JPS5811955B2 - 7a−メトキシセフアロスポラン酸誘導体の新規合成法 - Google Patents
7a−メトキシセフアロスポラン酸誘導体の新規合成法Info
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- JPS5811955B2 JPS5811955B2 JP52094756A JP9475677A JPS5811955B2 JP S5811955 B2 JPS5811955 B2 JP S5811955B2 JP 52094756 A JP52094756 A JP 52094756A JP 9475677 A JP9475677 A JP 9475677A JP S5811955 B2 JPS5811955 B2 JP S5811955B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/18—7-Aminocephalosporanic or substituted 7-aminocephalosporanic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/57—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with a further substituent in position 7, e.g. cephamycines
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- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は7−アシルアミノセファロスポラン酸誘導体の
アシル基の切断方法に関する。
アシル基の切断方法に関する。
さらに詳しくは、7β−アシルアミノ−7α−メトキシ
セファロスポラン酸誘導体から7−位のエピメリゼーシ
ョンを伴わない7β−アミノ−7α−メトキシセファロ
スポラン酸誘導体の装造法に関する。
セファロスポラン酸誘導体から7−位のエピメリゼーシ
ョンを伴わない7β−アミノ−7α−メトキシセファロ
スポラン酸誘導体の装造法に関する。
従来7−アシルアミノ−7−メトキシセファロスポラン
酸誘導体のアシル基を脱離する方法としては、該誘導体
に五塩化リン等のハロゲン化剤を作用させて対応するイ
ミノハライド体としたのち、低級アルコールを無水条件
下に反応させる方法が知られている(特開昭49−72
289号)。
酸誘導体のアシル基を脱離する方法としては、該誘導体
に五塩化リン等のハロゲン化剤を作用させて対応するイ
ミノハライド体としたのち、低級アルコールを無水条件
下に反応させる方法が知られている(特開昭49−72
289号)。
しかして、その方法は上記イミノハライド体と低級アル
コールとの反応を実質上0℃乃至室温下で行なうもので
あり、反応中にエビメリゼーションをともなっていた。
コールとの反応を実質上0℃乃至室温下で行なうもので
あり、反応中にエビメリゼーションをともなっていた。
一連の7−アミツーツーメドキシセフアロスポラン酸誘
導体のうち、医薬として有用な抗菌力を有する化合物は
、7−位のメトキシ基がα−立体配量を有する7α−メ
トキシ体であるが、上記従来法によるときは、7αおよ
び7β−メトキシ体の混合物として目的化合物を単離せ
ざるを得ない。
導体のうち、医薬として有用な抗菌力を有する化合物は
、7−位のメトキシ基がα−立体配量を有する7α−メ
トキシ体であるが、上記従来法によるときは、7αおよ
び7β−メトキシ体の混合物として目的化合物を単離せ
ざるを得ない。
そして、これら両異性体の分離が容易でないところに従
来法の難点が指摘されていた。
来法の難点が指摘されていた。
本発明は、従来法のかかる難点を改良したものである。
すなわち、本発明は式(式中R1およびR2は水素原子
またはカルボキシル基の保護基を、Xは低級アルコキシ
基あるいはハロゲン原子を意味する。
またはカルボキシル基の保護基を、Xは低級アルコキシ
基あるいはハロゲン原子を意味する。
以下同じ。)で示されるイミノエーテル化合物あるいは
イミノハライド化合物と無水メタノールとを一20℃〜
−70℃で反応させることを特徴とする7−位のエビメ
リゼーションを伴わない式 で示される7β−アミノ−7α−メトキシセファロスポ
ラン酸誘導体の製造法である。
イミノハライド化合物と無水メタノールとを一20℃〜
−70℃で反応させることを特徴とする7−位のエビメ
リゼーションを伴わない式 で示される7β−アミノ−7α−メトキシセファロスポ
ラン酸誘導体の製造法である。
本発明の製造方法を行うには反応条件の管理に留意しな
ければならない。
ければならない。
この場合、特に重要なのは反応温度であり、常に−20
℃以下好ましくは一25℃乃至−45℃に維持する必要
がある。
℃以下好ましくは一25℃乃至−45℃に維持する必要
がある。
このような温度で反応を行うときは、7β−メトキシ体
の生成はほとんど起らず実際上問題とならない。
の生成はほとんど起らず実際上問題とならない。
これに対し、−20℃を超える高い温度では急速に7β
−エビメリゼーションが促進される。
−エビメリゼーションが促進される。
たとえば−15°〜−12℃1時間の反応では25%の
7β−メトキシ体の混入をまぬがれない(7β−ブロモ
アセトアミド−7α−メトキシセファロスポラン酸誘導
体(後記)として、(核磁気共鳴スペクトルにより測定
。
7β−メトキシ体の混入をまぬがれない(7β−ブロモ
アセトアミド−7α−メトキシセファロスポラン酸誘導
体(後記)として、(核磁気共鳴スペクトルにより測定
。
)イミノノスライド体を原料として一40℃以下で反応
を行うときは、中間にイミノエーテル体 の生成を認めることができる。
を行うときは、中間にイミノエーテル体 の生成を認めることができる。
このものは単離することもできるが、そのまま同温度で
反応を継続するか、反応温度を一25℃前後に上昇させ
ると。
反応を継続するか、反応温度を一25℃前後に上昇させ
ると。
とによりメタツリシスをうけ容易に所望の7β−一アミ
ノー7α−メトキシセファロスポラン酸誘導体(II)
に変換させることができる。
ノー7α−メトキシセファロスポラン酸誘導体(II)
に変換させることができる。
つぎに本発明の反応は、有機溶媒中で行なわれる。
有機溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に
制限はないが、通常水を含まないクロロホルム、塩化メ
チレン、塩化エチレン、テトラヒドロフランなどが用い
られる。
制限はないが、通常水を含まないクロロホルム、塩化メ
チレン、塩化エチレン、テトラヒドロフランなどが用い
られる。
また、この反応は中性附近で進行するが、酸の存在によ
り促進させることかできる。
り促進させることかできる。
反応液から目的化合物の単離は通常−20℃以下に冷却
した反応混合物を冷却した炭酸水素ナトリウム水溶液等
の塩基性水溶液中に分散し、有機層を乾燥したのち残留
物をクロマトグラフィーに付すことにより行なうことが
できる。
した反応混合物を冷却した炭酸水素ナトリウム水溶液等
の塩基性水溶液中に分散し、有機層を乾燥したのち残留
物をクロマトグラフィーに付すことにより行なうことが
できる。
こうして、7β−アシルアミノ−7α−メトキシセファ
ロスポラン酸誘導体から7位のエビメリゼーションをほ
とんど伴うことなく対応する7β−アミノ−7α−メト
キシセファロスポラン酸誘導体を得ることができる。
ロスポラン酸誘導体から7位のエビメリゼーションをほ
とんど伴うことなく対応する7β−アミノ−7α−メト
キシセファロスポラン酸誘導体を得ることができる。
本発明の目的化合物は、7β一位のアミン基における各
種誘導体を作る為の中間体として有用である。
種誘導体を作る為の中間体として有用である。
たとえば、本発明の目的化合物に一20℃以下でアシル
化剤を作用させることにより、7位のエビメリゼーショ
ンを伴うことなく7β−アシルアミノ−7α−メトキシ
セファロスポラン酸誘導体を得ることができる。
化剤を作用させることにより、7位のエビメリゼーショ
ンを伴うことなく7β−アシルアミノ−7α−メトキシ
セファロスポラン酸誘導体を得ることができる。
上記アシル化剤としてブロム酢酸ハライドを用いて得ら
れる7β−ブロモアセトアミド−7α−メトキシセファ
ロスポラン酸誘導体 は、ブロム原子を他の種々の原子団で置き換えるのに好
都合であるから特に重要である。
れる7β−ブロモアセトアミド−7α−メトキシセファ
ロスポラン酸誘導体 は、ブロム原子を他の種々の原子団で置き換えるのに好
都合であるから特に重要である。
つぎに、実施例を挙げて本発明の創造方法をさらに詳し
く説明する。
く説明する。
実施例 1
7β−(4−カルボキシブチラミド)−7α−メトキシ
−3−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)
チオメチル−△3−セフェムー4−カルボン酸(1)4
72mPをアセトン5 rniおよびジクロルメタン5
ml中に懸濁し、ジフェニルジアゾメタン3881”
?を加え室温で一夜かきまぜる。
−3−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)
チオメチル−△3−セフェムー4−カルボン酸(1)4
72mPをアセトン5 rniおよびジクロルメタン5
ml中に懸濁し、ジフェニルジアゾメタン3881”
?を加え室温で一夜かきまぜる。
溶媒を減圧下に留去し、五酸化リン上で一夜乾燥して(
1)のビスジフェニルメチルエステル(2) 804〜
を得る。
1)のビスジフェニルメチルエステル(2) 804〜
を得る。
このエステル(2)を無水ジクロルメタン8rIllに
溶解し、氷水冷却下これに無水ピリジン243μtおよ
び五塩化リン416〜を順次加え数分間同温度で、つい
で室温で1.5時間かきまぜる。
溶解し、氷水冷却下これに無水ピリジン243μtおよ
び五塩化リン416〜を順次加え数分間同温度で、つい
で室温で1.5時間かきまぜる。
反応液を−60〜−70℃に冷却し、これに無水メタノ
ール1mlを滴下して同温度で15時間かきまぜる。
ール1mlを滴下して同温度で15時間かきまぜる。
この−60〜−70℃の溶液にピリジン165廐を加え
てから、反応混合物を氷水に分散する。
てから、反応混合物を氷水に分散する。
有機層を水、■規定塩酸、水で各2回づつ洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。
硫酸マグネシウムで乾燥する。
溶媒を留去し、残留物を13gのシリカゲルカラムに付
し、ベンゼン−酢酸エチル(19:1)混液で溶出され
る部分から油状の7α−メトキシ−7β−(1−メトキ
シ−4−ジフェニルメチルオキシカルボニルブチリデン
)アミノ−3−(1−メチル−IH−テトラゾール−5
−イル)チオノf ルーム3−セフェム−4−カルボン
酸ジフェニルメチルエステル40.2mPを得た。
し、ベンゼン−酢酸エチル(19:1)混液で溶出され
る部分から油状の7α−メトキシ−7β−(1−メトキ
シ−4−ジフェニルメチルオキシカルボニルブチリデン
)アミノ−3−(1−メチル−IH−テトラゾール−5
−イル)チオノf ルーム3−セフェム−4−カルボン
酸ジフェニルメチルエステル40.2mPを得た。
核磁気共鳴スペクトル(CDC12)
δ(ppm ) :
1.94 (m、2H,−CH2CH2CH2−)2.
48 (t 、J=〜7Hz、2H,−αrOcH,,
−)3、42 (S 、 3H,C7−OCH,)3、
78 (s 、 3H,N−C旦、)4.98 (s、
IH,C6H) 実施例 2 7β−(4−ジフェニルメチルオキシカルポニルブチル
ラミド)−7α−メトキシ−3−(1−メチル−IH−
テトラゾール−5−イル)チオメチル−△3−セフェム
ー4−カルボン酸ジフェニルメチルエステル804 ”
ifを無水ジクロルメタン8mJに溶解する。
48 (t 、J=〜7Hz、2H,−αrOcH,,
−)3、42 (S 、 3H,C7−OCH,)3、
78 (s 、 3H,N−C旦、)4.98 (s、
IH,C6H) 実施例 2 7β−(4−ジフェニルメチルオキシカルポニルブチル
ラミド)−7α−メトキシ−3−(1−メチル−IH−
テトラゾール−5−イル)チオメチル−△3−セフェム
ー4−カルボン酸ジフェニルメチルエステル804 ”
ifを無水ジクロルメタン8mJに溶解する。
氷水冷却下、この溶液に無水ピリジン243μlおよび
五塩化リン416/”S’を加え数分後氷水浴を去り室
温で1.5時間かきまぜた後反応液に−60〜−70℃
で無水メタノール1rulを滴下する。
五塩化リン416/”S’を加え数分後氷水浴を去り室
温で1.5時間かきまぜた後反応液に−60〜−70℃
で無水メタノール1rulを滴下する。
滴下終了後−30〜−25℃で1.5時間かきまぜ、反
応混合物を冷炭酸水素ナトリウム水溶液に分散し、有機
層を分取水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
応混合物を冷炭酸水素ナトリウム水溶液に分散し、有機
層を分取水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
溶媒を減圧下に留去し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、ベンゼン−酢酸エチル(4:1
)混液で溶出される部分からカラメル状の7β−アミノ
−7α−メトキシ−3−(1−メチル−IH−テトラゾ
ール−5−イル)チオメチル−△3−セフェムー4−カ
ルボン酸ジフェニルメチルエステル368〜を得る。
マトグラフィーに付し、ベンゼン−酢酸エチル(4:1
)混液で溶出される部分からカラメル状の7β−アミノ
−7α−メトキシ−3−(1−メチル−IH−テトラゾ
ール−5−イル)チオメチル−△3−セフェムー4−カ
ルボン酸ジフェニルメチルエステル368〜を得る。
核磁気共鳴スペクトル(CDC12)
δ(ppm ) : 3.49 (s 、 3H,C7
−0CH3)3.82 (s 、 3H,N−C旦、)
4.84 (s 、 IH,C6H) 実施例 3 7β−(4−ジフェニルメチルオキシカルポニルブチラ
ミド)−7α−メトキシ−3−(1−メチル−IH−テ
トラゾール−5−イル)チオメチル−△3−セフェムー
4−カルボン酸ジフェニルメチルエステル804〜を無
水ジクロルメタン8mlに溶解し、氷水で冷却する。
−0CH3)3.82 (s 、 3H,N−C旦、)
4.84 (s 、 IH,C6H) 実施例 3 7β−(4−ジフェニルメチルオキシカルポニルブチラ
ミド)−7α−メトキシ−3−(1−メチル−IH−テ
トラゾール−5−イル)チオメチル−△3−セフェムー
4−カルボン酸ジフェニルメチルエステル804〜を無
水ジクロルメタン8mlに溶解し、氷水で冷却する。
これに無水ピリジン243μlおよび五塩化リン416
”’?を加え数分後氷水浴を去り、室温で1.5時間か
きまぜる。
”’?を加え数分後氷水浴を去り、室温で1.5時間か
きまぜる。
反応液を一60〜70℃に冷却し、これにかきまぜなが
ら無水メタノール1mlを加え、ついで−40〜−25
℃に1.5時間保った後反応混合物を冷炭酸水素ナトリ
ウム水溶液中に分散する。
ら無水メタノール1mlを加え、ついで−40〜−25
℃に1.5時間保った後反応混合物を冷炭酸水素ナトリ
ウム水溶液中に分散する。
有機層を冷炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗らい
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
30分後乾燥剤をろ去し、ろ液に一20℃以下でブロム
酢酸クロリド158mgを滴下する。
酢酸クロリド158mgを滴下する。
数分後反応液を氷水に分散し、有機層を1規定塩酸およ
び水で洗らい無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
び水で洗らい無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
溶媒を留去し、残留物にベンゼンを加え数分間放置する
と無色の結晶が析出する。
と無色の結晶が析出する。
これを沢取しベンゼンで洗浄し、7β−ブロモアセトア
ミド−7α−メトキシ−3−(1−メチル−1H−テト
ラゾール−5−イル)チオメチル−へ3−セフェム−4
−カルボン酸ジフェニルメチルエステルを得る。
ミド−7α−メトキシ−3−(1−メチル−1H−テト
ラゾール−5−イル)チオメチル−へ3−セフェム−4
−カルボン酸ジフェニルメチルエステルを得る。
これを五酸化リン上−夜真空乾燥し、583〜の目的化
合物を得る。
合物を得る。
融点 146〜147℃(分解)
実施例 4
7α−メトキシ−7β−(4−メトキシ−d3−カルボ
ニル−ブチラミド)−3−(1−メチル−IH−テトラ
ゾール−5−イル)チオメチル−△3−セフェムー4−
カルホン酸ジフェニルメチルエステル655mg(1ミ
リモル)をジクロルメタン6.5mlにとかし、氷水冷
却下にピリジン242μt(3ミリモル)、五塩化リン
4161”9C2ミリモル)を加え室温で1.5時間か
きまぜる。
ニル−ブチラミド)−3−(1−メチル−IH−テトラ
ゾール−5−イル)チオメチル−△3−セフェムー4−
カルホン酸ジフェニルメチルエステル655mg(1ミ
リモル)をジクロルメタン6.5mlにとかし、氷水冷
却下にピリジン242μt(3ミリモル)、五塩化リン
4161”9C2ミリモル)を加え室温で1.5時間か
きまぜる。
反応液に一50°〜−60℃でピリジン242μl(3
ミリモル)を加え、−60℃以下でメタノール1ml<
26.4ミリモル)を滴下する。
ミリモル)を加え、−60℃以下でメタノール1ml<
26.4ミリモル)を滴下する。
この溶液に一30°〜−25℃で1.5時間(このほか
に−20°〜−17℃で1時間処理する場合と−15゜
〜−12℃で1時間処理する場合について実験した。
に−20°〜−17℃で1時間処理する場合と−15゜
〜−12℃で1時間処理する場合について実験した。
)かきまぜると、一旦生成したイミノエーテル体はさら
にメタツリシスをうけ7β−アミノ−7α−メトキシ−
3−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)チ
オメチル−△3−セフェムー4−カルボン酸ジフェニル
メチルエステルとなる。
にメタツリシスをうけ7β−アミノ−7α−メトキシ−
3−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)チ
オメチル−△3−セフェムー4−カルボン酸ジフェニル
メチルエステルとなる。
反応液を再び冷却し、−60°〜−70℃でピリジン1
.33m(16,47ミリモル)を加え、同温度でブロ
ム酢酸クロリド1.56m1(18,8ミリモル)を滴
下する。
.33m(16,47ミリモル)を加え、同温度でブロ
ム酢酸クロリド1.56m1(18,8ミリモル)を滴
下する。
数分間かきまぜた後反応液を氷水に分散し、有機層を冷
水で2回、冷炭酸水素ナトリウム水溶液で1回、冷水で
3回、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。
水で2回、冷炭酸水素ナトリウム水溶液で1回、冷水で
3回、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。
溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルとベンゼン
とからなるカラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼン
で展開しついでベンゼン−酢酸エチル(9:1)混液で
溶出し、溶出液からカラメル状の7β−ブロモアセトア
ミド−7α−メトキシ−3−(1−メチル−IH−テト
ラゾール−5−イル)チオメチル−へ3−セフェム−4
−カルボン酸ジフェニルメチルエステルヲ得る。
とからなるカラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼン
で展開しついでベンゼン−酢酸エチル(9:1)混液で
溶出し、溶出液からカラメル状の7β−ブロモアセトア
ミド−7α−メトキシ−3−(1−メチル−IH−テト
ラゾール−5−イル)チオメチル−へ3−セフェム−4
−カルボン酸ジフェニルメチルエステルヲ得る。
本実施例において、上記の如くイミノエーテル化に続く
メタツリシスの際の反応温度および反応時間を異にする
3つの場合について、生成物の収率および核磁過共鳴ス
ペクトルより求めたC7−エピマー含有量を下記表に示
す。
メタツリシスの際の反応温度および反応時間を異にする
3つの場合について、生成物の収率および核磁過共鳴ス
ペクトルより求めたC7−エピマー含有量を下記表に示
す。
実施例 5
7α−メトキシ−7β−(4−メトキシカルボニルブチ
ラミド)−3−(1−メチル−IH−テトラゾール−5
−イル)チオメチル−△3−セフェムー4−カルボン酸
ジフェニルメチルエステル130.4mgを無水ジクロ
ルメタン1.3mgに溶解する。
ラミド)−3−(1−メチル−IH−テトラゾール−5
−イル)チオメチル−△3−セフェムー4−カルボン酸
ジフェニルメチルエステル130.4mgを無水ジクロ
ルメタン1.3mgに溶解する。
氷水冷却下にピリジン24μt1五塩化リン45.8m
gを順次加え、数分後室温で1.5時間かきまぜる。
gを順次加え、数分後室温で1.5時間かきまぜる。
反応混合物を減圧下に蒸発乾固し、残留物を無水ベンゼ
ンで抽出し、不溶物を1去する。
ンで抽出し、不溶物を1去する。
ベンゼン溶液を減圧下に濃縮乾固してカラメル状の7β
−(1−リ00−4−メトキシカルボニルブチリデン)
アミノ−7α−メトキシ−3−(1−メチル−IH−テ
トラゾール−5−イル)チオメチル−△3−セフェムー
4−カルボン酸ジフェニルメチルエステルを得る。
−(1−リ00−4−メトキシカルボニルブチリデン)
アミノ−7α−メトキシ−3−(1−メチル−IH−テ
トラゾール−5−イル)チオメチル−△3−セフェムー
4−カルボン酸ジフェニルメチルエステルを得る。
収i11.0〜核磁気共鳴スペクトル(CDC,!3
)δ(ppm): 2、00 (m 、 2H,−CH2CH,、CH2−
)5.32 (s、3H,7位の一0CH3)362
(s 、3H,側鎖の一0CH3)3.82 (s 、
3H1N CH3)5.07 (s、IH,6位の
H) 実施例 6 7β−(1〜クロロ−4−メトキシカルボニルブチリデ
ン)アミノ−7α−メトキシ−3−(1−メチル−IH
−テトラゾール−5−イル)チオメチル−△3−セフェ
ムー4−カルボン酸ジフェニルメチルエステル100m
Pを無水ジクロルメタン1mlにとかし、−60℃以下
で無水メタノール0、5 mlを加え、同温度で1.5
時間かきまぜる。
)δ(ppm): 2、00 (m 、 2H,−CH2CH,、CH2−
)5.32 (s、3H,7位の一0CH3)362
(s 、3H,側鎖の一0CH3)3.82 (s 、
3H1N CH3)5.07 (s、IH,6位の
H) 実施例 6 7β−(1〜クロロ−4−メトキシカルボニルブチリデ
ン)アミノ−7α−メトキシ−3−(1−メチル−IH
−テトラゾール−5−イル)チオメチル−△3−セフェ
ムー4−カルボン酸ジフェニルメチルエステル100m
Pを無水ジクロルメタン1mlにとかし、−60℃以下
で無水メタノール0、5 mlを加え、同温度で1.5
時間かきまぜる。
反応混合物を炭酸水素ナトリウムを含む氷水に分散し、
ジクロロメタンで抽出する。
ジクロロメタンで抽出する。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付す。
ゲルカラムクロマトグラフィーに付す。
ベンゼン−酢酸エチル混液(9:l)で溶出される部分
からの油状の7α−メトキシ−7β−(1−メトキシ−
4−メトキシカルボニルブチリデン)アミノ−3−(1
−メチル−]]]]H−テトラゾールー5−イルチオメ
チ△3−セフェムー4−カルボン酸ジフェニルメチルエ
ステル80〜ヲ得る。
からの油状の7α−メトキシ−7β−(1−メトキシ−
4−メトキシカルボニルブチリデン)アミノ−3−(1
−メチル−]]]]H−テトラゾールー5−イルチオメ
チ△3−セフェムー4−カルボン酸ジフェニルメチルエ
ステル80〜ヲ得る。
核磁気共鳴スペクトル(CDC12)
δ(ppm):
1.94 (m、2H,−CH2CH2CH2−)2.
36(t、J−〜7Hz、2H,0COCH2−)3.
42(S、3H,7位の一0CH3)3.78 (S、
3H,N−CH3) 4.98(s、]H,6位のH) 実施例 7 7β−(]−]]]クロロー4−メトキシカルボニルブ
チリデンアミノα−メトキシ−3−(1−メチル−1H
−テトラゾール−5−イル)チオメチル−へ3−セフェ
ム−4−カルボン酸ジフェニルメチルエステル100〜
を無水ジクロルメタン1mlにとかし、−60℃以下で
無水メタノールQ、 5 m、lを加え−60〜−70
℃で1.5時間かきませる。
36(t、J−〜7Hz、2H,0COCH2−)3.
42(S、3H,7位の一0CH3)3.78 (S、
3H,N−CH3) 4.98(s、]H,6位のH) 実施例 7 7β−(]−]]]クロロー4−メトキシカルボニルブ
チリデンアミノα−メトキシ−3−(1−メチル−1H
−テトラゾール−5−イル)チオメチル−へ3−セフェ
ム−4−カルボン酸ジフェニルメチルエステル100〜
を無水ジクロルメタン1mlにとかし、−60℃以下で
無水メタノールQ、 5 m、lを加え−60〜−70
℃で1.5時間かきませる。
ついで−30〜−25℃に保って1.5時間反応させ、
以下実施例2と同様に処理して7β−アミノ−7α−メ
トキシ−3−(1−メチル−]]]]H−テトラゾール
ー5−イルチオメチル〜△3フェム−4−カルボン酸ジ
フェニルメチルエステル75〜を得る。
以下実施例2と同様に処理して7β−アミノ−7α−メ
トキシ−3−(1−メチル−]]]]H−テトラゾール
ー5−イルチオメチル〜△3フェム−4−カルボン酸ジ
フェニルメチルエステル75〜を得る。
核磁気共鳴スペクトルの値は、実施例2で得られた化合
物と一致した。
物と一致した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1式 (式中R1およびR2は水素原子あるいはカルボキシル
基の保護基を、Xは低級アルコキシ基あるいはハロゲン
原子を意味する。 以下同じ。)で示されるイミノエーテル化合物あるいは
イミノハライド化合物と無水メタノールとを−20〜−
70℃で反応させることを特徴とする式で示される7β
−アミノ−7α−メトキシセファロスポラン酸誘導体の
新規製造法。
Priority Applications (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP52094756A JPS5811955B2 (ja) | 1977-08-08 | 1977-08-08 | 7a−メトキシセフアロスポラン酸誘導体の新規合成法 |
DE2833442A DE2833442C2 (de) | 1977-08-08 | 1978-07-29 | Verfahren zur Herstellung von 7β-Amino-7α-Methoxycephalosporansäurederivaten |
US05/930,214 US4210751A (en) | 1977-08-08 | 1978-08-02 | Process for producing 7β-amino-7α-methoxycephalosporins |
FR7822946A FR2400026A1 (fr) | 1977-08-08 | 1978-08-03 | Procede de production d'amino-7b-methoxy-7a-cephalosporines |
GB7832586A GB2002379B (en) | 1977-08-08 | 1978-08-08 | Process for producing 7beta-amino-7alpha-methoxy-cephalosporins |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP52094756A JPS5811955B2 (ja) | 1977-08-08 | 1977-08-08 | 7a−メトキシセフアロスポラン酸誘導体の新規合成法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5430196A JPS5430196A (en) | 1979-03-06 |
JPS5811955B2 true JPS5811955B2 (ja) | 1983-03-05 |
Family
ID=14118939
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP52094756A Expired JPS5811955B2 (ja) | 1977-08-08 | 1977-08-08 | 7a−メトキシセフアロスポラン酸誘導体の新規合成法 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4210751A (ja) |
JP (1) | JPS5811955B2 (ja) |
DE (1) | DE2833442C2 (ja) |
FR (1) | FR2400026A1 (ja) |
GB (1) | GB2002379B (ja) |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS4972289A (ja) * | 1972-10-16 | 1974-07-12 | ||
US3932392A (en) * | 1974-01-14 | 1976-01-13 | Bristol-Myers Company | Process for the preparation of 7-aminocephalosporanic acids |
US4031086A (en) * | 1976-03-05 | 1977-06-21 | Merck & Co., Inc. | Process for cleavage of 7-amino-adipoylamino side chain in cephalosporins |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3897424A (en) * | 1973-07-23 | 1975-07-29 | Lilly Co Eli | Process for 7-{62 -amino-7-{60 -methoxy-cephalosporanic acid esters and related compounds |
-
1977
- 1977-08-08 JP JP52094756A patent/JPS5811955B2/ja not_active Expired
-
1978
- 1978-07-29 DE DE2833442A patent/DE2833442C2/de not_active Expired
- 1978-08-02 US US05/930,214 patent/US4210751A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-08-03 FR FR7822946A patent/FR2400026A1/fr active Granted
- 1978-08-08 GB GB7832586A patent/GB2002379B/en not_active Expired
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS4972289A (ja) * | 1972-10-16 | 1974-07-12 | ||
US3932392A (en) * | 1974-01-14 | 1976-01-13 | Bristol-Myers Company | Process for the preparation of 7-aminocephalosporanic acids |
US4031086A (en) * | 1976-03-05 | 1977-06-21 | Merck & Co., Inc. | Process for cleavage of 7-amino-adipoylamino side chain in cephalosporins |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2400026B1 (ja) | 1982-05-28 |
GB2002379B (en) | 1982-04-21 |
GB2002379A (en) | 1979-02-21 |
DE2833442C2 (de) | 1984-06-20 |
US4210751A (en) | 1980-07-01 |
FR2400026A1 (fr) | 1979-03-09 |
DE2833442A1 (de) | 1979-02-22 |
JPS5430196A (en) | 1979-03-06 |
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