JPS6289A - アルケンアミドセフアロスポリンエステル - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 この発明は次式（１）で示される７β−［２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−アルケノイルアミノコ−
３−セフエム−４−カルボン酸の薬理学的活性エステル
に関する。

（式中、 Ｒはアミンまたは保護アミノ基、 Ｒ１はアルキル基またはアルコキシアルキル基、Ｒ２は
水素またはセファロスポリン類の３位置換基、 °Ｒ３は薬理学的活性エステル基、 Ｘは硫黄原子またはスルフィニル をそれぞれ示す） 式（Ｉ）中の各基を以下に説明する。

保護アミン基Ｒを構成するアミノ保護基としてはＩＣ〜
８Ｃアルカノイルまたは置換アルカノイル（ホルミル、
アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチルなど
）、７Ｃ〜２０Ｃアラルキルまたは置換アラルキル（ベ
ンジル、ジフェニルメデノ呟トリチル、メトキシベンジ
ル、ニトロペンジノ呟　メチルベンジルなど）、ＩＣ〜
８Ｃｔ換アルキル（トリクロロメチル、トリクロロエチ
ル、テトラヒドロピラニルなど）、置換アリールチオ、
ＩＣ〜８Ｃアルキリデンまたは置換アルキリデン、７０
〜１４Ｃアラルキリデンまたは置換アラルキリデン（ベ
ンジリデンまたは置換ベンジリデン）、アシル［２０〜
１２Ｃアルフキジカルボニルまたは置換アルコキシカル
ボニル（ここにアルキル部分はメチル、エチル、プロピ
ル、シクロプロピルエチル、イソプロピル、ブチル、ペ
ンチル、ヘキシル、イソブチル、トリクロロエテル、ピ
リデルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）
、８０〜１５Ｃアラルフキジカルボニルまたは置換アラ
ルコキシカルボニル（ここにアラルキル部分はベンジル
、ジフェニルメチル、ニトロベンジルなど）、二塩基性
酸アシル、そのイ也］、トリアルキルシリル、トリアル
キルスタニル、アミン基と酸分子が結合した酸付加塩の
基など当技術分野で公知のアミノ保護基が好ましい。

Ｒ基は前記のようなアミノ保護基１個または２個が置換
したものも含む。

アルキル基Ｒ’としてはＩＣ−８Ｃ（とくにＩＣ−５Ｃ
）の直鎖、分枝または環状のアルキルであって、メトキ
シ基を有していてもよい。

経口投与用に好適なアルキル基Ｒ１はメチル、エチル、
プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、シクロペン
チルなどである。

セファロスポリン類の３位置換基Ｒ′はヒドロキシ、Ｉ
Ｃ〜５Ｃアルカノイルオキシ、ハロゲン、ＩＣ〜５Ｃア
ルコキシ、ＩＣ〜５Ｃアルキルチオ、ＩＣ〜５Ｃアルケ
ニルチオ、ＩＣ〜５Ｃアルキル、ＩＣ〜５Ｃアルケニル
、異原子として窒素、酸素または硫黄１〜４個を含む異
項環チオ（とくにＩＣ〜５Ｃアルキル、アルコキシ、置
換メチルなどを有していてもよいトリアゾリルチオ、テ
トラゾリルチオ、オキサジアゾリルチオ、チアジアゾリ
ルチオなど）、置換メチルなどセファロスポリンの３位
置換基として知られている基である。ここに、置換メチ
ルにおける置換基としては、ピリジニウム、置換ピリジ
ニウムなどのほか、前記ハロゲン、ヒドロキシ、ＩＣ〜
５Ｃアルコキシ、ＩＣ〜５Ｃアシルオキシ、ＩＣ〜５Ｃ
アルキルチオ、ＩＣ〜５Ｃハロアルキルチオ、ＩＣ〜５
Ｃシアノアルキルチオ、異項環チオなどが好ましい。前
記メチル置換基などに結合する置換基としてはヒドロキ
シ、ハロゲン、ジメチルアミノ、カルボキシ、カルバモ
イルなどが有用である。

経口投与用に好適な３位置換基Ｒ２は２−プロペニルオ
キシメチル、２−フルオロエトキシメチル、メトキシメ
チル、インプロポキシメチル、カルバモイルオキシメチ
ル、水素、メチルチアジアゾリルチオメチル、ジメチル
アミノエテルテトラゾリルチオメチル、チアジアソリル
チオメチル、アセトキシメチルなどである。

薬理学的活性エステル基Ｒ１としては主に経口または非
経口投与において強い抗菌性を示すエステル、とくに置
換アルキルエステル（直鎖、分枝、環状または部分環状
のアルカノイルオキシアルキルエステルまたはアルフキ
ジホルミルオキシアルキルエステル、アルコキシアルキ
ルエステル、２−オキサシクロアルキルエステル、２−
オキソ−１，３−ジオキソレニルメチルエステルなど、
好ましくは１−酸素置換２Ｃ〜１２Ｃアルキルエステル
）、！換アラルキルエステル（フェナシルエステル、フ
タリジルエステルなど）、アリールエステル（フェニル
エステル、トリルエステル、シリルエステル、インダニ
ルエステルなど）を構成する２゛〜１５Ｃエステル基が
好ましい。

化合物（１）に対応する遊離酸とその近縁化合物は特開
昭５７−９３９８２号などに記載されているが、その薬
理学的活性エステルについては全く記載がない。本発明
者はこの化合物に顕著な経口吸収性を発見し、この発明
に至った。

化合物（１）は、好気性、嫌気性の細菌に強い抗菌性を
示し、医薬として有用である。とくに、ダラム陽性菌、
陰性菌に対する抗菌力や顕著な経口吸収性、***、分布
などに特性を示す、ヒトの感染症の予肪、治療には、常
法により製剤化して通常、日用量０．１〜６ｇ（注射）
、０．５〜５ｇ（内服）、０　、０１〜１００ｍｇ（外
用・層剤など）を投与する。製剤化には各種添加剤、他
種抗菌剤などを用いろる。また、他種抗菌剤の合成原料
や細菌感受性試験用材としても利用できる。

７位側鎖の二重結合における幾何異性体は何れも抗菌活
性があるが、その中、アミド基とＲ１がシスである異性
体の方が強い抗菌力を示す、またトランスである異性体
はシス体の原料としても有用である。保護基を有する化
合物（Ｉ）は前記抗菌性化合物（１）の合成中間体とし
ても有用である。

この発明の化合物は、例えば以下に記載の方法などを用
いて製造することもできる。

化合物（Ｉ）の中のアミン基、ヒドロキシ基などの官能
基の保護基およびその導入、除去方法は各種学術および
各種特許文献などに記載されているものを適用できる。

（以下余白） １）アミ　ド化 アミン（ＩＩ）またはその反応性誘導体に、例えば下式
に従い、カルボン酸（ＩＩＩ）またはその反応性誘導体
を常法により作用させれば、目的とする化合物（Ｉ）ま
たはその誘導体を製造できる。

アミン（ＩＩ）の反応性誘導体としては７位のアミン基
が、シリル基（トリメチルシリ＆、メトキシジメチルシ
リル、ｔ−ブチルジメチルシリルなど）、スタニル基（
トリメチルスタニルなど）、アルキレン基（アルデヒド
、アセトン、アセチルアセトン、アセト酢酸エステル、
アセトアセトニトリル、アセトアセトアニリド、シクロ
ペンタンジオン、アセチルブチロラクトンなどと結合し
た形のエナミンを形成する基）、アルキリデン基（１−
ハロアルキリデン、１−ハロアラルキリデン、１−アル
コキシアルキリデン、１−アルコキシアラルキリデン、
１−アルフキシー１−フェノキシアルキリデン、アルキ
リデン、アラルキリデンなど）、酸（鉱酸、カルボン酸
、スルホン酸などとの塩の形で）、外れ易いアシル基（
アルカノイルなど）、その他の基で活性化されたものと
、分子中の他の官能基を前記のように保護したものなど
を例示できる。

カルボン酸（Ｉ［［）は縮合剤［カーポジイミド（８％
　Ｎｏ−ジエチルカーポジイミド、８％　Ｎ′−ジシク
ロへキシルカルボジイミドなど）、カルボニル化合物（
カルボニルジイミダゾールなど）、インキサシリニウム
塩、アシルアミノ化合物（２−エトキシ−１−エトキシ
カルボニル−１，２−ジヒドロキノリンなど）その他コ
の存在下反応させる０反応性誘導体は酸無水物（対称酸
無水物、混合酸無水物［鉱酸（りん酸、硫酸、炭酸半エ
ステルなど）、有機酸（アルカン酸、アラルカン酸、ス
ルホン酸など）との混合酸無水物などコ、分子内無水物
（ケテン、インシアネートなど）、酸ハロゲン化物（ハ
ロゲン化水素との混合酸無水物）など）、酸ハロゲン化
物、活性エステル［エノールエステル（ヒニルエステル
、イソプロペニルエステルなど）、アリールエステル（
フェニルエステル、ハロフェニルエステル、ニトロフェ
ニルエステルなど）、異項環エステル（ヒリジルエステ
ル、ベンゾトリアゾリルエステルなど）、Ｎ−ヒドロキ
シ化合物とのエステル、ジアシルヒドロキシルアミンと
のエステル（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒド
ロキシフタルイミドなどとのエステル）、チオールエス
テル（アラルキルチオールエステル、異項環チオールエ
ステルなど）その他］、活性アミド［芳香族アミド（イ
ミダゾール、トリアゾール、２−エトキシ−１，２−ジ
ヒドロキノリンなどとのアミド）、ジアシルアニリドな
どコである。これら反応性誘導体と共に利用きれる酸捕
捉剤は無機塩基（アルカリ金属、アルカリ土類金属など
の酸化物、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）、有機塩
基（第三級アミン、芳香族塩基など）、オキシラン（ア
ルキレンオキシド、アラルキレンオキシドなど）、ピリ
ジニウム塩（三塩化トリピリジニウムトリアジンなど）
、吸着剤（セライトなど）、その他である。

２）３位置換基の導入 化合物（−■）の３位が脱離基置換メチル基である原料
化合物に、対応する異項環チオール、芳香族塩基または
それらの反応性誘導体を作用させれば３位に異項環チオ
メチル、ピリジニウムメチル、置換ピリジニウムメチル
を有する目的とする化合物（Ｉ）を製造することができ
る。ここに、脱離基としてはハロゲン、スルホニルオキ
シ、アルカノイル アセトキシなどの活性脱離基がよい。前記チオールの反
応性誘導体としては、アルカリ金属塩、アンモニウム塩
、カルボン酸エステルなどが好ましい６反応は無水溶媒
中でも、含水溶媒中でも０°Ｃ〜６０℃で十分進行する
。この反応は脱水剤、塩化ホスホリル化合物、ロダン化
合物などにより、促進される。

３位にアルカノイルオキシメチル基またはカルバモイル
オキシメチル基をもつ化合物（りは、４位カルボキシの
保護きれた３−ヒドロキシメチル化合物（１）にアルカ
ン酸やＮ−保護力ルバミン酸の反応性誘導体を作用許せ
たのち、要すれば最終生成物に当該基を残せる時点で脱
保護する方法で製造できる。

３位に炭素原子を有していない化合物（Ｉ）は、３−ヒ
ドロキシまたは３−オキソ基を、要すればアシル化、ハ
ロゲン化などの方法で活性化したのち、求核試薬を作用
させる方法で３−求核基置換化合物を、また、３−（ヒ
ドロキシ、アシルオキシまたはハロ）−セファム化合物
の熱または塩基による脱離反応、３−（アシルオキシま
たはハロ）−３−セフェム化合物の還元反応などにより
３−無置換化合物を、それぞれ常法により製造できる。

３）７位側鎖の異性化 ７位側鎖の二重結合における幾何異性体は異性化により
相互変換できる。

この反応は、酸、塩基または光によって起こりうる。こ
こに、酸としては塩酸、硫酸、リン酸などの鉱酸、ギ酸
、トリフルオロ酢酸などのカルボン酸、メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸などのスルホン酸、その他を；
塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム
、炭酸カリウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、カ
リウムｔ−ブトキシド、ＤＢＵなどの有機強塩基を採用
できる。

４）カルボキシ基のエステル化 ４位のカルボキシ基は、例えば次のような公知方法でエ
ステル化できる。

ａ）カルボン酸のアルカリ金属塩にエステル基のハライ
ド、スルホネートなどを脱酸剤の存在下に作用させる方
法。

ｂ）カルボン酸またはその反応性誘導体にエステル基を
もつアルコールを縮合剤の存在下に作用させる方法。

Ｃ）カルボン酸にエステル基のジアゾ化合物を作用させ
る方法。

５）アミン保護基の導入 化合物（りの分子中にアミノ基がある場合には、例えば
以下に記載の公知方法などを適用してそのアミノ基を保
護できる。

ａ）アルフキジカルボニル、アラルフキジカルボニル、
アルカノイルなどは、これらの基のハロゲン化物、対称
無水物、非対称無水物１〜５当量を脱酸剤の存在下に一
３０〜５０℃で作用させる。

ｂ）アルフキジカルボニル、アラルフキジカルボニル、
アルカノイル、アリールスルフェニル、アラルキル、ト
リアルキルシリル、トリアルキルスタニルなどは、これ
らの基のハロゲン化物１〜５当量を脱酸剤１〜１０当量
の存在下に溶媒中、−３０〜１００°Ｃで１〜１０時間
作用させる。

Ｃ）テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルなど
はジヒドロピラン、ジヒドロフランなどを溶媒中１〜１
０時間作用させる。

ｄ）トリアルキルシリルはジシラザン置換体やアセトア
ミド置換体、その他（ヘキサメチルジシラザン、ビスト
リメチルシリルアセトアミドなど）の反応性誘導体を公
知方法により作用させる。

６）Ｒのアミン保護基の除去反応 化合物（１）の分子中に保護アミン基がある場合には、
例えば以下に記載の公知方法などを適用して脱保護でき
る。

ａ）アルフキジカルボニル基（第三級ブトキシカルボニ
ルなど）などのアミノ保護基は強酸（トリフルオロ酢酸
、トリフルオロメタンスルホン酸など）、ルイス＃（塩
化アルミニウム、塩化スズ、塩化チタニウム、塩化亜鉛
など）、その他の酸を、要すればカチオン捕捉剤（アニ
ソール、ベンゼンチオールなど）の存在下に作用させる
。

ｂ）アラルコキシカルボニル メチルカルボベンゾキシ ルボニルなど）などのアミノ保護基は前記のようなルイ
ス酸とカチオン捕捉剤とを作用させる。

Ｃ）低級アルカノイル（ホルミル、アセチル、クロロア
セチルなど）、シッフ塩基形成基（すなわち、エチリデ
ン、プロピリデン、ベンジリデン、置換ベンジリデンな
どの二価炭素基）、アラルキル（トリチル、置換トリチ
ルなど）、アリールチオ（フェニルスルフェニルなど）
、テトラヒドロピラニル、シリルまたはスタニル（トリ
メチルスタニノ呟　トリメチルシリルなど）、その他の
アミノ保護基は酸（塩酸、硫酸、メタンスルホン酸など
）を作用させる。

ｄ）その他、特定基に固有の方法（たとえば、ハロアセ
チルにチオ尿素、Ｎ−アルキルジチオカルバメートを作
用きせる方法、二塩基性酸アシルにヒドラジンを作用さ
せる方法、アミドに五塩化リンとアルカノールを作用さ
せる方法など）。

７）スルホキシド化゛ 化合物（Ｉ）の分子中にスルフィド基がある場合には、
例えば以下に記載の公知方法などを適用して酸化するこ
とができる．なお、スルホキシド化原料に２位二重結合
のあるときはこれが３位に転位する。

ａ）過酸（過鉱酸、過カルボン酸、過スルホン酸など工
業的に入手可能なもの）、 ｂ）オゾン、 Ｃ）過酸化水素、 ｄ）過酸化物（過酸化はう素、過酸化ニッケル、過酸化
ソーダ、過酸化尿素など）を好ましくは不活性溶媒（ハ
ロ炭化水素、エステル、水など）中で作用させれば対応
するスルフオキシド（Ｉ）を得る。

これらの反応は、要すれば反応促進剤（タングステン酸
など第■族元素の酸塩、リン酸、ポリリン酸、リン酸−
エステノ呟アルカン酸など）の存在下に実施できる。

好ましくは化合物（Ｉ）に１〜２当量の酸化剤を０〜３
５℃で１〜２０時間作用させる。

８）スルホキシドの還元 化合物（１）の分子中にスルフィニル基がある場合、特
にＸがＳｏである場合、公知方法、例えば、還元剤（三
価の燐化合物、第一錫塩、ヨウ化物など）２〜５当量を
不活性溶媒（ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、
ジオキサンなど）中で一２０〜５０℃で２〜５０時間作
用許せれば、対応するスルフィド（Ｉ）を得る。

９）反応条件 前記合成法１）〜８）は通常−５０〜１００℃、とくに
−２０〜５０℃の温度で１０分間〜１０時間かけて反応
させることが多い、これらは溶媒中、要すれば無水条件
下、実施する。その他の常法はいずれも適用できる。

反応溶媒としては、炭化水素（ペンタン、ヘキサン、オ
クタン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲ
ン化炭化水素（ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化
炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、クロロベン
ゼンなど）、エーテル（ジエチルエーテル、メチルイソ
ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど
）、ケトン（アセトン、メチルエチルケトン、シクロヘ
キサノンなど）、エステル（酢酸上チノ呟酢酸イソブチ
ル、安息香酸メチルなど）、ニトロ炭化水素にトロメタ
ン、ニトロベンゼンなど）、ニトリル（アセトニトリル
、ベンゾニトリルなど）、アミド（ホルムアミド、アセ
トアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ヘキサメチルホスホロトリアミドなど）、スルホキ
シド（ジメチルスルホキシドなど）、カルボン酸（ギ酸
、酢酸、プロピオン酸など）、有機塩基（ジエチルアミ
ン、トリエチルアミン、ピリジン、ピッリン、フリジン
、キノリンなど）、アルフール（メタノール、エタノー
ル、プロパツール、ヘキサノール、オクタツール、ベン
ジルアルコールなど）、水、その他の系列に属する工業
用溶媒またはその混合物を例示できる。

１０）後処理 目的とする生成物は反応液から未反応原料、副生成物、
溶媒などの夾雑物を抽出、蒸発、洗浄、濃縮、沈殿、口
過、乾燥などの常法により除去したのち、吸着、溶離、
蒸留、沈殿、析出、クロマトグラフィーなど、常用の後
処理を組合せて処理すれば単離することができる。

１１）実施例 以下に実施例を示し本発明の詳細な説明する。

反応条件および生成物の物理定数は、表にまとめて記載
した。表中、ＩＲは波数νをｏｎ−１値で、ＮＭＲは化
学シフトδをｐｐｍ値、結合定数ＪをＨｚ値で示す。

なお、各表中化合物はすべてＲ１基とアミド基がシス配
置である。

実施例中、量を表わす部は原料β−ラクタム１重量に対
する重量の割合を、当量数は原料β−ラクタム１モルに
対するモル数を示す。

実施例中の後処理には、通常は反応液に、必要に応じて
水、酸、ジクロロメタンなどの溶媒を加え、分液したの
ち、有機層を水洗、乾燥、減圧濃縮して得られる残留物
をシリカゲル・クロマトグラフィー、結晶化、沈澱、口
過などの常法を組合わせて用いる。

（以下余白） 実施例１（アミド化） 下図の反応式に従い、７β−アミン化合物■１モルに、
例えば次のようなアシル化反応により、７β−位側鎖に
対応するカルボン酸０）またはその反応性誘導体を反応
させれば対応するアミド（１）を合成できる。

１〉ジクロロメタン３０コロ、塩化シアヌル゛１．１当
量、ピリジン４当量、カルボン酸（３）１．１当量の混
合物中、−３０〜１０℃で５分〜２時間かきまぜる。

２）ジクコロメタフ３倍容、オキシ塩化嬶１．１当量、
トリエチルアミン１．５当量、カルボン酸０）１．１当
量の混合物中、−１０〜１０℃で２０分〜２時間かきま
ぜる。

３）クロロホルム３コロ、トルエン１倍容、カルボン１
９（３）１．１当量、ピコリン２当量、塩化オキサリル
１当量の混合物中、−５０〜１０℃で１０分〜２時間か
きまぜる。

４）２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾー
ル− トリエチルアミン８３μｍをジクロロメタン５　ｍｌに
とかし、−６０℃でかきまぜながら塩化メタンスルホニ
ル０．０４ｍｌを加える。同温で２時間かきまぜたのち
、反応液に７β−アミノ−３−セフエム−４−カルボン
酸・１−アセトキシエチルエステル１６１ｍｇとＮ−メ
チルモルホリン０．１３２ｍｌのジクロロメタン溶液を
滴下する．混合物を−６０〜−１０℃で３時間かきまぜ
たのち、希塩酸を加え分液する．有機層を水洗、乾燥し
、カラムクロマトグラフィーで精製すれば、７β−［　
（　Ｚ）−２−（　２−ｔ−ブトキシカルトポ二ルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−ペンテノイルコアミノ
−３−セフエム−４−カルボン酸・１−アセトキシエチ
ルエステル４７０ｍｇを得る。

５）前記１〉ないし４〉と同一の条件下、第２表の化合
物を合成できる。

実施例２（アミン脱保護化） １）第２表の第三級ブトキシカルボニルアミノ化合物を
ジクロロメタン０．３〜３部にとかし、トリフルオロ酢
酸０．３〜３部とアニソール０．５〜５部を加え、−１
０〜４０℃で１０分〜３時間かきまぜる。混合物を濃縮
して溶媒と試薬を留去し、残留物をベンゼンまたはエー
テルで洗えば、対応する第１表のアミノ化合物を得る．
収率ニア０〜８０％。

２）第２表のクロロアセトアミド化合物をテトラヒドロ
フラン１５部とメタノール１５部の混合物にとかし、チ
オ床素またはＮ−メチルジチオカルバメート４当量と酢
酸ナトリウム２当量を加え、室温で一夜放置する。混合
物を濃縮し、酢酸エチルでうすめ、水洗、乾燥し、濃縮
すれば、対応する第１表のアミン化合物を得る。

３）第２表のホルムアミドまたはシッフ塩基化合物をギ
酸、酢酸またはエタノール１０部にとかし、１〜３Ｎ−
塩酸０．１〜３部を加え、室温で１〜３時間かきまぜる
．混合物を濃縮し、ジクロロメタンを加え、炭酸水素ナ
トリウム水と水で洗い、乾燥、濃縮すれば、対応する第
１表のアミン化合物を得る。

４）第２表のホルミルアミノ、第三級ブトキシカルボニ
ルアミノまたはベンジルオキシカルボニルアミノ化合物
をジクロロメタン５〜９部にとかし、アニソール２〜８
部と塩化アルミニウム、四塩化チタニウムまたは四塩化
スズ１〜３当量を加え、−３５〜１０℃で１０分〜２４
時間かきまぜる。

反応液を希塩酸で抽出する。抽出液を吸着剤のカラムを
通して脱塩し、溶離液を濃縮すれば対応する第１表のア
ミノ化合物を得る。

５）７β−［　（Ｚ）−２−（　ｚ−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−ブテノイル
コアミノ−３−カルバモイルオキシメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル１
６０ｍｇをトリフルオロ酢酸２ｍ１にとかし、室温で１
２０分間かきまぜたのち、濃縮する。残渣に炭酸水素ナ
トリウム水を加えて酢酸エチルで抽出する。抽出液をシ
リカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製すれば、７
β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−ブテノイルコアミノ−３−カルバモイルオキシ
メチル− ピバロイルオキシメチルエステル７５ｍｇを得る。

６）前記１）〜５）と同様の条件下、第１表のアミノ化
合物を対応する保護アミン化合物から合成できる。

実施例３（エステル化） １）（ピバロイルオキシメチルエステル）対応するカル
ボン酸のカリウム塩をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２
〜５部にとかし、ピバリン酸ヨードメチルエステル１〜
２当量を一５０〜室温で加える。１５分〜２時間かきま
ぜたのち、反応液を酢酸エチルでうすめ、氷水と炭酸水
素ナトリウム水で洗い、乾燥し、濃縮する．残留物を酢
酸エチルから結晶化すれば、第２表のピバロイルオキシ
メチルエステルを得る。

前記カリウム塩をナトリウム塩に換えて同条件下に反応
きせれば、同じ生成物を得る。

このピバロイルオキシメチルエステル２５０ｍｇ１コー
ンスターチ１　５　０　ｍｇ，およびステアリン酸マグ
ネシウム５ｍｇを混合し、顆粒化し、常法に従いカプセ
ルに充填する．このカプセル２〜３個を１日３回経口投
与してダラム陰性菌感染症患者に投与できる。

同様にして第２表のピバロイルオキシメチルエステルを
製造できる。

２）（アセトキシメチルエステル） 前記１）のピバリン酸ヨードメチルの代わりに酢酸ブロ
モメチルを同一条件下に作用させれば、対応するアセト
キシメチルエステルを製造できる。

同様にして第２表のアセトキシメチルエステルを製造で
きる。

３）（アセトキシエチルエステル） 前記１）のピバリン酸ヨードエチルエステルを酢酸ブロ
モエチルエステルに代えて同条件下に反応すれば、対応
するアセトキシエチルエステルを得る。

同様にして第２表のアセトキシエチルエステルを製造で
きる。

４）（ピバロイルオキシエチルエステル）７β−［２−
（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノコ−３−セフエム
−４−カルボン酸２４０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド２．４ｍｌにとかし、炭酸カリウム１３８ｍｇを
一２５〜３０℃で加え、数分間攪拌する．これにピバリ
ン酸ヨードエチル４８０μｍを加え、６０分間攪拌する
．反応混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水と炭酸水素
ナトリウム水で洗い、乾燥、濃縮する。残渣をクロマト
グラフで精製すれば対応するピバロイルオキシエチルエ
ステル１６１ｎ＋ｇを得る。収率：５３％。

同様にして第２表のピバロイルオキシエチルエステルを
製造できる。

５）（エトキシカルボニルエチルエステル７β−［２−
（２−ｔ−ブトキシカルボ二ルアミノー４ーチアゾリル
）−２−ペンテノイルアミノコ−３−セフエム−４−カ
ルボン酸２４０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２
．４ｍｌにとかし、炭酸カリウム１３８ｍｇと臭化１−
エトキシカルボニルエチル１５０ｍｇを一１０℃で加え
，３０分間攪拌する．反応混合物を酢酸エチルで希釈し
、食塩水と炭酸水素ナトリウム水で洗い、乾燥、濃縮す
る．残渣をクロマトグラフで精製すれば対応するエトキ
シカルボニルオキシエチルエステル１９１ｍｇを得る．
収率：６４％。

同様にして第２表のエトキシカルボニルオキシエチルエ
ステルを製造できる。

６）（５−メチル−２−オキソ−１、３−ジオキソ−ル
ー４−イルメチルエステル） ７β−［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４
−チアゾリル）−２−ペンテノイルアミノコ−３−セフ
エム−４−カルボン酸１４４ｍｇと炭酸カリウム８３ｍ
ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２．４ｍｌ？ｍ液を
室温で４０分間かきまぜたのち、４−ブロモメチル−５
−メチル−１、３−ジオキソール−２−オン１０２ｍｇ
のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌ溶液を加え、０
℃で３０分間攪拌する１反応混合物を希塩酸で希釈し、
酢酸エチルで抽出する。抽出物をシリカゲルクロマトグ
ラフで精製すれば７β−［２−（２−ｔ−プトキシカル
ポニＪレアミノ−４−チアシリ）し）−２−ペンテノイ
ルアミノコ−３−セフエム−４−カルボン＃５−メチル
ー２−オキソー１．３−ジオキソ−ルー４−イルメチル
エステル８３ｍｇを得る。黄色粉末。

