SU1591800A3 - Способ получения новых фенольных производных - Google Patents
Способ получения новых фенольных производных Download PDFInfo
- Publication number
- SU1591800A3 SU1591800A3 SU864027431A SU4027431A SU1591800A3 SU 1591800 A3 SU1591800 A3 SU 1591800A3 SU 864027431 A SU864027431 A SU 864027431A SU 4027431 A SU4027431 A SU 4027431A SU 1591800 A3 SU1591800 A3 SU 1591800A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- oder
- multiplet
- der
- und
- singlet
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 title 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 40
- -1 2-tetrahydropyranyl residue Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 7
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 abstract description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 25
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 25
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 17
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 10
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 10
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 101000587820 Homo sapiens Selenide, water dikinase 1 Proteins 0.000 description 9
- 101000701815 Homo sapiens Spermidine synthase Proteins 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102100031163 Selenide, water dikinase 1 Human genes 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 5
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 5
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 3
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 3
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- SGRHVVLXEBNBDV-UHFFFAOYSA-N 1,6-dibromohexane Chemical compound BrCCCCCCBr SGRHVVLXEBNBDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBGBGRVKPALMCQ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1O IBGBGRVKPALMCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002804 anti-anaphylactic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- KCDXJAYRVLXPFO-UHFFFAOYSA-N syringaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC(OC)=C1O KCDXJAYRVLXPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COBXDAOIDYGHGK-UHFFFAOYSA-N syringaldehyde Natural products COC1=CC=C(C=O)C(OC)=C1O COBXDAOIDYGHGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUSBBWQIJMRKLI-UHFFFAOYSA-N 1-ethynyl-3,5-dimethoxybenzene Chemical group COC1=CC(OC)=CC(C#C)=C1 HUSBBWQIJMRKLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCYGLFXKCBFGPC-UHFFFAOYSA-N 3,4-Dihydroxy hydroxymethyl benzene Natural products OCC1=CC=C(O)C(O)=C1 PCYGLFXKCBFGPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNFQDDNVGFSXPO-UHFFFAOYSA-N 4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3,5-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC(OC)=C1O[Si](C)(C)C(C)(C)C BNFQDDNVGFSXPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEEJUNAWFGAAPE-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyicosa-2,4,6,8-tetraeneperoxoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC=CC=CC(O)=CC=CC(=O)OO WEEJUNAWFGAAPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100404726 Arabidopsis thaliana NHX7 gene Proteins 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 101100153533 Mus musculus Ltbr gene Proteins 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 102000057028 SOS1 Human genes 0.000 description 1
- 108700022176 SOS1 Proteins 0.000 description 1
- 101100197320 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) RPL35A gene Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 101150100839 Sos1 gene Proteins 0.000 description 1
- 240000002871 Tectona grandis Species 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000001627 cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- SXYFAZGVNNYGJQ-UHFFFAOYSA-M chloromethyl(triphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCl)C1=CC=CC=C1 SXYFAZGVNNYGJQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 231100000926 not very toxic Toxicity 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- MQAYFGXOFCEZRW-UHFFFAOYSA-N oxane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCO1 MQAYFGXOFCEZRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- JFFXPDGGTDBAEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-(4-ethynyl-2,6-dimethoxyphenoxy)-dimethylsilane Chemical group COC1=CC(C#C)=CC(OC)=C1O[Si](C)(C)C(C)(C)C JFFXPDGGTDBAEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRDKUINTJXCHMB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[4-(2-chloroethenyl)-2,6-dimethoxyphenoxy]-dimethylsilane Chemical compound COC1=CC(C=CCl)=CC(OC)=C1O[Si](C)(C)C(C)(C)C LRDKUINTJXCHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- FSZNIQKHBJCCCR-UHFFFAOYSA-N undeca-1,9-diyne Chemical compound C#CCCCCCCC#CC FSZNIQKHBJCCCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C39/18—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring monocyclic with unsaturation outside the aromatic ring
- C07C39/19—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring monocyclic with unsaturation outside the aromatic ring containing carbon-to-carbon double bonds but no carbon-to-carbon triple bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C39/18—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring monocyclic with unsaturation outside the aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C39/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing six-membered aromatic rings and other rings, with unsaturation outside the aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
- C07C69/88—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with esterified carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
- C07F9/5428—Acyclic unsaturated phosphonium compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Signal Processing For Digital Recording And Reproducing (AREA)
- Fixed Capacitors And Capacitor Manufacturing Machines (AREA)
- Emergency Protection Circuit Devices (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Изобретение относится к диоксисоединениям, в частности к получению новых фенольных производных ф-лы __
»1 ^;Кз
Кг-?-(СНг)6-Сз С-О>-№ц
ОКз ' 'Κβ
к2-с-<
оя3
Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения новых фенольных производных общей формулы
4СН2уС2С-О-0К4 (I)
Яб
где А - группа -СН=СН-, если К1-П^-Н,
К5= К.£- ОМе, или А - группа -С=С-, если К ,-Н, СНз,;
2
где А - -СН=СН-, если К,-К4~Н, К£=
= К^-0Ме, или А - -С=С-, если К, - Н,. СН3; - Н, РЬ, н-С^Н^, циклогексил,:
если - Н, или К2 - СНЭ, если К СН3, К3= Н4- Н, СН3СО , К£-0Ме, СН3СОО или, если К э= К4= К^- Н, то К£- ОН, К 6 - Н, или (если К£у0Ме, то Κέ- ОМе, которые обладают повышенным тормозяпхим действием по отношению к 5-липоксигеназе. Цель - разработка способа получения новых соединений, обладающих повышенным действием. Получение ведут из Ьх-СгС С=СН-С (К 8) =С (ОК 7) -С (Кэ) =СН, где К-,2-тетрагидропиранильный, или трет-бутилдиметидсилильный, или трет-бутилдифенилсилильный остаток, К^ - ОК7 или ОМе, К9- Н, ОМе, и К2-(К ,)С (ОК1о)@-(СН2)6-Кн, где А, Κη и К2 указаны выше, К1 - 2-тетрагидропиранильный остаток, К = Вг, Л, при (.-78)?(~70)°С в инертном апротонном растворителе с последующим выделением целевого продукта. 6 табл.
О
К4 - Н, РН, н-С^Н^, циклогексил,
если Κ,-Η, или Κι — СН3, если К, - СН3;
К.% =,К4- - Н, СНЭСО;
К 5 - ОМе, СН3СОО или,если К3=К =К^= .
=Н,тоВ.£-0Н}
Κέ- Н, или, если К'5 - ОМе,
СП
ζ©.
оо
о
о
ое
то К^-0Ме.
Цель изобретения - разработка способа получения новых фенольных производных, обладающих повышенным тормозя1591800
щим действием по отношению к 5-липоксигеназе.
Получаемые продукты находятся в форме масел, если в отдельных случаях не указаны другие данные.
?Н—ЯМР-спектры снимались при 60 мГц. Химический сдвиг спектроскопических данных резонанса измерялся ;В м.д. (8-шкала). В качестве внутреннего стандарта использовался тетраметилсилан.
Используемый в примерах раствор н-бутиллйтия содержит растворенные в н-гексане 1,6 моль н-бутиллития на 1 л. Однако можно использовать также растворы других концентраций и/или с другими растворителями.
Если не указано ничего другого, в случае указанного в примерах (простого) эфира речь идет о диэтиловом эфире, в случае петролейного эфира о таковом с областью кипения 50-70σ0.
Для колоночной хроматографии, в ка честве стационарной фазы - если не \ указано ничего другого - используется силикагель 60 (0,040-0,063 мм) фирмы МасЬегву-Да^е!. Для тонкослойной хроматографии используется продукт той же фирмы под названием Νυοίβοδίΐ С 18 (10 мкм), силикагель в качестве стационарной фазы.
