HU196048B - Process for producing new phenol derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active component - Google Patents
Process for producing new phenol derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active component Download PDFInfo
- Publication number
- HU196048B HU196048B HU862148A HU214886A HU196048B HU 196048 B HU196048 B HU 196048B HU 862148 A HU862148 A HU 862148A HU 214886 A HU214886 A HU 214886A HU 196048 B HU196048 B HU 196048B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- defined above
- group
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 63
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 8
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 title claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 288
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- -1 hydroxy, acetoxy Chemical group 0.000 claims description 43
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 33
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 33
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 26
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 25
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 17
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 11
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 5
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000003512 tertiary amines Chemical group 0.000 claims description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical group [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 3
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 241000970813 Syntrophomonadaceae Species 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims 1
- VVNXEADCOVSAER-UHFFFAOYSA-N lithium sodium Chemical group [Li].[Na] VVNXEADCOVSAER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims 1
- GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L pentamethonium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].C[N+](C)(C)CCCCC[N+](C)(C)C GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 abstract description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 212
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 86
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 77
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 62
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 57
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 45
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 26
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 13
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 11
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 10
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 10
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N Ethynylbenzene Chemical group C#CC1=CC=CC=C1 UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- SGRHVVLXEBNBDV-UHFFFAOYSA-N 1,6-dibromohexane Chemical compound BrCCCCCCBr SGRHVVLXEBNBDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IBGBGRVKPALMCQ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1O IBGBGRVKPALMCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 4
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 4
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 4
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- SXYFAZGVNNYGJQ-UHFFFAOYSA-M chloromethyl(triphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCl)C1=CC=CC=C1 SXYFAZGVNNYGJQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical group [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- ARNWQMJQALNBBV-UHFFFAOYSA-N lithium carbide Chemical compound [Li+].[Li+].[C-]#[C-] ARNWQMJQALNBBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 3
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLIMAARBRDAYGQ-UHFFFAOYSA-N 1,6-diiodohexane Chemical compound ICCCCCCI QLIMAARBRDAYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVWSZGCVEZRFBT-UHFFFAOYSA-N 1,7-dibromoheptane Chemical compound BrCCCCCCCBr LVWSZGCVEZRFBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPHQOIGEOHXOGX-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC(OC)=C1OC OPHQOIGEOHXOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCYGLFXKCBFGPC-UHFFFAOYSA-N 3,4-Dihydroxy hydroxymethyl benzene Natural products OCC1=CC=C(O)C(O)=C1 PCYGLFXKCBFGPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTENVZJLWMQSAT-UHFFFAOYSA-N 3,4-bis[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy]benzaldehyde Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC1=CC=C(C=O)C=C1O[Si](C)(C)C(C)(C)C OTENVZJLWMQSAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGIJOOYOSFUGPC-CABOLEKPSA-N 5-HETE Natural products CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C=C/[C@H](O)CCCC(O)=O KGIJOOYOSFUGPC-CABOLEKPSA-N 0.000 description 2
- KGIJOOYOSFUGPC-MSFIICATSA-N 5-Hydroxyeicosatetraenoic acid Chemical compound CCCCCC=CCC=CCC=C\C=C\[C@@H](O)CCCC(O)=O KGIJOOYOSFUGPC-MSFIICATSA-N 0.000 description 2
- FVEBPHMWZVPXQS-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-2-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(I)C=C1C(O)=O FVEBPHMWZVPXQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical group CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910004664 Cerium(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002804 anti-anaphylactic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- KIZBYQRDCHVQID-UHFFFAOYSA-N chloromethylidene(triphenyl)-$l^{5}-phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CCl)C1=CC=CC=C1 KIZBYQRDCHVQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- LJWKFGGDMBPPAZ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;toluene Chemical compound CCOCC.CC1=CC=CC=C1 LJWKFGGDMBPPAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JARKCYVAAOWBJS-UHFFFAOYSA-N hexanal Chemical compound CCCCCC=O JARKCYVAAOWBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTZFYYHCGSXJV-UHFFFAOYSA-N isovanillin Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1O JVTZFYYHCGSXJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001641 magnesium iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 2
- QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KCDXJAYRVLXPFO-UHFFFAOYSA-N syringaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC(OC)=C1O KCDXJAYRVLXPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COBXDAOIDYGHGK-UHFFFAOYSA-N syringaldehyde Natural products COC1=CC=C(C=O)C(OC)=C1O COBXDAOIDYGHGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- MVPNPYKRSHCBJF-UHFFFAOYSA-M (3,4-dimethoxyphenyl)methyl-triphenylphosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MVPNPYKRSHCBJF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-[2-[(2-chloropyridin-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]-4-(cyclopropylmethyl)pyrimidin-2-yl]amino]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound N=1C(NCC(C)(O)C)=NC=C(C=2N=C(NC=3C=C(Cl)N=CC=3)N=CC=2)C=1CC1CC1 AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTZNMXSYERMMBC-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-2-dimethoxyphosphorylethanone Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)C1CCCCC1 FTZNMXSYERMMBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWLCTGSMFCSJBN-UHFFFAOYSA-N 10-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxydec-8-ynal Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](OCC#CCCCCCCC=O)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 AWLCTGSMFCSJBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQHOGJNOFHSSKY-UHFFFAOYSA-N 2-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxyacetaldehyde Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](OCC=O)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 FQHOGJNOFHSSKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- PYVNLRFOLVYQIX-GHRIWEEISA-N 4-[(e)-11-cyclohexyl-11-hydroxyundec-9-en-1-ynyl]-2,6-dimethoxyphenol Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC(C#CCCCCCC\C=C\C(O)C2CCCCC2)=C1 PYVNLRFOLVYQIX-GHRIWEEISA-N 0.000 description 1
- BNFQDDNVGFSXPO-UHFFFAOYSA-N 4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3,5-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC(OC)=C1O[Si](C)(C)C(C)(C)C BNFQDDNVGFSXPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWSHHXXCHBLOFO-UHFFFAOYSA-N 4-ethynyl-1,2-dimethoxybenzene Chemical group COC1=CC=C(C#C)C=C1OC UWSHHXXCHBLOFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XESNEELIUHIFNN-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonic acid;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 XESNEELIUHIFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUKSRMZVKKGNW-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloroethenyl)-1,2,3-trimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC(C=CCl)=CC(OC)=C1OC YSUKSRMZVKKGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDZJQFRCCCDJLD-UHFFFAOYSA-N 5-ethynyl-1,2,3-trimethoxybenzene Chemical group COC1=CC(C#C)=CC(OC)=C1OC CDZJQFRCCCDJLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEFDLKXOSOFUIN-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-4-pentenoic acid d-lactone Chemical compound O=C1CCC=CO1 VEFDLKXOSOFUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 6-oxabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one Chemical compound C1C2C(=O)OC1C=CC2 TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLQJIARCKPSEEO-UHFFFAOYSA-N 9-[4-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-3,5-dimethoxyphenyl]non-8-ynal Chemical compound COC1=CC(C#CCCCCCCC=O)=CC(OC)=C1O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PLQJIARCKPSEEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBAWXAAJTCEZAG-UHFFFAOYSA-N [4-(9-bromonon-1-ynyl)-2,6-dimethoxyphenoxy]-tert-butyl-diphenylsilane Chemical compound COC1=CC(C#CCCCCCCCBr)=CC(OC)=C1O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OBAWXAAJTCEZAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPQDJSGQSNLEJE-UHFFFAOYSA-L [Cl-].[Cl-].[Ce+2] Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ce+2] VPQDJSGQSNLEJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- MXOSTENCGSDMRE-UHFFFAOYSA-N butyl-chloro-dimethylsilane Chemical group CCCC[Si](C)(C)Cl MXOSTENCGSDMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000001627 cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVFDZFBHBWTVID-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CCCCC1 KVFDZFBHBWTVID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001891 dimethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 150000002066 eicosanoids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001983 electron spin resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011981 lindlar catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000002641 lithium Chemical group 0.000 description 1
- 229910001416 lithium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAEQTGTVGUJEFV-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonate;pyridin-1-ium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.[O-]S(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 ZAEQTGTVGUJEFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPGWZZNNEUHDAQ-UHFFFAOYSA-N phenylphosphine Chemical compound PC1=CC=CC=C1 RPGWZZNNEUHDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical class [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDFGPBXCEASWLG-UHFFFAOYSA-N propyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(I)=CC=C1O PDFGPBXCEASWLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical group C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- JFFXPDGGTDBAEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-(4-ethynyl-2,6-dimethoxyphenoxy)-dimethylsilane Chemical group COC1=CC(C#C)=CC(OC)=C1O[Si](C)(C)C(C)(C)C JFFXPDGGTDBAEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSJFIIAHOSYGLK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-(4-ethynyl-2,6-dimethoxyphenoxy)-diphenylsilane Chemical group COC1=CC(C#C)=CC(OC)=C1O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GSJFIIAHOSYGLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDHKDNUNPCOZKM-FDVSRXAVSA-N tert-butyl-[(Z)-11-[4-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-3,5-dimethoxyphenyl]undec-2-en-10-ynoxy]-diphenylsilane Chemical compound COC1=CC(C#CCCCCCC\C=C/CO[Si](C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C(C)(C)C)=CC(OC)=C1O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PDHKDNUNPCOZKM-FDVSRXAVSA-N 0.000 description 1
- FCIMVIXBNIWHMA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-diphenyl-prop-2-ynoxysilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](OCC#C)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 FCIMVIXBNIWHMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C39/18—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring monocyclic with unsaturation outside the aromatic ring
- C07C39/19—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring monocyclic with unsaturation outside the aromatic ring containing carbon-to-carbon double bonds but no carbon-to-carbon triple bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C39/18—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring monocyclic with unsaturation outside the aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C39/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing six-membered aromatic rings and other rings, with unsaturation outside the aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
- C07C69/88—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with esterified carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
- C07F9/5428—Acyclic unsaturated phosphonium compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Signal Processing For Digital Recording And Reproducing (AREA)
- Fixed Capacitors And Capacitor Manufacturing Machines (AREA)
- Emergency Protection Circuit Devices (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Találmányunk új fenol-származékok előállítására vonatkozik.
Többszörösen telítetlen magasabb szénatomszámú zsírsavak (pl. arachidonsav) az ember és emlősállatok anyagcseréjében a SIow reaeting Substance of Anaphylaxis (SRS-A) néven is ismert vegyület-család, a fiziológiai szempontból fontos eikozanoidok (pl.
Ktaglandinok és leukotriének) enzimatikusan kataképződésénél szubsztrátumként szolgálnak. A prosztaglandinok képződését a ciklo-oxigenéz (más néven pro sztaglandin-szintézis), míg a leukotrién-képződést az 5-lipoxigenáz katalizálja.
A prosztaglandinok a szervezetben egy sor kívánatos hatást fejtenek ki. Ezzel szemben ismeretes, hogy a leukotriének, illetve a SRS-A allergiás reakciók, hörggörcsök, gyulladások, asztma és számos más nemkívánatos folyamat kialakulásáért felelősek. Ezért kívánatos olyan, kémiailag és a metabolizmus szempontjából stabil vegyületek előállítása, amelyek a prosztaglandin-képződést nem befolyásolják, ugyanakkor azonban az 5-lipoxigenázt lehetőleg szelektíven, illetve specifikusan gátolják és a nemkívánatos leukotriének képződését megakadályozzák.
Azt találtuk, hogy bizonyos, a 4-helyzetben telítetlen 11 -hidroxi-alkil-csoportot tartalmazó fenil-származékok kémiailag és a metabolizmus szempontjából a gyógyászati felhasználás céljainak megfelelően stabilak és az 5-lipoxigenázt specifikusan gátolják.
Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű fenol-rászmazékok előállítására
- a képletben
A és B azonos vagy különböző lehet és jelentésük -C-C-, cisz -CH=CH- vagy transz -CH=CH- csoport, Rt jelentése hidrogénatom, egyenesláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom, acetil- vagy propionilcsoport, ' R4 jelentése hidrogénatom, acetil- vagy propionilcsoport vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,
Rs jelentése -COOR10 általános képletű csoport, ahol Rio hidrogénatomot vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport jelent, vagy (B) általános képletű csoport, ahol
Rt t és Ru azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom vagy 2-hidroxi-etil-csoport, vagy Rí i és Rl2 együtt -(CH2 )q csoportot képeznek és q értéke 4,5 vagy 6, vagy hidroxil-, acetoxi- vagy propionilcsoport vagy 1-3 szénatomos alkoxiesoport vagy Rs és-OR4 együtt metiléndioxicsoportot képeznek és
Re jelentése hidrogénatom, hidroxil-, acetoxi- vagy propioniloxicsoport vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy 1-3 szénatomos alkoxiesoport.
Előnyösen azok az (i) általános képletű vegyületek, amelyekben A és B azonos és jelentésük előnyösen -C=C- vagy cisz -CH=CH- csoport. Amennyiben A és B eltérő jelentésű, B előnyösen -C=C- csoportot képvisel.
R4 jelentése előnyösen hidrogénatom.
Az (I) általános képletű vegyületek fenti előnyös csoportjai az alábbi általános képleteknek felelnek meg.
1) Az A és B helyén -C=C- csoportot tartalmazó vegyületek az (I*) általános képlettel jellemezhetők.
2) Az A és B helyén cisz -CH=CH- csoportot tartalmazó vegyületek az (l”) általános képletnek felelnek meg.
3) Az eltérő A és B csoportokat és B helyén -Célcsoportot tartalmazó vegyületek az (Γ”) általános képle Etel jellemzhetők.
A fenti képletekben R,, R2, R3, Rj, R6 és A jelentése a fent megadott.
Különösen előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek azok az (I) illetve (1), (í ) és (I ’) általános képletű vegyületek, amelyekben Rj és R3 jelentése hidrogénatom, Rj jelentése előnyösen hidrogénatom, egyenesláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenil- vagy ciklohexilcsoport. I
R5 jelentése előnyösen (B) általános képletű csoport - ahol Rn és RJ2 a fent megadott, vagy 1-3 szénatomos alkoxiesoport - előnyösen metoxiesoport - vagy hidroxilcsoport. !
Az (1) általános képletű vegyületek az 5-lipoxigenáz aktivitását specifikusan gátolják. Ezt a hatást in vitro kísérletekkel igazoljuk.
Az 5-lipoxigenáz gátlásának meghatározása céljából bazofil leukémiás patkány-leukocitákat in vitro tenyésztünk és kb. 16* sejt/ml sejtsűrűség elérése után a tápközegtől 400 g mellett centrifugálással elválasztunk. A maradékot 50 millimólos kalium-foszfát-pufferben (pH 7,4) szuszpendáljuk, a sejtszám
1,5 10’ sejt/ml.
A kapott szuszpenzió 1—1 ml-es mennyiségét indometacinnal-(lO pirnól) és kalcium-kloriddal (2 millimól) elegyítjük és a tesz-vegyület jelenlétében vagy anélkül radioaktív jelzett arachidonsawal ,és kalcíum-Io rofor A 23 187-el szobahőmérsékleten 5 percen át inkubáljuk. Az elegyet pH 5 értékre savanyítjuk, majd az 5-lipoxigenáz hatására képződő arachidonsav-metabolitokat etil-acetáttal extraháljuk és leukotriének számára megfelelő futtató-rendszerrel vékonyrétegkromatográfiás úton szétválasztjuk (Jakschik és tsai: Biochem. Biophys. Rés. Commun. 102, 624 /1981/). A különböző metabolitok közötti radioaktivitás-eloszlást vékonyréteges scanner segítségével mérjük. Az ICj ο -I értéket (azaz az 5-lipoxigenáz 50%-os gátlásához szükséges koncentrációt) oly módon határozzuk meg, hogy az 5-lípoxigenáz-termékek (5-HETE és LTB4) százalékos képződési arányát összevetjük a betáplált összradioaktivitás, illetve (I) általános képletű teszt-vegyület mennyiségével, illetve koncentrációjával.
Az (I) általános képletű vegyületeknek a ciklooxigenáz-aktivitásra kifejtett hatását kálium-foszfót-pufferben (50 millimól, pH 7,5) szuszpendált birkaondóhólyagmikroszómák segítségével határozzuk meg, a teszt-vegyülettel és *4C jelzett arachidonsawal szobahőmérsékleten végzett 10 perces inkubálás útján. Jégecet hozzáadása után etil-acetáttal extraháljuk és az extraktumok bepárlása után kapott maradékot kovasavgél-vékonyréteglemezeken 50:50:1 arányú éter-hexán-jégecet eleggyel szétválasztjuk. A képződő prosztaglandinok, illetve a változatlan arachidonsav radioaktivitás-eloszlását meghatározzuk és az egyes teszt-vegyületek ICSO-H értékét kiszámítjuk (ez a cikJooginezáz 50%-os gátlását előidéző dózis).
Az I. táblázatban a találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek egyes képviselőinek hatását az
196.048
1CSO 11
IC50I 5 hányados segítségével fejezzük ki.
I. táblázat
| A példa sorszáma | 5-lipoxigenáz (I) | IC50 (pmól) érték Ciklooxigenáz (II) gátlása | Hányados |
| 7. | 0,15 | 38 | 253,3 |
| 9. | 0,31 | 28 | 90,3 |
| 13. | 0,35 | 31 | 88,6 |
| 14. | 0,21 | 25 | 119,1 |
| 15. | 0,32 | >100 | >320,0 |
| 1 6 | 0,28 | 37 | 132,1 |
| 18. | 0,1 | 38 | 380,0 |
| 22 c. | 2,9 | 130 | 44,8 |
| 22 d. | 2,8 | 180 | 64,3 |
A fenti adatok igazolják, hogy a ciklooxigenáz ÍC50 gátlási értékei legalább 50-szer magasabbak az 5-lipooxogenáz IC50 gátlási értékeinél, így tehát az (t) általános képletű vegyületek specifikusan gátolják az 5-lipooxigenázt. 30
Az (l) általános képletű vegyületek tehát a többszörösen telítetlen zsírsavak metabolízmusára kedvező hatást fejtenek ki és különösen előnyös az 5-lipoxigenáz arachidonsav-metabolitjainak (pl. 5-hidroxi-peroxi-eikozátetraénsav /5-HPETE/, 5-hidroxi-eikozatet-. raénsav /5-HETE/, illetve SRS-A) képződésére gyako- 35 rolt gátló hatás. Az (I) általános képletű új fenol-származékok fenti tulajdonságaik révén ember és emlősök szervezetében számos értékes fiziológiai hatást fejtenek ki, így pl. antiallergiás antianafilaktikus, antiflogjsztikus, asztmaellenes, vérnyomáscsökkentő és keringésjavító (koronárís és agyi keringés) hatással ren- 40 delkeznek, csökkentik a leukocita-aggregációt, illetve a leukocitatrombózis-képzést stb.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag értékes tulajdonságait az alábbi állatkísérletekkel is igazoljuk:
Sp ragué-Dawley patkányokon 0,1 ml kaolin-szuszpenzió (100 mg/ml) szubplantáris befecskendezésével ödémát idézünk elő és a mancstérfogatot plethizmometriásan óránként mérjük.