同様にして第２表の５−メチル−２−オキソ−１，３−
ジオキソ−ルー４−イルメチルエステルを製造できる。

７）（シクロヘキサンアセトキシエチルエステル）７β
−［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−チ
アゾリル）−２−ペンテノイルアミノコ−３−セフエム
−４−カルボン酸２４０ｍｇ（７）Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド２．４ｍｌ溶液に炭酸カリウム１３８ｍｇと
１−（シクロヘキサンアセトキシ）エチル３５５ｍｇを
加え、−１０’Ｃで４５分間攪拌する６反応混合物を酢
酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム含有食塩水と水
で洗い、乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマト
グラフで精製すれば対応するシクロヘキサンアセトキシ
エチルエステル１５２ｍｇを得る。

同様にして第２表のシクロヘキサンアセトキシエチルエ
ステルを製造できる。

８）前記と同一の条件下、対応するカルボン酸から第２
表の薬理学的活性エステルを合成できる。

実施例４（スルホキシド化） １）スルフィドをジクロロメタン１７部、燐酸１当量、
メタノール１部の混液中、３０％過酸化水素水１当量と
水冷下１０分間かきまぜれば対応するスルホキシドを得
る。

２）７β−［（Ｚ）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテノイルコ
アミノ−３−クロロ−２−セフエム−４−カルボン酸ピ
バロイルオキシメチルエステル４１０ｍｇをジクロロメ
タン３ｍｌにとかし、０℃でかきまぜながらｍ−クロロ
過安息香酸４７　、４ｍｇのジクロロメタン１ｍｌを滴
下する。同温度に２０分間かきまぜたのち、炭酸水素ナ
トリウム水でうすめ、分液する。有機層を水洗し、乾燥
、濃縮する。残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフ
で精製すれば７β−［（Ｚ）−２−（２−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテ
ノイルコアミノ−３−クロロ−３−セフエム−４−カル
ボン酸ピバロイルオキシメチルエステル・１−オキシト
の結晶１３５ｍｇを得る。

３）前記と同一の条件下、対応するスルフィドを酸化す
れば第１表または第２表のスルホキシドを製造できる。

実施例５（スルホキシド還元） １）７β−口（Ｚ）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテノイルコ
アミノ−３−セフエム−４−カルボン酸−１−オキシト
・ピバロイルオキシメチルエステル６１ｍｇをジクロロ
メタン２ｍｌにとかし、−３０℃で三臭化溝１９．３μ
ｍを加えて３０分間かきまぜる。反応液を炭酸水素ナト
リウム水でうすめ、分液°する。有機層を水洗、乾燥、
濃縮する。

残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製す
れば７β−［（Ｚ）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテノイルコ
アミノ−３−セフエム−４−カルボン酸ピバロイルオキ
シメチルエステル５１ｍｇを得る。

２）前記ｒ−３０°Ｃのジクロロメタン中、三臭化溝、
３０分間」の条件を「氷冷アセトン１１部中、ヨウ化カ
リ６当量、１時間、または「氷冷Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド１２部中、塩化スズ２．５当量および塩化アセ
チル１３当量、２１時間」に代えても、同一・のスルフ
ィドを得る。

３）前記と同一の条件下、対応するスルホキシドを還元
すれば第１表または第２表のスルフィドを製造できる。

実施例６（酸付加塩） １）［トリフルオロ酢酸塩コアβ−［（Ｚ）−２−（２
−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル
）−２−ペンテノイル］アミノ−３−カルバモイルオキ
シメチル− カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル４５０ｍｇ
をトリフルオロ酢酸５ｍｌにとかし、室温で１２０分間
攪拌したのち、濃縮する．残渣に炭酸水素ナトリウム水
を加えて酢酸エチルで抽出する。

抽出液をシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製
し、溶出物を濃縮すれば遊離アミンを得る．これをジク
ロロメタン４ｍｌに溶かし、トリフルオロ酢酸１ｎｌを
加え、減圧濃縮する。結晶性残渣をエーテル−石油エー
テル混液で洗浄すれば、７β−［（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテノイルコアミ
ノ−３−カルバモイルオキシメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル・トリフ
ルオロ酢酸塩２９０ｍｇを得る。

２）［塩酸塩コアβ−［　（Ｚ）−２−（　２−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノチアゾルー４−イル）−２−ペ
ンテノイルコアミノ−３−セフエム−４−カルボン酸ピ
バロイルオキシメチルエステル０ｍｇをアニソール２ｍ
ｌとトリフルオロ酢酸２ｍｌにとかし、室温で１５０分
間かきまぜたのち、濃縮する。残渣に炭酸水素ナトリウ
ム水を加えて酢酸エチルで抽出する．抽出液をシリカゲ
ル・カラムクロマトグラフィーで精製すれば、７β−［
（２）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−ペンテノイルコアミノ−３−セフエム−４−カルボン
酸ピバロイルオキシメチルエ，ステル２５０ｍｇを得る
．これをジクロロメタンにとかし、塩化水素の酢酸エチ
ル溶液を加えて濃縮する。結晶性残渣をエーテルで洗え
ば、上記エステルの塩酸塩を得る。

３）前記と同一の条件下、第１表のアミン化合物から対
応する酸付加塩を合成できる。

実施例７（アミノ基の保護） １〉アミノチアゾリル化合物のジクロロメタン溶液にギ
酸と無水酢酸、塩化クロロアセチルとピリジン、または
ニトロベンズアルデヒドとトｊレニンスルホン酸を加え
、混合物を一り０℃〜室温で１〜３時間攪拌する．反応
混合物を常法に従い後処理すれば第４表記載の如く、対
応する保護アミノ化金物を得る。

製造例１ ７β−［（Ｚ）−２−（２−ｔ−ブトキシカッしボニル
アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテノイルコア
ミノ−３−セフエム−４−カルボン酸−１−オキシト・
ジフェニルメチルエステル２６５ｍｇをアニソール０．
８ｍｌとジクロロメタン１、５＋ｎｌの混液にとかし、
０℃でかきまぜながら、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え
、４５分間かきまぜたのち、減圧濃縮する。残渣を石油
エーテルとエーテルで洗えば７β−［（Ｚ）−２−（２
−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル
）−２−ペンテノイルコアミノ−３−セフエム−４−カ
ルボン酸−１−オキシド１８０ｍｇを得る。

Ｎ　Ｍ　Ｒ　（　ＣＤＣ１．−ＣＤ．ＯＤ　）δ　：　
１．１１（ｔ．　　Ｊ＝７．５Ｈｚ．　　３Ｈ）、　　
１．５５（ｓ，　　９Ｈ）、　　２．４９（ｑｕｉｎｔ
ｅｔ，　　Ｊ＝７．５Ｈｚ，　　２Ｈ）。

４、７８（ｄ．　Ｊ＝４．５Ｈｚ．　　ＬＨ＞、　　６
．１３（ｄ，　Ｊ＝４．５Ｈｚ．　　ＬＨ＞。

６、４０（ｍ，　　ＬＨ）、　　６．４５（ｔ，　　Ｊ
ニア、５Ｈｚ，　　ＬＨ）、　　６．７９（ｓ。

ＩＨ）。

製造例２ ２−アミノ−１、３、４−チアジアゾール−５−チオー
ル１５６ｍｇをジメチルボルムアミド３ｍｌにとかし、
０℃でかきまぜながら５．２Ｎナトリウムメトキシドの
メタノール溶液０．３ｍｌを加えてナトリウム塩とする
．過剰のナトリウムメトキシドをドライアイスで中和し
たのち、７β−［　（　Ｚ）−２−（　ｚ−ｔ−ブトキ
シカルボ二ルアミノチアゾール−４−イル）−２−ペン
テノイルコアミノ−３−ブロモメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸−１−オキシド・ジフェニルメチルエス
テル５９０鴫のジメチルホルムアミド２ｍｌ溶液を加え
る。０℃で３０分間かきまぜたのち、混合物を氷水中に
加え、酢酸エチルで抽出すると粗製の７β−［（Ｚ）−
２−（２−ｔ−ブトキシカルリポ二ルアミノチアゾール
−４−イル）−２−ペンテノイルコアミノ−３−（２−
アミノ−１、３、４−チアジアゾール−５−イルチオメ
チル）−３−セフエム−４−カルボン酸−１−オキシド
・ジフェニルメチルエステルを定量的収量で得る。

Ｎ　　Ｍ　　Ｒ（ＣＤＣｌ５　）　　ｌ；　　’　　１
．０７（ｔ、　　Ｊ：８Ｈｚ、　　３Ｈ）、　　１４８
（ｓ、　　９）１）、　　２．５２（ｑｕｉｎｔｅｔ、
　Ｊ＝８Ｈｚ、　２）１）、　　３．６１゜３．８２（
ＡＢｑ、　Ｊ＝１８Ｈｚ、　　２Ｈ）、　　４．６０．
　３．７０（ＡＢｑ、　Ｊ＝１８Ｈｚ、　　２Ｈ）、　
　４．５５（ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　　ＩＨ）、　　５．
６０（ｂｒｓ、　　２Ｈ）。

６．１５（ｄｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　Ｊ：９Ｈｚ、　　１
Ｍ）、　　６．４０（ｔ、　Ｊ＝８Ｈｚ。

ＬＨ）、　　６．７４（ｓ、　　ＬＨ）、　　６．８８
（ｓ、　　ＬＨ＞、　　７．２０−７．４５（ｍ。

１０Ｈ）、　　８．８３（ｄ、　　Ｊ＝９Ｈｚ、　　Ｌ
Ｈ）。

この生成物を製造例１の方法に準じて脱エステル化した
のち実施例５−２）の方法を用いてスルホキシド還元す
れば７β−［（Ｚ）−２−（２−を−ブトキシカルボニ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテノイルコ
アミノ−３−（２−アミノ−１，３，４−チアジアゾー
ル−５−イルチオメチル）−３−セフエム−４−カルボ
ン酸を得る。

製造例３ （ｉ）　２−　（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチ
アゾール−４−イル）ペンテン￥ｌｌ７５ｍｇ、トリエ
チルアミン０．０４１ｍ１、ジクロロメタン３ｍｌの混
合物を一６０℃に冷却、攪拌しながら塩化メタンスルホ
ニル０．０２ｍ１を滴下する。同温度で２゜５時間かき
まぜたのち、７−アミノ−３−カルバモイルオキシメチ
ル− ン酸ジフェニルメチルエステルｐ−）ルエンスルホン酸
塩１５３ｍｇとＮ−メチルモルホリン０．０５ｍｌのジ
クロロメタン３ｍｌ溶液を滴下する．３。

５時間かきまぜたのち、希塩酸を加え、有機層を水洗、
乾燥、濃縮する。残渣をシリカゲル・カラムクロマトグ
ラフィーで精製すれば、７β−［　（　Ｚ）−２−（　
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール− ルコアミノ−３−カルバモイルオキシメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル Ｉ　Ｒ　（　ＣＨＣｌ．　）し：　３４３０．　１７８
５．　１７２６．　１６７２。

１５４３、　１３２６．　１１５８，　９８０。

Ｎ　Ｍ　Ｒ　（　ＣＤＣＩｓ　）　ｌ；　：　１．１０
（ｔ．　Ｊ＝７．５Ｈｚ，　３Ｈ）。

１、５１（ｓ．　９Ｈ）、　２．５５（ｑｕｉｎｔａｔ
．、　Ｊ＝７．５Ｈｚ．　２Ｂ＞。

３、１６（ｓ．　２Ｈ）、　４．８０．　４．９７（Ａ
Ｂｑ．　Ｊ＝Ｕ．４ｔ（ｚ．　２１）。

４、８２（ｓ，　　　２Ｈ）、　　　４．９３（ｄ，　
　、Ｃ４．５Ｈｚ．　　　ＬＨ）、　　　５．６７（ｄ
ｄ。

Ｊ＝４．５Ｈｚ．　　Ｊ＝８Ｈｚ．　　ＬＨ）、　　６
．３７（ｔ．　　Ｊニア、５Ｈｚ．　　１８）。

６、６８（ｓ．　　ＬＨ）、　　６．８０（ｓ，　　Ｉ
Ｈ）、　　７．２２〜７．４０（ｍ，　　１０ｔ（）、
　　　７．８２（ｄ．　　　Ｊ−８１（ｚ，　　　１）
ｔ＞、　　　１０．０（ｂｒｓ．　　　ＬＨ）。

（２）　７β−［（Ｚ）−２−（ｚ−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテノイ
ル］アミノー３ーカルバモイルオキシメチルチルエステ
ル８　５　５　ｍｇ，アニソール３．３ｍｌ、ジクロロ
メタン８．ａｎｄの混合物に水冷攪拌下にトリプルオロ
酢酸１．９３ｍｌを加える。同温度で３０分間反応後、
減圧濃縮する。残渣を石油エーテルとエーテルで洗えば
淡褐色の７β−［（Ｚ）−２−（２−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテノイ
ルコアミノ−３−カルバモイルオキシメチル− ４−カルボン酸６４０ｍｇを得る。

Ｉ　Ｒ　（　ＣＨＣｌｓ　）　Ｖ　：　３４２５．　３
３６０ｂｒ，１７７８，　１７２５。

１７００、　１６６０．　１３２７．　１２５８．　１
１６０．　１０７８。

Ｎ　Ｍ　Ｒ　（　ＣＤＣ１．−ＣＤ．ＯＤ　）δ：　１
．０７（ｔ，　Ｊ＝７．５Ｈｚ。

３Ｈ）、　　１．５３（ｓ．　　９Ｈ）、　　２．４１
（ｑｕｉｎｔａｔ．　　Ｊニア、５Ｈｚ。

２Ｈ）、　　３．４３．　　３．６１（ＡＢｑ，　　Ｊ
Ｊ９．８ｔ（ｚ．　　２１）、　　４．８？。

５、ＬＯ（ＡＢｑ．　　Ｊ：１４．４Ｈｚ．　　２）１
）、　　５．０８（ｄ，　　Ｊ＝５．０Ｈｚ。

１）１）、　　５．８５（ｄ，　　Ｊ＝５．０Ｈｚ，　
　ＬＨ）、　　６．４１（ｔ．　　Ｊ＝７．５Ｈｚ。

ＩＨ）、　　６．８０（ｓ．　　ＩＨ）。

実験例 体重２０〜２５ｇの雄性マウスを試験前日から通常の固
形飼料の代わりに４０％ブドウ糖およびビタミン配合混
液を自由摂取きせて飼育した。

アモキシシリンは精製水の溶液とし、また、エステル化
合物は５％アラビアゴム懸濁液に懸濁させ、各々２ｍｇ
（力価）／ｎ＋１の濃度に調整して投与液とした。

４　０　ｒｎｇ／　ｋｇの投与量で経口投与し、投与後
１５分おきに採血し、血漿中の活性濃度を測定した。

各化合物の活性濃度測定はエステル化合物には大腸菌（
Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）を、また、アモキ
シシリンには大連球菌（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ　ｌｕ
ｔｅｕｓ）を検定菌として寒天平板拡散法によって行な
った。測定結果は次表の通りである。

測定結果 化合物（１）　（Ｒ＝ＨｍＮ、　　Ｒ’　＝Ｃ１−ＯＣ
Ｏ−ｔ−Ｃ−Ｈ−）のマウス経口投与時最高血漿中濃度
（ｙ　／ｍ１）（以下余白）

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）次式で示される７β−［２−（２−アミノ−４−
   チアゾリル）アルケノイルアミノ］−３−セフエム−４
   −カルボン酸の薬理学的活性エステル。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｒはアミノまたは保護アミノ基、 Ｒ＾１はアルキル基またはアルコキシアルキル基、Ｒ＾
   ２は水素またはセフアロスポリン類の３位置換基、 Ｒ＾３は薬理学的活性エステル基、 Ｘは硫黄原子またはスルフイニル をそれぞれ示す）
2. （２）特許請求の範囲（１）の化合物を有効成分とする
   経口抗生物質製剤。
3. （３）特許請求の範囲（１）の化合物を感受性細菌と接
   触させて殺菌する方法。
4. （４）特許請求の範囲（１）の化合物をアミド化、エス
   テル化、３位修飾、脱保護、スルホキシド化、スルホキ
   シド還元または幾何異性化によって製造する方法。