ ７β−（４−ジフェニルメチルオキシカルポニルブチラ
ミド）−７α−メトキシ−３−（１−メチル−ＩＨ−テ
トラゾール−５−イル）チオメチル−△３−セフェムー
４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル８０４〜を無
水ジクロルメタン８ｍｌに溶解し、氷水で冷却する。
これに無水ピリジン２４３μｌおよび五塩化リン４１６
”’？を加え数分後氷水浴を去り、室温で１．５時間か
きまぜる。
”’？を加え数分後氷水浴を去り、室温で１．５時間か
きまぜる。
反応液を一６０〜７０℃に冷却し、これにかきまぜなが
ら無水メタノール１ｍｌを加え、ついで−４０〜−２５
℃に１．５時間保った後反応混合物を冷炭酸水素ナトリ
ウム水溶液中に分散する。
ら無水メタノール１ｍｌを加え、ついで−４０〜−２５
℃に１．５時間保った後反応混合物を冷炭酸水素ナトリ
ウム水溶液中に分散する。
有機層を冷炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗らい
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
３０分後乾燥剤をろ去し、ろ液に一２０℃以下でブロム
酢酸クロリド１５８ｍｇを滴下する。
酢酸クロリド１５８ｍｇを滴下する。
数分後反応液を氷水に分散し、有機層を１規定塩酸およ
び水で洗らい無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
び水で洗らい無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
溶媒を留去し、残留物にベンゼンを加え数分間放置する
と無色の結晶が析出する。
と無色の結晶が析出する。
これを沢取しベンゼンで洗浄し、７β−ブロモアセトア
ミド−７α−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）チオメチル−へ３−セフェム−４
−カルボン酸ジフェニルメチルエステルを得る。
ミド−７α−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）チオメチル−へ３−セフェム−４
−カルボン酸ジフェニルメチルエステルを得る。
これを五酸化リン上−夜真空乾燥し、５８３〜の目的化
合物を得る。
合物を得る。
融点 １４６〜１４７℃（分解）
実施例 ４
７α−メトキシ−７β−（４−メトキシ−ｄ３−カルボ
ニル−ブチラミド）−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラ
ゾール−５−イル）チオメチル−△３−セフェムー４−
カルホン酸ジフェニルメチルエステル６５５ｍｇ（１ミ
リモル）をジクロルメタン６．５ｍｌにとかし、氷水冷
却下にピリジン２４２μｔ（３ミリモル）、五塩化リン
４１６１”９Ｃ２ミリモル）を加え室温で１．５時間か
きまぜる。
ニル−ブチラミド）−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラ
ゾール−５−イル）チオメチル−△３−セフェムー４−
カルホン酸ジフェニルメチルエステル６５５ｍｇ（１ミ
リモル）をジクロルメタン６．５ｍｌにとかし、氷水冷
却下にピリジン２４２μｔ（３ミリモル）、五塩化リン
４１６１”９Ｃ２ミリモル）を加え室温で１．５時間か
きまぜる。
反応液に一５０°〜−６０℃でピリジン２４２μｌ（３
ミリモル）を加え、−６０℃以下でメタノール１ｍｌ＜
２６．４ミリモル）を滴下する。
ミリモル）を加え、−６０℃以下でメタノール１ｍｌ＜
２６．４ミリモル）を滴下する。
この溶液に一３０°〜−２５℃で１．５時間（このほか
に−２０°〜−１７℃で１時間処理する場合と−１５゜
〜−１２℃で１時間処理する場合について実験した。
に−２０°〜−１７℃で１時間処理する場合と−１５゜
〜−１２℃で１時間処理する場合について実験した。
）かきまぜると、一旦生成したイミノエーテル体はさら
にメタツリシスをうけ７β−アミノ−７α−メトキシ−
３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チ
オメチル−△３−セフェムー４−カルボン酸ジフェニル
メチルエステルとなる。
にメタツリシスをうけ７β−アミノ−７α−メトキシ−
３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チ
オメチル−△３−セフェムー４−カルボン酸ジフェニル
メチルエステルとなる。
反応液を再び冷却し、−６０°〜−７０℃でピリジン１
．３３ｍ（１６，４７ミリモル）を加え、同温度でブロ
ム酢酸クロリド１．５６ｍ１（１８，８ミリモル）を滴
下する。
．３３ｍ（１６，４７ミリモル）を加え、同温度でブロ
ム酢酸クロリド１．５６ｍ１（１８，８ミリモル）を滴
下する。
数分間かきまぜた後反応液を氷水に分散し、有機層を冷
水で２回、冷炭酸水素ナトリウム水溶液で１回、冷水で
３回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。
水で２回、冷炭酸水素ナトリウム水溶液で１回、冷水で