Az ödéma előidézése után 3 órával a kísérleti állatoknak a teszt-vegyület 5 ml 1%-os nátrium-karboxi-metil-cellulóz-oldattal képezett szuszpenzióját (1 kg állattestsúlyra vonatkoztatva) intraperitoneálisan beadjuk. A teszt-vegyület ödéniagátló hatását a mancstérfogatnak a tesz-vegyület beadása előtt közvetlenül mért értékhez -viszonyított változásával fejezzük ki.
Az eredményeket a H. táblázat tartalmazza. (A 100% feletti értékek azt jelentik, hogy az ödématérfogat a kiindulási érték alá csökkent).
II. táblázat
| Teszt-vegyület, a példa sorszáma | Dózis (mg/kg) | %-os gátlás (maximális érték) | Teszt-vegyület beadása után eltelt idő (óra) |
| 7. | 46,4 | 65 | 1 |
| 100,0 | 164 | I | |
| 14. | 46,4 | 68 | 1 |
| 100,0 | 127 | 2 | |
| 15. | 100,0 | 73 | 2 |
| 16. | 100,0 | 54 | I |
.1
196.048
Másik kísérlet szerint a teszt-vegyületet (0,1 ml 1%-os nálrium-karboxi-metil-cellulóz-oldatban oldva) az ödémát kiváltó kaolin-injekcióval (1 mg kaolin.
mancsonként) egyidejűleg adjuk be. Az ödémagátlás illetve ödémaképződés maximális értékeit mérjük és az eredményeket a III. táblázatban foglaljuk össze.
Ili. táblázat
| Teszt-vegyület, a példa sorszáma | %-os gátlás (maximális érték) | A teszt-vegyület beadása után eltelt idő (óra) |
| 7. | 36 | 2 |
| 5. | 61 | 3 |
| 14. | 46 | 2 |
| 15. | 64 | 5 |
| 16. | 45 | 7 |
A fenti táblázatból az is látható (különösen a 15. 20 és 16. példa szerinti vegyületekné] az 5. illetve 7. óra után mért maximális értékekből), hogy a találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek metabolikus lebontással szemben meglehetősen stabilak és ezért hatásukat hosszú időn át megtartják.
Az (I) általános képletű új vegyületek stabilitása és hatása megfelel a gyógyászati alkalmazhatóság követelményeinek. E vegyületek a gyógyászatban pl, antiallergiás, antianafilaktíkus, antiflogisztikus, asztmaellenes, antihipertenzív és trombózisellenes szerek, valamint iskémiás szívinfarktus, a koronária és/vagy qq agyi artériák zavarainak megelőzésére és kezelésére szolgáló szerek előállítására alkalmazhatók.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható új fenol-származékok toxicitása csekély és toxikus tünetek csak a gyógyításhoz, illetve megelőzéshez szükségesnél messze magasabb dózisokban jelentkeznek. Az 35 (I) általános képletű vegyületek a humán- és állatgyógyászatban egyaránt alkalmazhatók, egy, vagy több (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában. A betegnek beadandó hatóanyag mennyisége több tényezőtől — pi. a beteg testsúlyától, az adagolás módjától, az indikációs 40 területtől és a betegség súlyosságától —, függ. A fenti tényezők figyelembevételével az egyszeri hatóanyag-dózis kb. 0,01 -50 mg. Parenterális adagolás esetében a dózis általában kb. 0,01-10 mg, míg orális vagy rektális készítmények esetében általában kb. 0,1—50 mg. ir
Parenterális adagolás céljaira oldatok vagy szuszpenziók, továbbá az adagolás előtt könnyen elkészíthető szárazkészítmények alkalmazhatók. Intranazális vagy orális adagolás esetén vagy a hörgutakon keresztül történő beadás esetén spray-készítmények is kedvezően alkalmazhatók. 50
Számos profilaktikus vagy gyógyító felhasználási területen célszerűen orálisan adagolható készítmények jöhetnek tekintetbe, így pl. tabletták, drazsék, kapszulák, granulátumok, cseppek, folyadékok vagy szirupok. A hatóanyag ezenkívül kúpok formájában vagy perkutáns úton (pl. a hatóanyagot depotban old: 55 va, adott esetben a bőrön való áthaladást elősegítő anyagok jelenlétében tartalmazó tapaszok stb.) is a szervezetbe juttatható. A fenti, orális, rektális vagy perkután adagolásra szolgáló gyógyászati készítményeket előnyösen olyan formában állítjuk elő, hogy a hatóanyag hosszabb időn át késleltetve szabaduljon θθ fel (pl 24 órás készítmények) és ily módon egyenletesen kerüljön a beteg szervezetébe.
A fenti gyógyászati készítmény-formák önmagukban ismertek és a gyógyszeripar önmagukban ismert eljárásaival állíthatók elő. Minthogy az (1) általános képletű hatóanyagok kémiailag stabilak, a gyógyászati készítmények előállítása a szakembernek nem okoz nehézséget. A gyógyászati készítmények előállításánál a segédanyagok (pl. hordozóanyagok, színezőanyagok, ízjavító adalékok, kötőanyagok, szétesést elősegítő anyagok stb.) kiválasztása a szakember által megkövetelt szokásos gondosággal történik és különösen a parenterálisan adagolandó készítmények előállítása során ügyelni kella sterilitásra és — folyékony készítmények esetében - az izotóniára.
Az (l) általános képletű vegyületeket a találmányunk Tárgyát képező eljárás szerint oly módon állíthatjuk elő, hogy
a) (II) általános képletű vegyületet — a képletben A, B, Rj és R2 jelentése az (I) általános képletnél megadott, Rj4 jelentése 1—3 szénatomos alkilcsoport vagy enyhe körülmények között lehasítható védőcsoport, előnyösen tetrahidro-2-piranil-, tercier butil-di-, metil-szilil- vagy tercier butil-difenil-szilil-csoport, Rls jelentése -OR14 csoport vagy Rs jelentésével azonos, vagy R1S és OR( 4 együtt metiféndíoxicsoportot képeznek, RJ6 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy -OR14 csoport és Ri7 jelentése enyhe körülmények között lehasítható védőcsoport, előnyösen tetrahidropiranil- vagy tercier butil-difenil-szilil-csoport - állítunk elő oly módon, hogy
1) valamely (III) általános képletű vegyületet — a képletben Rt, R2 és Rj Ί jelentése a fent megadott és Me jelentése lítium-, nátrium- vagy káliumatom — mintegy -80 °C és minegy +75 °C közötti hőmérsékleten, ínén aprotikus oldószerben, adott esetben katalitikus mennyiségű rézsó jelenlétében valamely (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben B, R14, R15 és Ríj jelentése a fent megadott és R, β bróm- vagy jódatomot képvisel, vagy
2) valamely (IV) általános képletű vegyületet — ahol Ríj jelentése -0R14 csoport - folyékony ammóniában, mintegy -80 8C és mintegy -35 °C közötti hőmérsékleten valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben Rj, R2, R17 és Me jelentése a fent megadott, vagy ί 96.048
3) valamely (V) általános képletű vegyületet — a képletben A, Rí, R2, Ri7 és R18 jelentése a fent megadott - az l) illetve 2) eljárásnál ismertetett kö- 5 rülmények között valamely (VI) általános képletű vegyülette! reagáltatunk a képletben Rj4, Rn , Ri$ és Me jelentése a fent megadott, vagy
4) A helyén -CH=CH- csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (IX) általános képletű vegyületből - a képletben Β,
Ri4, Rj 5 és Rj6 jelentése a fent megadott ésRi9 klór-, bróm- vagy jódatom — bázissal való kezeléssel,
IIRi ο általános képletű molekula lehasítása útján képezett foszforánt valamely (X) általános képletű aldehiddel — a képletben R1; R2 és R)7 jelentése a -jg fent megadott _ reagáltatunk inért oldószerben, mintegy -80 °C és mintegy +30 °C közötti hőmérsékleten, vagy
5) B helyén -CH=CH- csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállítása esetén,
j) valamely (XI) általános képletű vegyületből - a 20 képletben A, Rj, Rj, RJ7 és R,9 jelentése a fent megadott — bázissal történő kezeléssel, HRíj általános képletű molekula lehasadása közben képezett foszforánt valamely (XII) általános képletű aldehiddel - a képletben Rí 4, Rj s és R, 6 jelentése a fent megadott — reagáltatunk, mintegy -80 °C és mintegy 25 +30 °C közötti hőmérsékleten, inért oldószer jelenlétében, vagy ii) valamely (XIII) általános képletű vegyületből a képletben R14, R1S és Rl4 jelentése a fenti - bázissal történő kezeléssel képezett foszforánt valamely (XIV) általános képletű aldehiddel — a képletben A,
Rj, Rj és Rj7 jelentése a fent megadott - reagáltatunk, mint egy -80 °C és mintegy +30 °C közötti hőmérsékleten, inért oldószerben, és az ily módon kapott (II) általános képletű vegyületből az Rj4, Rj5, Ri6 és Rj7 csoportokban levő gg védőcsoportokat önmagában ismert módon lehasítjuk és adott esetben — amennyiben olyan vegyületeket kívánunk előállítani, amelyekben R3 és R4 illetve R5 és R6 közül legalább az egyik acetil- vagy propionilcsoportot jelent, illetve tartalmaz — a molekulába egy vagy több acetil- vagy propionilcsoportot beviszünk, 40 vagy
b) valamely (XV) általános képletű vegyületet _ a képletben A, Rj és R2 jelentése a fent megadott és R20 jelentése hidrogénatom vagy R17 jelentésével azonos - mintegy -10 °C és mintegy +80 °C közötti hőmérséklettartományban folyékony szekunder vagy 45 tercier amin és katalitikus mennyiségű komplex palládium-katalizátor és adott esetben katalitikus mennyiségű réz(I)-jodid jelenlétében, mintegy 0 °C és mintegy 75 °C közötti hőmérsékleten valamely (XVI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — a képletben Rie jelentése a fent megadott, R21 jelentése hidrogénatom, 1—3 szénatomos alkilcsoport vagy enyhe körülmények között lehasítható védőcsoport, előnyösen tétrahidropiranil-, tercier butil-dimetil-szilil- vagy tercier butil-djfenil-szilil-csoport, R22 jelentése -ORji csoport vagy R5 jelentésével azonos, és R23 55 jelentése Rí 6 jelentésével azonos vagy hidroxilcsoportot képvisel - és a kapott (XVIJ) általános képletű vegyületből - a képletben Rj, R2, A, R20, R2 f, R23 és R22 jelentése a fent megadott - az R20 , R2 1, R22 és Rj 3 csoport(ok)ban adott esetben jelenlévő védőcsoportokat lehasítjuk és adott esetben - amennyi- 60 ben olyan vegyületeket kívánunk előállítani, amelyekben az R3 és.R4, illetve Rs és R6 csoportok legalább egyike acetil- vagy propionilcsoportot jelent, illetve tartalmaz - a molekulába egy vagy több acetil- vagy propionilcsoportot beviszünk, vagy
c) valamely (XVIII) általános képletű vegyületet — a képletben Me,B,R14)Ri5 ésR16 jelentése a fent megadott — inért oldószer jelenlétében, mintegy -80 °C és mintegy +30 aC közötti hőmérsékleten valamely (XIX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben Rj és R2 jelentése a fent megadott —, majd a kapott (XX) általános képletű vegyületből — a képletben A, B, R,, R2, R14, Rj5 és R16 jelentése a fent megadott - az Rj 4, Rí5 és Rí6 csoport(ok)ban adott esetben jelenlevő védőcsoportokat lehasítjuk és — amennyiben olyan vegyületeket kívánunk előállítani, amelyekben az R3 és R4, illetve R5 és R6 csoportok legalább egyike acetil- vagy propionilcsoportot jelent vagy tartalmaz — a molekulába egy vagy több acetilvagy propionilcsoportot beviszünk, vagy
d) (XXI) általános képletű vegyületet - a képletben A, B, R,4, R,5 és Rj é jelentése a fent megadott és R'j jelentése a hidrogénatom kivételével Rj jelentésével azonos - állítunk elő oly módon, hogy
1) valamely (XXII) általános képletű vegyületet a képletben R', jelentése a fent megadott és p értéke 0, 1, 2 vagy 3 — inért oldószerben vízmentes bázissal kezelünk, majd mintegy -10 °C és mintegy +35 °C közötti hőmérsékleten valamely (Vili) általános képletű vegyülettel (ahol B,R14,Rl5 ésR16a fenti jelentésű) reagáltatunk, vagy
2) valamely (ΧΧΙΓ1) általános képletű vegyületet a képletben B, R, 4, Rj 5 és Rj 6 jelentése a fent megadott — mintegy +80 °C-nál magasabb forráspontú tercier amin és katalitikus mennyiségű komplex palládium-katalizátor és adott esetben katalitikus mennyiségű réz(l)iodid jelenlétében, mintegy 0 °C és mintegy 75 °C Közötti hőmérsékleten valamely (XXIV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — ahol R\ és Rí 9 jelentése a fent megadott -, majd az ily módon kapott (XXt) általános képletű vegyületet fém-bór-hidrides redukcióval vagy valamely R'j-Me általános képletű vegyülettel történő reagál tatással — a képletben Me jelentése a fent megadott és R2 jelentése a hidrogénatom kivételével R2 jelentésével azonos —, majd a jelenlévő Rl4, R1S és Ri6 csoportokban levő védőcsoportok lehasításával és adott esetben — amennyiben olyan vegyületeket kívánunk előállítani, amelyekben az R3 és R4, illetve Rs és R6 csoportok legalább egyike acetil- vagy propionilcsoportot jelent vagy tartalmaz - a molekulába egy vagy több acetil- vagy propionilcsoport bevitelével a megfelelő (I) általános képletű vegyületté alakítjuk — ahol R, és adott esetben R2 hidrogénatomtól eltérő jelentésű, majd az a), b), c) vagy d) eljárás szerint előállított (1) általános képletű vegyületben az R5 illetve Rí 5 vagy R22 csoportot a kívánt R5 csoporttá alakítjuk és/vagy adott esetben hármaskötéstkatalitikus hidrigénezéssel kettőskötéssé redukálunk.
A (II) általános képletben R14 helyén levő, enyhe körülmények között lehasítható védőcsoport előnyösen pl. tetrahidropiran-2-il- vagy ~ különösen előnyösen — tercier butil-dimetil-szilil- vagy tercier butil-difenil-szilil-csoport lehet. Az Rí 7 helyén levő könnyen lehasítható csoport is előnyösen egy fenti csoport le-51 hét.
Az a)) eljárás során a (III) és (IV) általános képletű vegyület reakcióját adott esetben katalitikus ntenynyiségű réz(l)halogenid, réz(I)cianid vagy más rézsó jelenlétében végezhetjük el. Reakcióközegként inért oldószereket alkalmazhatunk, pl. alifás szénhidrogéneket vagy előnyösen étereket (pl. dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt stb.). Különösen Me helyén lítiumatomot tartalmazó (III) általános képletíí vegyületek alkalmazása esetén előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a (III) általános képletű vegyület egy fenti oldószerrel képezett oldatához a (IV) általános képletű vegyület hexametil-foszforsav-triamiddal, 1,3-dimetil-tetrahidro-2(lH)-pirimidonnal, 1,3-dimetil-2-imidazoljdinonnal vagy pl. Ν,Ν,Ν’N’-tetraetil-szulfamiddal, illetve megfelelő dipolaritású ko-oldószerrel képezett oldatát hozzáadjuk.
A reakciót kb. -80 °C és kb. +75 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük el. Előnyösen -80 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten dolgozhatunk.
Különösen R)S helyén -OR14 csoportot tartalmazó vegyületek esetében a poláris ko-oldószert el is hagyhatjuk és magasabb hőmérsékleten - pl. az alkalmazott oldószer forráspontján - dolgozhatunk.
Az aj) eljárás szerint a (II) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy Ris helyén -ORi 4 csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületet folyékony ammóniában valamely (111) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben Rí, R2, Rí7 ás Me jelentése a fent megadott.
Az a3) eljárást az ai), illetve a2) eljárás fentismertetett körülményei között hajthatjuk végre.
Az a4) eljárás szerint az A helyén -CH=CH- csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy valamely (ÍX) általános képletű vegyületet oldószer (pl. tetrahidrofurán, n-hexán, benzol, dimetil-formamid) és adott esetben hexametil-foszforsav-triamid vagy pl. dimetil-szulfoxid jelenlétében vízmentes erős bázissal (pl. n-butil-lítium, káliüm-tercier butilát vagy nátrium-bisz(trimetií-szilil)amid) ragáltatunk. A reakció során HR19 általános képletű molekula lehasaddsa közben a megfelelő foszforán keletkezik, amelyet (X) általános képletű aldehiddel reagáltatunk; mintegy -80 °C és mintegy +30 °C közötti hőmérsékleten.
B helyén -CH=CH- csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket az a5) eljárás szerint - az a4) eljárással analóg módon - állíthatunk elő oly módon, hogy valamely (XI) általános képletű vegyületből bázissal képezett foszforánt egy (XII) általános képletű aldehiddel reagáltatunk vagy valamely (XIII) általános képletű vegyületből bázissal képezett foszforánt egy (XIV) általános képletű aldehiddel hozunk reakcióba.