Контроль за течением реакции с помощью тонкослойной хроматографии осуществляется с помощью НРТЬС готовых пластин,- силикагель 60 Р 254 фирмы Мегск, Дармштадт.Используемое элюирующее средство в примерах может быть обозначено "ДС".
Соотношения в смеси растворителей для всех хроматографических исследований указано в соотношении объем/ объем. Получающиеся в примерах смеси энантиомеров не разделяются. Следовательно, указанные данные, относятся к смесям энантиомеров.
Пример 1. 1-(3',4'-Дигидроксифенил)-! 1-гидрокси-ундека-1,9-диин.
а) 3,4-бис-(Тетрагидропиранил-21 -окси)-бензальдегид.
К суспензии 25 г 3,4-дигидроксибензальдегида и 39,5 мл 3,4-дигидро-2Н-пирана в 125 мл дихлорметана прибавляют при перемешивании при +2 С 0,05 г моногидрата п-толуолсульфокислоты.
Через 60 мин обрабатывают реакционную смесь 3 г безводного карбоната калия, перемешивают 30 мин на ледяной
10
20
25
15
30
35
40
45
50
55
бане, затем вводят 20 мп воды. Дихлорметановую фазу дважды промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и упаривают. После колоночной хроматографии с помощью смеси петролейный эфир/эфир (3:2) получают 38,42 г титульного соединения, которое, спустя некоторое время выдерживания в холодильнике, отчасти застывает.
Выход 69,3%„
С 77Н220 5 (М=306, 37) .
'Н-ЯМР (С0С13): 1,33-2,27 (мультиплет, 12Н, СН 2) ; 3?20-4,23 -(мультиплет, 4Н, ОСНг); 5,23-5,63 (мультиплет, 2Н, О-СН-О); 6,93-7,70 (мультиплет,
ЗН, ароматические); 9,70 (синглет, 1Н, СНО).
б) 1,2-бис-(Тетрагидропиранил-2 -окси)-4-(2/ -хлорвинил)-бензол.
К суспензии 20 г хлорметил-трифе- . нилфосфонийхлорида в 70 мл абсолютного тетрагидрофурана при перемешивании и пропускании сухого азота при 20°С порциями добавляют 6,46 г трет-бутилата калия. После перемешивания в течение 30 мин в течение 15 мин прикапывают раствор 11,8 г продукта из примера 1а в 15 мл абсолютного тетрагидрофурана и, спустя следующие 30 мин, ; разбавляют этилацетатом. Затем промывают по одному разу насыщенными растворами гидрокарбоната натрия, соответственно хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Путем колоночной хроматографии сырого продукта с помощью смеси петролейный эфир/эфир (2:1) получают 10,56 г титульного соединения.
Выход 80,9% от теории.
С18Н2ЭС1О4 (М=338,84).
*Н-ЯМЕ (ΟϋΟΙ^): 1,40-2,40 (мультиплет, 12Н, СН2);: 3,27-4,27 (мультиплет, 4Н, ОСН2); 5,20-5,63 (мультиплет, 2Н, О-СН-О); 5,97-7,56 (мультиплет,
5Н, олефиновые, ароматические).
в) 3,4-бис“(Тетрагидропиранил-2/-окси)-фенилацетилен.
4,0 г полученного в примере 1 б хпорвйнильного соединения растворяют в 25 мл абсолютного тетрагидрофурана и при 0°С по каплям прибавляют 7
16,24 мп раствора н-бутиллития. Перемешивают еще 3 ч при 0°С, разлагают насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагируют эфиром. Экстракт промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и
1591800
упаривают. После колоночной хроматографии с помощью смеси петролейный' |эфир/эфир (5)1) получают 2,96 г титульного соединения, которое постепенно застывает в белую кристаллическую массу с областью плавления 58-70°С.
Выход 82,9%О
С^Н22О4 (М=302,38).
1Н-ЯМР (СОС1Э): 1,37-2,33 (мультиплет, 12Н, СН2); 2,90 (синглет, 1Н, НС=) ; 3,33-4,23 (мупьтиплет, 4Н, ОСН2) 5,23-5,56 (мупьтиплет, 2Н, О-СН-О); 6,83-.7,33 (мупьтиплет, ЗН, ароматические) .
г) 1—СЗ1,4(-бис-(Τеτρагидροπиρанил-2//-οκси) -фенил ]-11-(тетрагидропира нил-2 '-окси)-ундека-1,9 диин.
1 . Литий-(3-, 4-бис-(тетрагидропиранил-2' -окси)-фенил ^-ацетилид.
5,0 г продукта из примера 1в растворяют в 35 мл абсолютного тетрагидрофурана и при (-78) - (-70) С при перемешивании и подводе сухого азота по каплям обрабатывают 10,3 мп н-бутиллития. Перемешивают еще 60 мин на холодной бане, получают раствор титульного соединения, который без дальнейшей обработки может быть использован в следующем примере.
Исчезновение 1Н-ЯМР-сигнала для ацетилен-атом водорода при 2,90 млн/ч (измерено на пробе реакционного раствора, освобожденной от растворителя, в ϋΜ5Ο-(1 ^) говорит об образовании титульного соединения. · .
2. Полученный в примере 1 г/1 раствор соединения лития охлаждают до (-78) .·- (-70)°С, прибавляют при перемешивании по каплям раствор 4,63 г
1-иод-9-(тетрагидропиранил-2 '-окси)-нон-7-ина в 15 мл абсолютного триамида гексаметилфосфорной кислоты.
Приблизительно через 4 ч охлаждающую баню удаляют. Как только реакционная смесь достигает 0°С, разлагают насыщенным раствором хлорида аммония и трижды экстрагируют эфиром. Объединенные эфирные экстракты промывают дважды насыщенным раствором хлорида аммония и один раз водой, высушивают над сульфатом натрия и затем выпаривают в вакууме. Путем хроматографии на колонне остатки с помощью смеси петролейный эфир/эфир (7:2) получают 5,14 г титульного соединения.
Выход: 74,1%.
С31Н44О6 (М=524,70).
<Н-ЯМР (СПС1Э): 1,20-2,55 (м,
30 Н, СН2); 3,27-4,25 (м, 6Н, ОСН?); 4,10-4,33 (м, 2Н, =С-СН2-О); 4,704,87 (м, 1.Н, О-СН-О); 5,27-5,50 (м,
5 2Н, О-СН-О); 6,83-7,27 (м, ЗН, ароматические) .
д) Используемый в примере 1г/1 1-иод-9-(тетрагидропиранил-2;-окси)ад -нон-7-ин получают следующим образом.
1) 5,0 г 3-(тетрагидропиранил-2'-окси)-проп-1-ина растворяют в 70 мл
5 ;абсолютного тетрагидрофурайа и при
(-78) - (-70)°С при перемешивании и.
15 подводе сухого азота по каплям прибавляют 22,31 мл раствора н-бутиллития. Перемешивают еще 60 мин на холодной бане и по каплям прибавляю'? в течение 5 мин 16,3 мл 1,6-дибромгексана, в
20 заключение в течение 25 мин - 30 мл абсолютного триамида гексаметилфосфорной кислотыо Через 4 ч убирают холод- . ную баню и обрабатывают аналогично примеру 1г/2, но при этом эфирные
25 экстракты промывают насыщенным раствором хлорида натрия.
Сырой продукт дает после колоночной хроматографии н-гексак/эфир (10:1),
8,23 г (выход 76,1%) 1-бром-^9-(тетра30 гидропиранил-21-окси)-нон-7-ина.
СМН 2ЭВгО2 (М=303,25) . .
’Н-ЯМР (0ϋ013): 1,16-2,43 (м,
16Н, СН^); 3,20-4,05 (м, 4Н, СК2Вг, 0СН2)·; 4,10-4,33 (м, 2Н, =С-СН2-0);
35 4,61-4,90 (м, 1Н, О-СН-О).
2) 4,20 г '1-бром-9-(тетрагидропиранил-2’-окси)-нон-7-ина, растворенного в 30 мл абсолютного ацетона, при комнатной температуре смешивают с ра40 створом 6,23 г иодида натрия в 30 мл абсолютного ацетона, оставляют смесь стоять в течение ночи в атмосфере азота, выпаривают в вакууме и остаток обрабатывают смесью эфира с водой. Эфир45 ную фа^у отделяют, промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, получают 4,66 г титульного соединения.
50 Выход 96,1%.
СТ4Н25ЭО2 (М-350,24).
1Н-ЯМР (СПС13): 1,20-2,43 (мультиплет, 16Н, СНГ); 3,03-3,33 (триплет, 2Н, СНг); 3,20-4,05 (мультиплет,
55 2Н, ОСИ2); 4,13-4,33 (мультиплет,
2Н, =С-СН2-О); 4,67-4,87 (мультиплет,
1Н, О-СН-О).
ё) 1-(3',4' -Дигидроксифенил) -11-гидрокси-ундека-1,9-диин.
1591800
5,10 г полученного в примере 1 г продукта и 0,24 г пиридинтолуол-4-< -сульфоната растворяют в 100 мл абсолютного этанола и перемешивают под сухимхазотом 3 ч при температуре бани 55-60°С и затем упаривают в вакууме при температуре бани 20-25°С.
После колоночной хроматографии с помощью смеси петролейный эфир/эфир (1:3) и перекристаллизации из смеси н-гексан/этилацетат получают 1,91 г . титульного соединения в форме белых кристаллов, которые плавятся при 81-83°с. 15
Выход 72,2%о
СПН2ОО3 (М=272,35).
1Н-ЯМР (С1)С13) : 1,25-2,00 (мультиплет, 9Н, СН2, ОН); 2,03-2,60 (мультиплет, 4Н, СН2-Сг); 4,20-4,40 (муль- 20 ’типлет, 2Н, ξΟ-ΟΗ^-Ο);; 5,42 (8, 1Н,
ОН); 5,95 (8, 1Н, ОН); 6,57-7,00 . (мультиплет, ЗН, ароматические).
Пример 2. 11-Ацетокси-1-(3', 4/-диацетоксифенил)-ундека-1,9-диин. 25
0,19 г продукта из примера 1 растворяют в 2 мл абсолютного тетрагидрофурана и 0,90 мл абсолютного пиридина и при охлаждении ледяной водой по каплям обрабатывают 0,90 мл уксусно- дд го ангидрида. Лают нагреться до комнатной температуры и через 20 ч упаривают в вакууме. После колоночной хро- 1 матографии остатка смесью петролейный эфир/этилацетат (3:2) получают 0,261 г титульного соединения»
Выход 93,7%.
С23Н2<06 (М=398,45).
’Н-ЯМР (0ϋ013); 1,20-1,83 (мультиплёт, 8Н, СН2); 1,93-2,50 (мультиплет 13Н, СН2-С=, 0-СО-СНЭ); 4,40-4,60 (мультиплет, 2Н, =С-СН2-0); 6,73-7,20 (мультиплет, ЗН, ароматические).
ПримерЗ. 1 —(3' ,4 '-Диоксифец нил)-11-ОКСИ-11-метил-додека-1,9-диин.
а) 1 -Бром-9-метил-9-(тетрагидропиранил-2'-окси)-дец-7-ин.
5,05 г 3-метил-3-(тетрагидропиранил-2'-окси)-бут-1-ина, 18,8 мл раствора н-бутиллития, .13,9 мп 1,6-дибромгексана и 10 мл абсолютного триамида рексаметилфосфорной кислоты .вводят во взаимодействие аналогично примеру 1 · д/1. .(ДС: петролейный эфир/эфир 20:1). Спустя 6 ч, охлаждающую баню удаляют. Как только реакционная смесь достигает 0°С, обрабатывают аналогично примеру 1д/1, Колоночная хроматография с помощью смеси петролейный эфир/эфир (20:1) дает 6,08 г титульного соединения.
Выход 61,1%..
С γ<Η27ΒΓθ2 (М=331,31) .
1Н-ЯМР (СПС13): 1,20-2,37 (мультиплет,. 22Н, СН*,СН3); 3,23-4,13 '(мультиплет, 4Н, СН2Вг, 0СН2); 4,90-5,10 (мультиплет, 1Н, О-СН-О).
б) 1-(3',4'-бис-Тетрагидропиранил-2 -окси)-фенил-11-метил-11-(тетрагицропиранил-2*-окси)-додека-1,9-диин.
Поступают аналогично примеру 1г и из 1,51 г 3,4-бис-(тетрагидропиранил-2'-окси)-фенилацетилена, 3,13 1' раствора н-бутиллития, 1,33 гполученного в примере За продукта, а также
4,5 мл абсолютного триамида гексаметилфосфорной кислоты после колоночной хроматографии с помощью смеси петролейный эфир/эфир (5:1), получают 1,81 г титульного соединения.
Выход 81,6%.
СЭ4Н4,О6 (М=552,75).
1Н-ЯМР (СПС13): 1,25-2,50 (мультиплет, 36Н, СНг, СН 3); 3,27-4,17 (мультиплет, 6Н, ОСН2), 4,90-5,10 (мультиплет, 1Н, О-СН-О).; 5,23-5,43
;(мультиплет, 2Н, О-СН-О).; 6,87-7,13 (мультиплет, ЗН, ароматические).
в) 1-(3',4/-Диоксифенил)-11-окси-1 1-метил-додека-1,9-диин.
Работают аналогично примеру 1е и из 1,75 г продукта из примера 36,
30 мл абсолютного этанола и 0,08 г пиридинийтолуол-4-сульфоната после колоночной хроматографии е помощью ι смеси петролейный эфир/эфир (1:3) и перекристаллизации из смеси н-гексан/ этилацетат получают 0,69 г титульного соединения в форме белых кристаллов, которые плавятся при 71-73°С.
Выход 72,6%.
С1?Н240э (М=300,40).
’Н-ЯМР (СЮС1 3): 1,25-1,73 .(мультиплет, Ϊ4Η, СН2,СН 5) ; 1,97-2,50 (мультиплет, 5Н, СН2С=, ОН); 5,40 (синглет, 1Н, ОН); 5,90 (синглет, 1Н, ОН); 6,606,90 (мультиплет, ЗН, ароматические).
И р и ме р 4. 1-(37,5’-Диметокси~4Г -оксифенил)-11-окси-ундека-1,9-диин.
а) 4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3,5-диметоксибензальдёгид.
При 0°С к раствору 2,05 г 3,5-диметокси-4-оксибензальдегида и 0,91 г
имидазола в 15 мл абсолютного диметилформамида при перемешивании и пропус9. 1591800 ’θ
кании сухого азота медл&нно добавляют 2,05 г трет-бутилдиметилхлорсилана, перемешивают дополнительно 3 ч :при комнатной температуре, разбавляют 100 мп дихлорметана и последовательно по одному разу промывают водой, насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Сырой продукт очищают путем хроматографии на силикагеле 60 (0,063-0,200 мм) с помощью смеси петролейный эфир/эфир (НГ), получают 2,91 г титульного соединения в виде кристаллов, которые плавятся при 68σ0.
Выход 87,3%.
С,уН240481 (М=296,45).
Ή-ЯМР (С1)С1Э): 0,20 (синглет, 6Н, 81-СН3); 1,03 (синглет, 9Н., δΐ-трет-С^Нд); 3,83 (синглет, 6К, ОСН3);
7,00 (синглет, 2Н, ароматические);
9,67 (синглет, 1Н, СНО)-,
б) 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)—5—(2 '-хлорвинил)-1,3-диметокси-бензол.
