SU1461372A3 - Способ получени (1-арилциклобутил)-алкиламинов или их фармакологически приемлемых солей - Google Patents

Способ получени (1-арилциклобутил)-алкиламинов или их фармакологически приемлемых солей Download PDF

Info

Publication number
SU1461372A3
SU1461372A3 SU853834158A SU3834158A SU1461372A3 SU 1461372 A3 SU1461372 A3 SU 1461372A3 SU 853834158 A SU853834158 A SU 853834158A SU 3834158 A SU3834158 A SU 3834158A SU 1461372 A3 SU1461372 A3 SU 1461372A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
ether
mixture
solution
added
formula
Prior art date
Application number
SU853834158A
Other languages
English (en)
Inventor
Эдвард Джеффри Джеймс
Козлик Антонин
Чарльз Вилмшерст Эрик
Original Assignee
Дзе Бутс Компани, П.Л.С. (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26279045&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SU1461372(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Дзе Бутс Компани, П.Л.С. (Фирма) filed Critical Дзе Бутс Компани, П.Л.С. (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1461372A3 publication Critical patent/SU1461372A3/ru
Priority to LV931267A priority Critical patent/LV5454A3/xx

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/147—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/50—Halogenated unsaturated alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/42—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by hydrolysis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/44—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reduction and hydrolysis of nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/227—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C49/237—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/527—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C49/567—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/16—Unsaturated compounds
    • C07C61/40—Unsaturated compounds containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

1 ;
Изобретение относитс  к способу получени  нов.ых соединений (1-арш1- циклобутил)-алкиламинов, обладающих антидепрессивной активностью общей формулы
R,, CHRi(CHR2.)nNHo
Ofa
Р
ы
где п О или 1, причем, когда п О,
R - С -С -алкил, С -циклоалкил или фенил; когда п 1, R - водород;
RI и R вместе с фенильным кольцом образуют 4-хлорфенш1, З-хлор-5- -метилфенил, 3,А-дихлорфенил, 4-хлор- -3-трифторметилфенил, 4-метоксифе- нип, 4-бромфвнил, З-хлор-4-метилфе- нил, 2-нафтил, 4-фторфенш1 или 4-би- фенипил;
Rj - с,-С -алкил, а также охватывает фармакологически приемлемые соли указанных соединений.
Целью изобретени   вл етс  разработка способа получени  новых (1- -аркпциклобутил)-алкиламинов, о благ, дающих антидепрессивной активностью и одновременно не обладающих тирами- назной ингибирующей активностью.
Пример 1. Раствор хлор- бензилцианида (10 г) и 1,3-дибром- пропана (7,5 мл) в сухом диметип сульфоксиде (12 мл) добавл ют по капл м в атмосфере азота к перемел ют воду (60 мл) и водньй слой экст рагируют толуолом. Тсулуольные зкстг ракты промывают водой, сушат и выпаривают , получа  остаток, который раствор ют в метаноле (50 мл). Добав-: л ют 6 н.сол ную кислоту (5 мл), раствор отфильтровьшают и вьтаривают. Растирание с безводным ацетоном дает
10 хлористо-водородный о( - 1-(4-хлорфе- нил)-циклобутип бензиламин (т. пл. 277-279°С).
Пример 2. Раствор тилмагнийбромида ползгчают путем до15 бавлени  в атмосфере азота изобутил- бромида (99 г), в простом эфире (150 мл), к перемешанной смеси, состо щей из магниевой стружки (18 г) и эфира в течение 1 ч 45 мин. Otecb
20 нагревают в течение 30 мин с обратным холстдильНИКОМ, эфир замен ют то- луолом (300 ми) и раствором 1-(4- -хлорфенш1)-1-циклобутанкарбонитри- ла (97,2 г, приготовленный, как в
шиваемой смеси гидрида натри  (3,6г), 25 примере 1) в толуоле (60 мл) добавл ют воду (60 мл) и водньй слой экстрагируют толуолом. Тсулуольные зкстг ракты промывают водой, сушат и выпаривают , получа  остаток, который раствор ют в метаноле (50 мл). Добав-: л ют 6 н.сол ную кислоту (5 мл), раствор отфильтровьшают и вьтаривают. Растирание с безводным ацетоном дает
хлористо-водородный о( - 1-(4-хлорфе- нил)-циклобутип бензиламин (т. пл. 277-279°С).
Пример 2. Раствор тилмагнийбромида ползгчают путем добавлени  в атмосфере азота изобутил- бромида (99 г), в простом эфире (150 мл), к перемешанной смеси, состо щей из магниевой стружки (18 г) и эфира в течение 1 ч 45 мин. Otecb
нагревают в течение 30 мин с обратным холстдильНИКОМ, эфир замен ют то- луолом (300 ми) и раствором 1-(4- -хлорфенш1)-1-циклобутанкарбонитри- ла (97,2 г, приготовленный, как в
примере 1) в толуоле (60 мл) добав
диспергированного в минеральном мас- ле (3,6 г) и диметилсульфоксиде (70 мл) при температуре 30 - 35 С. Oiecb перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем по капл м добавл ют пропан-2-ол (10 мл) и воду (150 мл). Смесь фильтруют через твердую диатомовую землю целит,; а затем твердый остаток промьгоают :
30
л ют к раствору изобутилмагинйбромида , полученному, как указано. Реакционную смесь нагревают до температуры примерно 90 с в течение 19ч и затем охлаждают. Добавл ют по капл м в течение 1 ч 45 мин суспензию борогидрида натри  (30 г) в этаноле (750 мл). Реакционную смесь вьщержй
вают при 70 С в течение 2 ч и затем эфиром. Полученньй фильтрат экстраги- :этанол (580 мл) удал ют вьпгариванируют эфиром и эфирные выт жки.сливают- , промывают водой, сушат и вьтаривают . Получают 1-(А-хлорфенил)-1-цик- лобутанкарбонитрил (т. кип. 116 - ; ;120 С при 0,6 мм рт.ст.), отдел ют дистилл цией.
FacTBOp бромбензола (15,7 г) в эфире (50 мл) добавл ют по капл м при охлажд нии к магниевым стружкам (2,4 ; ) в атмосфере азота до образо-г вани  раствора фенилмагнийбромида-1, добавл ют раствор 1-(4-хлорфенил)-1- -циклобутанкарбонитрипа (19,1 г), полученного аналогично тому, как .; описано дл  получени | 1-(3,4-дихлор-: фенил)-циклобутанкарбоннтрила, и эфир замен ют на безводный толуол , ;(130 мл). Реакционную смесь нагревают на паровой бане в течение 1 ч. ;Образец (20 мл) полученного раствора добавл ют к раствору борогидрида нат- : ри  (1 г) в диэ.тиленгдикольдиметило- .вом эфире (60 мл) и смесь перемешивают в течение 1,5 ч. Медленно дрбав-t40
ем. Добавл ют воду (70 мл), а затем через 16 ч концентрированную сол ную кислоту (200 мл) по капл м. Толуоль- ньй слой реакционной смеси промьшаю сушат и растворитель удал ют с получением в результате остатка, который перемешивают со смесью, состо щей из эфира и петролейного эфира (т.. кип. 40-60 с) и 16-водного раст45 ;Вора гидроокиси натри . Органический ;слой промывают, сушат и выпаривают с ;получением в результате (4-хло ;фенил)-циклобутип;1 -3-метилбутиламин (т. кип. 124-128 С при 0,2 мм рт.ст
Первичный амин (102,7 г) и 98%- ную муравьиную кислоту (310 мл) сме шивают при охлаждении льдом и добав л ют 37-40%-ный водный раствор форм альдегида (123 мл). Смепь..нагревают
55 до 90-100 с в течение 16ч, а затем охлаждают и выливают в сме сь - госто щую из льда (500 г) и 16 н,водного раствора гидроокиси натри  (250 мл) Продукт экстрагируют эфиром и экстр
50
л ют к раствору изобутилмагинйброми да, полученному, как указано. Реакционную смесь нагревают до температуры примерно 90 с в течение 19ч и затем охлаждают. Добавл ют по капл м в течение 1 ч 45 мин суспензию борогидрида натри  (30 г) в этаноле (750 мл). Реакционную смесь вьщержйг
вают при 70 С в течение 2 ч и затем :этанол (580 мл) удал ют вьпгаривани
ем. Добавл ют воду (70 мл), а затем через 16 ч концентрированную сол ную кислоту (200 мл) по капл м. Толуоль- ньй слой реакционной смеси промьшают, сушат и растворитель удал ют с полу; чением в результате остатка, который перемешивают со смесью, состо щей из эфира и петролейного эфира (т.. кип. 40-60 с) и 16-водного раст;Вора гидроокиси натри . Органический ;слой промывают, сушат и выпаривают с ;получением в результате (4-хлор- ;фенил)-циклобутип;1 -3-метилбутиламина (т. кип. 124-128 С при 0,2 мм рт.ст.),
Первичный амин (102,7 г) и 98%- ную муравьиную кислоту (310 мл) сме-; шивают при охлаждении льдом и добавл ют 37-40%-ный водный раствор формальдегида (123 мл). Смепь..нагревают
до 90-100 с в течение 16ч, а затем охлаждают и выливают в сме сь - госто щую из льда (500 г) и 16 н,водного раствора гидроокиси натри  (250 мл). Продукт экстрагируют эфиром и экстра
кты промывают, сушат выпариванием с получением в результате N,N-flHMeTmi- -1-С1-(А-хлорфенил)-циклобутил -3- -метилбутиламина (т. шт. 53-55 0. Пример 3. Раствор 1-(3- гхлор-5-метш1фенш1)-1-циклебутан-. карбонитрила (8,0 г), полученного, как в примере 1, в эфире (40 мл) добавл ют к раствору бромпропипмаг- ни , полученного реакцией 1-бромпро- пана (6,7 г) и магни  (1,3 г) в эфире (80 мл), и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2,5ч
Две трети эфира выпаривают, а затем после охлаждени  до 30 с добавл ют раствор борогидрида натри  (3,5 г) в этаноле (150 мп). Смесь вьщержива- ют при в течение 1 ч, а затем добавл ют воду (50 мл) и потом 5 к. сол ную кислоту (50 мл). Эфирный слой отдел ют, сушат и выпаривают, получа  твердое вещество, которое перекристаллизовьшают из пропан-2- -ола, получа  хлористо-водородный
1-U (3-хлор-5-ме тилфенил)-циклобу- тилЗбутиламин (т. пл. 145-14б с). ; Хлористо-водородную СОЛЬ, получен ную, как указано, встр хивают с эфит ром и с 5 н.раствором гидрата окиси натри , потом эфирньй слой вьшарива- ют, ползгча  первичный амин, который превращают в хлористо-водородный . :Ы,Ы-диметил-1-Г1-(3-хлор-5-метилфе- : нил)-циклобутил бутиламин (т. пл., : 148 С) аналогично примеру 2.
Пример 4. Раствор метил- :бромида (173 г) в эфире (800 мл) до- :бавл ют к перемешиваемой смеси, со- сто щей из магниевой стружки (45 г) в безводном эфире в атмосфере азота. Oiecb перемешивают без применени  внешнего нагревани  в течение 30 мин а затем в атмосфере азота добавл ют растеор, состо щий из 1-(3,4-дихлор- фенил)-1-циклобутанкарбонитрила;
XJ40 г) в простом эфире (400 мл). ;. Ckecb нагревают с обратным холодиль-: ;.ником в течение 20 ч, при этом вьша- дает осадок, который затем отдел ют фильтрацией, промывают- и сушат. Твердый осадок перемешивают с этанолом ; (1000 мл) и борогидридом натри 
(70,6 rj, который добавл ют порци ми в атмосфере азота в течение 1ч,
Полученную смесь перемешивают в течение 2ч, а затем подкисл ют добавле нием концентрированной сол ной кислоты при охлаждении льдом. Объем сме
