SU1591800A3

SU1591800A3 - Способ получения новых фенольных производных

Info

Publication number: SU1591800A3
Application number: SU864027431A
Authority: SU
Inventors: Osvald Tsimmer; Verner Follenberg; Gerriet Loshen; Verner Vinter; Ervin Kizevetter; Ulrikh Zajpp
Original assignee: Gruenenthal Gmbh
Priority date: 1985-05-24
Filing date: 1986-05-07
Publication date: 1990-09-07
Also published as: EP0202529B1; PT82521B; IL78317A0; ES554611A0; HU196048B; FI88708B; AU587456B2; CA1272723A; EP0202529A3; ATE48591T1; HUT43805A; JPS61271238A; GR860777B; US4760087A; AU5758186A; KR930001324B1; ES8704868A1; DK240086D0; JPH0796507B2; DE3518655A1

Description

Изобретение относится к диоксисоединениям, в частности к получению новых фенольных производных ф-лы __

»1 ^;^Кз

Кг-?-(СН_г)₆-Сз С-О>-№ц

ОКз ' 'Κβ

к₂-с-<

оя₃

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения новых фенольных производных общей формулы

4СН₂уС2С-О-0К₄ (I)

Яб

где А - группа -СН=СН-, если К₁-П^-Н,

К5= К.£- ОМе, или А - группа -С=С-, если К ,-Н, СНз,;

2

где А - -СН=СН-, если К,-К₄~Н, К_£=

= К^-0Ме, или А - -С=С-, если К, - Н,. СН₃; - Н, РЬ, н-С^Н^, циклогексил,:

если - Н, или К₂ - СН_Э, если К СН₃, К₃= Н₄- Н, СН₃СО , К_£-0Ме, СН₃СОО или, если К _э= К₄= К^- Н, то К_£- ОН, К ₆ - Н, или ₍если К_£у0Ме, то Κ_έ- ОМе, которые обладают повышенным тормозяпхим действием по отношению к 5-липоксигеназе. Цель - разработка способа получения новых соединений, обладающих повышенным действием. Получение ведут из Ьх-СгС С=СН-С (К ₈) =С (ОК ₇) -С (К_э) =СН, где К-,2-тетрагидропиранильный, или трет-бутилдиметидсилильный, или трет-бутилдифенилсилильный остаток, К^ - ОК₇ или ОМе, К₉- Н, ОМе, и К₂-(К ,)С (ОК_1о)@-(СН₂)₆-К_н, где А, Κ_η и К₂ указаны выше, К₁ - 2-тетрагидропиранильный остаток, К = Вг, Л, при (.-78)?(~70)°С в инертном апротонном растворителе с последующим выделением целевого продукта. 6 табл.

О

К₄ - Н, РН, н-С^Н^, циклогексил,

если Κ,-Η, или Κι — СН₃, если К, - СН₃;

К.% =,К₄- - Н, СН_ЭСО;

К ₅ - ОМе, СН₃СОО или,если К₃=К =К^= .

=Н,тоВ._£-0Н}

Κ_έ- Н, или, если К'₅ - ОМе,

СП

ζ©.

оо

о

ое

то К^-0Ме.

Цель изобретения - разработка способа получения новых фенольных производных, обладающих повышенным тормозя1591800

щим действием по отношению к 5-липоксигеназе.

Получаемые продукты находятся в форме масел, если в отдельных случаях не указаны другие данные.

^?Н—ЯМР-спектры снимались при 60 мГц. Химический сдвиг спектроскопических данных резонанса измерялся ;В м.д. (8-шкала). В качестве внутреннего стандарта использовался тетраметилсилан.

Используемый в примерах раствор н-бутиллйтия содержит растворенные в н-гексане 1,6 моль н-бутиллития на 1 л. Однако можно использовать также растворы других концентраций и/или с другими растворителями.

Если не указано ничего другого, в случае указанного в примерах (простого) эфира речь идет о диэтиловом эфире, в случае петролейного эфира о таковом с областью кипения 50-70^σ0.

Для колоночной хроматографии, в ка честве стационарной фазы - если не \ указано ничего другого - используется силикагель 60 (0,040-0,063 мм) фирмы МасЬегву-Да^е!. Для тонкослойной хроматографии используется продукт той же фирмы под названием Νυοίβοδίΐ С 18 (10 мкм), силикагель в качестве стационарной фазы.

Контроль за течением реакции с помощью тонкослойной хроматографии осуществляется с помощью НРТЬС готовых пластин,- силикагель 60 Р 254 фирмы Мегск, Дармштадт.Используемое элюирующее средство в примерах может быть обозначено "ДС".

Соотношения в смеси растворителей для всех хроматографических исследований указано в соотношении объем/ объем. Получающиеся в примерах смеси энантиомеров не разделяются. Следовательно, указанные данные, относятся к смесям энантиомеров.

Пример 1. 1-(3',4'-Дигидроксифенил)-! 1-гидрокси-ундека-1,9-диин.

а) 3,4-бис-(Тетрагидропиранил-2¹ -окси)-бензальдегид.

К суспензии 25 г 3,4-дигидроксибензальдегида и 39,5 мл 3,4-дигидро-2Н-пирана в 125 мл дихлорметана прибавляют при перемешивании при +2 С 0,05 г моногидрата п-толуолсульфокислоты.

Через 60 мин обрабатывают реакционную смесь 3 г безводного карбоната калия, перемешивают 30 мин на ледяной

10

20

25

15

30

35

40

45

50

55

бане, затем вводят 20 мп воды. Дихлорметановую фазу дважды промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и упаривают. После колоночной хроматографии с помощью смеси петролейный эфир/эфир (3:2) получают 38,42 г титульного соединения, которое, спустя некоторое время выдерживания в холодильнике, отчасти застывает.

Выход 69,3%„

С 77Н22⁰ 5 (М=306, 37) .

'Н-ЯМР (С0С1₃): 1,33-2,27 (мультиплет, 12Н, СН ₂) ; 3_?20-4,23 -(мультиплет, 4Н, ОСН_г); 5,23-5,63 (мультиплет, 2Н, О-СН-О); 6,93-7,70 (мультиплет,

ЗН, ароматические); 9,70 (синглет, 1Н, СНО).

б) 1,2-бис-(Тетрагидропиранил-2 -окси)-4-(2^/ -хлорвинил)-бензол.

К суспензии 20 г хлорметил-трифе- . нилфосфонийхлорида в 70 мл абсолютного тетрагидрофурана при перемешивании и пропускании сухого азота при 20°С порциями добавляют 6,46 г трет-бутилата калия. После перемешивания в течение 30 мин в течение 15 мин прикапывают раствор 11,8 г продукта из примера 1а в 15 мл абсолютного тетрагидрофурана и, спустя следующие 30 мин, ; разбавляют этилацетатом. Затем промывают по одному разу насыщенными растворами гидрокарбоната натрия, соответственно хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Путем колоночной хроматографии сырого продукта с помощью смеси петролейный эфир/эфир (2:1) получают 10,56 г титульного соединения.

Выход 80,9% от теории.

С₁₈Н_2ЭС1О₄ (М=338,84).

*Н-ЯМЕ (ΟϋΟΙ^): 1,40-2,40 (мультиплет, 12Н, СН₂);: 3,27-4,27 (мультиплет, 4Н, ОСН₂); 5,20-5,63 (мультиплет, 2Н, О-СН-О); 5,97-7,56 (мультиплет,

5Н, олефиновые, ароматические).

в) 3,4-бис“(Тетрагидропиранил-2^/-окси)-фенилацетилен.

4,0 г полученного в примере 1 б хпорвйнильного соединения растворяют в 25 мл абсолютного тетрагидрофурана и при 0°С по каплям прибавляют ⁷

16,24 мп раствора н-бутиллития. Перемешивают еще 3 ч при 0°С, разлагают насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагируют эфиром. Экстракт промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и

1591800

упаривают. После колоночной хроматографии с помощью смеси петролейный' |эфир/эфир (5)1) получают 2,96 г титульного соединения, которое постепенно застывает в белую кристаллическую массу с областью плавления 58-70°С.

Выход 82,9%_О

С^Н₂₂О₄ (М=302,38).

¹Н-ЯМР (СОС1_Э): 1,37-2,33 (мультиплет, 12Н, СН₂); 2,90 (синглет, 1Н, НС=) ; 3,33-4,23 (мупьтиплет, 4Н, ОСН₂) 5,23-5,56 (мупьтиплет, 2Н, О-СН-О); 6,83-.7,33 (мупьтиплет, ЗН, ароматические) .

г) 1—СЗ¹,4⁽-бис-(Τеτρагидροπиρанил-2^//-οκси) -фенил ]-11-(тетрагидропира нил-2 '-окси)-ундека-1,9 диин.

1 . Литий-(3-, 4-бис-(тетрагидропиранил-2' -окси)-фенил ^-ацетилид.

5,0 г продукта из примера 1в растворяют в 35 мл абсолютного тетрагидрофурана и при (-78) - (-70) С при перемешивании и подводе сухого азота по каплям обрабатывают 10,3 мп н-бутиллития. Перемешивают еще 60 мин на холодной бане, получают раствор титульного соединения, который без дальнейшей обработки может быть использован в следующем примере.

Исчезновение ¹Н-ЯМР-сигнала для ацетилен-атом водорода при 2,90 млн/ч (измерено на пробе реакционного раствора, освобожденной от растворителя, в ϋΜ5Ο-(1 ^) говорит об образовании титульного соединения. · .

2. Полученный в примере 1 г/1 раствор соединения лития охлаждают до (-78) .·- (-70)°С, прибавляют при перемешивании по каплям раствор 4,63 г

1-иод-9-(тетрагидропиранил-2 '-окси)-нон-7-ина в 15 мл абсолютного триамида гексаметилфосфорной кислоты.

Приблизительно через 4 ч охлаждающую баню удаляют. Как только реакционная смесь достигает 0°С, разлагают насыщенным раствором хлорида аммония и трижды экстрагируют эфиром. Объединенные эфирные экстракты промывают дважды насыщенным раствором хлорида аммония и один раз водой, высушивают над сульфатом натрия и затем выпаривают в вакууме. Путем хроматографии на колонне остатки с помощью смеси петролейный эфир/эфир (7:2) получают 5,14 г титульного соединения.

Выход: 74,1%.

С₃₁Н₄₄О₆ (М=524,70).

<Н-ЯМР (СПС1_Э): 1,20-2,55 (м,

30 Н, СН₂); 3,27-4,25 (м, 6Н, ОСН_?); 4,10-4,33 (м, 2Н, =С-СН₂-О); 4,704,87 (м, 1.Н, О-СН-О); 5,27-5,50 (м,

⁵ 2Н, О-СН-О); 6,83-7,27 (м, ЗН, ароматические) .

д) Используемый в примере 1г/1 1-иод-9-(тетрагидропиранил-2^;-окси)ад -нон-7-ин получают следующим образом.

1) 5,0 г 3-(тетрагидропиранил-2'-окси)-проп-1-ина растворяют в 70 мл

5 ;абсолютного тетрагидрофурайа и при

(-78) - (-70)°С при перемешивании и.

15 подводе сухого азота по каплям прибавляют 22,31 мл раствора н-бутиллития. Перемешивают еще 60 мин на холодной бане и по каплям прибавляю'? в течение 5 мин 16,3 мл 1,6-дибромгексана, в

20 заключение в течение 25 мин - 30 мл абсолютного триамида гексаметилфосфорной кислотыо Через 4 ч убирают холод- . ную баню и обрабатывают аналогично примеру 1г/2, но при этом эфирные

25 экстракты промывают насыщенным раствором хлорида натрия.

Сырой продукт дает после колоночной хроматографии н-гексак/эфир (10:1),

8,23 г (выход 76,1%) 1-бром-^9-(тетра30 гидропиранил-2¹-окси)-нон-7-ина.

С_МН _2ЭВгО₂ (М=303,25) . .

’Н-ЯМР (0ϋ01₃): 1,16-2,43 (м,

16Н, СН^); 3,20-4,05 (м, 4Н, СК₂Вг, 0СН₂)·; 4,10-4,33 (м, 2Н, =С-СН₂-0);

₃₅ 4,61-4,90 (м, 1Н, О-СН-О).

2) 4,20 г '1-бром-9-(тетрагидропиранил-2’-окси)-нон-7-ина, растворенного в 30 мл абсолютного ацетона, при комнатной температуре смешивают с ра40 створом 6,23 г иодида натрия в 30 мл абсолютного ацетона, оставляют смесь стоять в течение ночи в атмосфере азота, выпаривают в вакууме и остаток обрабатывают смесью эфира с водой. Эфир45 ную фа^у отделяют, промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, получают 4,66 г титульного соединения.

50 Выход 96,1%.

С_Т4Н₂₅ЭО₂ (М-350,24).

¹Н-ЯМР (СПС1₃): 1,20-2,43 (мультиплет, 16Н, СН_Г); 3,03-3,33 (триплет, 2Н, СН_г); 3,20-4,05 (мультиплет,

55 2Н, ОСИ₂); 4,13-4,33 (мультиплет,

2Н, =С-СН₂-О); 4,67-4,87 (мультиплет,

1Н, О-СН-О).

ё) 1-(3',4' -Дигидроксифенил) -11-гидрокси-ундека-1,9-диин.

1591800

5,10 г полученного в примере 1 г продукта и 0,24 г пиридинтолуол-4-< -сульфоната растворяют в 100 мл абсолютного этанола и перемешивают под сухимхазотом 3 ч при температуре бани 55-60°С и затем упаривают в вакууме при температуре бани 20-25°С.

После колоночной хроматографии с помощью смеси петролейный эфир/эфир (1:3) и перекристаллизации из смеси н-гексан/этилацетат получают 1,91 г . титульного соединения в форме белых кристаллов, которые плавятся при 81-83°с. ₁₅

Выход 72,2%о

С_ПН_2ОО₃ (М=272,35).

¹Н-ЯМР (С1)С1₃) : 1,25-2,00 (мультиплет, 9Н, СН₂, ОН); 2,03-2,60 (мультиплет, 4Н, СН₂-Сг); 4,20-4,40 (муль- ₂₀’типлет, 2Н, ξΟ-ΟΗ^-Ο);; 5,42 (8, 1Н,

ОН); 5,95 (8, 1Н, ОН); 6,57-7,00 . (мультиплет, ЗН, ароматические).

Пример 2. 11-Ацетокси-1-(3', 4^/-диацетоксифенил)-ундека-1,9-диин. 25

0,19 г продукта из примера 1 растворяют в 2 мл абсолютного тетрагидрофурана и 0,90 мл абсолютного пиридина и при охлаждении ледяной водой по каплям обрабатывают 0,90 мл уксусно- дд го ангидрида. Лают нагреться до комнатной температуры и через 20 ч упаривают в вакууме. После колоночной хро- 1 матографии остатка смесью петролейный эфир/этилацетат (3:2) получают 0,261 г титульного соединения»

Выход 93,7%.

С₂₃Н_2<0₆ (М=398,45).

’Н-ЯМР (0ϋ01₃); 1,20-1,83 (мультиплёт, 8Н, СН₂); 1,93-2,50 (мультиплет 13Н, СН₂-С=, 0-СО-СН_Э); 4,40-4,60 (мультиплет, 2Н, =С-СН₂-0); 6,73-7,20 (мультиплет, ЗН, ароматические).

ПримерЗ. 1 —(3' ,4 '-Диоксифец нил)-11-ОКСИ-11-метил-додека-1,9-диин.

а) 1 -Бром-9-метил-9-(тетрагидропиранил-2'-окси)-дец-7-ин.

5,05 г 3-метил-3-(тетрагидропиранил-2'-окси)-бут-1-ина, 18,8 мл раствора н-бутиллития, .13,9 мп 1,6-дибромгексана и 10 мл абсолютного триамида рексаметилфосфорной кислоты .вводят во взаимодействие аналогично примеру 1 · д/1. .(ДС: петролейный эфир/эфир 20:1). Спустя 6 ч, охлаждающую баню удаляют. Как только реакционная смесь достигает 0°С, обрабатывают аналогично примеру 1д/1, Колоночная хроматография с помощью смеси петролейный эфир/эфир (20:1) дает 6,08 г титульного соединения.

Выход 61,1%..

С _γ<Η₂₇ΒΓθ₂ (М=331,31) .

¹Н-ЯМР (СПС1₃): 1,20-2,37 (мультиплет,. 22Н, СН*,СН₃); 3,23-4,13 '(мультиплет, 4Н, СН₂Вг, 0СН₂); 4,90-5,10 (мультиплет, 1Н, О-СН-О).

б) 1-(3',4'-бис-Тетрагидропиранил-2 -окси)-фенил-11-метил-11-(тетрагицропиранил-2*-окси)-додека-1,9-диин.

Поступают аналогично примеру 1г и из 1,51 г 3,4-бис-(тетрагидропиранил-2'-окси)-фенилацетилена, 3,13 1' раствора н-бутиллития, 1,33 гполученного в примере За продукта, а также

4,5 мл абсолютного триамида гексаметилфосфорной кислоты после колоночной хроматографии с помощью смеси петролейный эфир/эфир (5:1), получают 1,81 г титульного соединения.

Выход 81,6%.

С_Э4Н₄,О₆ (М=552,75).

¹Н-ЯМР (СПС1₃): 1,25-2,50 (мультиплет, 36Н, СН_г, СН 3); 3,27-4,17 (мультиплет, 6Н, ОСН₂), 4,90-5,10 (мультиплет, 1Н, О-СН-О).; 5,23-5,43

;(мультиплет, 2Н, О-СН-О).; 6,87-7,13 (мультиплет, ЗН, ароматические).

в) 1-(3',4^/-Диоксифенил)-11-окси-1 1-метил-додека-1,9-диин.

Работают аналогично примеру 1е и из 1,75 г продукта из примера 36,

30 мл абсолютного этанола и 0,08 г пиридинийтолуол-4-сульфоната после колоночной хроматографии е помощью ι смеси петролейный эфир/эфир (1:3) и перекристаллизации из смеси н-гексан/ этилацетат получают 0,69 г титульного соединения в форме белых кристаллов, которые плавятся при 71-73°С.

Выход 72,6%.

С_1?Н₂₄0э (М=300,40).

’Н-ЯМР (СЮС1 3): 1,25-1,73 .(мультиплет, Ϊ4Η, СН₂,СН 5) ; 1,97-2,50 (мультиплет, 5Н, СН₂С=, ОН); 5,40 (синглет, 1Н, ОН); 5,90 (синглет, 1Н, ОН); 6,606,90 (мультиплет, ЗН, ароматические).

И р и ме р 4. 1-(3⁷,5’-Диметокси~4^Г -оксифенил)-11-окси-ундека-1,9-диин.

а) 4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3,5-диметоксибензальдёгид.

При 0°С к раствору 2,05 г 3,5-диметокси-4-оксибензальдегида и 0,91 г

имидазола в 15 мл абсолютного диметилформамида при перемешивании и пропус9. 1591800 ’θ

кании сухого азота медл&нно добавляют 2,05 г трет-бутилдиметилхлорсилана, перемешивают дополнительно 3 ч _:при комнатной температуре, разбавляют 100 мп дихлорметана и последовательно по одному разу промывают водой, насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Сырой продукт очищают путем хроматографии на силикагеле 60 (0,063-0,200 мм) с помощью смеси петролейный эфир/эфир (НГ), получают 2,91 г титульного соединения в виде кристаллов, которые плавятся при 68^σ0.

Выход 87,3%.

С,_уН₂₄0₄81 (М=296,45).

Ή-ЯМР (С1)С1_Э): 0,20 (синглет, 6Н, 81-СН₃); 1,03 (синглет, 9Н., δΐ-трет-С^Нд); 3,83 (синглет, 6К, ОСН₃);

7,00 (синглет, 2Н, ароматические);

9,67 (синглет, 1Н, СНО)-,

б) 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)—5—(2 '-хлорвинил)-1,3-диметокси-бензол.

В суспензию 4,08 г хлорметил-трифенилфосфоний хлорида в 30 мл абсолютного диметилсульфоксида и 60 мп абсолютного тетрагидрофурана при 0° С при перемешивании в подводе сухого азота прикапывают 7,4 мл раствора бутиллития, перемешивают еще 30 мин, обрабатывают полученный раствор (по каплям) 2,90 г продукта из примера 4а, растворяют в 20 мп абсолютного тетрагидрофурана, перемешивают еще 30 мин· при 0°С и затем нагревают до комнатной температуры. Через 4 ч обрабатывают аналогично примеру 1д/1. После колоночной хроматографии с помощью смеси петролейный эфир/эфир (3:1) получают 2,74 г титульного соединения.

Выход 85,2%.

. С _{<Н₂₅С10₃81 (М=328,93).

¹Н-ЯМР (С0С1₃): 0,13 (синглет, 6Н, δί СН₃); 1,03 (синглет, ОН, δϊ-трет-С₄Н^); 3,75 (синглет, 6.Н, ОСН₃); 5,97-6,83 (мультиплет, 4Н, олефиновые, ароматические).

в) 4-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-3,5-диметокси-фенилацетилен.

Поступают аналогично примеру 1в и из 2,72 г продукта из примера 46 и 11,65 мл раствора н-бутиллития после _ίхроматографической очистки на силикд-, геле 60 (0,063-0,200 мм) с помощью смеси петролейный эфир/эфир (4:1), получают 1,89 г титульного соединения

в виде кристаллов, которые плавятся •при 35-38° С.

Выход 78,2%.

С_кН_г+0_э81 (М=292,46).

5 ¹Н-ЯМР (СПСБд): 0,15 (синглет, 6Н,

δϊ СН₃); 1,03 (синглет, 9Н, δϊ-трет-С₄Нд); 2,95 (синглет, 1Н, НСе);

3,75 (синглет, 6Н, ОСН^); 6,63 (син-|0 глет, 2Н, ароматические).

г) 1-£4 '-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-3 ',5* -диметоксифенил _/-1 1-(тетрагидропиранил-2^/-окси)-ундека-1,9-диин.

зд Поступают аналогично примеру 1 г и из 1,85 г полученного в примере 4в продукта, 3,95 мл раствора н-бутиллития, 1,48 г 1-иод-9-(тетрагидропирац нил-2¹-окси)-нон-7-ина, а также 5,3 мл

20 абсолютного триамида гексаметилфосфорной кислоты после колоночной хроматографии с помощью смеси петролейный эфир/эфир (3:1) получают 1,22 г титульного' соединения.

25 Выход 56,1%.

ΰ₃ο^Η4έ°5δΐ (М=514,79).

¹Н-ЯМР (СПС1₃): 0,13 (синглет, 6Н,

δί СН₃); 1,03 (синглет, 9Н, δί-трет-С₄Н_д); 1,23-1,97 (мультиплет, 14Н,

30 СН₂); 2,00-2,50 (мультиплет, 4Н,

СН ₂-С=) ; 3,25-3,95 (мультиплет, 2Н, ОСНз); 3,75 (синглет, 6Н, ОСП з); 4,13-4,30 (мультиплет, 2Н, =С-СК₂-0); 4,67-4,87 (мультиплет, 1Н, О-СН-О); 6,53 (синглет, 2Н, ароматические).

д) 1-(3', 5'- Диметокси-4 '-оксифенил)-) 1-окси-ундека-1,9-диин.

1,19 г полученного в примере 4 г продукта в атмосфере сухого азота

зд заливают 25 мл метанольного раствора НС1 (3%) и перемешивают при комнатной температуре, причем используемое

. соединение постепенно растворяется (ДС: н-гексан/ацетон - 3:2). По окон45 чании взаимодействия реакционную смесь осторожно выпивают в 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Экстрагируют многократно по 30 мл эфиром, экстракты промывают по одному разу насыщенным раствором бикарбоната натрия и хлорида натрия и высушивают над сульфатом натрия. Полученный путем выпаривания в вакууме сырой продукт сначала предварительно очищают путем колоночной хроматографии с помощью смеси н-гексан/ацетон (3:2')· Путем тонко-’ слойной хроматографии с. помощью смеси метанол/вода (70:30) получают 0,428 г титульного соединения.

1591800

Выход 58,5%. Т.пл,. ’74-76^сС.

С _т5Н₂₄0₊ (№=316,40).

¹Н-ЯМР (СПС1₃): 1,23-1,83 (мультиплет, 9Н, СН_г, ОК);·2,00-2,53 (мультип-.л лет, 4Н, СН₂-С=); 3,80 (синглет, 6Н,

0СН₃); 4,05-4,30 (мультиплет, 2Н,

=С-СН₂0); 5,45 (синглет, 1Н, ОН); 6,53 (синглет, 2Н, ароматические).

Пример 5. При применении .со- Ю ответствующих исходных материалов поописанным в примерах 1-4 способам получают следующие соединения.

а) 1—(3^г ,4^|/-Диоксифенил)-11-окси-гексадека-1,9-диин. ,15

Выход 78,0%. Т.пл. 40-42°С.

С1₂Н'эоО> (М = 342,48). с£н_эоО ₅ (М=342,48) ." ¹Н-ЯМР (0ϋ01₃): 0,67-1,93 (мультиплет, 20Н, СН₂, СуН.,,, ОН); 2,00-2,50 20

(мультиплет, 4Н, СН ₂-С=); 4,17-4,57 (мультиплет, ЗН, =С-СН-0, ОН); 6,507,00 (мультиплет, ЗН, ароматические).

б) 1—(3^Ζ,4'-Диоксйфенил)-1Ί-окси-11-фенил-ундека-1,9-диин. 25

Выход 62,5%.

С_?3Н₂₄0₃ (М=348,44)„

¹Н-ЯМР (0Ώ01₃): 1,23-1,83 (мультиплет, 9Н, СН₂, ОН); 2,07-2,53 (мультиплет, 4Н, СН₂-С=); 5,20-5,70 (мультип- 30 лет, ЗН, =С-СН-0, ОН); 6,50-7,57 (мультиплет, 8Н, ароматические)₀

в) 11-Циклогексил*1-(3¹,4 -диоксифейил)-11-окси-ундека-1,9-диин.

Выход 73,8%.

С₂₃Н_3о0_э (М=354,49).

¹Н-ЯМР (СПС1₃): 0,70-2,50 (мультиплет, 24Н, СН₂, С_СН^. ОН); 3,934,20 (мультиплет, 1Н, =С-СН-О); 5,43 (синглет, 1Н, ОН); 5,87 (синглет,

1Н, ОН); 6,50-6,90 (мультиплет, ЗН, ароматические).

г) 1 -(3^; , 5 '-Диметокси-4^Г -оксифе¹нил)-1170Кси-ундек-9-ен-1-ин,

Выход 94,5%. Т.пл. 74-76°С.

С_1дН₁₄О₄ (М = 318,42).

Ή-ЯМР (СПС1₃): 0,95-2,50 (мультиплет, 13Н, СН₂, ОН); 3,80 (синглет,

6Н, ОСН₃); 3,93-4,23 (мультиплет, 2Н, =С-СН₂~0); 5,15-5,70 (мультиплет, ЗН, 50 ОН, олефиновые); 6',50 (синглет, 2Н, ароматические).

ν *

Π р и м 4 р 6. Поступают как в при-» мере 2 и получают 11-ацетокси-1-(4 -ацетокси-3^ζ,5'-диметоксифенил)-ундека-1 ,9-диин из продукта примера 4 с выходом 84,9% от теории. Т.пл.

79-80°С.

12

^с1г>^н£»°б (М=400,47).

Ή-ЯМР (С1)С1₃): 1,39-1,71 (мультиплет, 8Н, СН₂); 2,15 (синглет,

ЗН, О-СО-СН _э) ; 2,20-2,45 (мультиплет, 4Н, СН₂-С=); 2,35 (синглет, ЗН, О-СО-СН ₃); 3,83 (синглет, 6Н, 0СН₃); 4,63-4,71 (мультиплет, 2И, гС-СН₂-0); 6,68 (синглет, 2Н, ароматические).

Пр и м е р 7. Поступают как в при мере 2, но прерывают реакцию через 1 ч после добавления уксусного ангидрида и получают после обработки как , описано в примере 2; 1 (4-Ацетокси-З ' 5⁷-диметоксифенил)-1 1-гидр‘окси-ундека-ΐ,9-диин из продукта 4 с выходом 61,4%.

С₂₁Н_2<()5- (М=358,44).

¹Н-ЯМР (С0С1₃): 1,26-1,97 (м, 9Н, СН₂ОН); 1,95-2,46 (м.,,4Н, СН₂-С=); 2,23 (8, ЗН, О-СО-СН_Э); 3,67 (5, 6Н, ОСН_Э); 3,98-4,20 (м,, 2Н, =С-СН₂-О);

6,43 (8, 2Н) ароматические).

.1

Пример 8о Поступают аналогично примеру 7, но применяют 0,01 моль продукта из примера 1,3, 56 и проводят его в присутствии 5 мл абсолютного тетрагидрофурана во взаимодействии с 0,02 моль абсолютного пиридина и 0,02 моль ангидрида уксусной кислоты. После обработки, как это описано в примере 2, получают следующие соединения .

а) 1-(3' ,4'-Диацетоксифенил)-1135 -гидрокси-ундека-1,9-диин из продукта примера 1 с выходом 76,3%.

С₂₁Н₁₄О₅ (М-356,42) „

¹Н-ЯМР (СПС13); снято при 300 мГц: 1,42-1,62 (м, 9Н, СН з, ОН) ; 2,20⁴⁰ 2,41 (м„, 4Н, СН2-С=); 2,28 (δ, 6Н, О-СО-СН_э); 4,23-4,26 (м, 2Н, =С-СН₂-0); 7,08-7,28 (м,. ЗН, ароматические) .

₄₅ б) 1-(3',4'-Диацетоксифенил )-11-ок си-11-метил-додека-1,9-диин из продукта примера 3 с выходом 81^5%. 0₂₃Η₂₈Οί (М=384,47).

¹Н-ЯМР (СПС1₃), снято при 300 мГц: 1,40-1,62 (м, , 9Н, СН₂, ОН); 1,50 (8, 6Н, СН₃); 2,17-2,22 (с, 2Н, еС-СН^); 2,28 (8, 6Н, О-СО-СН₃); 2,36-2,41 (ΐ, 2Н, =С-СН₂); 7,08-7,28 (м,, ЗН, ароматические) .

в) 1-(3',4'-Диацетоксифенил)-11-гидрокси-11-фенил-ундека-1,9-диин.

из продукта примера 56 с выходом

71,7%. .

С₂₇Н^-11°₅ (М=432,52).

13

.1591800

^Н-ЯМР (СиС1₃), снято, при 300 мГц: 1,40-1,63 (м, 9Н, СК₂, ОН); 2,222,40 (м, 4Н, =С-СН₂); 2,28 (5, 6Н, 0-СО-СНз); 5,42-5,45 (м, 1Н, =С-СН-О); _$:7,08-7,57 (м, 8Н, ароматические).

П р и м е р 9. 1-(3',4'тДиоксифенил)-11-окс.и-ундека-1,9-диин.

а) 1-3',4'-бис-(Тетрагидропиранил-2"-окси)-фенил-11-(тетрагидропира- де нил-2'-окси)-ундека-1,9-диин.

Раствор 5,0 г 3,4-бис-(тетрагидропиранил-2'-окси)-фенил-ацетилена (получен соответственно примеру 1 в) в 35 мл'абсолютного тетрагидрофурана прйде пропускании сухого азота при (-70) (-60)^рС по каплям смешивают с 11 мл раствора н-бутиллития. Перемешивают 30 мин дополнительно, причем температуру повышают до 0°С, и затем добавляло ют раствор 4,63 г 1-иод-9-(тетрагидропиранил-2’-окси)-нон-7-ина в 10 мл абсолютного тетрагидрофурана. Реакционную смесь затем нагревают до кипения (67-68°С) и затем кипятят 24 ч 25 с обратным холодильником. После охлаждения до 10-15°С обрабатывают, аналогично примеру 1г/2 и затем сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии с использованием смеси пет-30 ролейный эфир/этилацетат (6:1), полу-, чают 4,7 г (67,7%) продукта, ^-ЯМРспектр которого совпадает с таковым, полученным в примере 1г идентичного продукта. 35

б) 4,60 г продукта из примера 9а

используют для описанной в примере 1е реакции, причем получают такое же соединение, как и в примере 1е, с выходом 1,7-2 г (71,97%). ~40

Пример 10. 1—(3',5'-Диметокси-4' -оксифенил)-11-окси-ундека—1,9диин.

. а) 4-(трет-Вутилдифенилсилилокси)- 45 -3,5-диметокси-бензальдегид.

Поступают аналогично примеру 4а, и из 2,05 г 3,5-диметокси-4-оксибензальдегида, 0,91 г имидазола и 3,4 мп трет-бутилдифенилхлорсилана, после хроматографии с помощью смеси петролейный эфир эфир (5:1), получают 3,75 г [79,3% от теории} титульного соединения в виде бесцветных кристаллов, которые плавятся при 88-89*0.

^с15^н2»°+^в1 θ⁴ ? 420,6). ⁵⁵

’Н-ЯМР (С1)С1 ): 1,15 (синглет, 9Н, Зь-трет-СфН_э); 3,40 (синглет, 6Н,

ОСН3); 6,70 (синглет, 2К, ароматические); 6,90-7,50 (мультиплет, ЮН, δι-фенил); 9,40 (синглет, 1Н, ОНО),

б) 4-(трет-Бутилдифенилсилилокси) “3,5-диметокси-фенилацетилен.

Из продукта примера 10а при применении описанной в примерах 4б и в последовательностей реакций, после колоночной хроматографии с петролейным эфиром/эфиром (30:1), получают титульное соединение в виде бесцветных кристаллов, которые плавятся при 62-64°С.

(М, ⁼ 416,6).

¹Н-ЯМР (СБС! ₃) : 1,08 (синглет,

9Н, 51-трет-С₊Н.); 2,96 (синглет,

1Н, НС=); 3,42 (синглет, 6Н, ОСНр; .6,57 (синглет, 2Н, ароматические); 7,27-7,70 (мультиплет, ЮН, 51-фенил) .

в) 1-[4 '-(трет-Бутилдифенилсилилокси)-3 ',5' -диметоксифенил}-1Г-(тетрагидропиранил-2^/-окси)-ундека-1,9-ди ин.

2,62 г полученного в примере Юб соединения, аналогично примеру 11, вводят во взаимодействие с 3,95 мп раствора н-бутиллития, 1,48 г 1-иод-9-(тетрагидропиранил-2¹-окси)-нон-7-ина в присутствии 5,3 мл абсолютного триамида гексаметилфосфорной кислоты. Получают после колоночной хроматографии с использованием смеси петролейный эфир/эфир (5:1) 2,4 г титульного соединения (выход 65,3%).

СфоНуоО^З! (М=638,9).

¹Н-ЯМР (СБС1₃): 1,10 (синглет, 9Н, 51-трет-С₄Н_д); 1,25-1,95 (мультиплет, 14Н, СН₂); 2,03-2,50 (мультиплет, 4Н, СН_г-С=); 3,25-3,95 (мультиплет, 2Н, 0СН₂); 3,45 (синглет, 6Н, ОСН ; 4,15-4,30 (мультиплет, 2Н, =С-СН2“0); 4,67-4,90 (мультиплет, 1Н, О-СН-О); 6,55 (синглет ,2Н, ароматические) , 7,25-7,75 (мультиплет, ЮК, 51-фенил) .

г) 1 -(3',5'-Диметокси-4' -оксифенил)-11-окси-ундека-1,9-диин.

2,6 г продукта из примера Юв аналогично примеру 4д вводят во взаимодействие с 30 мп метанольного раствора НС1 (3%), затем обрабатывают й очищают аналогично примеру 4§« Получают 0,9 г титульного соединения (71,1%), ¹Н—ЯМР-спектр которого совпадает с таковым, полученным в примере 4д идент— тичного соединения.

Для обнаружения ингибирования

5-липоксигеназы, базофильные лейкеми1591800

ческие лейкоциты крыс культивировали ' ин витро и после достижения плотности клеток примерно 104 клеток на 1 мл отделяли путем центрифугирования от питательной среды при 400§, остаток суспендировали в 50 мМ калийфосфатном буфере при рН .7,4 так, чтобы число клеток составляло 1,5’ 10¹ клеток на 1 мл.

1 мл этой суспензии смешивали с индометацином (10 мк>1) и хлоридом кальция (2 мМ.) и инкубировали в присутствии или в отсутствие одного из исследуемых веществ при комнатной температуре, в течение 5 мин, с радиоактивно маркированной арахидоновой кислотой и кальцийонофтором А 23 187. После подкисления до рН 5' образовавшиеся под влиянием 5-липоксигеназы метаболиты арахидоновой кислоты экст- 2θ :рагировали этилацетатом и разделяли при использовании тонкослойной хроматографии с помощью пригодной ддя лейкотриеной смеси растворителей. Распределение радиоактивности на различных 5 метаболитах измеряли с помощью сканирующего в тонком слое прибора. Если , ί

выраженную в процентах долю образования 5-липоксигеназных продуктов (5-НЕТЕ и ЬТВр соотнести к количест- зд ву соответственно концентрации примем

ненной общей радиоактивности исследуемого вещества формулы (I), то можно определить 1С_дс-значение I (т.е. концентрацию, которая вызывает 50%ное ингибирование 5-липоксигеназы).

Влияние соединений формулы (I) на активность циклооксигеназы исследовали с помощью выделейных из семенных пузырьков овец микросом, суспендированных в калийфосфатном буфере·(50 мМ рН 7;5), путем инкубации в течение 10 мин при комнатной температуре вмес те с исследуемым веществом и маркированной 14С арахидоновой кислотой. Пос ле добавления ледяной уксусной кислоты, экстрагировали этилацетатом и скон центрированный экстракт разделяли на покрытых тонким слоем силикагеля плас тинках с помощью смеси эфир/гексан/ ледяная уксусная кислота (50:50:1). Определяли распределение радиоактивности между образовавшимися простагландинами, неизменной арахидоновой кислотой и из этого определяли 10^-значение II (для 50%-ного под давления циклооксигеназы) для соответ ствующего вещества.

В табл. 1 представлены 1С^₀-значения, из котдрых можно рассчитать частное: 1С_5</11/1С₅₀1.

Таблица 1

Продукт примера	Концентрация подавления	---------------1С£._О , мкМ, для	Частное
5-лилаксигеназы (I)	циклооксигеназы (II)
1	0,15	38	253,3
2	0,3	>500	>1,666,7
3	0,35	ЗГ	.88,6
4	0,1	38	380,0
5а	0,21	25	119, 1
56	0,32	>100	>312,5
5в	0,28	37	132,1
5г	0,37	60	162,0
6	0,05	>100	>2,000,0
7	0,29	78	269,0
8а	0,18	>150	>833,3
86	0,27	>75	>277,8
8в	0,33	>130	>394,0.

Из табл. 1 следует, что ТС^ -значе- ше, чем значения для ингибирования ния для ингибирования циклооксигена- 5-липоксигеназы, т.е. исследуемые везы чаще всего более, чем в 50 раз вы- щества действуют очень специфически

17

1591800

18

только для ингибирования активности 5-линоксигеназы.

Для сравнения в табл. 2 указаны соопределены для известных антигистаминных препаратов, антиастматических средств, антиаллергических средств.

значения,	которые были	Таблица 2
Вещество	1С_Л, мкМ, для	ингибирования
	5-липоксигеназы	циклооксигеназы

Глемизол (антигис-
таминное
срецство)	60
Сальбутамол
• (бронхорас-
ширитель)	>100
Триамсинолон
(гликокорти-
коиц)	>100
Хромоглицино-
вая кислота
(антиастма—
тик)	>100
ЕРН 55 712
(антагонист
лейкотриенов)	>100

>500

>100

Как видно из табл. 2, известные препараты не проявляют никакого дос-. тойного упоминания ингибирующего действия по отношению к 5-липоксигеназе, 55 т.е. их действие основано на другом . механизме и они, в противоположность соединения формулы (I), не в состоянии ингибировать нежелательные образования лейкотриенов 5К5-А.

На основании благоприятного влияния на метаболизацию полиненасыщенных кислот жирного ряда, в особенности на основании ингибирующего ед

действия на образование метаболитов арахидоновой кислоты 5-липоксигёназы, как 5-оксипероксиэйкозатетраеновая кислота (5-НРЕТЕ), 5-оксиэйкозатетраеновая кислота (5-НЕТЕ), соответственно 8К.8-А, новые фенольные производные формулы (I) в организме человека, млекопитающих, вызывают многочисленные физиологически! ценные эффекты, например антиаллергические, антианафилактические, противовоспалитель- $$ ные, антиастматические, снижающие кровяное давление и способствующие кровотоку (коронарный и церебральный .

круг кровообращения) действия, уменьшение агрегации лейкоцитов, образование лейкоцитных тромбов, и т.д.

Эти терапевтические ценные свойства можно подтвердить, например, следующими, полученными в экспериментах на животных, результатами»

Благодаря подошвенной инъекции 0,1 мл суспензии каолина (100 мг/мл) у крыс 8ргааие-Баи1еу вызывали отек и объем лап измеряли ежечасно плетиэмометрически.

Спустя 3 ч после вызывания отека, интраперитонеально (втурибрюшинно) *· вводили соответствующее исследуемое вещество, суспендированное в 5 мп 1%-ного раствора натрийкарбоксиметилцеллюлозы на 1 кг веса тела подопытных животных.

Изменение объема лап за счет ингибирования отека под действием вещества по сравнению с измеренным непосредственно до введения вещества объемом приведено в табл.3 · (значения выше 100% показывают уменьшение объема отека ниже исходного значения).

19

1591800

20

Таблица 3

Продукт примера	Доза, мг/кг	Ингибирование (максимальное значение) , %	Время после введения вещест ва, ч
1	2	3	⁴ К
1	48,4	65	1
	100,0	164	1
5а	46,4	68	1
	100,0	127	\ '·
56	100,0	73
5в	100,0	54	1

При осуществлении введения исследу^д емого вещества одновременно с введением каолина путем инъекции 1 мг вещества на лапу, растворенного в 0,1 мл 1%-ного раствора натрийкарбоксиметилцеллюлозы, измеряют максимальные зна— 25 чения ингибирования отека, соответственно образования отека (табл. 4).

Таблица 4

Продукт примера	ингибирование (максимальное значение), %	.Время после введения вещества, ч
1	36	2
5а	46	2
56	64	5
5в	45	7

Из табл. 4, кроме того, еле-', дует (в особенности наблюдаемые спустя 5 и 7 ч для продуктов примеров 56 и 5в - максимальные значения действия) , что полученные согласно изобретению соединения формулы (I) очень стабильны против метаболического разложения и поэтому остаются активными в течение длительного времени.

Интраперитонеальное введение 0,25 мл/мышь 0,02%-ного водного раст- ⁵⁰вора фенилхинона приводит к ΗΐίίΠιϊηβреакциям (вытягивание тела с последующим растопыриванием задних конечностей) , число которых определяют в период времени 20 мин, начиная с 15 мин ⁵⁵после введения фенилхинона, и это представляет собой меру вызванной фе— нилхиноном воспалительной боли. Исследуемое вещество вводят подопытным животным подкожно за 15-30 мин до обработки фенилхиноном и определяют дозу, которая снижает число МггГЫп^-реакций до 50% числа ИггбНхп^-реакций у контрольной группы.

Если дают противовоспалительные средства .крысам_? то, в зависимости от ингибирующего действия на циклооксигеназу, появляются язвы желудка.«Ингибиторы липоксигеназы не показывают этого побочного действия. Для осуществления теста крысам интраперитонеально вводят исследуемое вещество, суспендированное в 1%-ном водном растворе карбоксиметилцеллюлозы, спустя 4 ч животных умерщвляют и вскрытие желудка исследуют макроскопически на Еазхопеп-изъявления. Таким образом, определяют необходимую для вызывания язвы пороговую дозу. Результаты при- . ведены в табл. 5.

Таблица 5

Продукт примера	ЭД^₀ (фенилхинон),	Пороговая доза (вызывание яз-
	мг/кг под-:	вы), мг/кг г
-	кожно	интраперитоне-
		ально
2 4 Для срав	50 45,4	•>200* >300*
нения ин	”,
дометация 1,73	1

Вплоть до указанной дозы не обнаружены никакие язвы желудка.

На основании вытекающих из табл.

1-5' ценных свойств в отношении стабильности, действия и побочных действий следует, что соединения формулы (I) пригодны, например, в качестве противоаллергических,антианафилакТи-л ческих, противовоспалительных, противоастматичёских противогипертонических, антитромботических средств, средств для профилактики или терапии ишемического инфаркта сердца нарушений коронарных и/или церебральных артерий и т.д.

Данные о токсичности, соединений

формулы (I), даны в табл. 6.

2!

1591800

Т а б л и ц а 6

Продукт примера	, мг/кг интраперитонеально
1	>100
4	>700
5а	>100
56	>450

•Как следует из табл. 6, соединения формулы (I) мало токсичны, поэтому их можно вводить человеку или животному 15 в качестве таковых в пригодных фармацевтических препаратах (композициях). Вводимое пациентам количество биологически активного вещества изменяется в зависимости, например, от веса пациен^о та, пути введения, индикации и степе-, ни тяжести заболевания. При учете этих факторов содержание биологически активного вещества на разовую дозу составляет в общем примерно 0,01- 25

50 мг, а именно в случае форм препаратов для парентерального введения 0,01-10 мг, в случае препаратов для орального или ректального введения примерно 0,1-50 мг. 30

Лекарственные средства для парен/терального введения могут представлять собой как растворы, суспензии, так и легко переводимые в жидкую форму сухие препараты. ^5,

Хорошо пригодными формами примене-ния являются разбрызгиваемые препараты для орального применения или цля введения в нос, а также для введения веществ через бронхи.

Для многих случаев применения в * профилактических или терапевтических целях целесообразно использование также орально применяемых форм препаратов соединений формулы (I), как то 45 таблетки, драже, капсулы, грануляты, капли и соки, сиропы, а также свечи, или вводимые через кожу препараты ¹(как, например, содержащие биологи- чёски активные вещества, хранимые в растворенной форме, при известных условиях при добавке способствующих проникновению через кожу средств пластыри или т.п.). Предпочтительно эти применяемые для орального, ректаль-^^ ного введения через кожу формы препаратов готовят так, чтобы из них биологически активное вещество медленно высвобождалось, и таким образом

22

в течение более продолжительного периода времени (например, 24 ч) обеспечивалось равномерное снабжение пациента биологически активным веществом.

Все упомянутые выше фармацевтические формы композиции известны, и так как соединения формулы (I) химически очень стабильны, их введение в эти формы композиций не представляет никаких проблем. При приготовлении предлагаемых лекарственных средств необходимо с особой тщательностью выбирать, вспомогательные вещества, такие как материалы основ, красители,' улучшающие вкус вещества, связующие, наполнители таблеток и т.д., и в особенности при приготовлении парентерально применяемых форм композиций нужно обращать внимание на стерильность и, если они находятся в жидкой форме, -на изотонию.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получить новые феноль-ч ные производные, химически и метаболически достаточно стабильные для терапевтического применения и оказывающие повышенное специфическое тормозящее действие по отношению к 5-липоксигеназе по сравнению с известнымилдпя этой дели производными бензойной кислоты.

Claims

Формула изобр е .т е н и я

Способ получения новых фенольных производных общей формулы ______

К, «5

Кг-<г“®-(^сВД₆-С= С-^З-ОКч

ок₅

где А &£ =

группа -СН=СИ-ОМе, или А если

группа

к ._гк₄-н, · -с=с-,

если -Н, СН₃;

К2 - Н, РН, н-С^Нд, циклогексил , если К. ₁ -Η, 'или К _г - СН ₃, если К₁- СН₃;

К₃= К₄- Н, СН₃СО;

К^-ОМе, дн₅соо

или, если К₃=К₄=К₆-Н, то К ₅-0Н; - Н, или, если К₅ - ОМе, то

К₆ - ОМе,

отличающийся тем, что соединение общей формулы

и-с=с

1591800 _ν 24

где - 2-тетрагидропиранильный остаток, трет-бутилдиметилсилильный остаток, трет-бутилдифенил силиль ный остаток;

Кд - ОК₇ или ОМе; $

К₉ - Н, ОМе,

подвергают взаимодействию с соединением формулы

V* ¹⁰

01¼

где А, К- и К^ имеют указанные значения; ¹ +

К_1в~ 2-тетрагидропиранильный остаток;

К_:11- бром, иод,

при температуре (-78) - 70^0 в инерт- , ном, апротонном растворителе с образованием соединения общей формулы

где А, К^ , К^, К? - К_/о имеют указанные з.начения,

от которого отщепляют содержащиеся в К_?, Кд или· К _м защитные группы и, при необходимости, если по меньшей мере один из остатков и К₄ должен представлять собой ацетильный остаток или остаток Ку должен содержать ацетильный, остаток, ацетилируют.