A fenti reakciókat az a4) eljárás kapcsán ismertetett körülmények között végezhetjük el.
Az ily módon kapott (II) általános képletű vegyületből az R14, Rj 5, Ri6 és R( 7 csoportban levő védőcsoportokat önmagában ismert módon lehasitjuk. A különböző lehasítási módszerek megfelelő megválasztásával a védőcsoportokat szelektíven hasítjuk le. így pl. a tetrahidropiran-2-il-csoportokat előnyösen metanolos vagy etanolos oldatban, katalitikus fnenynyiségű piridinium-toluol-4-szulfonát jelenlétében, mintegy 50-60 °C-os hőmérsékleten távolíthatjuk el. Λ tereiéi butil-dimctil-szilil- vagy tercier butil-difenil-szilil-csoportot előnyösen tetra-n-butil-amm'ónium-fluorid segítségével, inért oldószerben (pl. tetrahidrofurán, dioxán, dietil-éter, diklór-metán stb.) vagy metanolos sósavval szobahőmérsékleten hasíthatjuk le.
Amennyiben olyan (I) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, amelyekben R3 és R4 közül legalább az egyik acetil- vagy propionilcsoportot jelent, illetve R5 és R6 közül legalább az egyik acetoxivagy piOpionilcsoportot képvisel, a megfelelő acilcsoportokat szokásos módon, pl. ecetsavanhidriddel vagy propionsavanhidridde] piridinben vagy acetil-kloriddal vagy propionil-kloriddal savmegkötőszer jelenlétében vilietjük be a molekulába.
A találmányunk szerinti b) eljárás során valamely (XV) általános képletű vegyületet kb. -10 °C és +80 C közötti hőmérséklet-tartományban folyékony szekunder vagy tercier amin (előnyösen két vagy három szénatomos alkilcsoportokat tartalmazó dialkii-amin vagy trialkil-amin, pirrolidin vagy piperidin) és katalitikus mennyiségű (azaz 1 mól (XV) általános képletű vegyületre vonatkoztatva kb. 0,01-1%)komplex palládium katalizátor (előnyösen bisz(trifenil-foszfin)-palládium) és adott esetben katalitikus mennyiségű réz(I)jodid jelenlétében, kb. 0 -75 °C-os hőmérsékleten valamely (XVI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. Az R2! helyén lévő könnyen iehasítható védőcsoport pl, valamely,az R 14értelmezésénél megadott védőcsoport lehet.
Az ily módon kapott (XVII) általános képletű vegyületből - a (II) általános képletű vegyületeknek (I) általános képletű vegyületekke történő átalakítására megadott módon - az Rao, R21, R22 es R23 csoportokban adott esetben levő védőcsoportokat lehasltjuk, a védőcsoportokat szelektíven is eltávolíthatjuk. Amennyiben olyan vegyületeket kívánunk előállítani, amelyekben R3 és R4 közül legalább az egyik acetil- vagy propionilcsoportot jelent, illetve R5 és R6 közül legalább az egyik acetoxi- vagy propjonilöxí-csoportot képvisel, ezeket az acilcsoportokat a szokásos módon — pl. az a) eljárásnál megadottak szerint - vihetjük be a molekulába.
A találmányunk szerinti c) eljárás segítségével az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XVili) általános képletű vegyületet inért oldószer (pl. tetrahidrofurán, dietil-éter vagy n-hexán) jelenlétében, mintegy -80 °C és mintegy +30 °C közötti hőmérsékleten valamely (XIX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A kapott (XX) általános képletű vegyületből az Rt4, R1S és RI6 csoportokban adott esetben jelenlevő védőcsoportokat lehasítjuk. Amennyiben olyan (I) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, amelyekben R3 és R4, illetve Rs és R6 közül legalább az egyik acetil- vagy propionilcsoportot képvisel, illetve tartalmaz, ezeket az acilcsoportokat szokásos módon visszük be a molekulába.
A találmányunk szerinti d) eljárás segítségéve] R, helyén hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületeket állítunk elő. Az eljárás során előbb (XXI) általános képletű vegyületeket — a képletben A, B, R14 , RI5 és R16 jelentése a fent megadott és R\ jelentése a hidrogénatom kivételével Ra jelentésével azonos — állítjuk elő oly módon, hogy
1) valamely (XXII) általános képletű vegyületet ahol R) jelentése a fent megadott és p értéke 0.1,2 vagy 3, előnyösen 0 — vízmentes bázissal — előnyösen nátrium-hidriddel vagy n-butil-lítiummal — inért oldószerben (pl. tetrahidrofuránban, dimetoxi-etánban, n-hexánban vagy toluolban) kezelünk, majd kb. -10 °C és kb. *35 ’C közötti hőmérsékleten — előnyösen 010 °C-on — valamely (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (ahol B, R14, Rts és Rt6 a fenti jelentésű), vagy
2) valamely (XXIII) általános képletű vegyületet kb. *80 ttC-nál magasabb forráspontú tercier amin (előnyösen két vagy három szénatomos alkilcsoportokat tartalmazó- trialkil-amin) jelenlétében, a b) eljárással a (XV) és (XVI) általános képletű vegyületek reagáltatása kapcsán ismertetett körülmények között (XXIV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.·
Az ily módon kapott (XXI) általános képletű vegyületből redukcióval vagy valamely R'2-Me általános képletű vegyülettel _ ahol Me jelentése a fent megadott és Rj jelentése a hidrogénatom kivételével R2 jelentésével- azonos — való reagáltatással, majd az Rí 4, Rí 5 és R, 6 helyén levő védőcsoportok lehasításával és adott esetben — amennyiben olyan vegyületeket kívánunk előállítani, amelyekben az R3 és R4, illetve Rs és R6 csoportok közül legalább az egyik acetil- vagy propionilcsoportot képvisel, illetve tartalmaz - acilezéssel a megfelelő (í) általános képletű vegyületeket állítjuk elő — ahol Rj és adott esetben Rj hidrogénatomtól eltérő jelentésű. Az acetil-vagy propíonílcsoport bevitelét az R14, R)S és RI(f helyén levő védőcsoportok lehasítása előtt vagy után végezhetjük el.
A (XXI) általános képletű vegyületek redukcióját fém-bőr-hidridekkel (pl. cink-bór-hidriddel vagy előnyösen — nátriuin-bor-hidriddel), előnyösen cérium(lll)klorid jelenlétében, metanolban, etanolban vagy dimetoxi-etánban, víz hozzáadása mellett, kb. -20 °C és kb. +30 °C közötti hőmérsékleten - előnyösen kb. *20 °C-on - hajtjuk végre.
Az a), b), c) és d) eljárással előállított (I) általános képletű vegyületekben A és/vagy B helyén levő hármaskötéseket kettőskötésekké hidrogénezhetjük. A redukciót általában katalitikus hidrogénezéssel normál nyomáson, szobahőmérsékleten, előnyösen palládium-katalizátor (különösen előnyösen Ljndlar-katalizátor, pl. ólommal mérgezett, kalcium-karbonátra felvitt palládium) jelenlétében végezhetjük el. Oldószerként önmagában ismert módon pl. n-hexánt, metanolt, etanolt, etil-acetátot, benzolt, toluolt, diizopropil-étert alkalmazhatunk, célszerűen 0,1-2% kinolin illetve piridin vagy tiszta piridin jelenlétében.
Az Rs helyén -COORj0 - ahol Ri0 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport - tartalmazó (I) általános képletű észtereket önmagában ismert módon pl. szabad savakká alakíthatjuk. Az elszappanosítás után a kapott karbonsavat gyógyászatilag alkalmas bázissal (pl. híg nátrium- vagy kálium-hidroxiddal) történő semlegesítéssel sóvá alakíthatjuk. Az (I) általános képletű észtert továbbá vizes nátrium-, kálium- vagy lítium-hidroxid-oldattal, célszerűen szobahőmérsékleten, vízzel elegyedő szerves oldószer (pl. metanol, etanol vagy tetrahidrofurán) jelenlétében is elszappanosíthatjuk.
Az (1) általános képletű észtereket továbbá (XXX) általános képletű aminokkal — a képletben j és Ru jelentése a fent megadott — való reagáltatással a megfelelő amidokká alakíthatjuk. Ezeket a származékokat továbbá a megfejelő, Rs helyén karboxitcsc portot tartalmazó (I) általános képletű szabad kát oonsavakból is előállíthatjuk, vízlehasítószer (pl. dí ctklohexil-karbodiimid, dimetil-formamid/tionil-klc rjd stb.) segítségével vagy reakcióképes funkcionálj karbonsav-származékon (pl. vegyes anhidriden, savha logeniden stb.) keresztül.
Az Rs csoport átalakítására szolgáló más inódsze rek a szakember által jólismertek és kézenfekvők. lg) pl. a szabad karboxilcsoportot (különösen ha R3 éi R4 hidrogénatomból eltérő jelentésű és R6 nerc hidroxilcsoportot jelent) diazometánnal vagy diazo etánnal történő kezeléssel könnyen karboxi-metil- il letve karboxi-etil-csoporttá alakíthatjuk.
A találmányunk szerinti szintézisnél célszerűen olyan kiindulási anyagokat alkalmazhatunk, amelyekben az adott esetben jelenlevő kettőskötések a végtermékben kívánt konfigurációnak felelnek meg. Ily módon az izomerek könnyebben választhatók szét olyan esetekben, amikor a szintézis utolsó lépésében további kettőskötést viszünk be és ekkor nem egységes konfigurációjú terméket kapunk. Az izomerek szétválasztását önmagában ismert módon (pl. oszlopkiomatográfiás úton végezhetjük el.
Az (1) általános képletű vegyületek szintézisénél felhasznált kiindulási anyagokat önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő. A megfelelő eljárást az A illetve B csoport jelentésétől függően választjuk meg.
I. A (VI) általános képletű vegyületeket és ezekből a (IV) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XII) általános képletű aldehidet (klór-metilén)-trifenil-foszforánnal (ezt a vegyületet (klór-metil)-trifenil-foszfónium-kloridból pl. n-butil-lítium/dimetil-szulfoxjd eleggyel, tetrahidrofuránban in situ képezzük) reagáltatunk. majd a képződő vegyűletből - pl. n-butil-lítiunnnal - klór-hidrogént hasítunk le. A kapott fenil-acetilénszármazékot pl. butil-Iítiufnmal, nátrium- vagy kálium-hidriddel, etil-magnézium-bromiddal vagy -jodiddal történő kezeléssel (VI) általános képletű vegyületté alakítjuk. Ebből a vegyűletből 1,6-dibróm- vagy 1,6-dijód-he-, xánnal pl. dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, előnyösen aprotikus dipoláris oldószer jelenlétében, kb. -80 °C-on, majd 0 ’C-on történő kezeléssel jutunk a (IV) általános képletű vegyülethez.
II. Az A helyén -C=C- csoportot tartalmazó (V) általános képletű Vegyületeket pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy (III) általános képletű vegyületet 1,6-djbróm- vagy 1,6-dijód-hexánnal reagáltatunk. A reakciót az I. eljárásnál, a (VI) általános képletű vegyület és a fenti halogén-vegyületek reagáltatása kapcsán megadott körülmények között végezhetjük el.
III. A (VIII) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy (VI) általános képletű vegyületet - az I. eljárásnál ismertetett körülmények között - (XXV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a tetrahidro-piran-2-il-csoportot lehasítjuk és az ily módon kapott (XXVI) általános képletű alkoholt - pl. piridinium-klór-kromáttal diklór-metánban - oxidáljuk.
Az Rí 9 helyén brómatomot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XXVI) általános képletű vegyület hidroxilcsoportját tetrabróm-metánnal trifenil-foszfin jelenlétében brómatomra cseréljük le, majd a kapott
196.048 tennéket ítifenil-foszfinnal reagáltatjuk (pl. acetonnitrilben I 2-24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása melleit forraljuk).
IV. Az Rjí> helyén brómatomot tartalmazó (XI) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy (III) általános képletű vegyületet az I. eljárásnál ismertetett körülmények között 1,7-dibróm-heptánnal reagáltatunk, majd a kapott (XXVII) általános képletű vegyületet trifenil-foszfinnal reagáltatjuk (pl^cetonitrilben melegítjük).
V. Az A helyén -C=C- csoportot tartalmazó (XIV) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy előbb egy (Π1) általános képletű vegyületet - amelyben Rj tetrahidropiran-2-il-csoporttó] eltérő jelentésű - egy (XXV) általános képletű vegyülettel az I. eljárásnál ismertetett körülmények között reagáltatunk, majd a teatrahidropiran-2-il-csoportot lehasítjuk. végül a kapott (XVIII) általános képletű alkoholt oxidációval (pl. pirídinium-dikromáttal dimetil-forinamidban vagy diklór-metánban) (XIV) általános képletű vegyületté oxidáljuk.
VI. Az A helyén -C=C- csoportot és R2(j helyén hidrogénatomot tartalmazó (XV) általános képletű vegyületeket egy (XXIX) általános képletű vegyület és (XIX) általános képletű vegyület vízmentes éterekben (pl. tetrahidrofuránban) kb. -80 aC éskb. +65 °C közötti hőmérsékleten végzett reakciójával állíthatjuk elő.
VII. A (XVIII) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy (Vili) általános képletű aldehidet előbb (klór-metilén)-trifeniJ-foszforánnal reagáltatunk, majd a kapott termékből az 1.eljárással analóg módon sósavat hasítunk le, végül a kapott (XXIII) általános képletű vegyületet butil-iítiummal, nátrium- vagy kálium-hidroxiddal vagy pl. etil-magnézium-bromiddal vagy -jodiddal reagáltatjuk.
A (XXIII) általános képletű vegyületeket a (IV) általános képletű vegyületekből lítium-acetilid/etilén-diamin komplex-szel, dimetil-szulfoxidban vagy dimetil-formamidban, kb. 5-25 °C-on történő reagáltatással állíthatjuk elő.
Az (I) általános képletű vegyületek készítésénél felhasznált kiindulási anyagok további előállítási eljárásai a technika állása alapján a szakember számára nyilvánvalóak. A. kiindulási anyagok egy része továbbá az irodalomból ismert és kereskedelmi forgalomban beszerezhető.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy az oltalmi kört a példákra korlátoznánk. A példákban nem törekedtünk maximális kitermelés elérésére.
Az összes hőmérséklet korrigálásán érték.
A termékeket olaj alakjában kapjuk-feltéve, hogy mást nem közlünk.
Az iH-NMR-spektrumókát 60 MHz mellett vettük fel. A spektroszkópiai rezonanciaadatok kémiai eltolódását ppm-ben mértük.
A példákban alkalmazott n-butil-lítium-olóat - n-hexánban oldva - 1,6 mól/liter n-butii-lítiumot tartalmaz. E helyett természetesen más koncentrációjú és n-hexántól eltérő oldószerekkel képezett oldatokat is alkalmazhatunk.
A példákban szereplő éter kifejezésen dietihétert, míg a petroléter kifejezésen 50—70 °C forráspontú petrolétert értünk, feltéve, hogy mást nem közlünk.
A kromatografálásnál, illetve oszlopkromatografálásnál stacionér fázisként Kieselgel 60-t (0,040—0,063 mm, gyártó cég; Macherey-Nagel) alkalmaztunk, felté5 ve, hogy mást nem közlünk.
A nagyteljesítőképességű folyadékkromatografálásnát (HPLC) stacionér fázisként a Macherey-Nagel cég által Nucleosil C 18 (10 μτη) jelzéssel forgalombahozott kova savgélt alkalmaztuk.
. n A reakciót vékonyrétegkromatográfiásan az E.
10 Merck (Darmstadt) cég Kiselge] 60 F 254 HPLTC készlemezei segítségével követtük nyomon. A felhasznált futtatószert a példákban (VRK:...) jelzéssel adtuk meg.
A kromatográfiás kísérleteknél használt futtató1 g szerek keverési aránya minden esetben térfogat/térfogat részben értendő.
A példákban kapott enantiomer-elegyeket nem választottuk szét, kivéve ha ezt külön megemlítettük. A közölt adatok ilyen esetekben az enantiomer-keverékekte vonatkoznak.
1. példa j4-hidroxi-3-metoxikarbonil-fenil)-l 1-hidroxi-undeka-1,9-diin
a) Undeka-1,9-díín-11 -01
13,42 deka-1,9-diin és 300 ml vízmentes tetrahid25 rofuián oldatát 40 °C-on keverés és vízmentes nitrogén bevezetése közben egy óra alatt 59,4 ml n-butil-lítium-oldattal cseppenként elegyítjük. A reakcióelegyet egy órán át keverjük, majd a hőmérsékletet 0 °Cra hagyjuk emelkedni, 6,0 g paraformaldehidet adunk hozzá és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk (VRK: 3:2 arányú petroléter-éter elegy). A reakció befejeződése után az elegyet telített ammónium-klorid-oldat hozzáadásával megbontjuk, éterrel többször extraháljuk, az extraktumot nátrium-szulfát feleit szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradé35 kot oszlopkromatografáiással és 3:2 arányú petroléter-éter eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. 8,27 g cím szerinti vegyületet kapunk, hűtőszekrényben fokozatosan megdermedő folyadék alakjában. · ‘H-NMR (CDCI3): 1,27-1,80 (m, 9H), 1,85-2,00 (t,
IH), 2,00-2,40 (m, 4H), 4,10-4,30 , (t,2H).
b) l-(4 -hidroxí-3 -metoxikarbonil-fenil)-l 1-hidroxi-undeka-1,9-diin
1,15 g, az la) példa szerint előállított vegyületet és
1,95 g 5-jód-szaIicilsav-metil-észtert 8 ml, kálium-hidroxiddal desztillált trietil-aminban oldunk és keverés közben 0,066 g réz(I)jodidot és 0,146 g bisz(trjfenil-fo:zfin)-palládium(Il)-kloridot adunk hozzá (VRK. 1:1 arányú petroléter-éter elegy). A reakció befejeződése után a reakcióelegyet éterrel hígítjuk, szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot őszért lopkromatográfiás úton tisztítjuk, 3:2 arányú n-hexán/etil-acetát elegy. Hűtőszekrényben lassan fehér kristályokká dermedő olaj alakjában 1,54 g cím sze-1,93 (m, 8H), 2,05-2,60 (m,
4H), 3,93 (s, 3H), 4,06-4,33 (m, 55 2H), 6,67-7,93 (m,3H).
2. példa
-(3 ’-karboxi-4’-hidroxi-fenil)-l 1 -hidroxi-undeka-1,9-diin
0,20 g, az 1 .példa szerint előállított vegyület 2 ml 60 metanollal és 2 mi tetrahidrofuránnal képezett oldatáén ti vegyületet kapunk. ‘H-NMR (CDCIj): 1,30
196.048 hoz 3,24 ml vizes lítium-hidroxid-oldatot adunk (1 mól/1) (VRK; 3:6:0,1 arányú petroléter-éter-jégeeet elegy). A teakcióelegyet 20 óra elteltével vákuumban bepároljuk, a maradékot 3 ml vízzel hígítjuk és jegesvizes hűtés közben sósavval pH 3 értékre savanyítjuk. Az elegyet éterrel extraháljuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, 0,172 g cím szerinti vegyületet kapunk.
'H-NMR (CDCb): 1,07-1,93 (m, 8H), 2,00-2,70 (m, 4H), 3,974,30 (m, 2H), 6,63-7,93 (m,3H).
3. példa l-(3 -karbarnoil4-’-hidroxi-fenil)-l 1-hidroxi-undeka-1,9-diin
0,180 g, az 1. példa szerint előállított észtert 5 ml metanolos ammónia-oldatban (11% NH3) oldunk (VRK: 3:6.0,1 arányú petroléter/éter/jégecet elegy). A reakció befejeződése után a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálásnak vetjük alá (3:6.0,1 arányú petroléter-éter-jégecet elegy). Fehér kristályok alakjában 0,132 g cím szerinti vegyületet kapunk.
'H-NMR (CDC13): 1,07-1,97 (m, 8H), 2,01-2,67 (rn, 4H), 3,904,23 (m, 2H), 6,56-7,77 (m, 3H).
vegyületet kapunk 'H-NMR (CDC13)
4. példa l-(4’-acetoxi-3’-metoxikarbonil-fenil)-l 1-acetoxi-undeka-1,9-diin
0,10 g, az 1. példa szerint előállított észtert 1 ml vízmentes tetrahidrofuránban és 0,255 ml vízmentes piridinben oldunk és jegesvizes hűtés közben 0,268 ml ecetsavandhidridet csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 20 óra elteltével vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálásnak vetjük alá (3:2 arányú petroléter/etil-acetát elegy). 0,120 g cím szerinti : 1,20-1,93 (m, 8H), 1,97-2,70 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,474,73 (m, 2H), 6,80-8,03 (m, 3H).
5. példa
-hidroxi-1 -(4’-hidroxi-3’ metoxi-fenil)-indeka-1,9-diin
a) 3-metoxi4-(tetrahidropirani]-2’-oxi)-benza]dehid g vanilin és 14,28 ml 3,4-dihidro-2H-pirán 320 ml diklór-metánnal képezett oldatához keverés közben +2 °C-on három részletben 0,20 g p-toluol-szulfonsav-monohidrátot adunk. A reakcióelegyhez 60 perc múlva 3 g vízmentes kálium-karbonátot adunk. Az elegyet további 30 percen keresztül jegesvizes fürdőn keveijük, majd 20 ml vizet adunk hozzá. A diklór-metános fázist telített nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket oszlopkromatográfiás úton 2:1 arányú petroléter-éter eleggyel tisztítjuk. Olaj alakjában 22,26 g cím szerinti vegyületet kapunk, az olajos termék hűtőszekrényben fokozatosan’ fehér kristályokká dermed (43 °C).
II NMR (CDC13): 1,33-2,27 (m, 6H), 3,274,10 (m, 211), 3,90 (s, 3H), 5,30-5,56 (m,
IH), 7,02-7,43 (m, 3H), 9,70 (s, IH).
b) 4-(2 -klór-vinil)-2-metoxi-l-(tetrahidro-piranil-2’-oxi)-benzol g (klór-metil)-trifenil-foszfónium-klorid 70 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett szuszpenziójá-ltoz keverés, és száraz nitrogén bevezetése közben 20 °C-on részletekben 6,48 g kálium-tercier butilátot adunk. Az elegyhez 30 perces keverés után, 15 perc alatt, 9,01 g, az 5a) példa szerint előállított termék 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük, majd további 30 perc múlva etil-acetáttal hígítjuk. Ezután telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal egy-egyszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk (2:1 arányúpetroléter-éter elegy). 8,22 g cím szerinti vegyületet kapunk.
'H-NMR (CDCb): 1,33-2,30 (m, 6H), 3,304,27 (m, 2H), 3,87-3,90 (s, s 3H), 5,205,56 (m, 1H), 5.95-7,43 (m, 5H).
c) 3-metoxi4-(tetrabidropíranil-2’-oxi)-fenil-acetilén
5,47 g az 5b) példa szerint előállított terméket 28 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk és 0 °C-on
27,8 ml n-butil-lítium-oldattal cseppenként elegyítünk. Az elegyet 3 órán át 0 °C-on keveijük, telített ammónium-klorid-oldattal megbontjuk és éterrel extraháljuk. Az cteres extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálásnak vetjük alá (2:1 arányú pteroléter-éter elegy). A cím szerinti vegyületet kapjuk.
'H-NMR (CDC13): 1,40-2,20 (m, 6H), 2.95 (s, IH),
3,374,16 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 5,20-5,50 (m, IH), 6,80-7,10 (m, 3H).
d) 1-[3’-metoxi-4'-(tetrahidropiranil-? ”oxi)-fenilj-1 l-(tetrahidropiranil-2-oxi)-undeka-l ,9-diin
1,31 g, az 5c) példa szerint előállított vegyületet
9,5 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk és -78 °C és -70 °C közötti hőmérsékleten keverés és vízmentes nitrogén átvezetése közben 3,51 ml n-butil-lítium-oldattal elegyítjük. Az elegyet további 60 percen át hűtőfürdőn keverjük, majd 1,72 g 1 -bróm-9-(tetrahidropiranil-2-oxi)-non-7-in 5,3 ml vízmentes hexametil-foszforsav-triamiddal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A hűtőfürdőn kb. 4 óra elteltével eltávolítjuk. Mihelyt a reakcióelegy hőmérséklete a 0 °C-ot eléri, telített ammónium-klorid-oldattal megbontjuk és éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat telített ammónium-kJorid-oldattal kétszer és vízzel egyszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk (2:1 arányú petroléter-éter elegy). 1,72 g cím szerinti vegyületet kapunk.
TH-NMR (CDC13): 1,07-2,07 (tn, 20H), 2,10-2,60 (m, 4H), 3,274,07 (m, 4H), 3,86 (s. 3H), 4,134,37 (m, 211), 4,674,91 (m, IH), 5,33-5,51 (m, IH), 6,67-7,07 (m, 3H).
e) Az 5d) példában kiindulási anyagként felhasznált l-bróm-9-(tetrahidropiranil-2 -oxi)-non-7-int a következőképpen állítjuk elő:
5,0 g 3-(tetrahidro-piranil-2-oxi) prop-1-int 70
196.048 mi vizinciiies telialudruluráiibaii oldunk és -78 °C j.s 70 °C közölti liőmcrscklcleii keverés és vízmentes nitrogén átvezetése közben 22,31 ml n-buti,-lítium-oldattal elegyítjük. Ni elegyet 60 percen át liűtőfürdőn keverjük és 5 perc alatt 16,3 ml 1,6-dibróm-hexánt csepegtetünk hozzá, majd 25 pere alatt 30 ml vízmentes hexametil-foszforsav-trjamidot adunk hozzá. A hűtőfürdőt 4 óra elteltével eltávolítjuk és az 5d) példában ismertetett eljárással analóg módon dolgozzuk fel, azzaz az eltéréssel, hogy az éteres extraktuinot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A nyersterméket oszlopkromatografálásnak vetjük alá (10:1 arányú n-hcxán/cter elegy). 8,23 g cím szerinti ve3): 1,16-2,43 (m, 16H), 3,204,05 (m, 411), 4,104,33 (m, 2H), 4,614,90 (in, IH). j
f) 11 -hidroxi l -4 -hidroxi-3 -metoxi-fenil)-undeka-1,9-diin i ,71 g, az 5d) példa szerint előállított vegyületet és 0,88 g piridinium-toluol4-szulfonátot 34 ml vízmentes etanolban oldunk és vízmentes nitrogén alatt 3 órán át 55-60 °C-os Jürdőhőmérsékleten keveijük, majd vákuumban 20-25 °C-on fürdőhőmérsékleten bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk (3:4 arányú petrolé ter/etil-acetát elegy). 0,726 g cím szerinti vegyületet kapunk,lassan kristályokká (op.: 71 °C) átalakuló termék alakjában. TH-NMR (CDC13): 1,16-1,83 (m, 811), 1,91-2,53 (m,
4H), 3,87 (2, 3H), 4,204,37 (m, 211),6,60-7,01 (m,3H).
gyiiletet kapunk ‘H-NMR (CDC1
6. példa
-acetoxi-1 -(4 ’-acetoxi-3 ’-metoxi-fenil)-undeka1,9-diin
0,20 g, az 5. példa szerint előállított vegyületet 2 ml vízmentes tetrahidrofuránban a 4. példában ismertetett eljárással analóg módon 0,60 ml vízmentes piridinnel és 0,63 ml ecetsavanhidriddel reagáitatunk. Q/273 g cím szerinti vegyületet kapunk.
'H-NMR (CDCI3):.1,20-2,53 (tn, 12H), 2,05 (s, 3H),
2,25 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 4,434,60 (m, 2H), 6,60-7,10 (m, 3H).
7. példa
-(3 ’,4’-díhidroxi-fenir)-l 1 -hidroxi-undeka-1,9-diin
a) 3,4-hisz(tetrahidropiranil-2’-oxi)-benzaldehid g 3,4-dihidroxi-benzaldehid és 125 ml diklór-metán szuszpenzióját katalitikus mennyiségű (0,05 g) p-toluol-szulfonsav-monohidrát jelenlétében, az 5a) példában ismertetett eljárással analóg módon 39,5 rúl 3,4-dihidro-2fI-piránnal reagáitatjuk, inaid a reakcióelegyet feldolgozzuk. Oszlopkromatografálás (3:2 arányú petroléter-éter elegy) után 38,42 g cím szerinti vegyületet kapunk, hűtőszekrényben való állás közben megdermedő anyag alakjában.
H-NMR (CDClj): 1,33-2,27 (in, 12H), 3,204,23 (m, 411), 5,23-5,63 (m, 2H), 6,93-7,70 (m, 3H), 9,70 (s, III).
b) 1,2-bisz(tctrahidropiranil-2’-óxí)4-(2”-kIór-vinil)-benzol
Az 5b) példában ismertetett eljárással analóg módon 20,0 g (klór-metil)-trifenil-foszfóniurri-kloríd, 6,46 g kálium-tercier butilát és 11,8 g, a 7a) példa szerint előállított termék reagáltatásával, majd oszlopkronratografdlással (2:1 arányú petroléter-éter elegy)
10,56 g cím szerinti vegyületet állítunk elő.
1 H-NMR (CDCI3): 1,40-2,40 (ni, 12H), 3,27-4,27 (m,
4H), 5,20-5,63 (m, 2H), 5,97-7,56 (m, 5H). ,
c) 3,4-bisz(tetrahidropiranil-2 -oxi)-fenil-acetilén Az 5c) példában ismertetett eljárással analóg módon 4,0 g, a 7b) példa szerint előállított klór-vinil-vegyület és 16,24 ml n-butil-lítium-oldat reagáltatásával, majd oxzlopkromatografálással (5:1 arányú petroléter-éter elegy) 2,96 g cím szerinti vegyületet állítunk elő, fokozatosan 58—70 °C olvadáspont-tartományú fehér kristályos masszává dermedő anyag alakjában.
1 H-NMR (CDC13): 1,37-2,33 (m, 12H), 2,90 (s, IH),
3,334,23 (m, 4H), 5,23-5,56 (m, , , 2H), 6,83-7,33 (m,3H).
d) 1-13 ,4-bjsz(tetrahjdropiranil-2 -oxi)-fenil)-l 1-(tet.rahidrpiranil-2-oxí)-undeka-l,9-diin
Az 5d) példában ismertetett eljárással analóg módon 5,0 g, a 7c) példában előállított vegyület, 10,3 ml n-butil-lítium-oldat, 4,63 g 1 -jód-9-(tetrahidropiranil-2 -oxi)-non-7-in és 15 ml vízmentes hexametil-főszforsav triamid reakciójával, majd oszlopkromatografálássál (7:2 arányú petroléter-éter elegy) 5,14 g cím szerinti vegyületet állítunk elő.
^-NMR (CDCI3): 1,20-2,55 (m, 30H), 3,274,25 (m, 6H), 4,104,33 (m, 2H), 4,704,87 (m, IH), 5,27-5,50 (m, 2H), 6,83-7,27 (m,3H).
e) A 7d) példában kiindulási anyagként felhasznált l-jód-9-(tetrahidropirantl-2’-oxi)-non-7-int a következőképpen állítjuk elő:
4,20 g l-bróm-9-(tetrahidropiranil-2’-oxi)-non-7-in és 30 ml vízmentes aceton oldatához szobahőmérsékleten 6,23 g nátrium-jodid 30 ml vízmentes acetonnal képezett oldatát adjuk. A reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában egy éjjelen át állni hagyjuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot éter-víz elegyben felveszszük. Az éteres fázist elválasztjuk, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 4,66 g cím szerinti vegyületet kapunk.
1 H-NMR (CDC13): 1,20-2,43 (m, 16H), 3,03-3,33 (t, 2H), 3,204,05 (m, 2H), 4,134,33' (m, 2H), 4,674,87 (m, IH).
f) l-(3’,4’-dihidroxi-fenil)-l 1-hidroxi-undeka-1,9-diin
Az. 5f) példában ismertetett eljárással analóg módon 5,10 g, a 7d) példa szerint előállított vegyületnek Ϊ00 ml vízmentes etanolban 0,24 g piridinium-toluol4szuifonáttal való reagáltatásával, majd oszlopkromatogra falassal (1:3 arányú petroléter-éter elegy) és n-hexán és etil-acetát elegyből végzett átkristályosítással fehér,. 81-83 °C-on olvadó kristályok alakjában 1,91 g cím szerinti vegyületet állítunk elő.
H-NMR (CDC13): 1,25-2,00 (m, 9H), 2,03-2,60 (m,
4H), 4,204,40 (m, 2H), 6,57-7,00 (m, 3H).
. példa
11 -acetoxi-l-(3’,4’-diacetoxi-fenil)-undeka-l ,9-diin
A 7. példában előállított terméket a 4. példában ismertetett módon acetilezzük. A cím szerinti vegyüle: 1,20-1,83 (m, 8H), 1,93-2,50 (m, 13H), 4,404,60 (m, 2H), 6,7360 -7,20(m,3H).
tét kapjuk.
1 H-NMR (CDCk)
-101
176.048 (3 ,4 ’-djhidroxi-fenil)-l 1 -hidroxi-undeka-lZ,9Z-dién ... _ ,
545 g, a 7. példa szerint előállított vegyületet 0,1 ml frissen ’ desztillált kinolint tartalmazó 20 ml vízmentes etanolban oldunk és szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson, 0,136 g palládium/kalcium-karbonát katalizátor jelenlétében 5% palládiumtartalom, ólommal mérgezett Lindlar-katalizátor) hidrogénezzük. Az elméleti hidrogén-mennyiség felvétele után a katalizátort leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot nagyteljesítményű folyadékkromatográfiával (HPLC) tisztítjuk, 60:40 arányú metanol-víz elegy. 0,146 g cím szerinti vegyületet nye: 1,15-1,75 (m, 8H), 1,70-2,53 (m, 4H), 4,07-4,33 (m, 2H), 5,23-6,37 (m, 4H), 6,47-6,90 (m, 3H).
tünk.
1 H-NMR (CDCIj) matografálásnak (10:1 arányú petroléter-éter elegy) vetjük alá. 2,60 g cím szerinti vegyületet kapunk.
5 ’íi-NMR (CDC13): 1,20-1,90 (m, 411), 2,03-2,53 (nr, 4H), 3,234,00 (m, 211), 4,134,30 (m, 2H), 4,654,85 (m, 111),5,85 (s, 2H), 6,50-6,93 (m, 3H).
b) 11-hidroxi-1-(3 ,4 -metiléndioxi-fenil)-undeka1Q -1,9-diin
2,51 g, a 12a) példa szerint előállított vegyületből 70 ml vízmentes etanolban 0,17 g piridinium-toluol4-szuIfonát jelenlétében, az 5f) példában ismertetett eljárással analóg módon végzett reagáltatással, majd oszlopkromatografálással (3:2 arányú n-hexán(éter elegy) 45—46 °C-on olvadó kristályok alakjában 1,41 g cím szerinri vegyületet állítunk elő.
H-NMR (CDC13): 1,25-1,80 (m, 9H), 2,03-2,53 (m,
4H), 4,074,33 (m, 2H), 5,85 (s, 2H), 6,50-6,93 (m, 3H).
10. példa
A 9. példában ismertetett eljárással analóg módon az 5. példa szerinti vegyületből 11-hidroxi-1-(4’-hidroxi-3-metoxi-fenil)-undeka-lZ,9Z, diént állítunk elő. H-NMR (CDCI3): 1,10-1,70 (m, 8H), 1,72-2,50 (in, 4H), 3,77 (ni, 3H), 3,804,13 (m, 2H), 5,13-6,30 (m, 4H), 5,53 (s,
IH), 6,37-6,73 (in, 3H).
11. példa
1-(3 ,4’-dimetoxi-fenil)-l 1-hidroxi-undeka-l,9-diin,
a) l-(3 ,4’-dímetoxí-feniI)-ll-(tetrahidropiraniI-2’·
-oxi)-undeka-l ,9-diin
Az 5d) példában ismertetett eljárással analóg modort 0,75 g (3,4-dimetoxi-fenil-acetilén, 2,88 ml n-butil-lítium-oldat, 1,29 g 1 -jód-9-(tetrahidropiranil-2’-oxi)-non-7-in és 4 ml vízmentes hexametil-foszforsav-triamid elegyét reagáltatjuk, majd oszlopkrcmatografálásnak vetjük alá (2:1 arányú petroléter-éter elegy). 1,17 g cím szerinti vegyületet kapunk. jH-NMR (CDCb): 1,25-1,93 (m, 14H), 2,03-2,53 (m,
4H), 3,304,00 (m, 2H), 3,83 (s, 6H), 4,134,27 (m,2H),4,674,87 , , (m, IH), 6,57-7,00 (m, 3H).
b) l-(3 ,4 -dimetoxi-fenil)-l 1-hidroxi-undeka-l ,9-diin
Az 5f) példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk 1,15 g, a 11a) példa szerint előállított vegyületet 30 ml vízmentes etanolban 0,075 g piridinium-toluol4-szulfonáttal. Oszlopkromatografálás és 1:1 arányú n-hexán-éter elegyből végzett eluálás után fehér, 39—41 JC-on olvadó kristályok alakjában 0,78 g cím szerinti vegyületet kapunk.
H-NMR (CDCI3): 1,25-1,85 (m, 9H), 2,05-2,55 (m,
4H), 3,83 (s, 6H), 4,074,33 (m, 2H), 6,57-7,00 (m, 3H).
12. példa
-hidroxi-1 -(3,4’-metiléndioxi-fenil)-undeka-l ,9díin
a) J -(3 ’,4’-metiléndioxi-fenil)-l 1 -(tetrahidropiranil-2-oxi)-undeka-l ,9-diin
Az 5d) példában ismertetett eljárással analóg módon 1,61 g 3,4-dimetiléndioxj-fenil-acetilén, 6,9 ml n-butil-Iítium-oldat, 3,08 g 1 -jód-9-(tetrahidropiranil-2-oxi) n n-7-in és 10 ml vízmentes hexametil-foszforsav-lriamid elegyét reagáltatjuk, majd oszlopkro30
13. példa l-(3 -4 -dihidroxi-fenil)-11 -hidroxi-11-metil-dodeka-1,9-diin
a) 1 -bróm-9-metil-9-(tetrahidroÍpiranil-2-oxi)-dec-7-in
5,05 g 3-metil-3-(tetrahidropiraníI-2 -oxi)-but-l-in, 18,8 ml n-butil-litium-oldat, 13,9 ml 1,6-djbróm-hexán és 10 ml vízmentes hexametil-foszforsav-triamid elegyét az 5e) példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatjuk (VRK: 20:1 arányú petroléter-éter elegy). A hűtőfürdőt 6 óra múlva eltávolítjuk. Mihelyt a reackióelegy 3 0 °C-os hőmérsékletet elérte, a hűtőfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet az 5e) példa szerint feldolgozzuk. Oszlopkromatografálás (20:1 arányú petroléter-éter elegy) után 6,08 g cim ,37 (m, 22H),3,23413 (m, szerinti vegyületet kapunk 1 H-NMR (CDC13): 1,20-2
4H), 4,90-5,10 (m,JH).
b) l-[3’,4’-bisz(tetrahidropiranil-2”-oxi)-fenil]-l 1-metil-(tetrahidropiranil-2 -oxi)-dodeka-l ,9-diin 1,51 g 3,4-bisz(tetrahidropiranil-2’-oxi)-fenil-acetilén, 3,13 ml n-butil-lítium-oldat, 1,33 g, 13a) példa szerinti vegyüiet és 4,5 ml vízmentes hexametil-foszforsav-triamid elegyét az 5d) példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatjuk. Oszlopkromatografálás után (5:1 arányú petroléter-éter elegy) 1,81 g cím szerinti vegyületet kapunk.
TH-NMR (CDCb): 1,25-2,50 (m, 36H), 3,274,17 (m, 6H), 4,90-5,10 (m, IH),5,23-5,43 (m, 2H), 6,87-7,13 (m,3H).
c) 1 -(3 ’,4-dihidroxi-fenil)-l 1 -hidroxi-11-metil-dodeka-J ,9-diin
1,75 g, a 13b) példa szerint előállított terméket 30 ml vízmentes etanolban 0,08 g piridinium-toluol4-szulfonát jelenlétében az 5f) példában ismertetett eljárással analóg módon kezelünk. Oszlopkromatografálás (1:3 arányú petroléter-éter elegy) és n-hexán/etil-acetát elegyből végzett átkristályosítás után 71-73 °C-on olvadó fehér kristályok alakjában 0,69 g cím szerinti vegyületet kapunk.
H-NMR (CDCb): 1,25-1,73 (m, I4H), 1,97-2,50(in, 5H), 5,40 (s, Dl), 5,90 (s. IH), 6,60-6,90 (m,3H).
14. példa l-(3 ,4’-dihidroxi-fenil)-l 1 -hidroxi-hexadeka-l ,960 diin
-111
196.048 a) i -[3',4-bisz(tetrahidropiranil-2”-oxi)-fenil]-8-bróm-okt-1 -in
3,33 g 3,4-bisz(tetrahídropiranil-2 -oxi)-fenil-acetilén 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatához -78 °C és -70 “C közötti hőmérsékleten vízmentes nitrogén alatt 45 perc alatt 6,9 ml n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk, az elegyet egy órán át hűtőfürdőn kevetjük, majd előbb 5,1 ml 1,6-dibróm-hexánt és utána 7 ml vízmentes 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(lH)-pirimidiont csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 20 órán át keverjük, 0 °C-ra hagyjuk felmelegedni és az 5e) példában leírtakkal analóg módon feldolgozzuk. Oszlopkromatografálás után (10:1 arányú toluol(diizopropil-éter elegy) 3,55 g cím szerinti vegyületet kapunk.
]H-NMR (CDClj): 1,20-2,56 (m, 22H), 3,234,23 (m, 6H), 5,25-5,53 (m, 2H), 6,73-7,20 (m,3H).
b) l-[3’,4’-bisz(tetrahidropiraniI-2”-oxi)-feniiJ-I1-(tercier butil-difenil-szilil-oxi)-hexadeka-l ,9-diin Az 5d) példában ismertetett eljárással analóg módon 1,82 g 3-(tercier butil-difenil-szilil-oxi)-okt-l-in, 3,13 ml n-butil-lítium-oldat, 1,86 g, a 14a) példa szerint előállított termék és 4,5 ml hexametil-foszforsav-triamid reagáltatásával, majd oszlopkromatografálással (4:1 arányú petroléter-éter elegy) 2,26 g cím szerint vegyületet állítunk elő.
’H-NMR (CDC13): 0,67-2,50 (m, 35H), 1,07 (s, 9H), 3,334,45 (m, 5H), 5,23-5,43 (m, 2H), 6,85-7,80 (m, 13H).
c) A 14b) példa szerinti eljárásnál kiindulási anyagként felhasznál 3-(tercíer butil-difenil-szilil-oxi)-okt-l-int a következőképpen állítjuk elő:
2,03 g okt-l-on-3-01 és 1,32 g imidazol 20 ml vízmentes dimetil-formamiddal képezett oldatához 0 °Con keverés és vízmentes nitrogén bevezetése közben 5 ml tercier butil-difenil-klór-szilánt csepegtetünk. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, 100 ml diklór-metánnal hígítjuk és egymásután vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal egyszer-egyszer mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálásnál vetjük· alá (8:1 arányú petroléter-toluol elegy). 5,34 g cím szerinti vegyületet kapunk.
H-NMR (CDClj). 0,63-1,87 (m, 1 IH), 1,10 (s, 9H), 2,28 (d, IH), 4,134,43 (m, lH),
e) l/3’,4’-dihidroxi-fenil)-l 1-hidroxi-hexadeka-1,9-diin
Az 5f) példában ismertetett eljárással analóg módon 1,40 g, a 14d) példa szerint előállított vegyületet 30 ml vízmentes etanolban 0,07 g piridinium-toluol4-szulfonát jelenlétében kezelünk. Oszlopkromatografálás után (1 -3 arányú petroléter-éter elegy) 46-48 °C-on olvadó kristályok alakjában0,73 g cím szerinti :' 0,67-1,93 (m, 19H), 2,00-2,50 (m, 4H), 4,174,57 (m, 3H),6,50-7,00 (m, 3H).
vegyületet kapunk 1 H-NMR (CDCh)
7,15-7,80(m, 10H).
d) l-(3’,4’-bisz(tetrahidropiranil-2 -oxi)-fenil]-l 1hidroxi-hexadeka-1,9-diin
2,23 g, a 14b) példa szerint előállított vegyület 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatához 0—5 °C-on keverés és vízmentes nitrogén átvezetése közben 9 ml tetrahidrofurános tetra-n-butil-ammónlum-fluorid-oldatot (1 möl/liter) csepegtetünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni (VRK: 3:2 arányú petroléter-éter elegy). A reakció 4 óra alatt teljesen lejátszódik. Az elegyet telített ammónium-klorid-oldattal kezeljük és az 5e) példában ismertetett eljárással analóg módon dolgozzuk fel. Oszlopkromatografálás után (3:2 arányú n-hexán/éter elegy) 1,42 g cím szerinti vegyületet kapunk. - 1 H-NMR (CDC13): 0,67-2,53 (m, 36H), 3,334,43 (m,
5H), 5,20-5,43 (m, 2H), 6,80-7,15 (m, 3H).
15. példa
1/3 ,4 -dihidroxi-fenil)-l-hidroxi-l 1-feníl-undeka-1,9-diin,
a) l-[3’,4’-bisz(tetrahidropiranil-2”-oxi)-fenil]-deka-1,9-diin
0,237 g lítium-acetilid/etilén-diamin komplex (95%) fölé 2,1 ml vízmentes dimetil-szulfoxidot rétegezünk és vízmentes nitrogén alatt szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. A *8 °C-ra lehűtött elegyhez 8 -9 “C os hőmérsékleten 1,0 g 1 -[3’,4 -bisz(tetrahidropiranil-2 -oxi)-fenill-8-bróm-okt-l-in 1,5 ml vízmentes dimetil-szulfoxidda] képezett oldatát csepegtetjük óvatosan. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután telített ammónium-klorid-oldattal megbontjuk és az 5e) példában ismertetett eljárással analóg módon feldolgozunk. Oszlopkromatografálás után (4:1 arányú fetroléter-éter elegy) 0,689 g cím szerinti vegyületet apunk.
H-NMR (CDC13): 1,30-2,55 (m,25H), 3,334,20 (m, 4H), 5,23-5,47 (m, 2H), 6,83-7,15 (m,3H),
b) l-[3,4’-bisz(tetrahidropiranil-2”-oxi)-feniIj-l 1•oxo-11-fenil-undeka-l ,9-diin
0,64 g, a 15a) példa szerint előállított vegyületet írd vízmentes trietil-aminban oldunk, majd keverés és vízmentes nitrogén átvezetése közben előbb 0,18 ml benzoil-kloridot, majd 0,032 g bisz(trifenil-foszfm)-palládium(II)kloridot és 0,015 g réz(I)jodidot adunk hozzá. (VRK: 2:1 arányú petroléter-éter elegy). A reakció befejeződése után az elegyet 50 ml éterrel hígítjuk, szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az olajos maradék oszlopkromatográfiás tisztítása (3:1 arányú petroléter-éter elegy) után 0,66 g cím szerinti vegyületet kapunk.
1 H-NMR (CDClj): 1,25-2,10 (m, 20H), 2,15-2,67 (m, 4H), 3304,20 (m,4H),5,23-5,47 (m, 2H), 6,80-8,17 (m, 2H). c) 1-[3’,4’-bísz(te trahidro piranil-2”-oxi)-fenil]-l 1-liidroxi-11-fenil-undeka-l ,9-diin
0,64 g, a 15b) példa szerint előállított vegyületet 3 ml metanolos cérium(IIl)klorid-oldatban (0,4 mól/liter) oldunk és szobahőmérsékleten keverés és vízmentes nitrogén-bór-hidridet adunk hozzá. Harminc perc múlva 1,2 ml 7-es pH-jú puffer-oldat hozzáadásával megbontjuk. Ezután 10 ml diklór-metánt és 1 ml telített kálium-nátrium-tartarát-oldatot adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk és a vizes réteget kétszer 10 ml diklór-metánnal extraháljuk és a vizes réteget kétszer 10 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal egyszer-eg\'szer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vá12
-12196.048
1.
kulimban bepároljuk. A nyersterméket oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk (1:1 arányú petroléter-éter elegy). 0,60 g cím szerinti vegyüietet kapunk.
'H-NMR (CDC13): 1,25-2,53 (m, 25H), 3,33-4,20 (m,
4H), 5,23-5,50 (m, 311),6,83-5,57 (m,8H).
d) 1 -(3’,4’-dihidroxi-fenil)-l 1-hidroxi-l 1-fenil-undeka-1,9-diin
Az 5f) példában ismertetett eljárással analóg módon 0,58 g, a 15c) példa szerint előállított vegyüietet 12,5 ml vízmentes etanolban 0,03 g piridinium-toluol-4-szulfonát jelenlétében reagáltatunk. Oszlopkromatografálás (1:2 arányú n-hexán/éter elegy) után 93-95 °C-on olvadó kristályok alakjában 0,283 g cím szerinti vegyüietet kapunk.
’H-NMR (CDCi3): 1,23-1,83 (m, 9H), 2,07-2,53 (m, 4H), 5,20-5,70 (m, 3H), 6,50-7,57 (m, 8H).
16. példa
-cik lohexil-1 -(3 ’ ,4 ’-dihidroxi-fenil)-1 -bidroxi-undeka-1,9-diin
a) 1 -(3’,4’-bísz(tetrahídropiraníl-2”-oxí)-feniI]-l 1-ciklohexil-11-hidroxi-undeka-l ,9-diin
1,09 g, a 15a) példa szerint előállított vegyüietet 10 ml vízmentes tetrhidrofuránban oldunk és -70 Γόη keverés és vízmentes nitrogén átvezetése közben, l ,66 ml n-butil-lítium-oldattal cseppenként elegyítünk. Az elegyet 30 percen át keverjük, miközben a hőmérsékletet -10 °C-ra hagyjuk emelkedni és 0,48 ml ciklohexánaldehidet csepegtetünk hozzá. Az elegyet egy órán át -10 °C-on, majd egy órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután 5 ml telített ammónium-klorid-oldattal elegyítjük és az 5e) példában leírtakkal analóg módon feldolgozzuk. A nyersterméket oszlopkromatografálással tiszítjuk (2:1 arányú petroléter-éter elegy). 0,94 g cím szerinti vegyületet kapunk.
’H-NMR (CDClg): 0,70-2,50 (m, 36H), 3,26-4,20 (m, 5H), 5,23-5,43 (m, 2H), 6,83-7,15 (m, 3H).
b) 11 -ciklohexil-1 -(3’4’-dihidorxi-fenil)-l -hidroxi-undeka-1,9-diin
Az 5f) példában· ismertetett eljárással analóg módon 0,91 g, a 16g) példa szerint előállított vegyüietet 18 ml vízmentes etanolban 0,04 g piridinium-toluol-4-szulfonát jelenlétében reagáltatunk, majd oszlopkromatografálásnak vetünk alá (2:5 arányú n-hexán/éter elegy). 0,44 g cím szerinti vegyüietet kapunk. JH-NMR (CDCb): 0,70-2,50 (m, 24H), 3,93-4,20 (m, IH), 5,43 (2, IH), 5,87 (s,
IH), 6,50-6,90 (m, 3H).
17. példa l-hidroxí-l-(3’,4’,5’-trimetoxi-fenil)-undeka-l ,9-diin
a) 5-(2’-klór-vinil)-l ,2,3-trimetoxi-benzol 11,94 g (klór-metil)-trifenil-foszfónium-kloridnak ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal és 170 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett szuszpenziójához 0 °C-on, keverés és vízmentes nitrogén átvezetése közben, 21,5 ml n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk, majd 30 percen át keverjük. A képződő oldathoz 5,48 g 3,4,5-trimetoxi-benzaldehid és 20 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük, 30 percen át 0 °C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A reakcióelegyet kb. 4 óra elteltével az 5e) példában leírtakkal analóg módon dolgozzuk fel. Oszlopkromatografálás (2:1 arányú petroléter-éter elegy) után 4,64 g cím szerinti vegyüietet kapunk. ‘H-NMR (CDCIa): 3,83 (s, 9H), 6,05-6,93 (m, 4H).
b) 3,4,5-trimetoxi-fenil-acetilén
Az 5c) példában ismertetett eljárással analóg módon 4,60 g, a 17a) példa szerint előállított vegyüietet 28,2 ml n-butil-Iítium-oldattal reagáltatunk. 3,47 g nyersterméket kapunk, amelyet n-hexánból átkristályosítunk. Fehér, 68-70 °C-on olvadó kristályok alakjában 3,09 g cím szerinti vegyüietet kapunk. ‘H-NMR (CDCIa): 2,97 (s, IH), 3,77 (s, 9H), 6,60
0, 2H). ,
c) 11 (tetrahidropiranil-2 -oxí)-l-(3 ,4 ,5 -trimetoxi-fenil)-undeka-l ,9-diin
Az 5d) példában ismertetett eljárással analóg módon 1,73 g, a 17b) példa szerint előállított vegyüietet, 5,65 ml n-buíif-lítium-oldaíot, 2,10 g (l-jód-9-(tetrahidropiranil-2-oxi)-non-7-int és 7,5 ml vízmentes hexametil-foszforsav-triamidol reagáltatunk. Oszlopkromatografálás (2:1 arányú petroléter-éter elegy) után 1 94 a cím szerinti vegyüietet kapunk.
‘H-NMR (CDCb): 1,30-1,93 (m, 14H), 2,05-2,53 (m,
4H), 3,274,03 (m, 2H), 3,80 (s, 9H), 4,134,27 (m, 2H), 4,674,83 (m, IH), 6,53 (s, 2H).
d) 11-hidroxi-l (34 -5-trimetoxi-fenil)-undeka-1,9-diin
Az 5Γ) példában ismertetett eljárással analóg módon 1,91 g, a 17c) példa szerint előállított vegyüietet 40 ml vízmentes etanolban 0,09 g pirjdinium-touol4-szuIfonát jelenlétében reagáltatunk. Oszlopkromatografálás (1:1 arányú n-hexán/éter elegy) után 1,38 e cím szerinti vegyüietet kapunk.
*H-NMR (CDClj): 1,33-1,83 (m. 9H), 2,05-2,57 (m, 4H), 3,80 (s, 9H), 4,104,30 (m, 2H), 6,53 (s, 2H),
18. példa
-(3 ,5 -dimetoxi-4’-hidroxi-fenil)-l 1 -hidroxi-undeka-1,9-diin
a) 4-(tercier butil-dimetil-szililoxi)-3,5-dimetoxi-benzaldehid
2,05 g 3,5-dimetoxi-4-hidroxi-benzaldehid és 0,91 g imídazol 15 ml vízmentes dímetil-formamiddal képezett elegyéhez 2,50 g tercier butil-dimetil-klór-sziiánt. adunk. A reakciót a 14c) példában ismertetett körülmények között végezzük el. A nyersterméket kovasavgélen 60-on (-,063-0,200 mm) kromatografáliuk és 1:1 arányú petroléter-éter eleggyel eluáljuk. Fehér, 68 °C-on olvadó kristályok alakjában 2,91 gcím szerinti vegyüietet kapunk.
Έ-NMR (CDClj): 0,20 (s, 6H), 1,03 (s, 9H), 3,83 (s„ 6H), 7,00 (s, 2H), 9,67 (s, IH).
b) 2-(tercier butil-dimeti]-szililoxi)-5-(2’-klór-vinil)-1,3-dimetoxi-benzol
A 17a) példában ismertetett eljárással analóg módon 2,90 g, a 18a) példa szerint előállított vegyüietet, 4,08 g (klór-metil)-trifenil-foszfónium-kloridot és 7,4 ml n-butíl-lítium-oldatot reagáltatunk. Oszlopkromatografálás (3:1 arányú petroléter-éter elegy) után 2,74 g cím szerinti vegyüietet kapunk.
’H-NMR (CDCIa): 0,13 (s, 6H), 1,03 (s, 9H), 3,75 (s,6H), 5,97-6,83 (m, 4H).
-131
c) 4-(tercier butil-dimetil-sziliioxi)-3,5-dimetoxi-feni]-acetilén
Az 5c) példában ismertetett eljárással analóg módon 2,72 g, a 18b) példa szerint előállított vegyületet 11,65 ml n-butil-lítiuin-oldattal reagáltatunk. Kovasavgéi 60-on (0,063-0,200 mm) történő kromatografálás és 4:1 arányú petroléter-éter eleggyel végzett eluálás után 35-38 4C-on olvadó kristályok alakjában
1,89 g cím szerinti vegyületet kapunk.
‘H-NMR (CDC13): 0,15 (s, 6H), 1,03 (s, 9H), 2,95 (s, IH), 3,75 (s, 6H), 6,63 (s, 2H).
d) 1-[4'-(tercier butil-dimetil-szililoxi)-3 ',5 -dímetoxi-fenil]-l 1 -{tetrahidropiranil-2’-oxi)-undeka-l ,9-diin
1,85 g, a 18c) példa szerint előállított vegyületet,
3,95 ml n-butil-lítium-oldatot, 1,48 g 1-jód-9-(tetrahidropiraniI-2 -oxi) -non-7-int- 5,3 ml hexametil-foszforsav-triamidban az 5d) példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk, majd oszlopkromatografálásnak vetjük alá (3:1 arányú petroléter-éter elegy). 1,22 g cím szerinti vegyületet kapunk.
‘H-NMR (CDC13): 0,13 (s, 6H), 1,03 (s, 9H), 1,23-1,97 (m, 14H), 2,00-2,50 (m, 4H), 3,25-3,95 (m, 2H), 3,75 (s, 611), 4,13-4,30 (m, 2H), 4,674,87 (m, IH), 6,53 (s, 2H).
e) l-(3’,5’-dimetoxl-4’-hidroxi-fenil)-l 1-hidroxi-undeka-1,9-diin
1,19 g, a 18d) példa szerint előállított vegyület fölé vízmentes nitrogénben 25 ml metanolos sósavat (3%) rétegezőnk és szobahőmérsékleten addig keverjük, míg a hozzáadott vegyület fokozatosan oldatba megy (VRK: 3:2 arányú n-hexán/aceton elegy). A reakció befejeződése után a reakcióelegyet óvatosan 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük. Az elegyet 30—30 ml éterrel többször extraháljuk, az extraktumokat telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatta] és telített nátrium-klorid-oldattal egyszer-egyszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálásnak vetjük alá és 3:2 arányú n-hexán/aceton eleggyel eluáljuk. Nagyteljesítőképességű folyadékkromatografálás (70:30 arányú metanol-víz elegy) után 0,428 g cím szerinti vegyületet kapunk.
‘H-NMR (CDCIj): 1,23-1,83 (m, 9H), 2,00-2,53 (m,
4H), 3,80 (s, 6H), 4,054,30 (m, 2H), 5,45 (s, IH), 6,53 (s, 2H).
19. példa
-hidroxi-1 -(3 ’-hidroxi-4-metoxi-fenil)-undeka-1,9-diin
a) 4-metoxi-3-(tetrahídropiranil-2 -oxi)-benzaldehid
20,0 g izovanillin 320 ml diklór-metánnal képezett szuszpenzióját 0,20 g p-toluol-szulfonsav-mononidrát jelenlétében az 5a) példában ismertetett eljárással analóg módon 14,28 ml 3,4-dihidro-2H-píránnaI reagáltatjuk. A reakcióelegyet az 5a) példa szerint dolgozzuk fel. A nyerstermék oszlopkromatográfiás tisztítása (1:1 arányú petroléter-éter elegy) után 24,85 g cím szerinti vegyületet kapunk.
‘H-NMR (CDC13): 1,40-2,27 (m, 6H), 3,264,10 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 5,20-5,47 (m, IH), 6,60-7,56 (m, 3H), 9,54 (s, IH).
b) 4-2 -klór-vinil)-2-(tetrahidrpiranil-2 -oxi)-anlzol
20,0 g (klór-metil)-trifenil-foszfónium-kloridot, 6,46 g kálium-tercier butilátot és 9,0 g, a 19a) példa szerint előállított vegyületet az 5b) példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. Oszlopkromatografálás (1:1 arányú petroléter-éter elegy) után
8,43 g cím szerinti vegyületet kapunk.
‘H-NMR (CDCb): 1,37-2,10 (m, 6H), 3,304,13 (m, 2H), 3,82-3,83 (s, s 3H), 5,11-5,37 (m, IH), 5,80-7,43 (m, 5H).
c) 4metoxi-3-(tetrahidropiranil-2-oxi)-fenil-acetilén
Az 5c) példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk 2,92 g, a 19b) példa szerint előállított klór-vinil-vegyületet 14,73 ml n-butil-lítium-oldattal. Qszlopkromatografálás után (2:1 arányú petroléter-éter elegy) 2,02 g cím szerinti vegyületet kapunk.
1 H-NMR (CDCb): 1,37-2,05 (m, 6H), 2,87 (s, IH), 3,254,05 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 5,07-5,33 (m, IH), 6,40-7,20 (m, 3H).
d) 1 -[4 -metoxi-3 -(tetrahidropiranil-2 -oxi)-fenil]-11 -ftetrahidropiranil-2-oxi)-undeka-l ,9-diin
1,90 g, a 19c) példa szerint előállított vegyületet,
5,11 ml n-butil4ítium-oldatot, 2,47 g l-bróm-9-(tetrahidropiranil-2'-oxi)-non-7-int és 5,70 ml 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(lH)-pirimidinont az 5d) példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. Oszlopkromatografálás (2:1 arányú petroléter-éter elegy) után 3,14 g cím szerinti vegyületet kapunk. 1 H-NMR (CDCb).· 1,20-2,53 (m, 24H), 3,164,10 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 4,134,27 (m, 2H), 4,564,80 (m,lH), 5,16-5,37 (m, IH), 6,43-7,07 (m, 3H).
e) 11 -hidroxi-1 -(3 ’-hidr oxi-4 ’-me toxi-fenil)-unde ka-< ,9-diín
3,0 g, a 19d) példa szerint előállított vegyületet 60 ml vízmentes etanolban 0,150 g piridinium-toluol4-szulfonát jelenlétében az 5f) példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. Oszlopkromatografálás után (4:3 arányú etil-acetát/pteroléter elegy) színtelen, 77—78 °C-on olvadó kristályok alak-, jában 1,61 g cím szerinti vegyületet kapunk.
^H-NMR (CDC13): 1,20-1,87 (m, 8H), 1,98-2,53 (m,
4H), 3,80 (s, 3H), 3,934,23 (m, 2H), 6,50-7,02 (m, 3H).
példa
Az 1. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy 5-jód-szalixilsav-metil-észter helyett
a) 5-jód-szalicilsav-n-propjl-észtert illetve
b) 5-jód-szatícifsav-pirididet alkalmazunk.
Az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
a) 1 -(4 -hidroxi-3 -n-propoxikarbonil-feníl)-l 1 Jijdroxi-undeka-1,9-diin, ‘H-NMR (CDC13):0,77-2,53 (m, 17H), 3,774,37 (m, 4H), 6,40-7,53 (m, 3H), 10,47
-Je n il] -11 -hidroxi-undeka-1,9-diin ‘H-NMR (CDC13): 1,25-1,95 (m, 15H), 1,95-2,50 (m, 4H), 3,35-3,70 (m, 4H), 4,054,23 (m, 2H), 6,57-7,23 (m, 3H).
-141
21. példa
A 3. példa'ban ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy ammónia helyett 2-amino-etanolt alkalmazunk. Az 1. példa szerint készített észterből l-[3’-(2”-hidroxietil-karbamoil)4’-hidroxi-feníll-l 1-hidroxi-undeka-l ,9-diint állítunk elő. ‘H-NMR (CDCla): 1,16-2,53 (tn, 12H), 3,274,23 (m,
6H), 6,52-6,83 (m, IH), 6,84-7,33 (m,3H), 10,77 (s, IH).
22. példa
Az 1-21. példában ismertetett eljárással analóg módon, a megfelelő kiindulási anyagok felhasználásával az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
a) 11-ciklohexil-1-(4-hidroxi-3’-metoxi-fenil)-l 1-hidroxi-undeka-1,9-diin, ‘H-NMR (CDCb): 0,71-2,73 (m, 23H), 3,904,27 (m, IH), 3,91 (s, 3H), 5,63 (s, IH),
6.60- 7,07 (m, 3H)(>
b) 1 1-ciklohexil-1-(3’,5’-dimetoxi4’-hidroxi-fenil). -11 -hjdroxi-undeka-1,9-diin, 1 H-NMR (CDCla): 0,90-1,97 (m, 20H), 1,95-2,47 (m, 4H), 3,80 (s, 6H), 3,804,17 (m, IH), 5,43 (s, IH), 6,47 (s, 2H),
c) 11 -ciklohexil-1 -(3 ,4’-dihidroxi-fenil)-l 1-hidr. oxi-undec-9E-én-l-in, lH-NMR (CDCla):0,85-2,53 (m, 24H), 3,57-3,93 (m, IH), 5,10-5,80 (m, 3H), 6,13 (s, IH), 6,47-6,83 (m, 3H) és e vegyületből a 9. példával analóg módon végzett hidrogénezéssel
d) 11-ciklohexil-1-(3’,4’-dihidroxi-fenil)-l 1-hidr, oxi-undeka-lZ,9E-dién, ‘H-NMR (CDCla):0,85-2,45 (m, 23H), 3,50-3,83 (m, IH), 5,05-6,80 (m,7H),
e) 1 /4 -hidroxi-5 -metoxi-3 -metoxikarbonil-fenil). -11 -hidroxi-undeka-1,9-diin, ‘H-NMR (CDCla): 1,23-2,53 (m, 12H), 3,80 (s,3H), 3,87 (s, 3H), 3,934,23 (m, 2H),
6.60- 6,83 (d, IH), 7,10-7,33 (d, IH), 10,60 (s,lH).
állítunk elő.
f) A fenti eljárással, analóg módon 11-hidroxi-l44 -hidroxi-3 -metoxi-5 -metil-fenil)-undeka-l ,9-diint, ‘H-NMR (CDCIj): 1,37-1,65 (m, 9H, CH2, OH),
2,15-2,42 (m, 4H), CH2-C=), 2,21 s, 3H, CHj), 3,86 (s, 3H, OCH3),
4,204,30 (m, 2H, =C-CH2-O), 5,75 (s, IH, OH), 6,76-6,84 (m, 2H) állítunk elő.
23. példa
1-(3 ,4’-dihidroxi-fenil)-ll-hidroxi-indec-lZ-én-9-in
a) 1-(tercier butil-difenil-szililoxi)-prop-2-in
2,9 ml 2-propin-l-ol, 15,6 ml tercier-butil-difenil-klór-szilán és 4,1 g imidazol elegyét a 14c) példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatjuk. A nyersterméket kovasavgél 60-on (0,063-0,200 mm) kromatografáljuk és 20:1 arányú petroléter/diizopropil-éter eleggyel eluáljuk. 13,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, 55-58 °C-on olvadó kristályok alakjában. ' · ‘ ‘H-NMR (CDC13): 1,07 (s. 9H), 2,30-2,43 (t, IH),
4,204,37 (d, 2H), 7,15-7,75 (m, 10H).
b) l-bróm-lO-(tercier butil-difenil-szilrloxi)-den-8-in
7,36 g, a 23a) példa szerint előállított vegyületet,
15,63 ml n-butil-lítium-oldatot, 12,8 ml 1,7-dibróm-heptánt és 22 ml vízmentes hexametil-foszforsav-triamidot az 5e) példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. Oszlopkromatografálás (3:1 arányú n-hexán/toluol elegy) után 6,96 g cím szerinti vegyületet kapunk.
‘H-NMR (CDCla): 1,07 (s, 9H), 1,10-2,27 (m, 12H), 3,20-3,50 (t, 2H), 4,174,35 (m, 2H), 7,17-7,75 (m, 10H).
c) [ 10-(tercier-butil-difenil-szililoxi)-dec-8-in-l -il]-trifenil-foszfónium-bromid
5,66 g, a 23b) példa szerint előállított vegyület és
3,45 g trifenil-foszfin 36 ml vízmentes acetonitrillel képezett oldatát 6 napon át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot dietil-éterrel ötször kirázzuk és foszfo-pentoxid felett szárítjuk. Higroszkópos szilárd anyag alakjában 7,44 g cím szerinti vegyületet kapunk.
[H-NMR (CDCla): 1,07 (s, 9H), 1,05-1,83 (m, 10H), 1,85-2,15 (m, 2H), 3,40-3,95 (m, 2H), 4,104,30 (m, 2H), 7,00-7,87 (m,25H).
d) 1 -[3 ,4 ’-bisz(te rcier-b úti 1 -di meti 1 -szíliloxi)-fenl 1 ]-11 -(tercier butil-difenil-szililoxi)-undec-l Z-én-9-in 5,50 g, a 23c) példa szerint előállított vegyület, 40 ml vízmentes dimetil-szulfoxid és 80 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatához -10 °C-on keverve és vízmentes nitrogén átvezetése közben 4,7 ml n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk. Az elegyet 1$ percen át keverjük, majd 1,84 g 3,4-bisz(tercier butil-dimetil-szilíloxi)-benzaldehid 5 inl vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet egy órán át -10 Χ-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és további 4 óra elteltével 20 ml telített ammónium-kloríd-oldat hozzáadásával megbontjuk. A reakcióelegyet az 5e) példában ismertetett eljárással analóg módon dolgozzuk fel. A nyersterméket oszlopkromatografálással (8:1 arányú petroléter-toluol elegy) tisztítjuk, 1,94 g cím szerinti vegyületet kapunk.
1 H-NMR (CDCIj): 0,20 (s. 12H), 0,70-1,55 (m, 35H), 1,90-2,45 (m, 4H), 4,134,30 (m, 2H), 4,90-6,25 (m, 2H), 6,50-6,80 (m, 3H), 7,05-7,65 (m, 10H).
e) A 23d) példában kiindulási anyagként felhasznált 3,4-bisz(tercier butil-dimetil-szililoxi)-benzaldehidet oly módon állítjuk elő, hogy 2,14 g 3,4-dihidroxi-benzaldehidet, 5,83 g tercier butil-dimetil-klór-sziIánt és 2,58 g imidazolt a 14c) példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. Kromatografálás (6:1 arányú petroléter-éter elegy) után 4446 '’Con olvadó kristályok alakjában 3,57 g cím szerinti vegyületet kapunk.
‘H-NMR (CDCla): 0,20 (s, 12H), 0,90 (s, 18H),
6,60-7,20 (m, 3H), 9,47 (s, IH).
* f) l-(3’,4’-dihidroxi-fenil)-l 1-hidroxi-undec-lZ-én-9-in
-151
A 14d) példában ismertetett eljárással analóg módon 3,52 g, a 23d) példa szerint előállított vegyületet
42,8 ml tetrahidrofurános tetra-n-butil-ammónium-fluorid-oldattal (1 mól/liter) reagáltatunk. Oszlopkromatografálás (1:1 arányú petroléter/etil-acetát elegy) és nagyteljesítőképességű (HPLC) kromatográfiás tisztítás (6:4 arányú metanol-víz elegy) után J ,29 g cin) szerinti vegyületet kapunk.
‘H-NMR (CDC13): 1,10-.1,67 (m, 8H), 1,90-2,45 (m, 5H), 4,07-4,30 (m, 2H), 5,156,83 (m, 7H).
