FR2498597A1 - Procede de preparation de peptide, et son produit intermediaire - Google Patents
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Abstract
LE PEPTIDE REPRESENTE PAR LA FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) EST OBTENU EN REDUISANT UN COMPOSE DE FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE Z EST UN GROUPE AMINO QUI PEUT ETRE EVENTUELLEMENT PROTEGE; R ET R ONT LA SIGNIFICATION CI-DESSUS, EST UTILISE COMME PRODUIT INTERMEDIAIRE POUR LA PREPARATION DU PEPTIDE CHERCHE. UTILISATION DE CE PEPTIDE COMME GERMICIDE OU DESINFECTANT.
Description
Procédé de préparation de peptide, et son produit intermédiaire.
La présente invention concerne un procédé de prépa-
ration du peptide représenté par la formule (I): COOH
CH3-CH-CONH-CH-CH - CH2 ()
NH2 I H
C C 4N /c\
O N OH
H et concerne également les composés intermédiaires pour la
préparation dudit peptide.
Le composé de formule (I),c'est-à-dire l'alanyl-2-
(5-hydroxy-2-oxopyrrolidin-3-yl)glycine, est une substance biologiquement active isolée pour la première fois à partir
d'un bouillon de culture de Streptomyces alubulus subsp.
ochragerus subsp. nov. Le composé est connu comme étant actif contre les bactéries Gram-positives et Gram-négatives et a
aussi manifesté une activité inhibitrice sur la prolylhydro-
xylase du collagène (demande de brevet japonaise n
130298/1980).
La présente invention con cerne un procédé de prépa-
ration chimique,organique,du composé de formule (I), et ses
composés intermédiaires.
Donc, la présente invention concerne: (1) un procédé de préparation d'un composé de formule (I) qui comprend la réduction d'un composé de formule (II):
COOR2
CH3-CH-CONH-HCH- CHH2 (II)
Y I I
C,C\
O N O
iR dans laquelle Y est un groupe amino qui peut être éventuellement protégé; R est l'hydrogène ou un groupe protecteur sur l'atome N du groupe imide cyclique; et R est l'hydrogène ou un groupe protecteur du groupe carboxyle, et la soumission du produit de réduction à une réaction d'enlèvement du groupe protecteur si nécessaire; (2) des composés de formule (III): COOR2 !
Z-CH-CH - CH2 (III)
i l l
C C
c\ /cQ
O N O
R dans laquelle Z est un groupe amino qui peut être éventuellement protégé; R1 est l'hydrogène ou un groupe protecteur sur l'atome N du groupe imide cyclique; et R2 est l'hydrogène ou un groupe protecteur du groupe carboxyle; (3) des composés de formule (II): I(I
CH3 -CH-CONH- -CH-CHCH2 (I)
3, 1 1
C
O N O
R dans laquelle Y est un groupe amino qui peut être éventuellement protégé; R est l'hydrogène ou un groupe protecteur sur l'atome N du groupe imide cyclique; R est l'hydrogène ou un groupe
protecteur du groupe carboxyle.
Le composé de formule (I) est obtenu en réduisant un composé de formule (II) et, si nécessaire, en enlevant les
groupes protecteurs du produit de réduction. L'agent réduc-
teur souhaitable pour cette opération est un borohydrure de métal alcalin tel que le borohydrure de sodium, le borohydrure
de potassium, le borohydrure de lithium, le triméthoxyboro-
hydrure de sodium, etc... Cette réaction de réduction est de préférence réalisée en solution aqueuse, dans un alcanol inférieur tel que les alcools méthylique, éthylique, propylique, isopropylique, butylique, etc.. ., ou dans un mélange d'alcanol inférieur et d'eau. La température de réaction se situe géné-
ralement entre -15 C et 50 C et de préférence entre 0 C et 10 C.
Le pH du système réactionnel varie généralement entre 7 et 10 et de préférence entre 8,5 et 9,5. Bien que l'acide pouvant
être utilisé pour l'ajustement du pH soit pratiquement quel-
conque, on préfère des acides tels que les acides chlorhydrique,
sulfurique et phosphorique.
En ce qui concerne les composés des formules (II) et (III), le groupe protégeant N sur le groupe imide cyclique, qui est représenté par R, peut être par exemple le groupe
2-4-diméthoxybenzyle, pour en citer un préféré parmi d'autres.
En outre, en ce qui concerne les composés (II) et
(III), un composé dans lequel R est le groupe 2,4-diméthoxy-
benzyle peut être obtenu en faisant réagir un composé (II) ou (III) dans lequel Y ou Z est un groupe amino protégé, R est un groupe protégeant le groupe carboxyle et R est un atome d'hydrogène, avec l'alcool 2,4diméthoxybenzylique en présence
d'une phosphine et d'un diester d'acide azodicarboxylique.
Comme exemples de ladite phosphine, on peut citer des phosphines
tertiaires aliphatiques et aromatiques tels que la triphényl-
phosphine, la tri-n-butylphosphine, etc... tandis que ledit diester d'acide azodicarboxylique peut être généralement un ester dialkylique ou diaralkylique (diméthylique, diéthylique,
di-n-butylique, dibenzylique, etc...) d'acide azodicarboxy-
lique. La réaction est généralement réalisée dans un solvant
approprié. Comme exemples dudit solvant, on peut citer le té-
trahydrofuranne, le dichlorométhane, le chloroforme, le di-
chloréthane, le diméthylformamide, l'acétonitrile, l'acétate d'éthyle, etc... Bien que cette réaction soit généralement réalisée à la température ordinaire, elle peut être réalisée
en refroidissant ou en chauffant (par exemple de -20 C à 50 C).
Si l'on considère le cas dans lequel le groupe pro-
tégeant N sur le groupe imide cyclique, c'est-à-dire là o i R est le groupe 2,4-diméthoxybenzyle, le groupe protecteur peut être éliminé par traitement avec un acide tel que l'acide
249859?
trifluoroacétique ou la solution d'acide acétobromhydrique généralement à la température ordinaire ou, si nécessaire, en refroidissant ou en chauffant (environ -20 C à environ 50 C)
pendant généralement environ 30 minutes à 15 heures.
Le groupe 2 protégeant le groupe carboxyle dans le composé de formule (II) ou (III) peut être un de ces groupes protégeant le groupe carboxylelutilisés d'ordinaire dans la chimie des peptides, tels que les groupes méthyle, éthyle, tert-butyle, 2,2,2-trichloréthyle, benzyle, pméthoxybenzyle, p-nitrobenzyle, trityle, benzhydryle, bis(p-méthoxyphényl)
méthyle, phénacyle, etc...de même que d'autres groupes proté-
geant le groupe carboxyle comme par exemple ceux décrits par E. Haslam dans Mc0miels (ed.) "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, N-Y, (1973), chap. 5 (p. 183-215), qui peuvent être éliminés sans provoquer la rupture du noyau pyrrolidine. Parmi les procédés utilisés habituellement dans la synthèse des peptides, on peut utiliser, pour éliminer le groupe R protégeant le groupe carboxyle, les procédés qui ne provoquent pas de rupture du noyau pyrrolidine. Par exemple, les groupes benzhydryle, p-mtthoxybenzyle, etc..., peuvent être éliminés par clivage catalysé par un acide; les groupes méthyle, étnyle, etc... par clivage catalysé par un produit alcalin; le groupe 2,2,2-trichloréthyle par traitement avec du zinc et un acide, et les groupes benzyle, pméthoxybenzyle,
etc... par hydrogénolyse catalytique.
Quand Y est un groupe amino protége, le groupe protecteur peut être un des groupes protégeant le groupe amino habituellement utilisés dans la chimie des peptides, tel que des groupes araikyloxycarbonyle, par exemple les groupes
benzyloxycarbonyle, p-méthoxybenzyloxycarbonyle, p-nitro-
benzyloxycarbonyle, p-chlorobenzyloxycarbonyle, p-bromo-
benzyloxycarbonyle, p-méthylbenzyloxycarbonyle, etc... et des
groupes alkyloxycarbonyle inférieurs tels que les groupes tert-
butyloxycarbonyle, 2,2,2-trichloréthoxycarbonyle, etc..., aussi bien que d'autres groupes progégeant le groupe amino qui peuvent être éliminés sans provoquer la rupture du noyau pyrrolidine comme cela est décrit par exemple par J.W. Barton dans la littérature citée ci-dessus, "Protective Groups in Organic
Chemistry", Plenum Press, N-Y, (1973), chap. 2 (p. 43-93).
Le groupe protégeant le groupe amino Y peut être éliminé par des procédés qui sont utilisés habituellement dans la chimie des peptides pour éliminer des groupes proté-
geant le groupe amino. Par exemple, des groupes aralkyloxy-
carbonyle tels que le groupe benzyloxycarbonyle peuvent être éliminés par réduction catalytique ou par clivage catalysé par un acide avec l'acide bromhydrique, l'acide fluorhydrique ou similaires; le groupe 2,2,2trichloréthoxycarbonyle par traitement avec le zinc dans l'acide acétique, et le groupe tert-butoxycarbonyle par clivage catalysé par un acide avec
l'acide trifluoroacétique.
Le composé de formule (II) peut par exemple être
obtenu par le procédé suivant.
Ainsi, le composé de formule (II-1): COOR2 y'
CH3-CH-CONH-C2-CH CH2 (II-1)
Y' i2
C C
O \N /N O
R1 dans laquelle Y' est un groupe amino protégé, R et R ont les mêmes significations que dans la formule (II), peut être obtenu en faisant réagir un composé de formule (III-1): COOR2 I
1I
C C
0 ' %0
i i dans laquelle R et R ont les mêmes significations que celles définies dans la formule (III), avec un composé de formule (IV):
CH3 -CH-COOH (I)
(IV) Y' dans laquelle Y' est un groupe amino protége,
ou un dérivé réactif du composé (IV).
Le groupe protecteur dans les groupes aminoprotégés Y' des formules (IV) et (II-1) ont les mêmes significations que celles définies dans ceux des groupes amino protégés Y. Au composé de formule (II-1) on peut enlever les groupes protecteurs, de la manière décrite ci-dessus pour obtenir le composé de formule (II-2): COOH
CH 3-CH-CONH-CH-CH - CH2 (-2)
N3H2I I
C C
O O 0
H Le composé de formule (II-1) et le composé de formule (II-2) rentrent dans le cadre de la formule (II), et le composé de formule (II-2) peut être transformé en le composé
de formule (I) par réduction de son groupe imide cyclique.
Le dérivé réactif dudit composé (IV) et les conditions de l'acylation peuvent être ceux qui sont connus dans la chimie des peptides. Comme exemples dudit dérivé réactif du composé (IV), on peut citer des anhydrides d'acides, des amides activés, des esters activés, etc... Les anhydrides d'acides comprennent, entre autres, les anhydrides d'acides de l'alanine protégée sur N par un hydracide halogéné (par exemple l'acide
chlorhydrique, l'acide bromhydrique), un carbonate monoalky-
lique (par exemple le carbonate d'éthyle, le carbonate d'iso-
butyle), un acide carboxylique aliphatique (par exemple l'acide acétique, l'acide pivalique, l'acide isovalérique), un acide carboxylique aromatique (par exemple l'acide benzolque) et l'acide azothydrique. Les amides activés comprennent, entre autres, les amides préparés par couplage des alanines protégées
sur N avec l'imidazole, le diméthylimidazole, ou le 4-diméthyl-
aminopyridinium, etc... Les esters réactifs comprennent, entre autres, le p-nitrophénylester, le 2,4-dinitrophénylester, le trichlorophénylester et le pentachlorophénylester d'alanine
avec le groupe amino protégé de même que le N-hydroxysuccini-
mide-ester, le N-hydroxyphtalnmi-de-ester, etc... d'alanine protégée sur N.
Quand l'alanine protégée sur N est utilisée elle-
même pour l'acylation, la réaction est effectuée en présence d'un agent de condensation. Citons comme exemples de tels agents de condensation, le N-N'-dicyclohexylcarbodi-imide,
le N-cyclohexyl-N'-morpholino-éthylcarbodi-imide, le N-cyclo-
hexyl-N'-(4-diéthylaminocyclohexyl)carbodi-imide, et le N-éthyl-N'-(3diméthylaminopropyl)carbodi-imide.
L'acylation est généralement réalisée dans un solvant.
Comme solvant, on peut utiliser avantageusement de l'eau ou un mélange d'eau et d'un solvant organique hydrophile tel que l'acétone, la méthyléthylcétone, le dioxanne, l'acétonitrile,
le tétrahydrofuranne ou le diméthylformamide, par exemple.
L'acylation peut aussi être réalisée en présence d'un déso-
xydant tel qu'un bicarbonate de métal alcalin, un carbonate
de métal alcalin ou une base organique telle que la triméthyl-
amine, la triéthylamine, la tributylamine, la N-méthylmorpho-
line, la N-méthylpipéridine, la N,N-diméthylaniline, la pyridine,
la picoline ou la lutidine.
La température de réaction n'est pas essentielle.
Dans beaucoup de cas, la réaction peut être réalisée géné-
ralement entre -20 C et la température ordinaire. Si c'est nécessaire, la réaction peut être réalisée en chauffant jusqu'à
environ 50 C.
Les composés de formule (III) dans laquelle Z est un
1 2
groupe amino et R et R sont chacun de l'hydrogène, peuvent être préparés en soumettant un composé de formule (V):
R5OOC.
A-C-CH CH2 (V)
R500CÀ i
C C
o N \0 R3 dans laquelle A est ungroupe acylamino, R est l'hydrogène ou un groupe protecteur surl'atome N de la partie imide cyclique et R est un groupe protecteur du groupe carboxy, à une hydrolyse et à une décarboxylation, suivies si nécessaire de l'élimination dudit groupe protecteur sur l'atome N de la
partie imide cyclique.
Généralement, la réaction d'hydrolyse et de décarbo-
xylation est réalisée dans un solvant en présence d'un acide.
On peut utiliser dans la réaction citée ci-dessus, une grande variété d'acides communément utilisés dans les réactions d'hydrolyse. De tels acides comprennent entre autres, des acides minéraux tels que les hydracides halogénés (par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique), l'acide sulfurique et l'acide nitrique, et des acides organiques tels que l'acide p-toluènesulfonique, l'acide trichloracétique et l'acide trifluoroacétique. On utilise généralement comme
solvant, l'eau ou un mélange d'eau et d'un solvant organique.
Dans ce cas, on préfère utiliser comme solvant organique des alcools inférieurs tels que les alcools méthylique, éthylique,
propylique, isopropylique et butylique, le dioxanne, le tétra-
hydrofuranne,etc... La réaction est réalisée généralement à une température comprise entre la température ordinaire et C, de préférence entre 50 C et la température d'ébullition du solvant, et la durée de la réaction est généralement de 1
à 24 heures.
Dans les composés de formule (V), le groupe acyle de la partie acylamino représenté par A est, par exemple un groupe alcanoyle inférieur ramifié ou à chaine droite contenant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que les groupes formyle, acétyle, propionyle, butyryle ou isobutyryle, ou bien un groupe acyle aromatique, tel que le groupe benzoyle ou phtaloyle. Le groupe protégeant le groupe carboxyle représenté par R est de préférence un groupe alkyle inférieur ramifié ou à chaîne droite contenant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que les groupes méthyle, éthyle, propyle ou butyle, par exemple. Comme exemples
préférés du diester d'acide acylaminomalonique, citons l'acé-
tamidomalonate de diéthyle, le formamidomalonate de diéthyle, l'acétamidomalonate de diméthyle, le benzamidomalonate de
diéthyle, le phtalimidomalonate de diéthyle, etc...
Dans la formule (V), et dans les formules (VI) et (VII) qui apparaissent ci-après, le groupe protecteur R3 sur l'atome d'azote de la partie imide cyclique comprend un groupe alkyloxycarbonyle inférieur qui peut être éventuel-
lement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, c'est-
à-dire un groupe halogéno-alkyloxycarbonyle inférieur et un groupe alkyloxycarbonyle inférieur, le radical alkyle inférieur étant un radical alkyle ramifié ou à chalne droite contenant de 1 à 4 atomes de carbone. Citons comme exemples de groupe halogénoalkyloxycarbonyle inférieurs les groupes mono-, di- ou
tri-halogénométhoxycarbonyle, mono-, di- ou trihalogéno-
éthoxycarbonyle, mono- di- ou trihalogénopropoxycarbonyle, mono-, di- ou trihalogénobutoxycarbonyle, etc..., y compris leurs isomères, s'il y en a. Le terme "halogéno" signifie fluoro, chloro, bromo ou iodo. Le groupe alkyloxycarbonyle
comprend les groupes méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, pro-
poxycarbonyle, butoxycarbonyle, etc..., y compris leurs isomères,
s'il y en a.
Les composés de formule (V) peuvent être préparés
par exemple, par le procédé cité ci-dessous.
La 3-benzyloxycarbonylamino-2,5-dioxopyrrolidine,
obtenue par synthèse à partir de l'asparagine ou de l'iso-
asparagine (acide 3-aminosuccinamique) par le procédé connu (Journal de la American Chemical Society, vol. 76,page 2467 (1954)), est utilisée comme produit de départ. L'atome d'azote du groupe imide cyclique est protégé par le groupe
protecteur R cité ci-dessus, puis le groupe benzyloxycar-
bonyle, qui protège le groupe amino, est éliminé du groupe benzyloxycarbonylamino dans la position 3 de façon à donner un composé de formule (VII):
H N-CH-- CH
2 i
C C (VII)
t N O R3
dans laquelle R a la même signification que ci-dessus.
Le dérivé 3-amino-2,5-dioxopyrrolidine de formule
(VII) est ensuite mis à réagir avec un halogénure de nitro-
syle pour obtenir un dérivé 3-halogéno-2,5-dioxopyrrolidine de formule (VI): X
CH..H2 (VI)
il2
C I
4sC \ 7
O N O
! R3 dans laquelle X est un atome de brome ou de chlore, et R a la
même signification que ci-dessus.
L'halogénure de nitrosyle peut être préparé en faisant réagir du monoxyde d'azote avec un halogène, de préférence en faisant réagir un nitrite de métal alcalin et un halogénure de métal alcalin avec un acide. Le nitrite de métal alcalin
est, par exemple, le nitrite de sodium ou le nitrite de potas-
sium; l'halogénure de métal alcalin est, par exemple, l'iodure de potassium, le bromure de potassium, le chlorure de potassium, le bromure de sodium ou le chlorure de sodium, et l'acide
est, par exemple, un acide minéral tel qu'un hydracide halo-
gêné (par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique) ou l'acide sulfurique. Généralement, cette réaction est réalisée dans un mélange d'eau et de solvant organique, tel que l'acétate
d'éthyle, l'acétate de méthyle, le chloroforme, le dichloro-
méthane, le dichloréthane ou l'éther diéthylique, généralement à une température de réaction comprise entre -20 C et 50 C,
de préférence entre -10 C et la température ordinaire.
Le composé de formule (VI) est ensuite mis à réagir avec un diester d'acide acylaminomalonique de formule (VIII): :... R OOC \
A-CH (VIII)
R500C-
dans laquelle A et R5 ont respectivement la même signification que dans la formule (V), en présence d'une base métallique,
pour donner le composé de formule (V).
Le composé de formule (V) dans laquelle R est l'hydrogène,peut être préparé en soumettant un composé de formule (V),dans laauelle R est un groupe protecteur sur
l'atome N de la partie imide cyclique,à une réaction d'élimi-
nation dudit groupe protecteur sur N. Quand le groupe R protecteur sur N, est un groupe alkyloxycarbonyle inférieur éventuellement substitué parun halogène, par exemple, le groupe 2,2,2-trichloréthoxycarbonyle, ledit groupe protecteur peut être éliminé par réaction avec le zinc en présence d'un acide organique tel que l'acide formique
ou l'acide acétique. Quand le groupe R est le groupe méthoxy-
carbonyle ou éthoxycarbonyle, ledit groupe peut être éliminé
par traitement avec une substance alcaline telle que l'hydro-
xyde de sodium, l'hydroxyde de potassium ou l'éthylate de sodium. Le composé de formule (V) dans laquelle R est l'hydrogène peut aussi être préparé par le procédé cité ci-dessous. Ainsi, un tel composé peut être préparé en faisant réagir un ester d'acide 2- ou 3-halogénosuccinamique de formule (IX):
R4OOC-CH-CH CONH IX)
2 2
X ou de formule (IX'):
R4OOC-CH2-C HCONH2 (IX)
X
dans lesquelles X est un halogène, et R est un groupe protégeant le groupe carboxyle, avec un diester d'acide acylaminomalonique de formule (VIII) en présence d'une base métallique. Dans cette réaction, la cyclisation pour la formation d'un noyau de 2,5-dioxopyrrolidine et la réaction dite de "synthèse de l'ester malonique" ont lieu simultanément dans le même récipient. Dans cette réaction, il est préférable
d'utiliser au moins 2 moles de diester d'acide acylaminomalo-
nique de formule (VIII) et 2 moles de base métallique, par mole d'ester d'acide 2- ou 3-halogénosuccinamique de formule
(IX) ou (IX').
Le groupe protecteur du groupe carboxyle R dans l'ester d'acide 2- ou 3halogénosuccinamique (IX) ou (IX') est, par exemple, un groupe alkyle inférieur ramifié ou à chaîne droite en (C1 4) qui peut être éventuellement substitué par un ou des atomes d'halogène, tel que les groupes méthyle, éthyle, 2,2,2-trichloréthyle ou tert-butyle, ou bien un groupe
aralkyle tel que les groupes benzyle, p-méthoxybenzyle ou p-
nitrobenzyle. X signifie un atome d'halogène tel que fluor,
chlore, brome ou iode, de préférence brome, iode ou chlore.
Comme exemples préférés des esters d'acide 2- et 3-halogéno-
succinamique, citons le 2-bromosuccinamate de méthyle, le 2bromosuccinamate d'éthyle, le 2-chlorosuccinamate de méthyle, le 2chlorosuccinamate d'éthyle, le 2-iodosuccinamate de méthyle,
le 2-iodosuccinamate d'éthyle, et des esters alkyliques infé-
rieurs d'acide 3-halogénosuccinamique correspondant aux esters alkyliques inférieurs d'acide 2-halogénosuccinamique cités ci-dessus. Les exemples préférés de la base métallique sont ceux qui contiennent un métal alcalin tel que sodium, potassium ou lithium, généralement sous forme d'un alcoolate de métal alcalin tel que l'éthylate de sodium, l'éthylate de lithium ou le méthylate de potassium. Généralement, la réaction est
effectuée dans un alcanol inférieur tel que les alcools méthy-
lique, éthylique, propylique, isopropylique ou butylique, généralement à une température comprise entre -50 C et 100 C, de préférence entre -10 C et la température ordinaire. La durée
de la réaction est généralement de 30 minutes à 5 heures.
Le composé (I) de la présente invention a une activité anti-microbienne, comme cela est démontré dans l'exemple suivant:
Activité anti-bactérienne de la D-alanyl-2-(5-hydroxy-
2-oxopyrrolidin-3-yl)glycine Organisme pour l'essai CIM (,ug/ml) Bacillus subtilis PCI 219 6 - 24 Escherichia coli NIHJ JC-2 3 - 12 Proteus vulqaris IFO 3045 0,6 - 2,4 Proteus morganii IFO 3168 3 - 12 Proteus vulgaris IFO 3988 1,6 - 4,8 Les valeurs de la concentration inhibitrice minimum (CIM;u g/ml) citées ci-dessug ont été déterminées par le procédé de dilution d'agar-agar en utilisant le milieu décrit ci-dessous. La taille de l'inoculum était une pleine boucle
avec une quantité viable de 10 CFU/ml. L'incubation est ef-
fectuée à 37 C pendant 18 à 20 heures.
Milieu: glucose: 3%, glutamate de sodium: 0,5 %,
KHO 0,5,S
K2HPO4: 0,05 %, MgSO4, 7 H20: 0,05 %, KCl: 0,05 %, extrait de levure (Difco): 0,05 %, acide Casamino: 0,02 %,
agar-agar: 1,5 % (pH m 7,0).
Cette substance peut être utilisée comme désinfectant.
Ainsi, par exemple, sa solution aqueuse ayant une concentration d'environ 10-100 pg/ml peut être utilisée pour désinfecter les cages d'oiseaux, les instruments de laboratoire et les mains,
par exemple.
La présente invention est illustrée par les exemples
références et les exemples descriptifs et non limitatifs ci-
après.
Exemple référence 1
3-Benzyloxycarbonylamino-l-(2,2,2-trichloréthoxy-
carbonyl)succinimide Dans 50 ml de diméthylformamide, on dissout 25,0 g de 3-benzyloxycarbonylaminosuccinimide et on refroidit la solution à - 40 C, -45 C. On ajoute à la solution 15,4 ml de triéthylamine, puis on ajoute goutte à goutte 25 g du chlorure de 2,2,2-trichloréthoxycarbonyle tout en agitant à la même température que ci-dessus. Ensuite, on agite le irélange à 0-3 C pendant une heure et on le verse dans un mélange, refroidi par de la glace,de 600 ml d'acétate d'éthyle et de ml d'.acide phosphorique à 10 %. Apres avoir agité le mélange, la couche d'acétate d'éthyle est séparée et la couche aqueuse est encore extraite avec de l'acétate d'éthyle. Ces extraits d'acétate d'éthyle ant réunis, lavés à l'eau, séchés
sur du sulfate de magnésium et concentrés sous pression réduite.
Au résidu, on ajoute de l'éther éthylique et on laisse le
mélange au réfrigérateur,pour obtenir le dérivé 2,2,2-trichlo-
réthoxycarbonyle sous forme de cristaux. Rendement: 22 a.
Analyse élémentaire: Calcul pouC15H3N206C13: C, 42,52; H, 3109; N, 6,61; Cl, 25rll Trouvé: C, 42,43; H, 3,01; N, 6r68;
C1, 25,09
IR vKBr cm-: 1830, 1780, 1717, 1700.
* max RMN (DMSO-d6)6: 7,49(1H,d,J=8,-CONH-), 7'30(5HsC6H5-),
6_ 6
5,07(2H,s,-O-CH2-), 4195(2H,s,-OCH2-), 4 4-4.75(1H,m,3--H), 3t12(1H,dd, J=5-5 & 18,
4-H), 2,81(1H,dd,J"7 & 18,4-H).
Exemple référence 2 l-Ethoxycarbonyl-3-benzyloxycarbonylaminosuccinimide De la même manière que dans l'exemple référence 1, on fait réagir 25,0 g de 3-benzyloxycarbonylaminosuccinimide avec 13,0 g de chlorure d'éthoxycarbonyle. Le procédé donne
18,7 g du dérivé 1-éthoxycarbonyle sous forme de cristaux.
Analyse élémentaire:.
Calculé pour C15 16N26: C, 5625, 504; N, 8,75 Trouvé: C, 56#42; H, 5p07; N, 8178 IR vKBr cm': 1820, 1760, 1730, 1720 max RMN (CDC13)6: 7,28(5H,s, C6I5-), 6y00(1H,d,J8,-CONH-), ,04(2H,s,C6H5-CH2), 4,2-4,55(1H,m,3-H), 4, 30(2H,q,J=7,-CO2CH2CH3), 3i03(1H,dd,J= 9 & 18,4-H), 2t75(1H,dd,J=6 & 18,4H_), 1,29(3H,t,J=7,-CO2CH2CH3)-. Exemple référence 3 Bromhydrate de 3amino-1-(2,2,2-trichloréthoxycarbonyl) succinimide Dans 20 ml de tétrachlorure de carbone, on met en
suspension 20 g de 3-benzyloxycarbonylamino-l-(2,2,2-trichlo-
réthoxycarbonyl)succinimide, puis on ajoute 25 g d'une solution à 30 % d'acide bromhydrique dans l'acide acétique. On agite le mélange à la température ordinaire pendant une heure et, après lui avoir ajouté 400 ml d'éther éthylique, on le laisse dans un réfrigérateur pour obtenir des cristaux de bromhydrate
de 3-amino-l-(2,2,2-trichloréthoxycarbonyl)succinimide.
Rendement: 16 g.
Analyse élémentaire: Calculé pour C7H7N204C13 HBr: C, 22169; H, 2S18; N, Cl, 28172; Br, 21t57 Trouvé: C, 22r99; H, 2f24; N, Cl, 28t54; Br, 21r67 O IR KBr cm-1: max RMN (DMSO-d6)6: 7.56; 7,70;
1830, 1780, 1740
8,74(3H,large s,-NH), 5f18(2H,s,-CO2CH2CC13), 4158(1H,dd,J=7 & 9, 3-H), 3t21(1H,dd,
J=9 & 18,4-H), 2,91(1H,dd,J=7 & 18,4-H).
Eemple référence 4 Bromhydrate de 3-amino-1-éthoxycarbonylsuccinimide De la même manière que dans l'exemple référence 3, on
traite 20 g de 1-éthoxycarbonyl-3-benzyloxycarbonylamino-
succinimide par l'acide bromhydrique pour éliminer le groupe benzyloxycarbonyle. Le procédé donne 16,4 g du bromhydrate de 3-amino-1éthoxycarbonylsuccinimide sous forme d'une poudre blanche. Analyse élémentaire: Calculé pour C7Ho10N204HBr: C, 31t48; H, 4,15; N, 10t49; Br, 29192 Trouvé: C, 31s69; H, 4,38; N, 10;18; Br, 30,19 IR vAoB cm-: max RMN (DMSO-d6)6: 3!:
1830, 1778, 1735
8t63(3H,large s,-NH+), 4 37(2H,q,J=, -CO2CH2CH3), 2;5-3,5(3H,m,3-H & 4-H), 1141 (3H,t,J=7,-CO2CH2CH_3). Exemple référence 5 3-Bromo-1-(2,2,2trichloréthoxycarbonyl)succinimide Dans 170 ml d'acide sulfurique a 10%lon dissout 30 g
de bromure de potassium, puis on ajoute 150 ml d'acétate d'éthyle.
On refroidit le mélange à -15"C, -100C, et on y met en sus-
pension du bromhydrate de 3-amnino-l-(2,2,2-trichloréthoxycar-
bonyl)succinimide. Pendant que le mélange est agité énergique- ment à la température ci-dessus, on ajoute 9,4 g de nitrite de sodium. Apres avoir agité encore le mélange à O-5 C pendant une heure, on sépare la couche d'acétate d'éthyle et on extrait ensuite la couche aqueuse avec del'acétate d'éthyle. Ces o10 extraits d'acétate d'éthyle sont réunis, lavés à l'eau, séchés
sur du sulfate de magnésium- et concentrés sous pression réduite.
Le concentré est chromatographié sur une colonne de gel de silice prétraité avec un mélange de toluène et d'acétate d'éthyle (9/1) saturé d'acide oxalique et élué avec le même solvant.L'éluat est lavé à 1' eau, séché sur du sulfate de magnésium et concentré sous pression réduite. Au concentré, on ajoute un mélange 1/10 d'éther éthylique et d'éther de pétrole, et finalement le mélange est laissé au réfrigérateur, ce qui produit une séparation de
cristaux. Rendement: 3,5 g.
Analyse élémentaire: C4lculé pour C7H5No4BrCl3: C, 23,79; H, lP43; N, 3, 96 C1, 30l10; Br, 22,61 Trouvé: C, 23,98; H, l132; N, 3,99 C1, 30,59; Br, 22,50
KBr -
IR vBrcm 1: 1830, 1755 max RMPN(CDC13)6: 4,97(2Hs,-CO2CH2CC13), 4?74(1H, dd,J=4 & 8, 3-H), 3t58(1H,dd,J=8 & 20,4-H), 3,12(1H,dd,
J=4 & 20,4-H).
Exemple référence 6 3-Bromo-l-éthoxycarbonylsuccinimide De la même manière que dans l'exemple référence 5,
on fait réagir 25,Og de bromhydrate de 3-amino-l-éthoxycarbo-
nylsuccinimide avec du bromure de nitrosyle et on obtient 2,5g
de 3-bromo-1-éthoxycarbonylsuccinimide sous forme d'huile.
Analyse élémentaire: Calculé pour C7H8NO4Br: C, 33x62; H, 3r22; N, 5y60; Br, 31,96 Trouvé: C, 3393; H, 3X15; N, 551; Br, 31,88 IR vKBr cm- 1 1818, 1770, 1735. max RMN (CDC13)6: 4,62(1H,dd,J=3.5 & 8,3-H), 4741(2H,q,J=7, C02CH2CH3), 3,52(lH,dd,J=8 & 17,4-H), 3t03 (1H,dd,J=3,5 & 17,4-H),,38(3H, t,J=7,
-CO2CH2CH3)
- Exemple référence 7
3-[Acétylamino-di(éthoxycarbonyl)méthyl]-l-(2,2,2-
trichloréthoxycarbonyl)succinimide Dans 25 ml d'éthanol, on dissout 235 mg de sodium, et après avoir ajouté 2,3 g d'acétamidomalonate de diéthyle, on chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est refroidi à -40 C, puis on ajoute 3,3 g de 3-bromo-l-(2,2,2trichloréthoxycarbonyl)succinimide. Ce mélange est agité à -5 C, O C, pendant 30 minutes, et après l'addition de 1 ml d'acide acétique, il est concentré sous pression réduite. On verse le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et de chlorure de sodium aqueux à 10%. On agite le mélange, puis on sépare la couche d'acétate d'éthyle, on la lave à l'eau, la sèche sur du sulfate de magnésium et on la concentre sous pression réduite. On chromatographie le concentrat sur une colonne de gel de silice, et on lave la colonne avec un mélange toluène-acétate d'éthyle (4/1), l'élution étant réalisée avec le mélange toluène-acétate d'éthyle (4/1). On concentre l'éluat
sous pression réduite, puis on ajoute de 1' acétate d'éthyle.
Le mélange pour finir est mis au réfrigérateur, sur quoi des
cristaux se séparent. Rendement: 0,7 g.
Analyse élémentaire: à Calculé pour C16H19N209C13: C, 39724; H, 3,91; N, 5;72; Cl, 21,72 Trouvé: C, 39,53; H, 3,88; N, 5,59; KBr -1 Cl, 22115 IR vKBx cm1 1820, 1800, 1780, 1705 maxÀ, RMN (CDC13)6: 7l14(1H,s,-CONH_-), S520(2H,s,-CH2CC13), 436 (2H,q,J=7,-C_2CH), 420O(2H,q,J=7,-C_2CH3)
3 -3) -12 CH3)1
3,5-4t0(lH,m,3-H), 275-3 5(2H,m,4-_Hx2), lr95(3H,s,CH3CO-), l,31(3H,t,J=7, -CH2CH3),
- - 119 (3H,t,CH2CH 3).
Exemp1e référence 8
3- Acétylamino-di(éthoxycarbonvl)méthyl -2,5-dioxopyr-
rolidine Dans 10 ml de diméthylformamide, on dissout 600 mg de
3-Cacétylamino-di(éthoxycarbonyl)méthylj -1-(2,2,2-trichloré-
thoxycarbonyl)succinimide et après avoir ajouté 1 ml d'acide acétique, on refroidit le mélange à -10 C, -15 C. Puis, on ajoute 0,5 g de poudre de zinc et on agite le mélange à la même température que ci-dessus pendant deux heures. On filtre le mGange réactionnel et on lave les produits insolubles avec ml de chloroforme. Le filtrat et les eaux de lavage sont réunis, lavés avec de l'acide chlorhydrique 1N et de l'eau, séchés sur du sulfate de magnésium et concentrés sous pression réduite. Au résidu, on ajoute de l'éther éthylique et on laisse le mélange au réfrigérateur toute la nuit, sur quoi des cristaux
se séparent. Rendement: 210 mg.
Exemple référence 9
3-_rétylamino-di(éthoxvcarbonvl)méthyl]-2,5-dioxo-
pyrrolidine Dans 1 1 d'éthanol, on dissout 31,6 g de sodium, puis après
avoir ajouté 300 g d'acétylaminomalonate de diéthyle à la tempé-
rature ordinaire, on agite le mélange pendant deux heures. Au mélange réactionnel, on ajoute goutte à goutte une solution de 144,5 g de 2bromosuccinamate de méthyle dans l'éthanol (350 ml) tout en refroidissant avec de la glace et on agite le mélange refroidi par de la glace pendant une heure puis on l'agite à la température ordinaire pendant encore une heure. Ce mélange réactionnel est concentré sous pression réduite, puis on ajoute
des portions d'eau et d'acétate d'éthyle de 1 X et on agite.
On sépare la couche aqueuse et on extrait ensuite la couche d'acétate d'éthyle avec 500 ml d'eau. Ces couches aqueuses sont mélangées, lavées avec 1 d'acétate d'éthyle, réglées à pH 1,5 avec de l'acide chlorhydrique concentré et mises au
réfrigérateur. Les cristaux obtenus sont recueillis par filtra-
tion, lavés à l'eau et séchés sous pression réduite. Rendement: g. La liqueur-mère de cristallisation et les produits de lavage sont mélangés, concentrés à environ l,1 et extraits
quatre fois avec des portions de 250 ml d'acétate d'éthyle.
L'extrait d'acétate d'éthyle est lavé avec du chlorure de
sodium aqueux saturé, séché sur du sulfate de sodium et con-
centré sous pression réduite. Au résidu, on ajoute 14 d'éther éthylique et le mélange est mis au réfrigérateur. Les cristaux formes sont recueillis par filtration et lavés à l'éther éthylique, on obtient une récolte supplémentaire de cristaux
de 11l g.
Analyse élémentaire: Calculé pour C13H18N207 C, 49t68; H, 5,77; N, 8,91 r0......... : C, 49,67; H, 5,70; N, 8,85
I Kr -
IR KBr cm - 1790, 1740, 1718, 1700 max RMN(DMSO-d6)6: 1172(1H,large s,CONHCO-), 8;29(1H,s, -CONH-), 4rl9(2Hq,J=6,-C02CH2CH3) r 2 -2 3 4,08(2H,q, J=6,-CO2CH2CH3), 3,74(1H,t, J=7,3-H), 2,82(2H,d,J=7,4-H), 1,92(3H,s, NHCOCH3), 1r2l(3H,t,J=6,-CO2CH2CH3), (3H,t,J=6,-CO2CH2CH3) Exemple référence 10
3-[Acétylamino-di( éthoxycarbonyl)méthyl-2,5-dioxopyr-
rolidine Dans 100 ml d'éthanol, on dissout 3,4 g de sodium, puis après avoir ajouté 32 g d'acétylaminomalonate de diéthyle, on chauffe le mélange au reflux endant deux heures. Au mélange réactionnel, on ajoute goutte à goutte une solution de 16,5 g de 2-bromosuccinamate d'éthyle dans l'éthanol (40 ml) et on
chauffe le mélange au reflux sous agitation pendant 30 minutes.
Ce mélange réactionnel est concentré sous pression réduite,
puis on ajoute de l'acétate d'éthyle et de l'eau, et on agite.
La couche aqueuse est séparée et la couche d'acétate d'éthyle est extraite à l'eau. Ces extraits aqueux sont mélangés, lavés
à l'acétate d'éthyle, réglés à pH 1,5 avec de 1' acide chlorhy-
drique concentré et extraits avec de l'acétate d'éthyle.L'extrait est lavé à l'eau, séché sur du sulfate de sodium anhydre et concentré sous pression réduite. Au résidu, on ajoute de l'éther éthylique et le mélange est mis au réfrigérateur, sur quoi
des cristaux se séparent. Rendement: 7,3 g.
Exemple 1 (2,5-Dioxopyrrolidin-3-yl)glycine
Dans 1,5 1 d'acide chlorhydrique 2N, on met en sus-
pension 60 g de 3-facétylamino-di(éthoxycarbonyl)méthyl] -2,5-
dioxopyrrolidine et on chauffe la suspension au reflux sous agitation pendant 15 heures. Le mélange réactionnel est concentré à siccité sous pression réduite par distillation azeotropique avec du n-butanol et le résidu est dissous dans 1, d'eau. Le pH de cette solution est ajusté à 22-,5 avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on met la
solution au réfrigérateur, sur quoi des cristaux se séparent.
Rendement: 9,3 g. La liqueur-mère de cristallisation et les eaux de lavage sent mélangées et adsorbées sur une colonne (1t) d"'Amberlite IRA- 68" (forme OH-, Rohm and Haas Co.). Apres avoir lavé la colonne à l'eau, on réalise l'élution avec de l'acide acétique à 3 %. Les fractions contenant le composé
recherché sont réunies et concentrées sous pression réduite.
On obtient 2,1 g de cristaux.
La liqueur-mère est soumise à une chromatographie
sur colonne sur charbon actif (250 ml) et éluée avec de l'eau.
L'éluat est concentré sous pression réduite et on obtient
une récolte supplémentaire de 1,2 g de cristaux.
Analyse élémentaire: Calculé pour C6H8N204: C, 41186; H, 4168; N, 16,28 Trouvé: C, 41179; H, 4r51; N, 16,28 IvKBr c-1 IR vxBr cm': 1783, 1715 MN(D20 +DC1)6: 4,87(1H,d,J=5,H02C-CH-NH2), 3/87(1H,ddd, J=5 & 5,5 & 9,3-H) , 3,28(1H,dd,J=9 & 18,
4-H), 2,87(1H,dd,J=5.5 & 18,4-H).
Exemple 2
Benzyloxycarbonyl-2-(2,5-dioxopyrrolidin-3-yl)glycine Dans 250 ml de mélange eau-dioxane (1/1), on met en suspension 10 g de 2-(2,5dioxopyrrolidin-3-yl)glycine ettout en refroidissant à 0-5 C,l'aminoacide ci-dessus est dissous en ajoutant 70 ml d'hydroxyde de sodium 1 N. A cette solution on ajoute 15 ml de chlorure de benzyloxycarbonyle et, en ajustant le pH à 7,1-7,4 avec du bicarbonate de
sodium, on agite le mélange à la même température que ci-
dessus pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite pour chasser le solvant organique et le concentré est lavé avec de l'acétate d'éthyle. Le pH de la couche aqueuse est ajusté à 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré et cette couche est laissée au réfrigérateur toute
la nuit pour obtenir des cristaux. Rendement: 15,8 g.
Analyse élémentaire: calculé pour C14H14N206: C, 54,90; H, 4,61; N, 9,15 Trouvé: C, 54t83; H, 4t72; N, 9<08
KBr -1.
IR vK cm: 1785(ép.), 1735, 1720 max pMNtDMSO-d6)6: 11115(lH,s,-CONHCO-), 7,74(lH,d,J=9,-CONH-), 7 33(5H,s,C6H5-), 5,00(2H,s,C6H5CH2-), 4f62(lH,dd, J=4 & 9, -C0-CH-NH-), 3e25-3.55
(lH,m,3-H), 2,3-2,9(2H,m,4-Hx2).
Exemple 3
Ester méthylique de la benzyloxycarbonyl-2-(2,5-dioxopyrro-
lidin-3-yl)glycine
Dans 300 ml de méthanol, on dissout 2 g de benzyl-
oxycarbonyl-2-(2,5-dioxopyrrolidin-3-yl)glyclne ettout en refroidissant avec de la glaee on ajoute un excès d'une solution éthérée de diazométhane. On agite le mélange, tout en le refroidissant avec de la glace, pendant 2 heures puis on le concentre sous pression réduite. Le concentré est chromatographié sur une colonne de gel de silice et élué avec un mélange toluène-acétone (4:1). L'éluat est concentré sous pression réduite et après addition d'éther éthylique au résidu, on laisse le mélange toute une nuit au réfrigérateur
pour obtenir des cristaux. Rendement: 1,3 g.
Analyse élémentaire: calculé pour C15H16N206:
C: 56,25; H: 5,04; N: 8,75
trouvé:
C: 56,01: H: 5,12; N: 8, 67
IR VKBr cm: 1 1795, 1740, 1693 max EMN(DMSO-d6)6: 11,23(lH,arge,-CONHCO-), 7,98(1H,d,J=9, -CONH-), 7,39(5H,s,C6H5CH2-), 5t08(2H,s, C6H5CH_2-), 4, 68(1H,dd,J=4,5 & 9,-CO-CH-NH-), 3t63(3H,s,-CO2CH3), 3rl-3,5(1H,m,3-H), 2, 2-2;95(2H,m,4-Hx2).
Exemple 4
Ester méthylique de la benzyloxycarbonyl-2-(2,5-dioxoPYrro-
lidin-3-yl)glyclne Dans 300 ml de méthanol, on met en suspension
g de benzyloxycarbonyl-2-(2,5-dioxopyrrolidin-2-yl)-
glycine et, tout en refroidissant à -20 C ou à une tempéra-
ture inférieure, on aJoute goutte à goutte 10 g de chlorure de thionyle. On agite le mélange à 0-50C pendant 4 heures
puis à la température ordinaire pendant 20 heures. Le mé-
lange réactionnel est concentré sous pression réduite et le résidu est dissous dans l'acétate d'éthyle. La solution d'acétate d'éthyle est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le concentré est chromatrographlé sur une colonne de gel de silice et
élué avec un mélange toluène-acétone (4/1). L'éluat est con-
centré sous pression réduite et on ajoute au résidu de l'éther éthylique pour obtenir des cristaux. Rendement: 5,8g.
Exemple 5
Ester méthylique de la benzyloxycarbonyl-2-e-(2,4-diméthoxy-
benzyl)-2,5-dloxopyrrolldln-3-yl glycine Dans 100 ml de tétrahydrofuranne, on dissout 3,2 g
d'ester méthylique de benzyloxycarbonyl.2-(2,5-dioxopyrrolldln-
3-yl)glycine, 1,8 g d'alcool 2.,.4-diméthoxybenzylique et 3,9 g de triphénylphosphlne et, tout en refroidissant avec de la glace, on aJoute 2 ml d'azodicarboxylate dléthylique. On agite le mélange à la température ordinaire pendant une heure et on le concentre sos pression réduite. Le résidu est dissous
dans l'acétate d'éthyle, et la solution est lavée successive-
ment avec du bicarbonate de sodium à 5 % et de l'acide phos-
phobique k 10 % et séchée sur du sulfate de sodium. La solu-
tion est concentrée sous pression réduite et le concentré est chromatographié sur une colonne de gel de silice, l'élution
étant réalisée avec le mélange toluène-acétate d'éthyle (7/3).
L'éluat est concentré sous pression réduite et au résidu on ajoute de l'éther de pétrole. Le précipité est recuellll par
filtration et séché. Rendement: 1,2 g.
IR'KBr -1 2IR KBrcm- 1: 1785 (ép.), 1725, 1705 max
Exemple 6
Ester méthylique de la 2-Z/-(2,4-dlméthoxybenzyl)-2,5-dloxo-
pyrrolidln-3-yl --glyclne Dans un mélange de 50 ml de méthanol et de 5 ml d'acide acétique, on dissout 3 g d'ester méthylique de la
benzyloxycarbonyl-2--l1-(2,4-diméthoxybenzyl)-2,5-dioxopyrro-
lidln-3-yl_7glycine et après avoir ajouté 500 mg de noir de palladium, on agite le mélange dans un courant d'hydrogène à
la température ordinaire pendant 2 heures et demie. Le cata-
lyseur est éliminé par filtration et le filtrat est concentré
à siccité sous pression réduite. Le concentré est chromato-
graphié sur une colonne de gel de silice et élué avec un mélange toluèneacétone (4/1). L'éluat est concentré sous pression rédulte et au résidu on aJoute 100 ml de mélange éther éthyllque/éther de pétrole (1/5). On laisse le mélange toute une nuit au réfrigérateur et le précipité obtenu est
recueilli par filtration et séché. Rendement: 1,4g.
Exemple 7
Ester 2,2,2-trichloroéthylique de la benzyloxycarbonyl-2-
(2,5-dioxopyrrolidin-3-yl)glycine Dans 50 ml de tétrahydrofurane, on dissout 6,2 g de benzyloxocarbonyl-2-(2,5-dioxopyrrolidin-3-yl)glyclne puis après avoir aJouté 1,2 ml de pyridine, on aJoute goutte
à goutte une solution de 5,4 g de chloroformiate de 2,2,2-
trichloroéthyle dans 30 ml de tétrahydrofurane tout en refroi-
dissant à 0-5 C. Le mélange réaetlonnel est agité à la même température que ci-dessus pendant 30 minutes et chauffé au
reflux pendant 5 minutes puis concentré à siccité sous pres-
sion téduite. Le résidu est extrait avec de l'acétate d'éthyle et l'extrait est lavé à l'eau, séché sur du sulfate de sodium
et concentré sous pression réduite. Le concentré est chroma-
tographié sur une colonne de gel de silice et élué avec un mélange toluène-acétate d'éthyle (3/1). L'éluat est concentré sous pression réduite, et le résidu est dissous dans une petite quantité d'éther éthylique. Après l'addition d'éther
de pétrole à la solution, le mélange est laissé dans un réfri-
gérateur toute la nuit pour obtenir des cristaux. Rendement:
1,1 g.
Analyse élémentaire: Calculé pour C16H15N206C13: C, 43,90; H, 3,46; N, 6, 40; Cl, 24730 Trouvé: C, 43,85; H, 3,17; N, 6 39; Cl, 24759 IR vKBx cm: 1775, 1730, 1715 maxÀ, RMN(DMSO-d6)6: 11 01 (lH,lar--,-CONHCO-), 7,37(5H, s, C6H5-), 70t5(lH,d,J=9,-CONH-), 513(2H,s, -OCH2-), 4r91(1H,dd,J=4r5 & 9, -OC-CH-NH-), 4y81(2H,s,-OCH2-), 3).35-3,65(1H,m,3-H), 2.5-3,l(2H,m,4-H)
Exemple 8
Ester 2,2,2-trichloroéthyllque de la benzyloxycarbonyl-2-
(2,5-dioxopyrrolldln-3-yl)glyclne Dans 30 ml de tétrahydrofuranne, on dissout 1,53g de benzyloxycarbonyl-2-(2,5-dioxopyrrolidin-3-yl)glyclne et 1 ml de 2,2,2-trlchloréthanol et, tout en refroidissant à 0-5 C, on aJoute 0,8 ml de pyridine. Ensuite, on ajoute 1,2 g de dicyclohexylcarbodl-lmlde et on agite le mélange à la
m8me température que cil-dessus pendant 2 heures et à la tem-
pérature ordinaire pendant 18 heures. La dicyclohexylurée se séparant par précipitation est filtrée et le filtrat est
concentré sous pression réduite. Le résldu est aJouté à unmlgan.
et la Pd'acide d io queaNetaoétated^yle/oche d'acétate d'éthyle est séparée, lavée avec de l'acide chlorhydrique 2N, séchée sur du sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le concentré est chromatographié sur une colonne de gel de silice
et élué avec un mélange toluène-acétate d'éthyle (3/1).
L'éluat est concentré sous pression réduite et le résidu est
cristallisé dans le mélange éther éthyllque-éther de pétrole.
Rendement: 0,7 g.
Exemple 9
Ester benzylique de la benzyloxycarbonyl-2-(2,5-dioxopyroo-
lidln-3-yl)glyclne Dans 100 ml de tétrahydrofuranne, on dissout
4,6 g de benzyloxycarbonyl-2-(2,5-dloxopyrrolldln-3-yl)-
glyclne et 2,5 ml d'alcool benzyllque et, tout en refroldis-
sant à 0-5 C, on aJoute successivement à la solution 2,4 ml de pyridine et 3,6 g de dicyclohexylcarbodl4mlde. On agite le mélange à la même température que cl-dessa pendant 4 heures puis à la température ordinaire pendant 18 heures. La dlcyclohexylurée préclpitée est éliminée par filtration et le flltrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est versé dans un mélange de 300 ml d'acide chlorhydrique 2N et de 301 ml d'acétate d'éthyle. La couche d'acétate d'éthyle est séparée, lavée avec de l'acide chlorhydrique 2N, séchée
sur du sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite.
Le concentré est chromatographié sur une colonne-de gel de silice et élué avec un mélange toluène-acétate d'éthyle
(3/1). L'éluat est concentré sous pression réduite et le résl-
du est dissous dans une petite quantité d'éther éthylique. A cette solution on aJoute de l'éther de pétrole pour obtenir des
cristaux. Rendement: 4,8 g.
Analyse élémentaire: Calculé pour C21H20N206: C, 63t63; H, 5r09; N, 7107 Trouvé: C, 63r48; H, 5,31; N, 7,47 IR vKBr cm 1 1780(sh), 1720, 1700 max RMn (DMSO-d6)6: 11,21(1H, large,-CONHCO-), 8,02(1H,d, J=9,-CONH-), 7T37(10H,s,C6H5-), 5t13(2H, s,-OCH2-), 5,07(2H,s,-OCH2-), 4,72(1H,dd, J=4t5 & 9,-OC-CH-NH-), 3.2-3r45(1H,m,
3-H), 2t2-2t9(2H,m,4-H).
Exemple 10
Sel de sodium de la benzyloxycarbonyl-L-alanyl-2-(2,5-dloxo-
pyrrolldin-5-yl)glyeine Dans 40 ml de tétrahydrofuranne, on dissout 2,2 g de benzyloxycarbonyl-L-alanlne et, tout en refroidissant à -300C, on aJoute 2 g de pentachlorure de phosphore. On agite le mélange à-20 C, 150C, pendant 30 minutes. Dans ml d'une solution de méthanol à 20% dans l'eau, on met en suspension 1,4 g de 2-(2,5-dioxopyrrolldln-3-yl)glycine et on ajuste le pH de la suspension à 8-9 avec de la triéthylamine
puis on refroidit la suspension à -15 , -10 C. A cette suspen-
sion, on aJoute goutte à goutte le mélange préparé pr4alable-
ment et, après avoir réglé son pH à 8-9 avec de la tréiylamine, on agite le mélange à une température de -100C, -5 C, pendant
une heure puis à la température ordinaire pendant 50 minutes.
On aJuste le pH de ce mélange réactlonnel à 7 avec de l'acide
chlorhydrique 2N et on concentre le mélange sous pression ré-
duite. Au résidu on aJoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle puis on agite le mélange. La couche aqueuse est séparée et la couche d'acétate d'éthyle est extraite ensuite à l'eau. Ces couches aqueuses sont mélangées, aJustées à pH 2, ou à un pH inférieur, avec de l'acide chlorhydrique concentré, saturées
avec du chlorure de sodium, et extraites à l'acétate d'éthyle.
L'extrait d'acétate d'éthyle est lavé avec du chlorure de sodium aqueux saturé et,après avoir aJouté de l'eau,on aJuste le PH à 5 avec une solution à 5% de bicarbonate de sodium tout en agitant. La couche aqueuse est séparée puis la couche d'acétate d'éthyle est extraite à l'eau. Ces couches aqueuses
sont mélangées et concentrées sous pression réduite. Le con-
centré est chromatographlé sur une colonne (250 ml) de gel "MCI CHP-20P" (Mitsubishi Chemical Industries, Ltd.,Japan) et après avoir lavé la colonne avec de l'eau, on réalise l'élution progressive avec de l'eau et du méthanol aqueux (Jusqu'à la concentration en méthanol de 40%). L'éluat est concentré sous pression réduite et lyophillsé pour obtenir le
sel de sodium de la benzyloxycarbonyl-L-alanyl-2-(2,5-dloxo.
pyrrolldln-3-yl)glyclne. Analyse élémentaire: Calculé pour C17H18N307NaH20: C, 48r92; H, 4r83;
N, 10,07
Trouvé: C, 48,83; H, 5,05;
N, 10,14
IR vKBr cm-1: 1780, 1725, 1710, 1620 max RMN (D20)f6: 7T49(5H,s,-CH2C6H5), 5121(2H,s,-CH2C6H5), CO2Na 4,72(1H,d,J=5,-NH-CH-CH/), 4123(1H,q,J=7, CH NH-CH-CO-), 312-3,6(1H,m,3-H), 2r2-3(2H,m,
4-H), 1146(3H,d,J=7,YCHCH3).
Exemple 11
Ester de benzhydryle de la benzyloxycarbonyl-L-alanyl-2-
(2,5-diloxopyrrolidln*3-yl) glycine De la même manière que dans l'exemple 10, on effectue l'acylatlon de 7,5 g de (2,5-dioxopyrrolidin-3-yl) glycine avec du chlorure de benzyloxycarbonyl-L-alanyle pour
obtenir la benzyloxycarbonyl-L-alanyl-2 (2,5-dioxopyrrolidin-
3-yl)glyclne. A une solution du dérivé dlpeptide ci-dessus dans l'acétate d'éthyle,on ajoute du diphényldlazométhane Jusqu'à persistance d'une couleur pourpre rougeâtre, et on
agite le mélange à la température ordinaire pendant une heure.
Le mélange réactlonnel est lavé à l'eau, séché sur du sulfate de sodium et concentré sous pression réduite. Le concentré est chromatographié sur une colonne de gel de silice et élué avec un mélange toluène acétate d'éthyle (1/1). L'éluat est concentré sous pression réduite et on aJoute au résidu un mélange d'éther éthylique et d'éther de pétrole (1/4). On laisse le mélange au réfrigérateur pour obtenir un précipité
d'ester de benzhydryle. Rendement: 16 g.
Analyse élémentaire: Caleulé pour C29H29N307: C, 65152; H, 5t50; N, 7t91 Trouvé: C, 65r42; H, 5,64; N, 7i81 IR vKBr cm-1: 1780(ép), 1740, 1700 max RMN (DMSO-d6)ô: 7135(15H,s,C6H5x3), 6r77(1H,s,-CH(C6H5)2), 4198(2H,s,C6H5CH2-), 4,85-511(lH,m, Co - CH
2 C 3
-NH-CH-CHt3, 3f9-4r3(1H,m,-NH-CH-CO-), 373-3T6(lH,m,3-H), 2 3-2r7(2H,m,4H), 1l05-1r25(3H,m,CH3CH-).
Exemple 12
Sel de sodium de la benzyloxycarbonyl-D-alanyl-2-(2,5-dioxo-
pyrrolidln*3-yl)glycine Dans 60 ml de tétrahydrofuranne, on dissout 5,2 g de benzyloxycarbonyl-D-alanine et, après avoir ajouté 5g de pentachlorure de phosphore tout en refroidissant à -30 C,
on agite le mélange à -201C, -15 c, pendant 30 minutes.
D'autre part, on met en suspension 1,7 g de 2-(2,5-dioxopyr-
rolidin-5-yl)glycine dans 150 ml d'un mélange eau-méthanol
(2/1) et, après avoir refroidi la suspension à une tempéra-
ture de -10O C, environ -150C, on aJuste son pH à 10,5 avec de la triéthylamine pour la dissolution. A cette solution on aJoute des portions de 5 ml dela solution de chlorure de benzyloxycarbonyl-D-alanyle citée ci-dessus. On aJuste le pH du mélange à 10-10,5 avec de la triéhylamine et on agite à -15"C, -10C, pendant une heure. On réajuste le pH à 9,5 et on agite à 0-5 C pendant encore une heure. Le pH du mélange réactionnel est aJusté à 5 avec de l'acide chlorhydrique 2N
et ce mélange est concentré sous pression réduite. Le con-
centré est réglé à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique con-
centré et extrait quatre fois avec de l'acétate d'éthyle.
Les extraits d'acétate d'éthyle sont mélangés et lavés avec du chlorure de sodium aqueux saturé. On ajoute de l'eau à la couche éthylique et on aJuste son pH à 5 en ajoutant de l'eau et en ajoutant goutte à goutte une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, tout en agitant. Après avolr agité la solution, la couche aqueuse est séparée puis la couche d'acétate d'éthyle est extraite avec de l'eau. Ces extraits sont mélangés, lavés avec de l'acétate d'éthyle et concentrés sous pression réduite. Le concentré est chromatographié sur colonne (250 ml) de gel "MIC CHP-20P" et, après avoir lavé la colonne avec de l'eau, on réalise l'élution progressive
de l'eau avec un mélange méthanol 40%-eau. L'éluat est con-
centré sous pression réduite, et lyophilisé pour obtenir le
sel de sodium de benzyloxycarbonyl-D-alanyl-2-(2,5-dioxopyr-
rolldin-3-yl)glyclne. Rendement: 1,3 g.
Analyse élémentaire: Calculé pourC17Hi8N307Na'l,5H20: C, 47189; H, 4,96;
N, 9,86
Touvé: C, 47191; H, 5104;
N, 9;77
IR vKBr cm-1 1780, 1725, 1710, 1620.
max
Exemple 13
Bromhydrate de L-alanyl-2(2,5-dloxopyrrolidin-3-yl)glycine
A 5,3 g d'ester benzhydryle de la benzyloxy-
carbonyl-L-alanyl-2-(2,5-dioxopyrrolidin-3-yl)glyclne,on aJoute 10 ml d'une solution à 30% d'acide bromhydrique dans l'acide acétique et on aglte le mélange à la température ordinaire pendant une heure. Au mélange réactlonnel on ajoute de l'éther éthylique et on recueille le précipité obtenu par
filtration. Rendement: 3,2 g.
Aanalyse élémentalre: Calculé pour C9Hl3N305 HBr: C, 33135; H, 4135; N, 12196 Trouvé: C, 33,71; H, 4 18; N, 13?11 IR vKBr cm 1 1780, 1730, 1695 max CObH CH
*2, 3
RMN(D20) 6: 4778(1H,d,J=5,-NH-CH-), 4,46(1H,q,J=7,H2N-CH-CO-), 3,25-3. 7(1H,m,3-H), 272-2,95(2H,m,4-H), 1l45
(3H,d,J=7,CH -CH-).
-3 o
Exemple 14
L-Alanyl-2-(2,5-dioxopyrrolidin-3-yl)glycine Dans 20 ml de diméthylformamlde, on dissout lg
d'ester méthylique de 2-j-l-(2,4-diméthoxybenzyl)-2,5-dloxo-
pyrrolidin-3-yl7glycine et 1,5g d'ester N-hydroxysuccinimife de la benzyloxycarbonyl-L-alanine, et on agite la solution à la température ordinaire pendant.50 heures. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite et le résidu est dissous dans l'acétate d'éthyle, lavé avec de l'acide chlorhydrique 2N et du bicarbonate de sodium saturé, séché
sur du sulfate de sodium et concentré sous pression réduite.
Au résidu on ajoute de l'éther de pétrole pour obtenir l'ester
méthylique de la benzyloxycarbonyl-L-alanyl-2-l-(2,4-diméthoxy-
benzyl)-2,5-dioxopyrrolidin-3-yl7glycilne sous forme d'une pou-
dre blanche. On dissout cette poudre dans un mélange de 50 ml de méthanol et de 10 ml d'acide acétique et on agite avec 500 ml de noir de palladium dans un courant d'hydrogène à la
température ordinaire pendant 3 heures. On élimine le cataly-
seur par filtration et le filtratest concentré sous pression réduite. On fait sécher le résidu dans un dessiccateur toute la nuit et on le dissout dans 50 ml de méthanol. Tout en aJustant le pH à 9-10 avec de l'hydroxyde de sodium 1N, on
agite la solution à la température ordinaire pendant 3 heures.
Ce mélange réactionnel est aJusté à pH 5 et concentré sous pression réduite. Le résidu est séché dans un dessiccateur toute la nuit, dissousdans 10 ml d'une solution à 30% d'acide bromhydrique dans l'acide acétique, et agité à la température
ordinaire pendant 3 heures. On concentre le mélange réaction- nel sous pression réduite et on dissout le résidu dans l'eau
et on aJuste son pH à 4 avec du bicarbonate de sodium saturé.
On chromatrographie la solution sur une colonne (200 ml) de gel "MCI CHP20P", et on réalise une élution progressive de l'eau avec un mélange méthanol aqueux 59 %-eau. On concentre l'éluat sous pression réduite et on le lyophilise pour obtenir la L-alanyl-2-(2,5-dloxopyrrolldin-3-yl) glycine sous forme
d'une poudre blanche.
Exemple 15
L-alanyl-2-(5-hydroxy-2-oxopyrrolldin-3-yl)glycine Dans 20 ml d'eau, on dissout 3,2 g de bromhydrate
de L-alanyl-2-(2,5-dlosopyrrolldln-3-yl)glyclne et la solu-
tion est ajustée à pH 6 avec unesolutlon aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et refroidie à 0-5 C. A cette solution, on ajoute en uneseule fois 1,5 g de borohydrure de sodium. On agite le mélange à la même tempéiature pendant une heure tout en maintenant un pH de 8,9-9,2 avec de l'acide chlorhydrique o 2N. Le mélange réactionnel est réglé à pH 4,0 avec de l'acide chlorhydrique 2N, dilué avec 200 ml d'eau et adsorbé sur une colonne (150 ml) d'"Amberllte IRA-68" (forme OH-). Après le lavage de la colonne à l'eau, on effectue l'élution avec de l'acide acétique 0,2N. On concentre l'éluat à sicclté sous pression réduite et la poudre obtenue est chromatographlée sur une colonne de charbon actif et éluée à l'eau. L'éluat est concentré sous pression réduite et lyophillsé pour obtenir la L-alanyl-2-(5-hydroxy-2-oxopyrrolidin-3-yl)glycine sous forme
d'une poudre blanche.
nalySe élémentaire: caleulé pour C9H15N O9 2H20 C, 38 42; H, 6r81; N, 1494 C9H15 3 9' 2 H, r81 N,1f Tr'ouvé: C, 38r18, H, 6153; N, 15r19 IR vKBmax cm: 1690, 1610 max RMN (D20)6: 5125-5,6(1H,m,5-H)1 4,70(1H,d,J=5.5, -NHCH-CO2H), 4125(1H,q,J=7,H2N-CHCH3), 2,1-3,6 & 16-19(3H,
m,3-H & 4-H), 1,70(3H,d,J=7,CH3-CH-).
Exemple 16
D-alanyl-2-(5-hydroxy-2-oxopyrrolidin-3-yl)glycine
Dans 100 ml de mélange eau-méthanol-acide acétl-
que (1/1/0,2), on dissout 2,0 g de benzyloxycarbonyl-D-
alanyl-2-(2,5-dioxopyrrolidln-3-yl)glyclne, et la solution est agitée avec 600 ml de noir de palladium dans un courant d'hydrogène à la température ordinaire pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est filtré et le filtrat est concentré siccité sous pression réduite. Le résidu est dissous dans ml d'eau et, après avoir ajouté 580 mg de borohydrure de sodium à 0-5 C, le mélange est agité pendant 30 minutes tout
en aJustant le pH à 8,5-9,2 avec de l'acide chlorhydrique 2N.
Ce mélange réactlonnel est adsorbé sur une colonne (150 ml) d"'Amberlite IRA-68" (forme OH-) et après lavage de la colonne avec de l'eau, on réalise l'élution avec de l'acide acétique 0,3 N. L'éluat est concentré à sicclté sous pression résulte et la poudre obtenue est chromatographlée sur une
colonne de charbon actif (250 ml) et éluée avec de l'eau.
L'éluat est concentré sous pression réduite et lyophilisé pour obtenir la D-alanyl-2- (5-hydroxy-2-oxopyrrolidin-3-yl)glycine
sous forme d'une poudre blanche.
Analyse élémentaire: Calculé pour- C9H15N305'2H20: C, 38142; H, 6,81; N, 14,94 Trouvé: C, 38y51; H, 6r43; N, 14,74
IR vxBr cm 1: 1685, 1610.
Max
Claims (3)
1. Procédé de préparation d'un composé de formule: COOH
CH -CH-CONH-CH-CH CH
3 2
H2N j1H C'O 0&c\ / "OH N H qul comprend la réductlon d'un composé de formule: COOR2
CH3-CH-CONH-CH-CH-- CH
y 1
U
O/, -N O\
il R dans laquelle Y est un groupe qui peut être éventuellement
protégé; R1 est l'hydrogène ou un groupe protecteur; -
et R2 est l'hydrogène ou un groupe protecteur, et la soumis-
sion du prodult de réductlon à une réaction d'élimlnatlon des
groupes protecteurs,sl nécessaire.
2. Composé de formule: COOR2 I
Z-CH-CH CH2
Il o.C N/CO i11 R
dans laquelle Z est un groupe amIno qul peut être éventuel-
lement protégé; R est l'hydrogène ou un groupe protecteur; et R2 est l'hydrogène ou un groupe protecteur du groupe
carboxy.
3. Composé de formule: COOR2 !
CH3-CH-CONH- -CH- CH
3 2
Y j
C
O/ \ N / \\O
0 N
ll R
dans laquelle Y est un..groupe amino qui peut 8tre éventuel-
lement protégé; R1 est l'hydrogène ou un groupe protecteur; et R2 est l'hydrogène ou un groupe protecteur du groupe carboxy.
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