В суспензию 4,08 г хлорметил-трифенилфосфоний хлорида в 30 мл абсолютного диметилсульфоксида и 60 мп абсолютного тетрагидрофурана при 0° С при перемешивании в подводе сухого азота прикапывают 7,4 мл раствора бутиллития, перемешивают еще 30 мин, обрабатывают полученный раствор (по каплям) 2,90 г продукта из примера 4а, растворяют в 20 мп абсолютного тетрагидрофурана, перемешивают еще 30 мин· при 0°С и затем нагревают до комнатной температуры. Через 4 ч обрабатывают аналогично примеру 1д/1. После колоночной хроматографии с помощью смеси петролейный эфир/эфир (3:1) получают 2,74 г титульного соединения.
Выход 85,2%.
. С {<Н25С10381 (М=328,93).
1Н-ЯМР (С0С13): 0,13 (синглет, 6Н, δί СН3); 1,03 (синглет, ОН, δϊ-трет-С4Н^); 3,75 (синглет, 6.Н, ОСН3); 5,97-6,83 (мультиплет, 4Н, олефиновые, ароматические).
в) 4-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-3,5-диметокси-фенилацетилен.
Поступают аналогично примеру 1в и из 2,72 г продукта из примера 46 и 11,65 мл раствора н-бутиллития после ί хроматографической очистки на силикд-, геле 60 (0,063-0,200 мм) с помощью смеси петролейный эфир/эфир (4:1), получают 1,89 г титульного соединения
в виде кристаллов, которые плавятся •при 35-38° С.
Выход 78,2%.
СкНг+0э81 (М=292,46).
5 1Н-ЯМР (СПСБд): 0,15 (синглет, 6Н,
δϊ СН3); 1,03 (синглет, 9Н, δϊ-трет-С4Нд); 2,95 (синглет, 1Н, НСе);
3,75 (синглет, 6Н, ОСН^); 6,63 (син-|0 глет, 2Н, ароматические).
г) 1-£4 '-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-3 ',5* -диметоксифенил _/-1 1-(тетрагидропиранил-2/-окси)-ундека-1,9-диин.
зд Поступают аналогично примеру 1 г и из 1,85 г полученного в примере 4в продукта, 3,95 мл раствора н-бутиллития, 1,48 г 1-иод-9-(тетрагидропирац нил-21-окси)-нон-7-ина, а также 5,3 мл
20 абсолютного триамида гексаметилфосфорной кислоты после колоночной хроматографии с помощью смеси петролейный эфир/эфир (3:1) получают 1,22 г титульного' соединения.
25 Выход 56,1%.
ΰ3οΗ4έ°5δΐ (М=514,79).
1Н-ЯМР (СПС13): 0,13 (синглет, 6Н,
δί СН3); 1,03 (синглет, 9Н, δί-трет-С4Нд); 1,23-1,97 (мультиплет, 14Н,
30 СН2); 2,00-2,50 (мультиплет, 4Н,
СН 2-С=) ; 3,25-3,95 (мультиплет, 2Н, ОСНз); 3,75 (синглет, 6Н, ОСП з); 4,13-4,30 (мультиплет, 2Н, =С-СК2-0); 4,67-4,87 (мультиплет, 1Н, О-СН-О); 6,53 (синглет, 2Н, ароматические).
д) 1-(3', 5'- Диметокси-4 '-оксифенил)-) 1-окси-ундека-1,9-диин.
1,19 г полученного в примере 4 г продукта в атмосфере сухого азота
зд заливают 25 мл метанольного раствора НС1 (3%) и перемешивают при комнатной температуре, причем используемое
. соединение постепенно растворяется (ДС: н-гексан/ацетон - 3:2). По окон45 чании взаимодействия реакционную смесь осторожно выпивают в 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Экстрагируют многократно по 30 мл эфиром, экстракты промывают по одному разу насыщенным раствором бикарбоната натрия и хлорида натрия и высушивают над сульфатом натрия. Полученный путем выпаривания в вакууме сырой продукт сначала предварительно очищают путем колоночной хроматографии с помощью смеси н-гексан/ацетон (3:2')· Путем тонко-’ слойной хроматографии с. помощью смеси метанол/вода (70:30) получают 0,428 г титульного соединения.
1591800
Выход 58,5%. Т.пл,. ’74-76сС.
С т5Н240+ (№=316,40).
1Н-ЯМР (СПС13): 1,23-1,83 (мультиплет, 9Н, СНг, ОК);·2,00-2,53 (мультип-.л лет, 4Н, СН2-С=); 3,80 (синглет, 6Н,
0СН3); 4,05-4,30 (мультиплет, 2Н,
=С-СН20); 5,45 (синглет, 1Н, ОН); 6,53 (синглет, 2Н, ароматические).
Пример 5. При применении .со- Ю ответствующих исходных материалов поописанным в примерах 1-4 способам получают следующие соединения.
а) 1—(3г ,4|/-Диоксифенил)-11-окси-гексадека-1,9-диин. ,15
Выход 78,0%. Т.пл. 40-42°С.
С12Н'эоО> (М = 342,48). с£нэоО 5 (М=342,48) ." 1Н-ЯМР (0ϋ013): 0,67-1,93 (мультиплет, 20Н, СН2, СуН.,,, ОН); 2,00-2,50 20
(мультиплет, 4Н, СН 2-С=); 4,17-4,57 (мультиплет, ЗН, =С-СН-0, ОН); 6,507,00 (мультиплет, ЗН, ароматические).
б) 1—(3Ζ,4'-Диоксйфенил)-1Ί-окси-11-фенил-ундека-1,9-диин. 25
Выход 62,5%.
С?3Н2403 (М=348,44)„
1Н-ЯМР (0Ώ013): 1,23-1,83 (мультиплет, 9Н, СН2, ОН); 2,07-2,53 (мультиплет, 4Н, СН2-С=); 5,20-5,70 (мультип- 30 лет, ЗН, =С-СН-0, ОН); 6,50-7,57 (мультиплет, 8Н, ароматические)0
в) 11-Циклогексил*1-(31,4 -диоксифейил)-11-окси-ундека-1,9-диин.
Выход 73,8%.
С23Н3о0э (М=354,49).
1Н-ЯМР (СПС13): 0,70-2,50 (мультиплет, 24Н, СН2, ССН^. ОН); 3,934,20 (мультиплет, 1Н, =С-СН-О); 5,43 (синглет, 1Н, ОН); 5,87 (синглет,
1Н, ОН); 6,50-6,90 (мультиплет, ЗН, ароматические).
г) 1 -(3; , 5 '-Диметокси-4Г -оксифе1нил)-1170Кси-ундек-9-ен-1-ин,
Выход 94,5%. Т.пл. 74-76°С.
С1дН14О4 (М = 318,42).
Ή-ЯМР (СПС13): 0,95-2,50 (мультиплет, 13Н, СН2, ОН); 3,80 (синглет,
6Н, ОСН3); 3,93-4,23 (мультиплет, 2Н, =С-СН2~0); 5,15-5,70 (мультиплет, ЗН, 50 ОН, олефиновые); 6',50 (синглет, 2Н, ароматические).
ν *
Π р и м 4 р 6. Поступают как в при-» мере 2 и получают 11-ацетокси-1-(4 -ацетокси-3ζ,5'-диметоксифенил)-ундека-1 ,9-диин из продукта примера 4 с выходом 84,9% от теории. Т.пл.
79-80°С.
12
с1г>н£»°б (М=400,47).
Ή-ЯМР (С1)С13): 1,39-1,71 (мультиплет, 8Н, СН2); 2,15 (синглет,
ЗН, О-СО-СН э) ; 2,20-2,45 (мультиплет, 4Н, СН2-С=); 2,35 (синглет, ЗН, О-СО-СН 3); 3,83 (синглет, 6Н, 0СН3); 4,63-4,71 (мультиплет, 2И, гС-СН2-0); 6,68 (синглет, 2Н, ароматические).
Пр и м е р 7. Поступают как в при мере 2, но прерывают реакцию через 1 ч после добавления уксусного ангидрида и получают после обработки как , описано в примере 2; 1 (4-Ацетокси-З ' 57-диметоксифенил)-1 1-гидр‘окси-ундека-ΐ,9-диин из продукта 4 с выходом 61,4%.
С21Н2<()5- (М=358,44).
1Н-ЯМР (С0С13): 1,26-1,97 (м, 9Н, СН2ОН); 1,95-2,46 (м.,,4Н, СН2-С=); 2,23 (8, ЗН, О-СО-СНЭ); 3,67 (5, 6Н, ОСНЭ); 3,98-4,20 (м,, 2Н, =С-СН2-О);
6,43 (8, 2Н) ароматические).
.1
Пример 8о Поступают аналогично примеру 7, но применяют 0,01 моль продукта из примера 1,3, 56 и проводят его в присутствии 5 мл абсолютного тетрагидрофурана во взаимодействии с 0,02 моль абсолютного пиридина и 0,02 моль ангидрида уксусной кислоты. После обработки, как это описано в примере 2, получают следующие соединения .
а) 1-(3' ,4'-Диацетоксифенил)-1135 -гидрокси-ундека-1,9-диин из продукта примера 1 с выходом 76,3%.
С21Н14О5 (М-356,42) „
1Н-ЯМР (СПС13); снято при 300 мГц: 1,42-1,62 (м, 9Н, СН з, ОН) ; 2,2040 2,41 (м„, 4Н, СН2-С=); 2,28 (δ, 6Н, О-СО-СНэ); 4,23-4,26 (м, 2Н, =С-СН2-0); 7,08-7,28 (м,. ЗН, ароматические) .
45 б) 1-(3',4'-Диацетоксифенил )-11-ок си-11-метил-додека-1,9-диин из продукта примера 3 с выходом 81^5%. 023Η28Οί (М=384,47).
1Н-ЯМР (СПС13), снято при 300 мГц: 1,40-1,62 (м, , 9Н, СН2, ОН); 1,50 (8, 6Н, СН3); 2,17-2,22 (с, 2Н, еС-СН^); 2,28 (8, 6Н, О-СО-СН3); 2,36-2,41 (ΐ, 2Н, =С-СН2); 7,08-7,28 (м,, ЗН, ароматические) .
в) 1-(3',4'-Диацетоксифенил)-11-гидрокси-11-фенил-ундека-1,9-диин.
из продукта примера 56 с выходом
71,7%. .
С27Н-11°5 (М=432,52).
13
.1591800
^Н-ЯМР (СиС13), снято, при 300 мГц: 1,40-1,63 (м, 9Н, СК2, ОН); 2,222,40 (м, 4Н, =С-СН2); 2,28 (5, 6Н, 0-СО-СНз); 5,42-5,45 (м, 1Н, =С-СН-О); $ :7,08-7,57 (м, 8Н, ароматические).
П р и м е р 9. 1-(3',4'тДиоксифенил)-11-окс.и-ундека-1,9-диин.
а) 1-3',4'-бис-(Тетрагидропиранил-2"-окси)-фенил-11-(тетрагидропира- де нил-2'-окси)-ундека-1,9-диин.
Раствор 5,0 г 3,4-бис-(тетрагидропиранил-2'-окси)-фенил-ацетилена (получен соответственно примеру 1 в) в 35 мл'абсолютного тетрагидрофурана прйде пропускании сухого азота при (-70) (-60)рС по каплям смешивают с 11 мл раствора н-бутиллития. Перемешивают 30 мин дополнительно, причем температуру повышают до 0°С, и затем добавляло ют раствор 4,63 г 1-иод-9-(тетрагидропиранил-2’-окси)-нон-7-ина в 10 мл абсолютного тетрагидрофурана. Реакционную смесь затем нагревают до кипения (67-68°С) и затем кипятят 24 ч 25 с обратным холодильником. После охлаждения до 10-15°С обрабатывают, аналогично примеру 1г/2 и затем сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии с использованием смеси пет-30 ролейный эфир/этилацетат (6:1), полу-, чают 4,7 г (67,7%) продукта, ^-ЯМРспектр которого совпадает с таковым, полученным в примере 1г идентичного продукта. 35
б) 4,60 г продукта из примера 9а
используют для описанной в примере 1е реакции, причем получают такое же соединение, как и в примере 1е, с выходом 1,7-2 г (71,97%). ~40
Пример 10. 1—(3',5'-Диметокси-4' -оксифенил)-11-окси-ундека—1,9диин.
. а) 4-(трет-Вутилдифенилсилилокси)- 45 -3,5-диметокси-бензальдегид.
Поступают аналогично примеру 4а, и из 2,05 г 3,5-диметокси-4-оксибензальдегида, 0,91 г имидазола и 3,4 мп трет-бутилдифенилхлорсилана, после хроматографии с помощью смеси петролейный эфир эфир (5:1), получают 3,75 г [79,3% от теории} титульного соединения в виде бесцветных кристаллов, которые плавятся при 88-89*0.
с15н2»°+в1 θ4 ? 420,6). 55
’Н-ЯМР (С1)С1 ): 1,15 (синглет, 9Н, Зь-трет-СфНэ); 3,40 (синглет, 6Н,
ОСН3); 6,70 (синглет, 2К, ароматические); 6,90-7,50 (мультиплет, ЮН, δι-фенил); 9,40 (синглет, 1Н, ОНО),
б) 4-(трет-Бутилдифенилсилилокси) “3,5-диметокси-фенилацетилен.
Из продукта примера 10а при применении описанной в примерах 4б и в последовательностей реакций, после колоночной хроматографии с петролейным эфиром/эфиром (30:1), получают титульное соединение в виде бесцветных кристаллов, которые плавятся при 62-64°С.
(М, = 416,6).
1Н-ЯМР (СБС! 3) : 1,08 (синглет,
9Н, 51-трет-С+Н.); 2,96 (синглет,
1Н, НС=); 3,42 (синглет, 6Н, ОСНр; .6,57 (синглет, 2Н, ароматические); 7,27-7,70 (мультиплет, ЮН, 51-фенил) .
в) 1-[4 '-(трет-Бутилдифенилсилилокси)-3 ',5' -диметоксифенил}-1Г-(тетрагидропиранил-2/-окси)-ундека-1,9-ди ин.
2,62 г полученного в примере Юб соединения, аналогично примеру 11, вводят во взаимодействие с 3,95 мп раствора н-бутиллития, 1,48 г 1-иод-9-(тетрагидропиранил-21-окси)-нон-7-ина в присутствии 5,3 мл абсолютного триамида гексаметилфосфорной кислоты. Получают после колоночной хроматографии с использованием смеси петролейный эфир/эфир (5:1) 2,4 г титульного соединения (выход 65,3%).
СфоНуоО^З! (М=638,9).
1Н-ЯМР (СБС13): 1,10 (синглет, 9Н, 51-трет-С4Нд); 1,25-1,95 (мультиплет, 14Н, СН2); 2,03-2,50 (мультиплет, 4Н, СНг-С=); 3,25-3,95 (мультиплет, 2Н, 0СН2); 3,45 (синглет, 6Н, ОСН ; 4,15-4,30 (мультиплет, 2Н, =С-СН2“0); 4,67-4,90 (мультиплет, 1Н, О-СН-О); 6,55 (синглет ,2Н, ароматические) , 7,25-7,75 (мультиплет, ЮК, 51-фенил) .
г) 1 -(3',5'-Диметокси-4' -оксифенил)-11-окси-ундека-1,9-диин.
2,6 г продукта из примера Юв аналогично примеру 4д вводят во взаимодействие с 30 мп метанольного раствора НС1 (3%), затем обрабатывают й очищают аналогично примеру 4§« Получают 0,9 г титульного соединения (71,1%), 1Н—ЯМР-спектр которого совпадает с таковым, полученным в примере 4д идент— тичного соединения.
Для обнаружения ингибирования
5-липоксигеназы, базофильные лейкеми1591800
ческие лейкоциты крыс культивировали ' ин витро и после достижения плотности клеток примерно 104 клеток на 1 мл отделяли путем центрифугирования от питательной среды при 400§, остаток суспендировали в 50 мМ калийфосфатном буфере при рН .7,4 так, чтобы число клеток составляло 1,5’ 101 клеток на 1 мл.
1 мл этой суспензии смешивали с индометацином (10 мк>1) и хлоридом кальция (2 мМ.) и инкубировали в присутствии или в отсутствие одного из исследуемых веществ при комнатной температуре, в течение 5 мин, с радиоактивно маркированной арахидоновой кислотой и кальцийонофтором А 23 187. После подкисления до рН 5' образовавшиеся под влиянием 5-липоксигеназы метаболиты арахидоновой кислоты экст- 2θ :рагировали этилацетатом и разделяли при использовании тонкослойной хроматографии с помощью пригодной ддя лейкотриеной смеси растворителей. Распределение радиоактивности на различных 5 метаболитах измеряли с помощью сканирующего в тонком слое прибора. Если , ί
выраженную в процентах долю образования 5-липоксигеназных продуктов (5-НЕТЕ и ЬТВр соотнести к количест- зд ву соответственно концентрации примем
ненной общей радиоактивности исследуемого вещества формулы (I), то можно определить 1Сдс-значение I (т.е. концентрацию, которая вызывает 50%ное ингибирование 5-липоксигеназы).
Влияние соединений формулы (I) на активность циклооксигеназы исследовали с помощью выделейных из семенных пузырьков овец микросом, суспендированных в калийфосфатном буфере·(50 мМ рН 7;5), путем инкубации в течение 10 мин при комнатной температуре вмес те с исследуемым веществом и маркированной 14С арахидоновой кислотой. Пос ле добавления ледяной уксусной кислоты, экстрагировали этилацетатом и скон центрированный экстракт разделяли на покрытых тонким слоем силикагеля плас тинках с помощью смеси эфир/гексан/ ледяная уксусная кислота (50:50:1). Определяли распределение радиоактивности между образовавшимися простагландинами, неизменной арахидоновой кислотой и из этого определяли 10^-значение II (для 50%-ного под давления циклооксигеназы) для соответ ствующего вещества.
В табл. 1 представлены 1С^0-значения, из котдрых можно рассчитать частное: 1С5</11/1С501.
Таблица 1
Продукт примера | Концентрация подавления | ---------------1С£.О , мкМ, для | Частное |
5-лилаксигеназы (I) | циклооксигеназы (II) | ||
1 | 0,15 | 38 | 253,3 |
2 | 0,3 | >500 | >1,666,7 |
3 | 0,35 | ЗГ | .88,6 |
4 | 0,1 | 38 | 380,0 |
5а | 0,21 | 25 | 119, 1 |
56 | 0,32 | >100 | >312,5 |
5в | 0,28 | 37 | 132,1 |
5г | 0,37 | 60 | 162,0 |
6 | 0,05 | >100 | >2,000,0 |
7 | 0,29 | 78 | 269,0 |
8а | 0,18 | >150 | >833,3 |
86 | 0,27 | >75 | >277,8 |
8в | 0,33 | >130 | >394,0. |
Из табл. 1 следует, что ТС^ -значе- ше, чем значения для ингибирования ния для ингибирования циклооксигена- 5-липоксигеназы, т.е. исследуемые везы чаще всего более, чем в 50 раз вы- щества действуют очень специфически
17
1591800
18
только для ингибирования активности 5-линоксигеназы.
Для сравнения в табл. 2 указаны соопределены для известных антигистаминных препаратов, антиастматических средств, антиаллергических средств.
значения, | которые были | Таблица 2 |
Вещество | 1СЛ, мкМ, для | ингибирования |
5-липоксигеназы | циклооксигеназы |
Глемизол (антигис- | |
таминное | |
срецство) | 60 |
Сальбутамол | |
• (бронхорас- | |
ширитель) | >100 |
Триамсинолон | |
(гликокорти- | |
коиц) | >100 |
Хромоглицино- | |
вая кислота | |
(антиастма— | |
тик) | >100 |
ЕРН 55 712 | |
(антагонист | |
лейкотриенов) | >100 |
>500
>100
Как видно из табл. 2, известные препараты не проявляют никакого дос-. тойного упоминания ингибирующего действия по отношению к 5-липоксигеназе, 55 т.е. их действие основано на другом . механизме и они, в противоположность соединения формулы (I), не в состоянии ингибировать нежелательные образования лейкотриенов 5К5-А.
На основании благоприятного влияния на метаболизацию полиненасыщенных кислот жирного ряда, в особенности на основании ингибирующего ед
действия на образование метаболитов арахидоновой кислоты 5-липоксигёназы, как 5-оксипероксиэйкозатетраеновая кислота (5-НРЕТЕ), 5-оксиэйкозатетраеновая кислота (5-НЕТЕ), соответственно 8К.8-А, новые фенольные производные формулы (I) в организме человека, млекопитающих, вызывают многочисленные физиологически! ценные эффекты, например антиаллергические, антианафилактические, противовоспалитель- $$ ные, антиастматические, снижающие кровяное давление и способствующие кровотоку (коронарный и церебральный .
круг кровообращения) действия, уменьшение агрегации лейкоцитов, образование лейкоцитных тромбов, и т.д.
Эти терапевтические ценные свойства можно подтвердить, например, следующими, полученными в экспериментах на животных, результатами»
Благодаря подошвенной инъекции 0,1 мл суспензии каолина (100 мг/мл) у крыс 8ргааие-Баи1еу вызывали отек и объем лап измеряли ежечасно плетиэмометрически.
Спустя 3 ч после вызывания отека, интраперитонеально (втурибрюшинно) *· вводили соответствующее исследуемое вещество, суспендированное в 5 мп 1%-ного раствора натрийкарбоксиметилцеллюлозы на 1 кг веса тела подопытных животных.
Изменение объема лап за счет ингибирования отека под действием вещества по сравнению с измеренным непосредственно до введения вещества объемом приведено в табл.3 · (значения выше 100% показывают уменьшение объема отека ниже исходного значения).
19
1591800
20
Таблица 3
Продукт примера | Доза, мг/кг | Ингибирование (максимальное значение) , % | Время после введения вещест ва, ч |
1 | 2 | 3 | 4 К |
1 | 48,4 | 65 | 1 |
100,0 | 164 | 1 | |
5а | 46,4 | 68 | 1 |
100,0 | 127 | \ '· | |
56 | 100,0 | 73 | |
5в | 100,0 | 54 | 1 |
При осуществлении введения исследу^д емого вещества одновременно с введением каолина путем инъекции 1 мг вещества на лапу, растворенного в 0,1 мл 1%-ного раствора натрийкарбоксиметилцеллюлозы, измеряют максимальные зна— 25 чения ингибирования отека, соответственно образования отека (табл. 4).
Таблица 4
Продукт примера | ингибирование (максимальное значение), % | .Время после введения вещества, ч |
1 | 36 | 2 |
5а | 46 | 2 |
56 | 64 | 5 |
5в | 45 | 7 |
Из табл. 4, кроме того, еле-', дует (в особенности наблюдаемые спустя 5 и 7 ч для продуктов примеров 56 и 5в - максимальные значения действия) , что полученные согласно изобретению соединения формулы (I) очень стабильны против метаболического разложения и поэтому остаются активными в течение длительного времени.
Интраперитонеальное введение 0,25 мл/мышь 0,02%-ного водного раст- 50 вора фенилхинона приводит к ΗΐίίΠιϊηβреакциям (вытягивание тела с последующим растопыриванием задних конечностей) , число которых определяют в период времени 20 мин, начиная с 15 мин 55 после введения фенилхинона, и это представляет собой меру вызванной фе— нилхиноном воспалительной боли. Исследуемое вещество вводят подопытным животным подкожно за 15-30 мин до обработки фенилхиноном и определяют дозу, которая снижает число МггГЫп^-реакций до 50% числа ИггбНхп^-реакций у контрольной группы.
Если дают противовоспалительные средства .крысам? то, в зависимости от ингибирующего действия на циклооксигеназу, появляются язвы желудка.«Ингибиторы липоксигеназы не показывают этого побочного действия. Для осуществления теста крысам интраперитонеально вводят исследуемое вещество, суспендированное в 1%-ном водном растворе карбоксиметилцеллюлозы, спустя 4 ч животных умерщвляют и вскрытие желудка исследуют макроскопически на Еазхопеп-изъявления. Таким образом, определяют необходимую для вызывания язвы пороговую дозу. Результаты при- . ведены в табл. 5.
Таблица 5
Продукт примера | ЭД^0 (фенилхинон), | Пороговая доза (вызывание яз- |
мг/кг под-: | вы), мг/кг г | |
- | кожно | интраперитоне- |
ально | ||
2 4 Для срав | 50 45,4 | •>200* >300* |
нения ин | ”, | |
дометация 1,73 | 1 |
Вплоть до указанной дозы не обнаружены никакие язвы желудка.
На основании вытекающих из табл.
1-5' ценных свойств в отношении стабильности, действия и побочных действий следует, что соединения формулы (I) пригодны, например, в качестве противоаллергических,антианафилакТи-л ческих, противовоспалительных, противоастматичёских противогипертонических, антитромботических средств, средств для профилактики или терапии ишемического инфаркта сердца нарушений коронарных и/или церебральных артерий и т.д.
Данные о токсичности, соединений
формулы (I), даны в табл. 6.
2!
1591800
Т а б л и ц а 6
Продукт примера | , мг/кг интраперитонеально |
1 | >100 |
4 | >700 |
5а | >100 |
56 | >450 |
•Как следует из табл. 6, соединения формулы (I) мало токсичны, поэтому их можно вводить человеку или животному 15 в качестве таковых в пригодных фармацевтических препаратах (композициях). Вводимое пациентам количество биологически активного вещества изменяется в зависимости, например, от веса пациен^о та, пути введения, индикации и степе-, ни тяжести заболевания. При учете этих факторов содержание биологически активного вещества на разовую дозу составляет в общем примерно 0,01- 25
50 мг, а именно в случае форм препаратов для парентерального введения 0,01-10 мг, в случае препаратов для орального или ректального введения примерно 0,1-50 мг. 30
Лекарственные средства для парен/терального введения могут представлять собой как растворы, суспензии, так и легко переводимые в жидкую форму сухие препараты. ^5,
Хорошо пригодными формами примене-ния являются разбрызгиваемые препараты для орального применения или цля введения в нос, а также для введения веществ через бронхи.
Для многих случаев применения в * профилактических или терапевтических целях целесообразно использование также орально применяемых форм препаратов соединений формулы (I), как то 45 таблетки, драже, капсулы, грануляты, капли и соки, сиропы, а также свечи, или вводимые через кожу препараты 1 (как, например, содержащие биологи- чёски активные вещества, хранимые в растворенной форме, при известных условиях при добавке способствующих проникновению через кожу средств пластыри или т.п.). Предпочтительно эти применяемые для орального, ректаль-^^ ного введения через кожу формы препаратов готовят так, чтобы из них биологически активное вещество медленно высвобождалось, и таким образом
22
в течение более продолжительного периода времени (например, 24 ч) обеспечивалось равномерное снабжение пациента биологически активным веществом.
Все упомянутые выше фармацевтические формы композиции известны, и так как соединения формулы (I) химически очень стабильны, их введение в эти формы композиций не представляет никаких проблем. При приготовлении предлагаемых лекарственных средств необходимо с особой тщательностью выбирать, вспомогательные вещества, такие как материалы основ, красители,' улучшающие вкус вещества, связующие, наполнители таблеток и т.д., и в особенности при приготовлении парентерально применяемых форм композиций нужно обращать внимание на стерильность и, если они находятся в жидкой форме, -на изотонию.
Таким образом, предлагаемый способ позволяет получить новые феноль-ч ные производные, химически и метаболически достаточно стабильные для терапевтического применения и оказывающие повышенное специфическое тормозящее действие по отношению к 5-липоксигеназе по сравнению с известнымилдпя этой дели производными бензойной кислоты.
Claims (1)
- Формула изобр е .т е н и яСпособ получения новых фенольных производных общей формулы ______К, «5Кг-<г“®-(сВД6-С= С-^З-ОКчок5где А &£ =группа -СН=СИ-ОМе, или А еслигруппак .гк4-н, · -с=с-,если -Н, СН3;К2 - Н, РН, н-С^Нд, циклогексил , если К. 1 -Η, 'или К г - СН 3, если К1- СН3;К3= К4- Н, СН3СО;К^-ОМе, дн5сооили, если К3=К4=К6-Н, то К 5-0Н; - Н, или, если К5 - ОМе, тоК6 - ОМе,отличающийся тем, что соединение общей формулыи-с=с1591800 ν 24где - 2-тетрагидропиранильный остаток, трет-бутилдиметилсилильный остаток, трет-бутилдифенил силиль ный остаток;Кд - ОК7 или ОМе; $К9 - Н, ОМе,подвергают взаимодействию с соединением формулыV* 1001¼где А, К- и К^ имеют указанные значения; 1 +К1в~ 2-тетрагидропиранильный остаток;К:11- бром, иод,при температуре (-78) - 70^0 в инерт- , ном, апротонном растворителе с образованием соединения общей формулыгде А, К^ , К^, К? - К/о имеют указанные з.начения,от которого отщепляют содержащиеся в К?, Кд или· К м защитные группы и, при необходимости, если по меньшей мере один из остатков и К4 должен представлять собой ацетильный остаток или остаток Ку должен содержать ацетильный, остаток, ацетилируют.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19853518655 DE3518655A1 (de) | 1985-05-24 | 1985-05-24 | Neue phenolderivate, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung dieser verbindungen und arzneimittel |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU1591800A3 true SU1591800A3 (ru) | 1990-09-07 |
Family
ID=6271506
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU864027431A SU1591800A3 (ru) | 1985-05-24 | 1986-05-07 | Способ получения новых фенольных производных |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4760087A (ru) |
EP (1) | EP0202529B1 (ru) |
JP (1) | JPH0796507B2 (ru) |
KR (1) | KR930001324B1 (ru) |
AT (1) | ATE48591T1 (ru) |
CA (1) | CA1272723A (ru) |
DD (1) | DD251339A5 (ru) |
DE (2) | DE3518655A1 (ru) |
DK (1) | DK240086A (ru) |
ES (1) | ES8704868A1 (ru) |
FI (1) | FI88708C (ru) |
GR (1) | GR860777B (ru) |
HU (1) | HU196048B (ru) |
IL (1) | IL78317A0 (ru) |
PT (1) | PT82521B (ru) |
SU (1) | SU1591800A3 (ru) |
ZA (1) | ZA862432B (ru) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1230859B (it) * | 1989-06-05 | 1991-11-08 | Corvi Camillo Spa | 2 alchinilfenoli sostituiti ad azione anti infiammatoria, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. |
DE4120698A1 (de) * | 1991-06-22 | 1992-12-24 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte phenoxyalkanole und deren ester, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung dieser verbindungen und arzneimittel |
US5981591A (en) * | 1992-12-04 | 1999-11-09 | Mayor Pharmaceutical Laboratories, Inc. | Sprayable analgesic composition and method of use |
US6767925B1 (en) | 1996-10-31 | 2004-07-27 | Joseph A. Deihl | Sprayable analgesic composition and method of use |
DE19845372A1 (de) * | 1998-10-02 | 2000-04-20 | Gruenenthal Gmbh | Verwendung von Katecholderivaten als Proteinaseninhibitoren |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3033668A (en) * | 1958-03-27 | 1962-05-08 | Dow Chemical Co | Method for inhibiting nitrification of ammonium nitrogen in soil |
US4393075A (en) * | 1980-04-14 | 1983-07-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Quinone compounds and their use in suppressing the production of SRS-A in mammals |
JPS56150014A (en) * | 1980-04-21 | 1981-11-20 | Takeda Chem Ind Ltd | Antiallergic agent |
EP0056172B1 (en) * | 1981-01-09 | 1985-04-03 | FISONS plc | Phenoxy- and thiophenoxy compounds, methods for their preparation and pharmaceutical formulations containing them |
US4432906A (en) * | 1981-09-14 | 1984-02-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Inhibitors of SRS-synthesis |
IE54269B1 (en) * | 1981-12-30 | 1989-08-02 | Ici America Inc | Pharmaceutically active phenylcarboxylic acid derivatives |
US4497827A (en) * | 1982-08-30 | 1985-02-05 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Arachidonic acid analogues as anti-inflammatory and anti-allergic agents |
EP0123543B1 (en) * | 1983-04-21 | 1988-02-03 | Merck Frosst Canada Inc. | Leukotriene antagonists, their production and use and compositions containing them |
JPS59204167A (ja) * | 1983-05-02 | 1984-11-19 | Takeda Chem Ind Ltd | ヒドロキノン誘導体およびその製法 |
US4499295A (en) * | 1983-05-09 | 1985-02-12 | G. D. Searle & Co. | Protease inhibitors |
US4618627A (en) * | 1983-05-13 | 1986-10-21 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Catechol derivatives and pharmaceutical compositions thereof for inhibiting anaphylaxis (SRS-A) |
US5105017A (en) * | 1983-07-18 | 1992-04-14 | Eli Lilly And Company | Leukotriene antagonist intermediates |
IL72385A (en) * | 1983-07-18 | 1988-03-31 | Lilly Co Eli | Leukotriene antagonistic tetrasubstituted benzene derivatives,their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
US4590304A (en) * | 1984-03-21 | 1986-05-20 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Air Force | Protected ethynylated phenols |
US4733002A (en) * | 1984-05-23 | 1988-03-22 | Green Cross Corporation | Lipoxygenase inhibitor |
US4564476A (en) * | 1984-10-29 | 1986-01-14 | Mcneilab, Inc. | Aryl fatty acid leukotriene synthesis inhibitors |
GB8430072D0 (en) * | 1984-11-28 | 1985-01-09 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
-
1985
- 1985-05-24 DE DE19853518655 patent/DE3518655A1/de not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-03-26 GR GR860777A patent/GR860777B/el unknown
- 1986-03-28 IL IL78317A patent/IL78317A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-04-02 CA CA000505690A patent/CA1272723A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-02 ZA ZA862432A patent/ZA862432B/xx unknown
- 1986-04-30 ES ES554611A patent/ES8704868A1/es not_active Expired
- 1986-05-05 AT AT86106126T patent/ATE48591T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-05-05 DE DE8686106126T patent/DE3667461D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-05-05 EP EP86106126A patent/EP0202529B1/de not_active Expired
- 1986-05-06 PT PT82521A patent/PT82521B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-05-07 SU SU864027431A patent/SU1591800A3/ru active
- 1986-05-13 US US06/862,649 patent/US4760087A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-21 HU HU862148A patent/HU196048B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-05-22 DD DD86290483A patent/DD251339A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-05-22 DK DK240086A patent/DK240086A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-05-23 JP JP61117656A patent/JPH0796507B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1986-05-23 FI FI862184A patent/FI88708C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-05-24 KR KR1019860004098A patent/KR930001324B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-07-14 US US07/218,981 patent/US4959391A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0202529B1 (de) | 1989-12-13 |
PT82521B (pt) | 1988-03-03 |
IL78317A0 (en) | 1986-07-31 |
ES554611A0 (es) | 1987-04-16 |
HU196048B (en) | 1988-09-28 |
FI88708B (fi) | 1993-03-15 |
AU587456B2 (en) | 1989-08-17 |
CA1272723A (en) | 1990-08-14 |
EP0202529A3 (en) | 1988-08-03 |
ATE48591T1 (de) | 1989-12-15 |
HUT43805A (en) | 1987-12-28 |
JPS61271238A (ja) | 1986-12-01 |
GR860777B (en) | 1986-07-18 |
US4760087A (en) | 1988-07-26 |
AU5758186A (en) | 1986-11-27 |
KR930001324B1 (ko) | 1993-02-26 |
ES8704868A1 (es) | 1987-04-16 |
DK240086D0 (da) | 1986-05-22 |
JPH0796507B2 (ja) | 1995-10-18 |
DE3518655A1 (de) | 1986-11-27 |
FI862184A0 (fi) | 1986-05-23 |
DE3667461D1 (de) | 1990-01-18 |
ZA862432B (en) | 1986-11-26 |
KR860008963A (ko) | 1986-12-19 |
FI88708C (fi) | 1993-06-28 |
US4959391A (en) | 1990-09-25 |
DD251339A5 (de) | 1987-11-11 |
DK240086A (da) | 1986-11-25 |
FI862184A (fi) | 1986-11-25 |
EP0202529A2 (de) | 1986-11-26 |
PT82521A (de) | 1986-06-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA1285280C (en) | Quinone derivatives, their production and use | |
US4393075A (en) | Quinone compounds and their use in suppressing the production of SRS-A in mammals | |
US4608390A (en) | Lipoxygenase inhibiting compounds | |
CA1293728C (en) | Ascorbic acid derivatives, production and use thereof | |
US5847128A (en) | Water soluble derivatives of cannabinoids | |
EP0345593B1 (en) | 2-substituted coumaran derivatives | |
EP0017195A1 (en) | Derivatives of 2,5-disubstituted-cyclohexane-1,3-diones, process for preparation thereof and pharmaceutical composition containing them | |
PT101038B (pt) | Derivados de indano e indeno, seu processo de preparacao, composicoes farmaceuticas e seu uso como antagonistas do receptor de endotelina | |
CA2153686A1 (en) | Angiogenesis inhibitor and novel compound | |
JPH0597765A (ja) | ナフトキノン化合物 | |
US6133279A (en) | Therapeutic agents for renal diseases and organ preservatives | |
FI78677B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara naftokinoner, och vid foerfarandet anvaendbara mellanprodukter. | |
DE69232046T2 (de) | 2,4-diaryl-1,3-dithiolane als platelet activating faktor rezeptorblocker und 5-lipoxygenasehemmer | |
SU1591800A3 (ru) | Способ получения новых фенольных производных | |
US20040048920A1 (en) | Sulfone liver X-receptor modulators | |
US4686235A (en) | Substituted cinnamyl-2,3-dihydrobenzofuran and analogs useful as anti-inflammatory agents | |
US4966907A (en) | 6-substituted 5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofurans as inhibitors of leukotriene biosynthesis | |
JP2000505421A (ja) | Cox―2阻害剤のプロドラッグとしてのアルキル化スチレン | |
RU2054412C1 (ru) | Хиноновые производные | |
US4975457A (en) | Trans 2,3-disubstituted-2,3-dihydro-5-hydroxy-benzofurans as inhibitors of leukotriene biosynthesis | |
HU191531B (en) | Process for the production of /halogen-phenyl/-glyceride esters | |
US4778818A (en) | Substituted 2-(heteroaryl-2-propenyl)phenols useful as anti-inflammatory agents | |
US5541221A (en) | Pharmaceutical compositions and method for administering 3 and 4-substituted 2(5H)-furanones to a mammal for inhibiting bone loss | |
EP0293900B1 (en) | Phenolic thioethers, sulfoxides, and disulfides as inhibitors of 5-lipoxygenase | |
US5840991A (en) | Antiatherosclerosis agents for lipid-lowering and antiperoxidative activity |