си уменьшают примерно на половину выпариванием , а затем последовательно
добавл ют 12 н.раствор гидроокиси
натри  (50 мл), воду и эфир. Получ - ную смесь затем фильтруют и отдел ют слой простого эфира, который промывают и сушат. После удалени  растворител  получают масло, которое очищают дистилл цией (134 - 138 с при 0,8 мм рт.ст.), получают (3,4- -дихлорфенил)-циклобутил -э типамин. Пример 5. Раствор 3,4-ди- хлорбензилцианида (25 г) и 1,3-ди- бромпропана (153 мл) в сухом диме- тилсульфоксиде (150 мл) добавл ют по капл м в атмосфере азота,к перемешиваемой смеси, состо щей из гидрида натри  (7,5 г), диспергированного в минеральном масле (7,5 г) и диметилсульфоксиде (200 мл) при 30 - 35 С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем добавл ют по капл м пропан-2-ол (0,8 мл), а затем воду (ПО мл). Oiecb фильтруют через твердую диатомовую землю типа целит и полученный твердый остаток промьшают эфиром. Спой эфира отдел ют, промьтают водой, сушат и вьтаривают. Полут1ают 1-(3,4-дихлорфенил )-1-циклобутанкарбонитг ; рил т. кип. 108-120 С приО,15мм рил (т. кип. 108 - при 0,15 мм рт.ст,), который отдел ют дистилл цией.
Раствор 1-(3,4-дихлорфенш1)-1 -циклобутанкарбонитрила (70 г) в промьшшенно производимом метилированном спирте (200 мл) перемешивают с раствором гидроокиси натри  (3,7 г) в воде (5 мл) и добавл ют по капл м 30%-ньй раствор перекиси водорода. Смесь нагревают до в течение 1 ч, а затем перемешивают с 10%-ным пал-ладием, нанесенным на активиро- . ванный уголь (0,5 г) в течение I ч. фильтруют и вьтаривают досуха получением 1-(3,4-дихлорфенил)-1- -циклобутанкарбоксамида.
1-(3,4-Дихлорфенш1)г 1-циклобутан- арбоксамид раствор ют в диоксане (500 мл), добавл ют по капл м конентрированную сол ную кислоту (100 мл) и затем раствор нитрита атри  (35 г) в воде (80 мл). Смесь агревают до 85 - 95 с в течение 16 ч, а затем выливают в воду. Смесь кстрагируют эфиром и полученный кстракт повторно экстрагируют с по мощью водного раствора карбоната кали .. Основной экстракт промывают простым эфиром и подкисл ют концентрированной хлористо-водородной кислотой с получением 1-(3,А-дихлорфе- нил)-1-циклобутанкарбоновой кислоты (т. пл. 120-121 с).
Раствор 1-(3,4-дихлорфенил)-1- гдиклобутанкарбоновой кислоты (64 г) в тетрагидрофуране (780 мл) добавл ют по капл м в атмосфере азота к пе- ремешанной суспензии, состо щей из литий-алюминийгидрида (5%) и тетра- гидрофурана (95%). Смесь фильтруют через диатомовую землю типа целит и продукт экстрагируют в простом .эфире, После промывани  водой и сушки эфир отгон ют с получением в результате 1-С1-(3,4-дихло рфенил)-цикло бу тип J- метилового спирта (т. пл. 60-62 С). Раствор 1-Г1-(3,4-дихлорфенил)- . . -циклобутил метилового спирта (64 г) в пиридине (47 мл) добавл ют по капл м к раствору пара-толуолсульфонил- хлорида (54,4 г) в пиридипе (91 г) при охлаждении льдом. В результате реакции температура повьшшетс  до комнатной и остаетс  на таком уровне в течение 18 ч. В результате выливани  реакционной смеси в смесь, состо щую из льда и концентрированной хпористо-водородной кислоты, получают в виде осадка 1-fl-(3,4-диxлopфeнил)кoм в течение еще 2 ч. Фильтрованием собирают бромистый 1-1-(3,4-ди- хлорфенил)-циклобутил-2-бутанимин- магний и образец твердого вещества (примерно 1 г) добавл ют к раствору борогидрида натри  (3 г) в диэтилен гликольдийетиловом простом эфире (30 мл). Смесь перемещивают при 45
10 в течение 90 мин. Реакционную смесь экстрагируют 5 н.сол ной кислотой. Водную фазу подщелачивают водным ра створом гидрата окиси натри  и экст рагируют эфиром, эфирньш экстракт с
15 ишт и в него пропускают газообразны хлористый водород, чтобы осадить хлористо-водородный 1-{Г1-(3,4-ди- хлорфенил)-циклобутил метил -пропил амин (т. пл. 223-224 С).
20 Примерб. Использу  анало гичную методику, за исключением тог что восстановление с помощью боро- гндрида натри  осуществл лось в метаноле , получают 2-и-(4-хлор-3-три
25 фторметил)-циклобутил -1-метилэтип- ам1-ш гидрохлорид, имеющий т. пл. 178-182 С.
Пример 7. Раствор 1-(3,4- -дихлорфенил) -1-циклобутанкарбонит 30 рила (21,1 г)jполученного в соответ ствии с методикой, аналогичной примеру 5, в простом эфире (50 мл) добавл ют к раствору пропилмагнийбро- МИДа, полученному путем добавлени 
-циклобутил метил-пара-толуолсульфо- з5 раствора пропилбромида (17,6 г) в
нат с т. пл. 99-100 С.
, ;,j ..Раствор 1-Г1-(3,4-дихлорфенил)- . -циклобутил метил-пара-толуолсуль фо- ната (116,5 г) и цианида натри  (18,2 г) в диметилсульфоксидеС ОО мл) нагревают на паровой бане в течение 18 ч. Смесь затем вьливают в воду и
, -;;экстрагируют эфиром. После промьшат НИН и сушки эфир выпаривajoT с полупростом эфире (25 мл) к перемешиваемой смеси, состо щей из магниевой стружки (3,) и простого эфира (50 мл). Смесь нагревают с обратны 40 холодильником в течение 30 мин, а затем простой эфир-растворитель за мен ют толуолом (75 мл). Реакционн смесь затем нагревают до 105-110 С 1 ч и после охлаждени  д
в течение
нением в. результате твердого остатка, 45 25 с к реакционной смеси добавл ют
суспензию борогидрида натри  (8 г)
представл ющего собой 2-Cl-(3,4-ди- xлopфeнил)-циклoбyтил -aцeтoнитpил. Раствор 2-Cl-(3,4-дихлорфенил)- -циклобутил7ацетонитрила (23 г) в сухом эфире (50 мп) добавл ют к раствору бромэтилмагни , полученного путем добавлени  по капл м бромистого этила (15,83 г) в безводном эфире (80 мл) к перемешиваемой смеси магниевых струткек (3,53 г). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин н перемешивают без дополнительного нагревани  в течение 16 ч, а затем с обратным холодильни50
55
в этаноле (400 мл), и смесь переме шивают с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь охлаждают, доба л ют воду (200 мл) и затем подкисл ют 5 н,сол ной кислотой. Добавл ют водный раствор падроокиси натри  и органические растворители вьтарива Остаток охлаждают и экстрагирзпот простым эфиром. Эфирный экстракт промьшаю, сушат, а затем через не го пропускают г:азообразньй хлорис- тьш водород. Далее экстракт выпари вают досуха с получением в результ
кoм в течение еще 2 ч. Фильтрованием собирают бромистый 1-1-(3,4-ди- хлорфенил)-циклобутил-2-бутанимин- магний и образец твердого вещества (примерно 1 г) добавл ют к раствору борогидрида натри  (3 г) в диэтилен- гликольдийетиловом простом эфире (30 мл). Смесь перемещивают при 45 С
в течение 90 мин. Реакционную смесь экстрагируют 5 н.сол ной кислотой. Водную фазу подщелачивают водным раствором гидрата окиси натри  и экстрагируют эфиром, эфирньш экстракт су-
ишт и в него пропускают газообразный хлористый водород, чтобы осадить хлористо-водородный 1-{Г1-(3,4-ди- хлорфенил)-циклобутил метил -пропил- амин (т. пл. 223-224 С).
Примерб. Использу  аналогичную методику, за исключением того, что восстановление с помощью боро- гндрида натри  осуществл лось в ме. таноле, получают 2-и-(4-хлор-3-трифторметил )-циклобутил -1-метилэтип- ам1-ш гидрохлорид, имеющий т. пл. 178-182 С.
Пример 7. Раствор 1-(3,4- -дихлорфенил) -1-циклобутанкарбонит- рила (21,1 г)jполученного в соответствии с методикой, аналогичной примеру 5, в простом эфире (50 мл) добавл ют к раствору пропилмагнийбро- МИДа, полученному путем добавлени 
раствора пропилбромида (17,6 г) в
простом эфире (25 мл) к перемешиваемой смеси, состо щей из магниевой стружки (3,) и простого эфира (50 мл). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин, а затем простой эфир-растворитель замен ют толуолом (75 мл). Реакционную смесь затем нагревают до 105-110 С 1 ч и после охлаждени  до
в течение
25 с к реакционной смеси добавл ют
0
5
в этаноле (400 мл), и смесь перемешивают с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь охлаждают, добав-. л ют воду (200 мл) и затем подкисл ют 5 н,сол ной кислотой. Добавл ют водный раствор падроокиси натри  и органические растворители вьтаривают. Остаток охлаждают и экстрагирзпот : простым эфиром. Эфирный экстракт промьшаю, сушат, а затем через не- . го пропускают г:азообразньй хлорис- тьш водород. Далее экстракт выпари- вают досуха с получением в результате 1-П-(3,4-дихлорфе нил)-ЦИК ло бутил бутиламин гидрохлорида с т. пл. 200-201 €.
Пример 8. Из изобутилбро- мида (16,44 г) и магниевой стружки. .(2,88 г) в простом эфире (55 мл) получают эфирньш раствор изобутил- магнийбромида. Простой эфир удал ют дистилл цией и одновременно добавл ют раствор 1-(4-метоксифенил)-1-цнк- лобутанкарбонитрила (15 г), полученного в соответствии с методикой, аналогичной указанной в примере 1, при получении 1-(4-хлорфенил)-1-цик- лобутанкарбонитрила, в толуоле (60 мл). Смесь нагревают на паровой бане в течение 16 ч. После охлаждени  медленно добавл ют к этой смеси толуол (60 мл) и суспензию борогид- рида натри  (4,79 г) в этаноле (125 мл). Температура смеси пОвьша- етс  до 70 С во врем  добавлени  указанньк компонентов, смесь нагревают с обратным холодильником в течение 90 мин. Этанол выпаривают. После охлаждени  добавл ют воду (10 мл) по капл м, а затем смесь, состо щую из концентрированной сол ной кислоты (32 мл) и воды (32 мл), и полученную смесь перемешивают в течение 1 ч. Органическую фазу этой смеси промывают водным раствором гидроокиси натри , сушат и растворитель удал ют выпариванием. Остаток перегон ют с получением -fl-(4-мeтoкcифe- ншl)-циклoбyтшl -3-мeтилбyтшIaминa с т. кип. 124-1270С при 0,2 мм рт.ст.
Пример 9. 1-(4-Бромфенил)- -циклобутил (циклопропил)метиламин с т. кип. 136-140 С при 0,1 мм рт.ст получают по указанной методике за исключением того, что продукт отдел ют от водной фазы реакционной смеси.
Пример 10. Эфирньш раствор бутилмагнийбромида получают из бу- тилбромида (6,25 г), магниевой ; стружки (1,135 г) и простого .,эфира (10 мл). Простой эфир затем удал ют выпариванием и замен ют cyxi толуолом (20 мл), добавл ют раствор, состо - щнй из 1-(4-хлорфенш1)-1-циклобутан- карбонитрила (6,13 г) в сухом толуоле (5 мл). Смесь перемешивают и нагревают на паровой бане в течение 18 ч, после чего смесь охлаждают до комнатной температуры и медленно до- банл ют суспензию, состо щую из боро- гидрида натри  (1,89 г) в абсолютном
спирте (50 мл).Во врем  добавлени  температура реакции увеличивалась от , 30 до 65 С, после чего смесь осторо - с но нагревают с обратным холодипьни- ком в течение 2 ч 30 мин, отгон ют спирт и остаток охлаждают, причем в это врем  по-капл м добавл ют смесь, состо щую из концентрированной сол fO ной кислоты (12,5 мл) и воды О 2,5 мл/. После перемешивани  в течение 30 мин слой толуола отдел ют и водную фазу экстрагирз от простым эфиром. Далее толуольную фазу и фазу простого эфи-
15 ра соедин ют вместе, промьшают водой и подщелачивают. Продукт экстрагируют простым эфиром и экстракты вают водой, сушат и вьшаривают лучениём в результате 1-Г1-(4-хлор20 фенил)-циклобутил пентиламина.
(4-Хлорфенил)-циклобутил пен- типамин превращают в N,N-димeтил-l- (4-хлорфенил)-циклобутил1пентш1- амин гидрохлорид с т. пл. 182-184 С, 25 в результате реакции между указанным амином, формальдегидом и муравьиной кислотой в соответствии с методикой, указанной в примере 2.
Пример 11. Раствор 1-(3- 30 -хлор-4-метилфенил)-1-циклобутанкар- бонитрила (7,4 г) в сухом эфире (400 мл) добавл ют по капл м к перемешанному раствору пропилмагнийбро- МИДа, получе1шому путем добавлени  35 пропштбромида (6,2 г) в сухом эфире (10 мл) к магниевой стружке (1,2 г) в сухом эфире (80 мл) при комнатной температуре. Растворитель замен ют безводным толуолом и смесь нагревают 40 на паровой бане в течение 2 ч. Раст- воритель далее выпаривают в вакууме до маленького объема и добавл ют этанол (50 мл). Перемешиваемую смесь обрабатьшают суспензией,, состо щей 5 нз борогидрида натри  (3,22 г),в абсолютном этаноле (100 мл).при комнатной температуре. Смесь нагревают до 50 С в течение 1 ч, затем охлаждают, обрабатьшают водой (30 мл) и 5 н.со- 0 л ной кислотой (30 мл). Полученньй раствор экстрагируют простым эфиром, промывают водой, сушат и вьтаривают до получени  маслаi Это масло сушат путем повторной азеотропной дистил- 5 л ции с пропан-2-Олом с получением
в результате 1-f1-(3-хлор-4-метилфе- нил)-циклобутил бутиламин гидрохло- р да, имеющего т. пл. свьше 300 с, к(эторый превращают в Н,Н-днметил-1- Cl - (3-хлор-4-метилфенил}-циклобутил бутиламин гидрохлорид, имеющий т. пл. 225-226 Cf при реакции указанного гидрохлорида с формальдегидом и му- равьиной кислотой в соответствии с методикой, аналогичной указанной в примере 2.
Пример 12 о Метнпмагнийбро- мид получают в результате барботиро- вани  газообразного.метилбромида через перемешаннзто смесь, состо щую из магниевой стружки (0,65 г) в сухом эфире (15 мл). Как только все количество магни  растворитс , полуг1ен- ную смесь вместе с 1-(2-нафтил)-1- -циклобутанкарбонитрилом (3,9 г) в безводном простом эфире (50 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 4ч, Протекание этой реакции контролируют с использованием хрома- тографированй  в тонком слое. С целью завершени  реакции добавл ют дополнительное количество метилмаг- нийбромида, полученного из газооб- разного метипбромида, магни  С0,65г} в сухо,м эфире (20 нл), и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Добавл ют раствор боргидрида натри  (3 г) в абсо- лютном этаноле (150 мл) и смесь на гревают с обратньв-i холодильником 3ч После охлаждени  добавл ют воду и сол ную кислоту, а этанол удал ют вьтариванием. Остаток промывают про-. стым эфиром и подщелачивают. Полученньй основной раствор экстрагируют простым эфиром и экстракт сушат. Газообразный , хлористьй водород пропускают через высушенный экстракт, пос- ле выпаривани  получают 1-Е1-(2-наф- тш1)-циклобутил}этш1амин гидрохлорид /имеющий т. пл. 208-212 0.
Пример 13 Изобутклмагний- бромид получают добавлением по кап- л м изобутилбромида (15,34 г) в сухом эфире (20 мл) к перемешиваемой смеси, состо щей из магниевой стружки (2s9 г) в сухом эфире (20 мл).
После того, как все количество магни  растворитс , к полученной смеси добавл ют раствор, состо щий из 1-(4-фторфенил)-- -циклобу танк арб о- нитрила (14,0 г) в сухом простом эфире (20 мл). Эфир удал ют вьшарнвани- ем и одновременно замен ют его сухим толуолом (50 мл) до тех пор, пока температура не становитс  равной 110°С. Полученную смесь перемешивают.
при нагревании с обратным холодильником в течение 2 ч, а затем добавл ют раствор борогидрида натри  (5,0 ,т) в абсолютном этаноле (200 мл и полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2ч. После охлаждени  смеси к ней добав . л ют воду (50 мл) и раствор подкисл ют 5 н.сол ной кислотой. Избыточное количество этанола удал ют выпариванием . Полученньй раствор экстрагируют простым эфиром, экстракт затем промывают и сушат. Далее газообразный хлористьй водород пропускают через экстракт, который выпаривают досуха с получением в результате твердого продукта, который после кристаллизации из петролейного эфира имеет т. кип. 60-80 с и  вл етс  1- (4-фторфенил)-циклобутш1-3-метил бутиламин гидрохлоридом, рдеющим температуру плавлени  203-210 С.
Пример 14. Раствор, состо щий из изобутилбромида (3,16 г) в сухом простом эфире (20 мл), добавл ют по капл м к перемешиваемой суспензии , . состо щей из магниевой стружки (554 мг) в сухом эфиреС20мл} в атмосфере азота. Перемешивают в течение 30 мин. Простой эфир удал ют дистилл цией и при этом добавл ют по капл м сухой толуол (30 мл), затем добавл ют по капл м в течение 30 мин раствор, состо щий из1-(4-бифенилил) -1-циклобутанкарбонитрила (5,0 г) в сухом толуоле (50 мл). После окончани  добавлени  реакционную смесь перемешивают- и нагревают на паровой бане (до 90 С) в течение 68 ч. Смесь охлаждают до и част ми добавл ют раствор, состо щий из борогидрида натри  (1,2 г) в абсолютном этаноле (60 мл). Получехжую смесь перемешивают в течение 1 ч без нагревани  пос- ле достижени  теьшературы, равной , и перемешивание продолжают в течение 3 ч. Полученную смесь охлаждают до , добавл ют по капл м воду (10 мл) и смесь оставл ют сто ть на ночь. После охлаждени  до при перемешивании добавл ют по капл м концентрированную сол ную кислоту . Толуольньй слой отдел ют, вод- ньй слой экстрагируют простым эфиром Затем орг алический слой соедин ют, промывают водой и сушат. Сухой экстракт концентрируют с получением в результате масла оранжевого цвета.
13
которое перемешивают со смесью, состо щей .из простого .эфира (100 мл), простого петролейного эфира (100мл), имеющего т. кип. АО-бО С и 5 н.раствора гидроокиси натри  (ЮО мл),в течение 1 ч. Слой простого эфира отдел ют и водньй слой экстрагируют простым эфиром. Эфирные слои соедин ют , промьшают водрй и сущат. В результате удалени , растворител  получают твердый остаток кремового цвета, который дистиллируют при 174- и давлении 0,5 мм рт.ст. В результате получают фракцию, которую раствор ют в 50 мл простого эфира и добавл ют к раствору, состо щему иэ малеиновой кислоты. (1,31 г,:
0,011 моль) в простом эфире (100 мл), Раствор охлаждают с получением в ре- зультате твердого продукта, который отфильтровьгоают, промьшают простым эфиром и сушат в вакууме. В результате получают 1-Гl-(4-бифeнилшI)-цик- лoбyтнл -3-мeтилбyтилaмин малеат, имеющий т. пл. 135-138 €
Пример f5. Раствор изобу типмагнийбромида получают из изобу- тилбромида (12,95 г), магни  (2,3 г) и сухого простого эфира (50 мл). Добавл ют по капл м раствор, состо т щий из 1-(2-нафтил)-1-циклобутанкар- бонитрила (13,05 г) в сухом толуоле (30 мл), и при этом одновременно отгон ют простой эфир. Полученную смесь перемешивают при 95°С в тече- : ние 18 ч, охлаждают до комнатной тем- прратуры, а затем медленно добавл ют суспензию, состо щую из борогидрвда натри  (4,0 г) в абсолютном этаноле (125 мл). После завершени  добавле- ни  полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. После отстаивани  при комнатной тем- пердтуре в течение 2 вьшариванием и остаток охлаждают до комнатной температуры. Затем добавл ют по капл м смесь, состо щую из концентрированной сол ной кислоты (50 мл) и воды (50 мл), и полученный продукт экстрагируют простым ром. Эфирные экстракты соедин ют, озшаждают на льду и подщелачивают 16 н.раствором гидроокиси натри . Фазы раздел ют и водньш слой экстрагируют простым эфиром. Экстракты соедин ют с отделенным органическим слоем. промьшают водой, сушат и вьшаривают с получением масла, которое перегр14 - 160°С
и давлении
н ют при 143 0,4 мм рт.ст.
Газообразный хлористьй водород g барботируют через раствор, состо щий из 3 г масла в сухом простом эфире. Растворитель удал ют выпариванием с получением белого твердого продукта, который раствор ют в воде, а затем 10 добавл ют концентрированную сол ную кислоту. Твердый осадок, которьй кристаллизуетс  при охлаждении, собирают и сушат в вакууме при 60 С. Выхрд 2,7 г. Этот продукт перекристагшизо- 15- вьгоают из бензина, имеющего т. кип. 60-80 С,с использованием гор чей фильтрации, что позвол ет получить 1- Е (2-нафтил)-циклобутил -3-метил- бутиламин гидрохлорид, имеющий т. пл. (разложени ), и разм гчающийс  при .
Пример 16. Раствор изобу- тилмагнийбромида получают из изобу- тилбромида (21,78 г), магниевой стружки (3,9 г) и сухого простого эфира (30 мл). Эфир отгон ют дистилл цией и одновременно замен ют его толуолом (100 мл) до тех пор, пока температура в верхней части аппарата 30 не становитс  Юб с. Раствор 1-(4- -бромфенил)-1-циклобутанкарбонитрила (25 г) в сухом толуоле (20 мл) к гор чей смеси. Полученную таким образом смесь перемешивают при нагрева- 35 НИИ с обратным холодильником 1,5 ч. затем смесь охлаждают до комнатной температуры. Добавл ют медленно суспензию борогидрида натри  (6,6 г) в абсолютном этаноле (170 мл) и полу- 40 ченную смесь вьщерживают в атмосфере азота в течение 2 дней, а затем на-: гревают с обратным холодильником в течение 2ч, смесь охлаждают и к ней добавл ют по капл м смесь, состо щую ч этанол удал ют g 3 концентрированной сол ной,кислоты
20
25
(50 мл) и воды (50 мл), а этанол удал ют дистилл цией. После охлаждени  слои раздел ют и водную фазу экстрагируют простым эфиром. Экстракты
50 средин ют с отделенной толуольной фазой, охлаждают в лед ной воде и перемешивают вместе с 16 н.раствором гидроокиси натри . Слои отдел ют и водную фазу экстрагируют простым эфи55 ром. Все органические фазы соедин ют, промьшают водой, сушат и вьшаривают с получением в результате масла желтого цвета, которое очищают перегон- . кой при 133 - и давлении
14 - 160°С
и давлении
н ют при 143 0,4 мм рт.ст.
10 15
20
30 35 0 g
25
Пример 16. Раствор изобу- тилмагнийбромида получают из изобу- тилбромида (21,78 г), магниевой стружки (3,9 г) и сухого простого эфира (30 мл). Эфир отгон ют дистилл цией и одновременно замен ют его толуолом (100 мл) до тех пор, пока температура в верхней части аппарата 0 не становитс  Юб с. Раствор 1-(4- -бромфенил)-1-циклобутанкарбонитрила (25 г) в сухом толуоле (20 мл) к гор чей смеси. Полученную таким образом смесь перемешивают при нагрева- 5 НИИ с обратным холодильником 1,5 ч. затем смесь охлаждают до комнатной температуры. Добавл ют медленно суспензию борогидрида натри  (6,6 г) в абсолютном этаноле (170 мл) и полу- 0 ченную смесь вьщерживают в атмосфере азота в течение 2 дней, а затем на-: гревают с обратным холодильником в течение 2ч, смесь охлаждают и к ней добавл ют по капл м смесь, состо щую g 3 концентрированной сол ной,кислоты
(50 мл) и воды (50 мл), а этанол удал ют дистилл цией. После охлаждени  слои раздел ют и водную фазу экстрагируют простым эфиром. Экстракты
0 средин ют с отделенной толуольной фазой, охлаждают в лед ной воде и перемешивают вместе с 16 н.раствором гидроокиси натри . Слои отдел ют и водную фазу экстрагируют простым эфи5 ром. Все органические фазы соедин ют, промьшают водой, сушат и вьшаривают с получением в результате масла желтого цвета, которое очищают перегон- . кой при 133 - и давлении
0,2 мм рт.ст.в результате получают фракцию, которую раствор ют в 200 мл простого эфира. Через этот раствор барботируют сухой газообразный хло- ристьй водород. Растворитель удал ют выпариванием в вакууме с получением белой пены, которую сушат азеотроп- ной дистилл цией с пропан-2-олом. Полученный остаток растирают вместе с незначительньм количеством простого сухого эфира и получают бесцвет вый твердьй продукт, который раствор ют в гор чей воде.«Раствор вьгаари- вают до незначительного объема и рх- лаждают на льду с получением в результате l-f2- 4-бромфенил -циклобу- тип -3-метш1бутш1амин гидрохлорида, имеющего т. пл. .
П р и м е р 17. Раствор, состо - из изобутипбромида (29,45 г) в простом эфире (30 мл),, добавл ют к перемешиваемой смеси, состо щей из магни  (5,15 г) и простого эфира ( 20 мл). Спуст  1 ч добавл ют раствор , состо щий из 1-(3,4-дихж рфе- нип)-1-циклобутанкарбонитрипа С35,8 г) в простом эфире (30 мл). Эфир замен ют толуолом (100мл) и полученную таким образом смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Далее добавл ют пропа -2-ол (20 мл), а затем суспензию, состо щую из бо- рогидрида натри  (6 г) в пропан-2- -оле (125 мл), и полученную crtecb нагревают с обратным холодильником чВ течение 3 ч. Далее добавл ют воду, а затем избыточкюе количество.сол но кислоты. Водный слой промывает про- ст1 эфиром. выт жки и органическую фазу соедин ют вместе, су
шат и растворитель удал ют выпари- ванием. Остаток помещают в простой эфир и полученный раствор фильтруют. После удалени  простого эфира вьша- риванием получают остаток, кото1  Й экстрагируют петролейным эфиром, имеющим т. кип, 40-60 0. После удалени  растворител  получают твердый материал палево-желтого цвета, который раствор ют в разбавленном растворе гидроокиси натри . Водньй раствор подвергают экстрагированию простым эфиром и экстракт смешивают с ..эфир- ;ным раствором малеиновой кислоты. В результате получают 1-Г1-(3,4-дихлор фенш1)-цшслобутш1 -3-метилбутипамин :малеат, имеющий т. пл. 153-154 С.
Соединени , полученные предлагаемым способом, обладают антидепрессивной активностью, которую определ ют следующим образом.
Самцов мьшей штамма Чарльз Ривер GDI весом 18-30 г раздел ют на группы по п ть мышей и им дают досыта корм и воду. Через 5 ч измер ют
орально температуру тела каждой мы- щи Мьш1ам ввод т внутрибрюшинно резерпин (5 мг/кг) в растворе в деио- низованной воде, содержащей аскорбиновую кислоту (50 мг/кг).Количество инжектированной жидкости 10 мг/кг живого веса. %рез 9 ч после начала опыта кормление прекращают, но воду продолжают давать досыта. Через 24 ч после начала опыта измер ют температуру у мьш1ей и мьш1ам дают исследуемое соединение, суспендированное в 0,25%-ном растворе оксиэтилцеллю- лозы в деионизованной воде при объеме дозы 10 мл/кг живого веса. Че-. рез 3 ч снова измер ют температуру у мышей. Затем рассчитьюают процент восстановлени  вызванного резерпином снижени  температу1  1 тела.
Рассчитывают среднее значение дл  каждой группы из п ти мьш1ей при различных дозах, чтобы оценить значение средней дозы, которое вызывает 50%- ное восстановление (EDj-o). Все соединени  дают значени  ED около 30 мг/кг, при этих значени х каких- либо признаков токсичности не отмечено .
Известное .соединение 1-фенил-2- -аминоциклоПропан, обладающее также антидепрессивной активностью, одновременно действует в качестве ти- раминазного ингибитора (МАОИ), что приводит к побочным эффектам и невозможности использовани  этого соединени  дл  лечени  больньж, наход щихс  в угнетенном состо нии.
Предлагаемые соединени  не обладают тирамииазной ингибирующей активностью .;

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  (1-арилциклобутил ) -алкиламинов общей формулы (CHR2)
    ti.
    где п О или 1, причем, когда п О,
    R/ - С,-С -алкил, Cj-циклоалкил или фенил; когда п 1, R - водород;
    R и R вместе с фенильным кольцом образуют 4-хлорфенил, З-хлор-5- -метипфенил, 3,4-дихлорфенил, 4-хлор- -3-трифторметилфенил, 4-метоксифенил, 4-бромфенил, 3-хлор-4-метилфенип 2-нафтил, 4-фторфенил или 4-бифениг; .лил;
    Ri - С,-С -алкил,;
    или их фармакологически приемлемых солей, отличающийс  тем, что карбонитрнп формулы
    (CHRi)
    где R, Rj, R и п имеют указанные
    значени ,
    подвергают взаимодействию с реактиСоставитель Л. Иоффе Редактор О. Юрковецка  Техред Л.Олийнык Корректор в. Гирн к
    Заказ 548/59
    Тираж 352
    ВНИИПИ Государственного комитета по изобретени м и открыти м при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушска  наб.,, д. 4/5
    Производственно-издательский комбинат Патент, г.Ужгород, ул. ГагаринГ О
    BOM Гринь ра формулы или RjrMgBr, .где R и R имеют указанные значени , в среде эфира или толуола при температуре от комнатаой до температуры кипени  растворител  с образованием соединени  формулы
    10
    5
    где Z - радикал формулы CRi NMgBr или CHR CRi NMgBr, где R, R, R ц R имеют указанные значени , которое восстанавливают с помощью боргидрида натри  в растворителе, таком, как этанол, метанол или ди- этиленгликольдиметиловый эфир, и выдел ют целевой продукт в свободном виде или в виде фармакологически приемлемой соли.
    Подписное
SU853834158A 1981-04-06 1985-01-09 Способ получени (1-арилциклобутил)-алкиламинов или их фармакологически приемлемых солей SU1461372A3 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LV931267A LV5454A3 (lv) 1981-04-06 1993-11-25 (1-Arilciklobutil)-alkilaminu vai to farmakologiski derigu salu iegusanas metode

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8110709 1981-04-06
GB8110710 1981-04-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1461372A3 true SU1461372A3 (ru) 1989-02-23

Family

ID=26279045

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU823426748A SU1482522A3 (ru) 1981-04-06 1982-04-05 Способ получени замещенных 1-(1-фенилциклобутил)-алкиламинов или их фармакологически приемлемых солей
SU853834158A SU1461372A3 (ru) 1981-04-06 1985-01-09 Способ получени (1-арилциклобутил)-алкиламинов или их фармакологически приемлемых солей

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU823426748A SU1482522A3 (ru) 1981-04-06 1982-04-05 Способ получени замещенных 1-(1-фенилциклобутил)-алкиламинов или их фармакологически приемлемых солей

Country Status (40)

Country Link
KR (1) KR900000274B1 (ru)
AT (1) AT382612B (ru)
AU (1) AU545595B2 (ru)
BG (2) BG40651A3 (ru)
CA (1) CA1248955A (ru)
CH (1) CH652117A5 (ru)
CS (1) CS244672B2 (ru)
CY (1) CY1408A (ru)
DD (1) DD208348A5 (ru)
DE (1) DE3212682A1 (ru)
DK (1) DK161770C (ru)
ES (5) ES511152A0 (ru)
FI (1) FI77223C (ru)
FR (1) FR2504920B1 (ru)
GB (1) GB2098602B (ru)
GE (1) GEP19970661B (ru)
GR (1) GR76697B (ru)
HK (1) HK13888A (ru)
HU (1) HU186582B (ru)
IE (1) IE52768B1 (ru)
IL (1) IL65257A0 (ru)
IN (1) IN155773B (ru)
IT (1) IT1235758B (ru)
JO (1) JO1184B1 (ru)
KE (1) KE3753A (ru)
LU (1) LU84070A1 (ru)
MY (1) MY8800048A (ru)
NL (1) NL192201C (ru)
NO (1) NO156785C (ru)
NZ (1) NZ200178A (ru)
PH (1) PH22762A (ru)
PL (2) PL139120B1 (ru)
PT (1) PT74580B (ru)
RO (2) RO84802B (ru)
SE (1) SE452611B (ru)
SG (1) SG67287G (ru)
SU (2) SU1482522A3 (ru)
UA (2) UA7838A1 (ru)
YU (2) YU44336B (ru)
ZW (1) ZW4982A1 (ru)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA007746B1 (ru) * 2004-05-19 2006-12-29 Ле Лаборатуар Сервье Способ синтеза (1s)-4,5-диметокси-1-(метиламинометил)бензоциклобутана
EA015777B1 (ru) * 2008-08-29 2011-12-30 Ле Лаборатуар Сервье Способ разделения энантиомеров (3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил)нитрила и применение при синтезе ивабрадина
RU2462451C2 (ru) * 2006-09-15 2012-09-27 Ривайва Фармасьютикалс, Инк. Способ получения, способы применения и композиции циклоалкилметиламинов
MD4375C1 (ru) * 2012-07-17 2016-05-31 Les Laboratoires Servier Способ ферментативного синтеза (7S)-1-(3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил)-N-метил-метанамина и применение в синтезе ивабрадина и его солей

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE56001B1 (en) * 1982-09-30 1991-03-13 Boots Co Plc 1-arylcyclobutylmethylamine compounds
IE56000B1 (en) * 1982-09-30 1991-03-13 Boots Co Plc 1-arylcyclobutylalkylamine compounds
GB8412480D0 (en) * 1984-05-16 1984-06-20 Elliott M Pesticides
DK58285D0 (da) * 1984-05-30 1985-02-08 Novo Industri As Peptider samt fremstilling og anvendelse deraf
GB8501192D0 (en) * 1985-01-17 1985-02-20 Boots Co Plc Therapeutic agents
DK119785D0 (da) * 1985-03-15 1985-03-15 Nordisk Gentofte Insulinpraeparat
US5157021A (en) * 1985-03-15 1992-10-20 Novo Nordisk A/S Insulin derivatives and pharmaceutical preparations containing these derivatives
GB2184122B (en) * 1985-12-17 1989-10-18 Boots Co Plc N,n-dimethyl-1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-3-methyl butylamine hydrochloride monohydrate
GB8531071D0 (en) * 1985-12-17 1986-01-29 Boots Co Plc Therapeutic compound
GB8704777D0 (en) * 1987-02-28 1987-04-01 Boots Co Plc Medical treatment
JP2675573B2 (ja) * 1988-03-31 1997-11-12 科研製薬株式会社 脳機能改善剤
EP0647134A4 (en) * 1992-06-23 1997-07-30 Sepracor Inc METHODS AND COMPOSITIONS USED TO TREAT DEPRESSION AND OTHER CONDITIONS WITH OPTICALLY PURE SIBUTRAMINE (-).
GB9309749D0 (en) * 1993-05-12 1993-06-23 Boots Co Plc Therapeutic agents
US5459164A (en) * 1994-02-03 1995-10-17 Boots Pharmaceuticals, Inc. Medical treatment
DE19518988A1 (de) * 1995-05-29 1996-12-05 Basf Ag Verwendung arylsubstituierter Cyclobutylalkylamine zur Behandlung der Fettleibigkeit
GB9524681D0 (en) 1995-12-02 1996-01-31 Knoll Ag Chemical process
GB9619757D0 (en) * 1996-09-21 1996-11-06 Knoll Ag Chemical process
GB9619962D0 (en) * 1996-09-25 1996-11-13 Knoll Ag Medical treatment
GB9619961D0 (en) * 1996-09-25 1996-11-13 Knoll Ag Medical treatment
GB9727131D0 (en) 1997-12-24 1998-02-25 Knoll Ag Therapeutic agents
US6339106B1 (en) 1999-08-11 2002-01-15 Sepracor, Inc. Methods and compositions for the treatment and prevention of sexual dysfunction
AU2007200334B8 (en) * 1998-08-24 2010-10-21 Sepracor, Inc. Methods of using and compositions comprising dopamine reuptake inhibitors
US6476078B2 (en) 1999-08-11 2002-11-05 Sepracor, Inc. Methods of using sibutramine metabolites in combination with a phosphodiesterase inhibitor to treat sexual dysfunction
US6331571B1 (en) 1998-08-24 2001-12-18 Sepracor, Inc. Methods of treating and preventing attention deficit disorders
US6974838B2 (en) 1998-08-24 2005-12-13 Sepracor Inc. Methods of treating or preventing pain using sibutramine metabolites
BG65170B1 (bg) * 1999-03-17 2007-05-31 Knoll Gmbh Използване на n-заместени производни на 1-[1-(4-хлорофенил)циклобутил]-3-метилбутиламин за производство на лекарство за лечение на разстройства при храненето
US6552087B1 (en) 1999-03-19 2003-04-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Therapeutic agent comprising (+)-sibutramine
GB9915617D0 (en) 1999-07-05 1999-09-01 Knoll Ag Therapeutic agents
US6399826B1 (en) * 1999-08-11 2002-06-04 Sepracor Inc. Salts of sibutramine metabolites, methods of making sibutramine metabolites and intermediates useful in the same, and methods of treating pain
AU2002210816A1 (en) * 2000-11-02 2002-05-15 Torrent Pharmaceuticals Ltd Process for preparation of beta-phenethylamine derivative
US6610887B2 (en) 2001-04-13 2003-08-26 Sepracor Inc. Methods of preparing didesmethylsibutramine and other sibutramine derivatives
KR100536750B1 (ko) * 2002-10-05 2005-12-16 한미약품 주식회사 시부트라민 메탄술폰산염의 결정성 반수화물을 포함하는약학 조성물
KR100606533B1 (ko) 2004-08-27 2006-08-01 한올제약주식회사 시부트라민의 개선된 합성방법
KR100606534B1 (ko) 2004-11-01 2006-08-01 한올제약주식회사 생산성을 향상시킨 시부트라민의 개선된 합성방법
KR100618176B1 (ko) * 2004-12-02 2006-09-01 휴먼팜 주식회사 시부트라민 주석산염, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는약학적 조성물
US7432398B2 (en) 2005-01-06 2008-10-07 Cj Corporation Inorganic acid salts of sibutramine
US8604244B2 (en) 2010-07-02 2013-12-10 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Compositions, synthesis, and methods of using cycloalkylmethylamine derivatives
CN101555214B (zh) * 2008-04-08 2012-07-11 北京嘉事联博医药科技有限公司 苯基环丁基酰胺衍生物及其光学异构体、制备方法和用途
WO2010082216A2 (en) * 2008-12-08 2010-07-22 Matrix Laboratories Ltd Novel salts of sibutramine and their crystal forms
KR101426180B1 (ko) 2009-11-02 2014-07-31 화이자 인코포레이티드 디옥사-비시클로［3.2.1］옥탄-2,3,4-트리올 유도체
RU2642074C2 (ru) * 2011-12-30 2018-01-24 Ревива Фармасьютикалс, Инк. Композиции, синтез и способы применения производных фенилциклоалкилметиламина

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1124485B (de) * 1960-02-12 1962-03-01 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von analeptisch wirksamen Phenylcycloalkylmethylaminen
US3526656A (en) * 1967-05-25 1970-09-01 Parke Davis & Co (1-arylcyclobutyl)carbonyl carbamic acid derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Машковский М. Д. Лекарственные средства. Ч. 1 - М.: Медицина, с. 145. Priest R. G. Depression and its treatment. - The pharmacevtical journal, London, 1979, p. 162-163. *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA007746B1 (ru) * 2004-05-19 2006-12-29 Ле Лаборатуар Сервье Способ синтеза (1s)-4,5-диметокси-1-(метиламинометил)бензоциклобутана
RU2462451C2 (ru) * 2006-09-15 2012-09-27 Ривайва Фармасьютикалс, Инк. Способ получения, способы применения и композиции циклоалкилметиламинов
EA015777B1 (ru) * 2008-08-29 2011-12-30 Ле Лаборатуар Сервье Способ разделения энантиомеров (3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил)нитрила и применение при синтезе ивабрадина
MD4375C1 (ru) * 2012-07-17 2016-05-31 Les Laboratoires Servier Способ ферментативного синтеза (7S)-1-(3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил)-N-метил-метанамина и применение в синтезе ивабрадина и его солей

Also Published As

Publication number Publication date
YU44253B (en) 1990-04-30
HU186582B (en) 1985-08-28
ZW4982A1 (en) 1982-11-03
ATA132582A (de) 1986-08-15
ES519032A0 (es) 1984-03-01
FI821197L (fi) 1982-10-07
RO84802B (ro) 1984-10-30
IE52768B1 (en) 1988-02-17
SG67287G (en) 1988-02-19
NO821087L (no) 1982-10-07
LU84070A1 (fr) 1983-06-07
YU6385A (en) 1985-08-31
PL139120B1 (en) 1986-12-31
NL8201347A (nl) 1982-11-01
ES8407002A1 (es) 1984-08-16
ES519030A0 (es) 1984-08-01
BG40651A3 (en) 1986-01-15
FR2504920A1 (fr) 1982-11-05
ES8406413A1 (es) 1984-08-01
SU1482522A3 (ru) 1989-05-23
PT74580B (en) 1983-12-23
JO1184B1 (en) 1983-11-30
NL192201B (nl) 1996-11-01
RO89436A2 (ro) 1986-06-30
PL240079A1 (en) 1983-09-12
IT1235758B (it) 1992-09-28
PH22762A (en) 1988-12-12
CH652117A5 (fr) 1985-10-31
GB2098602A (en) 1982-11-24
ES8305678A1 (es) 1983-04-16
SE8202166L (sv) 1982-11-25
AU545595B2 (en) 1985-07-18
NO156785C (no) 1987-11-25
UA7589A1 (uk) 1995-09-29
FR2504920B1 (fr) 1985-06-28
YU44336B (en) 1990-06-30
PT74580A (en) 1982-04-01
AU8221382A (en) 1982-10-14
SE452611B (sv) 1987-12-07
ES519031A0 (es) 1984-08-16
KR830010065A (ko) 1983-12-26
AT382612B (de) 1987-03-25
CS244672B2 (en) 1986-08-14
FI77223C (fi) 1989-02-10
NL192201C (nl) 1997-03-04
UA7838A1 (uk) 1995-12-26
BG40652A3 (en) 1986-01-15
CA1248955A (en) 1989-01-17
DE3212682A1 (de) 1982-10-21
YU75082A (en) 1985-08-31
DK161770C (da) 1992-02-10
IN155773B (ru) 1985-03-09
DK161770B (da) 1991-08-12
IE820481L (en) 1982-10-06
DE3212682C2 (ru) 1992-03-26
ES511152A0 (es) 1983-04-16
PL235832A1 (en) 1983-09-12
KR900000274B1 (ko) 1990-01-24
ES8403097A1 (es) 1984-03-01
DD208348A5 (de) 1984-05-02
KE3753A (en) 1987-10-02
ES8406414A1 (es) 1984-08-01
IL65257A0 (en) 1983-12-30
DK146482A (da) 1982-10-07
MY8800048A (en) 1988-12-31
NZ200178A (en) 1985-07-31
PL136242B1 (en) 1986-02-28
NO156785B (no) 1987-08-17
CY1408A (en) 1988-04-22
HK13888A (en) 1988-02-26
FI821197A0 (fi) 1982-04-05
IT8248157A0 (it) 1982-04-02
CS245782A2 (en) 1985-08-15
GB2098602B (en) 1984-08-22
GR76697B (ru) 1984-08-28
GEP19970661B (en) 1997-01-04
FI77223B (fi) 1988-10-31
ES519029A0 (es) 1984-08-01
RO84802A (ro) 1984-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1461372A3 (ru) Способ получени (1-арилциклобутил)-алкиламинов или их фармакологически приемлемых солей
Chapleo et al. . alpha.-Adrenoceptor reagents. 2. Effects of modification of the 1, 4-benzodioxan ring system on. alpha.-adrenoreceptor activity
DE2018135A1 (de) Neue 1-Aminobenzocycloalkanderivate
HU182224B (en) Process for producing cys-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-naphtyl-amine derivatives of antydepressive activity
EA024425B1 (ru) Способ получения 2-(2,3-диметилфенил)-1-пропаналя с использованием хлорацетона
NO139918B (no) Nye ioniske jodbenzenderivater for anvendelse i roentgenkontrastmidler
SU479290A3 (ru) Способ получени 2-(фурилметил)-6,7бензоморфанов
EP0002978B1 (fr) Dérivés de thiazolidinedione-2,4, leur préparation et leur application en thérapeutique
US3041342A (en) Amino-pyrazoles
US3253034A (en) Amino-phenylethanols
DE69803652T2 (de) Verfahren zur herstellung von cyclopentadienylverbindungen
SU602112A3 (ru) Способ получени аминов, или их солей, рацематов или оптическиактивных антиподов
CN1257067A (zh) 2－(三卤代乙酰基)－3－(取代氨基)－2－丙烯酸酯的制备方法
US3564016A (en) Method of decarbonylation
US3215739A (en) Method of producing dibenzo (a, d) cyclohepta (1, 4) dienes
Cooper Stereospecific synthesis of cis-and trans-2-(3, 4, 5-trimethoxyphenyl)-cyclopropylamines
US3222399A (en) Cyclopentylbenzylamines
Shi et al. Synthesis of Aldehydes from Carboxylic Acids via 2-Imidazolines
DK156391B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-aminopyrrolderivater
US3149108A (en) Preparation of derivatives of 1, 4-benzodioxan
NO792908L (no) 9,10-dihydro-9.10-metanoantracenderivat egnet som utgangsmaterial for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser, samt fremgangsmaate for fremstilling av dette derivat
FI64580C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv n,n-dimetyl-3-(4-bromfenyl)-3-(3-pyridyl)-allylamin och den som mellanprodukt anvaendbara foereningen 1-(4-bromfenyl)-1-(3-pyridyl)-eten
SU487484A3 (ru) Способ получени производных 1-фенокси3-аминопропан-2-ола
JP4221782B2 (ja) ジハロトリフルオロアセトンの精製方法
JPH10120674A (ja) ２−メチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アクリルアルデヒドの製法