SU1329617A3 - Способ получени азетидиновых соединений - Google Patents
Способ получени азетидиновых соединений Download PDFInfo
- Publication number
- SU1329617A3 SU1329617A3 SU833635150A SU3635150A SU1329617A3 SU 1329617 A3 SU1329617 A3 SU 1329617A3 SU 833635150 A SU833635150 A SU 833635150A SU 3635150 A SU3635150 A SU 3635150A SU 1329617 A3 SU1329617 A3 SU 1329617A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- methyl
- oxo
- amino
- acetic acid
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
113296
Изобретение относитс к области синтетической органической химии, а именно к новому способу получени не вых азетидиновых соединений общей , формулы
2 Л
R.-NH-C-C-R-i , , 5
с--ы-о-д-соон
° R5 Кб
где
R, - водород или ацильна группа,
где ацильной группой вл етс
а) алифатическа группа общей формулы
Ra-C- 0
где Кд - С,- С4-алкил;
в) карбоциклическа ароматическа группа общей формулы
CgH 5 СН2.С 1
о
и CeHsCH-cШ2 (3
где RP водород или С -С -алкоксил,
с) гетероароматическа группа формулы
С1
К(Ф5СН2С- СГ О
d) (4-замещенньш-2, 3 -диоксо-1-пи- перазинилкарбониламино)фенилацетиль- на группа общей формулы
- CH-ш-C-NQN-Rc О СбН5 000
где R. С,- С элкил,
е) оксииминоацетильна щей формулы
-C-C N-0-Re II I О Rd
,
0
15
0
5
17.2
где RJ - 2-амино-4-ти золнл, 5-амино- -1,2,4-тиазолил или 2,6-ди- хлор-4-пиридил;
Rg - С,- С4 ллкил или 1,1-диме- тш1-2-фенш1метокси-2-оксо- 3 тил;
R - водород;
R, и R - водород, или один из радикалов Rj и К - -алкил, а другой водород; - водород или С,-С4-алкил, их эфиров или солей щелочных металлов , которые обладают антибактериальной активностью и могут быть использованы в качестве агентов дл борьбы с бактериальными инфекци ми (включа инфекции мочевывод щих путей и респираторные инфекции) у различных видов млекопитающих, например у домашних животнь х (собак, кошек, коров, лошадей и т.п.) и человека.
Цель изобретени - поиск новых производных в р ду ацетидина, обладающих антибактериальной активностью.
Пример I. I,1-Диметилэти- ловый эфир 3S (Z) - З-(2-амино-4-ти- азолилметоксииминоацетиламино)2-оксо- -I-азетидинилокси -уксусной кислоты,
А) О-(трет-Бутилоксикарбонилметил) -CX:--N- (бензилоксикарбонил) -L-серингид- роксамат.
0
Раствор дициклогексилкарбодиимида
(57,5 г, 0,28 моль) в сухом тетрагид- рофуране (60 мл) по капл м прибавл ют в раствор N-O;,- (бензилоксикарбо- нил)-L-серина (66,9 г, 0,28 моль), гидрата 1-оксибензотриазола (42,0 г,
0,28 моль) и трет-бутиламинооксиаце- тата (41,2 г, 0,28 моль) в сухом тет- рагидрофуране (1,4 г) при 0-5 С, Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Осадок (дициклогексилмочевину ) удал ют фильтрованием и фильтрат выпаривают под вакуумом . Остаток раствор ют в этилаце- тате, промывают 5%-ным NaHCOi и водой . Провод т сущку над сульфатом
магни , затем отфильтровывают, выпаривают и получаю:- сырое масло которое отверждают обработкой охлажденной льдом смесью (1:2) серного и петро- лейного эфиров. Выход 83,6 г, т.пл.
64-68 0.
в) 1,1-Диметилэтиловый эфир (S)- (З-бензилоксиклрбониламино-2-оксо- 1-азетидинилокси)уксусной кислоты.
- 1
Методика I.
Трифеиил(}н)сфин (26,2 г, 0,1 моль) прибавл ют к раствору О- (трет-буток- сикарбонилметил) -об-М-(бензилоксикар- бонил)-L-серингидроксамата (36,8 г, О, 1 моль) в 500 мл сухого ацетонит- рила. Раствор триэтиламина (20,9 мл, 0,15 моль) и четыреххлористого углерода (9,7 мл, 0,1 моль) в 50 мл сухо- го ацетонитрила прибавл ют по капл м при комнатной температуре, смесь перемешивают в течение ночи и выпаривают под вакуумом. Остаток раствор ют в хлороформе, промывают водным буфе- ром с рН 4 (цитрат, HCl), сушат над сульфатом магни и отфильтровывают. Затем растворитель удал ют при пониженном давлении и остаток хроматогра- фируют на силикагеле с использовани- ем смеси серный эфир:этилацетат (2:1) Перекристаллизацией продукта из смеси серный эфир/петролейный эфир получают бесцветные кристаллы; выход 20,6 г, т.пл. 87-88°С.
Методика I I .
Сухой пиридин (4,75 г, 60 ммоль) прибавл ют к раствору О-(трет-буток- сикарбонилметил) -oC-N- (бензилоксикарбонил )-L-серингидроксамата (11,05 г, 30 ммоль) в 150 мл сухого дихлорме- тана. Раствор метансульфонилхлорида (6,8 г, 60 ммоль) в 6 мл дихлормета- на по капл м прибавл ют в эту смесь при О С. Смесь перемешивают в тече- ние ночи при комнатной температуре, выливают в лед ную воду и повторно экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои дважды промывают разбавленной НС1, водой, 5%- ным NaHCOj , водой и сушат над сульфатом мах ни . Фильтрованием и концентрированием под вакуумом получают масло, которое отверждают серным эфиром . Выход 9,4 г, т.пл. 92-94 С.
Этот продукт объедин ют с продуктом второй серии (общее количество 11,2 г, 26 ммоль) в 50 мл сухого ацетона и по капл м прибавл ют в кип щую с обратньм холодильником сус- пензию безводного карбоната кали (21,1 г, 0,15 моль) в 100 мл сухого ацетона. Смесь энергично перемешивают и кип т т с обратным холодильником в течение 1,5 ч, после чего охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают и выпаривают под вакуумом. Остаток раствор ют в серном эфире, промывают водой и сушат над сульфатом
174
магни . Фильтрованием и ныпариванием под вакуумом получают указанное выше соединение в сыром виде, которое пе- рекристаллиэоБывают из смеси серный эфир/нетролейный эфир и получают выход 7,41 г, т.пл. S2-85°C.
с) 1 , 1-Диметилэтиловый эфир 3S(Z - З-(2-амино-4-тиаэолилметоксиимино- ацетиламино) -2-оксо-1-азетидинил- окси уксусной кислоты.
1,1-Диметилэтиловый эфир (5)-(3- -бензилоксикарбонилзмино-2-оксо-1- -азетидинилокси)уксусной кислоты (1,4 г, 4,0 ммоль) раствор ют в 25 мл сухого диметилформамида и гидрируют с использованием 1 г 10%-ного паллади на активированном угле в качестве катализатора. Через 20 мин катализатор отфильтровывают и прибавл ют смесь (Z)-2-амино-«:,-(меток- сиимино)-4-тиазолуксусной кислоты (4,4 ммоль), гидрата 1-оксибензотри- азола (0,15 г, 1,0 ммоль), дицикло- гексилкарбодиимида (0,81 г, 4,4 ммол и 30 мл сухого диметилформамида. Смесь перемешивают в течение ночи пр при комнатной температуре. Высадившуюс дициклогексилмочевину отфильтровывают и растворитель удал ют под вакуумом. Остаток раствор ют в этил- ацетате, промьшают 5%-ным NaHCOj и сушат над сульфатом магни . Фильтрованием и выпариванием под вакуумом получают целевое соединение, которое отверждают перемешиванием со смесью серного и петролейного эфира; т,пл. 120 С (с разложением).
Примеры 2-5. Аналогично примеру 1C, но использу вместо (Z)- -2-амино-об- (метоксиимино) -4-тиазолуксусной кислоты соединени , указанные в колонке I табл. 1, получают соединени , указанные в колонке II.
В соединени х, указанных в табл, стереохимические свойства оксимной группы соответствуют сии, конфигурации .
Пример 6. 1,1-Диметилэти- ловый эфир (35-транс)-(З-бензилокси- карбониламино-4-метил-2-оксо-1-азе- тидишспокси)уксусной кислоты.
А) О-(трет-Бутилоксикарбонилме- тил) -o(,-N- (бензилоксикарбонил) -L-тре- оНИНгидроксамат.
Аналогично примеру 1А, но с использованием N-(5i- (бенчилоксикарбо- нил)-L-треонина вместо N-ai,-(бензи51
локсикарбонил)серииа получают целевое соединение в виде масла, которое отверждают перемешиванием в течение ночи со смесью дихлорметанпетролей- ного эфира; т.пл. 57-58 С.
в) 1,1-Диметилэтиловый эфир (3S- -транс)-(3-бензилоксикар6ониламино- -4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси)уксусной кислоты.
Аналогично примеру 1В (методика I но с использованием О-(трет-бутилок- сикарбонилметил) -oi-N- (бензилоксикар- бонил)-L-треонингидроксамата вместо О- (трет-бутилоксикарбонилметил) -ot-N- -(бензилоксикарбонил)-L-серингидрок- самата получают целевое соединение. После хроматографировани масл ный продукт кристаллизуетс через неделю хранени в холодильнике, т.пл. около .
Пример 7. Дифенилметиловый эфир (35-транс)-2-(З-бензилоксикар- бониламино-4-метил-2-оксо-1-азетиди- нилокси)-2-метилпропионовой кислоты,
А) О- -Метил-1 - (дифенилметокси- карбонил) этил -«L-N- (бензилоксикарбонил ) -L-треонингидроксамат.
Аналогично примеру 1А, но исполь- зу N-ci- (бензилоксикарбонил) -L-трео- нин и дифенилметиламиноксиизобутират вместо N-ot- (бензилоксикарбонил) -L- -серина и трет-бутиламинооксиацетата получают указанное соединение, кото- рое раствор ют в сухом ацетонитриле, сушат над молекул рными ситами (ЗА), выпаривают под вакуумом и получают сырое масло.
в) Дифенилметиловый эфир (3S- -транс)-2-- (З-бенэилоксикарбониламино- -4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси)-2- -метилпропионовой кислоты.
Аналогично Примеру 1В (методика I) но использу О- l-метил-1-(дифеннл- метоксикарбонил) этил -«i-N- (бензилоксикарбонил ) -L-треонингидроксамат вместо О- (трет-бутилоксикарбонилметил) -о -N-(бензилоксикарбонил)-L-серингидро- ксамата, получают указанное соедине- ние. Перекристаллизацией хроматогра- фически очищенного продукта из смеси серного и петролейного эфиров получают бесцветные кристаллы, т.пл. 115 С (с разложением).
Пример 8. Дифенилметиловый эфир (35-транс)-(З-трет-бутилокси- карбониламино -Д-метил-2-оксо-1-азетидинилокси ) уксусной кислоты.
17 .6
А) О- I -Метил- 1 - (дифенилн - токси- карболил) этил -a:--N-(третбутилокси- карбонил)-L-треонингидроксамат.
Аналогично примеру А, но использу N-oi- (трет-бутилоксикарбонил) -L- -треонин и дифенилметиламинооксиаце- тат вместо N-oi-(бензилоксикарбонил)- -L-серина и трет-бутиламинооксиацетата , получают указанное соединение, т.пл. 87-92 с.
в) Дифенилметиловый эфир (35- -транс)-(З-трет-бутилоксикарбонилами но-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси} уксусной кислоты.
Аналогично примеру 1В (методика I) но использу О- 1-метил-1-(дифенил- метоксикарбонил) этил (трет-бутилоксикарбонил ) -L-треонингидроксамат вместо О-(трет-бутилоксикарбонилметил ) -об- N- (бензилоксикарбонил)-L-ce- рингидроксамата, получают указанное соединение в виде бесцветного масла, которое кристаллизуют перемешиванием с петролейным эфиром; т.пл. 73-74 С.
Ссылочный пример 1.
Метиловый эфир (35-транс)-(З-бен- зилоксикарбониламино-4-метил-2-оксо- -1-азетидинилокси)уксусной кислоты.
А) О-(Метоксикарбонилметил)-oi-N- . -(бензилоксикарбонил)-L-треоиин и ме тиламинооксиацетат вместо N-oi-(бензилоксикарбонил )-L-серина и трет-бутиламинооксиацетата , получают указанное соединение, т.пл. 99-100 С.
в) Метиловый эфир (35-транс)-I L 3- (бензилоксикарбонил)амино -4- -метил-2-оксо- 1 -азетидинил окси уксусной кислоты.
Аналогично примеру 1В (методика I), но с использованием О-(метоксикарбо- нилметил) (бензилоксикарбонил)- -L-треонингидроксамата вместо 0- (трет-бутоксикарбонилметил) -oi.-N- (бензилоксикарбонил)-L-серингидро- ксамата получают указанное соединение в виде бесцветного масла.
Пример 9. Дифенилметиловьй эфир (S)-2-(З-фенилацетиламино-2-ок- со-1-азетидинилокси)-2-метилпропионовой кислоты.
А) О-Ll-метил-1-(дифенилметокси- карбонил) этил -ai-N- (фенилацетил) -L- -серингидроксамат.
Аналогично примеру 1А, но использу N-oi-(фенилацетил)-L-серин и ди- .фенилметиламинооксиизобутират вместо N-(бензилоксикарбонил)-L-серина и
трет-бутиламижюксилцетата , получают указанне е соединение (при хроматог-- рафировании, в качестве элюента используют смесь хлороформ: ацетон в ви де масла, которое раствор ют в сухом ацетонитриле. сушат над молекул рными ситами ЗА и выпаривают под вакуумом ,
в) Дифенилметиловый эфир (S)-2-(3 -фенилацетиламино-2-оксо-1-азетидини окси)-2-метилпропионоБОЙ кислоты.
Аналогично примеру 1В(методика I) но использу О-LI-метил-I-(дифенил- метоксикарбонил) (фенилаце- тил)-L-серингидроксамат вместо 0- (трет-бутилоксикарбонилметил) - ti-N- (бензилоксикарбонил)-L-серингидрок- самата, получают указанное соединение , т.пл, 63-73 С (с разложением).
Пример 10. Дифенилметиловы эфир (35-транс)-2-(З-фенилацетилами- но-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси)- 2- метилпропионовой кислоты.
А) О- l-метил-1 -(дифенилметоксика бонил) этил -ci-N- (фенилацетил) -L-тре- онингидроксамат.
Аналогично примеру 1А, но использу N-oi-(фенилацетил)-L-треонин и дифенилметиламинооксиизобутират вме- сто N-ftt- (бензилоксикарбонил)-L-сери- на и трет-бутиламинооксиацетата, получают указанное соединение, т.пл. .
в) Дифенилметиловый эфир 3S- -транс)-2-(З-фенилацетиламино-4-ме- тил-2-оксо-1-азетидинилокси)-2-метил -пропионовой кислоты.
Аналогично примеру 1В(методика I) но использу О- l-метил-1-(дифенил- метоксикарбонил) этил -o6-N- (фенилацетил )-L-треонингидроксамат вместо 0- (трет-бу-тилоксикарбонилметил) -oi-N- -(бензилоксикарбонил)-L-серингидро- ксамата, получают указанное соедине- ник, т.пл. 78 С (с разложением).
Пример 11. Калиева соль 35(Z) (2-амино-4-тиазолилметок- сииминоацетиламино) -2- оксо-1 -азетиди нилокси уксусной кислоты.
N-Meтил-N-тpимeтнлcилилтpифтop- ацетамид (0,20 г, 1,0 ммоль) (далее обозначаетс как МСТФА) прибавл ют к суспензии 1,1-диметилэтилового эфира 3S(Z)J - 3(2-амино-4-тиазолилметок- сииминоацетиламино)-2-оксо-t-азетиди нилокси -уксусной кислоты (0,20 г, 0,5 ммоль; пример 1) в 5 мл сухого ацетонитрила при О С. Перемешивание,
5
О
0
5
Q
5
5
продолжают в течение 30 мин при О С и прибавл ют иодтриметилсилан (0,10 г, 0,5 ммоль)„ После перемешивани в течение 30 мин при комнатной температуре смесь выпаривают под вакуумом. Остаток помещают в 5 мл абсолютного эфира и прибавл ют 0,5 мл метанола. Через 30 мин осадок отфильтровывают, суспендируют в 5 мл лед ной водой и рН довод т до 6,5 с помощью IN гидроокиси кали . Эту суспензию обрабатывают с помощью обращенно-фазовой хроматографии на смоле НР-20 с использованием воды в качестве элюента, ли- офильно высушивают соответствующие фракции и получают 120 мг указанного соединени ; т.пл. 170°С (с разложением ) .
Пример 12. Натриева соль 3S (R)- .-(4-этил-2, 3-диоксо-1-пи- пера зииил кар бонил амине) фенила цетилами- но -2-оксо-I-азетидинилокси|уксусной кислоты.
Удаление эфирной группы из 1,1-диметилэтилового эфира 3S(R) (4- -этил-2,3-диоксо-1-пиперазинилкарбо- ниламино) -2-оксо-1-азетидинилокси уксусной кислоты (пример З) провод т с использованием МСТФА и иодотриме- тилсилана, как это описано в примере 11. После разложени сырого силили- рованного продукта в эфире с помощью -метанола прибавл ют 0,5 мл окиси пропилена и лед ной воды и рН довод т до 6,5 с помощью 5%-ного NaHCOj. Органический слой отдел ют и лиофиль- но высушивают водную фазу; после хроматографии на НР-20 с использованием смеси вода/ацетон (3:4) в качестве элюента получают 230 мг продукта; т.пл. 160°С (с разложением).
Пример 13. 1,1-Диметилэти- ловый эфир (R), р -Гз-foi- -(4-ЭТИЛ-2,3-диоксо-1-пиперазинилкар- бониламино фенилацетиламино -4-метил- -2-оксо-1-азетидинилокси уксусной кислоты.
1,1-Диметилзтилоный эфир (3S- -транс)-(З-бензилоксикарбониламино- -4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси)уксусной кислоты (1,53 г, 4,2 ммоль пример 6) раствор ют в 20 мл сухого диметилформамида. После прибавлени 1,4 г катализатора, представл ющего собой 10%-ный палладий на активированном угле, через раствор в течение приблизительно 1 ч барботируют поток
водорода. После фильтровани реакционной смеси (30 мин, О С), содержащей (R) -oi- (4-ЭТИЛ-2 , З-диоксо-1 -пипе- разинилкарбониламино)бензолуксусную кислоту (1,34 г, 4,2 ммоль), прибавл ют гидрат 1-оксибензотриаэола (0,70 г) и дициклогексилкарбодиимид (0,92 г, 4,4 ммоль) в 30 мл сухого димети 1формамида, и смесь перемешива ют в течение ночи при комнатной температуре . Осадившуюс мочевину отфильтровывают , растворитель удал ют под вакуумом и остаток хроматографи- руют на силикагеле с использованием этилацетата в качестве элюента. Масл ный продукт кристаллизуют путем обработки петролейным эфиром.
Выход: 0,25 г, т.пл. 103-1 (с разложением).
Ссылочный пример 2.
Натриева соль (Z) , - З-(2-амино-4-тиазолнлметоксиимино- ацетиламино)-4-метил-2-оксо-1-азети- динилокси уксусной кислоты.
МСТФА (0,43 мл, 2,2 ммоль) при О С прибавл ют к раствору 1,1-диме- тилэтилового эфира (35-транс) -бензилоксикарбониламино -4-метил-2- -оксо- 1 -азетид нилокси уксусной кислоты (0,73 г, 2,0 ммоль; пример 6) в 20 мл сухого ацетонитрила. Через 30 мин при О С прибавл ют иодотриме- тилсилан (0,56 мл, 4,4 ммоль) и продолжают перемешивание в течение 30 мин при комнатной температуре. После выпаривани под вакуумом остаток раствор ют в 15 мл сухого тетра- гидрофурана, прибавл ют 1-оксибензо- триазольный эфир (Z)-2-амино-о -меток- сиимино-4-тиазолуксусной кислоты (0,64 г, 2,0 ммоль) и смесь перемешивают в течени.е ночи при комнатной температуре. Растворитель удал ют под вакуумом. После прибавлени серного эфира и лед ной воды рН довод т до 6,5 с помощью NaHCGj. Органический слой отдел ют и водную фазу лио- фильно высушивают. Хроматографией на НР-20 с использованием смеси вода/ ацетон в качестве элюента получают указанное соединение (260 мг).
Пример 14. Динатриева соль (Z) , (2-aминo- -4-тиaзoлил) -ftl-(1-карбокси-1-метил- этоксиимино)ацетиламино -4-метил-2- -оксо-1-азетидинилокси уксусной кислоты .
29617 . 10
Аналогично ссылочному примеру 2, но использу 1-оксибензотриазольный эфир (Z) -2- aMHHo-oi- (2-дифенилметокр . си-1 , 1-диметил-2-оксоэтоксиимино)-4- -тиазолуксусной кислоты вместо 1-ок- сибензотриазольного эфира (Z)-2-aMH- (метоксиимино) -4-тиаэолуксусной кислоты, получают натриевую соль 10 (Z), (2-aMHHo-4- -тиазолил) -oi. (2-дифенилметокси- 1,1- -диметил-2-оксоэтоксиимино)ацетил амино -4-метил-2-оксо-1-азетидинил- окси|уксусной кислоты. Продукт лио15 фильно высушивают и суспендируют в растворе трифторуксусной кислоты (Ю мл) и анизола (1 мл) при -10 С. Через 10 мин при О С отгон ют три- фторуксусную кислоту, прибавл ют сер20 ный эфир и лед ную воду и рН довод т до 6,5 с помощью NaHCOj, После лиофильного высушивани водной фазы сырой продукт хроматографируют на НР-20 с использованием воды в каче25 стве элюента; т.пл. 200 С (с разложением ) .
Пример 15-17. Аналогично ссылочному примеру 1, но использу метиловый эфир (35-транс)-(З-бензил30 оксикарбониламино-4-метил-2-оксо-1- -азетидинилокси)уксусной кислоты (пример 10) вместо 1,1-диметилэтило- вого эфира (S)(3-бензилоксикарбонил- амино-2-оксо-1-азетидинилокси)уксуст„ ной кислоты и кислоту, указанную в колонке I табл. 2 вместо (Z)-2-aми- но-сь-метоксиимино-4-тиазолуксусной кислоты, получают соединени , представленные в колонке II (табл. 2).
40
Пример 18. Натриева соль
(Z) , 4/3 (2-амино-4-ти азолил) «i- (1 -карбокси-1 -метилэток- си)иминоацетиламино -4-метил-2-оксо45 -1-азетидинилокси|уксусной кислоты. С использованием трифторуксусной кислоть, анизола и бикарбоната натри (как указано в примере 14) указанное соединение получают из мети50 лового эфира (Z), 4/ - - (2-амино-4-тиазолил) (2-дифенил- метокси-1,1-димeтил-2-oкcoэтoкcиими- нo)aцeтилaминo -4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси уксусной кислоты; т.пл.
55 о коло (с разложением),
Пример 19. Натриева соль (S)-(2-оксо-З-фенилацетиламино-1 - -азетидинилокси)уксусной кислоты.
II13
Дифеннлметиловый эфир (5)-(3-фе- нилацетиламино-2-оксо-1-азетидинилок- си)уксусной кислоты (1,78 г, 4,0ммол пример 11) раствор ют в 30 мл абсолютированного метанола и гидрируют с использованием 1,2 г 10%-ного паллади на угле в качестве катализатора . Через 10 мин катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают под вакуумом. Остаток раствор ют в смеси серного эфира и лед ной воды и рН довод т до 6,5 с помощью NaHCO,. Обращенно-фазоной хроматографией лиофильно высушенной водной фазы на НР-20 с использованием смеси вода/ /ацетои в качестве элюента и лиофиль- ным высушиванием соответствующих фракций получают 255 г указанного со- единени , т.пл. 56-70 С (с разложени ем) .
Пример 20. Натриева соль (S)-2-(2-оксо-3-фенилацетиламино-1- -азетидинилокси)-2 метилпропионовой кислоты.
Аналогично примеру 19, но использу 4,0 ммоль дифенилметилоного эфира (S)-(З-фенилацетиламино-2-oKco-l- -азетидинилокси)-2-метилпропионовой кислоты (пример 12) вместо 4,0 ммоль дифенилметилового эфира (S)-(3-фенил- ацетиламино-2-оксо-I-азетидинилокси уксусной кислоты, получают 630 мг указанного соединени , т.пл. 88 С.
Пример 21. Натриева соль (3$-транс)-(4-метил-2-оксо-3-фенил- ацетиламино-1-азетидинилокси)уксусной кислоты.
Аналогично примеру 19, но использу дифенилметиловый эфир (3$-транс) -(3-феиилацетиламино-4-метил-2-оксо- -1-азетидинилокси)уксусной кислоты вместо дифенилметилового эфира (S)- -(3-фе1шлацетиламино-2-оксо-1-азети- Д1 нилокси)уксусной кислоты, получают указанное соединение, т.пл. 77 - 130 С (с разложением).
Пример 22. Натриева соль (35-транс)-2-4-метил-2-оксо-3-фенил- ацетиламино-1-азетидинилокси-2-ме- тилпропионовой кислоты.
Аналогично примеру 11, но использу дифенилметиловый эфир (35-транс)- -2-3-фенилацетиламино-4-метил-2-оксо- -1-азетидинилокси-2-метилпропионовой кислоты (пример 10) вместо дифенилметилового эфира (S)-(З-фенилацетил- амино-2-оксо-1-азетидинилокси)уксусной кислоты, получают указанное сое
Q g 0
5
О
Q g
Q
5
5
динение, т.пл. 135-145°С (с разложением ) .
Пример 23. (35-транс)-2-(3- -Бензилоксикарбониламино-4-метил-2- -оксо-1-азетидинилокси)-2-метилпро- пионова кислота.
Дифенилметиловый эфир (35-транс)- -2-(З-бензилоксикарбониламино-4-ме- ТИЛ-2-ОКСО-I-азетидинилокси)-2-метилпропионовой кислоты (1,51 г, 3,0 ммоль пример 7) перемешивают с раствором 1 мл анизола в 10 мл трифторуксусной кислоты при -10 с в течение 10 мин. Смесь выпаривают под вакуумом и остатки раствор ют в серном эфире. Выпавший после прибавлени петролейно- го эфира осадок собирают; выход 0,85 г, т.пл. 125-126 С (с разложением ) .
Пример 24. Натриева соль 35- 3(2) , 4/i (2-амино-4-ти- азолилметоксииминоацетиламино)-4-ме- ТИЛ-2-ОКСО-1-азетидинилокси -2-метилпропионовой кислоты.
Аналогично ссылочному примеру 2, но использу (35-транс)-2-3-бензил- оксикарбониламино-4-метил-2-оксо-1 - -азетидинилокси-2-метил-пропионовую кислоту (пример 29) вместо 1,1-диме- тилэтилового эфира (35-транс)-(З-бен- зилоксикарбониламино-4-метил-2-оксо- -1-азетидинилокси)уксусной кислоты, лолучают указанное соединение, т.пл, 190 С (с разложением).
Пример 25. Метиловый эфир, натриева соль (Z) 4рЗ -2- - (2-амино-4-тиазолил)-«6- (1-кар- бокси-1-метилэтоксиимино)ацетиламино1 -4-метил-2-оксо-I-азетидинилокси|-2- -метилпропионовой кислоты.
Аналогично ссылочному примеру I и примеру 18, но исход иэ метилового эфира (3$-транс)-2-(З-бензилоксикар- бониламино-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси ) -2-метилпропионовой кислоты (пример 21), получают указанное соединение , т.пл. 150 С (с разложением ) .
Пример 26. Дифенилметиловый эфир (35-транс) - (.3-трет-бутилок- сикарбониламино-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси ) уксусной кислоты.
А) (35-транс)-3-трет-бутилоксикар- бониламино-1-окси-4-метил-2-аэети- динон,
(3S-транс)-3-трет-бутилоксикарбо- ниламино-1-бензилокси-4-метил-2-азе- тидинон (10,2 г, 33,3 ммоль) раствор ют в сухом мет ноле и гидрируют с исполь онлнием в клчостне клтллича- тора 1,66 паллади нл угле (10%). Через 45 мин катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают до сухого остатка при пониженном давлении. Перемешиванием остатка (6,94 г) со смесью серного и петролейного эфиров получают указанное соединение; выход 6,60 г; т.пл, 144 С (с разложением)
в) Дифенилметиловый эфир (35- -транс)-(3-трит-бутилоксикарбонилами но-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси) уксусной кислоты.
Триэтиламин (0,61 г, 6,0 ммоль) по капл м прибавл ют в раствор (35- -транс)-З-трет-бутилоксикарбониллми- но-1-окси-4-метил-2-лзетидинона (1,08 г, 5,0 ммоль) и дифенилметил- хлорацетата (1,43 г, 5,5 ммоль) в 10 мл сухого диметилформамида. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Осадок удал ют фильтрованием и растворитель вьшаривают под вакуумом. Остаток раствор ют в этилгщетате, фильтруют, промывают 5%-ным NaHCO, и водой, сушат над сульфатом магни , выпаривают под вакуумом и получают бесцветное масло; выход 2,0 :. При выдерживании в холодильнике указанное соединение кристаллизуетс , т.пл. 73-74 С,
Пример 27. 1,1-Диметилэти- ловый эфир ( 35-транс)-(3-aминo-4-мe- тил-2-oкco- 1-азетидинилокси)уксусной кислоты.
I,1-Диметилэтиловый эфир (35- -транс)-(З-трет-бутилоксикарбонил- имино-4-метил-2-оксо-1-азетидинилок- си)уксусной кислоты (1,44 г, 4,4 ммол раствор ют в смеси 8,8 мл трифторук- сусной кислоты и 0,88 мл анизола при -10 С. Через 10 мин при О С раствор выпаривают под вакуумом и остаток перемешивают с серным эфиром, отфильтровывают , сушат над . и получают бесцветные кристаллы трифторацетат- ной соли указанного соединени ; выход 0,61 г, т.пл. 111-112 С (с разложением ) .
Соль (1,38 г, 4,0 ммоль) суспендируют в сухом лцетонитриле при О С. Прибавл ют N-мeтил-N-тpимeтилcилил- трифторацетамид (1,56 мл, 8,0 ммоль) и провод т персм(: шивание в течение 30 мин при комнатной температуре. После прибавлени метанола (0,32 мл, 8,0 ммоль) при О С осаждение указан
5
0
5
0
5
0
5
0
5
}юго с- оединени завершают прибавлением сухого серного уфирл. Бесцветный осадок собирают и сушат над ; выход 0,92 г,т.пл, 115 С (с разложением ) .
Пример 28. (R), -р- (oi-аминофенилацетиламино) -4-метил- -2-оксо-I-азетидииилокси уксусна кислота.
Патриевую соль (),i(R) , (4-метоксифенилметоксикарбо- ниламин())фенилацетиламино1 -4-метил- -2-оксо-1-азетидинилокси уксусной кислоты (0,493 г, 1,0 ммоль) (полученную из сырой кислоты с помощью NaHCO 3 с 11ослед ющей очисткой на ПР-20) раствор ют в смеси трифторук- сусн(Н1 кислоты (2 мл) и анизола (0,2 мл) при . Через 10 мин при о С раствор выпаривают под вакуумом , остаток перемешивают с серным эфиром и получают трифторацетатную СОЛ11 указанного coeдиtleни , т.пл.
55 С (с разложением).
К суспензии соли (0,21 г, 0,5 ммоль) в 4 мл сухого ацетонитрила при О С прибавл ют МСТФА (о,29 мл, 1,5 ммоль). Результирующий раствор оставл ют нагреватьс до комнатной температуры и через 30 мин снова охлаждают до О С. Прибавл ют сухой метанол (0,06 мл, 1,5 ммоль) и указанное соединение осаждают прибавлением сухого серного эфира, собирают фильтрованием и сушат гкзд вакуумом над
ВЫХ1)Д 0,11 г.
Пример 29. 2,2-Диметилпра- пионилоксиметиловый эфир (35-транс)- -(3-фенилацетиламино-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси )уксусной кислоты.
Натриевую соль (35-транс)-(4-ме- тил-2-оксо-З-фенилацетиламино-1-азетидинилокси ) уксусной кислоты (0,94 г, 3,0 ммоль) (пример 21) раствор ют в 20 мл диметилформамида. При +10°С прибавл ют иодометилпивалат (1,45 г, 6,0 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, Растворитель выпаривают под вакуумом, остаток раствор ют в этилацетате, тщательно промывают водой, раствором NaHCO,, водой и затем сушат (). После удалени растворител под вакуумом результирующее масло перемешивают с петролейнь1м эфиром, нерастворимое масло (0,86 г) отдел ют и затем (5чищают хроматографированием на двуокиси кремни с использованиемсмеси этилацетат/серный эфир в каче- fcTBe элюента (1:3), получа бесцветное масло; выход 0,43 г.
Пример 30. Трифторацетат- нал соль (3$-цис)-(З-амино-Д-метил-2 -оксо-1-азетидинилокси)уксусной кислоты .
А) О-(Дифенилметоксикарбонилме- тил)-N-трет-бутилоксикарбонил-алло- -L-треонин.
Аналогично примеру IA, но использу М-трет-бутилоксикарбонил-алло-1- -треонин и дифенилметиламинооксиаце- тат вместо М-об-(бензилоксикарбоиил) - -L-серина и трет-бутил&минооксиаце- тата, получают указанное соединение, т.пл. UO-IAS C.
в) ДифеНИЛметиловый эфир (35-цис)- -(З-трет-бутилоксикарбониламино-А- -метил-2-окСО-азетидинилокси)уксусной кислоты.
Аналогично примеру 1В (методика 1), но использу 0-(дифенилметок- сикарбонилметил)-N-трет-бутилоксикар бонил-алло-треонин вместо 0-(трет- -бутилоксикарбонилметил) -oi-N- (бензи- локсикарбонил)-L-серингидроксамата, получают указанное соединение. После хроматографировани на силикагеле с использованием смеси этилацетат/серный эфир в качестве элюента, масл ный продукт отверждают перемешиванием с петролейным эфиром; т.пл. 105- 108°С.
с) Трифторацетатна соль (35-1;ис) -(3-амино-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси ) уксусной кислоты.
Дифенилметиловый эфир (35-цис)- (З-трет-бутилоксикарбониламино-4- -метил-2-ОКСО-1-азетидинилокси)уксусной кислоты (1,5 г, 3,5 ммоль) раствор ют в смеси 15 мл трифторук- сусной кислоты и 1,5 мл анизола при -10 С. После выдерживани в течение 10 мин при 0 С прибавл ют 30 мл серного эфира, осадок отфильтровывают, промывают сернь М эфиром, сушат над вакуумом над и получают гигроскопическое твердое соединение; вы- ход 0,53 г.
Пример 31. (2,2-Динетнл-1- -оксопропокси)метиловый эфир (S)-(3- -бензипоксикарбониламино-2-OKCo-l- -азетидинилокси)уксусной кислоты.
(S)-(З-бензилоксикарбониламино-2- -оксо-1-азетидинилокси)уксусную кислоту (З г) раствор ют в 200 мл диме- тилформамида и раствор охлаждают до
. Прибавл ют 1,В-диазобицикло- -(5,4,0)унден-7-ен (0,01 моль), а затем 2,7 г иодометилового эфира 2,2 -диметилпропионовой кислоты. Через 10 мин смесь разбавл ют 75 мл этил- ацетата, охлаждают (лед ной водой), промывают лед ной водой, раствором бикарбоната натри , разбавленным лед ной водой и снова лед ной водой. После сушки над сульфатом магни фильтрат выпаривают и получают 4 г указанного соединени , т.пл. 73-75 С
Пример 32. 2,2-Диметилэток сикарбонилметиловый эфир ($)-(3-бен- зилоксикарбониламино-2-оксо-1-азетидинилокси ) уксусной кислоты.
Аналогично примеру 31, но использу вместо иодометилового эфира 2,2- -диметилпропионовой кислоты 1,1-ди- метилэтиловый эфир хлоруксусной кислоты , провод т реакцию в течение 6 Ч получают указанное соединение, т.пл, 90-924.
Пример 33. Ацетилоксимети- ловый эфир .(Z), 4/,(2-ами но-4-тиазолилметоксииминоацетилами- но)-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси уксусной кислоты.
К раствору натриевой соли -oi(Z) , 4( З-(2-амино-4-тиазолил- метоксииминоацетилимино)-4-метил-2- -оксо-1-азетидинипокси уксусной кислоты (3,2 г) в 50 мл сухого диметил- формамида по капл м прибавл ют 1,86 г хлорметилацетата при перемешивании , которое продолжают в течение 5 дней. Растворитель выпаривают под вакуумом, остаток раствор ют в этилацетате, тщательно промывают лед ной водой, лед ным водным растворо бикарбоната натри и лед ным раствором соли, и сушат над CaSO. После фильтровани и удалени растворител под вакуумом остаток хроматографирую на двуокиси кремни с использованием этилацетата в качестве элюента и получают 1,08 г указанного соединени , т.пл. -74 С (с разложением).
Пример 34. Метиловый эфир транс-(З-трет-бутилоксикарбонил-4- -меТИЛ-2-ОКсо-1-азетидинилокси)метил тиоуксусной кислоты.
А) Метиловый эфир бром(метилтио) уксусной кислоты.
24,0 г метилового эфира метилтио- уксусной кислоты, 32,8 г N-бромсук- цинимида и 100 мг 2,2 -азобис (2-ме- тилпропионитрила) нагревают в течени
17
.1 ч при бО С 150 мл четыреххлорис- того углерода. После охлаждени и фильтровани растворитель удал ют по вакуумом и остаток перегон ют, получа 26,8 г метилового эфира бром(ме- ти лтио) уксусной кислоты в виде красного масла.
в) Метиловый эфир транс-(З-трет- -бутилоксикарбонил- 4-метил-2-оксо- 1 - -аэетидинилокси)метилтиоуксусной кислоты .
2,16 г 3-трет-бутилоксикарбонил- амино-1-окси-А-метил-2-аэетидинона и 2,20 г метилового эфира бром метил- тио) уксусной кислоты раствор ют в 50 -МЛ диметилформамида. В течение 3 ч прибавл ют раствор 1,11 г триэтилами на и смесь перемешивают в течение 2 дней при комнатной температуре. Растворитель удал ют под вакуумом и остаток суспендируют в 20 мл этил- ацетата. Соль аммони отфильтровывают , раствор концентрируют, хромато графируют на силикагеле с использованием этилацетата в качестве элюента и получают 2,0 г продукта в виде масла.
ИК (пленка): 1780, 1745, 1710
ЯМР (DMCO-dJ 8 1,38 (синглет, 9Н) 2,22 (синглет, ЗИ), 3,76 (синглет , ЗН), 5,63 и 5,66 (2-синглет, 1Н), 7,60 (широкий дублет, 1Н).
Пример 35. I-Метилэтило- вый эфир (Z) , (2-ами- но-4-тиазолилметоксииминоацет1шами- но)-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси уксусной кислоты.
А) (35-транс)-3-трет-бутилоксикар- бониламино-1-окси-4-метил-2-азети- динон.
10,5 г (35-транс)-3-трет-бутилок- сикарбониламино-1-бензил-окси-4-ме- тил-2-азетидинона раствор ют в 250 мл метанола и гидрируют с использованием 1,43 г паллади на угле (10%) в качестве катализатора. Через 45 мин катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают под вакуумом. Кристаллический продукт сушат в вакуумном эксикаторе при комнатной температуре и получают 7,3 г указанного соединени , т.пл. 161-162 С (с разложением ) .
в) 1-Метилэтн:ювый эфир (З-транс)- -(З-трет-бутилоксикарбониламино-4-ме- ТИЛ-2-ОКСО-1-азетидинилокси)уксусной кислоты.
329617
18
11,3 г триэтиламипа по капл м прибавл ют в раствор 19,5 г (3$-транс)- -З-трет-бутилоксикарбонипамино-1-ок- си-4-метил-2-азетидинона и 14,8 г 1- -метилэтшю ого эфира хлоруксусной кислоты в 400 мл сухого диметилформамида . Результирующую смесь перемеши вают при комнатной температуре в течение 3 дней. Гидрохлорид триэтилами на отфильтровывают и растворитель выпаривают при 35 С под вакуумом. Остаточное масло раствор ют в серном эфире, экстракт выдерживают в холодильнике в течение ч, отфильтроны вают и серный эфир снова вьшаривлют под вакуумом. Результирующее указанное соединение (30 г) в виде масла, содержащее приблизительно 2 г загр -ч
нений, используют на следующей стади, без дальнейшей очистки.
с) Трифторацетатна соль t-метил- этилового эфира (3$-транс)-(З-амино- -4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси)уксусной кислоты.
30 г неочищенного I-метилэтилового эфира (35-транс)-(трет-бутилоксикар- бониламино-4-метил-2-оксо-I-азетидинилокси ) уксусной кислоты раствор ют
в смеси 230 мл трифторуксусной кислоты и 23 мл анизола при -10°С. Перемешивание продолжают при -2 ° С в течение 30 мин. После выпаривани трифтор- уксуснокислого раствора под вакуумом
при низкой температуре (-10) -(-20) С масл ный остаток раствор ют в 350 мл безводного эфира и сразу же после этого начинаетс кристаллизаци три- фторацетатной соли. Выход увеличивают , помеща эфирную смесь в холодильник . После отфил15тровывани указанное соединение дважды промывают безводным серным ЭФ1ФОМ, затем петролей- ным эфиром (40-60°С) и после высушивани в эксикаторе над PjO, получают 18 г продукта, т.пл. 125,5°С.
л) 1-Метилэтиловый эфир (Z) , 4 З- (2-амино-4-тиазолилметокси- иминоацетиламино)-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси уксусной кислоты.
При перемешивании 5,8 г безводного триэтиламина, растворенного в 50 мл безводного диметилформамида, по капл м прибавл ют к раствору
17,5 г трифторацетатной соли 1-метил- этилового эфира (3$-транс)-(З-амино- -4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси)уксусной кислоты (0,053 моль) и 16,9 г 1-оксибензотриаюлового эфира (Z)-21913
-амино-л-(метоксиимино)-4-тиаэолук- сусной кислоты (0,053 моль) в 200 мл диметилформамида, охлажденного до О С Через 2 ч (после завершени прибавле- ни триэтиламина) температуре реакционной смеси лозвол ют медленно повышатьс до 20 С. Перемешивание при этой температуре провод т в течение еще 4 ч. Диметилформамид удал ют под вакуумом, остаточное масло раствор ют в этилацетате, встр хивают с водным лед ным раствором бикарбоната натри (IN) и затем с лед ной водой. Этил- ацетатный слой сушат над сульфатом натри , выпаривают под вакуумом и получают 18,8 г указанного соединени . Хроматографированием на силикагеле с помощью смеси тётрагидрофуран/ /этилацетат (1:1)получают чистый про- дукт, т.пл. 87-95 с (с разложением).
Пример 36. 2-Про11ениловый эфир (Z) , (2-амино-4- -тиазолилметоксииминоацетиламино)-4- -метил-2-OKCO-l-азетидинилокси уксус- ной кислоты,
А) 2-Пропениловый эфир (35-транс)- - 3-трет-бутилоксикарбониламино-2-ме- ТИЛ-4-ОКСО-1-азетидинилокси уксусной кислоты.
К раствору 17,3 г (3S-Tpairc)-3- -трет-бутилоксикарбониламино-1 -окси- -4-метил-2-азетидинона прибавл ют 12,9 г -пропенилового эфира хлорук- сусной кислоты в 350 мл сухого диме- тилформамида. Смесь выдерживают в течение 4 дней при комнатной температуре , а затем обрабат,шают так, как описано в примере 35В. Выход сырого эфира 25,5 г.
в) Трифторацетатна соль 2-прппе- нилового эфира (35-транс)-(З-амино- -4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси)уксусной кислоты.
25,5 г сьфоГо 2-пропенилового эфи- ра (3$-транс)-(3-трет-бутилоксикар- бониламино-4-метил-2-оксо- -азетидинилокси ) уксусной кислоты прибавл ют в перемешиваемую и охлаждаемую до -10 С смесь 200 мл трифторуксусной кислоты и 20 мл анизола. После проведени реакции в течение 25 мин при избыток трифторуксусной кислоты удал ют под вакуумом при низкой температуре, равной 20-25°С. Масл - ный остаток раствор ют в 250 мл безводного серного эфира и хран т в холодильнике . Осадившеес в виде кристаллов указанное соединение отфиль7
20
тровывают, дважды промывают безводным серным эфиром, затем петролейным эфиром (40-60°) и сушат в эксикаторе над ., получа 17,7 г продукта, т.пл. 11 2-из С.
с) 2-Пропениловый эфир {3S-L3«ii(Z) 4 З- (амино-4-тиазолилметоксиими- ноацетиламино)-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси уксусной кислоты.
К перемешиваемой смеси 17,4 г трифторацетатной соли 2-пропенилового эфира (35-транс)-(3-амино-4-метил-2- -оксо-1-азетидинилокси)уксусной кислоты и 16,9 г 1-оксибензотриазолово- го эфира (Z)-2-амино-в :-(метоксиимино -4-тиазолуксусной кислоты в 200 мл диметилформамида, охлажденной до О С по част м прибавл ют раствор 5,8 г триэтиламина в 40 мл безводного диметилформамида . После этого температуру раствора поддерживают при 5 С в течение 1 ч, затем при 10°С в течение 2 ч, после чего раствор оставл ют сто ть на ночь при комнатной температуре . Обработку провод т так же, как в примере 35. Выход 18 г, т.пл. 75-80 С (с разложением).
П р и м е-р 37. 2-Пропиниловый эфир (Z) , (2-амино- -4-тиазолилметоксииминоацетиламино)- -4-метил-2-оксо-1-азетидинилоксиТук- сусной кислоты.
А) 2-Пропиниловый эфир (35-транс)- -(З-трет-бутилоксикарбониламино-4-ме- тил-2-оксо-1-азетидинилокси)уксусной кислоты.
Аналогично примеру 36А, но использу 2-пропиниловый эфир хлоруксусной кислоты (1,7 г) вместо 2-пропенилового эфира хлоруксусной кислоты, получают 2,2 г указанного продукта в виде масла, которое используют на следующей стадии без очистки.
в) Трифторацетат 2-пропинилового эфира (35-транс)-(3-амино-4-метил-2- -оксо-I-азетидинилокси)уксусной кислоты .
Сн тие защитной группы в полученном на предыдущей стадии масле провод т с помощью смеси трифторуксус- на кислота/анизол (25 мл/2,5 мл) аналогично примеру 37Б. Выход 1,7 Г, т.пл. 106-197 С.
с) 2-Пропиниловый эф1ф 35-ГЗы.(1) , З-(2-амино-4-тиазолилметокси- иминоацетилами(1о) -4-метил-2-оксо-,1- -азетидинилокси уксусной кислоты.
21132961722
Присоединение 1,6 г трифторацетат- Растворитель выпарипают под вакуумом
10
при 30 С, остаток раствор ют в этил- ацетате, встр хивают с лед ным водным раствором бикарбоната натри 1 N) и затем с лед ной водой. Этилацетатный слой сутпат «ад сульфатом магни и указанное соединение (4 г масло) хро- матографируют на силикагеле с использованием этилацетата. Выход 3,1 г, т.пл. (с разложением).
Пример 39. 2-Хлорэтиловый эфир (Z), (2-амино-4- -тиазолилметоксииминоацетиламино)-4ной соли 2-пропинилового эфира (35- -транс)-(З-амино-Д-метил-2-oKco-l- -азетидинилокси)уксусной кислоты к 1,6 г 1-оксибензотриазолового эфира (Z) -2-амино-вб- (метоксиимино) -4-ти- азолуксусной кислоты провод т так, как описано в примере 37С. Хромато- графированием на силикагеле с использованием смеси тетрагидрофуран/ верный эфир получают 1,1 г указанного соединени , т.пл. 69-75 С (с разложением ) .
Пример 38. Пропиловьгй эфир 15 -метил-2-оксо-1-aзeтидинилoкcиJyкcyc- ((Z), 4вЗJ D(2-амино-4-тиазо- ной кислоты.
лилметоксииминоацетиламино)-4-метил- А) 2-Хлорэтиловый эфир (35-транс)- -2-ОКСО-1-азетидинилокси уксусной (3-трет бутилоксикарбоннламино-4-меТИЛ-2-ОКСО-1-азетидинилокси )уксусной
A)Пропиловый эфир (3$-транс)-(3- 20 кислоты,
-трет-бутилоксикарбоннпамино-4-метил- Аналогично примеру 36А, но использу 2-хлорэтиловый эфир хлоруксусной кислоты (4,32 г) вместо 2-пропенило- вого эфира хлоруксусной кислоты полу25 чают 5,2 г указанного соединени
(при хроматографировании на силикаге ле в качестве элюента используют смесь этилацетат/серный эфир (l:l). в) Трифторацетатна соль 2-хлорB )Трифторацетатна соль пропило- зо этилового эфира (35-транс)-(З-амино- вого эфира (3$-транс)-(З-амино-4-ме- -2-метил-4-оксо-1-азетидинилокси)уккислоты .
-2-ОКСО-1-азетидинилокси)уксусной кислоты.
Аналогично примеру 36А, но использу Пропиловый эфир хлоруксусной кислоты (3,0 г) вместо 2-пропенилово- го эфира хлоруксусной кислоты, получают 4,2 г указанного соединени , т.пл. 72°С.
ТИЛ-2-ОКСО-1-азетидинилокси)уксусной кислоты.
Обработкой описанного выше эфира
сусной кислоты.
Исход из производного, в котором аминогруппа защищена трет-бутилокси (4,2 г) 50 мл трифторуксусной кислоты „ карбонилом, и с использованием трифторуксусной кислоты и анизола (как описано в примере ЗбВ), получают указанное соединение. Выход 4,19 г,
с) 2-Хлорэтиловый эфир {25- L2ei, 3A( - З- (2-амино-4-тиазолилметок- сииминоацетиламино)-2-метил-4-oкco- - 1 -азетидинилокси уксусной кислоты.
Аналогично примеру 36С провод т реакцию присоединени между 2,0 г
и 5 мл анизола в соответствии с примером ЗбВ получают 3,3 г указанного соединени .
с) Пропиловый эфир (Z), 4 З- (2-амино-4-тиазолилметокси- Q иминоацетиламино)-4-метил-2-оксо-1- -азетидинилокси уксусной кислоты.
4,88 мл МСТФА (95%)(2,5 ммоль) прибавл ют к суспензии 3,3 г трифтор- ацетатной соли пропилового эфира (3S- 45 трифторацетатной соли 2-хлорэтилового -транс)-(3-амино-4-метил-2-оксо-1- эфира (3$-транс)-(3-амино-4-метил-2- -азетидинилокси)уксусной кислоты в -оксо-1-азетидинилокси)уксусной кис- 60 мл сухого ацетонитрила при . лоты и 1,89 г 1-оксибензотриазолового Перемешивание продолжают до растворе- эфира (Z)-2-амино-вб-(метоксиимино)- ПИЯ трифторацетатной соли. Прозрачный go -тиазолуксусной кислоты, получают раствор оставл ют сто ть на ночь. 1,66 г указанного соединени (при После выпаривани ацетонитрила под вакуумом оставшеес масло (3,39 г) раствор ют в 40 мл сухого тетрагидро- фурана, прибавл ют 2,96 г 1-оксибен- gg зотриазолового эфира (Z)-2-амино-а;.- -(метоксиимино)-4-тиазолуксусной кислоты (8,44 ммоль) и смесь перемешивают 4 ч при комнатной температуре.
хроматографировании на силикагеле в качестве элюента используют смесь тетрагидрофуран/серный эфир (l:l), т.пл. 84-85°С (с разложением).
Пример 40. Циклогексиловый эфир (Z), (2-амино-4- -тиазолилметокеииминоацетиламино)-4-
при 30 С, остаток раствор ют в этил- ацетате, встр хивают с лед ным водным раствором бикарбоната натри 1 N) и затем с лед ной водой. Этилацетатный слой сутпат «ад сульфатом магни и указанное соединение (4 г масло) хро- матографируют на силикагеле с использованием этилацетата. Выход 3,1 г, т.пл. (с разложением).
Пример 39. 2-Хлорэтиловый эфир (Z), (2-амино-4- -тиазолилметоксииминоацетиламино)-4сусной кислоты.
Исход из производного, в котором аминогруппа защищена трет-бутилоксикарбонилом , и с использованием трифторуксусной кислоты и анизола (как описано в примере ЗбВ), получают указанное соединение. Выход 4,19 г,
с) 2-Хлорэтиловый эфир {25- L2ei, 3A( - З- (2-амино-4-тиазолилметок- сииминоацетиламино)-2-метил-4-oкco- - 1 -азетидинилокси уксусной кислоты.
Аналогично примеру 36С провод т реакцию присоединени между 2,0 г
трифторацетатной соли 2-хлорэтилового эфира (3$-транс)-(3-амино-4-метил-2- -оксо-1-азетидинилокси)уксусной кис- оты и 1,89 г 1-оксибензотриазолового фира (Z)-2-амино-вб-(метоксиимино)- -тиазолуксусной кислоты, получают 1,66 г указанного соединени (при
трифторацетатной соли 2-хлорэтилового эфира (3$-транс)-(3-амино-4-метил-2- -оксо-1-азетидинилокси)уксусной кис- лоты и 1,89 г 1-оксибензотриазолового эфира (Z)-2-амино-вб-(метоксиимино)- -тиазолуксусной кислоты, получают 1,66 г указанного соединени (при
хроматографировании на силикагеле в качестве элюента используют смесь тетрагидрофуран/серный эфир (l:l), т.пл. 84-85°С (с разложением).
Пример 40. Циклогексиловый эфир (Z), (2-амино-4- -тиазолилметокеииминоацетиламино)-4-
-метил-2-с)ксс1- 1 -,г) етиди)ни;1пк(:и ук- cycuoi i кислоты.
Циклигексилоный эфир (3S-Ti))- -(3-трет-бутилокснка рбопиллмиио-4-ме- ТИЛ-2-ОКСО- 1 -лзетидшш. кжси ) уксуснсзй кислоты (2,23 г), полученный аналогично примеру 36А, растгюр ют н растворе 25 мл трифторуксусной кислоты и 2,5 мл анизола при -10 С. Через 25 мин смесь выпаривают под вакуумом остаток перемешивают с серным эфиром отфильтровывают, сушат над ,0. и получают бесцветные кристаллы трифтор ацетатной соли циклогексилового эфира (3S)-3-амино-4-метил-2-оксо-1-азети- динилоксиуксусной кислоты (выход 1,53). Соль (1,50 г) суспендируют в 30 мл ацетонитрила, при О С прибавл ют МСТФА (2,37 мл) и раствор оставл ют на ночь. После выпаривани под вакуумом остаток (1,75 г) раствор ют в сухом тетрагидрофуране (25 мл), прибавл ют 1,4 г 1-оксибен- зотриазолового эфира (Z)-2-амино-(5,;,- -(метоксиимино)-4-тиазолуксусной кислоты , и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Тетрагидрофуран удал ют под вакуумом при 30 С, остаток раствор ют в серном эфире, встр хивают с лед ным водным раствором NaHCOj (IN) и дважды с холодной водой. Высушенный этилаце- татный слой выпаривают под вакуумом, результирующее масло (2,14 г) хро- матографируют на силикагеле с использованием этилацетата и получают 1,58 г указанного соединени , т.пл. С (с разложением).
Пример 41, Циклопентиловый эфир 35 (Z), (2-амино- -4-тиазолилметоксииминоацетиламино) - -4-метил-2-оксо- -азетидинилокси уксусной кислоты.
Аналогично примеру 40, но использу Циклопентиловый эфир (35-транс)- -(З-трет-бутилоксикарбониламино-4- -метил-2-oKCO-l-азетидинилокси)уксусной кислоты вместо циклогексилового эфира (35-транс)-(3-трет-бутилокси- карбониламино-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси ) уксусной кислоты, получают указанное соединение, т.пл. 90-95 С
(с разложением).
I Пример 42. Пиклопентилметиловый эфир (Z) , - (2-а1мино-4-тиазолилметоксииминоаце- тиламино)-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси} уксусной кислоты.
1д1клопентилметилс)выГ1 эфир (3S- -трлнс)-З-трет-бутилоксикарбпнилами- нс)-4-метил-2-оксо- I -азетидинилокси уксусной кислоты, полученный из (3S- - транс) -З-трет-бутшюксикарбонил/ами- ио-1 -окс и-4-метил-2-ачетидинона и циклопентилметилового эфира хлорук- сусной кислоты, ввод т в реакцию удалени защитной группы и в реакцию присоединени с образованием указанного соединени по методике, описанной в примере 35В - D, т.пл. 73-80 С (с разложением).
Пример 43. 2,2-Диметилпро- пилоный эфир (,(Z) , (2- -aNoiHo-4-тиазолилметоксииминоацетил- амино)-4-метил-2-оксо-1-азетидинилок- си уксусноГ1 кислоты.
2,2-Диметилпроп1шовый эфир (35- -транс)-(3-трет-бутилоксикарбонил- ами}ю-4-метил-2-оксо-t-азетидинилокси ) уксусной кислоты превращают в соответствующую трифторацетатную соль,
а затем в указанное соединение (т.пл. 74-76 С, с разложением) по методике, описанной в примере 36А - С.
Пример 44. 2-Этилбутиловый эфир (Z), (2-амино-4-тиазолилметоксииминоацетиламино )-4- -метил-2-оксо-1-азетидинилокси уксусной кислоты.
Аналогично примеру 36А-С 2-этил- бутиловый эфир (ЗЗ-транс)-(3-трет- -бутилоксикарбониламиио-4-метил-2- -оксо-1-азетидинилокси)уксусной кислоты превращают сначала в трифтор- ацетатную соль, а затем в указанное соединение; т.пл. 56-60 С (с разложением )„
Пример 45. 2,2,2-Трифтор- этиловый эфир (Z), й 3 -(2-амино-4-тиазолилметоксииминоаце- 1иламино)-4-метил-2-оксо-1-азетиди-
нилокси уксусной кислоты.
Аналогично примеру 35 2,2,2-три- фторзтилоБый эфир (3$-транс)-(З-трет- -бутилоксикарбониламино-4-метил-2- -оксо-1-азетидинилокси)уксусной кислоты деацилируют до трифторацетатной соли, а затем ввод т в реакцию соединени с 1-оксибензотриазоловым эфиром (Z) -2-амино-й:,- (метоксимино) -4- -тиазолуксусной кислоты с получением указанного соединени ; т.пл. 75-81 С (с разложением).
Пример 46. (Z) , 4p3J - 3-(5-амийо-1,2,4-тиадиазол-З- -илметоксиимннопцетиламино) -4-метиа.
25
-2-оксо-I-а етидинилокси уксусна кислота.
Дифеннлметиловый эфир (35-транс)- -(З-бутилоксикарбониламино-4-метил- -2-оксо-1-азетидинилокси)уксусной кислоты (15 Г , ЗД ммоль) раствор ют в растворе 112 мл трифторуксусной кислоты и 11,2 мл анизола при
-10°С
И р и- м е р 48. Однонатриева
Через 10 мин смесь выпаривают под ва- 10 соль .(2) , 3-(б-амино-2куумом , остаток перемешивают с серным эфиром, отфильтровывают, сушат над Р-0, и получают 7,3 г кристаллов трифторацетатной соли (3S)-(З-амино- -4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси)уксусной кислоты. Эту соль (7,3 г) суспендируют в 30 мл сухого ацетонитри- ла, прибавл ют 3,34 мл МСТФА и продолжают перемешивание в течение 1 ч. После выпаривани под вакуумом остаток раствор ют в сухом тетрагидрофу- ране, прибавл ют 2,0 г 1-оксибензо- триазолового эфира (Z)-5-амино-1,2,4- -тиадиазол-3-ил-о6- (метоксиимино) уксусной кислоты, смесь перемешивают ночь при комнатной температуре и выпаривают под вакуумом. После прибавлени серного эфира сырой силилиро- ванньп продукт разлагают 0,5 мл метанола . Нерастворимый продукт отфильтровывают , раствор ют в тетрагидро- фуране, хроматографируют на силикагеле с использованием смеси этилаце- тат/серный эфир (1:1) и получают указанное соединение, т.пл. 165-166 С.
Пример 47. 1-Метилэтиловый эф р (Z), (5-aминo- -1 ,2 , 4-тиадиазсл-З-илметоксииминоаце- тиламино)-4-метил-2-оксо-1-азетидинил окси уксусной кислоты.
1,35 г трифто рацетатной соли 1- -метилэтилового эфира (35-транс)-(3- -амино-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси ) уксусной . кислоты (4,1 ммоль) суспендируют в 25 мл- сухого ацетонит- рила, при О С прибавл ют 2,28 мл МСТФА, перемешивание продолжают еще в течение 30 мин и раствор оставл ют на ночь при комнатной температуре. После выпаривани под вакуумом остаток (1,92 г) раствор ют в 13 мл сухого тетрагидрофурана, прибавл ют 1,75 г 1-оксибензотриа олорого эфира (Z)-5-aMHHo-1,2,4-тиадиазол-3-ил-с1 - -(метоксиимино)уксусной кислоты, смесь перемешивают ночь при комнатной температуре и выпаривают под вакуумом Остаток раствор ют в этилацетате, встр хивают с водным лед ным раство20
25
30
-пиридинилметоксииминоацетиламино)- -4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси уксусной кислоты.
Аналогично примеру 46, но исполь- 15 зу 1-оксибензотриазоловьй эфир (Z)- -6-амино-2-пиридинил) -«i,- (метоксиимино ) уксусной кислоты вместо 1-оксибен зотриазолового эфира (Z)-5-aминo- -1 , 2,4-тиазол-3-ил-об- (метоксиимино) уксусной кислоты, получают указанное соединение в форме свободной кислоты Его суспендируют в лед ной воде, рН довод т до 6,5 IN гидроокисью натри , прозрачный раствор лиофильно высушивают и получают соль, т.пл, 140°С (с разложением).
Пример 49. Однонатриева соль (35-транс)(2,6-дихлор-4- -пиридинилтиоацетиламино)-4-метил-2- -оксо-1-азетидинилокси уксусной кислоты .
Аналогично примеру 48, но использу 4-нитрофениловый эфир 2,6-ди- хлор-4-пиридинилтиоуксусной кислоты jfj вместо 1-оксибензотриазолового эфира (Z)-6-aминo-2-пиpидинил-ll6-(метоксиимино )-уксусной кислоты, получают указанное соединение, т.пл. 97-100°С (с разложением).
Пример 50. 1-(Циклогексил- оксикарбонилокси)этоксильный эфир 35- 3(6(Z) , 4р - З- (2-aминo-4-тиaзo лилмeтoкcииминoaцeтилaминo) -4-метил- -2-оксо-1-азетидинилокси уксусной кислоты.
Однокалиевую соль (ii(Z) , - З-(2-амино-4-тиазолилметокси- иминоацетиламино)-4-метил-2-оксоазе- тидинилокси уксусной кислоты (о,40 г) раствор ют в 10 мл сухого диметил- формамида. При комнатной температуре прибавл ют 06-хлорэтилциклопентилкар- бонат (0,20 г) и 0,083 г иодида кали , и смесь перемешивают при комнат ной температуре в течение 2 дней. Растворитель выпаривают под вакуумом остаток раствор ют в зтилацетате, тщательно промывают водой, раствором NaHCO, (IN), водой и затем сушат на
40
45
50
55
132961726
ром NaHCOj (1 N), а чатем с лед ной водой. JTiLnaueraTiibift слой сушат над сульфатом натри , хромат п-рафируют на силикагеле с использованием этил- ацетата в качестве элюента. Выход указанного Соединени 1,10 г, т.пл.
J-85°C.
И р и- м е р 48. Однонатриева
- 10 соль .(2) , 3-(б-амино-2соль .(2) , 3-(б-амино-2
-пиридинилметоксииминоацетиламино)- -4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси уксусной кислоты.
Аналогично примеру 46, но исполь- зу 1-оксибензотриазоловьй эфир (Z)- -6-амино-2-пиридинил) -«i,- (метоксиимино ) уксусной кислоты вместо 1-оксибен- зотриазолового эфира (Z)-5-aминo- -1 , 2,4-тиазол-3-ил-об- (метоксиимино) уксусной кислоты, получают указанное соединение в форме свободной кислоты. Его суспендируют в лед ной воде, рН довод т до 6,5 IN гидроокисью натри , прозрачный раствор лиофильно высушивают и получают соль, т.пл, 140°С (с разложением).
Пример 49. Однонатриева соль (35-транс)(2,6-дихлор-4- -пиридинилтиоацетиламино)-4-метил-2- -оксо-1-азетидинилокси уксусной кислоты .
Аналогично примеру 48, но использу 4-нитрофениловый эфир 2,6-ди- хлор-4-пиридинилтиоуксусной кислоты вместо 1-оксибензотриазолового эфира (Z)-6-aминo-2-пиpидинил-ll6-(метоксиимино )-уксусной кислоты, получают указанное соединение, т.пл. 97-100°С (с разложением).
Пример 50. 1-(Циклогексил- оксикарбонилокси)этоксильный эфир 35- 3(6(Z) , 4р - З- (2-aминo-4-тиaзo- лилмeтoкcииминoaцeтилaминo) -4-метил- -2-оксо-1-азетидинилокси уксусной кислоты.
Однокалиевую соль (ii(Z) , - З-(2-амино-4-тиазолилметокси- иминоацетиламино)-4-метил-2-оксоазе- тидинилокси уксусной кислоты (о,40 г) раствор ют в 10 мл сухого диметил- формамида. При комнатной температуре прибавл ют 06-хлорэтилциклопентилкар- бонат (0,20 г) и 0,083 г иодида кали , и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Растворитель выпаривают под вакуумом, остаток раствор ют в зтилацетате, тщательно промывают водой, раствором NaHCO, (IN), водой и затем сушат на
2713
сульфатом натри . После удалени растворител под вакуумом результирующее масло (о, 34 г) очищают хрома- тографически на силикагеле с использованием смеси тетрагидрофуран/эфир в качестве элюепта (1:1) и получают 0,31 г указанного соединени в виде масла, которое кристаллизуетс при обработке водой, т.пл. 85-90 С (с разложением).
Пример 51. 1-(Этоксикарбо- нилокси)этиловый эфир (Z) , 4|} j- З- (2-амино-4-тиазолилметоксн- иминоацетиламино)-4-метил-2-оксо-1 - -азетидинилокси уксусной кислоты.
Аналогично примеру 50, но использу «;, -иодэтилкарбонат вместо ci - -хлорэтилциклопентилкарбоната, получают указанное соединение, т.пл. 120 125 С (с разложением).
Пример 52. I,1-Диметилэти- ловый эфир (xL(Z) , (2- -амино-4-тиазолилметоксииминоацетил- амино)-4-метил-2-оксо-1-азетидинил- оксиацетилокси уксусной кислоты.
К раствору натриевой соли |3$- - 3oi(Z) , PI З- (2-aминo-4-тиaзoлил мeтoкcииминoaцeтилaминo) -4-метил-2- -оксо-1-азетидинилокси уксусной кнс- лоты в 50 мл сухого диметилформамида по капл м прибавл ют 4,14 г трет-бу- тилиодацетата. Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 3 ч.
Растворитель выпаривают под вакуумом при комнатной температуре, остаток раствор ют в этилацетате, тщательно промывают лед ной водой, лед ным водным раствором NaHCOj и лед ны раствором соли, после чего сушат над CaSO. После фильтровани и удалени растворител под вакуумом остаток : хроматографируют на силикагеле с использованием этилацетата в качестве элюента, и получают 2,9 г указанного соединени , т.пл. 77 С (с разложением ) .
Пример 53. Однонатриева соль (Z), (2-амино-4- -тиазолилметоксииминоацетиламино)-4- -метш1-2-оксо-1-азетидинилокси уксусной кислоты.
Раствор 0,33 г триэтиламина в 5 м сухого диметилформамида по капл м прибавл ют в раствор 0,33 г трнфтор- ацетатной соли (З,S-цис)-(З-амино-4- -метил-2-оксо-1-азетидинилокси)уксусной кислоты и 0,35 г 1-оксибензотриа728
золового эфира (Z)-2-амино-2-(меток- сиимино)-4-тиазолуксусной кислоты в 20 мл диметилформамида при О С, и продолжают перемешивание в течение
3ч при комнатной температуре. Растворитель вьтаривают под вакуумом. Остаток суспендируют в 10 мл н-бута- нола и прибавл ют раствор 0,55 г 2- зтилгексаноата натри в 10 мл н-бу- танола. Смесь перемешивают в течение
4ч при комнатной температуре. Осадок собирают декантированием, промывают н-бутанолом и серным эфиром и сушат под вакуумом над . После обращенно-фазовой хроматографии с использованием воды в качестве элюента (на НР-20) и лиофильного высушивани соответствующих фракций получают указанное соединение; выход 0,14 г, т.пл. 170°С (с разложением)
Пример 54. Динатриева сол соль (Z), (2-амино- -4-тиазолил)-2-(1-карбоксиметокси-4- -метил-2-оксо-З-азетидиниламино)-2- -оксоэтилиденаминоокси}-2-метилпропи оновой кислоты.
А) Мононатриева соль дифенилме- тилового эфира (Z), - (2-амино-4-тиазолил)-2-(I-карбокси- метокси-4-метил-2-оксо-3-азетидинил- амино)-2-оксоэтилиденаминоокси -2- -метилпропионовой кислоты.
1,3 мл МСТФА прибавл ют в суспензию 0,63 г трифторацетатной соли (35-цис)-(3-амино-4-метил-2-оксо-1- -азетидинилокси)уксусной кислоты в 10 мл сухого ацетонитрила при О С и Перемешивание продолжают 30 мин при комнатной температуре. После выпаривани под вакуумом остаток раствор ют в 15 мл сухого тетрагидрофурана и этот раствор при прибавл ют к смеси 0,97 г (Z)-2-aминo-oi-(2-дифe- нилмeтoкcи-l ,1-диметил-2-оксоэтокси- имино)-4-тиазолуксусной кислоты, 0,34 г 1-оксибензотриазола и 0,45 г дициклогексилкарбодиимида в 10 мл тетрагидрофурана, где провод т реакцию в течение 2 ч при . После перемешивани в течение ночи при комнатной температуре осадок выпаривают под вакуумом. К остатку прибавл ют лед ную воду и серный эфир и рН довод т до 6,5 5%-ным раствором бикарбоната натри . Органический слой и нерастворимые продукты отдел ют и лиофильно высушивают водную фазу,. Колоночной хроматографией на смоле
29
llP-20 с использованием в качестве )лн)еита воды и смеси вода/ацетон (7:3) получают 0,56 г чистого продукта , т.пл. 168°С (с разложением).
в) Динатриена соль ,(Z) , 4oi 2- 1 - (2-амино-4-тиазолил) -2- (1 - -карбоксиметокси-4-метил-2-оксо-3- -азетидиниламино)-2-оксоэтилиденами- ноокси -2-метилпропиомовой кислоты.
0,29 г (0,47 ммоль) однонатриеной соли дифенилметилоного эфира {35- - 3o;{Z) , 4о(. |-(2-ами11о-4-тиазо- лил)-2-(1-карбоксиметокси-4-метил-2- -оксо-3-азетидиниламино -2-оксоэти- лиденаминоокси-З-метилпропионовой кислоты (лиофильно высушенной) суспендируют в растворе 2,1 мл трифтор- yKcycHoii кислоты и 0,21 мл лиизола при -10°С. После перемешивани в те- че)1ие 10 мин при О С трифторуксуснут кислоту удал ют под вакуумом температура бани 5 с). Прибавл ют серный эфир и лед ную воду и рН довод т до 6,5 с помощью 5Z-Horo раствора бикарбоната натри . После лиофильного высушивани водного сло сырой продукт хроматографируют на НР-20 с использованием воды в качестве элюента выход 0,16 г, т.пл. 60 С (с разложением ) .
Пример 55. //3-Пентилокси/ /карбонил/метиловый эфир 3S- 3ci{Z), 4 з- (2-амино-4-тиазолилметокси- иминоацетиламино)-4-метил-2-оксо-1 - -азетидинилокси уксусной кислоты.
А) 3-Пентилоксикарбонз1лметиловый эфир бромуксусной кислоты.
3-Пентиловый эфир бромуксусной кислоты (330 г, 1,6 ммоль) раствор ю в 300 мл диметилформамида. По част при перемешивании прибавл ют калиеву соль бромуксусной кислоты и смесь перемешивают в течение ночи. Затем смесь выливают в 1 л лед ной воды и прибавл ют 500 мл серного эфира. После отмывани водой, раствором NaHCO и сушки над сульфатом магни серный эфир выпаривают. При перегонке получают 156 г исходного эфира и 103,5 г указанного соединени (т.кип. 160- 162 С при 12 мм рт.ст,).
в) 3-Пентилоксикарбонилметиловый эфир (3$-транс)-(3-трет.бутилоксикар бониламино-4-метил-2-оксо-1-азетиди- нилокси)уксусной кислоты.
(35-транс)-3-третбутилоксикарбонил амино-1-окси-4-метил-2-азетидинон (21,6 г) раствор ют 250 мл диметил
,
т м
-
329617
формамида. При
30
прибавл ют 26,7 г 3-пе тнлоксикарбо}и1.чметиловог и эфира бромуксусной кислоты, а затем 17 мл триэтиламина. Смесь перемешивают в течение ночи и Д1 метилформамид выпаривают под вакуумом. Масл ный остаток раствор ют в 300 мл этилацетата, промывают лед ным раствором NaHCO,, а
10 затем три раза лед ной водой. После высушивани над сульфатом магни растворитель выпаривают под вакуумом и получают 35,6 г указанного соединени в виде масла.
15 с) 3-Пентилоксикарбонилметиловый эфир (35-транс)-(3-амино-4-метил-2- -оксо-1-азетидинилркси)уксусной кислоты .
3-Пентилоксикарбонилметиловый
2Q эфир (35-транс)-(З-трет-бутилоксикар- бониламино-4-метил-2-оксо-I-азетиди- нилокси)уксусной кислоты раствор ют в дихлорметане. При -Ю С медленно прибавл ют 50 мл трифторуксусной кис25 лоты. Температуру поддерживают равной -10 С в течение 20 мин, растворитель выпаривают под вакуумом и получают 13 г указанного соединени в виде масла.
30 - D) 3-Пентилоксикарбонилметиловый эфир (Z), 4р,(2-aминo-4- -тиaзoлилмeтoкcииминoaцeтилaминo - -4-метил-2-оксо- I -aзeтидинилoкcиJ уксусной кислоты.
35
(Z) -2-амимо-о1- (метоксиимино) -4-тиазолуксусную кислоту (б г) раствор ют в 100 мл диметилформамида, прибавл ют 5 мл триэтиламина и после охлалс40 дени до -25°С прибавл ют 6,2 мл ди- фенилфосфорхлоридата. Смесь перемешивают при -25°С в течение 50 мин и затем при -25°С прибавл ют в раствор, полученный из 13 г 3-пентилоксикарбо45 нилметилового эфира (35-транс)-(З- -амино-4-метил-2-оксо-1-азетидинилок- си)уксусной кислоты, 21 мл триэтиламина и 100 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают при
50 -25°С в течение 2,5 ч. Растворитель выпаривают под вакуумом, остаток раствор ют 400 мл этилацетата, промывают лед ной водой, раствором NaHCOj, снова лед ной водой, сушат над суль55 фатом магни , снова выпаривают и получают указанное соединение в виде твердой пены, тсоторую обрабатывают гексаном. Выход продукта 8,7 г, чистота 83% ЖХВД; т.пл. 76-80 с.
Термин cfuib или солн обозначают соли осноипний, образуемые неорганическими или орт-аническими основани ми . Эти соли включают соли аммони , соли щелочных металлов - натри
в положении 1 и замещенную аминогруппу или ациламиногруппу в положении 3 содержат по крайней мере один хи- ральный центр, а именно атом углерода (в положении 3/5 -дактамного дра), к которому присоединена замещающа аминогруппа или ациЛаминогруппа. Пред лагаемое изобретение относитс к тем
И кали (которые предпочтительны),
соли щелочноземельньгх металлов кальци и магни , соли органических
оснований, например соли дициклогек- ю р-лактамам, которые описаны выше, и
силамина, бензатина, М-метил-О-глюка- в которых стереохими хирального цзнмина , соль гидрабамина. соли с амино- тра в положении 3 ft-лактамного дра
I, соль гидрабамина, соли с аминокислотами , такими как аргинин, лизин и т.п. Предпочтительны нетоксичные, фармацевтически приемлемые соли, хот пригодны и другие соли, например при выделении или очистке продукта.
Соли получают обычньм образом взаимодействием свободнокислотной формы продукта с одним или больше эквивалентом соответствующего основани , дающего нужный катион, в тех растворител х или средах, где соль нерастворима , либо в воде с последующим удалением воды лиофильной сущкой. Свободнокислотную форму или, если это нужно, другую соль можно получить нейтрализацией соли такой нерастворимой кислотой, как катионообмен- на смола в водородной форме (например , така полистиролсульфокислотна смола, как Dowex 50) или водным раствором кислоты и экстракцией органическим растворителем, например, этил- ацетатом, хлористым метиленом и т.п.
(i-Лактамы, имеющие в положении 1 эфрф группы --О-С-СООН рассматRS Кб
риваютс как неотъемлема часть предлагаемого изобретени . Примеры таких эфиров включают в себ алхиль- ные, алкенильные, алкинильные, циклотака же, как конфигураци у атома углерода в положении 6 пенициллинов
15 природного происхождени (например пенициллина G) и така же, как конфигураци у атома углерода в положении 7 цефамицинов природного происхо;1кде- ни (например, цефамицина С).
20 / -Лактамы, содержащие заместитель
0 С-СООН (либо его эфир или соль) в положении 1 -лактамного дра и за- 25 мещающую ациламиногруппу в положении Зр -лактамного дра, обладают активностью против р да грамотрицательных и грамположительных организмов.
30
t Заместитель - О - СООН (либо
35
его эфир или соль) играет важную роль в активности соединений по предлагаемому изобретению.
Предлагаемые соединени могут быть использованы в качестве агентов дл борьбы с бактериальными инфекци ми (включа инфекции мочевывод щих путей и респираторные инфекции) у различных видов млекопитающих, на- 40 пример, у домашних животных (например , собак, кошек, коров, лошадей и т.п.) и человека.
В табл. 3 приведены данные определени антибактериальной активности
В табл. 3 приведены данные определени антибактериальной активности
алкильные (циклоалкил) алкильные.
Гидролизуемые эфиры представл ют
, лс полученных соединении, собой такие эфиры, которые могут быть . „„ «.«,, «,
гидролизованы in vivo с образованием исходного карбоновокислотного продукта , они обнаруживают антибиотическую
активность исходной карбоновой кисло- приблизительно от 1,4 мг/кг/день
до 350 мг/кг/день, предпочтительно в количестве приблизительно от 14 мг/кг/день до 100 мг/кг/день. Все известные способы введени , предДл борьбы с бактериальными инфек ци ми у млекопитающих предлагаемые соединени могут до необходимости назначатьс млекопитающему в количеты . Негидролизуемые эфиры (эфиры, которые не гидролизуютс in vivo до исходной карбоновой кислоты) используютс как промежуточные соединени , некоторые из этих эфиров также про вл ют антибиотическую активность.
fJ-Лактамы, содержащие заместитель
R5R6
О-С-СООН (либо его эфир или сольJ
gc назначенные дл доставки пенициллинов и цефалоспоринов к месту инфекции , могут также примен тьс дл новой группы р-лактамов по предлагаемому изобретению. Эти способы ввев положении 1 и замещенную аминогруппу или ациламиногруппу в положении 3 содержат по крайней мере один хи- ральный центр, а именно атом углерода (в положении 3/5 -дактамного дра), к которому присоединена замещающа аминогруппа или ациЛаминогруппа. Пред лагаемое изобретение относитс к тем
така же, как конфигураци у атома углерода в положении 6 пенициллинов
природного происхождени (например пенициллина G) и така же, как конфигураци у атома углерода в положении 7 цефамицинов природного происхо;1кде- ни (например, цефамицина С).
/ -Лактамы, содержащие заместитель
0 С-СООН (либо его эфир или соль) в положении 1 -лактамного дра и за- мещающую ациламиногруппу в положении Зр -лактамного дра, обладают активностью против р да грамотрицательных и грамположительных организмов.
30
t Заместитель - О - СООН (либо
5
его эфир или соль) играет важную роль в активности соединений по предлагаемому изобретению.
Предлагаемые соединени могут быть использованы в качестве агентов дл борьбы с бактериальными инфекци ми (включа инфекции мочевывод щих путей и респираторные инфекции) у различных видов млекопитающих, на- 0 пример, у домашних животных (например , собак, кошек, коров, лошадей и т.п.) и человека.
В табл. 3 приведены данные определени антибактериальной активности
полученных соединении, . „„ «.«,, «,
приблизительно от 1,4 мг/кг/день
Дл борьбы с бактериальными инфек ци ми у млекопитающих предлагаемые соединени могут до необходимости назначатьс млекопитающему в количеназначенные дл доставки пенициллинов и цефалоспоринов к месту инфекции , могут также примен тьс дл новой группы р-лактамов по предлагаемому изобретению. Эти способы вве33
дени включают в себ оральное, внутривенное , внутримышечное и суппози- торное введение.
Таким образом, предложен способ получени новых производных азетиди- на, в которых дро f -лактама активизировано заместителем, имеющим форRs Re
мулу-Q-c-QOOH эфир или соль этого заместител ) и присоединенным к атому азота в дре общей формулы и которые обладают ценноуЧ антибактериальной активностью.
Claims (1)
- Формула изобретениСпособ получени азетидиновых соединений общей формулы IRiBtК -ин-Ь-С-НзC--N-0-C-COOH// /оRb Нб1329617ЗА-С-СН-ШЬС-NQN-RCо CjHs о 005 где RC - С,-С4-алкил,е) оксииминоацетильна группа ще формулы10-C-C -N-0-Re II IО шгде R - 2-амино-4-тиазолил, 5-амино- -1,2,4-тиазолил или 2,6-ди- хлор-4-пиридил; Rg - С,-С,-алкил или 1,1-диметил-2-фенилметокси-2-оксоэтил; RJ - водород; R и R - водород, или один израдикалов R и R - С, -алкил, а другой водород; Ry RJ - водород или С -С -алкил их эфиров или солей щелочных металлов , заключающийс в том, что соединение общей формулы IIгде R, - водород или ацильна группа, где ацильной группой вл етса) алифатическа группа общей формулыRa-C- Огде Rj, - С,-С -алкил,в) карбоциклическа ароматическа группа общей формулыСбН5-СН2С- 0или СбНйСН-С- Шч огде Rg - водород или С,-С -алкоксил,c гетероароматическа группа формулыС1 SCHoCci оd)f (А-замещенный-2,З-диоксо-1- -пиперазинил)карбонил -амино фенил- ацетильна группа общей формулыRiB- Rrl H-C-б-Яз30с-г (f Ъгде имеют указанные значени , подвергают алкилированию соединением 35 общей формулы III в активированной форме:НС СООН Кбгде R и RJ имеют указанные значени , или его эфиром с выделением целевогопродукта в свободном виде, в виде чЛипа или соли щелочного металла, или, если 1еобходимо, с последующим ациЛированием полученного оединени , общей формулы I, где R - водород,соответствующей кислотой обще и формулыR,OHгде ацильна группа R имеет указан- ное значениеили с ее реакционно способным производным с выделением целевого продукта в свободном виде, в виде эфира или шш в виде соли щелочного металла.(Z) -2-Амино-oi- (2-ди- фенилметокси-1,1-ди- метил-2-оксиэтокси- -имино)-4-тиазолук- сусна кислота(R) -ci- (4-ЭТИЛ-2, 3-ди- оксо-1-пиперазинилкар- бониламино)бензолук- сусна кислотаФенилуксусна кислота«t, - (4-Ме ток сифенил- метоксикарбонилами- но)бензолуксусна кислота1516(Z)-2-амино-в -метоксиими- Метиловый эфир 3S-L3o6(Z) , но-4-тиазолуксусна кислота ( (2-амино-4-тиазолилметоксниминоацетиламино )-4- -метил-2-оксо-I-азетидинилок- си уксусной кислоты; т.пл. 99°С (с разложением)Метиловый эфир ,(Z} , 4-fl - (2-амино-4-тиа- золил) -о6 (2-дифенилметокси- -1,1-диметил-2-оксоэтокси- иминоацетиламино) -4-метил- -2-ОКСО-1-азетидинилокси|-ук (Z) -2-aMHHO-«i- (2-дифенилме- токси-1,1-диметил-2-оксо- этоксиимино)-4-тиазолук- сусна кислота17(R)(4-этил-2,3-диоксо- Метиловый эфир ,(fl) , -1-пиперазинил)карбонил 4р - З- «i- (4-этил-2, 3-диaNiHHO -бензолуксусна кис- оксо-1-пиперазинилкарбоииллотаамино)фенилацетиламино -4- -метил-2-оксо-I-азетидинил- окси уксусной кислоты; т.пл 100°С (с разлсТжени м) ,1,1-Днметилэтиловый эфир (3S)(Z)(-)- - З-ei - (2-амино-А-тиазолил) -oi- (2-ди- фенилметокси-1,1-диметил-2-оксоэток- сиимино)ацетиламино -2-оксо-1-азети- динилокси уксусной кислоты; продукт представл ет собой маслоI,1-Диметилэтиловый эфир (3S)(R) - о -{4-этил-2, З-диоксо-1-пиперазинил- карбониламино)фенилацетиламино -2-оксо- 1-азетидиннпокси уксусной кислоты т.пл. 100 С (с разложением)1,1-Диметилэтиловый эфир (5)-(3-фе- ннлацетиламино-2-оксо-I-азетидинилок- си)уксусной кислоты; т.пл. ЗЗ-Зб С (с разложением)1,1-Диметилзтиловый эфир (S) - (4-метоксифенилметоксикарбонилами- но)фенилацетиламино -2-оксо-I-азетиди нилокси -уксусной кислоты; т.пл. 55-62 ссуснои кислоты; т.пл. (с разложением)88-90 Соксо-1-пиперазинилкарбоииламино )фенилацетиламино -4- -метил-2-оксо-I-азетидинил- окси уксусной кислоты; т.пл, 100°С (с разлсТжени м) ,Редактор Е, ПаппСоставитель Н. ПивницкаТехред М, Ходанич Корректор И. МускаЗаказ 4530Тираж 371ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушска наб., д. 4/5Производственно-по:шграфическое предпри тие, г. Ужгород, ул. Проектна , 4Таблица 3
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US40494582A | 1982-08-04 | 1982-08-04 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU1329617A3 true SU1329617A3 (ru) | 1987-08-07 |
Family
ID=23601669
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU833635150A SU1329617A3 (ru) | 1982-08-04 | 1983-08-03 | Способ получени азетидиновых соединений |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4939253A (ru) |
JP (1) | JPS5993046A (ru) |
KR (1) | KR900001211B1 (ru) |
AR (1) | AR241158A1 (ru) |
AT (1) | AT382367B (ru) |
AU (1) | AU568086B2 (ru) |
BE (1) | BE897466A (ru) |
CH (1) | CH655309A5 (ru) |
CS (4) | CS243498B2 (ru) |
DD (1) | DD213919A5 (ru) |
DE (1) | DE3328047A1 (ru) |
DK (1) | DK354683A (ru) |
ES (1) | ES524698A0 (ru) |
FI (1) | FI832675A (ru) |
FR (1) | FR2531427A1 (ru) |
GB (1) | GB2125794B (ru) |
GR (1) | GR79368B (ru) |
HU (1) | HU191058B (ru) |
IE (1) | IE55839B1 (ru) |
IL (1) | IL69381A (ru) |
IN (1) | IN160955B (ru) |
IT (1) | IT1224129B (ru) |
LU (1) | LU84947A1 (ru) |
NL (1) | NL8302746A (ru) |
NO (1) | NO832801L (ru) |
NZ (1) | NZ205111A (ru) |
PL (3) | PL257441A1 (ru) |
PT (1) | PT77155B (ru) |
RO (1) | RO86511B (ru) |
SE (1) | SE8304256L (ru) |
SU (1) | SU1329617A3 (ru) |
YU (1) | YU43324B (ru) |
ZA (1) | ZA835470B (ru) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4939253A (en) * | 1982-08-04 | 1990-07-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2-oxoazetidin-1-yloxy acetic acids and analogs |
US4548747A (en) * | 1983-05-02 | 1985-10-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 3-Acylamino-1-sulfonylaminocarbonylmethoxy-2-azetidinones |
EP0127177B1 (en) * | 1983-05-31 | 1988-12-21 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | [[(3-Acylamino-2-oxo-1-azetidinyl)oxy]methyl]phosphinic acids |
US4534896A (en) * | 1983-06-13 | 1985-08-13 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 3-Acylamino-2-oxoazetidine-1-(β-oxopropionic acid) |
US4548751A (en) * | 1983-08-03 | 1985-10-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | (2-Oxo-1-azetidinyloxy)-2-propenoic acid |
AU581180B2 (en) * | 1983-08-26 | 1989-02-16 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | 1-(1h-tetrazol-5-ylalkoxy)-2-azetidinones |
CA1243679A (en) * | 1983-09-14 | 1988-10-25 | Henner Straub | 3-ACYLAMINO-2-OXO-1-AZETIDINYL-.beta.-OXYPROPIONATES |
EP0135194A1 (en) * | 1983-09-16 | 1985-03-27 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Azetidinones and their production |
WO1985004876A1 (en) * | 1984-04-24 | 1985-11-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 2-azetidinone derivatives and process for their preparation |
US4559335A (en) * | 1983-10-03 | 1985-12-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 3-Acylamino-1-carboxymethyloxy (or thio) carbonyl-2-azetidinones |
US4576749A (en) * | 1983-10-03 | 1986-03-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 3-Acylamino-1-carboxymethylaminocarbonyl-2-azetidinones |
US4551277A (en) * | 1983-11-09 | 1985-11-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 4-(3-Acylamino-2-oxo-1-azetidinyl)-4-oxo-2-butenoic acid |
US4581170A (en) * | 1984-08-03 | 1986-04-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | N-hydroxyl protecting groups and process and intermediates for the preparation of 3-acylamino-1-hydroxy-2-azetidinones |
EG18314A (en) * | 1985-09-26 | 1993-02-28 | Squibb & Sons Inc | Process for preparing of 2-oxo-1((substituted sulfonyl)amino)carbonyl)-azitidines |
US5112968A (en) * | 1989-07-28 | 1992-05-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Monobactam hydrazide derivatives |
WO2006055663A2 (en) * | 2004-11-17 | 2006-05-26 | Smithkline Beecham Corporation | The use of novel antibacterial compounds |
CN102988362B (zh) * | 2005-12-07 | 2014-11-05 | 巴斯利尔药物股份公司 | 单环-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂的有效的联合应用 |
WO2014164526A1 (en) * | 2013-03-13 | 2014-10-09 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Oxamazin antibiotics |
US20140275007A1 (en) * | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Oxamazin antibiotics |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ196202A (en) * | 1980-02-07 | 1984-07-31 | Squibb & Sons Inc | Beta-lactam antibiotics (of azetidine-sulphonic acid type) |
EP0048953B1 (en) * | 1980-09-29 | 1988-03-09 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Beta-lactam antibiotics |
US4337197A (en) * | 1980-10-31 | 1982-06-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | O-sulfated β-lactam hydroxamic acids and intermediates |
WO1982001873A1 (en) * | 1980-12-05 | 1982-06-10 | Takeda Chemical Industries Ltd | 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation |
US4939253A (en) * | 1982-08-04 | 1990-07-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2-oxoazetidin-1-yloxy acetic acids and analogs |
-
1983
- 1983-07-21 US US06/515,727 patent/US4939253A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-07-22 FI FI832675A patent/FI832675A/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-07-22 HU HU832602A patent/HU191058B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-07-26 ZA ZA835470A patent/ZA835470B/xx unknown
- 1983-07-28 GR GR72076A patent/GR79368B/el unknown
- 1983-07-29 GB GB08320497A patent/GB2125794B/en not_active Expired
- 1983-08-01 IL IL69381A patent/IL69381A/xx unknown
- 1983-08-02 NZ NZ205111A patent/NZ205111A/en unknown
- 1983-08-03 SU SU833635150A patent/SU1329617A3/ru active
- 1983-08-03 AU AU17556/83A patent/AU568086B2/en not_active Ceased
- 1983-08-03 NL NL8302746A patent/NL8302746A/nl unknown
- 1983-08-03 PT PT77155A patent/PT77155B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-08-03 DE DE19833328047 patent/DE3328047A1/de not_active Ceased
- 1983-08-03 SE SE8304256A patent/SE8304256L/xx not_active Application Discontinuation
- 1983-08-03 CS CS85267A patent/CS243498B2/cs unknown
- 1983-08-03 KR KR1019830003626A patent/KR900001211B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-08-03 ES ES524698A patent/ES524698A0/es active Granted
- 1983-08-03 AT AT0281283A patent/AT382367B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-08-03 CS CS85268A patent/CS243499B2/cs unknown
- 1983-08-03 CS CS835759A patent/CS243474B2/cs unknown
- 1983-08-03 IE IE1830/83A patent/IE55839B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-08-03 CS CS83267A patent/CS26783A2/cs unknown
- 1983-08-03 DK DK354683A patent/DK354683A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-08-03 NO NO832801A patent/NO832801L/no unknown
- 1983-08-04 PL PL25744183A patent/PL257441A1/xx unknown
- 1983-08-04 AR AR293815A patent/AR241158A1/es active
- 1983-08-04 IT IT22430/83A patent/IT1224129B/it active
- 1983-08-04 FR FR8312862A patent/FR2531427A1/fr active Granted
- 1983-08-04 RO RO111814A patent/RO86511B/ro unknown
- 1983-08-04 PL PL24330883A patent/PL243308A1/xx unknown
- 1983-08-04 BE BE0/211304A patent/BE897466A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-08-04 DD DD83253715A patent/DD213919A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-08-04 LU LU84947A patent/LU84947A1/fr unknown
- 1983-08-04 YU YU1627/83A patent/YU43324B/xx unknown
- 1983-08-04 PL PL25744083A patent/PL257440A1/xx unknown
- 1983-08-04 CH CH4244/83A patent/CH655309A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-08-04 JP JP58143603A patent/JPS5993046A/ja active Pending
- 1983-08-11 IN IN525/DEL/83A patent/IN160955B/en unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. - М.: Хими , 1968, с. 413. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SU1329617A3 (ru) | Способ получени азетидиновых соединений | |
EP0051381B1 (en) | O-sulfated beta-lactam hydroxamic acids | |
CA1175416A (fr) | Procede de preparation de produits derives de l'acide 7-/(2-aryl) 2-hydroxyimino acetamido/cephalosporanique | |
EP0177940B1 (en) | Hydrazine derivatives and their use | |
ES2293720T3 (es) | Procedimiento para la purificacion de un derivado de cefalosporina. | |
US4708956A (en) | 3-position halogenated cephalosporin analogs and pharmaceutical compositions | |
EP0763043A1 (fr) | Procede pour la preparation du cefixime trihydrate | |
EP0229012A1 (en) | Monosulfactams | |
CH628900A5 (fr) | Procede de preparation de thio-oximes derivees de cephalosporines et de penicillines. | |
US4558123A (en) | 3-Exomethylene cephalosporins | |
BE853545A (fr) | Nouveaux derives cephalosporines ayant un nouveau groupe 7-acyle et leur procede de fabrication | |
US4388316A (en) | Amino-substituted oxazole, oxadiazole and isoxazole-substituted cephalosporins | |
US4584132A (en) | 1-(N-phosphinylcarbamoyl) β-lactam antibacterial agents | |
CZ282602B6 (cs) | Způsob přípravy cefalosporinového antibiotika | |
US4093723A (en) | 7-Acyl-3-(sulfonic acid and sulfamoyl substituted tetrazolyl thiomethyl) cephalosporins | |
NO791996L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av antibakterielt aktive iminotioazolyl-ureido-cefalosporiner | |
HU184390B (en) | Process for producing 7-figural bracket-square bracke-bracket-4-hydroxy-5-pyrimidinyl-bracket closed-ureido-square bracket closed-bracket-2,3-dihydro-2-imino-4-triazolyl-aracket closed-acetamido-figural bracket closed-3-methyl-ceph-3-eme-4-carboxylic acid derivatives | |
GB2137998A (en) | Benzothienyl cephalosporin antibiotics | |
FR2498597A1 (fr) | Procede de preparation de peptide, et son produit intermediaire | |
US4503052A (en) | 7-(2-(Substituted cinnolinoyl)amino)acetamido)-1-oxa-beta-lactams | |
DE2818025A1 (de) | Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen | |
KR830000340B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제법 | |
JP2904810B2 (ja) | 7―チアゾリルアセトアミド―3―プロペニルセフェム誘導体 | |
IE48581B1 (en) | Benzolylureido-phenyl acetamido cephalosporins | |
KR830000341B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제법 |