CH630085A5

CH630085A5 - Nouvelles imidazoquinoleines et leurs sels, procede de preparation et compositions pharmaceutiques.

Info

Publication number: CH630085A5
Application number: CH65878A
Authority: CH
Inventors: Ian Robert Ager; Peter John Ramm
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1977-01-20
Filing date: 1978-01-20
Publication date: 1982-05-28
Also published as: PT67550A; ATA43078A; CA1097647A; JPS5390297A; SE431985B; DK150071C; JPS62147B2; NL7800744A; DK27078A; AT363475B; PT67550B; IE46646B1; IL53757A0; FR2378031B1; GB1596652A; DE2802493A1; SE7800475L; DE2802493C2; FR2378031A1; AU512434B2

Description

La présente invention a pour objet les nouvelles imidazoquinoléi-50 nés et leurs sels, caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule générale:

eoo- z

(I)

HO-Z'

(VII)

dans laquelle X et Y, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alcoxy renfermant 65 de 1 à 5 atomes de carbone, Z représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, éventuellement substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy libres ou protégés comme indiqué ci-après, ou Z représente un groupement

5

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Ri

-(CH2)n-N^

r2

dans lequel n représente un nombre entier de 1 à 6 et Rj et R2, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou formant avec l'atome d'azote un hétérocycle saturé renfermant de 4 à 6 atomes de carbone et pouvant comporter un autre hétéroatome, qui peut être substitué par un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone.

Quand X représente un atome d'halogène, il s'agit de préférence d'un atome de brome ou de chlore.

Quand X représente un radical alcoxy, il s'agit de préférence d'un radical méthoxy.

Quand Y représente un atome d'halogène, il s'agit de préférence d'un atome de chlore ou de brome.

Quand Y représente un radical alcoxy, il s'agit de préférence d'un radical méthoxy ou isopropoxy.

Quand Z représente un radical alcoyle substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy libres, il s'agit de préférence d'un radical 2,3-dihydroxypropyle. Lorsque les groupes hydroxy sont protégés, ils le sont sous forme d'éther tétrahydropyrannique ou sous forme d'acétonide, c'est-à-dire dans le cas préféré, d'un radical [4-(2,2-diméthyl-1,3-dioxolanne)]méthyle.

L'expression hétérocycle saturé renfermant de 4 à 6 atomes de carbone et pouvant comporter un autre hétéroatome qui peut être non substitué ou substitué par un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone désigne, par exemple, un radical pyrrolidino, pipéridino, morpholino, pipérazinyle, N-méthylpipérazinyle, N-éthylpipérazinyle, N-propylpipérazinyle ou N-butylpipérazinyle.

Les sels des composés de formule (I) peuvent être des sels d'addition avec les acides, comme par exemple les acides chlorhydri-que, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoni-ques, tels que l'acide méthanesulfonique, et arylsulfoniques, tels que l'acide benzènesulfonique, ou encore, lorsque Z représente un atome d'hydrogène, des sels métalliques ou des sels d'addition avec les bases azotées.

Les sels métalliques peuvent être, par exemple, les sels de métaux alcalins, tels que le sodium, le potassium ou le lithium, de métaux alcalino-terreux, tels que le calcium, ou de métaux, tels que l'aluminium ou le magnésium.

Les sels de bases azotées peuvent être, par exemple, les sels d'ammonium ou les sels d'amines, telles que la trométhamine, la lysine, l'arginine, la triéthanolamine.

Parmi les produits objets de l'invention on peut citer, notamment, les dérivés répondant à la formule (I) ci-dessus, ainsi que leurs sels, caractérisés en ce que, dans ladite formule (I), X représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un radical méthoxy, Y a la signification précitée et Z représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, notamment:

a) les dérivés répondant à la formule (I) ci-dessus, ainsi que leurs sels, caractérisés en ce que, dans ladite formule (I), X a la signification déjà indiquée, Y représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore, un radical méthoxy ou isopropoxy et Z représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone et, plus particulièrement:

b) les dérivés répondant à la formule (I) ci-dessus, ainsi que leurs sels, caractérisés en ce que, dans ladite formule (I), X a la signification déjà indiquée, Y représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore, ou un radical isopropoxy et Z représente un atome d'hydrogène ou un radical éthyle.

Parmi les produits objets de l'invention, on peut citer, plus particulièrement:

l'acide imidazo-[l,2-a]-quinoléine 2-carboxylique;

l'acide 5-chloro-imidazo-[l,2-a]-quinoléine 2-carboxylique;

l'acide 8-chloro-imidazo-[l,2-a]-quinoléine 2-carboxylique; l'acide 5-chloro 8-méthoxyimidazo-[l,2-a]-quinoléine 2-carboxylique;

l'acide 8-chloro 5-isopropoxyimidazo-[l,2-a]-quinoléine 2-carboxylique;

l'acide 8-méthoxyimidazo-[l,2-a]-quinoléine 2-carboxylique; l'acide 5,8-dichloro-imidazo-[l,2-a]-quinoléine 2-carboxylique, et l'acide 8-bromo 5-chloro-imidazo-[l,2-a]-quinoléine 2-carboxylique, ainsi que leurs sels tels que définis précédemment.

L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés tels que définis par la formule (I) ci-dessus, dans laquelle X et Y ont la signification déjà indiquée et Z représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, éventuellement substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy, libres ou protégés, ainsi que de leurs sels, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule:

Y

dans laquelle X et Y ont la signification déjà indiquée, avec un halogénopyruvate d'alcoyle de formule:

Haï—CH2—CO—COO—R (III)

dans laquelle Hai représente un atome d'halogène et R représente un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, éventuellement substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy protégés, pour obtenir un produit de formule:

„ , CH -, - CO- COO- R Hai- | i

N+

Y

dans laquelle X, Y, Hai et R ont la signification déjà indiquée, que l'on cyclise par chauffage pour obtenir un produit de formule:

COO-R

X

Y

dans laquelle X, Y et R ont la signification déjà indiquée que l'on peut, le cas échéant, lorsque R représente un radical alcoyle comportant de 1 à 5 atomes de carbone, faire réagir avec un acide minéral ou organique pour en former le sel ou, lorsque R représente un radical alcoyle comportant de 1 à 5 atomes de carbone substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy protégés, hydrolyser par action d'un acide minéral ou organique pour obtenir un produit de formule (Ia) dans laquelle R représente un radical alcoyle comportant de 1 à 5 atomes de carbone substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy libres que l'on peut également, le cas échéant, salifier.

Dans des conditions préférées de mise en œuvre de l'invention, le procédé de préparation ci-dessus décrit est exécuté comme suit:

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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6

a) la réaction du produit de formule (II) avec l'halogénopyruvate d'alcoyle de formule (III) est effectuée dans un solvant organique tel que le diméthoxyméthane, le diméthoxyéthane, le dioxanne ou le tétrahydrofuranne;

b) la cyclisation est effectuée par chauffage au reflux du mélange au sein d'un solvant organique tel que l'éthanol.

L'invention a aussi pour objet un procédé de préparation des composés tels que définis par la formule (I) ci-dessus, dans laquelle X et Y, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, Z représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, éventuellemnt substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy libres ou protégés, ainsi que de leurs sels, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule:

d) le sel d'hydroxylamine que l'on fait réagir avec le produit de formule (VI) peut être notamment le chlorhydrate.

L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés tels que définis par la formule (I) ci-dessus, dans laquelle X et Y ont la signification déjà indiquée et Z représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, éventuellement substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy, libres ou protégés, ou Z représente un groupement

-(CH^-N

/ \

R,

R2

Hai—CH2—CO—COO—R

dans laquelle Hai représente un atome d'halogène et R a la signification déjà indiquée pour obtenir un produit de formule:

CH2~CO-COO-R

dans lequel n, Rj et R2 ont la signification déjà indiquée, ainsi que de leurs sels qui consiste à préparer d'abord, selon le procédé indiqué précédemment, un produit de formule: (V) COO-R

(Ia)

20

(in)

dans laquelle X, Y et R ont la signification déjà indiquée, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on hydrolyse ledit produit de (VI) 30 formule (IA) pour obtenir un produit de formule:

COOH

r<.

dans laquelle X, Y, Hai et R ont la signification déjà indiquée, on fait réagir ledit produit de formule (VI) avec un sel d'ammonium ou d'hydroxylamine à chaud, pour obtenir un produit de formule:

(IB)

COO-R

(Ia)

que l'on salifie, le cas échéant, par action d'un acide minéral ou organique fort ou d'un hydroxyde de métal alcalin, alcalino-terreux, d'aluminium, de magnésium ou d'une base azotée pour obtenir le sel correspondant, ou que, le cas échéant, l'on fait réagir tel quel ou sous forme d'un dérivé fonctionnel avec un alcool de formule:

HO-Z'

(VII)

dans laquelle Z' représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, éventuellement substitué par deux ou plusieurs so groupements hydroxy protégés ou un groupement dans laquelle X, Y et R ont la signification déjà indiquée, puis, le cas échéant, on salifie ou hydrolyse ledit produit de formule (I/J, par action d'un acide minéral ou organique, comme indiqué précédemment.

a) la réaction du produit de formule (V) avec l'halogénopyruvate d'alcoyle de formule (III) est effectuée à température ambiante au > sein d'un solvant organique tel que le mélange diméthoxyéthane/

éther éthylique;

b) la réaction du produit de formule (VI) avec le sel d'ammonium ou d'hydroxylamine est effectuée au sein de l'acide acétique, par chauffage au reflux du mélange ;

c) le sel d'ammonium que l'on fait réagir avec le produit de formule (VI) est un sel d'acide organique tel que l'acétate, ou un sel d'acide minéral tel que le chlorure, le sulfate ou le phosphate;

-(CH^-N

/ \

Ri

R,

dans lequel n, R! et R2 ont la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule:

COO-Z*

(le)

7

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dans laquelle X, Y et Z' ont la signification déjà indiquée, que, le cas échéant, l'on salifie ou, lorsque Z' représente un radical alcoyle, substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy protégés, l'on hyrolyse par action d'un acide minéral ou organique pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle Z représente un radical alcoyle substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy libres et que, le cas échéant, l'on salifie les produits, de formule (I) obtenus, dans lesquels Z représente un radical alcoyle substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy libres, par action d'un acide minéral ou organique.

a) l'hydrolyse du produit de formule (IA) est effectuée au moyen d'un hydroxyde alcalin tel que l'hydroxyde de sodium ou de potassium;

b) la réaction avec l'alcool de formule (VII) s'effectue soit avec l'acide libre, en présence d'un agent de condensation, soit avec un dérivé fonctionnel qui peut être un halogénure tel que le chlorure en présence d'une base telle que la triéthylamine, ou qui peut être un ester d'alcoyle inférieur; ces dérivés fonctionnels peuvent être obtenus de manière usuelle;

c) la réaction avec l'alcool de formule (VII), dans les conditions ci-dessus, est effectuée de préférence au sein d'un solvant organique, tel que le dichlorométhane ou l'éther éthylique. Les sels des produits de formule (I) peuvent être préparés en faisant réagir lesdits produits avec les acides ou les bases correspondantes en proportions sensiblement équimoléculaires. Dans le cas où Z représente un atome d'hydrogène, les sels d'addition avec les acides ne peuvent être formés qu'avec les acides forts.

On connaissait déjà des composés présentant le même système cyclique que celui qui est à la base de la formule (I). Ainsi, le brevet français N° 2125378 décrit des composés doués d'effet analgésique, qui diffèrent des présents composés notamment par l'absence de groupement carboxylique en position 2. En outre, le brevet britannique N° 1488812 décrit des composés qui exercent un effet hypotenseur et ne sont pas davantage substitués par un groupement carboxylique en position 2.

Les produits objets de la présente invention possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques; ils sont doués notamment de remarquables propriétés antiallergiques et bronchodilatatrices. Ces propriétés justifient l'utilisation des dérivés de formule (I) et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables à titre de médicaments.

Parmi ces médicaments, on retient notamment:

■— les dérivés de formule (I), dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un radical méthoxy, Y a la signification précitée et Z représente un atome d'hydrogène, ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ainsi que leurs sels tels que définis précédemment, pharmaceutiquement acceptables;

— les dérivés de formule (I), dans laquelle X a la signification indiquée ci-dessus, Y représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore, un radical méthoxy ou isopropoxy, et Z représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, ainsi que leurs sels, tels que définis précédemment, pharmaceutiquement acceptables;

— les dérivés de formule (I), dans laquelle X a la signification indiquée ci-dessus, Y représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un radical isopropoxy et Z représente un atome d'hydrogène ou un radical éthyle, ainsi que leurs sels, tels que définis précédemment, pharmaceutiquement acceptables.

Parmi ceux-ci, on retient plus particulièrement:

l'acide imidazo-[l,2-a]-quinoléine 2-carboxylique;

l'acide 5-chloro-imidazo-[l,2-a]-quinoléine 2-carboxylique;

l'acide 8-chloro-imidazo-[l,2-a]-quinoléine 2-carboxylique;

l'acide 5-chloro 8-méthoxyimidazo-[l,2-a]-quinoléine 2-carboxylique;

l'acide 8-chloro 5-isopropoxyimidazo-[l,2-a]-quinoléine 2-carboxylique;

l'acide 8-méthoxyimidazo-[l,2-a]-quinoléine 2-carboxylique, et l'acide 8-bromo 5-chloro-imidazo-[l,2-a]-quinoléine 2-carboxylique,

ainsi que leurs sels tels que définis précédemment, pharmaceutiquement acceptables.

A titre de médicaments, les dérivés de formule (I), ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, trouvent, par exemple, leur emploi dans le traitement de l'asthme allergique et des bronchites asthmatiformes d'origines allergiques.

La dose usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être par exemple de 0,25 mg à 50 mg/d par voie orale chez l'homme.

L'invention a enfin pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment au moins un dérivé précité, ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, à titre de principe actif.

A titre de médicaments, les dérivés répondant à la formule (I) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive, parentérale ou locale.

Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les sirops, les aérosols, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques,

tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Les composés de formule (II), utilisés au départ du procédé de l'invention, peuvent être obtenus selon le procédé décrit par R.J. Grout, B.M. Hynam et M.W. Partridge, «J. Chem. Soc. Perkin», 1,1973,1314, ou selon le procédé décrit par R. Hardman et M.W. Partridge, «J. Chem. Soc.», 1958, 614.

Les exemples suivants illustrent l'invention.

Exemple 1:

Imidazo-f 1,2-a]-quinoléine 2-carboxylate d'éthyle

On ajoute 8 g de bromopyruvate d'éthyle à une solution de 5 g de quinoléine dans 50 cm3 d'un mélange de diméthoxyéthane et d'éther éthylique (1-1) et le mélange obtenu est maintenu à température ambiante pendant 17 h.

Le sel d'ammonium quaternaire qui a précipité est filtré, lavé à l'éther puis dissous dans 40 cm3 d'acide acétique. A la solution obtenue, on ajoute 8 g d'acétate d'ammonium et on porte au reflux pendant 4 h. On verse dans 300 cm3 d'eau et ajoute du carbonate de sodium pour atteindre un pH de 9 à 10. On extrait au chloroforme, sèche sur sulfate de magnésium et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient une huile que l'on Chromatographie sur silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle. On obtient l'imidazo-[l,2-a]-quinoléine 2-carboxylate d'éthyle attendu, que l'on cristallise dans l'éther. F = 174-176°C.

On obtient également le 4,5-dihydro-imidazo-[l,2-a]-quinoléine 2-carboxylate d'éthyle que l'on cristallise également dans l'éther. F = 126-128°C.

Analyse pour Ci4.H12N202:

Calculé: C 69,99 H 5,03 N 11,66%

Trouvé: C 70,06 H 4,99 NI 1,66%

Spectre IR (KBr)

Absorption à 3145 cm-1 (CH)età 1702 cm-1 (C=0,ester)

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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Exemple 2;

Chlorhydrate de l'acide imidazo-[1,2-a]-quinoléine 2-carboxylique

On dissout 5 g du composé obtenu à l'exemple 1 dans 50 cm3 d'éthanol, puis on ajoute une solution de 0,12 g d'hydroxyde de sodium dans 10 cm3 d'eau et le mélange est chauffé au bain-marie pendant 2 h. On acidifie à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique concentré, puis amène à sec sous pression réduite, on ajoute 50 cm3 de méthanol au résidu et la solution obtenue est filtrée, on évapore le méthanol du filtrat sous pression réduite et cristallise le résidu dans le chloroforme pour obtenir le chlorhydrate attendu. F=254-258°C. Spectre IR (KBr)

Absorptions à 3200-2100 cm-1 (NH+)

Absorption à 3145 cm-1 (CH)

Absorption à 1722 cm-1 (C=0, acide)

Exemple 3:

5-Méthoxy-imidazo-f 1,2-aJ-quinoléine 2-carboxylate d'éthyle

On dissout 350 mg de 2-amino 4-méthoxyquinoléine (R.J. Grout et al., «J. Chem. Soc. Perkin I», 1973,1314) dans 10 cm3 de diméthoxyéthane, puis ajoute 390 mg de bromopyruvate d'éthyle. On essore le produit cristallin formé, le lave à l'éther puis le dissout dans l'éthanol. On porte la solution au reflux pendant 1 h, puis évapore le solvant, on Chromatographie le résidu sur colonne de silice en éluant au chloroforme et cristallise le produit obtenu dans un mélange chloroforme/éther pour obtenir le 5-méthoxyimidazo-[l,2-a]-quinoléine 2-carboxylate d'éthyle sous forme d'aiguilles incolores. F= 178-179°C.

Analyse pour Q 5H14N203 :

Calculé: C 66,67 H 5,22 N 10,36%

Trouvé: C 66,41 H 5,29 N 10,31%

Spectre IR (KBr)

Absorption à 3120 cm-1 (CH)

Absorption à 1720 cm-1 (C=0, ester)

I

Absorption à 1640 cm-1 (CH3OC=Ç)

Exemple 4:

Sel de tris(hydroxyméthyl)amino-méthane de l'acide 5-mêthoxyimidazo-[ 1,2-aJ-quinoléine 2-carboxylique

On mélange 1,2 g de produit obtenu à l'exemple 3 dans 25 cm3 de méthanol, 15 cm3 d'eau et 10 cm3 d'une solution d'hydroxyde de sodium IN. On chauffe au bain-marie pendant 30 min, puis refroidit et évapore le méthanol sous pression réduite. Le résidu aqueux obtenu est acidifié à pH 8 par addition d'acide phosphorique. Le précipité obtenu est essoré, lavé à l'eau puis dissous dans le méthanol. On décolore la solution obtenue sur charbon actif,

évapore le solvant, refroidit et obtient un précipité blanc que l'on filtre.

On lave au méthanol et sèche. On mélange le produit obtenu (507 mg) avec 254 mg de tris(hydroxyméthyl)amino-méthane dans 10 cm3 de méthanol en chauffant légèrement. On évapore le solvant et cristallise le résidu dans l'acétone, on obtient le produit attendu. F=90-120°C.

Spectre IR (KBr) +

Absorption à 2300-3600 cm-1 (NH3, OH)

Absorption à 1640 cm ~1 (CH3OC=C)

Absorption à 1580 et 1400 cm-1 (C02—)

Exemple 5:

5-Chloro-imidazo-J 1,2-a]-quinolêine 2-carboxylate d'éthyle

On ajoute 4 g de bromopyruvate d'éthyle à une solution de 2 g de 2-amino 4-chloroquinoléine (R. Hardman et M.W. Partridge, «J. Chem. Soc.», 1958,614), dans 40 cm3 de diméthoxyéthane et on maintient à température ambiante pendant 30 min. Le sel d'ammonium quaternaire qui a précipité est essoré, lavé à l'éther puis dissous dans l'éthanol. On chauffe la solution obtenue au reflux pendant 1 h, puis évapore le solvant sous pression réduite. On dissout le résidu dans le chloroforme, lave la solution obtenue par une solution aqueuse de carbonate de sodium et à l'eau, traite au charbon actif et évapore le solvant sous pression réduite. On recristallise le résidu obtenu dans le méthanol et obtient le produit attendu. F= 169-170°C.

Analyse pour C14Hì !N202C1:

Calculé: C 61,21 H 4,04 Cl 12,90 N 10,20%

Trouvé: C 61,16 H 4,02 Cl 12,97 N 10,28%

Spectre IR (KBr)

Absorption à 3140 cm"1 (CH)

Absorption à 1705 cm ~1 (C=O, ester)

Exemple 6:

Chlorhydrate de l'acide 5-chloro-imidazo-f 1,2-aJ-quinoléine 2-carboxylique

On dissout 820 mg du produit obtenu à l'exemple 5 dans 50 cm3 d'éthanol, ajoute 6,6 cm3 d'une solution d'hydroxyde de sodium 0,5N. On porte au reflux pendant 1 h, puis refroidit à température ambiante et acidifie à pH 1 par addition d'acide chlorhydrique concentré, on évapore le solvant, dissout le résidu dans le méthanol, filtre et évapore le filtrat sous pression réduite, puis refroidit et obtient le produit attendu sous forme cristallisée. F=263-265°C.

Analyse pour C12H8C12N202 :

Calculé: C 50,91 H 2,85 Cl 25,04 N9,89%

Trouvé: C 50,80 H 2,87 Cl 25,25 N9,96%

Spectre IR (KBr)

Absorption à 3135 cm-1 (CH) +

Absorptions à 2360-3000 cm-1 (C02H, NH)

Absorption à 1735 cm-1 (C=0, acide)

Exemple 7:

5-Isopropoxyimidazo-[l,2-a]-quinoléine 2-carboxylate d'éthyle

On dissout 2,8 g de 2-amino 4-isopropoxyquinoléine dans 50 cm3 de diméthoxyéthane, puis ajoute 4 g de bromopyruvate d'éthyle.

On maintient le mélange obtenu à température ambiante pendant 1 h, puis concentre sous pression réduite. On ajoute 50 cm3 d'éthanol et porte au reflux pendant 90 min, on évapore le solvant sous pression réduite, dissout le résidu dans 100 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 2N. On lave cette solution à l'acétate d'éthyle, puis ajoute du carbonate de sodium jusqu'à l'obtention d'un pH basique et extrait au chloroforme. Les extraits obtenus sont lavés à l'eau, séchés, et le solvant est évaporé sous pression réduite. On Chromatographie le résidu obtenu sur silice en éluant au chloroforme et cristallise le résidu dans l'éther éthylique pour obtenir le produit attendu. F=127-129°C.

Analyse pour C17H! 8N203 :

Calculé: C 68,44 H 6,08 N9,39%

Trouvé: C 68,32 H 6,07 N9,45%

Exemple 8:

Chlorhydrate de l'acide 5-isopropoxyimidazo-f 1,2-aJ-quinoléine 2-carboxylique

On mélange 920 mg du produit obtenu à l'exemple 7 avec 20 cm3 d'éthanol et 8 cm3 d'une solution 0,5N d'hydroxyde de sodium. On chauffe le mélange au bain-marie pendant 30 min, puis évapore à sec sous pression réduite, on dissout le résidu dans 10 cm3 de méthanol, acidifie la solution par addition d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther, traite au charbon actif et évapore à sec. On cristallise le résidu dans l'acétone et obtient le produit attendu. F=254-257° C.

8

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9

630085

Spectre IR (KBr) +

Absorptions à 3300-3500 cm-1 et 2360-3000 cm-1 (NH, C02H) Absorption à 3125 cm-1 (CH)

Absorptions à 1720-1730 cm-1 (C=0, acide)

Exemple 9:

8-Chloro-imidazo-[ 1,2-a]-quinolêine 2-carboxylate d'éthyle

On dissout 2 g de 2-amino 7-chloroquinoléine («C.A.», 79, 92024t) dans 40 cm3 de diméthoxyéthane, puis ajoute un mélange de 2,5 g de bromopyruvate d'éthyle et 0,5 g d'oxyde de propylène dans 5 cm 3 de diméthoxyéthane. On maintient à température ambiante pendant 1 h. Le sel d'ammonium quaternaire qui précipite est essoré, lavé à l'éther, puis dissous dans 50 cm3 d'éthanol. On porte au reflux pendant 1 h, refroidit et obtient le bromhydrate de 8-chloro-imidazo-[l,2-a]-quinoléine 2-carboxylate d'éthyle qui précipite. On l'essore, et ajoute à ce sel 100 cm3 de chloroforme et 50 cm3 d'une solution de carbonate de sodium. On décante et isole la phase organique que l'on lave à l'eau, sèche et évapore à sec. On cristallise le résidu dans un mélange chloroforme/éther éthylique et obtient le produit attendu sous forme de cristaux incolores. F=221-222°C.

Analyse pour C^HnCl N202:

Calculé: C 61,21 H 4,04 Cl 12,90 N 10,20%

Trouvé: C 61,08 H 4,09 Cl 13,10 N 10,21%

Spectre IR (KBr)

Absorption à 3140 cm"1 (CH)

Absorption àl715cm~1(C=0, ester)

Exemple 10:

8-Chloro-imidazo-f 1,2-aJ-quinoléine 2-carboxylate de sodium

On met en suspension 1,37 g de bromhydrate de 8-chloro-imidazo-[l,2-a]-quinoléine 2-carboxylate d'éthyle obtenu à l'exemple 9 dans 50 cm3 d'éthanol et ajoute 7,7 cm3 d'une solution IN d'hydroxyde de sodium. On chauffe au bain-marie pendant 30 min et obtient un précipité de 8-chloro-imidazo-[ 1,2-aJ-quinoléine 2-carboxylate de sodium que l'on essore. F est supérieur à 300°C.

Spectre IR (KBr)

Absorption à 3170 cm"1 (CH)

Absorptionsà 1620-1395 cm"1 (C02—)

Exemple 11:

5,8-Dimêthoxyimidazo-[ 1,2-aJ-quinoléine 2-carboxylate d'éthyle

On dissout 1,5 g de 2-amino 4,7-diméthoxyquinoléine dans 30 cm3 de diméthoxyéthane, puis ajoute 1,5 g de bromopyruvate d'éthyle et 700 mg de triéthylamine. On maintient à température ambiante pendant 2 h, puis évapore le solvant sous pression réduite. On dissout le résidu dans 100 cm3 de chloroforme, lave à l'eau, sèche et évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu par Chromatographie sur silice en éluant à l'acétate d'éthyle puis au mélange acétate d'éthyle/chloroforme et cristallise le résidu dans l'éther pour obtenir le produit attendu sous forme cristallisée. F= 195-197°C.

Analyse pour C16H16N204:

Calculé: C 63,99 H 5,37 N9,33%

Trouvé: C 63,76 H 5,61 N9,05%

Exemple 12:

Acide 5,8-diméthoxyimidazo-[ l,2-a]-quinoléine 2-carboxylique

On mélange 1 g de produit obtenu à l'exemple 11 dans 10 cm3 d'un mélange de méthanol et d'une solution de carbonate de sodium à 5%. On porte au reflux pendant 1 h, puis acidifie par addition d'acide chlorhydrique dilué et essore le précipité obtenu. On met en suspension ce précipité dans 10 cm3 de méthanol, puis acidifie par une solution d'acide chlorhydrique dans le méthanol. On ajoute de l'éther et obtient le produit attendu sous forme cristallisée. F=248-250° C.

Analyse pour C14H12N204:

Calculé: C 61,76 H 4,44 N 10,29%

Trouvé: C 61,65 H 4,41 N 10,03%

Spectre IR (KBr) +

Absorptions à 3300-3600 cm"1 et 2400-3000 cm"1 (NH, C02H) Absorption à 3160 cm "1 (CH)

Absorption à 1735 cm"1 (C02H)

Absorption à 1630 cm "1 (C02—)

Exemple 13:

8-Méthoxy 5-isopropoxyimidazo-[ 1,2-a]-quinoléine 2-carboxylate d'éthyle

On prépare le 8-méthoxy 5-isopropoxyimidazo-[l,2-a]-quinoléine 2-carboxylate d'éthyle à partir de la 2-amino 7-méthoxy 4-isopropoxyquinoléine (1,5 g) et du bromopyruvate d'éthyle (1,5 g) par la méthode décrite à l'exemple 11 pour le 5,8-diméthoxyimidazo-[l,2-a]-quinoléine 2-carboxylate d'éthyle. F = 117-118°C.

Analyse pour C18H20N2O4:

Calculé: C 65,84 H 6,14 N8,53%

Trouvé: C 65,43 H 6,19 N8,25%

Spectre IR (KBr)

Absorption à 3140 cm "1 (CH) qj

Absorption à 1713 cm"1 (C=0, ester) /

Absorption à 1634 cm"1 (C = C—O—CH^ )

CH3

Exemple 14:

Acide 8-méthoxy 5-isopropoxyimidazo-[ 1,2-a]-quinoléine 2-carboxylique

On prépare l'acide 8-méthoxy 5-isopropoxyimidazo-[l,2-a]-quinoléine 2-carboxylique à partir de l'ester éthylique par la méthode décrite à l'exemple 12. F=259-261°C.

Analyse pour Q6H]6N204, '/i H20:

Calculé: C 62,13 H 5,23 N9,01%

Trouvé: C 62,13 H 5,54 N9,06%

Spectre IR (KBr) +

Absorptions à 3200-3600 cm"1 et 2400-3000 cm"1 (H20, NH) Absorption à 3135 cm"1 (CH)

Absorption à 1610 cm"1 (C02—)

Exemple 15:

5-Chloro 8-méthoxyimidazo-f 1,2-aJ-quinoléine 2-carboxylate d'éthyle

On dissout 1,3 g de 2-amino 4-chloro 7-méthoxyquinoléine dans 20 cm3 de diméthoxyéthane et ajoute 1,3 g de bromopyruvate d'éthyle. On agite le mélange à température ambiante pendant 2 h, essore le produit cristallisé formé, le lave à l'éther et le dissout dans 20 cm3 d'éthanol. On porte au reflux pendant 3 h et isole le 5-chloro 8-méthoxyimidazo-[l,2-a]-quinoléine 2-carboxylate d'éthyle selon le procédé décrit à l'exemple 9. F=215-216° C.

Analyse pour C! 5H13C1N203 :

Calculé: C 59,12 H 4,30 Cl 11,63 N9,19%

Trouvé: C 59,13 H 4,25 Cl 11,85 N9,14%

La 2-amino 4-chloro 7-méthoxyquinoléine utilisée comme matière première de départ a été préparée à partir de la 4-hydroxy-quinoléine par traitement avec l'oxychlorure de phosphore au reflux selon la méthode décrite par Hardman et Partridge, «J. Chem. Soc.», 1958,614.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

630085

10

Exemple 16:

Chlorhydrate de l'acide 5-chloro 8-méthoxyimidazo-[ 1,2-aJ-quinoléine 2-carboxylique

On mélange 800 mg du produit obtenu à l'exemple 15 dans 10 cm3 de méthanol et 20 cm3 d'une solution IN d'hydroxyde de sodium. On porte au reflux pendant 1 h et le sel de sodium obtenu est essoré puis dissous dans 20 cm3 d'eau. On acidifie la solution par de l'acide chlorhydrique concentré et obtient l'acide 5-chloro 8-méthoxyimidazo-[l,2-a]-quinoléine-2-carboxylique que l'on essore et met en suspension dans 10 cm3 de méthanol. On acidifie la suspension par addition d'acide chlorhydrique dans le méthanol et obtient une solution à laquelle on ajoute de l'éther éthylique pour obtenir le chlorhydrate attendu sous fonne cristallisée que l'on essore. F=284-286°C.

Spectre IR (KBr)

Absorption à 3130 cm-1 (CH)

Absoprtion à 2400-3300 cm"1 (C02H)

Absorption à 1740 cm-1 (C=0, acide)

Exemple 17:

8-Chloro 2-isopropoxyimidazo-f 1,2-aJ-quinoléine 2-carboxylate d'éthyle

On dissout 1,9 g de 2-amino 7-chloro 4-isopropoxyquinoléine dans 20 cm3 de diméthoxyéthane et ajoute 1,9 g de bromopyruvate d'éthyle puis 800 mg de triéthylamine. On agite à température ambiante pendant 4 h, puis évapore le solvant sous pression réduite, on dissout le résidu dans 100 cm3 de chloroforme, sèche la solution obtenue et évapore à sec sous pression réduite, on dissout le résidu dans 25 cm3 d'éthanol et porte au reflux pendant 3 h. On évapore le solvant sous pression réduite, purifie le résidu par Chromatographie sur silice en éluant au mélange chloroforme/méthanol, cristallise le produit obtenu dans l'éther et obtient le produit attendu. F=187-189°C.

Spectre IR (KBr)

Absorption à 3140 cm ~1 (CH) Cjj

Absorption à 1710 cm-1 (C=0, ester) / 3

Absorption à 1633 cm-1 (C=C—O—CH )

^CHs

Analyse pour C17Hi 7C1N203:

Calculé: C 61,36 H 5,15 Cl 10,65 N8,42%

Trouvé: C 61,57 H 5,15 Cl 10,90 N8,35%

La 2-amino-7-chloro-4-isopropoxyquinoléine utilisée comme matière première de départ a été préparée à partir de la 2-amino-7-chloro-4-hydroxyquinoléine par traitement avec le paratoluènesul-fonate d'isopropyle à 120-140°C selon la méthode décrite par R.J. Grout et al., «J. Chem. Soc. Perkin I», 1973,1314.

Exemple 18:

Acide 8-chloro-5-isopropoxyimidazo-[1,2-a]-quinoléine 2-carboxylique

On dissout 750 mg de 8-chloro-5-isopropoxyimidazo-[l,2-a]-quinoléine-2-carboxylate d'éthyle, obtenu à l'exemple 17, dans 50 cm3 d'éthanol et ajoute 3 cm3 d'une solution IN d'hydroxyde de sodium. On porte au reflux pendant 1 h, neutralise par l'addition de 1,5 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, refroidit lentement et obtient des cristaux blancs d'acide 8-chloro-5-isopropoxyimidazo-[l,2-a]-quinoléine 2-carboxylique. F=283-285°C.

Spectre IR (KBr)

Absorption à 3100 cm-1 (CH) çjj

Absorption à 1720 cm ~1 (C=O, acide) / 3

Absorption à 1635 cm-1 (C=C—O—CH^ )

CH3

Analyse pour C1SH13C1N203:

Calculé: C 59,12 H 4,30 Cl 11,63 N9,19%

Trouvé: C 59,04 H 4,30 Cl 11,62 N9,15%

Exemple 19:

8-Méthoxyimidazo-f 1,2-aJ-quinoléine 2-carboxylate d'éthyle

On dissout le 2-amino-7-méthoxyquinoléine («C.A.», 79,92024t) dans 50 cm3 de diméthoxyéthane, puis ajoute un mélange de 3 g de bromopyruvate d'éthyle et 1 g d'oxyde de propylène dans 5 cm3 de diméthoxyéthane. On maintient à 5°C pendant 16 h, puis essore le sel d'ammonium quaternaire formé que l'on lave à l'éther éthylique, puis dissout dans 50 cm3 d'éthanol. On porte la solution au reflux pendant 1 h, puis concentre, rajoute de l'éther éthylique afin de précipiter le bromhydrate de 8-méthoxyimidazo-[l,2-a]-quinoléine 2-carboxylate d'éthyle, essore et lave à l'éther. On ajoute à ce bromhydrate 100 cm3 de chloroforme et 50 cm3 d'une solution diluée de carbonate de sodium. On sépare la phase organique, la lave à l'eau, sèche et évapore le solvant sous pression réduite. On cristallise le résidu dans l'éther éthylique et obtient le produit attendu. F=146-148°C.

Spectre IR (KBr)

Absorption à 3140 cm-1 (CH)

Absorption à 1700 cm-1 (C=0, ester)

Analyse pour C15H14N203:

Calculé: C 66,6 H 5,22 N 10,36%

Trouvé: C 66,39 H 5,24 N 10,30%

Exemple 20:

Acide 8-méthoxyimidazo-[ 1,2-aJ-quinoléine 2-carboxylique

On dissout 1,35 g de produit obtenu à l'exemple 19 dans 60 cm3 d'éthanol, puis ajoute 2,5 cm3 d'une solution d'hydroxyde de sodium 2N. On porte au reflux pendant 1 h et obtient un gel incolore. On ajoute 3 cm3 d'acide chlorhydrique 2N au mélange et porte au reflux à nouveau pendant 1 h, puis refroidit à température ambiante. Le précipité formé est essoré, recristallisé dans l'acide acétique, puis lavé au méthanol et on obtient le produit attendu sous forme de cristaux incolores. F= 272-273°C (décomposition).

Spectre IR (KBr)

Absorption à 3130 cm-1 (CH)

Absorption à 1750 cm-1 (C=0, acide)

Analyse pour Ci3Hi0N2O3:

Calculé: C 64,46 H 4,16 N 11,56%

Trouvé: C 64,16 H 4,19 N 11,45%

Exemple 21:

5,8-Dichloro-imidazo-[l,2-aJ-quinoléine 2-carboxylate d'éthyle

On mélange 1,8 g de 2-amino-4,7-dichloroquinoléine (Hardman et Partridge, «J. Chem. Soc.», 1958,614) et 2,1 g de bromopyruvate d'éthyle dans 60 cm3 de diméthoxyéthane en présence de 0,7 g d'oxyde de propylène, selon la méthode décrite à l'exemple 9. On obtient le produit attendu sous forme de cristaux incolores. F=229-230°C.

Spectre IR (KBr)

Absorption à 3140 cm-1 (CH)

Absorption àl712cm-1(C=0, ester)

Analyse pour C14H! 0Cl2N2O2:

Calculé: C 54,39 H 3,26 Cl 22,94 N9,06%

Trouvé: C 54,21 H 3,24 Cl 23,16 N9,ll%

Exemple 22:

Acide 5,8-dichloro-imidazo-[ 1,2-aJ-quinoléine 2-carboxylique

On hydrolyse 1,24 g du produit obtenu à l'exemple 21 par 3 cm3 d'une solution d'hydroxyde de sodium 2N dans 120 cm3 d'un

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

11

630 085

mélange de diméthoxyéthane/éthanol 1/1. On neutralise le mélange résultant par 3,3 cm3 d'acide chlorhydrique 2N de la manière décrite à l'exemple 20 et obtient le produit attendu sous forme cristallisée. F=environ 305°C (décomposition).

Spectre IR (KBr)

Absorption à 3135 cm-1 (CH)

Absorption à 1740 cm-1 (C=0, acide)

Analyse pour Q 2H6C12N202 :

Calculé: C 51,27 H 2,15 Cl 25,22 N9,96%

Trouvé: C 51,18 H 2,31 Cl 24,91 N9,84%

Exemple 23:

7-Chloro-imidazo-[1,2-aJ-quinoléine 2-carboxylate d'éthyle

On prépare ce produit de la manière indiquée à l'exemple 9, à partir de 800 mg de 2-amino-6-chloroquinoléine, 1 g de bromopyruvate d'éthyle et 200 mg d'oxyde de propylène dans 15 cm3 de diméthoxyéthane. Le produit obtenu est recristallisé dans un mélange chloroforme/éther éthylique. F = 194-195°C.

Spectre IR (KBr)

Absorption à 3130 cm ~1 (CH)

Absorption à 1710 cm-1 (C=0, ester)

Analyse pour C14HUC1N202:

Calculé: C 61,21 H 4,04 Cl 12,90 N 10,20%

Trouvé: C 61,04 H 4,00 Cl 13,20 N 10,21%

Exemple 24:

Acide 7-chloro-imidazo-[ 1,2-aJ-quinoléine 2-carboxylique (mono hydrate)

On dissout 820 mg du produit obtenu à l'exemple 23 dans 25 cm3 d'éthanol et ajoute une solution d'hydroxyde de sodium IN. On chauffe le mélange cfbtenu au bain-marie, pendant 30 min, puis ajoute 50 cm3 d'eau, on neutralise le mélange par addition de 3,5 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, refroidit et obtient le produit attendu sous forme cristallisée. F=278-279°C.

Spectre IR (KBr)

Absorption à: 3300-3650 cm-1 2200-3000 cm"1 1800-2000 cm-1 Absorption à 3140 cm-1 (CH)

Absorption à 1735 cm-1 (C=0, acide)

Analyseront C12H7C1N202, H20:

Calculé: C 54,46 H 3,43 Cl 13,39 N 10,58%

Trouvé: C 54,20 H 3,22 Cl 13,43 N 10,47%

Exemple 25:

5-Bromo-imidazo-[ 1,2-aJ-quinoléine 2-carboxylate d'éthyle

On dissout 1 g de 2-amino-4-bromoquinoléine dans 20 cm3 de diméthoxyéthane et ajoute un mélange de 1,5 g de bromopyruvate d'éthyle et 0,5 g d'oxyde de propylène, on maintient à température ambiante pendant 1 h, puis essore le sel d'ammonium quaternaire obtenu. On lave à l'éther éthylique et dissout dans 20 cm3 d'éthanol. On porte au reflux la solution pendant 1 h, on refroidit puis évapore le solvant sous pression réduite. On ajoute au résidu 50 cm3 de chloroforme et 50 cm3 d'une solution 2N de carbonate de sodium. On lave la phase organique à l'eau, sèche, concentre, puis ajoute de l'éther éthylique et obtient le produit attendu sous forme cristallisée. F=205-207°C.

Spectre IR (KBr)

Absorption à 3150 cm -1 (CH)

Absorption à 1727 cm"1 (C=0, ester)

Analyse pour C14Hi,BrN202:

Calculé: C 52,69 H 3,48 Br 25,04 N8,78%

Trouvé: C 52,43 H 3,51 Br 24,81 N8,66%

(NH+,C02H,0H)

Exemple 26:

Acide 5-bromo-imidazo-[ 1,2-a]—quinoléine 2-carboxylique

On chauffe le mélange de 1,28 g de 5-bromo-imidazo-[l,2-a]-5 quinoléine 2-carboxylate d'éthyle, 5 cm3 d'une solution IN d'hydroxyde de sodium, 20 cm3 d'eau et 50 cm3 d'éthanol jusqu'à l'obtention d'une solution claire. On ajoute alors 5 cm3 d'une solution IN d'acide chlorhydrique, puis on refroidit lentement à température ambiante, on filtre les cristaux obtenus et les lave au io méthanol, on concentre le filtrat sous pression réduite, refroidit et obtient un deuxième jet de produit. On dissout les cristaux obtenus dans un mélange de 50 cm3 de méthanol et 50 cm3 de chloroforme et traite la solution au charbon actif. On concentre sous pression réduite, refroidit et obtient les cristaux du produit attendu. 15 F=288-290°C (décomposition).

Spectre IR (KBr)

Absorption à 3140 cm"1 (CH)

Absorption à 1715 cm-1 (C=0, acide)

^«a/yjepour C12H7BrN202, CH3OH:

20 Calculé: C 48,32 H 3,43 Br 24,73 N8,67%

Trouvé: C 48,37 H 3,23 Br 24,93 N8,63%

Exemple 27:

25 7-Méthoxyimidazo-[ 1,2-aJ-quinoléine 2-carboxylate d'éthyle

On dissout 3,2 g de 6-méthoxyquinoléine dans 25 cm3 de diméthoxyéthane, puis ajoute un mélange de 4,2 g de bromopyruvate d'éthyle et 1,2 g d'oxyde de propylène. On maintient à température ambiante pendant 17 h, puis ajoute 50 cm3 d'éther éthylique et 30 décante la phase supérieure. On dissout l'huile résiduelle dans

100 cm3 d'acide acétique, puis ajoute 5 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et chauffe au reflux pendant 24 h. On verse le mélange dans 400 cm3 d'eau, puis amène à un pH basique par addition de carbonate de sodium et extrait l'acétate d'éthyle. On lave la phase 35 organique à l'eau, sèche et évapore le solvant sous pression réduite. On Chromatographie le résidu sur silice en éluant à l'éther éthylique et cristallise le résidu dans l'éther éthylique. On obtient le produit attendu sous forme de cristaux incolores. F= 119-121°C.

Spectre IR (KBr)

40 Absorption à 313 5 cm ~1 (CH)

Absorption à 1720 cm ~1 (C=O, ester)

Analyse pour C15Hl4N203:

Calculé: C 66,66 H 5,22 N 10,36%

45 Trouvé: C 66,45 H 5,28 N 10,33%

Exemple 28:

Acide 7-méthoxyimidazo-[ 1,2-aJ-quinoléine 2-carboxylique

50 A une suspension de 840 mg de 7-méthoxyimidazo-[l ,2-a]-

quinoléine 2-carboxylate d'éthyle dans un mélange de 100 ml d'eau et de 150 ml d'éthanol, on ajoute 3,5 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium IN et chauffe le mélange au bain-marie pendant 30 min, puis on traite au charbon actif, filtre, acidifie avec 3,7 ml d'acide 55 chlorhydrique IN et refroidit. On obtient le produit attendu sous forme de cristaux incolores. F=265-266° C.

Spectre IR (KBr)

Absorption à 3130 cm"1 (CH)

Absorption à 2400-3000 cm ~1 (OH—, acide)

60 Absorption à 1690 cm"1 (C=0, acide)

Analyse pour C13H10N2O3:

Calculé: C 64,46 H 4,16 N 11,56%

Trouvé: C 64,16 H 4,19 N 11,48%

65 Exemple 29:

6-Chloro-imidazo-[ 1,2-a]-quinoléine 2-carboxylate d'éthyle On dissout 140 mg de 2-amino-5-chloroquinoléine dans 2,5 ml de

630085

12

diméthoxyéthane, puis on ajoute un mélange de 170 mg de bromopyruvate d'éthyle et de 30 mg d'oxyde de propylène. On maintient le mélange sous agitation à température ambiante pendant 2 h. On ajoute 2 ml d'éther éthylique, refroidit le mélange et filtre. On dissout le résidu dans 5 ml d'éthanol et chauffe la solution au reflux pendant 2 h. On élimine le solvant sous pression réduite et ajoute au résidu obtenu une solution de bicarbonate de sodium et de chloroforme. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, puis évapore à sec et Chromatographie le résidu sur silice en éluant avec du chloroforme. On obtient ainsi le produit désiré que l'on recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole. F=193-194°C.

Spectre IR (KBr)

Absorption à 3145 cm"1 (CH)

Absorption à 1707 cm"1 (C=0, ester)

Analyse pour C14Hi iNjCIOz :

Calculé: C 61,21 H 4,04 N 10,20%

Trouvé: C 61,13 H 4,05 N 10,07%

Exemple 30:

Àcide 6-chloro-imidazo-[ 1,2-a]-quinoléine 2-carboxylique

A une suspension de 100 mg de 6-chloro-imidazo-[l,2-a]-quinoléine 2-carboxylate d'éthyle dans un mélange de 4,5 ml d'éthanol et 2 ml d'eau, on ajoute 0,5 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium IN et chauffe le mélange au bain-marie pendant 4 h, puis on filtre, acidifie avec 0,5 ml d'acide chlorhydrique IN et refroidit pour obtenir le produit désiré sous forme de cristaux incolores. F=288-289°C.

Spectre IR (KBr)

Absorption à 3200-3700 cm"1 (H20)

Absorption à 3140 cm"1 (CH)

Absorption à 2300-3000 cm "1 (OH—, acide)

Absorption à 1742-1710 cm"1 (C=0, acide)

Analyse pour CI2H7N2C102, H20:

Calculé: C 56,56 H 3,56 NI 1,00%

Trouvé: C 56,34 H 3,24 N 10,84%

Exemple 31:

8-Bromo-5-chloro-imidazo-[I,2-a]-quinoléine 2-carboxylate d'éthyle

A une suspension de 1 g de 2-amino-7-bromo-4-chloroquinoléine dans 10 ml de diméthoxyéthane, on ajoute une solution de 1 g de bromopyruvate d'éthyle et de 300 mg d'oxyde de propylène dans 10 ml de diméthoxyéthane et laisse le mélange réactionnel sous agitation pendant 2 d. On ajoute alors 300 mg de bromopyruvate d'éthyle et maintient l'agitation encore pendant 1 d. On filtre le précipité obtenu, le lave à l'éther, ajoute 20 ml d'éthanol et chauffe au reflux pendant 2 h. On élimine le solvant sous pression réduite et ajoute au résidu une solution de bicarbonate de sodium et de chloroforme. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, amène à sec sous pression réduite et purifie le résidu par Chromatographie sur silice en éluant avec une solution de méthanol dans le chloroforme à 5%. Après recristallisation dans un mélange chloro-forme/éther, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux crème. F=206-207°C.

Spectre IR (KBr)

Absorption à 3145 cm"1 (CH)

Absorption à 1718 cm"1 (C=0, ester)

Analyse pour C14H10N2BrClO2 :

Calculé: C 47,56 H 2,85 N7,92%

Trouvé: C 47,41 H 2,87 N7,82%

Exemple 32:

Acide 8-bromo-5-chloro-imidazo-[ 1,2-aJ-quinoléine 2-carboxylique

A une suspension de 400 mg de 8-bromo-5-chloro-imidazo-[l,2-a]-quinoléine-2-carboxylate d'éthyle dans 200 ml d'éthanol aqueux à 50% on ajoute 4 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium IN et chauffe le mélange réactionnel au bain-marie pendant 1 h, on filtre la solution obtenue et l'acidifie avec 4,4 ml d'acide chlorhydrique IN puis refroidit. On obtient le produit attendu sous forme de cristaux crème. F= >300°C.

Spectre IR (KBr)

Absorption à 3300-3600 cm"1 (H20)

Absorption à 3145 cm "1 (CH)

Absorption à 2400-3000 cm"1 (OH—, acide)

Absorption à 1746 cm"1 (C=0, acide)

Analyse pour C12H6N2BrC102, H20:

Calculé: C 41,95 H 2,35 N8,15 Br 23,26 Cl 10,32%

Trouvé: C 42,08 H 2,30 N8,ll Br 23,12 Cl 10,19%

Exemple 33:

Imidazo-J 1,2-aJ-quinoléine 2-carboxylate de 2,2-diméthyle-1,3-dioxolan-4-yl-méthyle

On chauffe au reflux pendant 3 h un mélange de 5 g d'acide imidazo-[l,2-a]-quinoléine 2-carboxylique et de 90 ml de chlorure de thionyle contenant 10 gouttes de diméthylformamide, on élimine l'excès de chlorure de thionyle sous pression réduite, ajoute 50 ml de toluène et évapore de nouveau à sec. On ajoute au résidu obtenu de l'éther et filtre. On obtient 3 g d'un produit solide auquel on ajoute 100 ml d'une solution de 1,5 g d'acétonide du glycérole et de triéthylamine dans le dichloroéthane et chauffe le mélange réactionnel une nuit au reflux. On filtre la suspension obtenue, évapore à sec et Chromatographie le résidu sur silice en éluant au chloroforme. On obtient le produit désiré que l'on recristallise dans un mélange chloroforme/éther. F = 156-158°C.

Spectre IR (KBr)

Absorption à 3145 cm"1 (CH)

Absorption à 1710 cm"1 (C=0, ester)

Analyse pour C18H18N204:

Calculé: C 66,25 H 5,56 N8,58%

Trouvé: C 66,21 H 5,58 N8,56%

Exemple 34:

Imidazo-[ 1,2-aJ-quinoléine 2-carboxylate de 2,3-dihydroxypropyle

On met en suspension 0,45 g d'imidazo-[l,2-a]-quinoléine 2-carboxylate de 2,2-diméthyle-l,3-dioxolan-4-yl-méthyle dans 90 ml d'eau contenant 0,48 g de monohydrate d'acide citrique. On chauffe le mélange au reflux pendant 4 h. On ajoute une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, filtre le précipité, le lave à l'eau et le sèche sous pression réduite. On recristallise le résidu obtenu dans un mélange chloroforme/éther et obtient le produit désiré. F=217-220°C.

Spectre IR (KBr)

Absorption à 3000-3600 cm "1 (OH)

Absorption à 3145 cm"1 (CH)

Absorption à 1720 cm"1 (C=0, ester)

Analyse pour Q 5Hi4N204:

Calculé: C 62,93 H 4,93 N9,78%

Trouvé: C 62,65 H 4,97 N9,74%

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

13

630 085

Exemple 35:

Imidazo-[ 1,2-a]-quinolèine 2-carboxylate de 2-pipéridinoëthyle

On dissout 0,85 g d'acide imidazo-[l,2-a]-quinoléine 2-carboxylique dans 25 ml de diméthylformamide, porte le mélange à 80°C, le maintient sous agitation pendant 15 min, et ajoute 0,72 g de diimidazolecarbonyle. On ajoute ensuite 0,57 g de 2-hydroxyéthyle-pipéridine et porte le mélange réactionnel à 100°C pendant 3 h. On ramène à température ambiante, filtre, ajoute goutte à goutte 50 ml d'eau au filtrat, filtre le précipité formé, le lave à l'eau et le sèche sous pression réduite. On recristallise le résidu obtenu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole et obtient le produit désiré. F=147-150°C.

Spectre IR (KBr)

Absorption à 3200-3600 cm"1 (H20)

Absorption à 3145 cm"1 (CH)

Absorption à 1700 cm ~1 (C=O, ester)

Analyse pour C19H21N302, Vi H20:

Calculé: C 68,65 H 6,67 N 12,64%

Trouvé: C 68,57 H 6,38 N 12,74%

Exemple 36:

Acide imidazo-[ 1,2-a]-quinoléine 2-carboxylique

On met en suspension 2 g d'imidazo-[l,2-a]-quinoléine 2-carboxylate d'éthyle dans un mélange de 40 ml d'éthanol et 20 ml d'eau, puis on ajoute 9 ml d'hydroxyde de sodium IN et chauffe le mélange au bain-marie pendant 30 min. On acidifie la solution obtenue en introduisant lentement 9,5 ml d'acide chlorhydrique IN puis on refroidit dans un bain de glace. On obtient le produit désiré sous forme de cristaux incolores. F=234-236°C (décomposition).

Spectre IR (KBr)

Absorption à 3200-3750 cm"1 1 ... „ ■ ■>

} (H20, NH, OH, acide) 2100-3000 cm 1 J

Absorption à 3140 cm "1 (CH)

Absorptionà 1710cm"1 (C=0, acide)

Analyse pour CI2H8N202, H20:

Calculé: C 62,60 H 4,38 N 12,17%

Trouvé: C 62,66 H 4,13 N 12,08%

Exemple 37:

Acide 5-méthoxyimidazo-[ 1,2-a]-quinoléine 2-carboxylique

En opérant de la même manière que celle décrite à l'exemple 36, on hydrolyse 250 mg de 5-méthoxyimidazo-[l,2-a]-quinoléine 2-carboxylate d'éthyle dans un mélange de 20 ml d'éthanol et 10 ml d'eau par 2 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium IN, puis acidifie avec 2,2 ml d'acide chlorhydrique IN pour obtenir le produit désiré. F=244-247°C.

Spectre IR (KBr)

Absorption à 3200-3600 cm"1 1 (Sh)

2500-3000 cm"1 J 1

Absorption à 3130 cm"1 (CH)

Absorption à 1620 cm"1 (C0j~2)

Analyse pour C13H10N2O3:

Calculé: C 64,46 H 4,16 NI 1,56%

Trouvé: C 64,33 H 4,11 N 11,56%

Exemple 38:

Acide 8-chloro-imidazo-[ 1,2-a]-quinoléine 2-carboxylique En opérant de la même manière que celle décrite à l'exemple 36,

on hydrolyse 200 mg de 8-chloro-imidazo-[l,2-a]-quinoléine 2-car-boxylate d'éthyle dans un mélange de 8 ml d'éthanol et 2 ml d'eau par 1 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium IN, puis acidifie avec 1,1 ml d'acide chlorhydrique IN, pour obtenir le produit désiré. F=288-289°C.

Spectre IR (KBr)

Absorption à 3145 cm"1 (CH)

Absorptionà 1740 cm"1 (C=0, acide)

Analyse pour C12H7N2C102:

Calculé: C 58,44 H 2,86 N 11,36 Cl 14,37%

Trouvé: C 58,37 H 2,88 N 11,32 Cl 14,49%

Exemple 39:

Acide 5-chloro-8-méthoxyimidazo-[ 1,2-a]-quinoléine 2-carboxylique

A une suspension de 600 mg de 5-chloro-8-méthoxyimidazo-[l,2-a]-quinoléine 2-carboxylate d'éthyle, dans 100 ml d'éthanol aqueux à 50%, on ajoute 4,4 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium IN et chauffe le mélange réactionnel au bain-marie pendant 1 h. On acidifie la solution obtenue avec 4,4 ml d'acide chlorhydrique IN puis ramène à température ambiante et obtient le produit désiré sous forme de cristaux incolores. F=277-278°C (décomposition).

Spectre IR (KBr)

Absorption à 3140 cm"1 (CH)

Absorptionà 1745 cm"1 (C=0, acide)

Analyse pour C13H9N2C103 :

Calculé: C 56,44 H 3,28 N 12,81 Cl 10,12%

Trouvé: C 56,65 H 3,33 N 13,06 Cl 10,08%

Exemple 40:

Acide 5-isopropoxyimimidazo-f 1,2-a]-quinoléine 2-carboxylique

On dissout 300 mg de chlorhydrate de l'acide 5-isopropoxyimidazo-[l,2-a]-quinoléine 2-carboxylique, obtenu à l'exemple 8, dans un mélange de 20 ml d'éthanol et 5 ml d'eau, contenant 2 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium IN. Puis on acidifie la solution obtenue avec 1 ml d'acide chlorhydrique IN et l'évaporé sous pression réduite. On reprend le résidu obtenu avec de l'eau et obtient le produit désiré. F=247-249°C (décomposition).

Spectre IR (KBr)

Absorption à 3200-3600 cm"1 1 /tt n im

2400.2800 cm"1 } (H20,NH)

Absorption à 3110 cm "1 (CH)

Absorption à 1625 cm"1 (CO"2)

Analyse pour ClsH14N2b3, H20:

Calculé: C 62,49 H 5,59 N9,72%

Trouvé: C 62,55 H 5,57 N9,75%

Exemple 41:

8-Méthoxyimidazo-[ 1,2-a]-quinoléine 2-carboxylate d'éthyle

On met en suspension 5 g de 5-chloro-8-méthoxyimidazo-[l,2-a]-quinoléine 2-carboxylate d'éthyle préparé à l'exemple 15, dans un mélange de 75 ml d'éthanol et 75 ml d'acétate d'éthyle. On ajoute à cette suspension 2,5 g d'acétate de sodium anhydre et 250 mg de charbon à 5% de palladium et maintient le mélange réactionnel à 50°C pendant 4 h. On élimine le catalyseur par filtration, élimine le solvant par distillation sous pression réduite et ajoute au résidu du chloroforme et une solution de carbonate de sodium 2N. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée à sec. On reprend le résidu dans l'éther et obtient le produit désiré sous forme de cristaux crème. Ce produit est identique à celui obtenu à l'exemple 19. F=152-153°C.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

630085

14

Exemple 42:

Composition pharmaceutique

On a préparé des comprimés contenant:

— acide 5,8-dichloro-imidazo-[l,2-a]-quinoIéine 2-carboxylique

— excipient (lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium) q.s. pour un comprimé de

Exemple 43:

Composition pharmaceutique

On a préparé des aérosols délivrant des doses contenant chacune: s — chlorhydrate de l'acide 5-chloro-imidazo-[l,2-a]-2 mg quinoléine 2-carboxylique 2 mg

— émulsifiant 0,15 mg

100 mg — propulseur 50 mg r

Claims

630 085

2

REVENDICATIONS

1. Imidazoquinolêines et leurs sels, caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule générale:

COO-Z
6. Procédé de préparation des composés répondant à la formule:

COO-R

OU)

(I)

dans laquelle X et Y, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, Z représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, éventuellement substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy libres ou protégés sous forme d'éther tétrahydropyrannique ou d'acétonide, ou Z représente un groupement:

(ch^-n;

/ \

Ri

R2

dans laquelle X et Y ont la signification indiquée à la revendication 1, et R représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, éventuellement substitué par deux ou plusieurs groupe-îs ments hydroxy protégés sous forme d'éther tétrahydropyrannique ou d'acétonide, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule:

20

■Ccr

NIL

(il)

dans lequel n représente un nombre entier de 1 à 6 et Rj et R2, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou forment avec l'atome d'azote un hétérocycle saturé renfermant de 4 à 6 atomes de carbone et pouvant comporter un autre hétéroatome, qui peut être substitué par un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone.
2. Imidazoquinolêines de formule (I) selon la revendication 1, ainsi que leurs sels, caractérisées en ce que, dans ladite formule (I), X représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un radical méthoxy, Y a la signification indiquée à la revendication 1 et Z représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone.
3. Imidazoquinolêines selon la revendication 2, ainsi que leurs sels, caractérisées en ce que X a la signification indiquée à ladite revendication 2, Y représente un atome d'hydrogène, un atome de çhlore, un radical méthoxy ou isopropoxy et Z représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone.
4. Imidazoquinolêines selon la revendication 3, ainsi que leurs sels, caractérisées en ce que X a la signification indiquée à ladite revendication 3, Y représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un radical isopropoxy et Z représente un atome d'hydrogène ou un radical éthyle.
5. Selon la revendication 1, les composés suivants:

— l'acide imidazo-[l,2-a]-quinoléine 2-carboxylique et ses sels,

— l'acide 5-chloro-imidazo-[l,2-a]-quinoléine 2-carboxylique et ses sels,

— l'acide 8-chloro-imidazo-[l,2-a]-quinoléine 2-carboxylique et ses sels,

— l'acide 5-chloro 8-méthoxyimidazo-[l,2-a]-quinoléine 2-carboxylique et ses sels,

— l'acide 8-chloro 5-isopropoxyimidazo-[l,2-a]-quinoléine 2-carboxylique et ses sels,

— l'acide 8-méthoxyimidazo-[l,2-a]-quinoléine 2-carboxylique et ses sels,

— l'acide 5,8-dichloro-imidazo-[l,2-a]-quinoléine 2-carboxylique et ses sels,

— l'acide 8-bromo 5-chloro-imidazo-[l,2-a]-quinoléine 2-carboxylique et ses sels.

25 dans laquelle X et Y ont la signification déjà indiquée, avec un halogénopyruvate d'alcoyle de formule:

Hai—CH2—CO—COO—R (III)

dans laquelle Hai représente un atome d'halogène et R a la 30 signification déjà indiquée, pour obtenir un composé de formule:

35

Hai i *

*-00

_ CH2-C0-C00-B
RH.

(IV)

40 dans laquelle X, Y, Hai et R ont la signification déjà indiquée, que l'on cyclise par chauffage pour obtenir le composé de formule (Ia) que l'on peut, lorsque R représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, faire réagir avec un acide minéral ou organique pour en former le sel.

45 7. Procédé de préparation des composés répondant à la formule (IA) de la revendication 6, dans laquelle X et Y ont la signification indiquée à la revendication 1, et R représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy libres, ainsi que de leurs sels, 50 caractérisé en ce que l'on prépare par le procédé selon la revendication 6 un composé répondant à ladite formule (IA), dans laquelle R représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy protégés sous forme d'éther tétrahydropyrannique ou d'acétonide, et que l'on 55 hydrolyse ledit composé par action d'un acide minéral ou organique et l'on salifie éventuellement le composé obtenu par action d'un acide minéral ou organique.
8. Procédé de préparation des composés répondant à la formule:

C°°-R

60 r : (Ia)

3

630 085

dans laquelle X et Y, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et R représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, éventuellement substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy protégés sous forme d'éther tétrahydropyran- 5 nique ou d'acétonide, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule:

(V)

dans laquelle X et Y ont la signification déjà indiquée, avec un halogénopyruvate d'alcoyle de formule:

Hai—CH2—CO—COO—R (III)

dans laquelle Hai représente un atome d'halogène et R a la signification déjà indiquée, pour obtenir un composé de formule:

COO-R

(Ia)

dans laquelle X, Y et R ont la signification indiquée à la revendication 6, on hydrolyse ledit composé pour obtenir le composé de formule (IB) et l'on salifie éventuellement par action d'un acide minéral ou organique fort, ou d'un hydroxyde de métal alcalin, alcalino-terreux, d'aluminium, de magnésium ou d'une base azotée, pour obtenir le sel correspondant.
11. Procédé de préparation des composés répondant à la formule:

COOZ'

(le)

CH--CO-COO-R Hai" I 2

'N;

(VI)

dans laquelle X, Y, Hai et R ont la signification déjà indiquée, fait réagir ledit composé avec un sel d'ammonium ou d'hydroxylamine à chaud, pour obtenir le composé de formule (IA) que l'on peut faire réagir avec un acide minéral ou organique pour en former le sel.
9. Procédé de préparation des composés répondant à la formule (IA) de la revendication 8, dans laquelle X et Y ont la signification indiquée à la revendication 8 et R représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy libres, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on prépare par le procédé selon la revendication 8 un composé répondant à ladite formule (IA), dans laquelle R représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy protégés sous forme d'éther tétrahydropyrannique ou d'acétonide, et que l'on hydrolyse ledit composé par action d'un acide minéral ou organique et l'on salifie éventuellement le composé obtenu par action d'un acide' minéral ou organique.
10. Procédé de préparation des composés répondant à la formule:

dans laquelle X et Y ont la signification indiquée à la revendication 1 et Z' représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, éventuellement substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy protégés sous forme d'éther tétrahydropyrannique ou 35 d'acétonide, ou un groupement

(CH^-N

40

Z' \;

dans lequel n, Rt et R2 ont la signification indiquée à la revendication 1, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on prépare par le procédé selon la revendication 10 un composé de formule (IB) ci-dessus, on fait réagir ledit composé tel quel ou sous la forme d'un dérivé fonctionnel avec un alcool de formule:

HO-Z'

(VII)

COOH

dans laquelle Z' a la signification indiquée ci-dessus, et l'on salifie éventuellement le composé obtenu par action d'un acide minéral ou

I

organique.
12. Procédé de préparation des composés répondant à la formule:

coo-z*

(le)

(IB)

dans laquelle X et Y ont la signification indiquée à la revendication 1, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on prépare par le procédé selon la revendication 6 un composé de formule:

65 dans laquelle X et Y ont la signification indiquée à la revendication 1 et Z' représente un radical alcoyle substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy libres, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on prépare par le procédé selon la revendication 11 un composé

630085

4

de formule (IB) ci-dessus, dans laquelle Z' représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy protégés sous forme d'éther tétrahydropyrannique ou d'acétonide, on hydrolyse ledit composé par action d'un acide minéral ou organique et l'on salifie éventuellement le composé obtenu par action d'un acide minéral ou organique.
13. Procédé de préparation des composés répondant à la formule:

COOH

dans laquelle Z' a la signification indiquée ci-dessus, et l'on salifie éventuellement le composé obtenu par action d'un acide minéral ou organique.
15. Procédé de préparation des composés répondant à la formule:

COO-Z '

(IB) 10

(le)

dans laquelle X et Y ont la signification indiquée à la revendication 1, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on prépare par le procédé selon la revendication 8 un composé de formule:

COO-R

(Ia)

dans laquelle X, Y et R ont la signification indiquée à la revendication 6, on hydrolyse ledit composé pour obtenir le composé de formule (IB) et l'on salifie éventuellement par action d'un acide minéral ou organique fort, ou d'un hydroxyde de métal alcalin, alcalino-terreux, d'aluminium, de magnésium ou d'une base azotée, pour obtenir le sel correspondant.
14. Procédé de préparation des composés répondant à la formule: _ _ _ _ .

COO-Z'

(le)

dans laquelle X et Y ont la signification indiquée à la revendication 1 et Z' représente un radical alcoyle substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy libres, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce

20 que l'on prépare par le procédé selon la revendication 14 un composé de formule (IB) ci-dessus, dans laquelle Z' représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy protégés sous forme d'éther tétrahydropyrannique ou d'acétonide, on hydrolyse ledit composé

25 par action d'un acide minéral ou organique et l'on salifie éventuellement le composé obtenu par action d'un acide minéral ou organique.
16. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, l'un des composés de formule (I), telle que définie à la revendication 1 ou l'un des sels pharmaceutique-

30 ment acceptables dudit composé.
17. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 16, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, l'un des composés de formule (I), telle que définie à l'une des revendications 2, 3 ou 4, ou l'un des sels pharmaceutiquement acceptables

35 dudit composé.
18. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 16, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, l'un des composés de formule (I), telle que définie à la revendication 5, ou l'un des sels pharmaceutiquement acceptables dudit composé.

40 19. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 16, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, l'acide 8-méthoxyimidazo-[l,2-a]-quinoléine 2-carboxylique ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

45

dans laquelle X et Y ont la signification indiquée à la revendication 1 et Z' représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, éventuellement substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy protégés sous forme d'éther tétrahydropyrannique ou d'acétonide, ou un groupement

/Rl

-(CH^-N^

RÎ

dans lequel n, Rj et R2 ont la signification indiquée à la revendication 1, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on prépare par le procédé selon la revendication 13 un composé de formule (IB) ci-dessus, on fait réagir ledit composé tel quel ou sous forme d'un dérivé fonctionnel avec un alcool de formule: