JP3145824B2 - 新規な２−シアノ−３−ヒドロキシエナミド、それらの製造法、それらを含有する製薬組成物及びそれらの薬剤としての使用 - Google Patents
新規な２−シアノ−３−ヒドロキシエナミド、それらの製造法、それらを含有する製薬組成物及びそれらの薬剤としての使用Info
- Publication number
- JP3145824B2 JP3145824B2 JP01709493A JP1709493A JP3145824B2 JP 3145824 B2 JP3145824 B2 JP 3145824B2 JP 01709493 A JP01709493 A JP 01709493A JP 1709493 A JP1709493 A JP 1709493A JP 3145824 B2 JP3145824 B2 JP 3145824B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- cyano
- group
- hydroxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/19—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/23—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same unsaturated acyclic carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、新規な２−シアノ−
３−ヒドロキシエナミド、それらの製造法、それらを含
有する製薬組成物及びそれらの薬剤としての使用に関す
る。
３−ヒドロキシエナミド、それらの製造法、それらを含
有する製薬組成物及びそれらの薬剤としての使用に関す
る。
【０００２】
【発明の概要】本発明を第一の面から見れば、本発明
は、次式（Ｉ）
は、次式（Ｉ）
【化１５】 ［ここで、Ｒ1 は下記の式
【化１６】 （ここで、Ｒ13、Ｒ14及びＲ15は、同一であっても異な
っていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子又は
１〜３個の炭素原子を含有するアルキル基を表わし、ｎ
は１、２又は３を表わす）の基を表わし、Ｒ2 は水素原
子又は１〜３個の炭素原子を含有するアルキル基を表わ
し、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 は、同一であって
も異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原
子、ＮＯ2 基、シアノ基、１〜６個の炭素原子を含有す
る直鎖若しくは分岐鎖状アルキル基、２〜６個の炭素原
子を含有する直鎖若しくは分岐鎖状アルキルカルボニル
基、３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基、
１〜６個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐鎖状ア
ルコキシ基、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖若しく
は分岐鎖状アルキルチオ基、下記の式
っていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子又は
１〜３個の炭素原子を含有するアルキル基を表わし、ｎ
は１、２又は３を表わす）の基を表わし、Ｒ2 は水素原
子又は１〜３個の炭素原子を含有するアルキル基を表わ
し、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 は、同一であって
も異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原
子、ＮＯ2 基、シアノ基、１〜６個の炭素原子を含有す
る直鎖若しくは分岐鎖状アルキル基、２〜６個の炭素原
子を含有する直鎖若しくは分岐鎖状アルキルカルボニル
基、３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基、
１〜６個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐鎖状ア
ルコキシ基、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖若しく
は分岐鎖状アルキルチオ基、下記の式
【化１７】 （ここで、ｍは０、１、２又は３を表わし、ｎは１、２
又は３を表わし、Ｈａｌ、Ｈａｌ1 、Ｈａｌ2 及びＨａ
ｌ3 は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ
ハロゲン原子を表わす）の基のうちから選択される基、
又は次式
又は３を表わし、Ｈａｌ、Ｈａｌ1 、Ｈａｌ2 及びＨａ
ｌ3 は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ
ハロゲン原子を表わす）の基のうちから選択される基、
又は次式
【化１８】 （ここで、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は、同一で
あっても異なっていてもよく、それぞれＲ3 、Ｒ4 、Ｒ
5 、Ｒ6 及びＲ7 について上で定義した基のいずれかを
表わす）の基を表わし、或いはＲ4 及びＲ5 は一緒にな
って基−Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ−を表わすがＲ3 、Ｒ6 及びＲ
7 は上で定義した通りである］の化合物並びにそれらの
塩基付加塩を提供する。また、本発明は、式（Ｉ）の化
合物の全ての互変異性体にまで及ぶ。
あっても異なっていてもよく、それぞれＲ3 、Ｒ4 、Ｒ
5 、Ｒ6 及びＲ7 について上で定義した基のいずれかを
表わす）の基を表わし、或いはＲ4 及びＲ5 は一緒にな
って基−Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ−を表わすがＲ3 、Ｒ6 及びＲ
7 は上で定義した通りである］の化合物並びにそれらの
塩基付加塩を提供する。また、本発明は、式（Ｉ）の化
合物の全ての互変異性体にまで及ぶ。
【０００３】用語「１〜３個の炭素原子を含有するアル
キル基」とは、本発明で使用するときは、メチル、エチ
ル、プロピル又はイソプロピル基を意味する。用語「１
〜６個の炭素原子を含有するアルキル基」とは、本発明
で使用するときは、例えばメチル、エチル、プロピル又
はイソプロピル基、或いは直鎖又は分岐鎖状のブチル、
ペンチル又はヘキシル基を意味する。用語「直鎖又は分
岐鎖状のアルコキシカルボニル基」とは、本発明で使用
するときは、例えばアセチル、エチルカルボニル、プロ
ピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボ
ニル又はイソペンチルカルボニル基を意味する。用語
「３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基」と
は、本発明で使用するときは、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基を意味す
る。用語「１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシ
基」とは、本明細書で使用するときは、例えばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ又はイソプロポキシ基、或い
は直鎖又は分岐鎖状のブトキシ、ペンチルオキシ又はヘ
キシルオキシ基を意味する。用語「１〜６個の炭素原子
を含有するアルキルチオ基」とは、本明細書で使用する
ときは、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ
又はイソプロピルチオ基、或いは直鎖又は分岐鎖状のブ
チルチオ、ペンチルチオ又はヘキシルチオ基を意味す
る。用語「ハロゲン原子」とは、本明細書で使用すると
きは、弗素、塩素、臭素又は沃素原子を包含する。
キル基」とは、本発明で使用するときは、メチル、エチ
ル、プロピル又はイソプロピル基を意味する。用語「１
〜６個の炭素原子を含有するアルキル基」とは、本発明
で使用するときは、例えばメチル、エチル、プロピル又
はイソプロピル基、或いは直鎖又は分岐鎖状のブチル、
ペンチル又はヘキシル基を意味する。用語「直鎖又は分
岐鎖状のアルコキシカルボニル基」とは、本発明で使用
するときは、例えばアセチル、エチルカルボニル、プロ
ピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボ
ニル又はイソペンチルカルボニル基を意味する。用語
「３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基」と
は、本発明で使用するときは、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基を意味す
る。用語「１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシ
基」とは、本明細書で使用するときは、例えばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ又はイソプロポキシ基、或い
は直鎖又は分岐鎖状のブトキシ、ペンチルオキシ又はヘ
キシルオキシ基を意味する。用語「１〜６個の炭素原子
を含有するアルキルチオ基」とは、本明細書で使用する
ときは、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ
又はイソプロピルチオ基、或いは直鎖又は分岐鎖状のブ
チルチオ、ペンチルチオ又はヘキシルチオ基を意味す
る。用語「ハロゲン原子」とは、本明細書で使用すると
きは、弗素、塩素、臭素又は沃素原子を包含する。
【０００４】塩基付加塩は、無機又は有機塩基との塩で
あってよく、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、
カルシウム、マグネシウム及びアンモニウム塩のような
無機塩基により形成された塩、或いはメチルアミン、プ
ロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、ト
リエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、
トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノール
アミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミ
ン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リジ
ン、アルギニン、ヒスチジン及びＮ−メチルグルカミン
のような有機塩基により形成された塩であってよい。
あってよく、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、
カルシウム、マグネシウム及びアンモニウム塩のような
無機塩基により形成された塩、或いはメチルアミン、プ
ロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、ト
リエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、
トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノール
アミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミ
ン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リジ
ン、アルギニン、ヒスチジン及びＮ−メチルグルカミン
のような有機塩基により形成された塩であってよい。
【０００５】本発明の好ましい化合物は、Ｒ3 、Ｒ4 、
Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 が、同一であっても異なっていても
よく、それぞれ水素、弗素、塩素、臭素若しくは沃素原
子、メチル、エチル、ｔ−ブチル、メトキシ、メチルチ
オ、トリフルオルメチル、トリフルオルメトキシ、トリ
フルオルメチルチオ、ペンタフルオルエチル、ブロムジ
フルオルメトキシ、シアノ、ニトロ、フェノキシ又はｐ
−クロルフェノキシ基を表わし、或いはＲ4 及びＲ5 が
一緒になって基−Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ−を表わすがＲ3 、Ｒ
6 及びＲ7 が上で定義した通りであり、Ｒ2 が水素原子
又はメチル基を表わし、Ｒ1 が上で記載の通りである式
（Ｉ）の化合物である。
Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 が、同一であっても異なっていても
よく、それぞれ水素、弗素、塩素、臭素若しくは沃素原
子、メチル、エチル、ｔ−ブチル、メトキシ、メチルチ
オ、トリフルオルメチル、トリフルオルメトキシ、トリ
フルオルメチルチオ、ペンタフルオルエチル、ブロムジ
フルオルメトキシ、シアノ、ニトロ、フェノキシ又はｐ
−クロルフェノキシ基を表わし、或いはＲ4 及びＲ5 が
一緒になって基−Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ−を表わすがＲ3 、Ｒ
6 及びＲ7 が上で定義した通りであり、Ｒ2 が水素原子
又はメチル基を表わし、Ｒ1 が上で記載の通りである式
（Ｉ）の化合物である。
【０００６】本発明の特に好ましい化合物は、Ｒ1 が下
記の式
記の式
【化１９】 の基を表わし、Ｒ2 が水素又はメチル基を表わし、Ｒ
3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 が、同一であっても異な
っていてもよく、それぞれ水素、弗素、塩素若しくは臭
素原子又はメチル、トリフルオルメチル、トリフルオル
メトキシ、ニトロ、シアノ若しくはフェノキシ基を表わ
す式（Ｉ）の化合物である。
3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 が、同一であっても異な
っていてもよく、それぞれ水素、弗素、塩素若しくは臭
素原子又はメチル、トリフルオルメチル、トリフルオル
メトキシ、ニトロ、シアノ若しくはフェノキシ基を表わ
す式（Ｉ）の化合物である。
【０００７】さらに好ましい化合物は、 ・２−シアノ−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−（４
−トリフルオルメチルフェニル）ペンタ−２，４−ジエ
ンアミド、 ・２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−トリフルオ
ルメチルフェニル）ヘキサ−２，５−ジエンアミド、 ・２−シアノ−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−（４
−クロル−３−トリフルオルメチルフェニル）ペンタ−
２，４−ジエンアミド、 ・２−シアノ−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−（４
−トリフルオルメトキシフェニル）ペンタ−２，４−ジ
エンアミド、 ・２−シアノ−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−（４
−ブロムフェニル）ペンタ−２，４−ジエンアミド、 ・２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−トリフルオ
ルメチルフェニル）ヘプタ−２−エン−６−インアミ
ド、 ・２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−クロル−３
−トリフルオルメチルフェニル）ヘキサ−２，５−ジエ
ンアミド、 ・２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチル−４
−トリフルオルメチルフェニル）ヘプタ−２，６−ジエ
ンアミド、 ・２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−トリフルオ
ルメチルフェニル）ヘプタ−２，６−ジエンアミド、並
びに これらの塩基付加塩である。
−トリフルオルメチルフェニル）ペンタ−２，４−ジエ
ンアミド、 ・２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−トリフルオ
ルメチルフェニル）ヘキサ−２，５−ジエンアミド、 ・２−シアノ−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−（４
−クロル−３−トリフルオルメチルフェニル）ペンタ−
２，４−ジエンアミド、 ・２−シアノ−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−（４
−トリフルオルメトキシフェニル）ペンタ−２，４−ジ
エンアミド、 ・２−シアノ−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−（４
−ブロムフェニル）ペンタ−２，４−ジエンアミド、 ・２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−トリフルオ
ルメチルフェニル）ヘプタ−２−エン−６−インアミ
ド、 ・２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−クロル−３
−トリフルオルメチルフェニル）ヘキサ−２，５−ジエ
ンアミド、 ・２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチル−４
−トリフルオルメチルフェニル）ヘプタ−２，６−ジエ
ンアミド、 ・２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−トリフルオ
ルメチルフェニル）ヘプタ−２，６−ジエンアミド、並
びに これらの塩基付加塩である。
【０００８】本発明の化合物は、例えば下記の方法によ
り製造することができる。これらの方法は本発明の他の
特色でもある。
り製造することができる。これらの方法は本発明の他の
特色でもある。
【０００９】前記の式（Ｉ）の化合物は、例えば、 ａ）次式（II）
【化２０】 （ここで、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 は上
で定義した通りである）の化合物を水素化ナトリウムと
反応させ（要すれば触媒の存在下に）、次いで生成物を
次式(III)
で定義した通りである）の化合物を水素化ナトリウムと
反応させ（要すれば触媒の存在下に）、次いで生成物を
次式(III)
【化２１】 （ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、Ｒ1 は上で
記載の通りである）の化合物と反応させるか、或いは ｂ）上で定義した式（II）の化合物を次式(IIIA)
記載の通りである）の化合物と反応させるか、或いは ｂ）上で定義した式（II）の化合物を次式(IIIA)
【化２２】 （ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、ＲA は保護
基を有する上で定義たような基Ｒ1 を表わす）の化合物
と反応させて次式（ＩA ）
基を有する上で定義たような基Ｒ1 を表わす）の化合物
と反応させて次式（ＩA ）
【化２３】 （ここで、ＲA 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ
7 は上で定義した通りである）の化合物を得、次いで保
護基を除去してＲA が上で定義したような基Ｒ1 を表わ
す式（ＩA ）の化合物を得ることからなる方法により製
造することができる。
7 は上で定義した通りである）の化合物を得、次いで保
護基を除去してＲA が上で定義したような基Ｒ1 を表わ
す式（ＩA ）の化合物を得ることからなる方法により製
造することができる。
【００１０】前記の式（Ｉ）の化合物であってＲ1 が下
記の式
記の式
【化２４】 （ここで、Ｒ13、Ｒ14及びＲ15は上で記載の通りであ
り、ｎは２又は３である）の基を表わすものは、強塩基
の存在下に次式（Ｖ）
り、ｎは２又は３である）の基を表わすものは、強塩基
の存在下に次式（Ｖ）
【化２５】 （ここで、Ｒ2 〜Ｒ7 は上で記載の通りである）の化合
物を次式（IV）又は式（IV' ）
物を次式（IV）又は式（IV' ）
【化２６】 （ここで、Ｘは適当な脱離基、好ましくは沃素を表わ
し、ｎ、Ｒ13、Ｒ14及びＲ15は上で定義した通りであ
る）の化合物とそれぞれ反応させることによって製造す
ることができる。
し、ｎ、Ｒ13、Ｒ14及びＲ15は上で定義した通りであ
る）の化合物とそれぞれ反応させることによって製造す
ることができる。
【００１１】上記の方法のいずれ場合においても、得ら
れた式（Ｉ）の化合物は、次いで、所望により、慣用の
方法によりその塩基付加塩に転化することができる。
れた式（Ｉ）の化合物は、次いで、所望により、慣用の
方法によりその塩基付加塩に転化することができる。
【００１２】式（II）の化合物と水素化ナトリウムとの
反応は、好ましくは、テトラヒドロフランのような無水
の有機溶媒の存在下に、適当ならば水素化ナトリウムを
溶媒和できる触媒、例えばイミダゾールの存在下に行わ
れる。式（II）の化合物と水素化ナトリウムとの反応生
成物と式(III) 又は式(IIIA)の化合物との間の反応は、
テトラヒドロフランのような無水有機溶媒の存在下に低
温で行われる。ある場合には、最適な温度は０℃付近で
あろう。他の場合には、最適温度は、−８０℃〜−５０
℃の間であろう。
反応は、好ましくは、テトラヒドロフランのような無水
の有機溶媒の存在下に、適当ならば水素化ナトリウムを
溶媒和できる触媒、例えばイミダゾールの存在下に行わ
れる。式（II）の化合物と水素化ナトリウムとの反応生
成物と式(III) 又は式(IIIA)の化合物との間の反応は、
テトラヒドロフランのような無水有機溶媒の存在下に低
温で行われる。ある場合には、最適な温度は０℃付近で
あろう。他の場合には、最適温度は、−８０℃〜−５０
℃の間であろう。
【００１３】式(III) の化合物の一例として弗化プロピ
ノイルが挙げられる。このものは、例えば、プロピオー
ル酸と弗化ベンゾイルとを反応させることにより製造
し、次いで反応混合物中に蒸留することができる。基Ｒ
A が保護基を有する基Ｒ1 を表わす場合には、この保護
基は、例えばアリールセレノ又はフェニルセレノ基であ
る。このような保護基の脱保護は、例えば、溶媒の不在
下に又はメタノール／ジクロルメタンのような有機溶媒
の混合物の存在下に、過酸化水素のような過酸化物を使
用する酸化によって行うことができる。式（Ｖ）の化合
物と式（VI）又は式（VI' ）の化合物との間の反応は、
好ましくは、強塩基を使用してテトラヒドロフランのよ
うな無水有機溶媒中で低温で行こなわれる。強塩基の好
ましい例はブチルリチウムである。
ノイルが挙げられる。このものは、例えば、プロピオー
ル酸と弗化ベンゾイルとを反応させることにより製造
し、次いで反応混合物中に蒸留することができる。基Ｒ
A が保護基を有する基Ｒ1 を表わす場合には、この保護
基は、例えばアリールセレノ又はフェニルセレノ基であ
る。このような保護基の脱保護は、例えば、溶媒の不在
下に又はメタノール／ジクロルメタンのような有機溶媒
の混合物の存在下に、過酸化水素のような過酸化物を使
用する酸化によって行うことができる。式（Ｖ）の化合
物と式（VI）又は式（VI' ）の化合物との間の反応は、
好ましくは、強塩基を使用してテトラヒドロフランのよ
うな無水有機溶媒中で低温で行こなわれる。強塩基の好
ましい例はブチルリチウムである。
【００１４】式（Ｉ）の化合物は、その性質上酸性であ
る。よって、式（Ｉ）の化合物の塩基付加塩は、無機又
は有機塩基と式（Ｉ）の化合物を化学量論的割合で反応
させることにより有利に製造することができる。塩は、
相当する酸性化合物を中間で単離することなく製造する
ことができる。
る。よって、式（Ｉ）の化合物の塩基付加塩は、無機又
は有機塩基と式（Ｉ）の化合物を化学量論的割合で反応
させることにより有利に製造することができる。塩は、
相当する酸性化合物を中間で単離することなく製造する
ことができる。
【００１５】式（II）の化合物は、１９９１年１０月２
９日に出願されたヨーロッパ特許出願第９１４０２８９
０．７号に記載の方法により製造することができる。こ
のヨーロッパ特許出願に記載のように、これらの化合物
は、Ａ．野原、Ｔ．石黒他によりＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．１９８５、２８（８）に記載の方法で下記の反応式
９日に出願されたヨーロッパ特許出願第９１４０２８９
０．７号に記載の方法により製造することができる。こ
のヨーロッパ特許出願に記載のように、これらの化合物
は、Ａ．野原、Ｔ．石黒他によりＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．１９８５、２８（８）に記載の方法で下記の反応式
【化２７】 に従って、次式（IV）
【化２８】 （ここで、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 及びＲは7 前
記の通りである）の化合物を反応させることにより製造
することができる。
記の通りである）の化合物を反応させることにより製造
することができる。
【００１６】上記の方法で使用される式（IV）の化合物
は、一般に知られた化合物であるか又はそれ自体知られ
た方法に従って相当するニトロアニリンをジアゾ化し、
ジアゾニウム塩を適当な銅若しくはアルカリ金属塩（例
えばＣｕＣｌ、ＫＩ、ＮａＣＮなど）と反応させ、次い
で還元することにより製造することができる。使用する
ニトロアニリンは、例えば、ＴＰ．スラ他によりＳｙｎ
ｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍ．１９８８、１８（１６−１
７）、２１６１−５に示すように製造するすることがで
きる。式（IV）のアニリンのある種のものは、ＥＰ−Ａ
−２０６９５１号に記載の方法に従って又は相当するニ
トロベンゼン（そのいくつかは知られている）を還元す
ることにより製造することができる。上記の方法に使用
される式（Ｖ）の化合物は、一般に知られた化合物であ
るか又は特許出願ＷＯ９１／１７７４８号に記載の方法
と類似の方法により製造することができる。
は、一般に知られた化合物であるか又はそれ自体知られ
た方法に従って相当するニトロアニリンをジアゾ化し、
ジアゾニウム塩を適当な銅若しくはアルカリ金属塩（例
えばＣｕＣｌ、ＫＩ、ＮａＣＮなど）と反応させ、次い
で還元することにより製造することができる。使用する
ニトロアニリンは、例えば、ＴＰ．スラ他によりＳｙｎ
ｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍ．１９８８、１８（１６−１
７）、２１６１−５に示すように製造するすることがで
きる。式（IV）のアニリンのある種のものは、ＥＰ−Ａ
−２０６９５１号に記載の方法に従って又は相当するニ
トロベンゼン（そのいくつかは知られている）を還元す
ることにより製造することができる。上記の方法に使用
される式（Ｖ）の化合物は、一般に知られた化合物であ