３回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。
溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルとベンゼン
とからなるカラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼン
で展開しついでベンゼン−酢酸エチル（９：１）混液で
溶出し、溶出液からカラメル状の７β−ブロモアセトア
ミド−７α−メトキシ−３−（１−メチル−ＩＨ−テト
ラゾール−５−イル）チオメチル−へ３−セフェム−４
−カルボン酸ジフェニルメチルエステルヲ得る。
とからなるカラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼン
で展開しついでベンゼン−酢酸エチル（９：１）混液で
溶出し、溶出液からカラメル状の７β−ブロモアセトア
ミド−７α−メトキシ−３−（１−メチル−ＩＨ−テト
ラゾール−５−イル）チオメチル−へ３−セフェム−４
−カルボン酸ジフェニルメチルエステルヲ得る。
本実施例において、上記の如くイミノエーテル化に続く
メタツリシスの際の反応温度および反応時間を異にする
３つの場合について、生成物の収率および核磁過共鳴ス
ペクトルより求めたＣ７−エピマー含有量を下記表に示
す。
メタツリシスの際の反応温度および反応時間を異にする
３つの場合について、生成物の収率および核磁過共鳴ス
ペクトルより求めたＣ７−エピマー含有量を下記表に示
す。
実施例 ５
７α−メトキシ−７β−（４−メトキシカルボニルブチ
ラミド）−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５
−イル）チオメチル−△３−セフェムー４−カルボン酸
ジフェニルメチルエステル１３０．４ｍｇを無水ジクロ
ルメタン１．３ｍｇに溶解する。
ラミド）−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５
−イル）チオメチル−△３−セフェムー４−カルボン酸
ジフェニルメチルエステル１３０．４ｍｇを無水ジクロ
ルメタン１．３ｍｇに溶解する。
氷水冷却下にピリジン２４μｔ１五塩化リン４５．８ｍ
ｇを順次加え、数分後室温で１．５時間かきまぜる。
ｇを順次加え、数分後室温で１．５時間かきまぜる。
反応混合物を減圧下に蒸発乾固し、残留物を無水ベンゼ
ンで抽出し、不溶物を１去する。
ンで抽出し、不溶物を１去する。
ベンゼン溶液を減圧下に濃縮乾固してカラメル状の７β
−（１−リ００−４−メトキシカルボニルブチリデン）
アミノ−７α−メトキシ−３−（１−メチル−ＩＨ−テ
トラゾール−５−イル）チオメチル−△３−セフェムー
４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルを得る。
−（１−リ００−４−メトキシカルボニルブチリデン）
アミノ−７α−メトキシ−３−（１−メチル−ＩＨ−テ
トラゾール−５−イル）チオメチル−△３−セフェムー
４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルを得る。
収ｉ１１．０〜核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ，！３
）δ（ｐｐｍ）： ２、００ （ｍ 、 ２Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ，、ＣＨ２−
）５．３２ （ｓ、３Ｈ，７位の一０ＣＨ３）３６２
（ｓ 、３Ｈ，側鎖の一０ＣＨ３）３．８２ （ｓ 、
３Ｈ１Ｎ ＣＨ３）５．０７ （ｓ、ＩＨ，６位の
Ｈ） 実施例 ６ ７β−（１〜クロロ−４−メトキシカルボニルブチリデ
ン）アミノ−７α−メトキシ−３−（１−メチル−ＩＨ
−テトラゾール−５−イル）チオメチル−△３−セフェ
ムー４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル１００ｍ
Ｐを無水ジクロルメタン１ｍｌにとかし、−６０℃以下
で無水メタノール０、５ ｍｌを加え、同温度で１．５
時間かきまぜる。
）δ（ｐｐｍ）： ２、００ （ｍ 、 ２Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ，、ＣＨ２−
）５．３２ （ｓ、３Ｈ，７位の一０ＣＨ３）３６２
（ｓ 、３Ｈ，側鎖の一０ＣＨ３）３．８２ （ｓ 、
３Ｈ１Ｎ ＣＨ３）５．０７ （ｓ、ＩＨ，６位の
Ｈ） 実施例 ６ ７β−（１〜クロロ−４−メトキシカルボニルブチリデ
ン）アミノ−７α−メトキシ−３−（１−メチル−ＩＨ
−テトラゾール−５−イル）チオメチル−△３−セフェ
ムー４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル１００ｍ
Ｐを無水ジクロルメタン１ｍｌにとかし、−６０℃以下
で無水メタノール０、５ ｍｌを加え、同温度で１．５
時間かきまぜる。
反応混合物を炭酸水素ナトリウムを含む氷水に分散し、
ジクロロメタンで抽出する。
ジクロロメタンで抽出する。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付す。
ゲルカラムクロマトグラフィーに付す。
ベンゼン−酢酸エチル混液（９：ｌ）で溶出される部分
からの油状の７α−メトキシ−７β−（１−メトキシ−
４−メトキシカルボニルブチリデン）アミノ−３−（１
−メチル−］］］］Ｈ−テトラゾールー５−イルチオメ
チ△３−セフェムー４−カルボン酸ジフェニルメチルエ
ステル８０〜ヲ得る。
からの油状の７α−メトキシ−７β−（１−メトキシ−
４−メトキシカルボニルブチリデン）アミノ−３−（１
−メチル−］］］］Ｈ−テトラゾールー５−イルチオメ
チ△３−セフェムー４−カルボン酸ジフェニルメチルエ
ステル８０〜ヲ得る。
核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１２）
δ（ｐｐｍ）：
１．９４ （ｍ、２Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）２．
３６（ｔ、Ｊ−〜７Ｈｚ、２Ｈ，０ＣＯＣＨ２−）３．
４２（Ｓ、３Ｈ，７位の一０ＣＨ３）３．７８ （Ｓ、
３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３） ４．９８（ｓ、］Ｈ，６位のＨ） 実施例 ７ ７β−（］−］］］クロロー４−メトキシカルボニルブ
チリデンアミノα−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）チオメチル−へ３−セフェ
ム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル１００〜
を無水ジクロルメタン１ｍｌにとかし、−６０℃以下で
無水メタノールＱ、 ５ ｍ、ｌを加え−６０〜−７０
℃で１．５時間かきませる。
３６（ｔ、Ｊ−〜７Ｈｚ、２Ｈ，０ＣＯＣＨ２−）３．
４２（Ｓ、３Ｈ，７位の一０ＣＨ３）３．７８ （Ｓ、
３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３） ４．９８（ｓ、］Ｈ，６位のＨ） 実施例 ７ ７β−（］−］］］クロロー４−メトキシカルボニルブ
チリデンアミノα−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）チオメチル−へ３−セフェ
ム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル１００〜
を無水ジクロルメタン１ｍｌにとかし、−６０℃以下で
無水メタノールＱ、 ５ ｍ、ｌを加え−６０〜−７０
℃で１．５時間かきませる。
ついで−３０〜−２５℃に保って１．５時間反応させ、
以下実施例２と同様に処理して７β−アミノ−７α−メ
トキシ−３−（１−メチル−］］］］Ｈ−テトラゾール
ー５−イルチオメチル〜△３フェム−４−カルボン酸ジ
フェニルメチルエステル７５〜を得る。
以下実施例２と同様に処理して７β−アミノ−７α−メ
トキシ−３−（１−メチル−］］］］Ｈ−テトラゾール
ー５−イルチオメチル〜△３フェム−４−カルボン酸ジ
フェニルメチルエステル７５〜を得る。
核磁気共鳴スペクトルの値は、実施例２で得られた化合
物と一致した。
物と一致した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １式 （式中Ｒ１およびＲ２は水素原子あるいはカルボキシル
基の保護基を、Ｘは低級アルコキシ基あるいはハロゲン
原子を意味する。 以下同じ。）で示されるイミノエーテル化合物あるいは
イミノハライド化合物と無水メタノールとを−２０〜−
７０℃で反応させることを特徴とする式で示される７β
−アミノ−７α−メトキシセファロスポラン酸誘導体の
新規製造法。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP52094756A JPS5811955B2 (ja) | 1977-08-08 | 1977-08-08 | ７ａ−メトキシセフアロスポラン酸誘導体の新規合成法 |
| DE2833442A DE2833442C2 (de) | 1977-08-08 | 1978-07-29 | Verfahren zur Herstellung von 7β-Amino-7α-Methoxycephalosporansäurederivaten |
| US05/930,214 US4210751A (en) | 1977-08-08 | 1978-08-02 | Process for producing 7β-amino-7α-methoxycephalosporins |
| FR7822946A FR2400026A1 (fr) | 1977-08-08 | 1978-08-03 | Procede de production d'amino-7b-methoxy-7a-cephalosporines |
| GB7832586A GB2002379B (en) | 1977-08-08 | 1978-08-08 | Process for producing 7beta-amino-7alpha-methoxy-cephalosporins |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP52094756A JPS5811955B2 (ja) | 1977-08-08 | 1977-08-08 | ７ａ−メトキシセフアロスポラン酸誘導体の新規合成法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5430196A JPS5430196A (en) | 1979-03-06 |
| JPS5811955B2 true JPS5811955B2 (ja) | 1983-03-05 |
Family
ID=14118939
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP52094756A Expired JPS5811955B2 (ja) | 1977-08-08 | 1977-08-08 | ７ａ−メトキシセフアロスポラン酸誘導体の新規合成法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4210751A (ja) |
| JP (1) | JPS5811955B2 (ja) |
| DE (1) | DE2833442C2 (ja) |
| FR (1) | FR2400026A1 (ja) |
| GB (1) | GB2002379B (ja) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4972289A (ja) * | 1972-10-16 | 1974-07-12 | ||
| US3932392A (en) * | 1974-01-14 | 1976-01-13 | Bristol-Myers Company | Process for the preparation of 7-aminocephalosporanic acids |
| US4031086A (en) * | 1976-03-05 | 1977-06-21 | Merck & Co., Inc. | Process for cleavage of 7-amino-adipoylamino side chain in cephalosporins |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3897424A (en) * | 1973-07-23 | 1975-07-29 | Lilly Co Eli | Process for 7-{62 -amino-7-{60 -methoxy-cephalosporanic acid esters and related compounds |
-
1977
- 1977-08-08 JP JP52094756A patent/JPS5811955B2/ja not_active Expired
-
1978
- 1978-07-29 DE DE2833442A patent/DE2833442C2/de not_active Expired
- 1978-08-02 US US05/930,214 patent/US4210751A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-08-03 FR FR7822946A patent/FR2400026A1/fr active Granted
- 1978-08-08 GB GB7832586A patent/GB2002379B/en not_active Expired
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4972289A (ja) * | 1972-10-16 | 1974-07-12 | ||
| US3932392A (en) * | 1974-01-14 | 1976-01-13 | Bristol-Myers Company | Process for the preparation of 7-aminocephalosporanic acids |
| US4031086A (en) * | 1976-03-05 | 1977-06-21 | Merck & Co., Inc. | Process for cleavage of 7-amino-adipoylamino side chain in cephalosporins |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2400026B1 (ja) | 1982-05-28 |
| GB2002379B (en) | 1982-04-21 |
| GB2002379A (en) | 1979-02-21 |
| DE2833442C2 (de) | 1984-06-20 |
| US4210751A (en) | 1980-07-01 |
| FR2400026A1 (fr) | 1979-03-09 |
| DE2833442A1 (de) | 1979-02-22 |
| JPS5430196A (en) | 1979-03-06 |
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