SU412762A1 - The method of obtaining the 5, 21-dibromo-6 fluoro-pregnantriol-3, 16, 17-it-20 - Google Patents

Description

1one

Изобретение относитс  к способу получени  5а,21-дибром - 6р - фторпрегнантриол - Зр,16а, 17а-она-20, относ щегос  к высокоактивным фторированным .кортикостероидам и используемого в синтезе синалара.This invention relates to a method for the preparation of 5a, 21-dibromo-6p-fluoropregnanthiol-3p, 16a, 17a-one-20, which is a highly active fluorinated corticosteroid used in the synthesis of sinalar.

Известно, что при получении фторированных коотикостероидов, содержащих лабильную 20-кето-16а,17а-диокси-группировку, введение фтора, а также бронирование в 21-положение осложн етс  легкостью D-гомоизомеризации в кислых услови х, в св зи с чем введению в молекулу 16а,17а-диокси-групп предшествует введение 21-ацетокси-группы и затем вводитс  фтор у С-6.It is known that in the preparation of fluorinated cooticosteroids containing the labile 20-keto-16a, 17a-dioxy-group, the introduction of fluorine, as well as booking in the 21-position is complicated by the ease of D-homoisomerization under acidic conditions, and therefore the introduction of molecule 16a, 17a-dioxy is preceded by the introduction of a 21-acetoxy group and then fluorine is introduced at C-6.

Однако при такой последовательности реакций приходитс  вводить дополнительные стадии дл  временной защиты той или иной группировки , что осложн ет процесс.However, with such a sequence of reactions, it is necessary to introduce additional stages for the temporary protection of one group or another, which complicates the process.

Цель изобретени  - упростить продесс.The purpose of the invention is to simplify the process.

Это достигаетс  тем, что 20-карбэтоксигидразон-5а-бром - 6р - фторпрегнантриол - Зр, 16а,17а-она-20 подвергают взаимодействию с бромом в растворе хлористого метилена и метанола в присутствии хлористого водорода, при этом 21-бромирование сопровождаетс  одновременно сн тием гидразонной защиты.This is achieved by the fact that 20-carbethoxyhydrazon-5a-bromo-6p-fluoropregnantriol-3p, 16a, 17a-one-20 is reacted with bromine in a solution of methylene chloride and methanol in the presence of hydrogen chloride, while 21-bromination is simultaneously accompanied by discharging hydrazone protection.

Предлагаемый способ получени  5а,21-дибром-бр - фторпрегнатриол - Зр,16а,17а-она-20 заключаетс  в том, что 20-карбэтоксигидразон5а-бром - 6р - фторпрегнантриол - Зр,16а,17аона-20 подвергают взаимодействию с бромом в растворе хлористого метилена и метанола в присутствии хлористого водорода.The proposed method for the preparation of 5a, 21-dibromo-br - fluoropregnatriol - Sp, 16a, 17a-one-20 is that 20-carbethoxyhydrazon5a-bromo - 6p - fluoropregnantriol - Sp, 16a, 17aon-20 is reacted with bromine in solution methylene chloride and methanol in the presence of hydrogen chloride.

Сн тие гидразонной защиты и 21-бромирование осуществл ют при действии двух молей брома при комнатной температуре в течение получаса, т. е. в м гких услови х, что  вл етс  неожиданным, так как гидролиз «арбэтоксигидразона обычно протекает в сравнительно жестких услови х (нагревание с пировиноградной кислотой при 100°С 5 мин).The removal of hydrazone protection and 21-bromination is carried out under the action of two moles of bromine at room temperature for half an hour, i.e. under mild conditions, which is unexpected, since the hydrolysis of "arbethoxyhydrazone" usually takes place in relatively harsh conditions ( heating with pyruvic acid at 100 ° C for 5 minutes).

Пример. К раствору 2 г 20-карбэтоксигидразона 5а-бром-6р - фторпрегнантриол - Зр16а ,17а-она-20 в 38 мл хлористого метилена прибавл ют 4 мл насыщенного раствора НС1 в метаноле, затем по капл м раствор 0,6 г брома в 5 мл хлористого метилена, при этом температура поднимаетс  до 27°С. ПослеExample. To a solution of 2 g of 20-carbethoxyhydrazone 5a-bromo-6p - fluoropregnantriol - Zr16a, 17a-one-20 in 38 ml of methylene chloride was added 4 ml of a saturated solution of HCl in methanol, then a solution of 0.6 g of bromine in 5 ml was added dropwise methylene chloride, while the temperature rises to 27 ° C. After

обесцвечивани  (через 0,5 час) реакционную массу выливают в охлажденный раствор бикарбоната натри , органический слой отдел ют , промывают водой до нейтральной реакции, сушат безводным сульфатом натри  и упаривают . Остаток кристаллизуют растиранием с 3 мл метанола, охлаждают и отфильтровывают . Получают 1,2 г (61%) 5а,21-дибром-6рфторпрегнантриол-3р ,16а,17а-она-20, т. пл. 165 167°С с разл. (Кофлер), а о-6°Сthe bleaching (after 0.5 hour) the reaction mass is poured into a cooled sodium bicarbonate solution, the organic layer is separated, washed with water until neutral, dried with anhydrous sodium sulfate and evaporated. The residue is crystallized by trituration with 3 ml of methanol, cooled and filtered. Obtain 1.2 g (61%) of 5a, 21-dibromo-6pfluoropregnantriol-3p, 16a, 17a-one-20, t. Pl. 165 167 ° С with decomp. (Kofler), and about-6 ° C

(0,5% в диоксане), Rf 0,68 (силуфол, гексан-(0.5% in dioxane), Rf 0.68 (silufol, hexane-

3 ...,,4этилацетат 1:1). ИК-спектр (см-): 3440Найдено, %: С 46,65; Н 5,62; Вг 29,83.3 ... ,, 4 ethyl acetate 1: 1). IR (cm-): 3440Found,%: C 46.65; H 5.62; Br 29.83.

(ОН), 1720 (СО).С21Нз104Вг2Р.(OH), 1720 (CO). С21Нз104Вг2Р.

Предмет изобретени Subject invention

Способ получени  5а,21-дибром-6р;-фторпре-прегнантриол-ЗР,16а,17а-она-20 подвергаютPreparation method 5a, 21-dibromo-6p; -fluoropregnantriol-ZR, 16a, 17a-one-20 is subjected to

гнантриол-3,р,16а,17а-она-20, отличающий-взаимодействию с бромом в растворе хлорис   тем, что, с целью упрощени  процесса,стого метилена и метанола в присутствии хло20-карбэтоксигидразоп - 5а - бром - 6Р - фтор-ристого водорода.gantriol-3, p, 16a, 17a-one-20, which distinguishes the interaction with bromine in chlorine solution, so that, in order to simplify the process, just methylene and methanol in the presence of chloro-carbethoxyhydrase - 5a - bromine - 6P - fluorine; hydrogen.

Вычислено, %: С 48,11; Н 5,93; Вг 30,36.Calculated,%: C 48.11; H 5.93; Br 30.36.