SU420176A3 - - Google Patents

Description

Гельмут Штеле, Герберт Кеппе, Вернер Куммер и Гельмут ВиккHelmut Shtele, Herbert Keppe, Werner Kummer and Helmut Vikk

ИностранцыForeigners

3 П Т Б3 P T B

Фо:1ДFo: 1D

:пт: fri

4 14 1

(ФРГ)(Germany)

Иностранна  фирма «К. X. Берингер Зон (ФРГ)Foreign company "K. X. Beringer Zone (FRG)

Изобретение относитс  к способу получени  новых соединений - замеидениых 2-арнламиноимидазолинов формулы I Rгде RI, R2 и Rs (одинаковые или различные )- атом водорода, фтора, хлора или брома или метильна , этильна , метокси-, трифторметильиа  или цианогруппа;The invention relates to a process for the preparation of new compounds - the replacement of 2-arnlaminoimidazolines of the formula I R where RI, R2 and Rs (the same or different) - a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom or methyl, ethyl, methoxy, trifluoromethyl or cyano;

R4-атом водорода или метильна  или этильиа  группа, или их кислотноаддитивных солей.R4 is a hydrogen atom or a methyl or ethyl group, or their acid addition salts.

Эти соедииени  обладают ценными физиологически активными свойствами.These compounds have valuable physiologically active properties.

Способ основан на известной в органическом синтезе реакции получени  третичных амииов взаимодействием вторичиых аминов с галогенидами.The method is based on the reaction in the preparation of tertiary ammonia, which is known in organic synthesis, by the interaction of secondary amines with halides.

Предлагаемый способ заключаетс  в том, что замещенный 2-ариламиноимидазолин формулы IIThe proposed method consists in the fact that a substituted 2-arylaminoimidazoline of formula II

НH

ЪB

где RI, R2 и Rs имеют указанные выше значени ,where RI, R2 and Rs are as defined above,

подвергают взаимодействию с галогенидом формулы IIIsubjected to interaction with the halide of formula III

-iJ-iJ

Hal .0Hal .0

R4R4

где Hal - атом хлора, брома или йода;where Hal is a chlorine, bromine or iodine atom;

R4 имеет указанные выше значени ,R4 is as defined above.

и выдел ют целевой нродукт или перевод т его в кислотноаддитивную соль обычными прие.мами.and isolate the target product or convert it to an acid addition salt using conventional procedures.

Взаимодействие осуществл ют нагреванием в присутствии органического растворител  или без него при 50-150°С.The reaction is carried out by heating with or without an organic solvent at 50-150 ° C.

Рекомендуетс , при алкилировании галогенид примеи ть в избытке и реакцию обменного разложени  проводить в присутствии св зывающего кислоту средства.It is recommended that the alkylation of the halide be used in excess and the exchange decomposition reaction be carried out in the presence of an acid binding agent.

Дл  получени  кислотноаддитивных солей примен ют такие кислоты, как галогенводородна , серна , фосфорна , азотна , уксусна , пронионова , масл на , валерианова , капронова , капринова , щавелева , малонова ,  нтарна , глутарова , малеинова , фумарова , молочна , винна , лимонна ,  блочна , глюконова , галактуронова , бензойна , параоксибензойна , фталева , корична , салицилова , аскорбинова  кислоты, 8-хлортеофиллин и так далее.For the preparation of acid addition salts is applied acids such as hydrohalic, sulfuric, phosphoric, nitric, acetic, pronionova, butyric, valeric, caproic, capric, oxalic, malonic, succinic, glutaric, maleic, fumaric, lactic, tartaric, citric, malic , gluconic, galacturonic, benzoic, paraoxybenzoic, phthalic, brown, salicylic, ascorbic acid, 8-chlorophyllin and so on.

Пример 1. 2-{Ы-(2-метилфурилметил-{3)N- (2,6-дихлорфенил) -амино -имидазолин- (2)Example 1. 2- {N- (2-methylfurylmethyl- {3) N- (2,6-dichlorophenyl) -amino-imidazoline- (2)

2,3 г (0,01 моль) 2-(2,6-дихлорфениламино)имидазолина-{2 ), 1,43 г 3-хлор1метил-2-метилфурана и 3 мл триэтиламина в 25 мл абсолютного толуола в течение 3 час нагревают с обратным холодильником. После охлаждени  льдом отфильтровывают выделившийс  осадок и раствор ют в 1 н. сол ной кислоте. После подщелачивани  2 н. раствором едкого натра имидазолиновое основание экстрагируют простым эфиром. Объединенные эфировые экстракты сушат над безводным сульфатом магни  и нростой эфир удал ют в вакууме. Остаюш;еес  в зкое масло через некоторое врем  кристаллизуетс . Кристаллизат размешивают в петролейном эфире (40-80°С), отсасывают , повторно нромывают петролейным эфиром и высушивают.2.3 g (0.01 mol) of 2- (2,6-dichlorophenylamino) imidazoline- {2), 1.43 g of 3-chloro-methyl-2-methylfuran and 3 ml of triethylamine in 25 ml of absolute toluene are heated for 3 hours with reflux. After cooling with ice, the precipitate formed is filtered off and dissolved in 1N. hydrochloric acid. After alkalinization 2 n. a solution of caustic soda imidazoline base is extracted with simple ether. The combined ether extracts were dried over anhydrous magnesium sulphate and the nonster ether was removed in vacuo. Still, its viscous oil crystallizes over time. The crystallisate is stirred in petroleum ether (40-80 ° C), sucked off, re-washed with petroleum ether and dried.

Выход 1,95 г (60,2% от теоретического); т. пл. 96-98°С.The yield of 1.95 g (60.2% of theoretical); m.p. 96-98 ° C.

На основании синглета 4-метиленпротонов имидазолинового кольца подтверждаетс  примерно при 6,5 ррш (т-шкала) позици  2-метилфурилметилового радикала в 2-ариламиноимидазолине .Based on the singlet of the 4-methyleneproton imidazoline ring, the position of the 2-methylfurylmethyl radical in the 2-arylaminoimidazoline is confirmed at about 6.5 pps (t-scale).

Соединение раствор етс  в этаноле, метаноле и простом эфире, в воде не растворимо. Гидрохлорид его растворим также в эквивалентном количестве разбавленной сол ной кислоты.The compound is dissolved in ethanol, methanol and ether, insoluble in water. Its hydrochloride is also soluble in an equivalent amount of dilute hydrochloric acid.

Пример 2. 2-М-(2-этилфурилметил-(3))-М (2,6-дихлорфенил) -амино -имидазолин- (2)Example 2. 2-M- (2-ethylfurylmethyl- (3)) - M (2,6-dichlorophenyl) -amino-imidazoline- (2)

2,3 г (0,01 моль) 2-(2,6-дихлорфениламино)имидазолина- (2), 1,58 г (110%.) 3-хлорметил2-этилфурана и 3 мл триэтиламина в 25 мл абсолютного толуола в течение 5 час нагревают с обратным холодильником. После охлаждени  льдом выпавший осадок отсасывают , дополнительно промывают толуолом и петролейным эфИром и раствор ют в разбавленной сол ной кислоте. Сол нокислый раствор несколько раз экстрагируют простым эфиром (эфирные экстракты выбрасывают) и затем нодшелачивают раствором едкого натра . После экстрагировани  простым эфиром объединенные эфирные экстракты сушат над безводным сульфатом магни  и в вакууме удал ют растворитель. Оставшеес  в зкое масло через короткое врем  кристаллизуетс . Выход чистого продукта составл ет 1,8 г (53,2% от теоретического); т. пл. 96-98°С.2.3 g (0.01 mol) of 2- (2,6-dichlorophenylamino) imidazoline- (2), 1.58 g (110%.) Of 3-chloromethyl-2-ethyl furan and 3 ml of triethylamine in 25 ml of absolute toluene for 5 hours heated under reflux. After cooling with ice, the precipitated precipitate is filtered off with suction, washed with toluene and petroleum ether and dissolved in dilute hydrochloric acid. The hydrochloric acid solution is extracted several times with ether (the ether extracts are discarded) and then mixed with caustic soda. After extraction with ether, the combined ether extracts are dried over anhydrous magnesium sulphate and the solvent is removed in vacuo. The remaining viscous oil crystallizes after a short time. The yield of pure product is 1.8 g (53.2% of theoretical); m.p. 96-98 ° C.

Структуру соединени  определ ют по спектру  дерного магнитного резонанса, который дл  4-метилен-Н имеет синглет примерно при 6,5 ррш (т-шкала).The structure of the compound is determined by the nuclear magnetic resonance spectrum, which for 4-methylene-H has a singlet at about 6.5 ppm (t-scale).

Пример 3. (Фурилметил-(3))-Ы-(2,6дихлорфенил )-амино -имидазолин-(2)Example 3. (Furylmethyl- (3)) - N- (2,6 dichlorophenyl) -amino-imidazoline- (2)

2,3 г (0,01 моль) 2-(2,6-дихлорфениламино)2-имидазолина , 1,3 г (110%) 3-хлорметилфурана и 3 мл триэтиламина в 25 мл абсолютного толуола в течение 3 час нагревают с обратным холодильником. Затем в вакууме сгуш,ают досуха и остаток раствор ют в 1 н. сол ной кислоте. Посредством фракционированного извлечени  простым эфиром при различных значени х рН осуществл ют отделение нового соединени  от исходного продукта и загр знений.2.3 g (0.01 mol) of 2- (2,6-dichlorophenylamino) 2-imidazoline, 1.3 g (110%) of 3-chloromethylfuran and 3 ml of triethylamine in 25 ml of absolute toluene are heated in reverse for 3 hours a fridge. It is then dried under vacuum, dried to dryness and the residue is dissolved in 1N. hydrochloric acid. By fractionated extraction with ether at various pH values, the new compound is separated from the original product and the impurities.

Те эфирные экстракты, которые содержат указанные соединени  (анализ провод т путем тонкослойной хроматографии на силикагеле G, система-бензол : диоксан : этанол : концентрированный NHs - 50 : 40 : 5 : 5, подкрашиванне - йоднлатинат кали ) соедин ют, сушат над безводным сульфатом магни  и сгущают в вакууме. Получают 1,1 г 2- 1 -фурилметил- (3)-М-(2,6-дихлорфенил) - амино - 2имидазолина (35,5% от теоретического); т. пл.Those ether extracts that contain these compounds (the analysis was performed by thin layer chromatography on silica gel G, system-benzene: dioxane: ethanol: concentrated NHs — 50: 40: 5: 5, tinted — potassium iodinnatinate) are dried over anhydrous sulfate magnesium and concentrated in vacuo. 1.1 g of 2- 1 -furylmethyl- (3) -M- (2,6-dichlorophenyl) amino-2-imidazoline are obtained (35.5% of theory); m.p.

126-127°С.126-127 ° C.

Пример 4. 2- N-Фурилметил-(2))-N-(2,6дихлорфенил ) -амино- -имидазолин- (2)Example 4. 2-N-furylmethyl- (2)) - N- (2,6 dichlorophenyl) -amino-imidazoline- (2)

3,35 г (0,015 моль) 2-(2,6-дихлорфениламино )-имидазолина-(2), 2,1 г (110%) фурфурилхлорида и 4,5 мм триэтиламина в 40 мл абсолютного толуола в течение 3 час нагревают с обратным холодильником. После охлаждени  (льдом) отсасывают твердый осадок и раствор ют в 1 н. сол ной кислоте.3.35 g (0.015 mol) of 2- (2,6-dichlorophenylamino) -imidazoline- (2), 2.1 g (110%) of furfuryl chloride and 4.5 mm of triethylamine in 40 ml of absolute toluene are heated for 3 hours with reflux condenser. After cooling (ice), a solid precipitate is sucked off and dissolved in 1N. hydrochloric acid.

С целью отделени  исходного имидазолина и загр знений несколько раз при кислых значени х рН экстрагируют эфиром (эфирный экстракт удал ют) и затем при различных значени х рН (нейтрализаци  2 н. растворомIn order to separate the starting imidazoline and impurities several times at acidic pH values, it is extracted with ether (the ether extract is removed) and then at different pH values (neutralized with a 2N solution

едкого натра) фракционированно экстрагируют простым эфиром (8 фракций). Определенные тонкослойной хроматографией однородные эфирные экстракты соедин ют, сушат над сульфатом магни  и в вакууме сгущают досуха . Оставшеес  масло через некоторое врем  кристаллизуетс . Выход 1,7 г (36,6% от теоретического); т. пл. 116-118°С. Вещество при определении тонкослойной хроматографией  вл етс  однородным. Оно раствор етс  вcaustic soda) fractionally extracted with simple ether (8 fractions). The homogeneous ether extracts determined by thin layer chromatography are combined, dried over magnesium sulphate and concentrated to dryness in vacuo. The residual oil crystallizes over time. Yield 1.7 g (36.6% of theoretical); m.p. 116-118 ° C. The substance is homogeneous in determination by thin layer chromatography. It dissolves in

эквимол рном количестве разбавленной сол ной кислоты, в этаноле, метаноле, хлороформе и простом эфире, но в воде не растворимо. Цвет - белый. Аналогично указанным выше примерамan equimolar amount of dilute hydrochloric acid, in ethanol, methanol, chloroform and ether, but insoluble in water. White colour. Similar to the above examples.

можно синтезировать следующие вещества:You can synthesize the following substances:

2- N- (Фурфурил- (2)) -N- (2-хлор-4 - метил фенил )-амино -имидазолин-(2). Выход- 13,8% от теоретического; т. пл. 108-110°С.2- N- (Furfuryl- (2)) -N- (2-chloro-4-methyl phenyl) -amino-imidazoline- (2). Output - 13.8% of theoretical; m.p. 108-110 ° C.

2- {N- фурилметил- (2) -N- (2-хлор-6-метилфенил )-амино }-имидазолин-(2). Выход 44,9% от теоретического, т. пл. 97-99°С.2- {N-furylmethyl- (2) -N- (2-chloro-6-methylphenyl) -amino} -imidazoline- (2). The output of 44.9% of theoretical, so pl. 97-99 ° C.

Пример 5. (2,4-дихлорфенил)-Ы-(2метилфурил- (З)-метил)-амино -2 - имидазолинExample 5. (2,4-dichlorophenyl) -Y- (2methylfuryl- (3) -methyl) -amino-2-imidazoline

4,6 г (0,02 моль) 2-(2,4-днхлорфениламино)2-имидазолина , 2,86 г (110%) З-хлорметил-2метилфурана и 6 мл трнэтиламина в 50 мл абсолютного толуола в течение 4 час, нагревают при перемешивании с обратным холодильником . После охлаждени  выделившеес  вещество отсасывают, раствор ют в небольшом количестве метанола и подщелачивают раствором едкого кали (охлаждение льдом). Выделившеес  масл нистое имидазолиновое основание отдел ют путем центрифугировани , поглощают простым эфиром и очищают путем встр хивани  водой. После высущивани  эфирного раствора над веществол;, содержащим безводный сульфат кальци  (зарегистрированный товарный знак Drievite) сгущают в вакууме. Оставщеес  в остатке масло носле непродолжительного времени кристаллизуетс . Выход 3,5 (57,7% теории); т. пл. 58-бЬ°С. Аналогично получают соединени , указанные в таблице. Предмет изобретени  1. Способ получени  замещенных 2-ариламиноимидазолинов формулы I где RI, Rg и Ra (одинаковые или различные) - атом водорода, фтора, хлора или брома, или метильна , этильна , метокси-, трифторметильна  или цианогруппа; R4-атом водорода, метильна  илн этильна  группа. или их кислотноаддитивных солей, отличающийс  тем, что замещенный 2-ариламиноимндазолин формулы II «OHJ 11Н J iН где Ri, R2 и Ra имеют указанные выше значени , подвергают взаимодействию с галогенидом общей формулы 1П . -сн,Д где Hal - атом хлора, брома или йода и R4 имеет указанные выше значени , и выдел ют целевой продукт или перевод т его в кислотноаддитивную соль обычными приемами. 2.Способ по п. 1, отличающийс  тем, что взаимодействие провод т в присутствии органического растворител . 3.Способ по п.п. 1 и 2, отличающийс  тем, что взаимодействие провод т при 50- 150°С. 4.Способ по п.п. 1-3, отличающийс  тем, что галогенид формулы III примен ют в избытке.4.6 g (0.02 mol) of 2- (2,4-dichlorophenylamino) 2-imidazoline, 2.86 g (110%) of 3-chloromethyl-2-methylfuran and 6 ml of trnethylamine in 50 ml of absolute toluene for 4 hours, heated with stirring under reflux. After cooling, the separated material is sucked off, dissolved in a small amount of methanol and alkalinized with a solution of sodium hydroxide (ice cooling). The oily imidazoline base released is separated by centrifugation, taken up in ether and purified by shaking with water. After drying the ethereal solution over the substance; containing anhydrous calcium sulfate (registered trademark Drievite), concentrated in vacuo. The residual oil crystallizes for a short time. Output 3.5 (57.7% of theory); m.p. 58-bb. Similarly, the compounds listed in the table are prepared. The subject matter of the invention is 1. A method for producing substituted 2-arylaminoimidazolines of the formula I wherein RI, Rg and Ra (the same or different) is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, or a methyl, ethyl, methoxy, trifluoromethyl or cyano group; R4 is a hydrogen atom, a methyl or ethyl group. or their acid addition salts, characterized in that the substituted 2-arylaminoimndazoline of the formula II "OHJ 11H J iH where Ri, R2 and Ra have the above values, is reacted with a halide of the general formula 1P. -sn, D where Hal is a chlorine, bromine or iodine atom and R4 is as defined above, and the desired product is isolated or converted into acid addition salt using conventional techniques. 2. A method according to claim 1, wherein the reaction is carried out in the presence of an organic solvent. 3. The method according to paragraph.n. 1 and 2, characterized in that the reaction is carried out at 50-150 ° C. 4. The method according to paragraph.n. 1-3, characterized in that the halide of formula III is used in excess.