SU1410866A3 - Способ получени стеарата ацетилэритромицина - Google Patents

Abstract

Изобретение относитс  к производным сахароз, в частности к способу получени  стеарата ацетилэритромицина (САЭ), обладающего противомик- робной активностью. Получение САЭ ве- дут взаимодействием основани  эритромицина с ацетилгалогенидом в органическом растворителе при 20-70 С в присутствии бикарбоната или карбоната щелочного и щелочноземельного металла с последующей обработкой реакционной смеси водой. Ацетилирование предпочтительно ведут в этилацетате при 40 С в присутствии бикарбоната натри . К полученному раствору прибавл ют по крайней мере эквивалентное количество стеариновой кислоты, раствор концентрируют, добавл ют подход щий растворитель с температурой кипени , превьшающей ЮО с (петролей- ный эфир - 120 С), охлаждают до температуры ниже , с последующим вьщелением целевого продукта. 1 з.п. ф-лы, 2 ил. 1 табл. СО

Description

00

о

Од

сн

Изобретение относитс  к получени  нового антибиоти рата ацетилэритромицина

СНз СНз

oHLxOH

0 lHO.,CH3bHj

(I)

C,gH3602

15

20

CHs Н

обладающего противомикробной активностью .

Целью изобретени   вл етс  разработка способа получени  нового призводного эритромицина, обладающего лучшей абсорбируемостью по сравнени со стеаратом эритромицина, меньшей токсичностью дл  печени, чем эритромицин-эстол т (лаурилсульфатна  сол пропионилового эфира эритромиц1 на) .

Получение соединени .

200 г (2,38 моль) бикарбоната натри  добавл ют к раствору, которы содержит 400 г (0,545 моль) эритромицинового основани  в 3,6 л этиладетата. Полученную суспензию нагревают до и к ней добавл ют 46,4 МП (0,65 моль) ацетилхлорида в 400 мл этилацетата в течение 2-3 ч. Перемешивание при 40 С продолжают еще 2ч, после чего к смеси добавл ют при 40°С 1 л воды. Перемешивание продолжают еще в течение некоторого времени, после чего этилацетатный слой отдел ют, концентрируют до 2,5 л и к нему добавл ют 155 г (0,545 моль) стеариновой кислоты, Этилацетат отгон ют при нормальном давлении и добавл ют к остатку 2 л петролейного эфира (т.кип. ). Смесь медленно охлаждают до комнатной температуры, а затем до О С, Требуемую стеариновую соль отфильт- ровьшают из раствора, промывают петролейным эфиром и сушат. Выход 520 г продукта (90% от теоретического ).

Вычислено: С 64,56 FI 9,98; N 1,32.

.j (мол.вес. 1060,42) Найдено: С 64,74; Н 10,21; N 1,28.

Приготовление таблеток. Пример 1. С использованием соединени  (I) приготавливают таблетки , имеющие следующий состав, м Стеарат ацетил эритромицина, соответствующий 230 мг эритромицина393 ПоливинилпирролИдон 6 Очищенна  вода 54 Микрокристаллическа  целлюлоза 80 Модифицированна  целлюлозна  смола

(Ac-gu-Сол) . 10 Стеарат м агни  2 Вода выпариваетс  в ходе процесса , а модифицированна  целлюлозна  смола представл ет собой натриевую кроскармеллозу.

Активный ингредиент гранулируют с помощью водного раствора поливи- нилпирролидона. Гранулы сушат и просеивают, после чего с гранулами смешивают остальные ингредиенты и из полученной массы прессуют таблетки . Таблетки покрывают обычным покрытием в виде пленки из пигмент- целлюлозы.

Пример 2. С использованием ингредиентов в количестве согласно примеру 1, исключа  поливинилпирро- лидон и воду, приготавливают таблетки следующим образом. Активный ингредиент и микрокристаллическую целлюлозу, а также модифицированную целлюлозную смолу смешивают. Смесь виде порошка гранулируют в сухом виде с помощью прессовани  и просеивани , после чего добавл ют стеарат магни  и смесь прессуют в таблетки. Также используют обычное пленочное покрытие.

Приготовление сферических гранул Гранулы содержат, мг: Стеарат ацетил- эритромицина, соответствующий

125 мг эритромицина 196,5 Кукурузньй крахмал 30 Гранулиров анный сахар50

Поливинилпиррол .идон15

Вода выпариваетс  в ходе процесса

Сферические гранулы приготавливаю с использованием гранул тора Frund CF-360.

Эритромициновые препараты, имеющиес  в насто щее врем , включают эритромициновое состо ние, лактоби- онат эритромицина, стеарат эритромицина (соль) и эритромицин-эстол т, который представл ет собой лаурил- сульфатную соль сложного пропионило- вого эфира эритромицина. Стеаратна  соль абсорбируетс  плоко. Абсорбци  снижаетс  дополнительно, если пациен принимает пищу незадолго до приема лекарства или ест при приеме его.

Самым большим недостатком препа- рата в форме основани   вл етс  то, что желудочные кислоты нейтрализуют эффективность. Превращени  можно избежать путем изготовлени  таблеток, которые не раствор лись бы до тех пор, пока не попадут в кишечник. Однако эти так называемые энтеротаб- летки дороже в производстве, чем обычные таблетки, кроме того, трудно получить препараты, которые раствор  лись бы всегда одинаково. Это приводит в результате к варьированию концентрации активного ингредингта в крови.

Эритромицин-эстол т токсичен дл  печени, поэтому его использование ограничено.

Предлагаемое эритромициновое производное  вл етс  продуктом, который не нуждаетс  в переработке его дл  получени  энтеротаблеток или энте- рокапсул. Кроме того, хороша  абсорбци  дает возможность меньшим количеством активного ингредиента получать необходимую концентрацию его в крови. По этой причине таблетки, изготовленные из стеарата ацетилэри- тромицина, меньше-по размеру и, следовательно, менее непри тны дл  приема. Крупные таблетки имели, например, тот недостаток, что они относительно часто прилипали к эзо- фагу и могли вызывать локальные повреждени .

Опыты по абсорбции ацетата эритромицина .

При испытани х на абсорбцию сравнивали абсорбцию стеарата ацетата

эритромицина с абсорбцией эритроми- цин-стеаратной соли у людей после голодани  н после еды. На фиг.1 показаны результаты сравнительного опыта у людей после голодани ; на фиг.2 - соответствующий результат у людей, которые имели обычный завтрак .

Как показано на фиг.1 и 2, абсорбци  стеарата ацетилэритромицина лучше , чем абсорбци  стеарата эритромицина , после голода. Разница еще больше в том случае, когда больные одновременно с приемом лекарства принимали пищу. Концентраци  лекарства в сыворотке крови увеличивалась быстрее , когда использовали соединение (I), чем в том случае, когда использовали ацетилэритромицин или стеарат эритромицина. Степень увеличени  была в три раза более высокой, чем при использовании ацетилэритромицина . Кроме того видно, что концентраци  в оставшейс  сыворотке вьшге, чем концентраци , котора  была в случае стеарата эритромицина, даже спуст  8 ч.

При приеме соединени  (I) потребление пищи вместе с лекарством также снижает максимальную концентрацию в сыворотке крови, а при приеме стеарата эритромицина снижение  вл етс  настолько большим, что получаемый уровень концентрации  вл етс  недостаточным , чтобы составить терапевтическую дозу.

Таким образом, было  сно показано что соединение эффективно абсорбируетс  независимо от условий.

Опыты по токсичности дл  печени.

Дл  того чтобы определить токсичность дл  печени стеаратной соли ацетилэритромицина , ее действие на фер- ментЫг характеризующие функции печени , сравнивали с действием на те . же ферменты стеаратной соли эритромицина и эстол та эритромицина. Подопытньми животными были собаки, у которых ферменты, характеризующие функцию печени, определ ли как до, так и после периода испытани , составл ющего 5 дней. Результаты- приведены в таблице.

Из данных таблицы видно, что эстол т эритромицина  вл етс  наиболее токсичным из испытанных соединений . Увеличение значений ASAT и

AI.AT, вызванное им, наиболее высоко. Кроме того, он  вл етс  единственным из испытанных соединений, которое вызвало также увеличение значений APHOS и y-GT.

Фармакологические исследовани .

Бактериальна  опытна  культура.

Опыты проводили на культуре Dip- lococcus pneumoniae типа 3 Бакте- рии с помощью металлической петли переносили из среды анаэробной культуры в сосуды с культурой крови емкостью 50 мл. Бактерии инкубировали при 37°С в течение 24 ч, дава  около 10 бактерий/мл.

Подопытные животные белые мыши NMRI обоего пола, вес щие 20-25 г.

Процедура испытани .

Подопытных мьппей разделили на 12 групп, кажда  из которых состо ла из 10 мьшей. Животным давали сте- арат эритромицина и стеарат ацетил- эритромицина, причем предварительно вводили 100 мкл бактериальной куль- туры (около 10 бактерий/мл) пери- тонально подкожно. Дозы каждого из испытуемых соединений были следующие , мг/кг: 1,5; 5; 15; 50; 150. Двум контрольным группам соединени  не вводили.

Лекарственные препараты суспендировали в 0,125%-ной карбоксиметилцел люлозе, рН доводили до 6, раствор хранили на льду дл  снижени  до минимума степени гидролиза. Лекарства инъецировали подкожно с интервал а- ми в 12 ч.

Все животные из контрольной группы умирали в течение 48 ч от начала заражени . Лечение стеаратом эритромицина и стеаратом ацетилэритроми- цина давало результаты в зависимости от дозы. Ни одно из животных не погибло , когда его лечили стеаратом ацетилэритромицина в дозе 150 мг/кг веса тела в день, в то врем  как при лечении стеаратом эритромицина в той же дозе 1/10 животных погибала.

Фармакологические исследовани  по казьгаают, что стеарат ацетилэритромицина при введении подкожным путем имеет по крайней мере такую же хорош

активность, как и стеарат эритромицина .

Claims (1)

1. Способ получени  стеарата ацетилэритромицина формулы СНз СНд

I он1 .он

0 Jk JC n 0

н,с

CfflHseOr,

CHj Н

отличающийс  тем, что

основание эритромицина обрабатывают ацетилгалогенидом в органическом растворителе при 20-70 С в присутствии бикарбоната или Карбоната щелочного или щелочноземельного металла с последующей обработкой реакционной смеси водой, к полученному раствору прибавл ют по крайней мере эквивалентное количество стеариновой кислоты, раствор концентрируют, добавл ют подход щий растворитель с температурой кипени , превышающей 100 С, например петролейный эфир (120 с), охлаждают до температуры ниже 10°С с последующим выделением целевого продукта.

2, Способ по П.1, отличающий с   тем, что ацетилирование . провод т в этилацетате при в присутствии бикарбоната натри .

Контроль

Стеарат эритромицина , 278 мг/кг-2

До испытани 

После испытани 

До испытани 

После испытани 

30,5±7,832,8±7,0 227±52,4 3,,9 15,0±10,4

30,0±7,824,8±1,7 ,1 2,5±1,7 7,5±2,7

27,3ir6,85 25,5±8,5 214±48,3 3,,82 13,3±5,7

102,0±48,0 33,3i13,9 178±38,7 3,3tt,3 12,Ct4,1

Эстол т До испы- эритроми- танин

24,0±7,027,3±6,4 218140,6 2,8±1,3 10,С±1,8

цина,

144 мг/кг 2

После испытани  285,8±218,1 274,,8 610±582,4 8,0±5,7 11,5i2,1

Стеарат До испы- ацетил- танин эритромицина , 145 мг/кг 2

После испытани 

25,3±3,029,0±7,0 . 209±39,7 2,5±1,0 7,3±1,0

90,25±51,15 24,5±4,4 189±40,6 3,3±1,5 10,3±3,4

Стеарат До испы- ацетил- танин эритромицина , 290 мг/кг-2

После испытани 

26,5t7,327,8±9,2 180±70,6 30,0±0,0 13,0±5,7

177,01192,5 28,0ir50,9 197i96,3 5,5±4,4 8,814,4

-.- стеарат ацетил зритронацинй стеарат эритромицина

-5

В

Фиг.1

t/H/j iH d)iijuodogi90 g buYiodujHd nno)