24. példa l-(4 -hidroxi-3 -metoxi-fenil)-l 1-hidroxi-hexadeka-1,9-diin
2,70 g, az 5c) példa szerint előállított vegyület a
13a) példában ismertetett eljárással analóg módon 1,6-dibróm-hexánnal reagáltatunk^ a kapott 8-bróm-l[3’-metoxi-4’-(tetrahidropiranil-2’ -oxi)-fenil]-okt-l -int a 15a) példában ismertetett eljárással analóg módon lítium-acetilid/etilén-diamin komplexszer reagáltatjuk, majd a 16a) példában ismertetett eljárással analóg módon n-hexanállal hozzuk reakcióba, végül a kapott ll-hidroxi-l-[3’-metoxi-4’-(tetrahidropiranil-2 -oxi)-fenil]-hexadeka-l,9-diinből a védőcsoportot az 5f) példában Ismertetett eljárással analóg módon lehasítjuk. A nyersterméket oszlopkromatografálással tisztítjuk (1:1 arányú éter-petroléter elegy). Tiszta cím szerinti vegyületet kapunk.
1 H-NMR (CDCb): 0,56-2,55 (m, 23H), 3,77 (s, 3H),
3,97-4,40 (m, 1H0, 5,43 (s, IH), 6,51-6,77 (m,3H).
25. példa
-ciklohexil-l -(3 ,5 ’-dimetoxi-4 ’-hidroxi-fenil)-11 -hidro xi-undec-9E-én-l-in
a) 4-(tercier-butil-difenil-szililoxi)-3,5-dimetoxi-fenil-acetilén
3,5-dimetoxi-4-hidroxi-benzaldehid és tercier butil-difenil-klór-szilán, továbbá a 18a-c) példában szereplő kiindulási anyag felhasználásával, az ott ismertetett eljárással analóg módon 83—85 °C-on olvadó kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet.
1 H-NMR (CDC13): T,07 (s, 9H), 2,83 (s, 1H), 3,33 (s,
6H), 6,40 (s, 2H), 6,97-7,60 (m, 10H).
b) 1 [4'-(tercier butil-difenil-szíliIoxi)-3,5-dimetoxi-fenilJ-9-(tetrahidropiranil-2’-oxi)-non-l-in
Az 5d) példában ismertetett eljárással analóg módon 14,58 g, a 25a) példa szerint előállított vegyületet, 21,9 ml n-butil-lítium-oldatot, 6,98 g l-bróm-7-(tetrahidropiranil-2 -oxi)-heptánt és 55 ml vízmentes hexametil-foszforsav-triamidot reagáltatunk. Oszlopkromatografálás (5:1 arányú petroléter-éter elegy) után 10,27 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Ή-NMR (CDCla ):0,75-1,90 (m, 16H), 1,07 (s, 9H),
2,10-2,47 (m, 2H), 3,07-3,97 (m, 4H), 3,35 (s, 6H), 4,37-4,57 (m, IH), 6,30 (s, 2H), 6,97-7,65 (m, 10H).
c) 1 [4'-(tercier butil-difenil-szililoxi)-3’,5’-dimetoxi-fenilj-9-hidroxi-non-l-in
10,22 g, a 25b) példa szerint előállított vegyületet 130 ml vízmentes etanolban, 0,38 g piridinium-toluol-4-szulfonáttal kezelünk. A reakcióelegy feldolgozását az 5f) példában ismertetett eljárással analóg módon végezzük el. Oszlopkromatografálás után (1:1 arányú petroléter-etilacetát elegy) 7,98 g cím szerinti vegyületet kapunk.
‘H-NMR (CDCla): 1,07 (s, 9H), 1,15-1,80 (m, 11H),
2.10- 2,50 (m, 2H), 3,33 (s, 6H), 3,35-3,70 (m, 2H), 6,30 (s, 2H),
6.97- 7,65 (m, 10H).
d) l-[4 -(tercier butil-difenil-szililoxi)-3’,5’-dimetoxi-fenil]-non-l -in-9-ál
1,20 g, a 25c) példa szerint előállított vegyület
22,5 ml vízmentes diklór-metánnal képezett oldatához szobahőmérsékleten, keverés és vízmentes nitrogén átvezetése közben előbb 0,37 g vízmentes nátrium-acetátot, majd részletekben 0,75 g piridinium-klór-kromátot adunk. A reakció kb. 2 óra alatt végetér. (VRK: 1:1 arányú petroléter-éter elegy). Az elegyet szűrjük, a szűrletet kb. 2 ml-re bepároljuk és kromatografáljuk (3:2 arányú petroléter-éter elegy). 0,87 g cím szerinti vegyületet kapunk.
‘H-NMR (CDCla): 1,07 (s, 9H), 1,15-1,83 (m, 8H),
2.10- 2,57 (m, 4H), 3,33 (s, 6H),
6,30 (s, 2H), 6,97-7,67 (m, 10H), 9,57-9,70 (t, IH).
e) 1-[4-(tercier butil-difenil-szililoxi)-3’,5’-dimetoxi-fenil]-l 1-ciklohexil-1 l-oxo-undec-9E-én-l-in 0,45 g (2-ciklohexil-2-oxo-etil)-foszfonsav-dimetil-észter 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatához keverés és vízmentes nitrogén átvezetése közben 1,15 ml n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk olyan ütemben, hogy a belső hőmérséklet 5 °C alatt maradjon. Az elegyet 15 percen át keveijük, majd ugyanezen a hőmérsékleten 0,85 g, a 25d) példa szerint előállított termék és 7,5 ml vízmentes 1,2-dimetoxi-etán oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át keveijük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felemelegedni, telített ammónium-klorid-oldat hozzáadásával megbontjuk és az 5e) példában leírt módon feldolgozzuk. A nyersterméket oszlopkromatografáljuk (5.1 arányú petroléter-éter elegy).' 0,78 g cím szerinti vegyületet kapunk.
1 H-NMR (CDCla): 0,90-2,50 (m, 23H), 1,07 (s, 9H),
3,33 (s, 6H), 5,83-,6,95 (m, 2H),
6,30 (s, 2H), 7,00-7,67 (m, 10H).
f) 1-(4'-(tercier butil-difenil-szililoxi)-3’,5’-dimetoxi -fenil ]-l 1 -ciklohexil-l 1 -hidroxi-undec-9E-én-l-in
A 15c) példában ismertetett eljárással analóg módon 0,74 g, a 25e) példa szerint előállított vegyületet 3 ml metanolos cérium(llí)klorid-oldatban (0,4 mól/liter) 0,049 g nátrium-bór-hidriddel reagáltatunk. Oszlopkromatografálás után (2:1 arányú petroléter-éter elegy) 0,70 g cím szerinti vegyületet kapunk.
‘ H-NMR (CDCb): 0,80-2,45 (m, 24H), 1,07 (s,9H),
3,33 (s, 6H), 3,50-3,83 (m, IH), 5,05-5,60 (m, 2H), 6,30 (s, 2H),
6.97- 7,67 (m, 10H).
g) 11 -ciklohexil-l -(3 ’,5’-dimetoxi-4’-hidroxi-fenil)-11 -hidroxi-undec-9E-én-l -in
A 14d) példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azonban szobahőmérsékleten dolgo16
-161
196.048 zunk. 0,64 g, a 25f) példa szerint előállított vegyületet 3 ml tetrahidrofurános tetra-n-butil-ammónium-fluorid-oldattal kezelünk. Oszlopkromatografálás (3 ;2 arányú petroléter/etil-acetát elegy) után 0,36 g cím szerinti vegyületet kapunk.
1 H-NMR (CDCls): 0,75-2,53 (m, 24H), 3,55-3,90 (m, IH), 3,80 (s, 6H), 5,07-5,70 (m, 3H), 6,47 (s, 2H).
26. példa
-(3 ,4'-dimetoxi-fenil)-l 1 -hidroxi-undec-1 E-én-9-in és a megfelelő lZ-izomer
a) 10-(terciet butil-difenil-szililoxi)-dec-8-in-l -ál 8,87 g, a 23a) példában előállított vegyületet, 18,8 ml n-butil-litium-oldatot, 6,73 g l-bróm-7-(tetrahidropiranil-2’-oxi)-heptánt és 28,5 ml vízmentes hexametil-foszforsav-triamidot az 5d) példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. 8,92 g 1 -(tercier-butil-difenil-szililoxi)-10-(tetrahidropiranil-2’-oxi)-dec-2-int kapunk, amelyből a védőcsoportot az 5f) példában ismertetett eljárással analóg módon lehasítjuk. A kapott 1-(tercier butil-difenil-szililoxi)-l0-hidroxi-dec-2-int a 25d) példában ismertetett eljárással analóg módon a cím szerinti vegyületté oxidáljuk. A terméket kromatográfiás úton tisztítjuk (2:1 arányú petroléter-éter elegy).
1 H-NMR (CDCls): 1,07 (s, 9H), 1,10-1,77 (m, 8H),
1.93- 2,53 (m, 4H), 4,10-4,27 (t, 2H), 7,05-7,63 (m, 10H), 9,40-9,55 t, IH).
b) 11-(tercier butil-difenil-szililoxi)-l-(3’,4’-dimetoxi-fenil)-undec-l E/-én-9-in
1,571 g 3,4-dimetoxi-benzil-trifenil-foszfónium-klorid és 8 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához 2—5 °C-on keverés és vízmentes nitrogén átvezetése közben részletekben 0,392 g kálium-tercier butilátot adunk. Az elegyet 30 percen át keverjük, majd részletekben 5 perc alatt 0,841 g, a 26a) példa szerint előállított vegyület és 3 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 60 perc múlva kb. 15 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd telített ammónium-klorid-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal egyszeregyszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (1:10 arányú éfer-petroléter elegy). 0,698 g cím szerinti vegyületet kapunk.
‘H-NMR (CDClj): 0,12-2,43 (m, 21H), 3,77 (s, 6H), 4,03-4,23 (m, 2H), 5,11-6,73 (m, 5H), 6,91-7,67 (m,10H).
c) 1 -(3’, 4’-dimetoxi-fenil)-l 1 -hidroxi-undec-1 E/-én-9-in és a megfelelő IE- illetve lT-izomer
A 14d) példában ismertetett eljárással analóg módon 0,452 g, a 26b) példa szerint előállított vegyületet 1,26 ml tetrahidrofurános tetra-n-butil-ammónium-fluorid-oldattal kezelünk. Oszlopkromatografálás után (2:1 arányú éter-petroléter elegy) 0,223 g cím szerinti vegyületet kapunk.
·' H-NMR (CDCls): 1,13-2,51 (m, 12H), 3,80 (S,6H),
3.94- 4,23 (m, 2H), 5,10-6,37 (m, 2H), 6,43-6,73 (m,3H).
A cím-vegyületnek a szintézis-során kapott Izömer-elegyét nagy teljesítőképességű folyadékromatográfiás úton (HPLC) 72 arányú metanol-víz elegy felhasználásával az IE- és lZ-izomerre szétválasztjuk.
lE-izomer:
'H-NMR (CDCls): 1,10-2,50 (m, I2H), 3,73 (s, 3H), 5 3,77 (s, 3H), 3,87-4,27 (m, 2H),
5,53-6,33 (ra, 2H), 3J; 15 Hz),
6,40-6,75 (m, 3H).
lZ-izomer:
‘H-NMR (CDC13): 1,10-2,50 (m, 12H), 3,73 (s,6H), w 3,90-4,20 (m, 2H), 5,10-6,30 (m,
2H, 3J: 11Hz), 6,37-6,70 (m, 3H).
27. példa
1-(3 ,5’-dimetoxi-4’-hidroxi-fenil)-l I-liidroxi-un15 dec-9Z-én-l-in, t .
a) 9-bróm-l-[4 -(teTCier butil-difenil-szililoxi)-3 ,5 -dimetoxi-fenil]-non-l -in
6,11 g, a 25c) példa szerint előállított vegyület és
5,33 g trifenil-foszfin 230 ml vízmentes diklór-metánnal képezett oldatához 0 °C-on keverés és vízmen20 tes nitrogén átvezetése közben részletekben 6,74 g tetrabróm-metánt adunk. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd vákuumben bepároljuk és a maradékot 240 ml petroléterrel és 12 ml éterrel elegyítjük. Az elegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot oszlopkroinatográfiás úton tisztítjuk (20:1 arányú petroléter-éter elegy). 6,47 g cím szerinti vegyületet kapunk.
' H-NMR (CDCls): 1,07 (s, 9H), 1,20-2,03 (m, 10H), 2,15-2,50 (m, 2H), 3,17-3,47 (m, 2H), 3,33 (s, 6H), 6,30 (s, 2H), 3Q 7,00-7,65 (m, 10H).
b) 2-(tercier butil-difenil-szililoxi)-acetaldehid 5,15 g glikolaldeludet és 26,78 ml tercier butil-difenil-klór-szilánt 7,61 g imidazol jelenlétében 26 ml vízmentes dimetil-foramidban a 14c) példában ismer25 tetett eljárással analóg módon reagáltatunk. Oszlopkromatografálás után (1:2 arányú éter-petroléter elegy) 21,26 g cím szerinti vegyületet kapunk.
1 H-NMR (CDCls): 1,10 (s, 9H), 4,07 (d, 2H), 6,73-7,56 (m, 10H), 9,30 (t, IH).
c) ll-(tercier butil-difenil-szililoxi)-l-[4-(tercier butil-difeniI-szililoxi)-3’,5’-dimetoxi-feni!]-undec-9Z-én-l-in
6,38 g, a 27a) példa szerint előállított vegyületet és 3,13 g trifenil-foszfint a 23c) példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk, majd 3,42 g ka45 pott terméket 2,5 ml n-butil-lítium-oldattal és 0,90 g, a 27b) példa szerint előállított aldehiddel a 23d) példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. Oszlopkromatografálás után (20:1 arányú petroléter-éter elegy) 1,74 g cím szerinti vegyületet káén púnk.
ou 1 H-NMR (CDCls: 0,75-2,45 (m, 30H), 3,33 (s, 6H), 4,05-4,23 (m, 2H), 5,13-5,63 (m, 2H), 6,30 (s, 2H), 6,97-7,67 (m, 20 H).
d) l-(3’,5’-dimetoxí-4’-hidroxÍ-fenil)-l 1-hidroxi-9Z-én-l-in
1,71 g, a 27c) példa szerint előállított vegyületből a védőcsoportot 12,9 ml tetrahidrofurános tetra-n-butil-ammónium-fluorid-oldattal (1 mól/liter) történő kezeléssel lehasítjuk. A reakciót a 14d) példában is60 mertetett eljárással analóg módon végezzük el, Osz17
-172 lopkroinatografálás (1:1 arányú petroléter-aceton elegy) után 0,625 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.:74 76 °C.
’II-NMR (CDCIj): 0,95-2,50 (m, 13H), 3,80 (s,6H),
3,934,23 (m, 2H), 5,15-5,70 (m, 311),6,50 (s,2H).
Claims (5)
- Szabadalmi igénypontok '1. Eljárás (I) általános képletű új fenol-származékék előállítására - a képletbenA és B azonos vagy különböző lehet és jelentésük -C=C-, cisz -CH=CI1- vagy transz -CII=CH- csoport,Rí jelentése hidrogénatom, egyenesláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy 5—7 szénatomos cikloalkilcsoport,Rq jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport,R3 jelentése hidrogénatom, acetil- vagy propionilcsoport,R4 jelentése hidrogénatom, acetil- vagy propionilcsoport vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,Rs jelentése-COORi o általános képletű csoport, aholR10 hidrogénatomot vagy 1—5 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy (B) általános képletű csoport, aholRn'és R12 azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom vagy 2-bidroxi-etil-csoport, vagyRji és R] 2 együtt -(CII2r- csoportot képeznek és q értéke 4, 5 vagy 6, vagy hidroxil-, acetoxi- vagy propioniloxicsoport vagy 1 —3 szénatomos alkoxiesoport vagy R5 és -OR4 metiléndioXicsoportot képeznek ésRe jelentése hidrogénatom, hidroxil-, acetoxivagy propioniloxicsoport vagy 1 —3 szénatomos alkilcsoport vagy 1—3 szénatomos alkoxiesoport — azzal jellemezve, hogya) (II) általános képletű vegyületet — a képletben A', B, Rí és R2 jelentése az (I) általános képletnél megadott, R14jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy enyhe körülmények között lehasítható védőcsoport, előnyösen tetraliidro-2-píranií-, tercier butil-dimetil-szilil- vagy fercier butil-difenil-szilil-csoport, Rí s jelentése -0Ri4 csoport vagy Rs jelentésével azonos vagy R1S és ORi4 együtt metiléndioxicsoportot képeznek, Rís jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy -0Ri4 csoport és Rí 7 jelentése enyhe körülmények között lehasítható védőcsoport, előnyösen tetrahidropiranil- vagy tercier butil-difenil-szilil-csoport — állítunk elő oly módon, hogy1) olyan (II) általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol A = -C=C- csoport, Rh R2 és Ri7 jelentése a fent megadott és Me jelentése lítium- nátrium- vagy káliumatom — -80 C és +75 “C közötti hőmérsékleten, ínért aprotikus oldószerben, adott esetben katalitikus mennyiségű rézsó jelenlétében valamely (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben B, Ri4 és Rie jelentése a fent megadott és RiS bróm- vagy jódatomot képvisel, vagy
- 2) olyan (II) általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol A = -C=C- csoport, valamely (IV) általános képletű vegyületet - ahol Ru jelentése -OR^4 csoport — folyékony ammóniában, -80 °C és -35 °C közötti hőmérsékleten valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben Rt, R2, R, 7 és Me jelentése a fent megadott, vagy
- 3) olyan (II) általános képletű vegyületek előállítása, ahol B = -C=C- csoport, valamely (V) általános képletű vegyületet - a képletben A, RI; Rj, R17' és R; 8 jelentése a fent megadott - az 1) illetve 2) eljárásnál ismertetett körülmények között valamely (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — a képletben R14 , Ris ', Rí«' és Me jelentése a fent megadott , vagy
- 4) A helyén -CH=CH- csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (IX) általános képletű vegyületből — a képletben B, Rt4 Rís és Rí» jelentése a fent megadott és Rio’ klór-, bróm- vagy jódatom — bázissal való kezeléssel, HRj 9 általános képletű molekula fehasítása útján képezett foszforánt valamely (X) általános képletű aldehiddel — a képletben Rj, R2 és Rí7 jelentése a fent megadott - reagáltatunk, inért oldószerben, -80 °C és +30 °C közötti hőmérsékleten, vagy
- 5) B helyén -CH=CH- csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállítása esetén,i) valamely (XI) általános képletű vegyületből — a képletben A, Ri,‘Rj, Rn'és Rí9 jelentése a fent megadott - bázissal történő kezeléssé, HRi9 általános képletű molekula lehasadása közben képezett foszforánt valamely (XII) általános képletű aldehiddel — a képletben Ri4’ Rí 5 és Ru jelentése a fent megadott — reagáltatunk -80 °C és +30 °C közötti hőmérsékleten, inért oldószer jelenlétében, vagy ii) valamely (XII) általános képletű vegyületből — a képletben Ri4', Rí s, Rí f és Rí 9 jelentése a fenti bázissal történő kezeléssel képezett foszforánt valamely (XIV) általános képletű aldehiddel — a képletben A, R,, R2 és R17 jelentése a fent megadott reagáltatunk, -80 °C és +30 °C közötti hőmérsékleten, iné 1 oldószerben, és íz ily módon kapott (II) általános képletű vegyületből az RJ4; Ru, Ríé és Rí7 csoportokban levő védőcsoportokat önmagában ismert módon lehasítjuk és adott esetben — amennyiben olyan vegyületeket ki-, várunk előállítani, amelyekben R3 és R4 illetve R5 és Rs közül legalább az egyik acetil- vagy propionilcsopo tót jelent illetve tartamaz - a molekulába egy vagy több acetil- vagy propionilcsoportot beviszünk, vagyb) B helyén -C=C- csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállítása valamely (XV) általános képletű vegyületet - a képletben A, Rí és R2 jelentése a fent megadott és R20 jelentése hidrogénatom vagy Rí 7 jelentésével azonos —10 °C és +80 °C közötti hőmérséklettartományban folyékony szekunder vagy tercier amin és katalitikus mennyiségű komplex palládium-katalizátor és adott esetben katalitikus mennyiségű réz(II)jodid jelenlétében, 0 °C és 75 °C közötti hőmérsékleten valamely (XVI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben Rt β jelentése a fent megadott, R21 jelentése hidrogénatom 1 -3 szénatomos alkilcsoport vagy enyhe körülmények között lehasítható védőcsoport, előnyösen tetrahidropiranil-, tercier butil-dimetil-szilil- vagy tercier butil-difenil-szililcsoport, R22 jelentése -ORn csoport vagy Rs jelentésével azonos, és R23 jelentése Rí t jelentésével azonos vagy hidroxilcsoportot képvisel - és a kapott (XVII) általános képletű vegyületből-181176.048 — a képletben Rí, &2. A, R2 3 R2 0, R21 és R2 2 jelentése a fent megadott ~ az R20, R21 ft22 és R23 cső port(ok)ban adott esetben jelenlevő védőcsoportokat kívánunk előállítani, amelyekben az R3 és R4 illetve Rj és R* csoportok legalább egyike acetil- vagy propionilcsoportot jelent, illetve tartalmaz - a molekulába egy vagy több acetil- vagy propionilcsoportot beviszünk, vagyc) A helyén -C=C- csoportot tartalmazó (a) általános képletű vegyületek előállítása esetén valamely (XVIII) általános képletű vegyületet — a képletben Me, B, Ri4^ Rí5 és R14'jelentése a fent megadott inért oldószer jelenlétében, -80 °C és +30 °C közötti hőmérsékleten valamely (XIX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben Rí és R2 jelentése a fent megadott —, majd a kapott (XX) általános képletű vegyületből - a képletben A, B, Rí, R2) R14 j Rí 5 és Rig jelentése a fent megadott - az Rj4 , R1S és Ru csoport(ok)ban adott esetben jelenlévő védőcsoportokat lehasítjuk és - amennyiben olyan vegyületeket kívánunk előállítani, amelyekben az R3 és R4 illetve Rs és R* csoportok legalább egyike acetil- vagy propionilcsoportot jelent vagy tartalmaz - a molekulába egy vagy több acetil- vagy propionilcsoportot be viszünk, vagyd) (XXI) általános képletű vegyületet - a képletben A, B, Ri4/ Ru és Rig jelentése a fent megadott és R’i jelentése a hidrogénatom kivételével R( jelentésével azonos - állítunk elő oly módon, hogy1) valamely (XXII) általános képletű vegyületet a képletben R\ jelentése a fent megadott és p értéke 0, 1, 2 vagy 3 — inért oldószerben vízmentes bázissal kezelünk, majd mintegy -10 °C és mintegy +35 °C közötti hőmérsékleten valamely (VIII) általános képletű vegyülettel (ahol B, R|4 , Ru és R!t a fenti jelentésű) reagáltatunk, vagy2) valamely (XXIII) általános képletű vegyületet a képletben B, Ri4/Ri^ és Rj« jelentése a fent megadott - mintegy +80 C-nál magasabb forráspontú tercier amin és katalitikus mennyiségű komplex palládium-katalizátor és adott esetben katalitikus menynyiségű réz(I)jodid jelenlétében, 0 °C és 75 °C közötti hőmérsékleten valamely (XXIV) általános képletű vegyülettek reagáltatunk — ahol Rj és Rí 9 jelentése a fent megadott-, majd az ily módon kapott (XXI) általános képletű vegyületet fém-bór-hidrides redukcióval vagy valamely R'2-Me általános képletű vegyülettel történő reagáltatással - a képletben Me jelentése a fent megadott és R'2 jelentése a hidrogénatom kivételével R2 jelentésével azonos —, majd a jelenlévő Rt4i Rjs és Rí* csoportokban levő védőcsoportok Iehsításával és adott esetben - amennyiben olyan vegyületeket kívánunk előállítani, amelyekben az R3 és R4 illetve Rs és R« csoportok legalább egyike acetil- vagy propionilcsoportot jelent vagy tartalmaz - a molekulába egy vagy több acetil- vagy propionilcsoport bevitelével a megfelelő (I) általános képletű vegyületté alakítjuk ahol Rí és adott esetben R2 hidrogénatomtól eltérő jelentésű, majd az a), b), ve) vagy d) eljárás szerint előállított 5 (l) általános képletű vegyületben az Rs illetve R)5' vagy R21 csoportot - adott esetben a (XXX) általános képletű vegyülettel való reagáltatással (B) általános képletű a kívánt Rs csoporttá alakítjuk és/vagy adott esetben az A vagy B csoportban lévő hármas kötést katalitikus hidrogénezéssel kettőskötéssé redu1U kálunk.2. Az 1. igénypont szerinti al) vagy a3) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót dipoláros aprotikus oldószer és réz(I)só jelenlétében végezzük15 3. Az 1. igénypont szerinti a3) vagy a5) eljárás, azzal jellemezve, hogy a HRi 9 általános képletű molekula lehasítása mellett lejátszódó foszforán-képzésnél vízmentes bázisként n-butil-lítiumot, kálium-tercier butilátot vagy nátrium-bisz(trimetil-szilil)-amidot alkalmazunk.20 4. Az 1. igénypont szerinti b) vagy d2) eljárás, azzal jellemezve, hogy komplex palládium-katalizátorként bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II)kloridot vagy -acetátot tetrakisz-(trifenil-foszfin)-palládiumot alkalmazunk és a reakciót 2 vagy 3 szénatomos alkilcsoportokat tartalmazó trialkil-amin jelen25 létében végezzük el.5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót komplex palládium-katalizátor és katalitikus mennyiségű réz(í)-jodid jelenlétében hajtjuk végre.6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 1 υ 1 e m e z v e , hogy az A vagy B csoportban levő hármaskötést ólommal mérgezett palládium-katalizátor segítségével, legalább katalitikus mennyiségű piridin vagy kinolin jelenlétében hidrogénezzük kettőskötéssé.35 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás R5 jelyén (B) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására — ahol Ru és R)2, jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy valamely (XXX) általános képletű amino-vegyületet - a fenti képletekben Ru'és40 Rí 2 jelentése a fent megadott a) Rs helyén észterezett karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, vagyb) Rs helyén szabad karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyülettel — vízlehasítószer je45 lenlétében vagy a karboxilcsoport reakcióképes funkcionális származékká történő átalakítása után - hozunk reakcióba.8. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben A, B, Rí, Κ»,R5 és R* jelentése az igénypontban megadott - inért szilárd folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853518655 DE3518655A1 (de) | 1985-05-24 | 1985-05-24 | Neue phenolderivate, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung dieser verbindungen und arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT43805A HUT43805A (en) | 1987-12-28 |
| HU196048B true HU196048B (en) | 1988-09-28 |
Family
ID=6271506
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU862148A HU196048B (en) | 1985-05-24 | 1986-05-21 | Process for producing new phenol derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active component |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4760087A (hu) |
| EP (1) | EP0202529B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0796507B2 (hu) |
| KR (1) | KR930001324B1 (hu) |
| AT (1) | ATE48591T1 (hu) |
| CA (1) | CA1272723A (hu) |
| DD (1) | DD251339A5 (hu) |
| DE (2) | DE3518655A1 (hu) |
| DK (1) | DK240086A (hu) |
| ES (1) | ES8704868A1 (hu) |
| FI (1) | FI88708C (hu) |
| GR (1) | GR860777B (hu) |
| HU (1) | HU196048B (hu) |
| IL (1) | IL78317A0 (hu) |
| PT (1) | PT82521B (hu) |
| SU (1) | SU1591800A3 (hu) |
| ZA (1) | ZA862432B (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1230859B (it) * | 1989-06-05 | 1991-11-08 | Corvi Camillo Spa | 2 alchinilfenoli sostituiti ad azione anti infiammatoria, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. |
| DE4120698A1 (de) * | 1991-06-22 | 1992-12-24 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte phenoxyalkanole und deren ester, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung dieser verbindungen und arzneimittel |
| US5981591A (en) * | 1992-12-04 | 1999-11-09 | Mayor Pharmaceutical Laboratories, Inc. | Sprayable analgesic composition and method of use |
| US6767925B1 (en) | 1996-10-31 | 2004-07-27 | Joseph A. Deihl | Sprayable analgesic composition and method of use |
| DE19845372A1 (de) * | 1998-10-02 | 2000-04-20 | Gruenenthal Gmbh | Verwendung von Katecholderivaten als Proteinaseninhibitoren |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3033668A (en) * | 1958-03-27 | 1962-05-08 | Dow Chemical Co | Method for inhibiting nitrification of ammonium nitrogen in soil |
| US4393075A (en) * | 1980-04-14 | 1983-07-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Quinone compounds and their use in suppressing the production of SRS-A in mammals |
| JPS56150014A (en) * | 1980-04-21 | 1981-11-20 | Takeda Chem Ind Ltd | Antiallergic agent |
| EP0056172B1 (en) * | 1981-01-09 | 1985-04-03 | FISONS plc | Phenoxy- and thiophenoxy compounds, methods for their preparation and pharmaceutical formulations containing them |
| US4432906A (en) * | 1981-09-14 | 1984-02-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Inhibitors of SRS-synthesis |
| IE54269B1 (en) * | 1981-12-30 | 1989-08-02 | Ici America Inc | Pharmaceutically active phenylcarboxylic acid derivatives |
| US4497827A (en) * | 1982-08-30 | 1985-02-05 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Arachidonic acid analogues as anti-inflammatory and anti-allergic agents |
| EP0123543B1 (en) * | 1983-04-21 | 1988-02-03 | Merck Frosst Canada Inc. | Leukotriene antagonists, their production and use and compositions containing them |
| JPS59204167A (ja) * | 1983-05-02 | 1984-11-19 | Takeda Chem Ind Ltd | ヒドロキノン誘導体およびその製法 |
| US4499295A (en) * | 1983-05-09 | 1985-02-12 | G. D. Searle & Co. | Protease inhibitors |
| US4618627A (en) * | 1983-05-13 | 1986-10-21 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Catechol derivatives and pharmaceutical compositions thereof for inhibiting anaphylaxis (SRS-A) |
| US5105017A (en) * | 1983-07-18 | 1992-04-14 | Eli Lilly And Company | Leukotriene antagonist intermediates |
| IL72385A (en) * | 1983-07-18 | 1988-03-31 | Lilly Co Eli | Leukotriene antagonistic tetrasubstituted benzene derivatives,their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| US4590304A (en) * | 1984-03-21 | 1986-05-20 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Air Force | Protected ethynylated phenols |
| US4733002A (en) * | 1984-05-23 | 1988-03-22 | Green Cross Corporation | Lipoxygenase inhibitor |
| US4564476A (en) * | 1984-10-29 | 1986-01-14 | Mcneilab, Inc. | Aryl fatty acid leukotriene synthesis inhibitors |
| GB8430072D0 (en) * | 1984-11-28 | 1985-01-09 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
-
1985
- 1985-05-24 DE DE19853518655 patent/DE3518655A1/de not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-03-26 GR GR860777A patent/GR860777B/el unknown
- 1986-03-28 IL IL78317A patent/IL78317A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-04-02 CA CA000505690A patent/CA1272723A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-02 ZA ZA862432A patent/ZA862432B/xx unknown
- 1986-04-30 ES ES554611A patent/ES8704868A1/es not_active Expired
- 1986-05-05 AT AT86106126T patent/ATE48591T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-05-05 DE DE8686106126T patent/DE3667461D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-05-05 EP EP86106126A patent/EP0202529B1/de not_active Expired
- 1986-05-06 PT PT82521A patent/PT82521B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-05-07 SU SU864027431A patent/SU1591800A3/ru active
- 1986-05-13 US US06/862,649 patent/US4760087A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-21 HU HU862148A patent/HU196048B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-05-22 DD DD86290483A patent/DD251339A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-05-22 DK DK240086A patent/DK240086A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-05-23 JP JP61117656A patent/JPH0796507B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1986-05-23 FI FI862184A patent/FI88708C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-05-24 KR KR1019860004098A patent/KR930001324B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-07-14 US US07/218,981 patent/US4959391A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0202529B1 (de) | 1989-12-13 |
| PT82521B (pt) | 1988-03-03 |
| IL78317A0 (en) | 1986-07-31 |
| ES554611A0 (es) | 1987-04-16 |
| FI88708B (fi) | 1993-03-15 |
| AU587456B2 (en) | 1989-08-17 |
| CA1272723A (en) | 1990-08-14 |
| EP0202529A3 (en) | 1988-08-03 |
| ATE48591T1 (de) | 1989-12-15 |
| HUT43805A (en) | 1987-12-28 |
| JPS61271238A (ja) | 1986-12-01 |
| GR860777B (en) | 1986-07-18 |
| US4760087A (en) | 1988-07-26 |
| AU5758186A (en) | 1986-11-27 |
| KR930001324B1 (ko) | 1993-02-26 |
| ES8704868A1 (es) | 1987-04-16 |
| DK240086D0 (da) | 1986-05-22 |
| JPH0796507B2 (ja) | 1995-10-18 |
| DE3518655A1 (de) | 1986-11-27 |
| FI862184A0 (fi) | 1986-05-23 |
| DE3667461D1 (de) | 1990-01-18 |
| ZA862432B (en) | 1986-11-26 |
| SU1591800A3 (ru) | 1990-09-07 |
| KR860008963A (ko) | 1986-12-19 |
| FI88708C (fi) | 1993-06-28 |
| US4959391A (en) | 1990-09-25 |
| DD251339A5 (de) | 1987-11-11 |
| DK240086A (da) | 1986-11-25 |
| FI862184A (fi) | 1986-11-25 |
| EP0202529A2 (de) | 1986-11-26 |
| PT82521A (de) | 1986-06-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FR2526795A1 (fr) | Composes heterocycliques, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques, notamment dans le traitement des neoplasmes | |
| DE69217998T2 (de) | Benzopyrane und ähnliche LTB4-Antagonisten | |
| JPH0415778B2 (hu) | ||
| HU196048B (en) | Process for producing new phenol derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active component | |
| US4711895A (en) | 4-hydroxy-2-cyclopentenone, process for production thereof, pharmaceutical composition comprising it | |
| HUT54136A (en) | Process for producing dibenzo(1,5)dioxocin-5-one derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| US4400393A (en) | Novel bicyclooctane compounds | |
| US4608388A (en) | Novel [4,2,0]bicyclooctane derivatives with valuable therapeutic properties | |
| JPH0466218B2 (hu) | ||
| US4377704A (en) | Hetero-prostaglandin derivatives and processes for preparing them | |
| HU196163B (en) | Process for production of derivatives of bensoic acid and medical preparatives containing them as active substance | |
| IE58359B1 (en) | New phenol derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for the preparation of these compounds and compositions | |
| EP0001255B1 (de) | Neue fluorhaltige Prostaglandinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| JPH0466219B2 (hu) | ||
| US4296121A (en) | Novel prostaglandin derivatives of the Δ2-PGF2 and Δ2-PGE2 series and process for their manufacture | |
| HU204762B (en) | Process for producing substituted biphenyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US4647575A (en) | N-bicycloheptyl-and n-bicycloheptenyl-imidazoles for affecting serum lipoproteins | |
| AT392071B (de) | Neue prostacycline | |
| US4352757A (en) | Process for the preparation of esters of leukotriene A | |
| CA2287445A1 (en) | Arylsecocholadiene derivatives | |
| KR840001569B1 (ko) | △ 2-pgf_₂및 △2-pge_₂계열의 프로스타글란딘 유도체의 제조방법 | |
| US4440939A (en) | Process for the preparation of esters of leukotriene A | |
| US4387239A (en) | Process for the preparation of esters of leukotriene A | |
| JP2743121B2 (ja) | 一酸化窒素合成阻害剤 | |
| JP3471067B2 (ja) | 光学活性６―（４―置換インデン―１―イル）―２―メチル―４―ヘプテン―３―オール類の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |