HU196221B - Process for production of acetil-eritromicin-stearat and medical preparatives containing - as reagent - such compounds - Google Patents
Process for production of acetil-eritromicin-stearat and medical preparatives containing - as reagent - such compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU196221B HU196221B HU8537A HU3785A HU196221B HU 196221 B HU196221 B HU 196221B HU 8537 A HU8537 A HU 8537A HU 3785 A HU3785 A HU 3785A HU 196221 B HU196221 B HU 196221B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- stearate
- erythromycin
- acetyl
- salt
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Coloring (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás egy új antibiotikum, és hatóanyagként a fenti vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerinti eljárással előállított új antibiotikum, az acetíl-eritromicin-sztearát, az (I) képlettel jellemezhető. A fenti vegyület tapasztalataink szerint más, ismert eritromicinekhez viszonyítva előnyős tulajdonságokkal rendelkezik.
A találmány értelmében az (I) képletű vegyületet, úgy állítjuk elő, hogy az eritromicin-bázist acetil-kloríddal reagáltatjuk nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében, etil-acetát oldószerben, majd a kapott eritromiein-acetát-észtert — az észter izolálása nélkül, közvetlenül — sztearátsóvá alakítjuk.
A 834 397. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásból ismert egy eljárás eritromicin-acetát-észter előállítására. A fenti ismert eljárás során az acilezési reakciót acetonban játszatják le, és a kapott észtert víz hozzáadásával választják el a reakcióelegyből. A gyakorlatban azonban az tapasztalható, hogy az acetát-észter igen gyengén kristályosítható ki a vizes oldatból, ezért a reakció összhozama elég alacsony. Ezenkívül a terméket nehéz leszűrni, és a termékben lévő egy molekula kristályvizet csak igen nehezen lehet eltávolítani. Ha a fentí eljárással előállított terméket használnánk a szte· arátsó előállítására, a só előállítása és izolálása igen nehéz lenne.
A találmány szerinti eljárással az acetilcsoportot 2’-helyzetben tartalmazó acetát-észtert etil-acetá- : tos közegben állítjuk elő, majd a kapott észtert' azeotróposan szárítjuk, az etil-acetát részleges ledesztíllálásával, A kapott elegyhez pontosan ekvivalens mennyiségben adjuk a sztearínsavat. A sztearátsót úgy izoláljuk a reakcióelegyből, hogy az etíí-aceíátot (forráspontja 76—77 ’C) részben ledesztilláljuk, és ugyanakkor helyetje magasabb forráspontú petrolétert (forráspontja 120 °C) adunk az óldathoz. Az oldatot lassan szobahőmérsékletre hűljük, majd tovább hűtjük 0 ’C-ra, az oldatot desztilláljuk, és á kapott sót mossuk és szárítjuk. A fenti módon kapott termék hozama igen taagas, közel 90Vt,
Tapasztalataink szerint az eritromicin-acetát-észtat előnyösen 40 ’C körüli hőmérsékleten állíthatjuk elő. A hőmérséklet csökkentése kicsapódást eredményez, míg a hőmérséklet emelése bizonyos mértékű hidrolízist okoz.
Oldószerként legcélszerűbben etil-acetátot használunk. Klórozott szénhidrogének és a toluol szintén megfelelnek k fenti célra, de az etil-acetát alkalmazása előnyösebb. A só izolálására előnyösen olyan oldószert választunk, amelynek forráspontja 5ÓO ’C felett van, mivel ennek segítségével mind a víz, mind az előző oldószer — például etil-acetát — könnyen eltávolítható.
Az aíkalmazött alkáliföldfém- vagy alkálifém-karbonátok vagy -hidrogén-karbonátok gyengén bázíkus tulajdonságuk következtében megfelelő savmegkötőszerek.
A jelenleg kereskedelmi forgalomban lévő erítromícín-fcészítmények hatóanyaga eritromicin-bázís, eritromicin-laktobionát, erítromicín-sztearát (só) vagy eritromicín-estolát (ez utóbbi vegyület az eritromicin-propíoníí-észter lauríl-szulfát-sója). A szfearátsó felszívódása gyenge. A felszívódás még rosszabb, ha a beteg a gyógyszer 2 bevétele előtt nem sokkal, vagy azzal egy időben étkezik is.
A hatóanyagot bázis formában tartalmazó készítmények legnagyobb hátránya, hogy a gyomorsav a hatóanyagot hatástalan vegyületekké alakítja. A fenti átalakulás elkerülhető, ha a hatóanyagot olyan tablettává formálják, amely a gyomorban még nem oldódik. Azonban ezeknek az úgynevezett enterotablettáknak (bélben oldódó tabletta) előállítása sokkal költségesebb, mint a hagyományos tablettáké, és alkalmazásuk bizonytalan, mivel igen nehéz olyan készítményeket előállítani, amelyek mindig pontosan ugyanúgy oldódnak. Ennek eredményeként a vérben a hatóanyag koncentrációja változik.
Az eritromicin-estolát májkárositó hatású. Ezért ennek alkalmazását, hacsak lehetséges, kerülik.
A találmány szerinti eljárással előállitott eritromicin-származék nem rendelkezik a fenti ismert antibiotikumok hátrányaival, és a teljes hatékonyság biztosításához a hatóanyagot nem kell enterotabletta vagy enterokapszula formává alakítani. Ezenkívül a vegyület felszívódása jó, ennek következtében kisebb mennyiségű hatóanyaggal biztosítható ugyanakkora hatóanyag-koncentráció a vérben, amely az ismert vegyületekkel csak nagyobb mennyiségek esetén volt elérhető. Ennek következtében a hatóanyagként acetil-erítromicin-sztearátot tartalmazó tabletták mérete kisebb, Így azokat kevésbé kellemetlen bevenni. A nagyobb tabletták hátránya ugyanis az, hogy igen gyakran hozzátapadnak a nyelőcsőhöz, és ott helyi sérülést okoznak. _ _______.
Az acetil-eritromicih-sztearát felszívódásának és májkárositó hatásának vizsgálatát az alábbiak szerint végeztük.
Felszívódás vizsgálata
A fenti vizsgálatban az acetil-eritromidn-sztearát felszívódását az erltromlcln-sztearát-só felszívódásával hasonlítottuk össze, emberben, A vegyületek felszívódását éhgyomorra és étkezés után adva is megvizsgáltuk. Az 1. ábrán látható a vegyületek felszívódási görbéje éhgyomorra adás, a
2. ábrán standard reggeli elfogyasztása utáni adagolás esetén.
Az 1. és 2. ábra világosan azt mutatja, hogy az acetil-eritrotnicin-sztearát felszívódása sokkal jobb, mint az eritrotnicin-sztearát-sóé, éheztetés után, és a különbség még nyilvánvalóbb abban az esetben, ha a vegyületeket étkezés után adagoltuk. A vegyület vérszérum-koncentrációja sokkal gyorsabban emelkedik a találmány szerinti eljárással előállitott vegyület esetén, mint az ismert vegyületnél, és az elért vérszérumszint is háromszor nagyobb, mint az Ismert vegyület esetén. Az ábrákból az is látható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyület«érszérum-koncentrációja még nyolc óra múlva is lényegesen magasabb, mint az ismert vegyületé.
Élelem fogyasztása a gyógyszerrel együtt a találmány szerinti eljárással előállitott vegyület vérszérum-koncentrációjának maximumát is csökkenti, de az ismert vegyület esetén a csökkenés olyan mér-21 tékű, hogy a kapott vérszérum-koncentrácíó már a terápiás hatást sem biztosítja.
A vizsgálati eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyület — a körülményektől függetlenül — hatékonyabban abszorbeálódik, mint az ismert vegyület.
Májkárosító hatás vizsgálata
Az eritromicin-acetát-észter sztearátsójának májkárosító hatását a májfunkciót meghatározó enzimekre való hatásának vizsgálatával határoztuk meg, a hatást az ismert vegyületek hatásával is
Összehasonlítottuk, összehasonlítható vegyületként eritromicin-sztearát-sőt és eritromicin-estolátot használtunk. A kísérletet kutyákon végeztük, amelyekben a májfunkciót meghatározó enzimek aktivitását a vizsgálat megkezdése előtt, és az öt napos vizsgálat végén is meghatároztuk. Az eredményeket az 1. táblázatban közöljük.
Az 1. táblázatban közölt értékekből világosan látható, hogy a vegyületek közül legtoxikusabb az eritromicin-estolát. A fenti vegyület okozta a legnagyobb növekedést mind az ASAT, mind az ALAT értékben, továbbá a vizsgált vegyületek közül ez az egyetlen, amely az APHOS és y-GT értékben is növekedést okozott.
1. táblázat: Májkárositó hatás vizsgálata kutyán (n = 4)
| Vegyület | Máj-enzimek aktivitása (ü±Sl>) | |||||
| ALAT») (mE/ml) | ASAT*) (mE/mljj | APHOS') (mE/ml) | y-OT·*» (mE/ml) | Bilirubin · (μ mól/l) | ||
| Kontroll | j előtte | 30,5± 7,8 | 32,8± 7,0 | 227± 52,4 | 3,8±2,9 | 15,0±10,4 |
| ' utána | 30, Ö± 7,8 | 24,8± 1,7 | 234± 64,1 | 2,5±l,7 | 7,5± 2,7 | |
| Eritromícin- | előtte | 27,3± 6,85 | 25,5± 8,5 | 214± 48,3 | 3,0±0,82 | 13,3± 5,5 |
| -sztearát | ||||||
| 278 mg/kg x 2 | utána | 102,0± 48,0 | 33,3± 13,9 | 178± 38,7 | 3,3±1,3 | 12,0± 4.1 |
| Eritromícin- | előtte | 24,0± 7,0 | 27,3± 6,4 | 218± 40,6 | 2,8±1,3 | 10,0± 1,8 |
| -estolát | ||||||
| 144 mg/kg x 2 | utána | 285,8±218,1 | 274,5±233,8 | 610±582,4 | 8,0±5,7 | 11,5± 2,1 |
| Acetil-eritro- micin-sztearát | előtte | 25,3± 3,9 | 29,0± 7,0 | 209± 39,7 | 2,5±l,0 | 7,3± 1,0 |
| 145 mg/kg x 2 | utána | 90,25± 51,15 | 24,5± 4,4 | 189± 40,6 | 3,3± 1,5 | 10,3± 3,4 |
| Acetll-eritro- micin-sztearát | előtte | 26,5± 7,3 | 27,8± 9,2 | 180± 70,6 | 3,ö±0,0 | . 13,0± 5,7 |
| 290 mg/kg x 2 | utána | 177,0± 192,5 | 28,0± 50,9 | 197± 90,3 | 5,5±4,4 | 8,8± 4,4 |
a) : alanín-aminotranszferáz >): lúgos foszfatáz
b) : aszpaftát-amínotranszferáz d): gluiamil-ii'anszfcráz
A találmány szerinti eljárással előállított vegyület fannakológiai aktivitását az alábbiak szerint vizsgáltuk,
Baktériumtenyészet előállítása
A vizsgálatot Díplococcus pneumoniae type 3 törzzsel végeztük (a törzset a Helsinki University, Department of Serology and Bacteriology bocsátotta rendelkezésünkre). Árbaktériumokat az anaeerob tenyészetből fémkaccsal 50 ml véres táptalajt tartalmazó lombikba vittük (Hemobact, Orion Diagnostica, Espoo, Finnország), és a baktériumokat 37 °C-on 24 órán át inkubáltuk, milliliterenként ~105 baktériumot tartalmazó tenyészetet kaptunk.
Kísérleti állat
A vizsgálatot fehér egéren (NMRI) végeztük, az állatok tömege 20—25 g volt, nemük vegyes.
fertőztük intraperitoneálisan, majd eritromicin-sztearáttal, illetve acetil-eritrwnlcln-sztearáttal kezeltük szubkután módon, az alábbi dózisokat al45 kalmazva:
| Eritromlcln-sztearát | Acetil-eritromicin- | ||
| · ’-f .·- . ·. .a, Csoport Dózis (mg/kg) 1. 0 (kezeletlen | -sztearát Csoport Dózis (mg/kg) 7. .· 0 (kezeletlen | ||
| 50 2. | kontroll) 1,5 | 8. | kontroll) 1,5 . |
| 3. | 5 | 9. | 5 |
| 4. | 15 | 10. | 15 |
| 5. | 50 | 11. | 50 |
| 55 6. | 150 | 12. | 150 |
A vegyületeket 0,125%-os karboxi-metil-cellulózban szuszpendáituk, a pH értéket 6-ra állítottuk és a hidrolízis visszaszorítására az oldatokat hütő60 ben tartottuk. Az oldatokkal 12 óránként szubkután módon kezeltük az állatokat,
Vizsgálati eljárás
A kísérleti állatokat * 1Ö csópórtrá osztottuk, 65 minden csoport 10 állatból állt. Az állatokat 100 μί fenti baktériumtenyészettel (sejtszám ~ lO’/ml)
Eredmények .
A kontroll csoportok összes állata elpusztult 48 órával a fertőzés után. Az eritromiein-sztearátos és acetll-eritromicin-sztearátos kezelés dózistól füg-3196221 2 gően védte az állatokat a pusztulástól. 150 mg/kg acetil-eritromicin-sztearát az összes állatot megvédte a pusztulástól, míg azonos dózisú eritromicin-sztearátos kezelés esetén 10 állatból 1 elpusztult. 5
A fenti eredményekből megállapítható, hogy az acetil-eritromicin-sztearát szubkután alkalmazás esetén legalább olyan jó farmakológiai hatással rendelkezik, mint az eritromicin-sztearát.
Orális alkalmazás esetén a hatás még jobb, mint 10 az eritromicin-sztearát esetén elérhető hatás, mivel az acetil-eritromicin-sztearát felszívódásának mértéke 2—4-szerese az eritromicin-sztearáténak. Ez az eltérés a gyomornedv eritromicin-sztearátra kifejtett hatásának tulajdonítható. 15
Az eritromicin-acetát sztearátsójának, valamint a hatóanyagként acetil-eritromicin-sztearátot tartalmazó gyógyászati készítményeknek előállítását az alábbi példák segítségével ismertetjük.
1. példa
Acetil-eritromicin-sztearát előállítása ' ,
400 g (0,545 mól) eritromicin-bázis 3,6 1 etil- 25 -acetáttal készült oldatához 200 g (2,38 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. A kapott szuszpenziót 40 °C-ra melegítjük, és 2—3 óra alatt hoz* záadjuk 46,4 ml (0,65 mól) acetihkloríd 400 jpal . etil-acetáttal készült oldatát. Ezután az elegyet 30 40 °C-on még két órán át keverjük, majd 40 eC-on · liter vizet adunk hozzá. A keverést még egy ideig ‘ tovább folytatjuk, ezután az etil-acetátos fázist el-. . , választjuk, 2,5 1-re koncentráljuk és hozzáadunk 155 g (0,545 móí) sztearinsavat. Áz etií-acetátót at- 35 moszferikus nyomáson ledesztilláljuk, és az etil-acetátot 21 petroléterrel (forráspontja 120 °G) helyettesítjük. Áz elegyet lassan szobahőmérsékletre hűtjük, rrfajd 0 °C-ra tovább hűtjük. A kívánt sztearátsót az oldatból szűréssel elválasztjuk, pet- 40 roléterrel mossuk, és szárítjuk. 520 g terméket kapunk, fehér, kristályos formában, olvadáspontja A 68 °C, a hozam 90%._________________ .
Elemanalízis eredmények a CsiHosNOiö összegképlet alapján (relatív móltömeg: 1060,42): 45 számított: C = 64,56%, H= 9,98%, N=l,32%, talált: C = 64,74%, H = 10,21%, N=í,28%. .
2. példa 50
Tabletta előállítása
Az 1. példa szerint előállított hatóanyagból az alábbi összetételű tablettát állítjuk elő: acetil-eritromicin-sztearát ' ‘' 55 (250 mg eritromicinnek felel meg 393 mg poli(vinÍl-pirrolidon) 6 mg tisztított víz* · 54 mg mikrokristályos cellulóz . 80 mg módosított cellulóz-gumi** (Ac-di-SolR) lö mg 60 magnézium-sztearát 2 mg *: az eljárás során kidesztilláló víz ♦*: croscarmellose-nátrium USP
A hatóanyagot a poli(vinil-pirrolidon) vizes oldatával granuláljuk. A granulátumot szárítjuk és 65 szitáljuk, majd a többi összetevőt elegyítjük a granulátummal és a kapott elegyből tablettát préselünk. A tablettákat a szokásos festékanyag-cellulóz filmréteggel vonjuk be.
3. példa
Tabletta előállítása
A 2. példában ismertetett összetevőkből állítjuk elő a tablettát, azzal az eltéréssel, hogy a poli(vinil-pirrolidon)-t és a vizet elhagyjuk. A hatóanyagot, a mikrokristályos cellulózt és a cellulóz-gumit összekeverjük. A porelegyet szárazon granuláljuk, sajtolással és szitálással, majd hozzáadjuk a magnézium-sztearátot és a kapott elegyet tablettává préseljük. A tablettát a szokásos filmréteggel vonjuk be.
4. példa
Gömbalakú granulátum előállítása acetil7eritromÍcin-sztearát (125 mg eritromicinnek felel meg) 196,5 mg gabonakeményítő 50 mg granulált cukor ' 50 mg ppli(vinil-pirióljdon) 15 mg tisztított víz* · 15 mg *: az eljárás során kid^sztillálló víz
A gőmbalakú granulátumokat erre a célra alkalmas freud CF-360 granuláló készülékkel állítjuk elő, á készülék használati utasításának megfelelően. - · · ..
Claims (4)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás az (I) képletű acetii-erilromicin-sztearát előállítására, amelyben az eritromicin-bázist egy acetil-halogeniddel acetilezzük, szerves oldószerben, savmegkötőszer jelenlétében, azzal jellemezve, hogy az aCetilezésl vízzel nem elegyedő szerves oldószerben, 20 és 80 °C közötti hőmérsékleten, alkálifém- vagy alkáliföldférn-karbonát vagy -hidrogén-karbonát jelenlétében végezzük, a kapott észtert sztearinsav hozzáadásával sztearátsóvá alakítjuk, majdta kapott sót a reákcióelegyből elválasztjuk.. . A; , t
- 2. ,Az' 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemeivé, hogy az acétilezést nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében, 35 °C—45 °C közötti hőmérsékleten játszatjuk le és oldószerként etil-acetátot használunk.
- 3. Az í. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a só elválasztására a szerves oldószert más, 100 °C feletti forráspontú oldószerrel, előnyösen petroléterrel helyettesítjük.
- 4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, ho>;y az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) képletű acetil-eritromicin-sztearátót a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és /vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK5884A DK149776C (da) | 1984-01-06 | 1984-01-06 | Antibiotisk virksom erytromycinforbindelse og praeparat indeholdende forbindelsen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT37628A HUT37628A (en) | 1986-01-23 |
| HU196221B true HU196221B (en) | 1988-10-28 |
Family
ID=8089251
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU8537A HU196221B (en) | 1984-01-06 | 1985-01-04 | Process for production of acetil-eritromicin-stearat and medical preparatives containing - as reagent - such compounds |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4599326A (hu) |
| JP (1) | JPS60158197A (hu) |
| KR (1) | KR900006237B1 (hu) |
| AT (1) | AT386414B (hu) |
| AU (1) | AU565688B2 (hu) |
| BE (1) | BE901411A (hu) |
| BG (1) | BG43189A3 (hu) |
| CA (1) | CA1224461A (hu) |
| CH (1) | CH666275A5 (hu) |
| CS (1) | CS247191B2 (hu) |
| CY (1) | CY1462A (hu) |
| DE (1) | DE3500179A1 (hu) |
| DK (1) | DK149776C (hu) |
| ES (1) | ES8605818A1 (hu) |
| FI (1) | FI77249C (hu) |
| FR (1) | FR2557878B1 (hu) |
| GB (1) | GB2152502B (hu) |
| HK (1) | HK11590A (hu) |
| HU (1) | HU196221B (hu) |
| IE (1) | IE57967B1 (hu) |
| IL (1) | IL73885A (hu) |
| IS (1) | IS2968A7 (hu) |
| IT (1) | IT1184304B (hu) |
| KE (1) | KE3841A (hu) |
| LU (1) | LU85721A1 (hu) |
| MA (1) | MA20316A1 (hu) |
| MX (1) | MX156277A (hu) |
| NL (1) | NL8403979A (hu) |
| NO (1) | NO160263C (hu) |
| NZ (1) | NZ210606A (hu) |
| PH (1) | PH22471A (hu) |
| PL (1) | PL144349B1 (hu) |
| PT (1) | PT79777B (hu) |
| RO (1) | RO91262B (hu) |
| SE (1) | SE461854B (hu) |
| SU (1) | SU1410866A3 (hu) |
| YU (1) | YU44485B (hu) |
| ZA (1) | ZA8410143B (hu) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4863741A (en) * | 1985-03-25 | 1989-09-05 | Abbott Laboratories | Tablet composition for drug combinations |
| US4874614A (en) * | 1985-03-25 | 1989-10-17 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical tableting method |
| JP3382159B2 (ja) * | 1998-08-05 | 2003-03-04 | 株式会社東芝 | 情報記録媒体とその再生方法及び記録方法 |
| US8840928B2 (en) | 2002-07-05 | 2014-09-23 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
| US10004729B2 (en) | 2002-07-05 | 2018-06-26 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
| WO2004004693A1 (en) * | 2002-07-05 | 2004-01-15 | Collgegium Pharmaceutical | Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opiods and other drugs |
| EP1677757A2 (en) * | 2003-10-31 | 2006-07-12 | Alza Corporation | Compositions and dosage forms for enhanced absorption |
| LT1765292T (lt) | 2004-06-12 | 2018-01-10 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Nuo piktnaudžiavimo apsaugotos vaistų formos |
| EP1789075A4 (en) | 2004-08-25 | 2009-07-01 | Uab Research Foundation | ABSORPTION ENHANCER FOR DRUG ADMINISTRATION |
| US9895444B2 (en) | 2004-08-25 | 2018-02-20 | Aegis Therapeutics, Llc | Compositions for drug administration |
| EP2076281A4 (en) | 2006-06-23 | 2010-03-03 | Aegis Therapeutics Inc | STABILIZING ALKYLGLYCOSIDIC COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF |
| US10668060B2 (en) | 2009-12-10 | 2020-06-02 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
| JP6148228B2 (ja) | 2011-05-18 | 2017-06-14 | ユーメデリス ファーマシューティカルズ，インク． | 改善されたペプチド製剤 |
| KR102213907B1 (ko) | 2012-11-20 | 2021-02-09 | 메더리스 다이어비티즈, 엘엘씨 | 인슐린 저항성에 대한 개선된 펩티드 약제 |
| WO2014081864A1 (en) | 2012-11-20 | 2014-05-30 | Eumederis Pharmaceuticals, Inc. | Improved peptide pharmaceuticals |
| WO2014140699A1 (en) * | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Calyx Chemicals And Pharmaceuticals Ltd | A novel process of liberation of erythromycin and preparation of its salts |
| CN117180445A (zh) | 2014-05-28 | 2023-12-08 | 梅德瑞斯糖尿病有限责任公司 | 针对胰岛素抵抗的改良肽药物 |
| WO2017222575A1 (en) | 2016-06-23 | 2017-12-28 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Process of making more stable abuse-deterrent oral formulations |
| KR20200010343A (ko) | 2017-05-19 | 2020-01-30 | 루넬라 바이오테크 인코포레이티드 | 안티미토신: 암 줄기 세포를 근절하기 위한 미토콘드리아 생물발생의 표적화 억제제 |
| CA3083487A1 (en) | 2017-12-01 | 2019-06-06 | Lunella Biotech, Inc. | Repurposcins: targeted inhibitors of mitochondrial biogenesis for eradicating cancer stem cells |
| ES2935684T3 (es) | 2018-02-06 | 2023-03-09 | Aegis Therapeutics Llc | Formulaciones de epinefrina intranasales y métodos para el tratamiento de enfermedades |
| JP2022514739A (ja) * | 2018-12-17 | 2022-02-15 | ルネラ・バイオテック・インコーポレーテッド | 抗加齢のための三剤組合せ療法 |
| KR20210104829A (ko) * | 2018-12-17 | 2021-08-25 | 루넬라 바이오테크 인코포레이티드 | 미토콘드리아를 표적화하고 암 줄기 세포를 사멸시키는 삼중 조합 요법 |
| EA202091615A1 (ru) | 2018-12-21 | 2021-03-05 | Аегис Терапьютикс, Ллс | Интраназальные составы на основе эпинефрина и способы лечения заболевания |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1011117B (de) * | 1953-11-16 | 1957-06-27 | Abbott Lab | Verfahren zur Herstellung von reinen stabilen Erythromycin-Saeure-Additionssalzen |
| FR1179208A (fr) * | 1953-11-16 | 1959-05-21 | Abbott Lab | Procédé de préparation de sels d'érythromycine |
| GB834397A (en) * | 1958-07-29 | 1960-05-04 | Lilly Co Eli | Therapeutic compositions comprising erythromycin esters |
| US4150220A (en) * | 1977-02-04 | 1979-04-17 | Pfizer Inc. | Semi-synthetic 4"-erythromycin A derivatives |
| FR2473525A1 (fr) * | 1980-01-11 | 1981-07-17 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes derivees de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
-
1984
- 1984-01-06 DK DK5884A patent/DK149776C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-12-18 NZ NZ210606A patent/NZ210606A/en unknown
- 1984-12-20 IL IL73885A patent/IL73885A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-12-21 GB GB08432368A patent/GB2152502B/en not_active Expired
- 1984-12-21 AU AU37059/84A patent/AU565688B2/en not_active Ceased
- 1984-12-27 US US06/686,753 patent/US4599326A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-12-28 ZA ZA8410143A patent/ZA8410143B/xx unknown
- 1984-12-28 IS IS2968A patent/IS2968A7/is unknown
- 1984-12-28 SE SE8406671A patent/SE461854B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-12-28 BE BE0/214265A patent/BE901411A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-12-28 PT PT79777A patent/PT79777B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-12-31 NL NL8403979A patent/NL8403979A/nl not_active Application Discontinuation
-
1985
- 1985-01-02 NO NO850007A patent/NO160263C/no unknown
- 1985-01-02 FR FR8500005A patent/FR2557878B1/fr not_active Expired
- 1985-01-02 MA MA20540A patent/MA20316A1/fr unknown
- 1985-01-03 FI FI850023A patent/FI77249C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-01-03 AT AT0000985A patent/AT386414B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-01-04 KR KR1019850000008A patent/KR900006237B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-01-04 DE DE19853500179 patent/DE3500179A1/de active Granted
- 1985-01-04 YU YU20/85A patent/YU44485B/xx unknown
- 1985-01-04 PL PL1985251457A patent/PL144349B1/pl unknown
- 1985-01-04 CA CA000471563A patent/CA1224461A/en not_active Expired
- 1985-01-04 ES ES539349A patent/ES8605818A1/es not_active Expired
- 1985-01-04 CH CH31/85A patent/CH666275A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-01-04 SU SU853836820A patent/SU1410866A3/ru active
- 1985-01-04 IT IT19012/85A patent/IT1184304B/it active
- 1985-01-04 IE IE22/85A patent/IE57967B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-01-04 CS CS8596A patent/CS247191B2/cs unknown
- 1985-01-04 HU HU8537A patent/HU196221B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-01-04 LU LU85721A patent/LU85721A1/fr unknown
- 1985-01-05 BG BG8568285A patent/BG43189A3/xx unknown
- 1985-01-07 RO RO117230A patent/RO91262B/ro unknown
- 1985-01-07 PH PH31689A patent/PH22471A/en unknown
- 1985-01-07 JP JP60000744A patent/JPS60158197A/ja active Granted
- 1985-01-07 MX MX203973A patent/MX156277A/es unknown
-
1988
- 1988-10-28 KE KE3841A patent/KE3841A/xx unknown
-
1989
- 1989-07-21 CY CY1462A patent/CY1462A/xx unknown
-
1990
- 1990-02-15 HK HK115/90A patent/HK11590A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU196221B (en) | Process for production of acetil-eritromicin-stearat and medical preparatives containing - as reagent - such compounds | |
| JP5866737B2 (ja) | レボロキタマイシン、その薬物組成物、調製方法及び応用 | |
| US4022889A (en) | Therapeutic compositions of antibiotic U-44,590 and methods for using the same | |
| SU818492A3 (ru) | Способ получени деоксинаразино-ВОгО АНТибиОТичЕСКОгО КОМплЕКСА | |
| JP3315826B2 (ja) | ビフィズス菌増殖促進組成物 | |
| JP2540292B2 (ja) | 新規な微生物 | |
| JP3390613B2 (ja) | ビフィズス因子の活性増強・安定化剤 | |
| CN1812796B (zh) | 爱乐新用于治疗由厌氧性肠道螺旋体或鼻腔鸟杆菌引起的疾病 | |
| EP0076066B1 (en) | Penicillin derivatives | |
| EP0369503B1 (en) | Method for the control of pneumocystis carinii | |
| JPS6234038B2 (hu) | ||
| JPH09227391A (ja) | 腸管内細胞溶解活性抑制剤 | |
| JP3406334B2 (ja) | チロシン特異的リン酸化酵素阻害剤及び制癌剤 | |
| KR790001594B1 (ko) | 16원환(員環)마크로라이드계 항생물질의 아실화유도체의 제조방법 | |
| NO132241B (hu) | ||
| BE886301A (fr) | Nouveaux antibiotiques, leur preparation et leur utilisation | |
| JP2002193903A (ja) | ビフィズス菌増殖促進組成物 | |
| JPS5948812B2 (ja) | 動物用成長促進剤 | |
| HU199899B (en) | Process for production of poliether antibioticum marked as a 80577 and fodder composition containing them | |
| SE201617C1 (hu) | ||
| PL88752B1 (hu) | ||
| JPH09255587A (ja) | 水産用抗菌剤 | |
| IE83226B1 (en) | An adduct containing clarithromycin and ranitidine | |
| JPS5849386A (ja) | セフアロスポリン誘導体及び該誘導体を含有する医薬 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |