SU1581223A3 - Способ получени эфиров 7- @ -[2-(2-амино-4-тиазолил)алкеноиламино]-3-цефем-4-карбоновой кислоты - Google Patents
Способ получени эфиров 7- @ -[2-(2-амино-4-тиазолил)алкеноиламино]-3-цефем-4-карбоновой кислоты Download PDFInfo
- Publication number
- SU1581223A3 SU1581223A3 SU864027240A SU4027240A SU1581223A3 SU 1581223 A3 SU1581223 A3 SU 1581223A3 SU 864027240 A SU864027240 A SU 864027240A SU 4027240 A SU4027240 A SU 4027240A SU 1581223 A3 SU1581223 A3 SU 1581223A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- bocnh
- abk
- amino
- avh
- iii
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение касаетс производных цефемкарбоновых кислот.Новые соединени в сравнении с аминоксилиданом более активны в отношении грамоположительных бактерий, вызывают высокое мочевыделение, высокий кров ной уровень, длительное содержание в крови без признаков токсичности. 5 табл.
Description
Изобретение относитс к способу получени новых антибиотиков цефало- споринового р да, а именно к способу получени эфиров 7-/5- 2(2-амино-4- тиазолил)алкеноиламино -3-цефем-4- карбоновой кислоты, обладающих бактерицидной активностью по отношению к грамположительным и грамотрицательным бактери м.
Цель изобретени - получение новых производных антибиотиков цефапоспори- нового р да, обладающих улучшенной антибактериальной активностью при меньшей токсичности и вводимых аораль но о
В примерах часть означает вес на вес исходного бета-лактама и мол рный эквивалент показывает число молей на исходный бета-лактам.
Согласно предлагаемому способу выделение провод т обычным путем (при необходимости после добавлени растворител , например воды, кислоты, дихлорметана) и отделенный органичес- кий слой промывают водой, сушат и перегон ют в вакууме, получа остаток, который далее может быть очищен известным способом (например, хромато- графированием на силикагеле, пере- кристаллизацией, осаждением).
Пример 1. При обработке 1 экв 7-й-аминосоединени (2) карбо- новой кислотой соответствующей 1-р боковой цепи (3) или ее реакционноспо собкым производным получают соответствующий амид (I)например, при аци- лировании, представленном следующей схемой:
COORt,
N-c -CONH
Ч
Процесс провод т следующим обра зом.I
1) Смесь дихлорметана (3 об.), хлорангидрида циануровой кислоты
. IQ
-|5
20
25 JQ
.-,,
40
45
50
I
55
(1,1 экв), пиридина (4 экв и карбо- новой кислоты (3) (1,1 экв) перемешивают от 5 мин до 2 ч при температуре от -30 до +10°С.
2)Смесь дихлорметана (3 об.), ок- сихлорида фосфора (1,1 экв), триэтил- амина (1,5 экв) и карбоновой кислоты (3) (1,1 экв) перемешивают от 20 мин до 2 ч при температуре от -10 до НО°С.
3)Смесь хлороформа (3 об.), толуола (1 об.), пиколина (2 экв), ок- салилхлорида (1 экв) и карбоновой кислоты (3) (1,1 экв) перемешивают от 10 мин до 2 ч при температуре от -50 до +10°С.
4)К раствору, содержащему 2-(2- трет-бутоксикарбониламинотиазол-4- ип)-2-пентеновую кислоту (149 мг), триэтиламин (83 мкл) в дихлорметане (5 мл) добавл ют метансульфонилхло- рид (0,04 мл) при -60°С. После перемешивани в течение 2 ч при этой же температуре к реакционной смеси по капл м добавл ют раствор 1-ацетокси- этилового эфира 7- -амино-3-цефем-4- карбоковой кислоты (161 мг) и N-ме- тилморфолина (0,132 мл) в дихлорметане . Смесь перемешивают в течение 3 ч при температуре от -60 до -10°С, разбавл ют сол ной кислотой и отдел ют органический слой. Органический слой промывают водой, сушат и очищают на хроматографической колонке. Получают 470 мл 1-ацетоксиэтилового эфира Ј(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбонил- аминотиазол-4-ил)-2-пентеноилJ-амино- З-цефем-4-карбоновой кислоты.
Физические константы эфиров форму-- лы (I) со свободной аминогруппой приведены в табл. 1.
5)Аналогичным образом получают соединени с защищенной аминогруппой RS, представленные в табл. 2.
Пример 2. Сн тие защиты с аминогруппы.
1) К раствору трет-бутоксикарбо- ниламиносоединени в дихлорметане (0,3-3 ч) добавл ют трифторуксусную кислоту (0,3-3 ч.)и анизол (0,5-5 ч.) . Смесь перемешивают от 10 мин до 3 ч при температуре от -И) до +40 С. Реакционную смесь концентрируют, удал растворитель и реагенты. Образовавшийс остаток промывают бензолом или эфиром и получают соответствующее аминосоединение (табл. 1). Выход 70-80%.
2)К раствору хлорацетамидосоеди-- нени (табл. 2) в смеси тетрагидрофу- рана (1 5 ч. ) и метанола (1 5 ч.) добавл ют тиомочевину или М-метилдитиокар- бамат эфир (4 экв) и ацетат натри
(2 экв). Смесь оставл ют на ночь при комнатной температуре, затем концентрируют , разбавл ют этилацетатом, промывают водой, сушат и концентрируют, в результате получают соответствующее аминосоединение.
3)К раствору формамида или Шиффо- ва основани в муравьиной, уксусной кислоте или спирте (10 ч.) добавл ют 1-3 н. сол ную кислоту (0,1-3 ч.), и смесь перемешивают при комнатной температуре 1-3 ч. Реакционную смесь концентрируют, разбавл ют дихлормета- ном, промывают водным раствором гидрокарбоната натри и водой, сушат и после концентрировани получают соответствующее аминосоединение.
4)К раствору формштамино-, трет- бутоксикарбониламино- или бензилокси- карбониламиносоединени в дихлорметане (5-9 ч.) добавл ют анизол (2-8 ч.) и хлорид алюмини , четыреххлористый титан или четыреххлористое олово (1- 3 экв). Смесь перемешивают от 10 мин до 24 ч при температуре от -35 до +10°С. Реакционную смесь экстрагируют разбавленной сол ной кислотой. Экстракт раствора пропускают через колонку адсорбента дл удалени солей , и элюат концентрируют, в результате получают соответствующее амино- I соединение.
5)Раствор пивалоилоксиметилового эфира 7-|5- (г)-2-(2-трет-бутоксикар- бониламинотиазол-4-ил)-2-бутеноилJ- амино-3-карбамоилоксиметил-3-цефем-4- карбоновой кислоты (160 мг) в трифтор уксусной кислоте (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 120 мин и концентрируют. К образовавшемус остатку добавл ют водный раствор гидрокабоната натри и экстрагируют этилацетатом. Проэкстрагирован
5
0
5
0
5
5
0
Услови синтеза, загрузки реагентов и выходы при получении отдельных фармацевтически приемлемых эфиров формулы (I) даны в табл. 3 и 4.
Получение 1. Этерификаци .
1)К раствору калиевой соли карбо- новон кислоты в NjN-диметилформамиде (2-5 ч.) добавл ют йодметилпивалат (1-2 экв) при температуре от
до комнатной. После перемешивани от 15 мин до 2 ч смесь разбавл ют этил- ацетатом, промывают лед ной водой и водным раствором гидрокарбоната натри , сушат и концентрируют. Остаток перекристаллизовывают из этилацетата и получают пивалоилоксиметиловый эфир. 250 мг пивалоилоксиметилового эфира, 150 мг кукурузного крахмала и 5 мг стеарата магни смешивают, гранулируют и инкапсулируют обычным образом . Эту капсулу (2-3 капсулы) дают дл приема внутрь три раза в день больному, страдающему от инфекции, вызванной Escherichia coli.
Аналогичным образом готов т пива- лоилоксиметильные соединени , представленные в табл. 2.
I
2)Дл получени соответствующего
ацетоксиметилового эфира вместо йод- метилпивалата примен ют бромметил- ацетат в тех же услови х. Аналогичным образом получают ацетоксиметильные соединени , представленные в табл. 2.
3)Дл получени соответствующего ацетоксиэтилового эфира вместо йод- метилпивалата примен ют бромэтилаце- тат в тех же услови х. Аналогичным образом получают ацетоксиэтильные соединени , представленные в табл.2.
4)К раствору (2-трет-бу- токсикарбониламино-4-тиазолил)-2- пентеноиламино -3-цефем-4-карбоновой кислоты (240 мг) в NjN-диметилформа- миде (2,4 мл) при 25-30°С добавл ют 138 мг карбоната кали и смесь перемешивают в течение нескольких минут.
ный раствор хроматографируют на колон зо К смеси добавл ют пивалоилоксиэтил-
йодид (480 мкл) и смесь перемешивают в течение 60 мин. Реакционную смесь разбавл ют этилацетатом, промывают соленой водой, раствором гидрокарбо- ната натри и водой, сушат и концент рируют. Остаток хроматографируют на силикагеле и получают соответствующий пивалоилоксиэтиловый эфир (161 мг). Выход 53%.
ке из силикагел . Получают пивалоилоксиметиловый эфир 7-д-(Z)-2-(2- аминотиазол 4-ил)-2-бутеноил }-амино- З-карбамоилоксиметил-З-цефем-4-карбо- новой кислоты (75 мг).
6) Аналогичным образом (стади 1-5) синтезируют аминосоединени , приведенные в табл. 1, из соответствующих аминозащищенных соединений.
К смеси добавл ют пивалоилоксиэтил-
йодид (480 мкл) и смесь перемешивают в течение 60 мин. Реакционную смесь разбавл ют этилацетатом, промывают соленой водой, раствором гидрокарбо- ната натри и водой, сушат и концентрируют . Остаток хроматографируют на силикагеле и получают соответствующий пивалоилоксиэтиловый эфир (161 мг). Выход 53%.
Аналогичным образом получают пи- валоилоксиэтиловые эфиры, представленные в табл. 2.
5)К раствору (2-трет-бу- токсикарбониламино-4-тиазолил)-2- пентеноиламино7-3-цефем-4-карбоновой кислоты (.240 мг) в М.,№ диметилформа- миде (2,4 мл) при -10°С добавл ют карбонат кали (.138 мг) и 150 мг 1- этоксикарбонилоксиэтилбромида. После перемешивани в течение 36 мин смесь разбавл ют этклацетатом, промывают соленой водой и гидрокарбонатом натри , затем водой, сушат и концентрируют . Остаток хроматографируют на си- ликагеле и получают соответствующий
Э1 оксикарбонилоксиэтиловый эфир (191 мг). Выход 64,1%.
Аналогичным образом получают эток- сикарбонилоксиэтиловые эфиры, пред- ставленные в табл. 2.
6)5 Метил-2-оксо-1,3-диоксол-З- eu-4-илметиловый эфир. Смесь 7-уЗ
(г)-2-(2-трет бутоксикарбониламино- тиазол-4-ил)-2-пентеноиламино}-3 це- фем-4-карбоновой кислоты (144 мг), карбоната кали (83 мг) и диметил- формамида (.3 мг) перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин и смешивают с раствором 4- бромметил-5-метил-1,З-диоксол-4-ен- 2-она (102 мг) в NjN-диметилформами- де (1 мл). После перемешивани при 0°С в течение 3U мин смесь разбавл ют водным раствором сол ной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Экстракт очищают путем хроматографировани на силикагеле и получают 5-метил-2-оксо- 1,3-диоксол-4-ен-4-илметиловый эфир 7-л (г)-2-(2 трет-бутоксикарбонил- аминотиазол-4-ил)-2-пентеноил амино- З-цефем-4-карбоновой кислоты (8J мг) в виде бледно-желтого порошка.
7) Циклогексанацетоксиэтиловый эфир. К раствору (2-трет-бу- токсикарбониламино-4- тиазолил)-2-пен теноиламино -3-цефем-4-карбоновой кислоты (240 мг) в М,Н-диметилформа- миде (2,4 мл) добавл ют 138 мг карбоната кали и 1-циклогексанацетокси- этилйодид (355 мг) при температуре -Ю°С, После перемешивани в течение 45 мин смесь разбавл ют этилацетатом промывают соленой водой и гидрокарбонатом натри , затем водой, сушат и концентрируют. После хроматографировани остатка на силикагеле получают соответствующий циклогексанацетоксиэтиловый эфир (152 мг).
Аналогичным образом получают цик-. логексаноксиэтиловые эфиры, представленные в табл. 2.
Аналогичным способом получают фармакологически приемлемые эфиры, приведенные в табл. 2, из соответствующих карбоновых кислот.
Получение 2. Получение сульфоксида.
1)Сульфид перемешивают с 30%-ным водным раствором перекиси водорода
(1 экв) в смеси с фосфорной кислотой (1экв), дихлорметаном (17 ч.) и мета нолом (1 ч.) при охлаждении льдом в течение 10 мин и получают соответствующий сульфоксид.
2)К раствору пивалоилоксиметило- вого эфира 7-й- |Хг)-2-(2-трет-буток- сикарбониламинотиазол-4-ил)-2-пенте- ноилЗамино-3-хлор-2-цефем-4-карбоно- вой кислоты (410 мг) в дихлорметане (3 мл) по капл м добавл ют раствор м-хлорбензойной кислоты (47J4 мг) в дихлорметане (1 мл) при перемешивании при О С. После перемешивани в течение 20 мин при этой же температуре реакционную смесь разбавл ют водным раствором гидрокарбо-. ната натри . Органический слой отдел ют , промывают водой, сушат и концентрируют . Полученный остаток очищают путем хроматографировани через колонку из силикагел и получают 1- оксид-пивалоилоксиметиловый эфир 7-р- (Z)-2-(.2-трет-бутоксикарбонил- аминотиазол-4-ил)-2-пентеноил амино- 3-хлор-3-цефем 4-карбоновой кислоты (135 мг) в виде кристаллов.
Получение 3. Восстановление сульфоксида ,
1)При температуре -30°С к раствору 1-оксид пивалоилоксиметилового эфи ра (г)-2-(2-трет-бутоксикарбонил- аминотиазол-4-ил)-2-пентеноилЗамино- З-цефем-4-карбоновой кислоты (61 мг) в дихлорметане (2 мл) добавл ют три- бромид фосфора (19,3 мкл) и смесь перемешивают в течение 30 мин. Смесь разбавл ют водным раствором гидрокарбоната натри . Органический слой отдел ют, промывают водой, сушат и концентрируют. Остаток очищают путем хроматографировани на колонке из си- ликагел ,,и получают пивалоилоксимети- ловый эфир 7-Ј-(г)-2-(2-трет-бутокси- карбоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2- пентеноил амино-3-цефем-4-карбоновой кислоты (51 мг).
2)Тот ж сульфид получают, но перемешивание осуществл ют в течение
1 ч при охлаждении льдом с йодидом кали (.6 мол. экв) в ацетоне (11 ч.) или перемешивание в течение 21 ч при охлаждении льдом с ацетилхлоридом U3 экв ) и хлоридом двухвалентного олова (2,5 мол. экв ) в М,Н-диметил- формамиде (12 ч.).
3) Способом, аналогичным приведен ному выше, путем восстановлени соответствующих сульфоксидов могут быть получены сульфиды, приведенные в табл. 1 или 2.
Получение 4. Кислые соли присоединени .
1) Тр ифторацетат. Раствор пивало- илоксиметилового эфира 7-&-(Z)-2- (,2-трет-бутоксикарбониламинотиазол- 4-ил)-2-пентеноил}амино-3-карбамоил- оксиметил-З-цефем-4-карбоновой кислоты (450 мг) в трифторуксусной кислоте (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 120 мин и затем концентрируют. Остаток разбавл ют водным раствором гидрокарбоната натри и экстрагируют этилацетатом. Экстракт очищают путем хроматографи- ровани на силикагеле и получают соответствующий свободный амин. Последний раствор ют в дихлорметане (4 мл) смешивают с трифторуксусной кислотой (1 мл) и концентрируют в вакууме. Кристаллический осадок растирают в порошок в смеси эфира и петролейно- го эфира, и получают трифторацетат пивалоилоксиметилового эфира (Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-пентеноил }амино-3-карбамоилоксиметил-3-це- фем-4-кар боковой кислоты (290 мг.).
и
40
45
2) Гидрохлорид. Раствор пивалоилоксиметилового эфира 7-ft- (Z)-2-(2- трет-бутоксикарбониламинотиазол-4- ил)-2-пентеноил амино-3-цефем-4-кар- боновой кислоты (360 мг) в смеси с анизолом (2 мл) и трифторуксусной кислотой (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 150 мин и концентрируют. Остаток раствор ют в водном растворе гидрокарбоната натри и экстрагируют этилацетатом. о Экстракт очищают путем хроматографи ровани на колонке из силикагел и получают пивалоилоксиметиловый эфир 7-р- (Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2ЯМР спектр (CDC13-CD3CD), cf: 1,11 (т, J 7,5 Гц, ЗН), 1,35 (с, 9Н), 2,49 (квинтет, J 7,5 Гц, 2Н), 4,78 (д, J 4,5 Гц, 1Н), 6,13 (д, J 4,5 Гц, 1Н), 6,40 (м, 1Н), 6,45 (т J 7,5 Гц, 1Н), 6,79 (с, 1Н).
Получение 7. К раствору 2-амино- 1,3,4-тиадиазол-5-тиола (.156 мг) в диметилформамиде (.3 мл) добавл ют раствор (.0,3 моль) 5,2 мг метоксида натри в метаноле при перемешивании и температуре 0°С и получают натриевую соль. После нейтрализации избытка метоксида натри сухим льдом к смеси добавл ют раствор 1-оксид дифенилметилового эфира 7-А- (Z)-2-(2- трет-бутоксикарбониламинотиазол-4- ил)-2-пентеноил}амино-3-бромметил-3- цефем-4-карбоновой кислоты (590 мг) в диметилформамиде (2 мл). После перемешивани при О С в течение 30 мин
пентеноил амино-3-цефем-4-карбоновой реакционную смесь выпивают в лед ную
кислоты (250 мг). Последний раствор ют в дихлорметане, смешивают с раствором сол ной кислоты в этилацетате и концентрируют. Кристаллический ос-
воду и экстрагируют этилацетатом, получа в результате неочищенный 1-оксид дифенилметиловый эфир 7-л- (Z)- 2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиа
10
15
25
30
40
45
о
таток промывают эфиром и получают гидрохлорид приведенного эфира.
3) Согласно описанному способу могут быть получены кислые соли присоединени из соответствующих амино- соединений, приведенных в табл. 1. Получение 5.
1) К раствору аминотиазолильного соединени в дихлорметане добавл ют муравьиную кислоту и уксусный ангид- ,рид, хлорацетилхлорид и пиридин или нитробензальдегид и толуолсульфокислоту , и смесь перемешивают при -30°С до комнатной температуры в течение 1-3 ч. Смесь обрабатывают обычным способом и получают соответствующее ами- незащищенное соединение, приведенное в табл. 2.
Получение 6. К раствору 1-оксид 20 дифенилметилового эфира 7- - Ј(Z)-2- (2-трет-бутоксикарбониламинотиазол- 4-ил)-2-пентеноил}амино-3-цефем-4- карбоновой кислоты (265 мг) в смеси с анизолом (0,8 мл) и дихлорметаном (1,5 мл) добавл ют при 0°С и перемешивании трифторуксусную кислоту (1 мл). После 45 мин перемешивани смесь концентрируют в вакууме. Остаток промывают петролейным эфиром-и эфиром и получают 7-/Э- г)-2-(2-трет- бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2- пентеноил амино-З-цефем-4-карбоновой кислоты 1-оксид (180 мг).
ЯМР спектр (CDC13-CD3CD), cf: 1,11 (т, J 7,5 Гц, ЗН), 1,35 (с, 9Н), 2,49 (квинтет, J 7,5 Гц, 2Н), 4,78 (д, J 4,5 Гц, 1Н), 6,13 (д, J 4,5 Гц, 1Н), 6,40 (м, 1Н), 6,45 (т, J 7,5 Гц, 1Н), 6,79 (с, 1Н).
Получение 7. К раствору 2-амино- 1,3,4-тиадиазол-5-тиола (.156 мг) в диметилформамиде (.3 мл) добавл ют раствор (.0,3 моль) 5,2 мг метоксида натри в метаноле при перемешивании и температуре 0°С и получают натриевую соль. После нейтрализации избытка метоксида натри сухим льдом к смеси добавл ют раствор 1-оксид дифенилметилового эфира 7-А- (Z)-2-(2- трет-бутоксикарбониламинотиазол-4- ил)-2-пентеноил}амино-3-бромметил-3- цефем-4-карбоновой кислоты (590 мг) в диметилформамиде (2 мл). После пе35
ремешивани при О С в течение 30 мин
воду и экстрагируют этилацетатом, получа в результате неочищенный 1-оксид дифенилметиловый эфир 7-л- (Z)- 2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиао 111
зол-4 ил)-2-пентенош амино--3- (2-ами но-18 3,4-тиадиазол 5-илтиометил)3- цефем-4-карбоновок кислоты с количе- ственным выходом.
ЯМР-спектр (CDC1;,), /: 1,07 (т, J 8 Гц, ЗН), 1S48 (с, 9Н)5 2,52 (квинтет, J 8 Гц, 2Н), 3,61, 3,82 (,АВд, J 18 Гц, 2Н), 4360, 3,70 (АВд, J 8 Гц, 2Н), 4,55 U, J 5 Гц, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 7,20 7,45 (м, ЮН), 8,83 (д, J 9 Гц, 1Н).
Эфирную группу этого продукта удал ют аналогично тому, как сделано в получении 6, а сульфоксид восстанав- лпвают согласно способу, описанному в J-2, в результате получают 7 |5- ,г)-2-(2 трет-бутоксикарбониламино- тиазол-4-ил)-2-пентенош амино-3-(2- амино-1,3,4-тиадиазол-5-илтиометил)- З-цефем-4-карбоковую кислоту
Получение 8,
1) К смеси 2-(2-трет-бутокси- карбониламинотиазол-4-ил)-пентеновой кислоты (.75 мг)8 триэтиламина (0,041 мл) и дкхлорметана (3 мл) по капл м добавл ют метансульфонилхло- РИД (0,02 мл) при температуре -60 С и перемешивании. После перемешивани при этой же температуре в течение 5 ч к смеси по капл м добавл ют раствор п-толуолсульфоната дифенилметилового эфира 7-й-амино-3-карбамоилоксиме- тил-3-цефем-4-карбоковой кислоты (153 мг) и N-метилморфолина (0,05мл в дихлорметане (3 мл)„ После перемешивани в течение 3,5 ч смесь охлаждают разбавленной сол ной кислотой. Органический слой отдел ют, промывают водой, сушат и концентрируют. Ос- таток очищают путем хроматографирова ни на колонке из силикагел и получают дифенилметиловый эфир 7-fir (Z) 2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиа
Самцов крыс весом 20-25 г обильно питают водным раствором 40% глюкозы и витаминами в течение одного дн вместо диеты. На следующий день крысам перорально ввод т суспензию амок- сицилина (,соединени дл сравнени ) или один из эфиров (тестируемые соединени ) в водной 5%-ной аравийской камеди с концентрацией 2 мг на 1 мл, вводима доза составл ет 40 мг/кг дл каждого соединени , используемого либо в качестве сравнени , либо в ка честве тестируемого. Затем через каждые 15 мин берут кровь на анализ дл определени активности в плазме. Определение провод т методом посева на
50
зол-4-ил)-2-пентеноил амино-3-карба- 45 агаре, дл эфиров используют бактерии моилметокси-З-цефем-4-карбоковой кислоты (155 мг)«
ИК-спектр (СНС13), 0: 3430, 1785, 1726, 1672, 1543Э 1326, 1158, 98О.
ЯМР-спектр (CDC1,), d1: 1,10 (т, J 7,5 Гц, ЗН), 1,51 (s, 9H), 2,55 (квинтет, J 7,5 Гц, 2Н), 3,16 (с, 2Н),4,80, 4,97 (АВд, J 14,4 Гц, 2Н),, 4,82 (с, 2H)S 4593 (д, J 4,5 Гц, 1Н), 5,67 (дд, J 4S5 Гц, J 8 Гц, 1Н), 6,37 (т, J 7,5 Гц, 1Н), 6,68 (с, Ш), 6,80 (с, 1Н), 7,,40 (м, ЮН), 7,82 (д, J 8 Гц, 1Н), 10,0 (6 шс, 1Н).
55
Escherichia coli и дл амоксицилина бактерии Mircococus luteus.
Максимальный уровень в плазме (гамма/мл) соединени (I) (где R. - аминогруппа и R. - пивалоилоксиметил) после перорального введени мьшам приведен в табл. 5.
Предлагаемые соединени представл ют больший интерес, поскольку возможность их орального введени дает возможность примен ть их дл больных , не наход щихс в больницах или госпитал х.
12
0 5 0
0
5
2) К охлажденному льдом раствору дифенилметилового эфира- /-в- f(Z)-2- (2 трет-бутоксикарбониламинотиазол- 4ил)-2-пентеноилЗамино-3-карбамоил- оксиметил-З-цефем-4-карбоновой кислоты (855 мг), анизола (3,3 мл) и ди- хлорметана (8,3 мп) добавл ют при перемешивании трифторуксусную кислоту (1,93 мл). После взаимодействи при этой же температуре в течение 30 мин смесь концентрируют в вакууме. Остаток промывают петролейным эфиром и эфиром и получают 7-fi Ј(Z)-2-(2- трет-бутоксикарбониламчнотиазол-4- ил)-2-пентеноилЗамино-3-карбамоилок- симетил-З-цефем-4-карбоновую кислоту (640 мг).
ИК-спектр (CHC13),V: 3425, 3360 br, 1778, 1725, 1700, 1660, 1327, 1258, 1160, 1078.
ЯМР-спектр (CDC13-CDOD), cf: 1,07 (т, J 7,5 Гц, ЗН), 1S53 (с, 9Н), 2,41 (квинтет, J 7,5 Гц, 2Н), 3,43, 3,61 (АВд, J 19, Гц, 211), 4,87, 5,10 (АВд, J 1,4 Гц, 2Н), 5,08 (д, J 5,0 Гц, 1Н), 5,85 (д, J 50 Гц, 1Н), 6,41 (т, J 7,5 Гц, 1Н), 6,80 U, 1Н).
Самцов крыс весом 20-25 г обильно питают водным раствором 40% глюкозы и витаминами в течение одного дн вместо диеты. На следующий день крысам перорально ввод т суспензию амок- сицилина (,соединени дл сравнени ) или один из эфиров (тестируемые соединени ) в водной 5%-ной аравийской камеди с концентрацией 2 мг на 1 мл, вводима доза составл ет 40 мг/кг дл каждого соединени , используемого либо в качестве сравнени , либо в ка честве тестируемого. Затем через каждые 15 мин берут кровь на анализ дл определени активности в плазме. Определение провод т методом посева на
5 агаре, дл эфиров используют бактерии
агаре, дл эфиров используют бактерии
Escherichia coli и дл амоксицилина бактерии Mircococus luteus.
Максимальный уровень в плазме (гамма/мл) соединени (I) (где R. - аминогруппа и R. - пивалоилоксиметил) после перорального введени мьшам приведен в табл. 5.
Предлагаемые соединени представл ют больший интерес, поскольку возможность их орального введени дает возможность примен ть их дл больных , не наход щихс в больницах или госпитал х.
Кроме того, предлагаемые соединени показывают высокое мочевыделение высокий кров ной уровень, длительно содержание в крови и высокое интегральное значение кров ного уровн в зависимости от продолжительности действи по сравнению с оральными цефа- лоспориновыми эфирами, выпускаемыми Glaxo (Великобритани как цефурок- сим), TaKeda (.Япони как SCE 2174), Тоуама (Япони как Т-2588) и Sankyo (.Япони как CS-807.). Причем соединени показывают великолепную ED in vivo, равную 2,88 мг/кг, в сравнении с Т-2588 (10,8 мг/кг) и CS-807 (7,8 мг/кг).
Предлагаемые соединени при испытуемых дозах не про вл ют признаков токсичности и о тнос тс к категории малотоксичных соединений.
Claims (1)
- Формула изобретениСпособ получени эфиров 7-/Ь- 2- (2-амино-4- тиазолил)алкеноиламино}- .З-цефем-4-карбоновой кислоты общей формулы ,N.СIIсн R,.V 9НСОО(Ц(I)оде R - аминогруппа, трет-бутоксикарбониламино- , бензилокси- карбониламино-, формилами- но-, хлорацетиламино- или нитробензилиденаминогруппа; 40R- неразветвленный или разветвленный С -С -алкил, C$-Cg циклоалкил, циклопропилме- ттш, циклопентилметил или метоксиметил;45R. - водород или хлор, карбамоил- оксиметил, С1-С3-алкоксиме- тил, пропенилоксиметил, фторэтилоксиметил, ацетокси- метил, 1,2,3-тиадиазол-5-ил 5д тиометил, 2-метил-1,3,4-тиа- диаэол-5-илтиометил 2-амино- 1,3,4-тиадиазол-5-илтиоме- тил или 1-(2-оксиэтил)тетра- зол-5-илтиоэтил;R. - пивалоилокси(С -С$)апкил,ацетокси (Сj-С а) алкил, этоксикарбонилоксиэтил , цикло- гексилацетоксиэтил или 4-ме- тил-2-оксо- 1,З-диоксол-5-ил- метил;X S- или -SO-,отличающейс тем, что.защищенную (2)-2-(2-аминотиазол-4-ил)- 2-алкеновую кислоту общей формулыП--т-14R LHС-соон(II)где R имеет указанные значени ,Кг- трет-бутоксикарбониламино-, бензилоксикарбониламинот, формиламино-, хлорацетил- амино- или нитробензилиден- аминогруппа,или ее реакционноспособное производное , такое, как смешанный ангидрид метансульфоновой кислоты или метан- сульфонилхлорид, хлорангидрид или ангидрид кислоты с оксалилхлоридом, цианурхлоридом или оксихлоридом фосфора , подвергают аминированию фармацевтически приемлемым эфиром 7- /J- амино-З-цефем-4-карбоновой кислоты общей формулы(III)где R3, R и X имеют указанные значени ,или его реакционноспособным производным при температуре -6С... в течение 0,5-3 ч в инертном растворителе , таком, как дихлорметан, а дл получени соединени формулы (I), где Rf - аминогруппа, соединение формулы (I), где R1 - защищенна трет-буток- сикарбонилом, бензилоксикарбонилом, формилом, хлорацетилом или нитробен- зилиденом аминогруппа, обрабатывают кислотой, водорастворимым основанием или кислотой Льюиса в инертном растворителе при -50...+50°C дл удалени защитных групп.CH,OCONH, ,SO,2,3-тиаДПачШ15-ил)НС1- 7 Гц, 311) 3,40(дл.А отАВХ, J « 5 Гц, J 18,9 Гц,110, 3,6П(дд, В от АВХ,J - 3 Гц, J - 18,9 Гц, IH),5,03(д, J 5 Гц, III),5,80, 5,9(ЛВк, J - 6 Гц, 211),5,96(дд, J - 5 Гц, J - 8 Гц,IH), 6,25(с, ПЬ, 6,49 (к,J - 7 Гц, III), 6,59 (дд,X от АВХ, J - 3 Гц, J - 5 Гц,1Н), 8,40(д, J - 8 Гц, IH).«SO, 3485, 1,21 (с,.910, 1,90 (д, J - 2-5 3430, 3395, - 7,0 Гц, ЗН) , 3,40, 3,52 1786, 1735, (ЛВк, J 18,0 Гц, 211), 4,76 1672, 1525, 5,03 (АВк, J - 16, 9 Гц, 211), 1330, 1126 5,02 (д, J 5,0 Гц, III),5,12 (с,211), 5,54 (тир, 2Н),5,77-5,95 (м.ЗП), 6,22 (с,1Н),6,45 (к, J - 7,0 Гц, III),8,45 (д, J - 9,0 Гц, III)3480, 3390, 1,20 (с, 9Н), 1,95 (л, J - 8 Гц, 2-1 1785, 1750, ЗН), 3,51, 3,62 (ЛВк, J - 15 Гц, 1670, 1600, 211), 4,06, 4,16 (ЛВк, J - 14 Гц, 1520, 1365, 2И) , 5,08 (д, J 5 Гц, Ш), 1110, 990 5,50 (тир, 2Н), 5,83 (с,2Н),5,92 (дд, J - 5 Гц, J 8 Гц, III), 6,28 (с, IH), 6,52(к,J - 8 Гц, III), 8,53 (с,ПО,8,63 (д, J 8 Гц, 111).He определ ют1,05 (т, J - 8 Гц, 311), 2,112-1(с,ЗН), 2,37 (хв, J - 8 Ги.2Н), 3,23-3,77 Гц,210, 5,02 (д,J - 5 Гц, ПО, 5,26 (с,2Н), 5,82, 5,92, (АВк, J - 6 Гц, 211), 5,98 (дд, J - 5 Гц, J -9 Гц, 110, 6,32 (с, ПО, 6,42 (т, J - 8 Гц, IH), 6,56- 6,66 (н, НО, 8,10 (д, J -9 Г, 111).,05 (т, J - 8,0 Гц, 310,2-1, ио1 ,54 (д, J - 6 Гц, ЗН), 2,07лучение(с, ЗН), 2,36 (ки, J - 8.0 Гц,1-3211), 3,42 (дд, А от ЛВХ, J-7,0 Гц, J - 20,0 Гц, ПО, 3,61 Ош, В от ЛВХ, J 4,0 Гц, J - 20,0 Гц, III), 5,03 (д, J -5 ,0 Гц, 1(1), 5,46 (тир, 2Н),5.98(дд, J - 5,0 Гц, J 9,0 Гц, ПО, 6,29 (с, 1Н), 6,42 (т,J 8 Гц, 111), 6,58 (дд, X от АВХ, J 4 Гц, J - 7 Гц, Ш),6.99(д, J - 6 Гц, ПО, В,19 (J - 9 Гц, 1/211) 8,26 (д,Л -9 Гц, 1/2Н).J475, 3380,1,02 (т, J 7,5 Гц, 311),2-1,Ш5, 1783,1,20 (с, 9И), 2,34 (дк, J -2-2,1750, 1674,- 7,5 Ги , J 8 Гц, 2Н),2-3 .1522, 1285,3,43 (дд, Л от АВХ, J 2-41123, 982 7 Гц, J 18,9 Гц, IH),получение 1-1,3,63 (дд, В от АВХ, J 3 Гц,получение 3-2. J - 18,9 Гц, 111), 5,06 (д, . J - 5 Гц, НО, 5,48 (с,211),5,84, 5,94 (ЛВк, ,4 Гц, 2Н),5,97 (дд, J - 5 Гц, 111), 6,27(с, НО, 6,42 (т, 3 8 Гц, Ш),6,63 (дд, X от ЛВХ, J - 3 Гц,J 7 Гц, НО, 8,36 (д. J 8 Гц, IH)3250, 2715, шнр, 1,12 (т, J 7,5 Гц, ЗН), Получение 4-2 1782, 1747, 1,20 (с, 911), 2,37 (ив, 1660, lf.27, J - 7 Гц, 2Н), 3,75 (дд, 1278, 1123, А от ЛВХ, J 7 Гц, J - 982 19,8 Гц, 1Н, 3,71(дд, В от АВХ, J 3,5 Гц,J 19,8 Гц, Ш), 5,17 (д,J 5 Гц, HI), 5,82, 5,91(АВк, J 6,3 Гц, 2IO, 5,92(д, J - 5 Гц, НО, 6,32(т, J 7,5 Гц, 1Н), 6,67(дд, X от АВХ, J - 3,5 Гц,.1 - 7,5 1ц, ПО, 6,69 (с, ПОТ а 6 л и ц а I8 H.N1ЮЭH.NЭтоксн- S карвоннл- окси- этилII .N4-Метил- 2-охсо- 1.3-д - оксол- 5 илметилЦикло- гекснл- ацеток- сиэтил13K-NEt. ClEtH.NCH,0- изо-РгПОМEt-ОНИ (2- - пропеинл )Et CH,0(2- фтор- этил)дел ют 1,06 Ст, J - 8 Гц, 311), 1,20 2-1(с, 9Н), 1,53 (д, J - 5 Гц, ЗН),2,38 (KB, J - 8 Гц, 211), 3,203 ,76 (м, 2Н), 5,02 (д, J - 5 Гц,IH), 5,23 (лир, 2Н), 5,676 ,06 (м. Ж), 6,33 (с, 1Ю,6,42 (т, J - 8 Гц, IH), 6,526 ,62 (с, IH), 6,86-7,00 (м,1Н),7,96, 8,06 (2Хд, J 9 Гц, IH) 1,05 (т, J - 8 Гц, ЗН), 1,30 2-1(т, J - 7 Гц, ЗН), 1.57(д, J-5 Гц, ЗН), 2,37 (KB, J - 8 Гц, 2Н, 3,20-3,80 (н, 2Н), «,20 (к. J - 7 Гц, 2Н), 5,01 (д, J -5 Гц, Ш), 5,23 (юнр, 2Н), 5,96 (дд, J - 5 ru.J - 9 Гц, IH), 6,33 (с, 1Н) 6,42 (д,J - 8 Гц, IH), 6,53-6,63 (н, IH), 6,80-7,00 (м, 1Н), 7,95 (д, J -9 Гц, II)385, 1,05 (т, J -,5 Гц, ЗН), 2,19 2-1 816, (с, ЗН), 2,38 (KB, J - 7,5 Гц, 1732, 2Н), 3,43 (дд, А от АВХ, J 523, 6 Гц, 19,8 Гц, 1Н), 3,70 1015 (дд, В от АВХ. J - 4,0 Гц, J -19 ,8 Гц, 110, 4,95, 5,13 (ЛВх, J - 14 Гц, 2Н), 5,09 (д, J 5 Гц, Ш), 5,49 (вир, 2Н), 6,01 (Ли, J - 5 Гц, J -8 ,5 Гц, 1Н), 6,30 (с, 1 Гц), 6,44 (т, J - 7,5 Гц, IH), 6,63 (дд, X от АВХ, J - 4 Гц, 1-6 Гц, Ш), 8,35 (д, J - 8,5 Гц, IH)дел ют 0,85-1,90 (м, ПН), 1,06 (т, 2-1 J - 8 Гц, ЗН), 1,53 (д, J - 5 Гц, ЗН), 2,20 (д, J - 6 Гц, 2Н), 2,38 (KB, J - 8 Гц, 10, 3,20-3,76 (м, 211), 5,02 (д, J - 5 Гц, 111), 5,25 (тир, 2И), 5,96 (дд, J - 5 Гц, J - 9 Гц, НО, 6,32 (с, 1Н), 6,42 (т, J - 8 Гц, 111), 6,53-6,63 (н, 1Н), 6,97 (к, J - 5 Гц, 111), 8.00, 8,05 (2Хд, J - 9 Гц, III)3385, 1,05 (т, J - 7,5 Гц, 311), 1,22 2-1 1783, (с, 9Н), 2,40 (кв. J - 5 Гц, 210, 1670, 3,51, 3,82 (.Лек, J - 18 Гц, 2(1), Получение 3-2 1523, 5,12 (д, J- 5 Ги, IH), 5,27 (тир, 1103, 211), 5,83-6,01 (м, 311), 6,32 (с, 111), 6,41 (т, J - 7,5 Гц, 111),. 8,27 (д, J - 8,0 Гц, 1Н)3375, 1,06 (т, J - 7,5 Гц, ЗН), 1,22 2-1 1775, (с, 9Н), 2,47 (KB, J - 7,5 Гц, 1601, 2Н), 3,65, 3,87 (Лвк, J - IB Гц, 987 2Н), 4,66 (д, J - 5 Гц, IH),5,47 (шнр, 211), 5,86, 5,99 (Авк, J - 6 Гц, 2Н), 6,17 (дд, J - 5 Гц, J - 10 Гц, Ш), 6,38 (с, IH), 6,38 (т, J - 7,5 Гц, 1Н), 8,42 (д, J 10 Гц, IH)3390, 1,06 (т, J - 8 Ги, ЗН), 1,22 2-1 1785, (с, 9Н), 2,40 (к, J - 8 Гц, 2-5 1670, 2Н), 3,32 (с, ЗН), 3,56{с, 2Н), 1520, 4,30 (с, 210, 5,06 (д, J - 5 Гц, 1125, III), 5,23 (шнр, 2Н), 5,90 (с, 210, 5,95 (дд, J - 5 Гц,III), 6,35 (с, Ш), 6,45 (т, J 8 Гц, IH), 8,06 (д, J -9 Гц, 1Н)3370, 1,06 (т, J- 8 Гц, 311). 1,15 . 2-1 1775, (д, J - 5 Гц, 611), 1,22 (с,911), 1670, 2,37 (KB, J - 8 Гц, 211), 3,57 1360, (с., 2Н), 3,58 (септ, J - 5 Гц, Ш), 4,35 (с,2Н), 5,04 (д, J -5 Гц, 1Н), 5,29 (тир, 2Н), 5,87 (с, 211), 5,92 (ад, J 5 Гц, J - 9 Гц, НО, 6,32(с, 1Н), 6,43 (т, J - 8 Гц, 1Н),8,07 (д, J - 9 Гц, IH)3390, 1,03 (т, J - 7 Гц, ЗН), 1,20 2-1 1750, (с,910, 2,17-2,52 (с, 2Н),1600 3,59 (с, 2Н), 3,97 (м, 211),4,38 (с, 211), 5,08 (д, J 5 Гц, 111), 5,13-5,36 (н, 2Н), 5,52 (шнр, 2Н), 5,69-6,1I(м, 4Н), 6,28 (с, 110, 6,43 (т, J - 7 Гц, IH), 8,37 (т, J 8 Гц, 1Н)3396, 1,05 (т, J - 8 Гц, ЗН), 1,23 2-1 1752, (с, 910, 2,38 (дк, J - 8 Ги,1602, J - 3 Гц, 2Н), 3,56 (т, 2Н), 3,66 (дт, J - 4,5 Гц, J шипи-г:;::г18 HjN Et CHjOCOMe S191I,NEtCH,OCONH, АОЭS20H,NCH4OrONHt ПОЭ21EtCF.COO22HjHEtCHjOCONHtH,HОЦОСОМНг Этокси- карбо- иклоксн- этил24H.N4-Метнл- S 2-оксо- 1,3-диок- сол 5-ил- метил25Н,КEtCHjCl,2,3Тиаднаэол5-нл )28,8 Гц, 2Н), 4,40 (с, 2Н), 4,50 (дт, J - 4,5 Гц, J - - 46,8 Гц, 211), 5,03 (д, J 5 Пи, 1Н), 5,19 (с,2Н), 5,85(с,2Н), 5,92 (дд, J - 5 Гц, J - 8,5 Гц, HI), 6,32 (с, НО,6,41 (т, J 8 Гц, 1Н), 8,02(д, J 8,5 Гц, 1Ю3470, 3380, 1,05 (т, J - 8 Гц, 311), 2-1 1785, 1742, 1,22 (с, 9Н), 2,0 (с, ЗН), 1670, 1602, 2,88 (KB, J - 8 Гц, 211), 3,42, 1521, 1122 3,61 (ЛВк, J 18,0 Гц, 2),4,82, 5,12 (АВк, J 13,5 Гц,210, 5,09 (д, J 4,5 Гц, IH),5,45 (тир, Н, 5,86, 5,95(ЛВк, J - 6 Гц, 2Н), 5,95(дд, J - 4,5 Гц, J 8,0 Гц, Н),6,31 (с,Ш), 6,44 (т, J - 8,0 Гц,ПО, 8,31 (д, J - 8,0 Гц, ПО3480, 3390, 1,05 (т, J - 7,5 Гц, ЗН), 1,53 2-1 I7BO, 1727, (д, J - 6 Гц, 310, 2,07 (п, ЗН), 1668, 1500, 2,41 (кв. J - 7,5 Гц, 210, 3,38, 1325, 1070 3,55 (АВк, J - 15,0 Гц, 2Н),4,78, 5,02 (АВк, J - 13,5 Гц,2/2Н), 4,81, 5,05 (АВк, J -13 ,5 Гц, 2/2Н), 4,99 (с,2Н), 5,01 (д, J - 5 Гц, 1К), 5,30 (тир, 2Н), 5,92 (дд, J - 5 Гц, J - 9 Гц, 1Н), 6,34 (с, Ж), 6,38 (т, J 7,5 Гц, Ж), 6,96 (к, J - 6,0 Гц, I/2H), 7,08 (к, J - 6,0 Гц, 1/2Ю, 7,94 . (д, J 9,0 Гц, I/2H), 7,96 (д, J - 9,0 Гц, I/2H)Не определ ют 1,05 (т, J 8 Гц, ЗН), 1,23 2-1 (с,911), 2,38 (KB, J - 8,0 Гц, 210, 3,44, 3,68 (АВк, J-18,9 Гц, 2Н), 4,82, 5,08 (АВк, J - 14,4 Гц, 2Н), 5,05(д, J - 5,0 Гц, 1Н), 5,14 (с,2Н), 5,51 (с,2Н), 5,83-6,02 (к,311), 6,34 (с,ПО, 6,41 (т, J 8,0 Гц, НО, 8,17 (д, J - 8,5 Гц, НО ..-Вычислено,:Получение 4-1С 44,05;Н 4,44;N 10,28,F 8,36.С„И„Н °1в8/э Найдено,А: С 44,10; Н 4,62; N 9,89) F 8,40.3480, 3390, 1,08 (т, J 8 Гц, ЗН), 1,20 2-1 2960, 1785, (с , 9Н), 1,54 (д, J - 5 Гц, ЗН), 1740, 1670, 2,35 (KB, J - 8 Гц, 2Н), 3,44, 1390, 1330, 3,58 (АВк, J - 18 Гц, 211), 4,80, 10655,02 (АВк, J - 15 Гц, 211), 5,06(д, J - 5 Гц, 1Н), 5,87, 5,92(2Хд, J - 5 Гц, ПО, 6,36 (с, 1Н),6,36 (т, J - 8 Гц, ПО, 6,93,7,02 (2Хк, J - 5 Гц, 1Н),fCDCl, + CD6OD Не определ ютli,06 (т,ЗН), I.JO (т, J - 7 Гц, 2-1JH), 1,56 (д, J 6 Гц, ЗН)2.35(ко, J 7 Гц, 2Н) , 3,50 (тир, 2Н), 4,22 (к, J - 7 Гц, 2Н) 4,82, 5,04 (к, АВк, J - 15 Гц,2Н), 5,03, 5,06 ( 2Хд, J - 5 Гц, , IH), 5,86, 5,90 (2Хд J - 5 Гц, Ш),6.36(с, Ш), 6,36 (т, J - 7 Гц, 2Н), 6,86, 6,97 (2Хк, J - 6 Гц, 111) CCDClj CDjODJ3320, 1820, 1,07 (т, J - 8,0 Гц, ЗН), 2,17 2-1 1775, 1726, (с,311), 2,35 (KB, J - 8,0 Гц, 2-4 1660, 1330, 2Н), 3,43, 3,58 (ЛВк, J 1077- 18,9 Гц, 211) „ 4,72, 5,06(АВк, J - 13,5 Гц, 2Ю, 5,01с,2Н), 5,05 (д, J - 5 Гц ,.1Н),5,89 (д, J - 5 Гц, Ш), 6,33(с, 1Н), 6,35 (т, J - 8 Гц,Ж)3475, 3390, 1,06 (т, J - 8 Гц, ЗН), 1,20 2-1 2960, 1790, (с,9Н), 2,43 (к, J - 8 Гц, 2Н), 1750, 1670, 3,56 (с, 2Н), 4,00, 4,20 (АВк, 1600, 1360, J - 13 Гц, 210, 5,04 (д, J 1110 5 Гц, III), 5,36 (вир, 210,5,81 (с, 2Н), 5,91 (дд, J 5 Гц, J - 9 Гц, Ж), 6,34(с,111), 6,40 (т, J - 8 Гц,Продолжение табл.):;::гПродолжение табл.36H,Nцикло- H PrMe37цикло- ,ОГОНН, Рг38H,NМеО-Ме СН,ОСОНН, 19,8 Гц, В от ABW,I1I), 5,02 ( , J - 5 Гц, HI), 5,37 (мир, 211), 5,82, 5,94 (АВк, J - 7 Гц, 211), 6,00 (дд, J - 5 Гц, J - 8,5 Гц, IH), 6,35 (д, J - 10 Гц, IH), 6,38 (м, IH), 6,60 (дд, J - 2,7 Гц, J 8,5 Гц, X от АВХ, Ш),7,96 (д, J 8,5 Гц, IH)3495, 3395,1,23 (с,9Н), 1,40-1,92 (м,9Н),2-11797, 1756,2,39 (дд, 3 - 7,5 Гц. J1678, 1602,- 7,5 Гц, 2Н), 3,04 (дд, J1132- 6,3 Гц, J - 19 Гд, А от АВХ,IH), 3,62 (дд, J - 3,6 Гц, J 19 Гц, В от ЛВХ, Н), 5,02 (д, J - 5,5 Гц, IH), 5,22 (шир, 2Н), 5,82, 5,92 (АВх, J - 5,5 Гц, 2Н), 5,98 ( д, J - 5,5 Гц, J - 8,5 Гц, 1Н), 6,33 (с, 111), 6,45 (т, J «-7,5 Гц, 1И), 6,60 (дд, J 3 ,6 Гц, J - 6,3 Гц, X от АВХ, Ж), 7,85 (д, J - 8,5 Гц, НО3480, 3400, 1,21 (с,91), 1,40-2,0 (н,8Н), 2-1 1783, 1740, 2,75-3,12 (м,1Н), 3,42, 3,52 1668, 1601, (АВк, J - 19,8 Гц, 2Н), 4,76, П225,01 (АВк, J - 14,4 Гц,2Н), 4,98(д, J - 5 Гц, 1Ю, 5,28 (инр, 2Н), 5,55 (шир, 2Н), 5,82, 5,88 (АВк, J - 6,3 Гц, 2Н), 5,90 (дд, J - 5 Гц, J - 8,5 Гц, 1Н), 6,28 (д, J - 9,5 Гц, Ш), 6,34 (с, 111), 7,68 (д, J - 8,5 Гц, Ш)3490, 3431, 1,22 с,9Н), 3,36 (с,311), 3,42, 2-1 3396, 3202, 3,59 (АВк, J 18 Гц, 2Н), 3189, 1785, 4,39 (д.Л - 5,5 Гц,2Н) ,4,85 шир.2Н) 1735, 1668, 4,94, 5,23 (АВк, J - 14 Гц, 2Н), 1602, 1325, 5,02 (д, J - 4,5 Гц, Ш), 1123, 1097, 5,90 (м, ЗН), 6,51 (с, Ш), 1072, 1000, 6,56 (т, J - 5,5 Гц, Ш), 8,87 982(д, 1 9 Гц, 1Н)И р н м с ч а и и с Et - этил, Рг - пропил, Me - метил, ЛОЗ - ацетокси-этил, АОМ - ацетокснметип, ПОЭ - пи- вапонлокснотнл, ПОМ - тшвалшыокгиметнлТаблица IN--г-С -coNHv- N«А7г )РЦСО01ЦCII.OLONH .Не СП,8(1,2,J-тиадин JOJI-5-1UIJСО01Ц1787, 1545,1795, 1680, 1300, 995Ош, В от АВХ, J-3 Гц, J-9.9 Гц, 1Н), 5,02 (д, J«5 Гц, Ш), 5,85 (с, 2Н), 5,94 (дд, J-5 Гц, J-8 Гц, 1Н), 6,42-6,62 (м, 211), 6,69 (с,1Н, 8,01(д, J-8 Гц, 1Н), 9,62(шир, 1Н) |,2Нс,ЯН),1,51(с,9Н), 2,,.1-7 Гц, ЗН),3,39, 4,13(АВк, J-17 Гц, 2Н), 4,81, 5,05(АВк, I - 13,5 Гц, 2ll),5,02Cfl,J- 4,5 Гц, tll),5,U5(c,2H), 5,87 (с,211), 5,91 (дд, J- 4,5 Гц, Л-8,5 Гц, 111), 6,52(д, J-7 Гц, 1ЮХ73 (С,1Н), 7,90 (д, J - 8,5 Гц, 1Н),8,47(шир, 1Н)1,20(с,9Н),1,50(с,9Н), 2,06(д, J-7 Гц, ЗН), 3,54 (шир,2Ю,3,96,4,18/ABK,J-i3ra,2IO, 5,03 (fl,J-5 Гц,)Н),5,80(с, 2H),5,86(jm,J-5 Гн,ЛПолучение 1-1Получение 1-1llltilZZlIIZtllBOCNII ЕСII5BOCNH Et HАОЭ6HOCNII КС IIЛОМ7BOCNII Et (I8BOCNII Et H9BOCNH Et IIЭтоксик р- SO Вокнлохси- этклВОСНИ F.t H4-Метил-2- onco-1,3- лмоксол-5- илметнлгИрплспжминс т Сл, 2 9Гl8 Гц,1Н).«,52(л, J- -7 ГЦ.1Н),6,72(с.1Н, 8,15(д. J-8 Гн,1Н),8,52(с,1Н),9,05(шир,)3410,2960,, 1,. J-8 Гц.ЗН),Получение 1-21720,1670,1540, 1,53(с,9Н,2,Ю(с,31П, 1370,1285,П55, 2,46(ки, Гц,2111, 10053,20-3,76(м,2Н,4,99(. , J-5 Гц ,111.1,5,82 5,88(АВк, J-6 Гц. JH), 5.951ЛЯ, J-S Гц. J-9 Гц.ИО.б.иСт, J- 8 Гц,HU,6,53-6,63tM,tH),6,75(c,11l),7.75(д, J-9 Гц,IH),8.76CmHp.lHj Ие определ ют1,07(т, J-7,5 Гц.ЛО,1-21,53(с,9Н),1,5Э(л. J-Пму.1вние 1-3-6 Гц,ЗН),2,07(с,31и,2,48(кв, J-7,5 Гц.2/210,2,501гв, J-7,5 Гц.2/211),J..ZIIJ.SiU.J-4,5 Гц, 1/211),4,9(л,J-«,5 Гц, 1/211),5, 796 ,02(м,1Н;,6,42(т, J-7 ,5 Гц,1Н),6,Л9-6,Ы(м,111),6,7ч(с,|1|).6.93(K.J-6 Гц, 1/211),6,99(к, J - 6 Гц, 1/2Н),7,70 (д, J - 8,5 Гц,l/2ll),7,M(n,J-8,5 Гц,1/2H),8,60Unlp,/2H),9,, 1/2H) То же1,06(т, J-8 Гц,311),1,19 Получение 1-1(с,9Н;,1,52(с,Н),2,«4 Полученне 3-1(ко, J-8 Гц, 2Н),3,43(дд,А от AflX,J-7 Tu.J-19 ,8 Гц,1Н),3,6101Л,В от АВХ, J-4 Tu.J-19 ,8 Гц, 1Н).5,ОЭ(д,J-5 Гц,1Н),5,83, 5,90(АВк, J-4,5 Гц, 211), 5,971дд, J-5 Гц, J-8 Гц, 111),6,45(т, J-8 Гн,1Н),6,58(ДД.Х от АВХ, J-4 Tu.J-7 Гц,1Н),6,73Сс,11П,7,а8(д, J.8 Гц, 111),8,9«Сшир, Ш)3405,3185,шир, 1,08(т, J-7,5 Гц,31и,1,21 Получение 1-1 1802,1/51.1720. (с.9Н).1.52(с.ЗН),2,52 Получение 2-1 1670,1545,1155 (KB, J-7,5 Гц,11),3,8(ЯЛ,А от ABX.J-1,5 Гц,J-19.8 Гц,1Н),3,82(дл,В от АВХ, J-6 Гц, J-19 ,а Гц, 1Н),4,59(дд,J-1,5 Гц, J-4,5 Гц,111),5,84, 5,96(АВк, J-7 Гц,2H),6,23Gm,J-4,5 Tii. П|,1Н),6,38(лл, X отАВХ, ,5 Гц, J-6 Гц,1Н),6,47(т, J-7,5 Ги,1Н),6,72(с,1Н),8,8|(шчр,1Н),8,94 (л, J-9 Гц, III)3410,1785,17 iO, 1,08(т, J-1 Гц,ЗИ),1,20 Получение - 1726,1675,1545, (с,9Н), 1,53(с ,911) , 1,53 1290,1155,1070 (л, J-5 Гц,ЗНТ,2,25-2,65(м.2Н),3,20-3,80(м,2Н),4,97, 5,02(2Хд, J-5 Гц,1Н),5,95(дл, J-5 Гц, J-9 Гц,1Н),6,40(т, J-8 Гц,IH), 6,49-6,59 (м. Ill),6,74(с,Ю,6,90, 6.96(2Хк, J-7 Гц,1Н),7,40,7,45(2Хл,J-9 Гц,1Н)3420,2960,17B5, 1,07(т, J-7 Гц,311),1,30 Погученне 1-5 1765,1730,1675, (т, J-7 Гц,31П,1,53(с. 1550,1370.1290 9Н),1,56(д, J-5 Гк.ЗН), 1155,10802,30-2,66(м,210, 3,10-3,80H,2ll),«,20(A,J-7 Гц,211),4,94,5,00(2Хд, J-5 Гц,110,5,85, 5,, J-5 Гц, J-9 Гц, 111),6,43(т, J-7 Гц,1Н),6.4В-6,63(м,1Н),6,73:с,1Н),6,84,6,90С2Хл, J-5 Гц,111),7,72(л, J-9 Гц,IH)3408,3220,НИР,1,07(т, J-7,5 Гц.ЗН),Получение 1-61818,1783,17251,52(с,9Н),2,17(с,ЗН),1722,1670,1523, 2,96(кв, J-7,5 Гц,21О. 1288,11533,40(дд, A or ЛЯХ, J70 Гц, J-19 Г ,111),3,62(дд, В от ЛВХ, J- .-3 Гц, J-I9 Гц, III), 4,97± ;;±d:i::::lzi:::ti±Циклогексул- S 3410,2930,1790, ацетоксиэтил1755,1730,1680,1540,1290,1160,1075BOCNHЕС Cl3395,3180 br, 1802,1753,1719, 1668,1547,1152, 985 .13BOCNHEt14BOCNHEt CH,0-i-Pr15BOCNH Fl CHtO(2-npo- пенил)16BOCNH Et CII,O(2фторэтил )17BOCNHEt CH,OCOMe18BOCNMEt C.HjOCONII..Продолжение табл. 2Т10,2930,1790, 55,1730,1680,40,1290,1160,7595,3180 br, 02,1753,1719, 68,1547,1152, 5 .420,2980,1790, 750,1730,1680, 550,1375,1160410,2960,1780, 1750,1720,1670, 1540,1365,1150, 1120,10953410,1785,1750, 1725,16753420,1792,1755, 1726,1678,1548, 11563570,тир,3415, 3240,шкр,1790, 1752,1730,1679, 1546,11 593520,3405,1778, 1722,1663.1540, 1149,1070(с,2Н),5,00(д, J-5,0 Гц,1Н),5,94(лд, J-5 Гц, J-9 Гц,110,6,43( J-7,5 Гц,1Н),6,56(лд,Х от ABX, J-3 ,0 Гц, J-7,0 Гц, 1К),6,74(с,1И),7,74(д, J-9 Гц,1Ю,8,72(шир,Ш)0, 85-1,95(м, 1411), 1,07Получение 1-7(т, J-8 Ги,ЗН),1,53(с,911),2,15-2,65(м,4Н),3,20-3,,2Н,4,92,5,00(2Х д, J-5 Гц,111),5,82, 5,95(2Х ;щ, J«5 Гц, J-9 Гц,1Н),6,43(т,J-B Гц,1Н),6,48-6,58(м,111,6,73(с,),6,926,98(2Хк, J-5 Гц;1Н),7,72, 7,74(2Хд, J-9 Гц,1101,08(т, J-7,5 Гц.ЗН),Получение t-1t,22(c,9H),t,52(c,9H),л2,51(кв, J-7,5 Гц,2Н),3,64, 3,93(ABK,,2 Гц,2Н),4,76(д,Л-5 Гц,1Н),5,89, Получение 1-26,00(АВк, ,4 Гц,2Н),6,19(дд, J-5 Гц, J-10 Гц,1Н),6,48(т, J-7 ,5 Гц,1Ч1,6,73(с,1И),8,94(д, J-10 Гц,ПО,В,96(шир,1101,07(т, J-8 Гц.ЗН),1,20 Получение 1-1(с, 911), 1,5Мс, 910, 2,45(KB, J-8 Гц,2Н),3,31(с,ЗН),3,53(с,2Н),4,28(с,210,5,03(д, J-5 Гц,1Н),5,86(с,2Н),5,90(дд,J-5 Гц, J-9 Гц,1Н),6,43(т, J-8 Гц,1Н),6,73(с,1Н),7,77(д, J 9 Гц,ПО,8,53(шнр,111)1,07(т, Гц,310,1,15 Получение 1-1(л, J-6 Гц,6И),1,22(с,910,1,53(с,9Н,2,46(кв,J-8 Гц,210,3,58(с,210,3,60(септ, J-6 Гц,110,4,36(с,2Н),3,05(д, J-5 Гц,1Н),5,88(с,2Н),5,90(пд, J-5 Гц, J-9 Гц,ПО,6,45(т, J-В Гц,1Н),6,75(с,110,7,, J-9 Гц, Ш)1,08(т, J-7 Гц,ЗН),1,23 Получение 1-1(с,9Ю,1,53(с,9),2,272 ,60(м,2Н),3,58(с,2Н),3,97(с,2Н),4,36(с,210,5,04(д, J-5 Гц,1И),5,135 ,33(м,2Н),5,67-6,10 м,4Н),6,41(т,J-7 Гц,1Н),6,73(с,1H),7,64(fl,J-8 Гц,1Н)1,07(T,J-8 Гц,ЗН),1,22 Получение 1-1(с,9Н),1,52(с,9Н),2,47(flK,J-8 Гц,J-8 Гц,2Н),3,58(c,2K),3,68(nT,J2 ,5 rn,J-30 Гц, 2Н),4.42(c,2IIJ,4,54(aT,J-4 ,5 ru,J-48 Гц, 211), 5,04fl,J-4,5 Гц,1Н),5,87(с,2Н),5,94(дд,Л-4,5 Tu.J-8 Гц,1Н),6,44(т,Л-8 Гц,1Н),6,73(с,1Н),7,81(д,J-8 Гц,1Н),8,55(шир,1Н)l,06(T,J-8 Гц,310,1,21 1-1(с,9Ю,1,53(с,9Н),2,05 Получение 1-1(c,3H),2,44(Ks, Гц,2Н),3,36, 3,55(ABX,J-18 Гц,2Н),4,78, 5,07(ABK,J-13,5 Гц,2Н),5,02 -.( Гц,1Н),5,о6(с,2Н),5,89(дд,Л-5,0 Гц,J-8 Гц,1H),6,4t(T,J-8 Гц,1Н),6,71(c,1H),7,82(n,J8 Гц,1Н),8,78(шнр,1Н)1,06(т,J-7,5 Гц.ЗН), Получение 1-31,46(e-,J-6 Гц, ЗН), 1,51(с,910,2,06(с,ЗН),2,45(ко,J-7,5 Гц,2/210,2,50хв,J-7,5 Гц,2/2Н),3,44(ш|ф,2Н),4,12-5,31(м,5Ю,5,63-5,92(м,1Н),6,38(т,J-7,5 Гц,1Н),6,72(с,1H),6,B9CK,J-6 ГЦ.1/2Н),7,04(K,J-6 Гц,1/210,7,76(fl,J-8 Гц,1Н)iiiljirziii:ii;;:tzl::zL:ii;19 ВОГНИ r.t CH,OrONH, ПОНЯОСЛНEt С1ЦОСОИН,ПОЭEt CII,OCONH,Этохсикар- бонилоксн- этилBOCNHEt CH,OCONH.,4-Нетил-2- oxco-1,3- диохсол- 5-илметмлBOCNHEtCH,S(1,2,3- ПОМтиадиаэол5- л )BOCNH(1,2,3- Этоксикар- тнадиачол- боннлокги- 5-ил ) этилBOCNHCH,S(2-He- ПОМ1,3,4-тиадназол-5-ил )EtСН ,S (2-11,11- 1.3,4-тиа- длаэол-5-ил)ClltS(l- HOCHjCH, тетразол- 5-нл)Нрплотжснно таЛл, 2 9He определ ют3500,3410,2960, 1775,1730,1720,1670,1540,1150, 10703520,3410,2960, 1780,1760,1730, 1720,1670,1540, 1370,1325,1150, 10753420,2980,1790, 1750,1730,1680, 1550,1375,11603420,2975,1795, 1750,1730,1680, 1550,1375,1160Не определ ют3420,2970,1785, 1750,1725,1675, 1540,1375,11603400,2960,1780, 1750,1720,1670, 1600,1540,1370, 11503420,,|790, 1750,1730,1675, 1540,1375,11601,07(т,Л-7,5 Гц, ЗН), 1,23(с,9Н),1,54(с,9Н), 2,47(KB,J-7,5 Гц,2Н),3.403,56(ABK,J-18 Гц, 210,4,7. 5,07(ABK,J- 13,5 ru,2H),5,02(n,J- 56 Г||,Ш),5,03(с,210. 5,87(с,2Н),5,90(дл,Л- -5,0 Ги.Л-в.Ч Гц,111),6.41(T.J-7,5 Гц,III), 6,76(с,Ш),7,74( 8,5 Г«,Ш),9, I 1(с,Ш) t,07(T,J-8 Гц,ЗН),1,20 (с,Ч11),1,53(с,911),1,46- 1,60(м,ЗН),2,25-2,70(м, 2Н),3,20-3,80(м,211), 4,60-5,30(м,5Н).5,70- 6,03(M,tll),6,43(T,J8 Гц,1Н),6,76(с,ИО, 6,83-7,16(м,1Н),7,76, 7,81(2)U,J-9 Гц,1Ю 1,08(T,J-8 Гц,ЗН),1,32 (T.J-7 Гц,ЗН),1,55(с, 9Н),|,56(д,Л-6 Гц.ЗН), 2,42(KB,J-8 Гц,211),3,46, 3,62(ABic,J-20 Гц,2Н), 4,23(K,J-7 Гц,2Н),4,В6, 5,07(ЛВк,.Г-15 Гц,2Н), 5,02, 5,08(2Xfl,J-5 Гц, 1Н),5,53(тир,2Н),5,87 (n,J-5 Г«,1Н),6,43(т, J-S Гц,1Н),6,77(с,1Н), 6,87, 7,00(х,2Х,Л-6Гц, 1Н) CDClj CDjOD 1,07(т,Л-8 Гц,310,1 ,20 (c,9H),t,S3(c,9H),2,45 (KB, Гц,2Н),3,31(с, 3ll),3,53(c,2H),4,28(c, 2IO,5,03(A,J-5 Гц, 111), 5,86(c,21l),5t90(jm,J- 5 ni.J-9 Гц,1Н),6,4Э (T.J-8 Гц,1).6.7Ч(с, 1IO,7,77(n,J-9 Гц,1Н), 8,53(тнр,1Н) 1,,J-8 Гц,ЗН),1,22 c,91l),t,52Cc,9H),2,48 (KB.J-8 Гц,211),3,53(п1нр, 2II),4,00,4,I6(AB|J-I5 Гц, 2Н),5,02(д, J - 5 In,111), 5,80(c, 2H), 5,86(дд. Tu,J-9 Гц,1Н),6,42 (T.J-8 Гц,1Н),6,, 1Н),Я,05(д,Л-9 Гц,IH), 8,52(т,|10,9,22(шир,|Л) 1,08(T,J-7 Гц,ЗН),1,31 (r.J-7 Гц,ЭН),1,52(с,9Н), l,53(«,J-6 Гц,ЗН),2,43 (кв.Л-7 Гц,2Н),3,62(с, 2IO,4,02,4.27(ABn,J- -13 Гц,2Н),4,25(|с,Л-7 Гц, 2Н),5,09(д,Л-5 Гц,1Н), 5,86(д,Л-5 Гц,1Н),6,43(т, J-7 Гц,1 ),6,78(0,211), 6,85U,J-6 Гц,1Н),8,56(с, IH). CCDC1, CD,OD 1,07(T,J-8 Гц,ЗН),1,20 (с,9Н),1,50(с,9Н),2,49 (KB.J-8 Гц,2Н),2,72(с, ЗН),3,72(с,2Н).4,24, 4,60(ABK,J-14 Гц,2Н), 5,03(n,J-5 Ги,111),5,89, 5,96(ABK,J-6 Гц,210,5,92 (па,J-S Tu.J-B Гц, 111), 6,43(T,J-8 Гц,110,6,76 (с,111),7,82(д1Л-8 Гц, 1Ю.8,53(ашр,111) l,,J-8 Гц,311), 1,20 (с,911),1,50(с,31О,2,49 (KB.J-8 Гц,210,3,64(с, 2Н),4,|6(шир,2Н),5,02 (fl,J-5 Гц,1Н),5,65(иир, 2Н),5,83, 5,90(ABn,J- 6 Гц,2Н) ,5,90(дд,а-. 5 ru,J-9 Ги,1Н),6,40 (T.J-8 Гц,1Н),6,75(с, 1Н),8,06(д,Л-19 Гц,1К), 9,25(п1ир,1Н) ,06(T,J-8 Гц.ЗП),1,20 (с,9Н),1,50(с,9Н),2,50 (|св,Л-8 Гц,),3,70(с, 210,3,95-4,15(м,211), 4,20-4,45(м,4Н),5,03(л,1-2,Иопученне 1-2Получение 1-4Получение 1-5Получение 1-6 Получение 3-3Получение 1-1Получение 3-1Получение 1-1Получение 1-1Получение 1-1.Пролli::lz:nE::i:ni:ti±::±::i:z:;Li;:::TПродо28 BOCNH n-Рг И29BOCNH l-Pr H30BOCNHцик-IIло-Рг31BOCNH цик- Нло-РгМе32BOCNH33 BOCNH цик- CHtOCONHs ло-Pr34BOCNII пик- II ло-РгМеJ-5 Гц,1П),5,88(с,2Н). 5,86(nfl,J-9 Tu.J-5 1ц, IH),6,40(T,J-8 Гц, 110, «,77(с,1Н,7,95(д, Г. 9 Ги,НО,9,00(пшр IH)i 3500,3400,3200, 0,96(T, Гц,ЭН),1,22 Получение 1-1 1785,1750,1720, (с,911), 1,53(с,911} ,1,40- 1665,16401,63(n,2H),2,,J7 Гц,210,3,23-3,77(м, 2H),5,,J.5 Гц,ПО, 5,82,5,90(АВк,Л-6 Гц, 2H),5,970u,J-8 ru,J- -5 Гц,1Н),6,,Л-8Гц, 1Н),6,52-6,63(м,1Н),6,75 (c,HO,7,50(n,J-8 Гц,III)S 3500,3400,3220, 1,07{r,J-7 Гц,6Н),1,20 Получение 1-1 1785,1745,1720, (с,911) , 1,53(с,аЮ,2,71- 1675,16353,18(м,1Н),Э,27-3,80(м,2l),5,03Gl,J-5 Гц,110, 5,83, 5,92(ABK,J-5 Гц, 2Н),5,97(лд,Л-8 ru,J- -5 Гц,),6,30(д, J- -11 Гц,111),6,53-6,65 (м,1Н),6,79(с,1Н),7,67 Ol,J-8 Гц,1Н),8,, 210S 3415,1788,1750, 0,5-1,02(н,4Н),1,22Получение 1-11726,1670,1545, (о,911), 2,10,2,45 (и, НО, 11573,42(дд, J-5,4 ru,J«-18 Гц, А от ЛВХ.1Н), 3,61(дд,Л-2,7 Гц,.1- -18 Гц, В от АВХ.1Н), 5,02(a,J-5 Гц,1Н),5,78 (n,J-12 Гц,|Н),5,80, 5,89(ABK,J-5 Гц,211), 5,99(/m,J-5 Гц,Л-8 Гц, 1Н,6,55(дд,.)-2р7Гц,.)- -5,4Гц, X от АВХ.1Н), 7,79(д,Л-8,5 Гц,110S Не определ ют0,03-1,3(м,5Н),1,20Получение 1-1(с,9Н),1,51(с,910,2,34 дд,.1-5 Гц, J-7,5 Гц, 2H),3,39(nn,J-5,5 Гц, J-19,8 Гц, А от АВХ, 1Н),3,57(лл,Л-3,6 Гц,Л- -19,8 Гц, В от АВХ.Ш), 4,98(n,J-5ru,1lO,5,80, 5,87(ABKjJ-4,5 Гц,210, 5,91 (лд,J-5 ru,,5ru, 11l),6,52(T,J.7,5ru,IH), 6,53(дл, -3.6 Гц. J - -5,5 Гц, X от ЛВХ, 111),6,75(с, 111), 7,76(n,J-8,5 Гц,111), 8,70(шир,1Н)S 3415,1793,1750, I,l7(c,9tl),t,2t(e,9l0, Получение 1-1 1726,1682,1545, 1,52(с,9Н),3,38(лд, А 1Л7.1003от ABX,J-6,0 Гц, J- /-18,5 Гц,1Ю,3,57(лл,В от ABX.J-3 Гц, 1-18,5 1ц,1Н),5,0(д,Л-5 Гц, 111),5,81, 5,90(ABK,J-5,5 Гц,210,6,0(дд,..5 T4, Гц,1Н),6,41(с,1Н),6,56(дд, X от ABX,J3 ru, Гц, ПО,6,70(c,1H),7,76(fl,J-9 Гц,),В,83(шир,1Н)S 3520,3410,1782, 1,22(с,9Н7,1,53(с,9Н), Получение 1-1 1740,1724,1670, 1,30-2,0(м,8Ю,2,85- 1539,1150 3,1б(м,110,3,44(ABn,J-18 ,5 Гц,210,4,81, 5,07(ABx,J-1J,5 Гц,2Н),5,04(fl,J-5 Гц,1Н),5,28(шир,210.5.87. 5.94(ABic.J-5 ,8 Гц,210,5,92(дл,Л-5 Гц,J-7,5 Гц,111),6,35{Я,J-10 Гц,110,6,77(,7,64(n,J-7,5 Гц, III)S 3415,1787,1750, 1,21(c,9lO,1,30-1,88Получение 1-11723,1674,1542, (и,910 ,1,52(с,910,2,48 1155(д,Л-8 Гц,2Н),3,42(nn,J-f Гц,.1-19 Гц, Лот АВХ, ЧО, 3,61 ( д,J-3,6 Гц, Гц, В отABX,IO,5,03(fl,J-4,5ru,110,5,84, 5,92(ABK,J-4 ,5 Гц,2Н),5,96(дд,.14 ,i rn,J-8,5 Гц.111),6,49(T,J-8 Гц, 110,6,60(Dfl,J-3,6 ru,J-6 Гц, Xот ЛВХ,111),6,77(с,1Н),Прол:TПродолжение табл 2 9izizrzzlz158122334Продолжение табл. 2±±:::zzrzzzzzr:zz35 BOCNH Met)- rltjOCONH, Me36 СЫ1Н Et37 OHCNH Et38 C1CH,- Et (ONH39 NOtPh EtCHII р и м е ч ч н е. ВОС - трет-вутоксикарйон ш, ГЫ - Ренэолокснкарбонн , Рг - пропил, Ви - Йутмч, ЛОМ - лкетоксннетнл, ЛОЭ - ацетс1ксиэт Ш.ТаблицаЭH,NH.NMeMe MeНПОМ SCH,OCONHi S C1IS(1,23- SH,NH,NH.NEt EtEtтиаднаэо 5-ил )НИАОМ АОЭПОМF. -БОСМН 163 R.-BOCHH 90 951-3 (по- В„-Н лученле) S 2-1 R,-BOCNH 4802-2 К.-С1СНГОЫН 143 ТРИ 76мг NH,CSNH,ЛсОИа 41 мл 4Г4 экв(2 зкв)2-3 R.-HCONH 1831ЮЛС 2 N НС1-3,50,3 мл2-4 R.-BOCHH 120ПХМ 1 МС1, 80мгАничол0,1(3 экв)0,5 мл1-t 114ЛХМ1,5 ПОМ I 56 млХ1СОл62мгО,5(полу-СИ экв)ченис3183,1676,12981093,81ир, 173В,1290,,1755,1550,3230, 1685,1745, 1520,Получение 1-1Получение 1-1-8,5 ГЦ.1Н), 8,48(пшр,Ш) 1 ,23(c,9H) , I ,52(c, 9H) , 3,37 (с, ЗН) , 3,35, 3,57 (ABK,J-18 Гц,2Н),4,43 (n.J-5,5 Гн,2Н),4,77, 5,04(ЛВк,Л-14 Гц,2Н), 4,98(n,J-4,5 Гц, 111), 5, 10 (ВНР, 211), 5, 78 (дд, J- -4,5 fu,J-8 Гц, 1И), 5,85 (с,2К),6,57(т,Л-5,5Гц, 1Н),6,92(с,1Н),8,34(д. J-8 Гц, I1IJ1,03(т,Л-7,5 Гц, 311), 1, 20 (с,) , 2, 38 (ив, J- 7, 5 Гц,211),Э,30( д, А от ЛВХ,J-6 ru.J-18,9 Гц,1Н),3,51(дл, В от ABX.J-3 Гц,-1-18,9 Гц, НО,4,98(n,J-5,5 Гц,1Н),5,5,5,30(АВк, J-I3 Гц,2Н),5,78, 5,(c,J-4,5 Гц,210,5,92(лд,Л-5,5 ru,J8 Гц,1Ю,6,43(т,Л-7,5ГЦ,1Н),6,70(с,1Н),7,36(с,5H),7,89(..,J-8 Гц,1Н)9,45(иир,1Н)1,07(T,J-8 Гц, ЗН), 1,20(с,9Н),,37(|св,Л-8 Гц,2Н), 3,20-3, 76 (м,2К), 4,97(n,J-5 Гц,1Н),5,82(с,2Н),5,92(ад,Л-5 ru.J-9 Гц,1Н),6,45(т,Л-8 Гц,1Н),6,50-6,62(м,1Н),6,77(с,1Н),7,93(т,Л-9 Гц,1Н),8,49(с,1Н)1,08(T,J-8 Гц, 311), 2, 25- Получение 5-12,63(н,2Н) ,3,23-3, 78 (к,2Н),4.27(с,211),5,02(д,J-5 Гц,1Н),5,86(с,2Н),5,90(дд,Л-8 Гц,Л-5 Гц,1Н),6,47(т,.)-9 Гц,1Н),6,55-6,61(н,1Н),6,85Сс,1Н),7,78(т,Л-8 Гц,1Н)1,14(т,Л-7 Гц, ЗН), 1,22(c,9H),2,56(K,J-7 Гц,2Н),3,23-3,82(м,2П),5,08(n,J-5 Гц, |Н), 5,87, 5,97(ABx,J-5 Гц,2Н),6,03(дд,J-5 Гц,Л-8 Гц, 110,6,576 ,69(м,1Н),6,69(г,Л7 Гц,1Н),7,27(е,ПО,7,71 (д,Л-8 Гц,1Н),8,16,8,34(ABK,J-9 Г, 410, 9, 21(с,1ЮПолучение 5-1«1}COOK,,,-EOCNH 100 R,-BOCNH 150 R,-BOCNH 160 R,-BOCNH 102F. -БОСМН 163 R.-BOCHH 90 95В„-Н R,-BOCNH 480ТФУ 1 миДХ«AlClj 51 мг Анизол(1,5 экв) ТФУ 2 млТФУ 2 млТФУ 3 мл ТФУ 1,5 млКомнатпл-30КомнатнаКомнат маДМФ 1 мл ЛОЭВг 165мл К,Г03110нг 2,5 ТФУ 5 мл-1К.-С1СНГОЫН 143 ТРИ 76мг NH,CSNH,ЛсОИа 41 мл 4Г4 экв(2 зкв)R.-HCONH 1831ЮЛС 2 N НС1-3,50,3 млR.-BOCHH 120ПХМ 1 МС1, 80мгАничол0,1(3 экв)0,5 мл114ЛХМ1,5 ПОМ I 56 млХ1СОл62мгО,5-30 -ОКомнатна-30 -3085 74 55 - 5587 59 3387 80 63 81 3370 92 75 48116 453834099НО80491римечание. Ас- ацетил, АОЭ - ацетокснэтип, ЛОМ - аиетоксинетил, БОС - бутохснкарбонил, БэОК - ве зилоксикарВоиил,ЦГАЭ - инклогекснлацегоксиэтнл, ХЛБК - хлорпербенэовна кислота, ДХМ - дихлормета , ДИА - дннетилацетамид, ДМФ - диметилформанид, ЛОЛ - 4-чет 1л-1-оксо-1,3-д о сол-5-ил-иеткл, ЭКОЭ - этокс карбо илоксиэт л.Е - эткл, ПОЭ - пивалонлоксиэтил, ТФУ - трифторугсус а кислота.Продолжение табт. 3fl-CONH-pYR/WCOOft,2,3-тиадиаэол- S-ип)лучение)Таблиц а4COOft,ПримерИсходное соединение , мг24 2526 272029 3032 333436 37 38 39БОСШБОСННEtEtБОСНН ll-PrC1I,S(I, ЭКОЭ SI,Э-тиадиаэол5-ил )СИ 5(2- ПОИ SМе-1,3,4-тиадиаэол5-ил )СИ jSa-H, S1,3.4-тиадиазол5-ил )CK,SU- 5НОСИ fСН -тетразол5-мл )Н s3-1(по- X - SO 170 ДХН 4 рвт, 55 мл - 05 лучение)(2 экв)1-1 (но- R4-H 279 ДМФ 5 ПОШ 150 ми К.ГО. лучение)„1-1 (no- R -Н 195 ДМФ 3 ПОМ1 63 мл К„СО, лучение) „1-1(по- R4-H 275 ДМ 3 ПОМ1 112 лучение)EOCNH БОСННBOCNHБОСНН БОСН11 BOCNH1-Рг IIцикло- Ргциклс- РгНецикло- РгМецикло- РгСИ,ОСОНН, ВОСНИ МеО-Не CH DCONII t - CbzNH 01ICNHC1CII,- -СОШHO, Ph-CH-NEt Et EC EtЫ (получение )I-Кiio- лучсмис)1l-l(получение )l-l(no- лученне)1-1(получение )I-I(получение )1-1(получение )(получение )1-1(получение )5-I(получение )5-1(получение )5-Чио- лучспне)R4-H 289ДМФ 4R,-H 259ДНФ 4R4-H 312ЯМФ 3k,-ll 150ДМФ 2ДМФ 2 R,-H 120R4-H 230ДНФ 3R,-H 236ДМФ 3R,-H 371ДНА 5Rf-H 153ДМФ 350Rj-HjN 50ДХК 1R,-H,N 50ДХК 3ЦОМ1 200 млПОМ1 170 млIIOH1 118 мл (1,2 эхв)ПОМ1 61 мл (1,2 эки)ПОМ1 43 млПОМ1 87 мл (1,2 эка)ПОМ1 78 мл (1,2 экв)ПОМ1 120 мл (1,2 экв)ПОМ1 65 мл НСООН 26 млClCHjCOCl 12 мл86 млК,С051122 млKjCOjI163 млК,СО,2/3US млК,С03 128 млК,СО,60млK,COS61млК,СО, 89 мл1.50,5I0,71К,СО} 107 млЭтидгек- 1,5саноат0,54 клKtCOj92 мл0,5 0,5Ас,О66 МППиридин 0,5 12 млOtNC4H4CHO CcC(H,0,H2,523 мл1 млпримечание. Q - бокова цепь кислоты бет карСоксигруппы, Q - цефемовое дро,Та-блица 5Опыт | Максимальный сывороточньй уровень1Me H8,62MeCHjOCONH 13,43Et H14,14EtCH CONH,9,35AMOK-15,7 сициЛИНСоставитель Н.Капиталова Редактор Н.Гунько Техред М.МоргенталКорректор И.МускаЗаказ 2026Тираж 330ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета по изобретени м и открыти м при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушска наб., д. 4/5Продолжение табл04РеагентДобавкиВрем ,Температура . °СВыход55 мл - 05 в)150 ми К.ГО. „63 мл К„СО, „112200 мл170 мл118 мл эхв)61 мл эки)43 мл87 мл эка)78 мл экв)120 мл экв)65 мл 26 млCOCl86 млК,С051122 млKjCOjI163 млК,СО,2/3US млК,С03 128 млК,СО,60млK,COS61млК,СО, 89 мл1.50,5I0,71К,СО} 107 млЭтидгек- 1,5саноат0,54 клKtCOj92 мл0,5 0,5Ас,О66 МППиридин 0,5 12 млH4CHO CcC(H,0,H2,51 мл-25 (-25)- (-30)(-15)- (-30)(-15)- (-30)-20 -30 -30-30 -30 -30-25 -7-20-20 4563- 10556.186551285518370201631864713334643143 38105792164319572136904795543220
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP6728085 | 1985-03-29 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU1581223A3 true SU1581223A3 (ru) | 1990-07-23 |
Family
ID=13340398
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU864027240A SU1581223A3 (ru) | 1985-03-29 | 1986-03-28 | Способ получени эфиров 7- @ -[2-(2-амино-4-тиазолил)алкеноиламино]-3-цефем-4-карбоновой кислоты |
SU874203179A SU1575941A3 (ru) | 1985-03-29 | 1987-08-26 | Способ получени фармацевтически приемлемых эфиров 7- @ -/2-(2-амино-4-тиазолил)алкеноиламино/-3-цефем-4-карбоновой кислоты |
SU874203251A SU1556541A3 (ru) | 1985-03-29 | 1987-09-08 | Способ получени фармацевтически приемлемых эфиров 7- @ -[2-(2-амино-4-тиазолил)-алкеноиламино]-3-цефем-4-карбоновой кислоты |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU874203179A SU1575941A3 (ru) | 1985-03-29 | 1987-08-26 | Способ получени фармацевтически приемлемых эфиров 7- @ -/2-(2-амино-4-тиазолил)алкеноиламино/-3-цефем-4-карбоновой кислоты |
SU874203251A SU1556541A3 (ru) | 1985-03-29 | 1987-09-08 | Способ получени фармацевтически приемлемых эфиров 7- @ -[2-(2-амино-4-тиазолил)-алкеноиламино]-3-цефем-4-карбоновой кислоты |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4731361A (ru) |
JP (1) | JPS6289A (ru) |
KR (1) | KR870001983B1 (ru) |
AT (1) | AT392471B (ru) |
AU (1) | AU580855B2 (ru) |
BE (1) | BE904517A (ru) |
BR (1) | BR1100475A (ru) |
CA (1) | CA1269655A (ru) |
CH (1) | CH669600A5 (ru) |
DE (1) | DE3610581A1 (ru) |
ES (2) | ES8800237A1 (ru) |
FR (1) | FR2579597B1 (ru) |
GB (1) | GB2173194B (ru) |
GR (1) | GR860838B (ru) |
HK (1) | HK47993A (ru) |
IL (1) | IL78301A (ru) |
IT (1) | IT1191997B (ru) |
NL (1) | NL192926C (ru) |
SU (3) | SU1581223A3 (ru) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ220764A (en) * | 1986-07-02 | 1989-09-27 | Shionogi & Co | Crystalline form of 7beta((z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-4- carboxybut-2-enoylamino)-3-cephem-4-carboxylic acid and pharmaceutical compositions |
US5017380A (en) * | 1986-07-02 | 1991-05-21 | Shionogi & Co., Ltd. | Gelatin hard capsule containing crystalline hydrate of oral cephalosporin |
US5242913A (en) * | 1987-03-11 | 1993-09-07 | Pfizer Inc. | Substituted 3-cephem compounds as antibacterial agents |
NO891403L (no) * | 1988-04-06 | 1989-10-09 | Beecham Group Plc | Nye forbindelser. |
US5245027A (en) * | 1989-11-21 | 1993-09-14 | Bristol-Myers Squibb Company | 3-fluorosulfonyloxyceph-3-em compounds |
TW203552B (en) * | 1992-02-18 | 1993-04-11 | J Baroody Lloyd | Compositions of clindamycin and benzoyl peroxide for acne treatment |
JP2002356427A (ja) * | 2001-05-30 | 2002-12-13 | Shionogi & Co Ltd | β−ラクタマーゼ阻害剤 |
TWI364282B (en) * | 2005-01-31 | 2012-05-21 | Shionogi & Co | Cefcapene pivoxil methanesulfonic acid salt |
WO2008155615A2 (en) * | 2007-06-18 | 2008-12-24 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | An improved process for the preparation of cephalosporin antibiotic |
CN101747344B (zh) * | 2009-12-22 | 2012-07-04 | 山东润泽制药有限公司 | 盐酸头孢卡品酯的合成方法 |
CN103087080B (zh) * | 2011-11-03 | 2016-08-31 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 一种盐酸头孢卡品酯的制备方法及其合成中间体 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1575803A (en) * | 1976-03-09 | 1980-10-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 3,7 disubstituted 3 cephem 4 carboxylic acid compounds andprocesses for the preparation thereof |
DE2715385A1 (de) * | 1976-04-14 | 1977-11-10 | Takeda Chemical Industries Ltd | Cephalosporinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
GB2076801A (en) * | 1980-04-14 | 1981-12-09 | Erba Farmitalia | alpha , beta -Disubstituted Acrylamido Cephalosporins |
DE3037997A1 (de) * | 1980-10-08 | 1982-05-13 | Bayer Ag | (beta) -lactamantibiotika, verfahren zu deren herstellung sowie sie enthaltende mittel |
DE3145727A1 (de) * | 1981-11-19 | 1983-05-26 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Zwischenprodukte, verfahren zu deren herstellung und verfahren zur herstellung von cephalosporinen |
CA1201431A (en) * | 1981-12-17 | 1986-03-04 | Daiei Tunemoto | .beta.-LACTAM COMPOUNDS, PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF AND INTERMEDIATE PRODUCTS FOR THE PREPARATION THEREOF |
DE3239365A1 (de) * | 1982-10-23 | 1984-04-26 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue cephalosporine und verfahren zu ihrer herstellung |
JPS5984890A (ja) * | 1982-11-05 | 1984-05-16 | Hisayasu Ishimaru | 経口用セフアロスポリン化合物 |
DE3300593A1 (de) * | 1983-01-11 | 1984-07-12 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue cephalosporine und verfahren zu ihrer herstellung |
JPS6051193A (ja) * | 1983-08-31 | 1985-03-22 | Kyoto Yakuhin Kogyo Kk | セフェム系化合物 |
AU575854B2 (en) * | 1983-10-04 | 1988-08-11 | Shionogi & Co., Ltd. | 7beta-(carboxyalkenamido) cephalosporins |
DE3343208A1 (de) * | 1983-11-30 | 1985-06-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue cephalosporine und verfahren zu ihrer herstellung |
DE3419012A1 (de) * | 1984-05-22 | 1985-11-28 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Ss-lactamantibiotika, verfahren zu deren herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel oder wachstumsfoerderer in der tieraufzucht oder als antioxidantien |
EP0187456A1 (en) * | 1984-11-29 | 1986-07-16 | Ici Pharma | Cephalosporin derivatives |
-
1986
- 1986-03-25 AU AU55204/86A patent/AU580855B2/en not_active Expired
- 1986-03-26 ES ES553426A patent/ES8800237A1/es not_active Expired
- 1986-03-26 CH CH1219/86A patent/CH669600A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-03-27 US US06/845,305 patent/US4731361A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-27 DE DE19863610581 patent/DE3610581A1/de active Granted
- 1986-03-27 JP JP61070461A patent/JPS6289A/ja active Granted
- 1986-03-27 NL NL8600804A patent/NL192926C/nl not_active IP Right Cessation
- 1986-03-27 GB GB8607855A patent/GB2173194B/en not_active Expired
- 1986-03-27 FR FR868604446A patent/FR2579597B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-27 AT AT823/86A patent/AT392471B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-03-27 CA CA000505441A patent/CA1269655A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-28 IL IL78301A patent/IL78301A/xx unknown
- 1986-03-28 IT IT67257/86A patent/IT1191997B/it active
- 1986-03-28 SU SU864027240A patent/SU1581223A3/ru active
- 1986-03-28 GR GR860838A patent/GR860838B/el unknown
- 1986-03-28 BE BE0/216476A patent/BE904517A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-03-29 KR KR1019860002387A patent/KR870001983B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-07-31 ES ES557640A patent/ES8801922A1/es not_active Expired
- 1987-08-26 SU SU874203179A patent/SU1575941A3/ru active
- 1987-09-08 SU SU874203251A patent/SU1556541A3/ru active
-
1993
- 1993-05-20 HK HK479/93A patent/HK47993A/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-05-05 BR BR1100475-4A patent/BR1100475A/pt active IP Right Grant
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Патент СССР № 1052159, кл. С 07 D 501/20, 1981. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATA82386A (de) | 1990-09-15 |
AU580855B2 (en) | 1989-02-02 |
JPH0588715B2 (ru) | 1993-12-24 |
SU1556541A3 (ru) | 1990-04-07 |
BE904517A (fr) | 1986-07-16 |
SU1575941A3 (ru) | 1990-06-30 |
GB2173194B (en) | 1989-06-28 |
CA1269655A (en) | 1990-05-29 |
HK47993A (en) | 1993-05-27 |
KR860007266A (ko) | 1986-10-10 |
NL192926C (nl) | 1998-05-07 |
IT8667257A0 (it) | 1986-03-28 |
KR870001983B1 (ko) | 1987-10-24 |
GB2173194A (en) | 1986-10-08 |
ES8801922A1 (es) | 1988-03-16 |
AT392471B (de) | 1991-04-10 |
ES553426A0 (es) | 1987-11-01 |
ES8800237A1 (es) | 1987-11-01 |
IT1191997B (it) | 1988-03-31 |
BR1100475A (pt) | 1999-10-05 |
IL78301A0 (en) | 1986-07-31 |
FR2579597A1 (fr) | 1986-10-03 |
DE3610581C2 (ru) | 1993-04-01 |
ES557640A0 (es) | 1988-03-16 |
CH669600A5 (ru) | 1989-03-31 |
NL8600804A (nl) | 1986-10-16 |
AU5520486A (en) | 1986-10-02 |
US4731361A (en) | 1988-03-15 |
GB8607855D0 (en) | 1986-04-30 |
NL192926B (nl) | 1998-01-05 |
JPS6289A (ja) | 1987-01-06 |
FR2579597B1 (fr) | 1991-04-12 |
GR860838B (en) | 1986-07-29 |
IL78301A (en) | 1991-07-18 |
DE3610581A1 (de) | 1986-10-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FR2511682A1 (fr) | Derives de cephalosporine, leur procede de preparation et leur application therapeutique | |
GB2108107A (en) | B-lactam intermediates | |
JPH09511738A (ja) | セファロスポリン抗生物質 | |
SU1581223A3 (ru) | Способ получени эфиров 7- @ -[2-(2-амино-4-тиазолил)алкеноиламино]-3-цефем-4-карбоновой кислоты | |
EP0154253B1 (en) | 3-substituted carbacephem compound and a pharmaceutical composition containing the same | |
GB2156350A (en) | Active thioesters | |
US5567698A (en) | Pyridinium thiomethyl substituted chepholosporin derivatives | |
US5620969A (en) | Cephalosporin derviatives | |
RU2098420C1 (ru) | Соединения цефалоспорина, их фармацевтически приемлемые нетоксичные соли, физиологически гидролизуемые сложные эфиры, изомеры, имеющие е-конфигурацию двойной связи в пропенильной группе, син-изомеры и оптические изомеры и способ их получения | |
EP0076463B1 (en) | Beta-lactam compound and a pharmaceutical composition containing the same | |
EP0289002B1 (en) | Novel cephalosporin compounds and antibacterial agents | |
US5605895A (en) | Cephalosporin antibiotics and processes for preparation thereof | |
US4892942A (en) | 1-carbacephalosporin antibiotics | |
JPS61243088A (ja) | ヘテロシクリル−ペネム化合物 | |
EP0700916A1 (en) | Cephem compound, process for producing the same, and antibacterial containing the compound | |
EP0481441B1 (en) | Novel cephem compounds, their preparation processes and antibacterial agents | |
KR100377559B1 (ko) | 경구투여 가능한 세팔로스포린계 화합물 및 이의 제조방법 | |
NO171502B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive thiadiazolylacetamidcefem-derivater | |
KR0154901B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제(v) | |
KR0154903B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제(i) | |
KR0154899B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제(iii) | |
KR0154900B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제(ii) | |
KR0154902B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제(iv) | |
KR0135374B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법 | |
KR0143534B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 화합물과 그의 제조방법 |