SU422137A3 - Способ получения 1- - Google Patents

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых ироизводных аминопропанов, которыг обладают физиологической активностью и могут найти применение в медицинской практике .

Иредлагаемый способ получени  новых соединений основан на известной реакции перевода соответствующей группы, например амидной , в циангруппу. В результате этой реакции получены новые соединени , которые обладают ценными физиологическими свойствами.

Согласно изобретению предлагаетс  получать соединени  общей формулы I

т

2 0CH2-CHOH-CH7-KHR СНг.

где R - пр мой или разветвленный алкиловый радикал с 2-6 атомами углерода из соединений общей формулы (П)

А

aOCH -atOH-CH7.-NHR

СНт,

где R - имеет указанныр. значени .

А--переводимый в цианогруппу радикал , например, -CONH2 или СГ1.ОН,

посредством перевода радикала А известным способом в цианогруппу, например путем дегидратации , в присутствии дициклогексилкарбодиимнда .

Соединепи  I согласно изобретению содержат в СНОН-группе асимметрический атом углерода и наход тс  поэтому как в рацемической форме, так и в форме оптических антиподов . Последние .могут быть получены не только посредством расщеплени  рацематов

обычными вспомогательными кпслотами, как дибензоил-В-винна  кислота, ди-толуил-Dвинна  кислота или О-3-бромкамфора-8-сульфонова  кислота, но также посредством применени  оптически активных исходных соединений .

Соединени  обп;ей формулы I согласно изобретению могут быть переведены обычным образом в их физиологически переносимые кислотно-аддитивные соли. Подход щими кислотами  вл ютс , например, сол на  кислота, бромистоводородна  кислота, серна  кислота, матансульфонова  кислота, малеипова  кислота , уксусна  кислота, щавелева  кислота, молочна  кислота, винна  кислота,  нтарна  кислота или 8- лортеофпллин. Пример 1. 1-(2-циано-5-метилфенокси)-2окси-3-изопропиламинопропанхлоргидрат . 12,4 г (0,04 моль) 1-(2-амино-5-метилфенокси )-2-окси - 3 - изопропиламинопропандихлоргидрата раствор ют в смеси из 50 мл воды и 14 мл концентрированной НС1 и при О-5°С прикапывают 5,6 г (0,08 моль) Na,NO2, растворенного в 10 мл Н2О. Этот раствор быстро прикапывают при 90°С во второй раствор, полученный из 20 г сульфата меди, 23,2 г KCN и 120 мл воды и оставл ют сто ть при этой температуре 30 мин. После охлаждени  смесь подщелачивают. Провод т многократную экстракцию путем встр хивани  с хлороформом и органическую фазу высушивают над MgSO. После отгонки хлороформа остаетс  4,7 г продукта, который обрабатывают эфиром. Нерастворимые части отдел ют. Эфирную фазу подкисл ют эфирным раствором сол ной кислоты , при этом выпадает в зкое масло, которое раствор ют в гор чем ацетонитриле. Охлаждают и перекристаллизовывают из этанола при добавлении эфира полученный хлоргидрат . Выход 2,1 г, т. пл. 168 -170°С. Пример 2. 1-(2-циано-5-метилфенокси)-2окси-З-вгор-бутиламинопропанхлоргидрат . Аналогично примеру 1 из 6,5 г (0,02 моль) 1-(2-амино-5 - метилфенокси)-2 - окси-З-бгорбутиламинопронанхлоргидрата , 10 мл концентрированной ПС1, 40 мл НгО, 2,8 г (0,04 моль) NaNO2 и 10 мл Н2О получают раствор соли диазони . Последний смешивают с нагретым до 90°С раствором, состо ш,им из 10 г сульфата меди, 11,2 г цианида кали  и 60 мл Н2О, и оставл ют сто ть при 85-90°С, в течение 30 мин. После охлаждени  подщелачивают, отдел ют выпавшую осмоленную часть, экстрагируют хлороформом, высушивают органическую фазу над MgSO4 и отгон ют хлороформ . Остаток очищают хроматографией на колонке, например, с силикагелем. После упаривани  фракций с однородной субстанцией оставшеес  основание раствор ют в небольшом количестве эфира и подкисл ют эфирным раствором сол ной кислоты. Выпадаюший хлоргидрат перекристаллизовывают из этанола при добавлении эфира. Выход 1,8 г, т. пл. 113-115°С. Пример 3. 1-(2-циано-5-метилфенокси)-2окси-З-грег-бутиламинопропанхлоргидрат . 9,75 г (0,03 моль) 1-(2-амино-5-метилфенокси )-2-окси - 3 трет - бутиламинопропандихлоргидрат диазотируют в 15 мл концентрированной ПС1 и 60 мл HsC с 4,2 г (0,06 моль) NaNO2 в 15 мл П20 при О-5°С. Раствор соли диазони  смешивают с нагретым до 90°С раствором , состо щим из 15 г сульфата меди, 16,8 г КС1 и 90 мл Н20, и затем размешивают далее в течение 30 мин при 85-90°С. После охлаждени  подщелачивают NaOH. Всю смесь экстрагируют хлороформом, осмоленную часть и водную фазу отдел ют. После промывани  органической фазы водой ее высушивают над MgS04 и отгон ют хлороформ, причем остаетс  6,8 г массы, которую перекристаллизовывают из этанола при добавлении эфира. Выход 4,9 г. После перевода в хлоргидрат аналогично приведенным примерам т. пл. 231-232°С. Пример 4. 1-(2-циано-5-метилфенокси)-2окси-3- (1,1 - диметилпропиламино) - пропанхлоргидрат . Пз 10,2 г (0,03 моль) 1-(2-амино-5-метилфенокси ) -2-окси-З -(1,1 -диметилпропиламино) пропандихлоргидрата , 15 мл концентрированной НС1 и 60 мл Н2О и 4,2 г (0,06 моль) NaN02 в 15 мл Н2О получают раствор диазони , как описано в примере I. Этот раствор смешивают с гор чим раствором, состо щим из 15 г сульфата меди, 16,8 г NaNO2 и 90 мл Н20 и выдерживают в течение 30 мин при температуре приблизительно 90°С. После охлаждени  подщелачивают и извлекают встр хиванием с хлороформом. Перастворившуюс  часть и водную фазу отдел ют. После высушивани  органической фазы над MgSO4 отгон ют хлороформ, а остаток очищают на силикагелевой колонне. После очищени  фракций, содержащих получаемое вещество, смесь растворителей отгон ют и чистое основание раствор ют в эфире. После добавлени  эфирного раствора сол ной кислоты выпадает кристаллический хлоргидрат. Еге перекристаллизовывают из этанола при добавлении эфира. Выход 2,2 г, т. пл. 187-188°С. Аналогично получают соединени  формулы I со следующими характеристиками Т. пл., °С 160-162 (гидрохлорид ) -С(СПз)2-СП2-СН2-СПз 180-183 (гидрохлорид ) Предмет изобретени  Способ получени  1-(2-циано-5-метилфенкси )-2-окси-З - алкиламинопропанов общей формулы (I) уосн2-снон-снг-т нк где R - пр мой или разветвленный радикал с 2--6 атомами углерода, тличающийс  тем, что в соединении обей фор.мулы (И) осн -снон-снг-так где R имеет указанные значени  А - переводимый в циано-группу ради5 кал, например -CONH - или СН-NOH, последиий перевод т в цианогруппу известным способом, например, путем дегидратации в присутствии дициклогексилкарбодиимида и 6 выдел ют целевой продукт известным способом в свободном виде или в виде соли в рацсмической или в оптически активной форме,