るか又は特許出願ＷＯ９１／１７７４８号に記載の方法
と類似の方法により製造することができる。
【００１７】本発明の化合物は、有益な薬理学的性質を
持っている。特に注目すべき性質は、その顕著な抗炎症
活性である。また、それらは、特異的抗原による免疫細
胞の活性化を阻害することによって、刺激剤に起因する
炎症性応答反応と遅延過敏性反応の双方を抑制する。こ
れらの性質は、実験の部でさらに例示する。
持っている。特に注目すべき性質は、その顕著な抗炎症
活性である。また、それらは、特異的抗原による免疫細
胞の活性化を阻害することによって、刺激剤に起因する
炎症性応答反応と遅延過敏性反応の双方を抑制する。こ
れらの性質は、実験の部でさらに例示する。
【００１８】従って、式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩
基付加塩は薬剤として有用である。しかして、本発明を
他の面から見れば、前記の式（Ｉ）の化合物並びにそれ
らの製薬上許容できる塩基付加塩よりなる薬剤が提供さ
れる。
基付加塩は薬剤として有用である。しかして、本発明を
他の面から見れば、前記の式（Ｉ）の化合物並びにそれ
らの製薬上許容できる塩基付加塩よりなる薬剤が提供さ
れる。
【００１９】本発明の薬剤として好ましいのは、Ｒ3 、
Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 が、同一であっても異なって
いてもよく、それぞれ水素、弗素、塩素、臭素若しくは
沃素原子、メチル、エチル、ｔ−ブチル、メトキシ、メ
チルチオ、トリフルオルメチル、トリフルオルメトキ
シ、トリフルオルメチルチオ、ペンタフルオルエチル、
ブロムジフルオルメトキシ、シアノ、ニトロ、フェノキ
シ又はｐ−クロルフェノキシ基を表わし、或いはＲ4 及
びＲ5 が一緒になって基−Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ−を表わすが
Ｒ3 、Ｒ6 及びＲ7 が上で定義した通りであり、Ｒ2 が
水素原子又はメチル基を表わし、Ｒ1 が上で記載の通り
である式（Ｉ）の化合物である。
Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 が、同一であっても異なって
いてもよく、それぞれ水素、弗素、塩素、臭素若しくは
沃素原子、メチル、エチル、ｔ−ブチル、メトキシ、メ
チルチオ、トリフルオルメチル、トリフルオルメトキ
シ、トリフルオルメチルチオ、ペンタフルオルエチル、
ブロムジフルオルメトキシ、シアノ、ニトロ、フェノキ
シ又はｐ−クロルフェノキシ基を表わし、或いはＲ4 及
びＲ5 が一緒になって基−Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ−を表わすが
Ｒ3 、Ｒ6 及びＲ7 が上で定義した通りであり、Ｒ2 が
水素原子又はメチル基を表わし、Ｒ1 が上で記載の通り
である式（Ｉ）の化合物である。
【００２０】本発明の特に好ましい化合物は、Ｒ1 が下
記の式
記の式
【化２９】 の基を表わし、Ｒ2 が水素又はメチル基を表わし、Ｒ
3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 が、同一であっても異な
っていてもよく、それぞれ水素、弗素、塩素若しくは臭
素原子又はメチル、トリフルオルメチル、トリフルオル
メトキシ、ニトロ、シアノ若しくはフェノキシ基を表わ
す化合物である。
3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 が、同一であっても異な
っていてもよく、それぞれ水素、弗素、塩素若しくは臭
素原子又はメチル、トリフルオルメチル、トリフルオル
メトキシ、ニトロ、シアノ若しくはフェノキシ基を表わ
す化合物である。
【００２１】薬剤として使用するのに特に好ましいの
は、下記の化合物である。 ・２−シアノ−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−（４
−トリフルオルメチルフェニル）ペンタ−２，４−ジエ
ンアミド、 ・２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−トリフルオ
ルメチルフェニル）ヘキサ−２，５−ジエンアミド、 ・２−シアノ−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−（４
−クロル−３−トリフルオルメチルフェニル）ペンタ−
２，４−ジエンアミド、 ・２−シアノ−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−（４
−トリフルオルメトキシフェニル）ペンタ−２，４−ジ
エンアミド、 ・２−シアノ−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−（４
−ブロムフェニル）ペンタ−２，４−ジエンアミド、 ・２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−トリフルオ
ルメチルフェニル）ヘプタ−２−エン−６−インアミ
ド、 ・２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−クロル−３
−トリフルオルメチルフェニル）ヘキサ−２，５−ジエ
ンアミド、 ・２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチル−４
−トリフルオルメチルフェニル）ヘプタ−２，６−ジエ
ンアミド、 ・２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−トリフルオ
ルメチルフェニル）ヘプタ−２，６−ジエンアミド、並
びに これらの塩基付加塩。
は、下記の化合物である。 ・２−シアノ−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−（４
−トリフルオルメチルフェニル）ペンタ−２，４−ジエ
ンアミド、 ・２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−トリフルオ
ルメチルフェニル）ヘキサ−２，５−ジエンアミド、 ・２−シアノ−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−（４
−クロル−３−トリフルオルメチルフェニル）ペンタ−
２，４−ジエンアミド、 ・２−シアノ−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−（４
−トリフルオルメトキシフェニル）ペンタ−２，４−ジ
エンアミド、 ・２−シアノ−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−（４
−ブロムフェニル）ペンタ−２，４−ジエンアミド、 ・２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−トリフルオ
ルメチルフェニル）ヘプタ−２−エン−６−インアミ
ド、 ・２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−クロル−３
−トリフルオルメチルフェニル）ヘキサ−２，５−ジエ
ンアミド、 ・２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチル−４
−トリフルオルメチルフェニル）ヘプタ−２，６−ジエ
ンアミド、 ・２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−トリフルオ
ルメチルフェニル）ヘプタ−２，６−ジエンアミド、並
びに これらの塩基付加塩。
【００２２】これらの薬剤は、例えば、リウマチ様関節
炎並びに免疫学的な原因によるか又は免疫的な原因によ
らない慢性炎症性疾病（例えば、移植片対宿主病、移植
における反応、ぶどう膜炎）並びに癌の治療に有用であ
る。有効な薬用量は、使用する化合物、治療患者及び問
題の疾病によって変わるが、例えば経口投与により１日
当たり０．１ｍｇ〜２００ｍｇであってよい。本発明を
別の面から見れば、１種以上の製薬上許容できる希釈
剤、担体及び（又は）補助剤と共に前記のような式
（Ｉ）の化合物又はそれらの製薬上許容できる塩基付加
塩の少なくとも１種を活性成分として含む製薬組成物が
提供される。薬剤として使用するためには、式（Ｉ）の
化合物及びそれらの塩基付加塩は経口的、直腸又は非経
口的経路で投与するための製薬組成物中に配合すること
ができる。
炎並びに免疫学的な原因によるか又は免疫的な原因によ
らない慢性炎症性疾病（例えば、移植片対宿主病、移植
における反応、ぶどう膜炎）並びに癌の治療に有用であ
る。有効な薬用量は、使用する化合物、治療患者及び問
題の疾病によって変わるが、例えば経口投与により１日
当たり０．１ｍｇ〜２００ｍｇであってよい。本発明を
別の面から見れば、１種以上の製薬上許容できる希釈
剤、担体及び（又は）補助剤と共に前記のような式
（Ｉ）の化合物又はそれらの製薬上許容できる塩基付加
塩の少なくとも１種を活性成分として含む製薬組成物が
提供される。薬剤として使用するためには、式（Ｉ）の
化合物及びそれらの塩基付加塩は経口的、直腸又は非経
口的経路で投与するための製薬組成物中に配合すること
ができる。
【００２３】これらの製薬組成物は、例えば固体又は液
体状であってよく、人の医薬として慣用されているあら
ゆる製薬形態で、例えば無味錠剤又は糖衣錠、カプセル
（ゼラチンカプセルを含む）、顆粒、座薬、溶液（例え
ば注射用）の形で提供できる。これらは、通常の方法に
より製造される。活性成分は、これらの製薬組成物に通
常使用される補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラ
クトース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、ココ
アバター、水性又は非水性ビヒクル、動物性又は植物性
の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール、各種の湿
潤剤、分散剤又は乳化剤、保存剤と配合することができ
る。
体状であってよく、人の医薬として慣用されているあら
ゆる製薬形態で、例えば無味錠剤又は糖衣錠、カプセル
（ゼラチンカプセルを含む）、顆粒、座薬、溶液（例え
ば注射用）の形で提供できる。これらは、通常の方法に
より製造される。活性成分は、これらの製薬組成物に通
常使用される補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラ
クトース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、ココ
アバター、水性又は非水性ビヒクル、動物性又は植物性
の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール、各種の湿
潤剤、分散剤又は乳化剤、保存剤と配合することができ
る。
【００２４】
【００２５】また、更に他の観点からは、次式（II）
【化３０】 （ここで、Ｒ2 は上で記載の通りであり、基Ｒ3 、Ｒ
4 、Ｒ5 、Ｒ6 又はＲ7 は３〜６個個の炭素原子を含有
するシクロアルキル基又は上で定義したような次式
4 、Ｒ5 、Ｒ6 又はＲ7 は３〜６個個の炭素原子を含有
するシクロアルキル基又は上で定義したような次式
【化３１】 の基の一つを表わし、残りの基は上で記載の通りであ
る）の化合物が提供される。これらは、特に式（Ｉ）の
化合物の製造中間体として有用な新規な工業用化合物で
ある。特に好ましいのは、下記の式（II）の化合物であ
る。 ［４−（４' −クロルフェノキシ）フェニル］シアノア
セトアニリド ［４−（４' −トリフルオルメチルフェノキシ）フェニ
ル］シアノアセトアニリド 式（II）の中間体である４−トリフルオルメトキシシア
ノアセトアニリドも新規であって、さらに本発明の目的
を構成する。
る）の化合物が提供される。これらは、特に式（Ｉ）の
化合物の製造中間体として有用な新規な工業用化合物で
ある。特に好ましいのは、下記の式（II）の化合物であ
る。 ［４−（４' −クロルフェノキシ）フェニル］シアノア
セトアニリド ［４−（４' −トリフルオルメチルフェノキシ）フェニ
ル］シアノアセトアニリド 式（II）の中間体である４−トリフルオルメトキシシア
ノアセトアニリドも新規であって、さらに本発明の目的
を構成する。
【００２６】
【実施例】本発明を下記の実施例によりさらに例示す
る。
る。
【００２７】例１：２−シアノ−３−ヒドロキシ−４−
メチル−Ｎ−（４−トリフルオルメチルフェニル）ペン
タ−２，４−ジエンアミド この化合物は、後記の例８（方法Ｆ）に記載の方法と類
似の方法によって適切な出発物質から製造した。
メチル−Ｎ−（４−トリフルオルメチルフェニル）ペン
タ−２，４−ジエンアミド この化合物は、後記の例８（方法Ｆ）に記載の方法と類
似の方法によって適切な出発物質から製造した。
【００２８】例２：２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−
（４−トリフルオルメチルフェニル）ペンタ−２，４−
ジエンアミド（方法Ｃ）工程１ ４' −トリフルオルメチルシアノアセトアニリド（７．
０ｇ、０．０３０７モル）を乾燥テトラヒドロフラン
（２００ｍｌ）中で窒素雰囲気下にイミダゾール（０．
０２ｇ、触媒）及び８０％水素化ナトリウム油中懸濁液
（２．３ｇ、０．０７７モル）を添加しながら撹拌し、
懸濁液を周囲温度で２時間撹拌した。混合物を−７８℃
に冷却し、塩化３−（フェニルセレノ）プロピオニル
（９．１１ｇ、０．０３７モル）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．１９８８，３１，１１９０−６に記載のように製
造）により処理した。混合物を−７８℃に９０分間冷却
し、希塩酸／氷上に注ぎ、ろ過した。集めた固体をジク
ロルメタンに溶解し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧下に除去した。ジエチルエーテルにより
すりくだいた後、２−シアノ−３−ヒドロキシ−５−フ
ェニルセレノ−Ｎ−（４−トリフルオルメチルフェニ
ル）ペンタ−２，４−ジエンアミドを無色結晶として得
た。１３．４０ｇ（９９％）。工程２ ２−シアノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルセレノ−Ｎ
−（４−トリフルオルメチルフェニル）ペンタ−２，４
−ジエンアミド（８．０ｇ、０．０１８モル）をジクロ
ルメタン（２００ｍｌ）に溶解したものを０℃に冷却
し、３０％過酸化水素（４．０ｍｌ）により処理し、混
合物を３０分間激しく撹拌して中間体セレノキシドの無
色懸濁液を得た。混合物をメタノール（４０ｍｌ）及び
ジクロルメタン（２００ｍｌ）で希釈し、室温で１時間
撹拌し、シリカゲルのカラムに通した。溶離液を減圧下
に濃縮し、ジエチルエーテルで希釈した。標記化合物の
無色結晶を集めた（２．８ｇ、５４％）。
（４−トリフルオルメチルフェニル）ペンタ−２，４−
ジエンアミド（方法Ｃ）工程１ ４' −トリフルオルメチルシアノアセトアニリド（７．
０ｇ、０．０３０７モル）を乾燥テトラヒドロフラン
（２００ｍｌ）中で窒素雰囲気下にイミダゾール（０．
０２ｇ、触媒）及び８０％水素化ナトリウム油中懸濁液
（２．３ｇ、０．０７７モル）を添加しながら撹拌し、
懸濁液を周囲温度で２時間撹拌した。混合物を−７８℃
に冷却し、塩化３−（フェニルセレノ）プロピオニル
（９．１１ｇ、０．０３７モル）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．１９８８，３１，１１９０−６に記載のように製
造）により処理した。混合物を−７８℃に９０分間冷却
し、希塩酸／氷上に注ぎ、ろ過した。集めた固体をジク
ロルメタンに溶解し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧下に除去した。ジエチルエーテルにより
すりくだいた後、２−シアノ−３−ヒドロキシ−５−フ
ェニルセレノ−Ｎ−（４−トリフルオルメチルフェニ
ル）ペンタ−２，４−ジエンアミドを無色結晶として得
た。１３．４０ｇ（９９％）。工程２ ２−シアノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルセレノ−Ｎ
−（４−トリフルオルメチルフェニル）ペンタ−２，４
−ジエンアミド（８．０ｇ、０．０１８モル）をジクロ
ルメタン（２００ｍｌ）に溶解したものを０℃に冷却
し、３０％過酸化水素（４．０ｍｌ）により処理し、混
合物を３０分間激しく撹拌して中間体セレノキシドの無
色懸濁液を得た。混合物をメタノール（４０ｍｌ）及び
ジクロルメタン（２００ｍｌ）で希釈し、室温で１時間
撹拌し、シリカゲルのカラムに通した。溶離液を減圧下
に濃縮し、ジエチルエーテルで希釈した。標記化合物の
無色結晶を集めた（２．８ｇ、５４％）。
【００２９】例３：２−シアノ−３−ヒドロキシ−４−
メチル−Ｎ−（４−ブロム−３−メチルフェニル）ペン
タ−２，４−ジエンアミド（方法Ａ） ４' −ブロム−３' −メチルシアノアセトアニリド
（６．３ｇ、０．０２５モル）を乾燥テトラヒドロフラ
ン（２００ｍｌ）に溶解してなる溶液をイミダゾール
（０．０２ｇ、触媒量）及び８０％水素化ナトリウム油
中懸濁液（１．８５ｇ、０．０６２５モル）を添加しな
がら窒素雰囲気下に撹拌した。懸濁液を室温で１時間撹
拌し、−７８℃に冷却した。フェノチアジンから新たに
蒸留した塩化メタクロイル（２．９５ｍｌ、０．０３モ
ル）を滴下し、混合物を−２０℃に９０分間加温した。
混合物を希塩酸／氷上に注ぎ、ろ過した。集めた固体を
ジクロルメタンに溶解し、水洗し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧蒸留して標記化合物を無色結晶として得た
（８．０ｇ、９９．７％）。
メチル−Ｎ−（４−ブロム−３−メチルフェニル）ペン
タ−２，４−ジエンアミド（方法Ａ） ４' −ブロム−３' −メチルシアノアセトアニリド
（６．３ｇ、０．０２５モル）を乾燥テトラヒドロフラ
ン（２００ｍｌ）に溶解してなる溶液をイミダゾール
（０．０２ｇ、触媒量）及び８０％水素化ナトリウム油
中懸濁液（１．８５ｇ、０．０６２５モル）を添加しな
がら窒素雰囲気下に撹拌した。懸濁液を室温で１時間撹
拌し、−７８℃に冷却した。フェノチアジンから新たに
蒸留した塩化メタクロイル（２．９５ｍｌ、０．０３モ
ル）を滴下し、混合物を−２０℃に９０分間加温した。
混合物を希塩酸／氷上に注ぎ、ろ過した。集めた固体を
ジクロルメタンに溶解し、水洗し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧蒸留して標記化合物を無色結晶として得た
（８．０ｇ、９９．７％）。
【００３０】例４：２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−
（４−トリフルオルメチルフェニル）ペンタ−２，４−
ジエンアミド（方法Ｅ） ４' −トリフルオルメチルシアノアセトアニリド（５．
０ｇ、０．２２モル）を乾燥テトラヒドロフラン（１５
０ｍｌ）に溶解してなる溶液を窒素雰囲気下に室温で撹
拌し、水素化ナトリウム油中懸濁液（２．０ｇ、０．０
６６モル）で処理した。懸濁液を室温で１時間撹拌し、
次いで−７０℃に冷却した。フラスコにアセトン／ドラ
イアイス凝縮器を取り付け、Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．１９７
４、９６（１８）、５８５５−９に記載のようにプロピ
オール酸（３．０１ｍｌ、０．０５モル）及び弗化ベン
ゾイル（１５ｇ、０．１２モル）を装入した蒸留装置か
らの捕集フラスコとして使用した。蒸留フラスコを油浴
で１５０℃に加熱し、遊離した弗化プロピノイルを空気
凝縮器を経てカルボアニオンの***液中に直接通じた。
混合物を−７０℃で１時間撹拌し、次いで希塩酸／氷混
合物上に注入することにより急冷した。混合物を酢酸エ
チルで抽出し、抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を減圧下に除去した。ジエチルエーテルですりくだい
て標記化合物の無色結晶を得た。母液をシリカでクロマ
トグラフィーし、ジクロルメタンで溶離して残りの生成
物を単離した（２．４９ｇ、４０％）。
（４−トリフルオルメチルフェニル）ペンタ−２，４−
ジエンアミド（方法Ｅ） ４' −トリフルオルメチルシアノアセトアニリド（５．
０ｇ、０．２２モル）を乾燥テトラヒドロフラン（１５
０ｍｌ）に溶解してなる溶液を窒素雰囲気下に室温で撹
拌し、水素化ナトリウム油中懸濁液（２．０ｇ、０．０
６６モル）で処理した。懸濁液を室温で１時間撹拌し、
次いで−７０℃に冷却した。フラスコにアセトン／ドラ
イアイス凝縮器を取り付け、Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．１９７
４、９６（１８）、５８５５−９に記載のようにプロピ
オール酸（３．０１ｍｌ、０．０５モル）及び弗化ベン
ゾイル（１５ｇ、０．１２モル）を装入した蒸留装置か
らの捕集フラスコとして使用した。蒸留フラスコを油浴
で１５０℃に加熱し、遊離した弗化プロピノイルを空気
凝縮器を経てカルボアニオンの***液中に直接通じた。
混合物を−７０℃で１時間撹拌し、次いで希塩酸／氷混
合物上に注入することにより急冷した。混合物を酢酸エ
チルで抽出し、抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を減圧下に除去した。ジエチルエーテルですりくだい
て標記化合物の無色結晶を得た。母液をシリカでクロマ
トグラフィーし、ジクロルメタンで溶離して残りの生成
物を単離した（２．４９ｇ、４０％）。
【００３１】例５：（Ｅ）−２−シアノ−３−ヒドロキ
シ−Ｎ−（４−トリフルオルメチルフェニル）ヘキサ−
２，４−ジエンアミド（方法Ｂ） ４' −トリフルオルメチルシアノアセトアニリド（６．
０ｇ、０．０２６モル）を乾燥テトラヒドロフラン（２
００ｍｌ）に溶解してなる溶液を窒素雰囲気下にイミダ
ゾール（０．０２ｇ、触媒）及び８０％水素化ナトリウ
ム油中懸濁液（１．９５ｇ、０．０６５モル）を添加し
ながら撹拌した。懸濁液を室温で２時間撹拌し、次いで
−７８℃に冷却してから新たに蒸留した塩化クロトニル
（３．０６ｍｌ、０．０３１モル）を滴下した。混合物
を−７８℃で２時間撹拌し、希塩酸／氷混合物上に注
ぎ、ろ過した。集めた固体をジクロルメタンに溶解し、
水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除
去して標記化合物の無色結晶を得た（７．６５ｇ、９９
％）。
シ−Ｎ−（４−トリフルオルメチルフェニル）ヘキサ−
２，４−ジエンアミド（方法Ｂ） ４' −トリフルオルメチルシアノアセトアニリド（６．
０ｇ、０．０２６モル）を乾燥テトラヒドロフラン（２
００ｍｌ）に溶解してなる溶液を窒素雰囲気下にイミダ
ゾール（０．０２ｇ、触媒）及び８０％水素化ナトリウ
ム油中懸濁液（１．９５ｇ、０．０６５モル）を添加し
ながら撹拌した。懸濁液を室温で２時間撹拌し、次いで
−７８℃に冷却してから新たに蒸留した塩化クロトニル
（３．０６ｍｌ、０．０３１モル）を滴下した。混合物
を−７８℃で２時間撹拌し、希塩酸／氷混合物上に注
ぎ、ろ過した。集めた固体をジクロルメタンに溶解し、
水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除
去して標記化合物の無色結晶を得た（７．６５ｇ、９９
％）。
【００３２】例６：２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−
（４−トリフルオルメチルフェニル）ヘキサ−２，５−
ジエンアミド（方法Ｄ） ４' −トリフルオルメチルシアノアセトアニリド（６．
０ｇ、０．０２６モル）を乾燥テトラヒドロフラン（２
００ｍｌ）に溶解してなる溶液を窒素雰囲気下に室温で
撹拌し、水素化ナトリウム油中懸濁液（１．９５ｇ、
０．０６５モル）で処理した。混合物を室温でさらに３
０分間撹拌し、−５０℃に冷却してから塩化３−ブテノ
イル（３．３ｇ、０．０３３モル）（Ｊ．ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．１９４８、６６１に記載のように製造）を滴下し
た。混合物を−５０℃で２時間撹拌し、次いで希塩酸／
氷混合物上に注ぎ、ろ過した。集めた固体をシリカでク
ロマトグラフィーし、ジクロルメタンで溶離して標記化
合物を無色結晶として得た（２．４ｇ、３１％）。３ｇ
の出発物質を回収した。
（４−トリフルオルメチルフェニル）ヘキサ−２，５−
ジエンアミド（方法Ｄ） ４' −トリフルオルメチルシアノアセトアニリド（６．
０ｇ、０．０２６モル）を乾燥テトラヒドロフラン（２
００ｍｌ）に溶解してなる溶液を窒素雰囲気下に室温で
撹拌し、水素化ナトリウム油中懸濁液（１．９５ｇ、
０．０６５モル）で処理した。混合物を室温でさらに３
０分間撹拌し、−５０℃に冷却してから塩化３−ブテノ
イル（３．３ｇ、０．０３３モル）（Ｊ．ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．１９４８、６６１に記載のように製造）を滴下し
た。混合物を−５０℃で２時間撹拌し、次いで希塩酸／
氷混合物上に注ぎ、ろ過した。集めた固体をシリカでク
ロマトグラフィーし、ジクロルメタンで溶離して標記化
合物を無色結晶として得た（２．４ｇ、３１％）。３ｇ
の出発物質を回収した。
【００３３】例７：２−シアノ−３−ヒドロキシ−４−
メチル−Ｎ−（４−トリフルオルメチルフェニル）ペン
タ−２，４−ジエンアミド 後記の例８（方法Ｆ）に記載の方法と類似の方法により
所定の出発物質から標記化合物を製造した。
メチル−Ｎ−（４−トリフルオルメチルフェニル）ペン
タ−２，４−ジエンアミド 後記の例８（方法Ｆ）に記載の方法と類似の方法により
所定の出発物質から標記化合物を製造した。
【００３４】例８：２−シアノ−３−ヒドロキシ−４−
メチル−Ｎ−（４−トリフルオルメトキシフェニル）ペ
ンタ−２，４−ジエンアミド（方法Ｆ） ４−トリフルオルメトキシシアノアセトアニリド（０．
５ｇ、２．０５ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（２２ｍｌ）に
溶解してなる溶液を室温で窒素雰囲気下に撹拌するとと
もに触媒量のイミダゾールと８０％水素化ナトリウム油
中懸濁液（０．１５ｇ、５．１２ミリモル）を添加し
た。１０分後に、溶液を−７８℃に冷却し、フェノチア
ジンから新たに蒸留した塩化メタクリロイル（０．２４
ｍｌ、２．４６ミリモル）を素早く添加した。３０分後
に、反応は完了した。氷酢酸（０．３ｍｌ）を添加し、
混合物をさらに３０分間撹拌した。混合物を０℃の希塩
酸上に注ぎ、沈殿した生成物をろ過し、水洗し（３ｘ５
ｍｌ）、エーテル（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥して５７５
ｍｇ（９０％）の標記化合物を得た。
メチル−Ｎ−（４−トリフルオルメトキシフェニル）ペ
ンタ−２，４−ジエンアミド（方法Ｆ） ４−トリフルオルメトキシシアノアセトアニリド（０．
５ｇ、２．０５ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（２２ｍｌ）に
溶解してなる溶液を室温で窒素雰囲気下に撹拌するとと
もに触媒量のイミダゾールと８０％水素化ナトリウム油
中懸濁液（０．１５ｇ、５．１２ミリモル）を添加し
た。１０分後に、溶液を−７８℃に冷却し、フェノチア
ジンから新たに蒸留した塩化メタクリロイル（０．２４
ｍｌ、２．４６ミリモル）を素早く添加した。３０分後
に、反応は完了した。氷酢酸（０．３ｍｌ）を添加し、
混合物をさらに３０分間撹拌した。混合物を０℃の希塩
酸上に注ぎ、沈殿した生成物をろ過し、水洗し（３ｘ５
ｍｌ）、エーテル（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥して５７５
ｍｇ（９０％）の標記化合物を得た。
【００３５】例９：２−シアノ−３−ヒドロキシ−４−
メチル−Ｎ−［４−（４' −クロルフェノキシ）フェニ
ル］ペンタ−２，４−ジエンアミド イミダゾール触媒を使用しないことを除いて、上記の例
８（方法Ｆ）に記載の方法と類似の方法により所定の出
発物質から標記化合物を製造した。例１０ ：２−シアノ−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ
−（４−ブロムフェニル）ペンタ−２，４−ジエンアミ
ド 上記の例８（方法Ｆ）に記載の方法と類似の方法により
所定の出発物質から標記化合物を製造した。例１１ ：２−シアノ−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ
−［４−（４' −トリフルオルメチルフェノキシ）フェ
ニル］ペンタ−２，４−ジエンアミド 上記の例８（方法Ｆ）に記載の方法と類似の方法により
所定の出発物質から標記化合物を製造した。
メチル−Ｎ−［４−（４' −クロルフェノキシ）フェニ
ル］ペンタ−２，４−ジエンアミド イミダゾール触媒を使用しないことを除いて、上記の例
８（方法Ｆ）に記載の方法と類似の方法により所定の出
発物質から標記化合物を製造した。例１０ ：２−シアノ−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ
−（４−ブロムフェニル）ペンタ−２，４−ジエンアミ
ド 上記の例８（方法Ｆ）に記載の方法と類似の方法により
所定の出発物質から標記化合物を製造した。例１１ ：２−シアノ−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ
−［４−（４' −トリフルオルメチルフェノキシ）フェ
ニル］ペンタ−２，４−ジエンアミド 上記の例８（方法Ｆ）に記載の方法と類似の方法により
所定の出発物質から標記化合物を製造した。
【００３６】例１２：２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ
−（４−トリフルオルメチルフェニル）ヘプタ−２，６
−ジエンアミド（方法Ｇ） ６．７５ｇ（０．０２５モル）の５−メチル−４−（Ｎ
−（４−トリフルオルメチル）フェニル）カルバモイル
イソオキサゾールを５００ｍｌの無水テトラヒドロフラ
ンにアルゴン雰囲気下に溶解する。３２ｍｌの２．５Ｎ
ブチルリチウムヘキサン溶液（０．０８モル）を−７８
℃でゆっくりと添加する。１．５時間後に、１０．８ｍ
ｌ（０．１モル）の沃化アリルを同じ温度で滴下する。
さらに２時間後に、２０ｍｌの水を添加し、ドライアイ
ス浴を取りはずす。０℃付近に加温されたならば、約５
００ｍｌの酢酸エチルと２００ｍｌの１ＮＨＣｌを添加
し、相分離の後、有機相を水洗し、乾燥し、濃縮する。
少量の１ＮＨＣｌを使用して生成物をアセトン／水から
再結晶した。収率：６．３５ｇ、Ｍｐ＝１４５℃。
−（４−トリフルオルメチルフェニル）ヘプタ−２，６
−ジエンアミド（方法Ｇ） ６．７５ｇ（０．０２５モル）の５−メチル−４−（Ｎ
−（４−トリフルオルメチル）フェニル）カルバモイル
イソオキサゾールを５００ｍｌの無水テトラヒドロフラ
ンにアルゴン雰囲気下に溶解する。３２ｍｌの２．５Ｎ
ブチルリチウムヘキサン溶液（０．０８モル）を−７８
℃でゆっくりと添加する。１．５時間後に、１０．８ｍ
ｌ（０．１モル）の沃化アリルを同じ温度で滴下する。
さらに２時間後に、２０ｍｌの水を添加し、ドライアイ
ス浴を取りはずす。０℃付近に加温されたならば、約５
００ｍｌの酢酸エチルと２００ｍｌの１ＮＨＣｌを添加
し、相分離の後、有機相を水洗し、乾燥し、濃縮する。
少量の１ＮＨＣｌを使用して生成物をアセトン／水から
再結晶した。収率：６．３５ｇ、Ｍｐ＝１４５℃。
【００３７】例１３：２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ
−（４−クロル−３−メチルフェニル）ヘプタ−２，６
−ジエンアミド 例１２（方法Ｇ）に記載の操作を使用して、５−メチル
−４−（Ｎ−（４−クロル−３−メチル）フェニル）カ
ルバモイル）イソオキサゾールから出発して標記化合物
を製造した。収率：７．５ｇ、Ｍｐ＝１３４℃。例１４ ：２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−トリ
フルオルメチルフェニル）ヘプタ−２−エン−６−イン
アミド 例１２（方法Ｇ）に記載の操作を使用し、そしてアルキ
ル化剤として沃化プロパルギルを使用して、５−メチル
−４−（Ｎ−（４−トリフルオルメチル）フェニル）カ
ルバモイルイソオキサゾールから出発して標記化合物を
製造した。収率：４．０ｇ、Ｍｐ＝１７２℃。
−（４−クロル−３−メチルフェニル）ヘプタ−２，６
−ジエンアミド 例１２（方法Ｇ）に記載の操作を使用して、５−メチル
−４−（Ｎ−（４−クロル−３−メチル）フェニル）カ
ルバモイル）イソオキサゾールから出発して標記化合物
を製造した。収率：７．５ｇ、Ｍｐ＝１３４℃。例１４ ：２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−トリ
フルオルメチルフェニル）ヘプタ−２−エン−６−イン
アミド 例１２（方法Ｇ）に記載の操作を使用し、そしてアルキ
ル化剤として沃化プロパルギルを使用して、５−メチル
−４−（Ｎ−（４−トリフルオルメチル）フェニル）カ
ルバモイルイソオキサゾールから出発して標記化合物を
製造した。収率：４．０ｇ、Ｍｐ＝１７２℃。
【００３８】例１５：２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ
−（４−クロル−３−メチルフェニル）ヘプタ−２−エ
ン−６−インアミド 例１２（方法Ｇ）に記載の操作を使用し、そしてアルキ
ル化剤として沃化プロパルギルを使用して、５−メチル
−４−（Ｎ−（４−クロル−３−メチル）フェニル）カ
ルバモイルイソオキサゾールから出発して標記化合物を
製造した。収率：３．２ｇ、Ｍｐ＝１４７℃。
−（４−クロル−３−メチルフェニル）ヘプタ−２−エ
ン−６−インアミド 例１２（方法Ｇ）に記載の操作を使用し、そしてアルキ
ル化剤として沃化プロパルギルを使用して、５−メチル
−４−（Ｎ−（４−クロル−３−メチル）フェニル）カ
ルバモイルイソオキサゾールから出発して標記化合物を
製造した。収率：３．２ｇ、Ｍｐ＝１４７℃。
【００３９】前記の方法Ａ又はＤによって適当な出発物
質から例１６〜３１の化合物を製造した。例１６ ：２−シアノ−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ
−（４−クロルフェニル）ペンタ−２，４−ジエンアミ
ド（方法Ａ）例１７ ：２−シアノ−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ
−（４−ヨードフェニル）ペンタ−２，４−ジエンアミ
ド（方法Ａ）例１８ ：２−シアノ−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ
−（４−フルオルフェニル）ペンタ−２，４−ジエンア
ミド（方法Ａ）例１９ ：２−シアノ−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ
−（３−メチル−４−トリフルオルメチルフェニル）ペ
ンタ−２，４−ジエンアミド（方法Ａ）
質から例１６〜３１の化合物を製造した。例１６ ：２−シアノ−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ
−（４−クロルフェニル）ペンタ−２，４−ジエンアミ
ド（方法Ａ）例１７ ：２−シアノ−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ
−（４−ヨードフェニル）ペンタ−２，４−ジエンアミ
ド（方法Ａ）例１８ ：２−シアノ−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ
−（４−フルオルフェニル）ペンタ−２，４−ジエンア
ミド（方法Ａ）例１９ ：２−シアノ−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ
−（３−メチル−４−トリフルオルメチルフェニル）ペ
ンタ−２，４−ジエンアミド（方法Ａ）
【００４０】例２０：２−シアノ−３−ヒドロキシ−４
−メチル−Ｎ−（４−シアノフェニル）ペンタ−２，４
−ジエンアミド（方法Ａ）例２１ ：２−シアノ−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ
−（４−ニトロフェニル）ペンタ−２，４−ジエンアミ
ド（方法Ａ）例２２ ：２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−トリ
フルオルメトキシフェニル）ヘキサ−２，５−ジエンア
ミド（方法Ｄ）例２３ ：２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−トリ
フルオルメチルチオフェニル）ヘキサ−２，５−ジエン
アミド（方法Ｄ）
−メチル−Ｎ−（４−シアノフェニル）ペンタ−２，４
−ジエンアミド（方法Ａ）例２１ ：２−シアノ−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ
−（４−ニトロフェニル）ペンタ−２，４−ジエンアミ
ド（方法Ａ）例２２ ：２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−トリ
フルオルメトキシフェニル）ヘキサ−２，５−ジエンア
ミド（方法Ｄ）例２３ ：２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−トリ
フルオルメチルチオフェニル）ヘキサ−２，５−ジエン
アミド（方法Ｄ）
【００４１】例２４：２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ
−（４−クロル−３−トリフルオルメチルフェニル）ヘ
キサ−２，５−ジエンアミド（方法Ｄ）例２５ ：２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−フル
オルフェニル）ヘキサ−２，５−ジエンアミド（方法
Ｄ）例２６ ：２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（３，４−
ジフルオルフェニル）ヘキサ−２，５−ジエンアミド
（方法Ｄ）例２７ ：２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２，４−
ジフルオルフェニル）ヘキサ−２，５−ジエンアミド
（方法Ｄ）
−（４−クロル−３−トリフルオルメチルフェニル）ヘ
キサ−２，５−ジエンアミド（方法Ｄ）例２５ ：２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−フル
オルフェニル）ヘキサ−２，５−ジエンアミド（方法
Ｄ）例２６ ：２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（３，４−
ジフルオルフェニル）ヘキサ−２，５−ジエンアミド
（方法Ｄ）例２７ ：２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２，４−
ジフルオルフェニル）ヘキサ−２，５−ジエンアミド
（方法Ｄ）
【００４２】例２８：２−シアノ−３−ヒドロキシ−４
−メチル−Ｎ−（３−トリフルオルメチルフェニル）ペ
ンタ−２，４−ジエンアミド（方法Ａ）例２９ ：２−シアノ−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ
−（３，４−ジフルオルフェニル）ペンタ−２，４−ジ
エンアミド（方法Ａ）例３０ ：２−シアノ−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ
−（３−クロル−４−フルオルフェニル）ペンタ−２，
４−ジエンアミド（方法Ａ）例３１ ：２−シアノ−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ
−（３，４−ジクロルフェニル）ペンタ−２，４−ジエ
ンアミド（方法Ａ）
−メチル−Ｎ−（３−トリフルオルメチルフェニル）ペ
ンタ−２，４−ジエンアミド（方法Ａ）例２９ ：２−シアノ−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ
−（３，４−ジフルオルフェニル）ペンタ−２，４−ジ
エンアミド（方法Ａ）例３０ ：２−シアノ−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ
−（３−クロル−４−フルオルフェニル）ペンタ−２，
４−ジエンアミド（方法Ａ）例３１ ：２−シアノ−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ
−（３，４−ジクロルフェニル）ペンタ−２，４−ジエ
ンアミド（方法Ａ）
【００４３】例３２：２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ
−（４−クロルフェニル）ヘプタ−２，６−ジエンアミ
ド 例１２（方法Ｇ）に記載の操作を使用して、５−メチル
−４−（Ｎ−（４−クロル）フェニル）カルバモイルイ
ソオキサゾールから出発して標記化合物を製造した。収
率：４．３ｇ、Ｍｐ＝１３８℃。例３３ ：２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチ
ル−４−トリフルオルメチルフェニル）ヘプタ−２，６
−ジエンアミド 例１２（方法Ｇ）に記載の操作を使用して、５−メチル
−４−（Ｎ−（４−トリフルオルメチル−３−メチル）
フェニル）カルバモイルイソオキサゾールから出発して
標記化合物を製造した。収率：４．２９ｇ、Ｍｐ＝１３
３℃。
−（４−クロルフェニル）ヘプタ−２，６−ジエンアミ
ド 例１２（方法Ｇ）に記載の操作を使用して、５−メチル
−４−（Ｎ−（４−クロル）フェニル）カルバモイルイ
ソオキサゾールから出発して標記化合物を製造した。収
率：４．３ｇ、Ｍｐ＝１３８℃。例３３ ：２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチ
ル−４−トリフルオルメチルフェニル）ヘプタ−２，６
−ジエンアミド 例１２（方法Ｇ）に記載の操作を使用して、５−メチル
−４−（Ｎ−（４−トリフルオルメチル−３−メチル）
フェニル）カルバモイルイソオキサゾールから出発して
標記化合物を製造した。収率：４．２９ｇ、Ｍｐ＝１３
３℃。
【００４４】上記の各例の化合物についてのスペクトル
データ、収率、融点及び分析データを下記の表Ｉに示
す。
データ、収率、融点及び分析データを下記の表Ｉに示
す。
【００４５】
【表１】
【００４６】
【表２】
【００４７】
【表３】
【００４８】
【表４】
【００４９】
【表５】
【００５０】
【表６】
【００５１】
【表７】
【００５２】
【表８】
【００５３】
【表９】
【００５４】例３４：下記の処方に相当する錠剤を調製
した。 ・例１の化合物：２０ｍｇ ・補助剤：１条１５０ｍｇとするに要する量 （補助剤の詳細：ラクトース、でんぷん、タルク、ステ
アリン酸マグネシウム）例３５ ：下記の処方に相当する錠剤を調製した。 ・例２の化合物：２０ｍｇ ・補助剤：１条１５０ｍｇとするに要する量 （補助剤の詳細：ラクトース、でんぷん、タルク、ステ
アリン酸マグネシウム）
した。 ・例１の化合物：２０ｍｇ ・補助剤：１条１５０ｍｇとするに要する量 （補助剤の詳細：ラクトース、でんぷん、タルク、ステ
アリン酸マグネシウム）例３５ ：下記の処方に相当する錠剤を調製した。 ・例２の化合物：２０ｍｇ ・補助剤：１条１５０ｍｇとするに要する量 （補助剤の詳細：ラクトース、でんぷん、タルク、ステ
アリン酸マグネシウム）
【００５５】薬理学的活性 生化学的試験方法 試験１ ：カラジーナンによるラットの足の水腫（ＰＯ
Ｒ） ラット群（ｎ＝６〜１２、雄のＣＦＨＢ、体重の範囲１
６０〜１８０ｍｇ）に被検化合物又は対照例ビヒクルを
経口投与してから１時間後に、０．２ｍｌの食塩水に溶
解した１ｍｇのカラジーナンを右後ろ足のパッドに注入
する。反対側の足には対照用の食塩水の注入を行う。足
の水腫の応答を３時間後に評価する。試験２ ：遅延型過敏性のマウスの足に対する水腫（ＤＴ
Ｈ−Ｍ） １ｍｇのメチル化牛血清アルブミン（ＭＢＳＡ）を０．
２ｍｌ容量の食塩水／フロインド完全アジュバント（Ｆ
ＣＡ）エマルジョンに加えたものを皮下注射することに
よりマウス群（ｎ＝８〜１０、雄のＣＤ−１、体重の範
囲２５〜３０ｇ）を感作させる。対照例マウス群には食
塩水／ＦＣＡエマルジョンを注射する。ＤＴＨの足の水
腫の応答は、感作させてから７日目に０．０５ｍｌ容量
の食塩水に入れた０．１ｍｇのＭＢＳＡを右後ろ足のパ
ッドに注入した後２４時間後に評価する。反対側の足に
は対照用の食塩水の注入を行う。被検化合物又は対照用
ビヒクルは、４日、５日及び６日目には１回、７日目に
は２回、そしてＭＢＳＡ注入の１時間前及び６時間後に
経口投与する。試験３ ：遅延型過敏性のラットの足に対する水腫（ＤＴ
Ｈ−Ｒ） ０．１ｍｌ容量のＦＣＡをラットの尾のつけ根に皮下注
射することによりラット群（ｎ＝８〜１２、雄のＣＦＨ
Ｂ、体重の範囲１６０〜１８０ｍｇ）を感作させる。対
照群にはフロインド不完全アジュバントを注射する。Ｄ
ＴＨの足の水腫の応答は、感作させてから７日目に０．
２ｍｌ容量の食塩水に入れた０．４ｍｇのヒト結核菌
（Mycobacterium tubercurlosis ）抽出抗原と０．１ｍ
ｇのＭＢＳＡを右後ろ足のパッドに注入した後２４時間
後に評価する。反対側の足には対照用の食塩水の注入を
行う。被検化合物は、４日、５日及び６日目には１回、
７日目には２回、そして抗原誘発の１時間前及び６時間
後に経口投与する。これらの試験の結果を下記の表IIに
示す。この表には水腫の形成の抑止率が示される。薬量
はｍｇ／ｋｇ（経口）単位で示す。
Ｒ） ラット群（ｎ＝６〜１２、雄のＣＦＨＢ、体重の範囲１
６０〜１８０ｍｇ）に被検化合物又は対照例ビヒクルを
経口投与してから１時間後に、０．２ｍｌの食塩水に溶
解した１ｍｇのカラジーナンを右後ろ足のパッドに注入
する。反対側の足には対照用の食塩水の注入を行う。足
の水腫の応答を３時間後に評価する。試験２ ：遅延型過敏性のマウスの足に対する水腫（ＤＴ
Ｈ−Ｍ） １ｍｇのメチル化牛血清アルブミン（ＭＢＳＡ）を０．
２ｍｌ容量の食塩水／フロインド完全アジュバント（Ｆ
ＣＡ）エマルジョンに加えたものを皮下注射することに
よりマウス群（ｎ＝８〜１０、雄のＣＤ−１、体重の範
囲２５〜３０ｇ）を感作させる。対照例マウス群には食
塩水／ＦＣＡエマルジョンを注射する。ＤＴＨの足の水
腫の応答は、感作させてから７日目に０．０５ｍｌ容量
の食塩水に入れた０．１ｍｇのＭＢＳＡを右後ろ足のパ
ッドに注入した後２４時間後に評価する。反対側の足に
は対照用の食塩水の注入を行う。被検化合物又は対照用
ビヒクルは、４日、５日及び６日目には１回、７日目に
は２回、そしてＭＢＳＡ注入の１時間前及び６時間後に
経口投与する。試験３ ：遅延型過敏性のラットの足に対する水腫（ＤＴ
Ｈ−Ｒ） ０．１ｍｌ容量のＦＣＡをラットの尾のつけ根に皮下注
射することによりラット群（ｎ＝８〜１２、雄のＣＦＨ
Ｂ、体重の範囲１６０〜１８０ｍｇ）を感作させる。対
照群にはフロインド不完全アジュバントを注射する。Ｄ
ＴＨの足の水腫の応答は、感作させてから７日目に０．
２ｍｌ容量の食塩水に入れた０．４ｍｇのヒト結核菌
（Mycobacterium tubercurlosis ）抽出抗原と０．１ｍ
ｇのＭＢＳＡを右後ろ足のパッドに注入した後２４時間
後に評価する。反対側の足には対照用の食塩水の注入を
行う。被検化合物は、４日、５日及び６日目には１回、
７日目には２回、そして抗原誘発の１時間前及び６時間
後に経口投与する。これらの試験の結果を下記の表IIに
示す。この表には水腫の形成の抑止率が示される。薬量
はｍｇ／ｋｇ（経口）単位で示す。
【００５６】
【表１０】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 323/41 Ｃ０７Ｃ 323/41 (72)発明者 ルドルフ・シュライアーバッハ ドイツ国ホーフハイム、フィンケンヴェ ーク10 (72)発明者 ヴィルフリート・シュヴァープ ドイツ国ヴィースバーデン・アウリンゲ ン、アウフ・デン・エルレン１デー (56)参考文献 特開 昭56−142263（ＪＰ，Ａ) 米国特許5034410（ＵＳ，Ａ) 米国特許3116312（ＵＳ，Ａ) ***国特許出願公開2555789（ＤＥ, Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (18)
- 【請求項１】 次式（Ｉ） 【化１】 ［ここで、 Ｒ1は下記の式 【化２】 （ここで、Ｒ13、Ｒ14及びＲ15は、同一であっても異な
っていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子又は
１〜３個の炭素原子を含有するアルキル基を表わし、ｎ
は１、２又は３を表わす）の基を表わし、 Ｒ2は水素原子又は１〜３個の炭素原子を含有するアル
キル基を表わし、 Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、同一であっても異なっ
ていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、ＮＯ
2基、シアノ基、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖若
しくは分岐鎖状アルキル基、２〜６個の炭素原子を含有
する直鎖若しくは分岐鎖状アルキルカルボニル基、３〜
６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基、１〜６個
の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐鎖状アルコキシ
基、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐鎖
状アルキルチオ基、下記の式 【化３】 （ここで、ｍは０、１、２又は３を表わし、ｎは１、２
又は３を表わし、Ｈａｌ、Ｈａｌ1、Ｈａｌ2及びＨａｌ
3は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれハ
ロゲン原子を表わす）の基のうちから選択される基、又
は次式 【化４】 （ここで、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は、同一であ
っても異なっていてもよく、それぞれＲ3、Ｒ4、Ｒ5、
Ｒ6及びＲ7について上で定義した基のいずれかを表わ
す）の基を表わし、或いはＲ4及びＲ5は一緒になって基
−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−を表わすがＲ3、Ｒ6及びＲ7は上で定
義した通りである］の化合物並びにそれらの塩基付加
塩。 - 【請求項２】 Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が、同一で
あっても異なっていてもよく、それぞれ水素、弗素、塩
素、臭素若しくは沃素原子、メチル、エチル、ｔ−ブチ
ル、メトキシ、メチルチオ、トリフルオルメチル、トリ
フルオルメトキシ、トリフルオルメチルチオ、ペンタフ
ルオルエチル、ブロムジフルオルメトキシ、シアノ、ニ
トロ、フェノキシ又はｐ−クロルフェノキシ基を表わ
し、或いはＲ4及びＲ5が一緒になって基−Ｏ−ＣＨ2−
Ｏ−を表わすがＲ3、Ｒ6及びＲ7が上で定義した通りで
あり、Ｒ2が水素原子又はメチル基を表わし、Ｒ1が請求
項１に記載の通りである請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｒ1が下記の式 【化５】 の基を表わし、Ｒ2が水素又はメチル基を表わし、Ｒ3、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が、同一であっても異なっていて
もよく、それぞれ水素、弗素、塩素若しくは臭素原子又
はメチル、トリフルオルメチル、トリフルオルメトキ
シ、ニトロ、シアノ若しくはフェノキシ基を表わす請求
項１又は２記載の化合物。 - 【請求項４】 下記の化合物のうちから選択される請求
項１〜３のいずれかに記載の化合物； ・２−シアノ−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−（４
−トリフルオルメチルフェニル）ペンタ−２，４−ジエ
ンアミド、 ・２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−トリフルオ
ルメチルフェニル）ヘキサ−２，５−ジエンアミド、 ・２−シアノ−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−（４
−クロル−３−トリフルオルメチルフェニル）ペンタ−
２，４−ジエンアミド、 ・２−シアノ−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−（４
−トリフルオルメトキシフェニル）ペンタ−２，４−ジ
エンアミド、 ・２−シアノ−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−（４
−ブロムフェニル）ペンタ−２，４−ジエンアミド、 ・２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−トリフルオ
ルメチルフェニル）ヘプタ−２−エン−６−インアミ
ド、 ・２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−クロル−３
−トリフルオルメチルフェニル）ヘキサ−２，５−ジエ
ンアミド、 ・２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチル−４
−トリフルオルメチルフェニル）ヘプタ−２，６−ジエ
ンアミド、 ・２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−トリフルオ
ルメチルフェニル）ヘプタ−２，６−ジエンアミド、並
びにこれらの塩基付加塩。 - 【請求項５】 請求項１〜４のいずれかに記載の式
（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、 ａ）次式（II） 【化６】 （ここで、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は請求項１
記載の通りである）の化合物を水素化ナトリウムと反応
させ（要すれば触媒の存在下に）、次いで生成物を次式
(III) 【化７】 （ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、Ｒ1は請求
項１に記載の通りである）の化合物と反応させるか、或
いはｂ）上で定義した式（II）の化合物を次式(IIIA) 【化８】 （ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、ＲAは保護
基を有する上で定義たような基Ｒ1 を表わす）の化合物
と反応させて次式（ＩA） 【化９】 （ここで、ＲA、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は上
で定義した通りである）の化合物を得、次いで保護基を
除去してＲAが上で定義したような基Ｒ1 を表わす式
（ＩA）の化合物を得ることからなる式（Ｉ）の化合物
の製造法。 - 【請求項６】 式（II）の化合物と水素化ナトリウムと
の反応生成物と式(III) 又は式(IIIA)の化合物との間の
反応を無水テトラヒドロフランの存在下に低温で行う請
求項５記載の製造法。 - 【請求項７】 式（II）の化合物と水素化ナトリウムと
の間の反応を無水テトラヒドロフランの存在下に及び触
媒としてのイミダゾールの存在下に行う請求項５又は６
記載の製造法。 - 【請求項８】 基ＲAが保護基を有する基Ｒ1 を表わす
場合には、この保護基がアリールセレノ又はフェニルセ
レノ基である請求項５〜７のいずれかに記載の製造法。 - 【請求項９】 Ｒ1が下記の式 【化１０】 （ここで、Ｒ13、Ｒ14及びＲ15は請求項１に記載の通り
であり、ｎは２又は３である）の基を表わす請求項１〜
４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を製造するにあ
たり、強塩基の存在下に次式（Ｖ） 【化１１】 （ここで、Ｒ2〜Ｒ7は請求項１に記載の通りである）の
化合物を次式（IV）又は式（IV'） 【化１２】 （ここで、Ｘは適当な脱離基を表わし、ｎ、Ｒ13、Ｒ14
及びＲ15は上で定義した通りである）の化合物とそれぞ
れ反応させることからなる前記の式（Ｉ）の化合物の製
造法。 - 【請求項１０】 Ｘが沃素原子を表わす請求項９記載の
製造法。 - 【請求項１１】 式（Ｖ）の化合物と式（VI）又は式
（VI'）の化合物との間の反応を強塩基としてブチルリ
チウムを使用して無水テトラヒドロフラン中で低温で行
う請求項９又は１０記載の製造法。 - 【請求項１２】 得られた式（Ｉ）の化合物を次いで慣
用の方法によりその塩基付加塩に転化させる請求項５〜
１１のいずれかに記載の製造法。 - 【請求項１３】 無機又は有機塩基を式（Ｉ）の化合物
とほぼ化学量論的な割合で反応させることにより式
（Ｉ）の化合物の塩基付加塩を製造する請求項１２記載
の製造法。 - 【請求項１４】 請求項５〜１３のいずれかに記載の製
造法により製造された請求項１〜４のいずれかに記載の
式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項１５】 請求項１〜４又は１４のいずれかに記
載の式（Ｉ）の化合物又はそれらの製薬上許容できる塩
基付加塩よりなる抗炎症剤。 - 【請求項１６】 請求項１〜４又は１４のいずれかに記
載の式（Ｉ）の化合物又はそれらの製薬上許容できる塩
基付加塩よりなるリューマチ様関節炎、免疫性若しくは
非免疫性の慢性炎症性疾病又は癌の治療用薬剤。 - 【請求項１７】 １種以上の製薬上許容できる希釈剤、
担体及び（又は）補助剤とともに、請求項１〜４又は１
４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はそれらの製
薬上許容できる塩基付加塩の少なくとも１種を活性成分
として含有する抗炎症剤組成物。 - 【請求項１８】 ４−トリフルオルメトキシシアノアセ
トアニリドである請求項５に記載のような式（II）の化
合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB92-00275.7 | 1992-01-08 | ||
| GB929200275A GB9200275D0 (en) | 1992-01-08 | 1992-01-08 | Chemical compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05310672A JPH05310672A (ja) | 1993-11-22 |
| JP3145824B2 true JP3145824B2 (ja) | 2001-03-12 |
Family
ID=10708234
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP01709493A Expired - Lifetime JP3145824B2 (ja) | 1992-01-08 | 1993-01-07 | 新規な２−シアノ−３−ヒドロキシエナミド、それらの製造法、それらを含有する製薬組成物及びそれらの薬剤としての使用 |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5308865A (ja) |
| EP (1) | EP0551230B1 (ja) |
| JP (1) | JP3145824B2 (ja) |
| KR (1) | KR100276182B1 (ja) |
| CN (1) | CN1034499C (ja) |
| AT (1) | ATE125252T1 (ja) |
| AU (1) | AU652088B2 (ja) |
| BR (1) | BR9300035A (ja) |
| CA (1) | CA2086908C (ja) |
| CZ (1) | CZ285586B6 (ja) |
| DE (1) | DE69300261T2 (ja) |
| DK (1) | DK0551230T3 (ja) |
| ES (1) | ES2074916T3 (ja) |
| FI (1) | FI111361B (ja) |
| GB (1) | GB9200275D0 (ja) |
| HU (1) | HU215843B (ja) |
| IL (1) | IL104225A (ja) |
| NO (1) | NO179444C (ja) |
| NZ (1) | NZ245631A (ja) |
| RU (1) | RU2112772C1 (ja) |
| TW (1) | TW234116B (ja) |
| ZA (1) | ZA93134B (ja) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994024095A1 (en) * | 1993-04-16 | 1994-10-27 | Abbott Laboratories | Immunosuppressive agents |
| GB9313365D0 (en) * | 1993-06-29 | 1993-08-11 | Roussel Lab Ltd | Chemical compounds |
| GB9322781D0 (en) * | 1993-11-04 | 1993-12-22 | Roussel Lab Ltd | Aromatic amides |
| US6335356B1 (en) | 1994-01-07 | 2002-01-01 | Sugen, Inc. | Method of treating a patient by parenteral administration of a lipophilic compound |
| US5610173A (en) * | 1994-01-07 | 1997-03-11 | Sugen, Inc. | Formulations for lipophilic compounds |
| US5700823A (en) * | 1994-01-07 | 1997-12-23 | Sugen, Inc. | Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers |
| US5721277A (en) * | 1995-04-21 | 1998-02-24 | Sugen, Inc. | Compounds and methods for inhibiting hyper-proliferative cell growth |
| GB9520092D0 (en) * | 1995-10-02 | 1995-12-06 | Hoechst Roussel Ltd | Chemical compounds |
| DE19539638A1 (de) * | 1995-10-25 | 1997-04-30 | Hoechst Ag | Die Verwendung von Isoxazol- und Crotonsäureamidderivaten zur Behandlung von Krebserkrankungen |
| DE19547648A1 (de) * | 1995-12-20 | 1997-06-26 | Hoechst Ag | Zubereitung, enthaltend High Density Lipoproteine und Crotonsäureamidderivate |
| US5856330A (en) * | 1996-07-31 | 1999-01-05 | Hoechst Aktiengesellschaft | Use of xanthine derivatives for the inhibition of dephosphorylation of cofilin |
| US5981536A (en) * | 1996-07-31 | 1999-11-09 | Hoechst Aktiengesellschaft | Use of xanthine derivatives for the modulation of apoptosis |
| US6011051A (en) * | 1996-07-31 | 2000-01-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | Use of isoxazole and crotonamide derivatives for the modulation of apoptosis |
| DE19702988A1 (de) | 1997-01-28 | 1998-07-30 | Hoechst Ag | Isoxazol- und Crotonsäureamidderivate und deren Verwendung als Arzneimittel und Diagnostika |
| DE19711800A1 (de) * | 1997-03-21 | 1998-09-24 | Hoechst Ag | Verlängerung der Expression von transgenen Proteinen durch immunmodulierende Behandlung |
| US6316479B1 (en) | 1997-05-19 | 2001-11-13 | Sugen, Inc. | Isoxazole-4-carboxamide compounds active against protein tryosine kinase related disorders |
| ATE269295T1 (de) * | 1998-04-17 | 2004-07-15 | Parker Hughes Inst | Btk inhibitoren und verfahren zur identifizierung und verwendung |
| US6303652B1 (en) | 1998-08-21 | 2001-10-16 | Hughes Institute | BTK inhibitors and methods for their identification and use |
| EP1494669A1 (en) * | 2002-04-16 | 2005-01-12 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicament for preventing and/or treating chronic rejection |
| EP1609778A1 (en) * | 2003-03-24 | 2005-12-28 | Astellas Pharma Inc. | Process for production of 2-cyano-3-hydroxy-n-(4-tri- fluoromethylphenyl)hept-2-en-6-ynamide and process for production of polymorphs thereof |
| CA2558596A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-09-15 | Astellas Pharma Inc. | Anti fk778 antibodies and high sensitive immunoassay methods |
| DE102005017592A1 (de) * | 2005-04-16 | 2006-10-19 | Lindner, Jürgen, Dr. med. | Darreichungsformen und Kombinationspräparate von Pyrimidinbiosyntheseinhibitoren zur Erzielung zusätzlicher Wirkungen auf das Immunsystem |
| CN101969951B (zh) * | 2007-11-16 | 2012-10-31 | 雅培制药有限公司 | 化合物在制备治疗关节炎的药物中的方法 |
| SI2632451T1 (en) | 2010-10-29 | 2018-02-28 | Algiax Pharmaceuticals Gmbh | Use of malononitrilamides in neuropathic pain |
| JP2016537360A (ja) | 2013-11-22 | 2016-12-01 | ジェンザイム・コーポレーション | 神経変性疾患を治療するための新規な方法 |
| CN112979509B (zh) * | 2021-03-10 | 2022-04-22 | 江西师范大学 | 一种三氟甲磺酰基炔酰胺类化合物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR484223A (fr) * | 1916-03-21 | 1917-09-14 | Zenith Carburateur Soc Du | Perfectionnements aux carburateurs de moteurs à explosions |
| NL186239B (nl) * | 1975-06-05 | Hoechst Ag | Werkwijze voor de bereiding van een geneesmiddel met antiflogistische en/of analgetische werking, alsmede werkwijze voor de bereiding van een 2-hydroxyethylideencyaanazijnzuuranilide geschikt voor toepassing bij deze werkwijze. | |
| DE2555789A1 (de) * | 1975-12-11 | 1977-07-07 | Hoechst Ag | Neue cyanessigsaeureanilid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel |
| US4346097A (en) * | 1980-09-30 | 1982-08-24 | Warner-Lambert Company | Method for treating convulsions with pyrazole-4-carboxamide derivatives |
| DE3534440A1 (de) * | 1985-09-27 | 1987-04-02 | Hoechst Ag | Arzneimittel gegen chronische graft-versus-host-krankheiten sowie gegen autoimmunerkrankungen, insbesondere systemischen lupus erythematodes |
| GB8619432D0 (en) * | 1986-08-08 | 1986-09-17 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| KR100188801B1 (ko) * | 1990-05-18 | 1999-06-01 | 엥겔하르트 라피체 | 이속사졸-4카복스아미드 및 하이드록시알킬리덴 시아노아세트아미드 및 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 |
| IL99811A (en) * | 1990-10-30 | 1996-03-31 | Roussel Uclaf | 3-Cycloalkyl-propanamides, tautomeric forms of these, their salts, method of preparation, use as drugs and preparations containing them |
-
1992
- 1992-01-08 GB GB929200275A patent/GB9200275D0/en active Pending
- 1992-12-22 CZ CS923826A patent/CZ285586B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-12-24 IL IL104225A patent/IL104225A/en not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-01-06 AU AU31035/93A patent/AU652088B2/en not_active Expired
- 1993-01-06 RU RU93004445A patent/RU2112772C1/ru active
- 1993-01-06 US US08/001,564 patent/US5308865A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-07 JP JP01709493A patent/JP3145824B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-07 KR KR1019930000112A patent/KR100276182B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-01-07 CA CA002086908A patent/CA2086908C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-07 ES ES93400024T patent/ES2074916T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-07 NO NO930036A patent/NO179444C/no not_active IP Right Cessation
- 1993-01-07 NZ NZ245631A patent/NZ245631A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-01-07 DE DE69300261T patent/DE69300261T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-07 DK DK93400024.1T patent/DK0551230T3/da active
- 1993-01-07 HU HU9300022A patent/HU215843B/hu unknown
- 1993-01-07 FI FI930048A patent/FI111361B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-01-07 EP EP93400024A patent/EP0551230B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-07 AT AT93400024T patent/ATE125252T1/de active
- 1993-01-08 CN CN93100647A patent/CN1034499C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-08 ZA ZA93134A patent/ZA93134B/xx unknown
- 1993-01-08 BR BR9300035A patent/BR9300035A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-03-06 TW TW082101697A patent/TW234116B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3145824B2 (ja) | 新規な２−シアノ−３−ヒドロキシエナミド、それらの製造法、それらを含有する製薬組成物及びそれらの薬剤としての使用 | |
| JP2594855B2 (ja) | 新規な３−シクロアルキルプロパンアミド、それらの互変異性形及び塩類、それらの製造法、薬剤としての使用並びにそれらを含有する組成物 | |
| US4196292A (en) | 6-Substituted amiloride derivatives | |
| JP3642797B2 (ja) | フェニルカルボキサミドイソオキサゾールの新誘導体及びそれらの塩類、それらの製造法及びこの製造法の新規な中間体、それらの薬剤としての用途並びにそれらを含有する製薬組成物 | |
| EP0606175B1 (fr) | Nouveaux dérivés 2-cyano 3-hydroxy propénamides, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| CA1042905A (fr) | Procede de preparation de nouveaux azabicycloalcanes disubstitues | |
| JP3705614B2 (ja) | 化合物 | |
| FR2492378A1 (fr) | Derives de type 6h-dibenzo(b,d) pyranne 6-substitues utiles notamment comme medicaments antiulcereux, immunomodulateurs et antiviraux et procedes de leur preparation | |
| FR2879601A1 (fr) | Nouveaux composes derives d'acide phenyl-boronique et leur procede de preparation | |
| EP0123605A1 (fr) | N-Cyclopropylméthyl-2 oxo-3 diparaméthoxyphenyl 5-6 as triazine, son procédé de fabrication et son utilisation en tant que médicament | |
| BE858864A (fr) | Nouveaux esters d'acides phenyl- et pyridine-3-carboxylique et procede permettant leur preparation | |
| EP0713865A1 (fr) | Dérivés d'acide 2-aminobenzènesulfonique et de chlorure de 2-aminobenzènesulfonyle, leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse | |
| CA2022460A1 (fr) | Derives benzothiaziniques, leur preparation et leurs applications comme medicaments ou comme intermediaires de synthese de medicaments | |
| KR100211480B1 (ko) | 3-시클로알킬-프로판아미드, 그의 호변이성체 및 그의 염, 그의 제조 방법, 약제로서의 그의 용도 및 그를 함유한 조성물 | |
| EP0057141B1 (fr) | Esters d'halogéno biphénylcarboxylates, leur procédé de préparation et leur application en tant que médicaments | |
| KR800001142B1 (ko) | 1-아지리딘-카아복실산 에스테르 유도체의 제조법 | |
| EP0599732A1 (fr) | Dérivés de 1-phénylbicyclo[2.2.2]octane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JPH0584317B2 (ja) | ||
| EP0210886A1 (fr) | Alcools tertiaires halogéno biphéniles utiles en thérapeutique dans le traitement de l'athérosclérose | |
| JPH0155260B2 (ja) | ||
| BE890773A (fr) | 6h-dibenzo(b,d) pyrans substitues en position 6, compositions qui les contiennent et leur preparation | |
| JPH0128734B2 (ja) | ||
| JP2003505379A (ja) | 置換ベンゾイソチアゾール化合物 | |
| JPS6216940B2 (ja) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20001212 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080105 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090105 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100105 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110105 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120105 Year of fee payment: 11 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130105 Year of fee payment: 12 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130105 Year of fee payment: 12 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term | ||
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140105 Year of fee payment: 13 |