SU1181547A3 - Method of producing pyrimido-2-benzasipines or their pharmaceutically compatible acid-additive salts (versions) - Google Patents
Method of producing pyrimido-2-benzasipines or their pharmaceutically compatible acid-additive salts (versions) Download PDFInfo
- Publication number
- SU1181547A3 SU1181547A3 SU802879255A SU2879255A SU1181547A3 SU 1181547 A3 SU1181547 A3 SU 1181547A3 SU 802879255 A SU802879255 A SU 802879255A SU 2879255 A SU2879255 A SU 2879255A SU 1181547 A3 SU1181547 A3 SU 1181547A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- hydrogen
- compound
- amino
- group
- halogen
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 239000000654 additive Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- -1 mercapto- Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 8
- SYYWEHJLUMPGIZ-UHFFFAOYSA-N C1=CC=NC=C2C3=CNC=NC3=CC=C21 Chemical class C1=CC=NC=C2C3=CNC=NC3=CC=C21 SYYWEHJLUMPGIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims abstract 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 150
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XUUSYXJGMRQBKQ-UHFFFAOYSA-N 2h-2-benzazepine Chemical class N1C=CC=C2C=CC=CC2=C1 XUUSYXJGMRQBKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- OAGOUCJGXNLJNL-UHFFFAOYSA-N dimethylcyanamide Chemical compound CN(C)C#N OAGOUCJGXNLJNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 19
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 17
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WCQOBLXWLRDEQA-UHFFFAOYSA-N ethanimidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(N)=N WCQOBLXWLRDEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanimidamide Chemical compound NC=N.CC(O)=O XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- CUJJWOUYYROEOP-UHFFFAOYSA-N 2-benzazepin-2-amine Chemical compound NN1C=CC=C2C=CC=CC2=C1 CUJJWOUYYROEOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STIAPHVBRDNOAJ-UHFFFAOYSA-N carbamimidoylazanium;carbonate Chemical compound NC(N)=N.NC(N)=N.OC(O)=O STIAPHVBRDNOAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- VWXLCWNPSOUPPE-UHFFFAOYSA-N (1-amino-2-methylpropylidene)azanium;chloride Chemical compound Cl.CC(C)C(N)=N VWXLCWNPSOUPPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGLDQFWPUCURIP-UHFFFAOYSA-N 3h-3-benzazepine Chemical compound C1=CNC=CC2=CC=CC=C21 YGLDQFWPUCURIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- OGHNOZVPESJECR-UHFFFAOYSA-N C=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C=CN1 Chemical compound C=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C=CN1 OGHNOZVPESJECR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZFCKDMGZONFSY-UHFFFAOYSA-N CN(C)C1C(=C)N=C(C2=C(C1=O)C=CC(=C2)Cl)C3=CC=CC=C3Cl Chemical compound CN(C)C1C(=C)N=C(C2=C(C1=O)C=CC(=C2)Cl)C3=CC=CC=C3Cl KZFCKDMGZONFSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- HLXVERDKKMHKLD-UHFFFAOYSA-N formylazanium;acetate Chemical compound NC=O.CC(O)=O HLXVERDKKMHKLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 229940083094 guanine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- SUBJHSREKVAVAR-UHFFFAOYSA-N sodium;methanol;methanolate Chemical compound [Na+].OC.[O-]C SUBJHSREKVAVAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C291/00—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00
- C07C291/02—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00 containing nitrogen-oxide bonds
- C07C291/04—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00 containing nitrogen-oxide bonds containing amino-oxide bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/63—Esters of sulfonic acids
- C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
- C07C309/66—Methanesulfonates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
- C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
- C07C65/34—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups polycyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/16—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Abstract
1. Способ получени пиримидо2-бензазепинов общей формулы 1 . о ипи Вц- амино- или динизший алкиламйногруппа; X - водород или галоид; У - водород или галоид. или их фармакологически совместимых кислотно-аддитивнмх солей, о тличающийс тем, что соединение общей формулы II О CH-RI где X и У имеют указанные з-начени , Р О или 1; R- динизший Алкиламиногруппа, § подвергают взаимодействию с цианСО амидом в среде С -С4-спирта или диметилформамида при 65-120 С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 2. Способ получени пиримидо-2бензазепинов общей формулы 00 N где А - одна из групп ИЛИ водород, низший алкил, амино- или динизший алкиламиногруппа или меркаптогруппа-; 1. Method for the preparation of pyrimido2-benzazepines of general formula 1. o ipi BC-amino or dilower alkylamino group; X is hydrogen or halogen; Y is hydrogen or halogen. or their pharmacologically compatible acid addition salts, characterized in that the compound of general formula II is O CH-RI where X and Y have the indicated values, P O or 1; R-dilower Alkylamino group, § is reacted with cyanoCO amide in a C-C4-alcohol or dimethylformamide medium at 65-120 C, followed by isolation of the target product in free form or in the form of a salt. 2. A process for the preparation of pyrimido-2benzazepines of general formula 00 N where A is one of the groups OR hydrogen, lower alkyl, amino- or di-lower alkylamino or mercapto-;
Description
Изобретение относитс к новым производным пиримидо-2-бензазепинов, которые могут быть использованы в медицине в качестве успокоительных и устран ющих чувство страха средствThe invention relates to new pyrimido-2-benzazepine derivatives, which can be used in medicine as a sedative and fear-reducing means.
В литературе широко описано получение пИримидинов реакцией циклизации с использованием производных гуанидина, тиомочёвины или 8-низшей алкилтиомочевины 03- 5 . .Цель изобретени - создание на основе известного метода способа получени новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами с улучшенным действием.The preparation of pyrimidines by cyclization reactions using guanidine derivatives, thiourea or 8-lower alkylthiourea 03-5 is widely described in the literature. The purpose of the invention is to create, on the basis of a known method, a method of producing new compounds with valuable pharmacological properties with improved action.
Поставленна цель достигаетс ,согласно способу получени пиримидо2-бензазёпинов общей формулыThe goal is achieved, according to the method of obtaining pyrimido2-benzazepins of the general formula
где А - одна из группwhere A is one of the groups
амино- или динизший алкиламиногруппа; X - водород или галоидi У - водород или .галоид их фармакологически совместикислотно-аддитивных солей, за (0,015 моль) метилата нлтрн . После10-минутного перемешивани - добавл ют 30 мл метиленхлорида и продолжают перемешивать смесь. Через 2 ч добавл ют еще 0,8 г (0,015 моль) метилата натри и 0,7 г (0,0075 моль) ацетамидингидрохлорида. Еще через 2 ч добавл ют еще раз 0,015 моль метилата -натри и 0,0075 моль ацетамидингидрохлорида и пе1:1емешивают смесь в течение ночи при комнатной температуре. После разбавлени смеси 50 мл метиленхлорида ее промывают водой, высушивают над сульфатом натрн и упаривают при пониженном, давлении. После растворени остатка в 20 мл теплового гексана и охлаждени происходит кристаллизаци . Упариванием растворител полунают еще одну порцию продукта. Рекристаллизацией из гексана (древесного угл ) получают беловатые кристаллы с т.пл. 120-122°С. amino or di-alkylamino; X is hydrogen or halo. Y is hydrogen or .halogen of their pharmacologically compatible acid addition salts, for (0.015 mol) of methylate nltrn. After 10 minutes stirring, 30 ml of methylene chloride is added and the mixture is continued to stir. After 2 hours, another 0.8 g (0.015 mol) of sodium methoxide and 0.7 g (0.0075 mol) of acetamidine hydrochloride are added. After another 2 hours, 0.015 mol of sodium methoxide and 0.0075 mol of acetamiding hydrochloride are added once more and the mixture is stirred and the mixture is stirred at room temperature overnight. After diluting the mixture with 50 ml of methylene chloride, it is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. After dissolving the residue in 20 ml of thermal hexane and cooling, crystallization occurs. By evaporation of the solvent, one more portion of the product is obtained. Recrystallization from hexane (charcoal) gives whitish crystals with so pl. 120-122 ° C.
Пример 4. 9-Хлор-7-(2-фторфенил )-2-метил-5Н-пиримидо 5,4-d 2}-бензазепин.Example 4. 9-Chloro-7- (2-fluorophenyl) -2-methyl-5H-pyrimido 5,4-d 2} -benzazepine.
К суспензии, содержащей 5,1 г (0,015 моль) 8-хлор-1-(2-фторфенил)3 ,А-дигидро-4-t(диметиламино)метилен -5Н-2-бензазепин-5-она и 2,1 г (0,0225 моль) ацетамидингидрохлорида в 150 мл метанола, перемешиваемой при комнатной температуре в среде аргона, добавл ют одной порцией 2,4 г (0,045 моль) метилата натри . После 10-минутного переме ,щивани добавл ют 90 мл метиленхлорида и продолжают перемешивать. Через 2ч добавл ют еще 2,4 г (0,045 моль) метилата натри и 2,1 (0,0225 моль) ацетамидингидрохлорида . После 2-часового интервала повтор ют добавку, в которую входит 0,045 моль метилата натри и 0,0225 моль ацетамидингидрохлорида, и продолжают перемешивать смесь в течение ночи при комнатной температуре . Разбавив смесь 150 мл метиленхлорида , ее промывают водой, высушивают над сульфатом натри и упаривают при пониженном давлении. Рекристаллизаци остатка из гексана (древесного угл ) дает белые кристаллы с т.пл. 104-107 С.To a suspension containing 5.1 g (0.015 mol) of 8-chloro-1- (2-fluorophenyl) 3, A-dihydro-4-t (dimethylamino) methylene-5H-2-benzazepin-5-one and 2,1 g (0.0225 mol) of acetamiding hydrochloride in 150 ml of methanol, stirred at room temperature in argon, is added in one portion to 2.4 g (0.045 mol) of sodium methoxide. After a 10 minute run, 90 ml of methylene chloride are added and stirring is continued. After 2 hours, another 2.4 g (0.045 mol) of sodium methoxide and 2.1 (0.0225 mol) of acetamidine hydrochloride are added. After a 2-hour interval, repeat the addition, which includes 0.045 mol of sodium methoxide and 0.0225 mol of acetamiding dichloride, and continue to stir the mixture overnight at room temperature. After diluting the mixture with 150 ml of methylene chloride, it is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. Recrystallization of the residue from hexane (charcoal) gives white crystals with m.p. 104-107 S.
Пример 5. 9-Хлор-7-(2фторфенил )-5Н-пиримидо 5,4-d3 (2 бензазепин-2-амин и 9-хлор-7-(2фтopфeпмл )-N,N-димeтил-5H-пиpимилo f5,4-d 3 23-бе зазепин-2-амин.Example 5. 9-Chloro-7- (2fluorophenyl) -5H-pyrimido 5,4-d3 (2 benzazepin-2-amine and 9-chloro-7- (2fetrophepmyl) -N, N-dimethyl-5H-pyrimyl-f5, 4-d 3 23-be zazepin-2-amine.
Раствор, содержащий 7,0 г (0,0204 моль) о-хлор-1-(2-фторфенил) 3,4-ДИГИДРО-4-(диметиламиио)метилен -5Н-2-бензазепин-б-она и 3,5 г (0,0833 моль-) цианамида в 300 мл абс. зтанола, нагревают 18 ч с обратным холодильником и упаривают досуха . Остаток промывают водой, отфильтровывают и дважды пеГЬКристаллизовывают из метанола с получением N,N-диметиламиносоединени . Фильтраты концентрируют, отфильтровывают перекристаллизовывают из метанола с получением аминосоединени . Фильтраты упаривают, раствор ют в дихлорметане и подвергают хроматографии на флоризиле (Florisil). Колонку элюируют дихлорметаном, который упаривают, выкристаллизовывают из метанола и получают другую порцию, N,N-диметиламиносоединени . Пробу этого продукта перекристаллизовывают из дихлорметана и эфира с получением игольчатых кристаллов с т.пл. 175-180 С. Затем колонку элюируют 5%-ным раствором эфира в дихлорметане и эфиром. Эфирную фракцию упаривают , и выкристаллизовывают из метанола с получением другой порции аминосоединени , част-ь которой перекристаллизовывают из метанола с пол-учением белых призматических кристаллов 9-хлор-7-(2-Лторфенил)5Н-пиримидо-1 5 ,4-dj 2 -бензазепин-2амина с т.пл. 242-247 0, содержащему 0,2 г (0,5 ммоль) N,N-диметиламиносоединени в 5 мл метанола, добавл ют 0,05 г (0,5 моль) метансулфокислоты . Метанол упаривают, а масл кристаллизуют из изопропанола и пере кристаллизовывают из метанола и эфира с получением желтых призматически кристаллов 9-хлор-7-(2-фторфенил)N ,N-димeтил-5H-пиpимидo 5, 2 бензазепин-2-амина с т.пл. 190-195 0A solution containing 7.0 g (0.0204 mol) o-chloro-1- (2-fluorophenyl) 3,4-DIHIDRO-4- (dimethylamio) methylene-5H-2-benzazepin-b-she and 3.5 g (0.0833 mole-) cyanamide in 300 ml abs. Zanol, heated for 18 hours under reflux and evaporated to dryness. The residue is washed with water, filtered and twice crystallized from methanol to give the N, N-dimethylamino compound. The filtrates are concentrated, the filtrate is recrystallized from methanol to obtain the amino compound. The filtrates are evaporated, dissolved in dichloromethane and chromatographed on Florisil. The column was eluted with dichloromethane, which was evaporated, crystallized from methanol, and another portion of the N, N-dimethylamino compound was obtained. A sample of this product is recrystallized from dichloromethane and ether to obtain needles with mp. 175-180 C. Then the column is eluted with a 5% solution of ether in dichloromethane and ether. The ether fraction is evaporated and crystallized from methanol to obtain another portion of the amino compound, part of which is recrystallized from methanol to produce a white prism of white crystals 9-chloro-7- (2-Ltorophenyl) 5H-pyrimido-1 5, 4-dj 2 - benzazepin-2amina with m.p. 242-247 0 containing 0.2 g (0.5 mmol) of N, N-dimethylamino compound in 5 ml of methanol, 0.05 g (0.5 mol) of methanesulfonic acid was added. Methanol is evaporated, and the oil is crystallized from isopropanol and recrystallized from methanol and ether to obtain yellow prismatic 9-chloro-7- (2-fluorophenyl) N, N-dimethyl-5H-pyrimide 5, 2 benzazepin-2-amine crystals with t .pl. 190-195 0
Пример 6. 9-Хлор-7-(2-хлорфенил )-2-метил-5Н-пиримидо 5,4-dJ 2jбензазепин .Example 6. 9-Chloro-7- (2-chlorophenyl) -2-methyl-5H-pyrimido 5,4-dJ 2 benzazepine.
5,5 г (58 ммоль) ацетамидинхлоргидрата и 15 мл (62 ммоль) 4,12 М этанолового раствора метилата натри добавл ют п тью одинаковыми порци ми в течение3 ч к раствору, содержащем 3,5 г (10 ммоль) 8-хлор-1-(2-хлорфенил )-3,4-дигидро-4 (диметиламино)метилер1 -5Н-2-бензазепин-5-она в 140 м метанола и 140 мл хлористого метилена . Смесь разбавл ют водой и экстрагируют хлористым метиленом. Метиленхлорид ный раствор промывают водой и высушивают безводным сульфатом натри после концентрировани которого при пониженном давлении получают желтое масло. Масло раствор ют в 10 мл (10 ммоль) 1 М метанолового раствора метанеульфокислоты с получением соли , которую осаждают добавкой эфира после чего получают желтые призматические кристаллы с т.пл. 197-198 С. Перекристаллизаци из смеси метанола и эфира дает желтые призматические кристаллы с т.пл. 197-198С. П р и м.е р 7. 9-хлор-7-(2-хлорфенил )-5Н-пиримидо 5,4-б .бензаз пин. 21 г (200 ммоль) формамидинацета та и 32,5 мл (135 ммоль) 4,12 М метанолового раствора метилата натри добавл ют п тью одинаковыми порци м в течение 3 ч к раствору 7,2 г (20 ммоль) 8-хлор-1-(2-хлорфенил)3 ,4-дигидро-4-(диметиламино)метилен -5Н-2-бензазепин-5-она в 270 мл метанола и 270 мл хлористого метиле Раствор разбавл ют водой, экстрагиру ют хлористым метиленом, промывают водой, высушивают над безводным сул фатом натри и концентрируют при пон женном давлении с получением желтого масла. После очистки путем колоночной хроматографии (100 г силикагел ), растворитель - хлористый метилен и этилацетат в соотношении 1:1 .получают целевой продукт с т.пл. 122-124 С. Перекристаллизаци из эфира дает светло-желтые призматические кристаллы с т.пл. 122-125 0. Пример 8. 9-хлор-7-(2-хлорфенил )-2-изопропил-5Н-пиримидо 5,4d С23-бензазепин. Смесь, содержащую 3,5 г( 10 ммоль) t-(2-xлopфeнил)-3,4-дигидpo-4-(диметш1амино )метилен -5Н-2-бензазепин-5-она , 4,8 г (40 ммоль) изобутирамидинхлоргидрата , 10 мл (41 ммоль) (V) 4,12 М метанолового раствора метилата натри и 100 мл метанола, перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Смесь разбавл ют водой и экстрагируют хлористым метиленом. Метиленхлоридный раствор высушивают над безводным сульфатом натри и концентрируют при пониженном давлении с получением желтого масла. Кристаллизацией масла эфиром получают светло-желтое вещество с т.пл. 127-Т29С. Перекристаллизаци из смеси эфира с петролейным эфиром дает бесцветные палочкообра зные кристаллы с т.пл. 127-129°С, Пример 9. 2-Амино-9-хлор7- (2-хлорфенш1)-5Н-ПИРИМИДО ГЗ,4-d f2 3-бензазепин. 14,4 г (80 ммоль) гуанидинкарбоната и 20 мл (82 ммоль) (V) 4,12 М метанолового раствора метилата натри добавл ют двум# одинаковыми порци ми в течение 90 мин к раствору , содержащему 3,6 г (10 ммоль) 8-хлор-1-(2-хлорфенил)-3,4-дигидро-4- (димётиламино) метилен J-5H-2бензазепин-5-она в 100 мл метанола. Смесь разбавл ют водой и экстрагируют хлористым метиленом. Метиоенхлоридньй раствор высушивают над безводным сульфатом натри и концентрируют при пониженном давлении . с получением желтого масла. Кристаллизацией масла хлористым метиленом получают белое твердое вещество с т.пл. 240-241 С. Перекристаллизаци из смеси эфира с хлористым метиленом дает бесцветные игольчатые кристаллы с т.пл. 240-241 С. Пример 10. 7-(2-Хлорфенил)2-метил-5Н-пИримидо С5, j-бензазепин-метансульфонат . 7,2 (76 ммоль) йцетамидинхлоргидрата и 18 мл (80 ммоль) 4,46 М метанолового раствора метилата натри добавл ют четьфьм одинаковыми порци ми в течение 3 ч к раствору 4,5 г (14 ммоль) 1-(2-хлорфенил)3 ,4-дигидро-4-(диметиламино)-метилен -5Н-2-бензазепин-5-она в 180 мл метанола и 180 мл хлористого метилена . Смесь разбавл ют водой и экстрагируют хлористым метиленом. Метиленхлоридный раствор промывают водой, высушивают над безводным сульфатом натри и концентрируют при пониженном давлении с получением желтого масла. Масло раствор ют в смеси, содержащей 15 мл изопропанола и 1,3 г (14 ммоль) метансульфокислоты , после чего удал ют изопропанол при пониженном давлении. Остаток выкристаллизовывают из смеси эфира и хлористого метилена с получением светло-желтого твердого вещества с т.пл. 147-151 С. Перекристаллизацией из смеси эфира и хлористого метилена получают желтые призматические кристаллы в виде полугидрата с т.пл. 159-1бОс. Пример 11. 2-Метил-7-фенил 5Н-пиримидо 5,4-в С2 -бензаэепинДигидрэхлорид , 9,0 г (95 ммоль) ацетамидинхлоргидрата и 22,5 мл (0,2-0,1 мель) А,А6 М метанолового раствора метилата натри добавл ют п тью одинаковыми порци ми в течение 3 ч к раствору, содержащему А,5 г (15 ммоль) 1-фенйл-3,А-дигидро-4 (диметиламино)метиленJ-5H-2-6eH3азепин-5-она в 180 мл метанола и 180 мл хлористого метилена. Смесь разбавл ют .водой и экстрагируют хлористым метиленрм. Метнленхлоридный раствор промывают водой, высушивают над безводным сульфатом натри и концентрируют при пониженном давлении с получением масла , которое раствор ют в избытке 6% метанолового хлороводорода. Растворитель затем удал ют досуха при пониженном давлении. Остаток выкристаллизовывают из смеси эфира и хлористого метилена с получением белого твердого вещества с т.пл. 211-221 0. Перекристаллизацией из смеси метанола и эфира получают хлопьевидные белые кристаллы с т.пл. 217-227 С. Пример 12. 9-Хлор-7-(2-хло фeнил)-5H-пиpимидoC5,4-d Г2 -бенза ПИН-2-ТИОЛ. Смесь, содержащую 2,8 г (7,8 ммо 8-ХЛОР-1(2-хлорфенил)-3,4-дигидро-4 С(диметиламино)метиленЗ-5Н-2-бензаз пин-5-она, 2,8 г (37 ммоль) тиомочевины и 8,0 мл (32 ммоль) 4,0 .мет нолового раствора и метилата натри в 80 мл метанола, перемешивают 18 при комнатной температуре. Смесь р бавл ют водой и экстрагируют эфиро Водный слой нейтрализует уксусной кислотой и экстрагируют хлористым метиленом. Раствор хлористого мети лена высушивают над безводным суль фатом натри и концентрируют при п ниженном давлении с получением жел того твердого вещества с т.пл. 238-239 С. После перекристаллизаци из тетрагидрофурана получают желты кристаллы с т.пл. 232-234 С. Пример 13. 9-Хлор-7-(2-фт , фeнил)-5H-пиpимидoC5,4-d С2 -бенза Смесь, содержащую 34,2 г(0,1моль) 8-хлор-3,4-дигидро-1-(2-фторфенил)4-{ (диметиламино)метилен7-5Н-2бензазепин-5-она , 62,4 г (0,6 моль) формамидинацетата и 35 г (0,63 моль) метилата натри в 700 мл метанола перемешивают 3 ч при комнатной температуре , барботиру через раствор азота. Смесь разбавл ют водой и экстрагируют хлористым метиленом. Раствор хлористого метилена высушивают над безводным сульфатом натри и концентрируют при пониженном давлении с получением красного масла . Масло суспендируют в кип щем гексане, а гексанрвый раствор декантируют . После охлаждени собирают целевой продукт путем фильтрации. Перекристаллизацией из циклогексана получают беловатые кристаллы с т.пл. 123-125 С. Пример 14. 2-Амино-9-хлор7- (2-:фтopфeнил)-5H-пиpимидo 5,4-d j 2 -бензазепин-6-оксид. В течение 2 ч к раствору, содержащему 7,0 г (20 ммоль) 8-хлор-1 (2-фторфенил)-3,4-ДИГИДРО-4- (диметиламино )метш1ен -5Н-2-бензазепин5-он-2-оксида в 210 мл метанола, добавл ют двум одинаковыми порци ми 28 г (150 ммоль) гуанидинкарбоната и 38 мл (150 ммоль) 4,09 М метанолового раствора метилата натри . Смесь разбавл ют водой и экстрагируют хлористым метиленом. Метиленхлоридный раствор высушивают безводным сульфатом натри и концентрируют при пониженном давлении с получением твердого красного вещества . Перекристаллизацией из смеси метанола и этилацетата получают целевой продукт в виде желтых игольчатых кристаллов с т.пл. 320-323 с. Пример 15. 9-Хлор-7-(2хлорфеНИЛ )-2-метил-5Н-пиримидо Т5,4-дУГ2 3-бензазепин-6-оксид. Смесь, содержащую 1 г (2,8 ммоль) 8-хлор-1-(2-хлорфенил)-4- С(диметиламино )метилен -3,4-дигидро-5Н-2бензазепин-5-он-5-оксида , 1,0 г (11 ммоль) ацетамидингидрохлорида и 2,0 мл (9,9 ммоль) 4,46 М метанолового раствора метоксида натри в смеси 20 мл метанола и 20 мл хлористого метилена, 2 ч перемешивают при комнатной температуре. Смесь разбавл ют водой и экстрагируют хлористым метиленом. Метиленхлоридный раствор промывают водой, сушат безподным сульфатом натри и концентрируют до суха при пониженном давлении. Перекристаллизацией остатка из смеси эфира и хлористого метилена получаю бесцветный твердый продукт с т.пл. 215-21бс. Пример 16. 9-Хлор-7-(2хлорфенил )-ЗН-пиримидо 5,4-dJ 2 бенза-зепин . Смесь, содержащую 90,5 г (0,25 моль) 8-хлор-1-(2-хлорфенил)3 ,4-ДИГИДРО-4- (диметиламино) метиленЗ-5Н-2-бензазепин-5-она , 100 г (0,96 моль) формамидинацетата и 1,0 формамида, нагревают 16 ч на парово бане. Смесь охлаждают до , полученный осадок собирают фильтрацией. Осадок промывают водой и сушат до достижени поставленного веса, получа кристаллы с т.пл. 120-121°С, беловатого цвета. Пример 17. 9-Хлор-7-(2-фто фенил-5Н-пиримидо)-5,4-ё 2 -бензаз пин 6-оксид. Смесь, содержащую 0,4 г (1,1ммол 8-хлор-1-(2-фторфенил)-3,4-дигидро4-рдиметиламино )-метилен -5Н-2-бен азепин-5-он-2-о1 сида, 1,0 г(9,6ммол формамиденацетата и 20 мл формамида , нагревают на паровой бане 6 ч. Смесь выпивают на лед и экстрагируют хлористым метиленом. Метиленхлоридный раствор промывают водой, сушат безводным сульфатом натри и ко центрируют при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют с добавлением смеси эфира и хлористого метилена, получа кристаллы с т.пл, 186-188 С беловатого цвета. Пример 18. 9-Хлор-7-(2хлорфенил )-5Н-пиримидо 5,4-d 2 бензазепин-6-оксид . Смесь, содержащую 0,4 г (1 ,1 ммол 8-хлор-1-(2-хлорфенил)-3,4-дигидро4- (диметиламино)метилен2-5И-2бензазёпин-5-он-оксида и 1,0 г (9,6 ммоль) формамидинацетата в .20 мл формамида нагревают 7 ч на па ровой бане. Смесь выливают на лед и экстрагируют хлористым метиленом. Метиленхлоридный раствор промывают водой, сушат безводным сульфатом натри и концентрируют раствор при пониженном давлении. Остаток растирают с эфиром, получают твердый про дукт с т.пл. 215-217°С беловатого цвета. Пример 19. 9-Хлпр-7-(2фторфенил )-5Н-пиримидо 5,4-djf2 бензазепин-2-тиол-6-оксиц . Смесь, содержащую 1,5 г (4 ммол1) 8-хлор-1-(2-фторфенил)-3,4-дигидро4- (диметиламино)метилен 3-5H-2-6cii4азепин-5-он-2-оксида , 1,5 г(20ммол1,) тиомочевины и 5 мл 4 М раствора метоксида натри в 30 мл метанола, перемешивают 5 ч при комнатной температуре . Смесь выливают в воду и экстрагируют хлористым метиленом. Водный раствор подкисл ют уксусной кислотой и экстрагируют хлористым метиленом. Метиленхлоридньй раствор сушат безводным сульфатом натри и концентрируют при пониженном давлении . Остаток растирают с хлористым метиленом, получа твердьпЧ продукт оранжевого цвета. Перекристаллизацией из хлористого метилена получают продукт в виде оранжевых кристаллоп с т.пл. 323-325°С (с рапложением). Пример 20. 9-Хлор-7-(2фторфенил )-5Н-пиримидо 5,4-с1 2 бензазепин-2-амин-6-оксил и 9-хлор-7 (2-фторфенил )-N,N-димe.тил-5 И-пиримидо C554-d3 2 -бензазепин-2-амин6-оксид . Раствор, содержащий 0,5 г (1,39 ммоль) 8-хлор-1(2-фторфенил)4- (диметиламино)метиленJ 3,4дигидро-5Н-2-бензазепин-5-он-2окснда и 0,5 г (11,9 ммоль) цианамида в 6 мл Ы,К-диметилформамидл, нагревают 4 ч при 85 С. После охлаждени смесь раздел ют на 75 мл дихлорметана и 50 мл поды. Органический слой высушивают и концентрируют. Остаток очищают толстослойной хроматографией на силикагеле с применением этилацетата/метанола (20.ri) в качестве элюента. Полосы, имеющие Кг 0,5 и 0,7, удал ют и перекристаллизовывают отдельно из дихлорметана /метанола дл получени 9-х.пор7- (2-фторфенил)-5Н-пиримидо 5,4-dj 2 }-бензазепин-2-амин-6-оксида и 9 хлор-7-(2-фторфенил)-N,М-диметил5H-пиpимидo 5 ,4-dJ 2 -бензазопи| 2-амина-6-оксида соотпетстнеино. 9-Хлор-7-( 2-фторфенил )-5Н-пиримилс) 5,4-dJ 2 -бензазепин-2-амин-6оксид получают в виде Посцпетных призм с т.пл. 310-350° и 9-хлор-7 (2-фтор.фенил)-М,М-димстил-5Н-пир11мидo 5 ,4-d 2 -бем1зазепин-2-лми 16-оксид получают в виде желтых прутков с т.пл. 212-218(1. Пиримидо-2- бензазепины общей формулы 1 и их фармакологически со местимые кислотно-аддитивные соли вл ютс полезнь ми фармацевтически ми продуктами и отличаютс устюкаи вающими и устран ющими чувство стр ха и беспокойстви средствами. Эти соединени можно примен ть в виде обычных фармацевтических препаратов .. В табл. 1 приведены исследованные соединени , в табл. 2 результаты , полученные после прове денных на указанных соединени х ис пытаний i опыт с наклонн1Л4 экраном, ток на лапу, опыт на неанестезированной кощке и антипентаметипентет разоловый тест (метразоловый), а также указывает на соответствующую токсичность. Таблица Вещество Соединение А 9-Хлор-7-(2-хлорфенил)-2-ме тил-5Н-пиримидо 5, 4r-d J 2 Цбензазепин В 9-Хлор-7-(2-хлорфенил)-5Н , пиримидо 5,4-а 23-бензазеj Таблица 2 14 Продолжение табл.1 Вещество 9-Хлор-7-(2-фтррфенил)-5Нпиримкдо 5 , j-бензазёпин-2-амин 9-Хлор-7-(2-фторфеннп)-5Нпиримидо 5 ,4-аЗ 2 -беизазе9-Хлор-7- (2-фторфенш1)-N,Nдиметил-5Н-пиримидо 5,4-dj 2 -бе зазепин-2-амйн 9-Хлор-7-(2-хлорфенил)-5НnHpmawoC5 ,4-dJC2 3-бензазеПИН-6-ОКСИД 8-Хлор-6-фенил-1,4-дигидроnHpa3 (wio-f4,3-d3 2 -6eH3a3e8-Хлор-6- (2-фторфенил)-1,4дигидро-1-метилпиразоло 4 ,3d С2 J-бензазепин 8-Хлор-2-метил-6-фенш1-2Н, 4Н-пиразоЛо- 4,3-d) Qz -бензазепин-гидрохлорид5.5 g (58 mmol) of acetamidine hydrochloride and 15 ml (62 mmol) of a 4.12 M ethanol solution of sodium methylate are added in 5 equal portions over 3 hours to a solution containing 3.5 g (10 mmol) of 8-chloro- 1- (2-chlorophenyl) -3,4-dihydro-4 (dimethylamino) methylmer-5H-2-benzazepin-5-one in 140 m of methanol and 140 ml of methylene chloride. The mixture is diluted with water and extracted with methylene chloride. The methylene chloride solution is washed with water and dried with anhydrous sodium sulfate, after concentration of which under reduced pressure, a yellow oil is obtained. The oil is dissolved in 10 ml (10 mmol) of a 1 M methanol solution of methane sulfonic acid to give a salt, which is precipitated by addition of ether, after which yellow prismatic crystals are obtained with mp. 197-198 C. Recrystallization from a mixture of methanol and ether gives yellow prismatic crystals with m.p. 197-198C. Pr and im p 7. 9-chloro-7- (2-chlorophenyl) -5H-pyrimido 5,4-b. Benzase pin. 21 g (200 mmol) of formamidine acetate and 32.5 ml (135 mmol) of a 4.12 M methanol solution of sodium methylate are added in five equal portions over 3 hours to a solution of 7.2 g (20 mmol) of 8-chloro- 1- (2-chlorophenyl) 3, 4-dihydro-4- (dimethylamino) methylene -5H-2-benzazepin-5-one in 270 ml of methanol and 270 ml of methyl chloride. The solution is diluted with water, extracted with methylene chloride, washed with water , dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a yellow oil. After purification by column chromatography (100 g of silica gel), the solvent is methylene chloride and ethyl acetate in a 1: 1 ratio. The desired product is obtained with mp. 122-124 C. Recrystallization from ether gives light yellow prismatic crystals with m.p. 122-125 0. Example 8. 9-chloro-7- (2-chlorophenyl) -2-isopropyl-5H-pyrimido 5,4d C23-benzazepine. A mixture containing 3.5 g (10 mmol) of t- (2-chlorophenyl) -3,4-dihydro-4- (dimesh1amino) methylene -5H-2-benzazepin-5-one, 4.8 g (40 mmol) isobutyramidine hydrochloride, 10 ml (41 mmol) (V) of a 4.12 M methanol solution of sodium methylate and 100 ml of methanol, stirred for 2 hours at room temperature. The mixture is diluted with water and extracted with methylene chloride. The methylene chloride solution is dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain a yellow oil. Crystallization of the oil with ether gives a light yellow substance with mp. 127-T29C. Recrystallization from a mixture of ether and petroleum ether gives colorless rod-shaped crystals with m.p. 127-129 ° C, Example 9. 2-Amino-9-chloro 7- (2-chlorofensh1) -5H-PYRIMIDO GZ, 4-d f2 3-benzazepine. 14.4 g (80 mmol) of guanidine carbonate and 20 ml (82 mmol) (V) of a 4.12 M methanol solution of sodium methylate are added in equal portions over 90 minutes to a solution containing 3.6 g (10 mmol) 8-chloro-1- (2-chlorophenyl) -3,4-dihydro-4- (dimethylamino) methylene J-5H-2 benzazepin-5-one in 100 ml of methanol. The mixture is diluted with water and extracted with methylene chloride. The methion chloride solution is dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. to give a yellow oil. Crystallization of the oil with methylene chloride gives a white solid with so pl. 240-241 C. Recrystallization from a mixture of ether and methylene chloride gives colorless needles with mp. 240-241 C. Example 10. 7- (2-Chlorophenyl) 2-methyl-5H-p-Irimido C5, j-benzazepine-methanesulfonate. 7.2 (76 mmol) of acetamidine hydrochloride and 18 ml (80 mmol) of 4.46 M of methanol solution of sodium methylate are added in equal portions over 3 hours to a solution of 4.5 g (14 mmol) of 1- (2-chlorophenyl) 3, 4-dihydro-4- (dimethylamino) -methylene —5H-2-benzazepin-5-one in 180 ml of methanol and 180 ml of methylene chloride. The mixture is diluted with water and extracted with methylene chloride. The methylene chloride solution is washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give a yellow oil. The oil is dissolved in a mixture containing 15 ml of isopropanol and 1.3 g (14 mmol) of methanesulfonic acid, after which isopropanol is removed under reduced pressure. The residue is crystallized from a mixture of ether and methylene chloride to obtain a light yellow solid with so pl. 147-151 C. Recrystallization from a mixture of ether and methylene chloride gives yellow prismatic crystals in the form of a hemihydrate with mp. 159-1BS Example 11. 2-Methyl-7-phenyl 5H-pyrimido 5,4-in C2-benzaeepine Dihydrechloride, 9.0 g (95 mmol) acetamidine hydrochloride and 22.5 ml (0.2-0.1 mill) A, A6 M methanol solution of sodium methylate is added in five equal portions over 3 hours to a solution containing A, 5 g (15 mmol) of 1-phenyl-3, A-dihydro-4 (dimethylamino) methylene-5H-2-6eH 3 azepin-5 - it in 180 ml of methanol and 180 ml of methylene chloride. The mixture is diluted with water and extracted with methylene chloride. The methylene chloride solution is washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give an oil, which is dissolved in an excess of 6% methanol hydrogen chloride. The solvent is then removed to dryness under reduced pressure. The residue is crystallized from a mixture of ether and methylene chloride to obtain a white solid with so pl. 211-221 0. Recrystallization from a mixture of methanol and ether gives flocculent white crystals with m.p. 217-227 C. Example 12. 9-Chloro-7- (2-chloro-phenyl) -5H-pyrimidoC5,4-d G2-benzo PIN-2-TIOL. A mixture containing 2.8 g (7.8 mmo 8-HLOR-1 (2-chlorophenyl) -3,4-dihydro-4 C (dimethylamino) methylene 3-H-2-benzaz pin-5-one, 2.8 g (37 mmol) of thiourea and 8.0 ml (32 mmol) of 4.0 ml of methanol and sodium methylate in 80 ml of methanol, stirred 18 at room temperature. The mixture is diluted with water and extracted with ether. The aqueous layer is neutralized with acetic acid and extracted with methylene chloride. The methylene chloride solution is dried over anhydrous sodium sulphate and concentrated under p under reduced pressure to give a yellow solid with mp 238-239 C. After over Crystallization from tetrahydrofuran gives yellow crystals with mp 232-234 C. Example 13. 9-Chloro-7- (2-ft, phenyl) -5H-pyrimidoC5,4-d C2-benz A mixture containing 34.2 g (0.1 mol) 8-chloro-3,4-dihydro-1- (2-fluorophenyl) 4- {(dimethylamino) methylene 7-5H-2 benzazepin-5-one, 62.4 g (0.6 mol) of formamidine acetate and 35 g (0.63 mol) of sodium methylate in 700 ml of methanol are stirred for 3 hours at room temperature, bubbled through a solution of nitrogen. The mixture is diluted with water and extracted with methylene chloride. The methylene chloride solution is dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain a red oil. The oil is suspended in boiling hexane, and the hexane solution is decanted. After cooling, collect the desired product by filtration. Recrystallization from cyclohexane gives whitish crystals with so pl. 123-125 C. Example 14. 2-Amino-9-chloro-7- (2-: fluorophenyl) -5H-pyrimido 5,4-d j 2 -benzazepin-6-oxide. Within 2 hours, to a solution containing 7.0 g (20 mmol) of 8-chloro-1 (2-fluorophenyl) -3,4-DIHIDRO-4- (dimethylamino) methyl-5H-2-benzazepin 5-one-2- oxide in 210 ml of methanol, 28 g (150 mmol) of guanidine carbonate and 38 ml (150 mmol) of 4.09 M sodium methylate solution are added in two equal portions. The mixture is diluted with water and extracted with methylene chloride. The methylene chloride solution is dried with anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain a red solid. By recrystallization from a mixture of methanol and ethyl acetate, the expected product is obtained in the form of yellow needles with m.p. 320-323 s. Example 15. 9-Chloro-7- (2-chlorofenil) -2-methyl-5H-pyrimido T5,4-dUG2 3-benzazepin-6-oxide. A mixture containing 1 g (2.8 mmol) of 8-chloro-1- (2-chlorophenyl) -4-C (dimethylamino) methylene-3,4-dihydro-5H-2 benzazepin-5-one-5-oxide, 1 , 0 g (11 mmol) of acetamidine hydrochloride and 2.0 ml (9.9 mmol) of a 4.46 M sodium methoxide methanol solution in a mixture of 20 ml of methanol and 20 ml of methylene chloride, stirred at room temperature for 2 hours. The mixture is diluted with water and extracted with methylene chloride. The methylene chloride solution is washed with water, dried with sodium sulfate free, and concentrated to dry under reduced pressure. By recrystallization of the residue from a mixture of ether and methylene chloride I get a colorless solid product with so pl. 215-21bs. Example 16. 9-Chloro-7- (2 chlorophenyl) -ZH-pyrimido 5,4-dJ 2 benzapene. A mixture containing 90.5 g (0.25 mol) of 8-chloro-1- (2-chlorophenyl) 3, 4-DIHIDRO-4- (dimethylamino) methylene 3-5H-2-benzazepin-5-one, 100 g ( 0.96 mol) formamidine acetate and 1.0 formamide, heated for 16 h in a steam bath. The mixture is cooled to, the resulting precipitate is collected by filtration. The precipitate is washed with water and dried until it reaches the set weight, to obtain crystals with m.p. 120-121 ° C, whitish color. Example 17. 9-Chloro-7- (2-fluorophenyl-5H-pyrimido) -5,4-e 2-benzase pin 6-oxide. A mixture containing 0.4 g (1.1 mmol 8-chloro-1- (2-fluorophenyl) -3,4-dihydro-4-rdimethylamino) -methylene-5H-2-ben azepin-5-one-2-o1 side, 1.0 g (9.6 mmol formamide acetate and 20 ml formamide, heated on the steam bath for 6 hours. The mixture is drunk on ice and extracted with methylene chloride. The methylene chloride solution is washed with water, dried with anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is crystallized with addition mixtures of ether and methylene chloride, obtaining crystals with a whitish color, mp 186-188 C. Example 18. 9-Chloro-7- (2 chlorophenyl) -5H-pyrimido 5,4-d 2 benzazepin-6-ca Seed. A mixture containing 0.4 g (1, 1 mmol of 8-chloro-1- (2-chlorophenyl) -3,4-dihydro4- (dimethylamino) methylene2-5I-2benzazepin-5-one-oxide and 1.0 g (9.6 mmol) of formamidine acetate in .20 ml of formamide is heated for 7 hours in a steam bath. The mixture is poured on ice and extracted with methylene chloride. The methylene chloride solution is washed with water, dried with anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is triturated with ether get a solid product with so pl. 215-217 ° C whitish. Example 19. 9-Chlpr-7- (2fluorophenyl) -5H-pyrimido 5,4-djf2 Benzazepin-2-thiol-6-oxy. A mixture containing 1.5 g (4 mmol1) of 8-chloro-1- (2-fluorophenyl) -3,4-dihydro4- (dimethylamino) methylene 3-5H-2-6cii4azepin-5-one-2-oxide, 1 , 5 g (20 mmol1) of thiourea and 5 ml of 4 M sodium methoxide solution in 30 ml of methanol are stirred for 5 hours at room temperature. The mixture was poured into water and extracted with methylene chloride. The aqueous solution is acidified with acetic acid and extracted with methylene chloride. The methylene chloride solution is dried with anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is triturated with methylene chloride to obtain an orange solid color solid. Recrystallization from methylene chloride gives the product as an orange crystal with so pl. 323-325 ° С (with expansion). Example 20. 9-Chloro-7- (2fluorophenyl) -5H-pyrimido 5,4-c1 2 benzazepin-2-amine-6-oxyl and 9-chloro-7 (2-fluorophenyl) -N, N-dimethyl. -5 AND-pyrimido C554-d3 2 -benzazepin-2-amine 6-oxide. A solution containing 0.5 g (1.39 mmol) of 8-chloro-1 (2-fluorophenyl) 4- (dimethylamino) methylene-3,4 dihydro-5H-2-benzazepin-5-one-2 oxtand and 0.5 g ( 11.9 mmol) of cyanamide in 6 ml N, K-dimethylformamidle, is heated for 4 hours at 85 ° C. After cooling, the mixture is divided into 75 ml of dichloromethane and 50 ml of hearth. The organic layer is dried and concentrated. The residue is purified by thick-layer chromatography on silica gel using ethyl acetate / methanol (20.ri) as eluent. The strips having Kg 0.5 and 0.7 are removed and recrystallized separately from dichloromethane / methanol to obtain 9-porous 7- (2-fluorophenyl) -5H-pyrimido 5,4-dj 2} benzazepin-2- amine-6-oxide and 9 chloro-7- (2-fluorophenyl) -N, M-dimethyl-5H-pyrimido 5, 4-dJ 2 -benzazope | 2-amine-6-oxide corresponding to iron. 9-Chloro-7- (2-fluorophenyl) -5H-pyrimils) 5,4-dJ 2 -benzazepin-2-amine-6oxide is obtained in the form of Poscept prisms with so pl. 310-350 ° and 9-chloro-7 (2-fluoro-phenyl) -M, M-dimstil-5H-pyr-11, 5, 4-d 2 -bem1zazepin-2-lmi, 16-oxide is obtained in the form of yellow bars with m. square 212-218 (1. Pyrimido-2-benzazepines of the general formula 1 and their pharmacologically compatible acid addition salts are useful pharmaceutical products and are distinguished by pest and anxiety and restlessness. These compounds can be used in The form of the usual pharmaceutical preparations. Table 1 shows the compounds studied, Table 2 shows the results obtained after the tests carried out on the indicated compounds, i experience with a tilt screen, current on the paw, experience on an anesthetized brush and anti-pentametry The tether is a tether test (metrazol) and also indicates appropriate toxicity. Table Substance Compound A 9-Chloro-7- (2-chlorophenyl) -2-methyl-5H-pyrimido 5, 4r-d J 2 Zbenzazepin B 9-Chloro -7- (2-chlorophenyl) -5H, pyrimido 5,4-a 23-benzasej Table 2 14 Continuation of table 1 Substance 9-Chloro-7- (2-fluoro-phenyl) -5N pyrimkdo 5, j-benzazepin-2-amine 9-Chloro-7- (2-fluorophenp) -5-pyrimido 5, 4-a3 2 -bease 9-Chloro-7- (2-fluorofensh1) -N, Ndimethyl-5H-pyrimido 5,4-dj -be zazepin-2 -amine 9-Chloro-7- (2-chlorophenyl) -5HnHpmawoC5, 4-dJC2 3-benzazePIN-6-OXID 8-Chloro-6-phenyl-1,4-dihydro-nHpa3 (wio-f4,3-d3 2 -6eH3a3e8 -Chloro-6- (2-fluorophenyl) -1.4 dihydro 1-methylpyrazolo 4, 3d C2 J-benzazepine 8-Chloro-2-methyl-6-fensh1-2H, 4H-pyrazol-4,3-d) Qz-benzazepine hydrochloride
по - перорально.orally.
Таким образом, токсичности всех соединений наход тс в области одного и того же пор дка величин, причем соединени D и, в частности, Z более токсичны, чем остальные. В опыте с наклонной плоскостью за исключением соединени F - не наблюдаетс превосходства. В опыте на неанестезированной кошке получаемые предлагаемые соединени - за исключением дв;ух соединений В и Е превосвод т по действенности извест ные вещества. В опыте с шоком лапы и в метразоловом опыте все предлагаемые вещества превосход т по действенности известные вещества, при этом превосходство в метразоловом опыте выражаетс особенно рко.Thus, the toxicities of all compounds are in the region of the same order of magnitude, with compounds D and, in particular, Z being more toxic than the others. In the experiment with the inclined plane, with the exception of the connection F, no superiority is observed. In the experiment on an unanesthetized cat, the proposed compounds obtained are with the exception of two, and their compounds B and E are more effective than the known substances. In the experience with paw shock and in the metrazole experiment, all the proposed substances are superior in efficiency to the known substances, and the superiority in the metrazole experience is expressed especially well.
Таким образом, предлагаемые соединени не только в общей сложности превосход т известные вещества в количественном отношении, но и обладают также иной картиной действи , в частности особенно рко выраженной эффективностью в метразоловом опыте.Thus, the proposed compounds not only surpass the known substances in total quantitatively, but also possess a different picture of action, in particular, particularly pronounced efficacy in the metrazol experiment.
Claims (2)
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US1011879A | 1979-02-07 | 1979-02-07 | |
US1670979A | 1979-03-01 | 1979-03-01 | |
CH51080 | 1980-01-22 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU1181547A3 true SU1181547A3 (en) | 1985-09-23 |
Family
ID=27172162
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU802879255A SU1181547A3 (en) | 1979-02-07 | 1980-02-05 | Method of producing pyrimido-2-benzasipines or their pharmaceutically compatible acid-additive salts (versions) |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0014470B1 (en) |
AT (1) | ATE14225T1 (en) |
AU (1) | AU535233B2 (en) |
CA (1) | CA1138863A (en) |
DD (1) | DD149066A5 (en) |
DE (2) | DE3004381A1 (en) |
ES (1) | ES8101590A1 (en) |
FI (1) | FI68832C (en) |
FR (1) | FR2450833A1 (en) |
GB (1) | GB2043636B (en) |
HU (1) | HU182662B (en) |
IE (1) | IE49630B1 (en) |
IL (1) | IL59316A (en) |
IN (1) | IN151574B (en) |
IT (1) | IT1140535B (en) |
LU (1) | LU82143A1 (en) |
MC (1) | MC1314A1 (en) |
MT (1) | MTP864B (en) |
NL (1) | NL8000715A (en) |
NO (1) | NO153138C (en) |
NZ (1) | NZ192803A (en) |
PT (1) | PT70794B (en) |
RO (1) | RO79168A (en) |
SE (1) | SE8000964L (en) |
SU (1) | SU1181547A3 (en) |
YU (1) | YU32380A (en) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK347781A (en) * | 1980-08-05 | 1982-02-06 | Hoffmann La Roche | PROCEDURE FOR PREPARING PYRIMIDO- (4,5-D) (2) -BENZEZEPINS OR PHARMACEUTICAL ACCEPTABLE SALTS THEREOF |
EP0273697A3 (en) * | 1986-12-30 | 1989-11-29 | Merck & Co. Inc. | 2-benzazepines with 5- and 6- membered heterocyclic rings |
US5013333A (en) * | 1990-04-13 | 1991-05-07 | Tennant Company | Unattended air cleaning system for surface maintenance machine |
JP5097539B2 (en) * | 2004-05-07 | 2012-12-12 | アムジエン・インコーポレーテツド | Protein kinase modulators and methods of use |
MXPA06013042A (en) | 2004-05-14 | 2007-02-12 | Millennium Pharm Inc | Compounds and methods for inhibiting mitotic progression. |
WO2008021038A2 (en) | 2006-08-09 | 2008-02-21 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Pyridobenzazepine compounds and methods for inhibiting mitotic progression |
CL2007003244A1 (en) | 2006-11-16 | 2008-04-04 | Millennium Pharm Inc | COMPOUNDS DERIVED FROM PIRIMIDO [5,4-D] [2] BENZAZEPINA; PHARMACEUTICAL COMPOSITION THAT INCLUDES SUCH COMPOUND; AND USE OF THE COMPOUND FOR THE TREATMENT OF CANCER. |
JP5738196B2 (en) | 2008-12-22 | 2015-06-17 | ミレニアム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッドMillennium Pharmaceuticals, Inc. | Combination of Aurora kinase inhibitor and anti-CD20 antibody |
JO3635B1 (en) | 2009-05-18 | 2020-08-27 | Millennium Pharm Inc | Solid pharmaceutical compositions and processes for their production |
CN102770024A (en) | 2010-02-19 | 2012-11-07 | 米伦纽姆医药公司 | Crystalline forms of sodium 4-{[9-chloro-7-(2-fluoro-6--methoxyphenyl)-5h -pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2yl]amino}-2-methoxybenzoate |
US20130303519A1 (en) | 2012-03-20 | 2013-11-14 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating cancer using aurora kinase inhibitors |
WO2014153509A1 (en) | 2013-03-22 | 2014-09-25 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Combination of catalytic mtorc 1/2 inhibitors and selective inhibitors of aurora a kinase |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3947585A (en) * | 1974-06-03 | 1976-03-30 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrazolobenzazepines |
-
1980
- 1980-02-05 IL IL59316A patent/IL59316A/en unknown
- 1980-02-05 SU SU802879255A patent/SU1181547A3/en active
- 1980-02-05 CA CA000345062A patent/CA1138863A/en not_active Expired
- 1980-02-05 FR FR8002469A patent/FR2450833A1/en active Granted
- 1980-02-05 NZ NZ192803A patent/NZ192803A/en unknown
- 1980-02-05 NL NL8000715A patent/NL8000715A/en not_active Application Discontinuation
- 1980-02-06 HU HU80271A patent/HU182662B/en unknown
- 1980-02-06 LU LU82143A patent/LU82143A1/en unknown
- 1980-02-06 DD DD80218921A patent/DD149066A5/en unknown
- 1980-02-06 IE IE227/80A patent/IE49630B1/en unknown
- 1980-02-06 MC MC801426A patent/MC1314A1/en unknown
- 1980-02-06 DE DE19803004381 patent/DE3004381A1/en not_active Withdrawn
- 1980-02-06 EP EP80100610A patent/EP0014470B1/en not_active Expired
- 1980-02-06 PT PT70794A patent/PT70794B/en unknown
- 1980-02-06 NO NO800316A patent/NO153138C/en unknown
- 1980-02-06 GB GB8003910A patent/GB2043636B/en not_active Expired
- 1980-02-06 ES ES488311A patent/ES8101590A1/en not_active Expired
- 1980-02-06 IT IT19740/80A patent/IT1140535B/en active
- 1980-02-06 FI FI800367A patent/FI68832C/en not_active IP Right Cessation
- 1980-02-06 IN IN138/CAL/80A patent/IN151574B/en unknown
- 1980-02-06 AT AT80100610T patent/ATE14225T1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-02-06 MT MT864A patent/MTP864B/en unknown
- 1980-02-06 AU AU55296/80A patent/AU535233B2/en not_active Ceased
- 1980-02-06 SE SE8000964A patent/SE8000964L/en not_active Application Discontinuation
- 1980-02-06 DE DE8080100610T patent/DE3070847D1/en not_active Expired
- 1980-02-07 YU YU00323/80A patent/YU32380A/en unknown
- 1980-02-07 RO RO80100118A patent/RO79168A/en unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
1 . Эльдерфильд. Гетероци глические соединени , т.6, М., 1960, с. 200-206. 2. Патент CUIA Р 3947585, кл. 424-273, 1976. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SU1181547A3 (en) | Method of producing pyrimido-2-benzasipines or their pharmaceutically compatible acid-additive salts (versions) | |
NO145761B (en) | BENZODIAZOCINE DERIVATIVES FOR USE AS BASIC MATERIALS IN THE PREPARATION OF BENZODIAZEPINE DERIVATIVES, AND A NEW PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THESE BENZODIAZOCINE DERIVATIVES | |
Bertelli et al. | Substituted 1, 2, 3-triazolo [1, 5-a] quinazolines: synthesis and binding to benzodiazepine and adenosine receptors | |
SU969165A3 (en) | Process for producing condensed pyrimidines, or their salts, or their optical isomers | |
US4269980A (en) | (Substituted-phenyl)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pyrimidines and (substituted-phenyl)-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidines | |
Chen et al. | Synthesis of 7‐phenylpyrimido [5, 4‐d][1] benzazepin‐2‐ones | |
CS244107B2 (en) | Method of substituted pyrdoido-(1,2-a)pyrimidines production | |
WO1998043973A1 (en) | Intermediate products and method for the production of pyrimidine derivatives | |
Trybulski et al. | 2-Benzazepines. 5. Synthesis of pyrimido [5, 4-d][2] benzazepines and their evaluation as anxiolytic agents | |
US4749795A (en) | Phenyl substituted pyrrolinones | |
Attaby | Reactions with cyanothioacetamide derivatives: Synthesis of several new pyridine and annelated pyridine derivatives | |
IE46258B1 (en) | 11-oxo-ii-(ih)-pyrido(2,1-b)quinazolines | |
Anderson et al. | Pyridopyrimidines. 6. Nucleophilic substitutions in the pyrido [2, 3-d] pyrimidine series | |
DE3017564A1 (en) | COMMON DIHALOGEN DERIVATIVES OF CONDENSED PYRIMIDINE-4-ON COMPOUNDS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS | |
US4927970A (en) | Substituted 3-cyclobutene-1,2-dione intermediates | |
SU656521A3 (en) | Method of obtaining derivatives of thieno-(3,2-c)-pyridine or salts thereof | |
Ozaki et al. | Studies on 4 (1H)-quinazolinones. 2. Synthesis of 6a, 7-dihydro-5H-quinazolino [1, 2-a] quinazoline-5, 8 (6H)-diones | |
JPH049382A (en) | Pyrrolo(2,3-d)pyrimidine derivative and production thereof | |
US4372956A (en) | 5, 10-Dihydroimidazo[2,1-b]quinazolines and pharmaceutical compositions containing them | |
NO129744B (en) | ||
US3763163A (en) | 4-(n,o-disubstituted-hydroxylamino)-quinazolines | |
US3322764A (en) | Process for preparing n-substituted 2-aminobenzophenones utilizing 4-phenylquinazolines | |
EP0410224B1 (en) | Pyrrolo [2,1-b]thiazole derivatives | |
US4734411A (en) | Pyrrolizidine compounds, salts thereof, process for the preparation of same and pharmaceutical agents comprising same | |
Csányi et al. | Synthesis of a new tricyclic heteroaromatic ring system: Pyridazo [3, 2-b] quinazoline |