NL8000715A - PYRIMIDO-2-BENZAZEPINES, METHODS FOR PREPARING THE SAME, AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THESE PYRIMIDO-2-BENZAZEPINES. - Google Patents

PYRIMIDO-2-BENZAZEPINES, METHODS FOR PREPARING THE SAME, AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THESE PYRIMIDO-2-BENZAZEPINES. Download PDF

Info

Publication number
NL8000715A
NL8000715A NL8000715A NL8000715A NL8000715A NL 8000715 A NL8000715 A NL 8000715A NL 8000715 A NL8000715 A NL 8000715A NL 8000715 A NL8000715 A NL 8000715A NL 8000715 A NL8000715 A NL 8000715A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
hydrogen
carbon atoms
small number
group
alkyl
Prior art date
Application number
NL8000715A
Other languages
Dutch (nl)
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NL8000715A publication Critical patent/NL8000715A/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C291/00—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00
    • C07C291/02—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00 containing nitrogen-oxide bonds
    • C07C291/04—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00 containing nitrogen-oxide bonds containing amino-oxide bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C309/66—Methanesulfonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/34—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/16—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Pyrimido-2-benzazepines of the formula <IMAGE> wherein A is one of the groups <IMAGE> R<1> is hydrogen, chlorine, bromine, lower alkyl, the group NR<4>R<5>, the group -CH2-CO-R<7>, the group -NH(CH2)mNR<8>R<9>, hydroxy, lower alkoxy, mercapto or lower alkyl mercapto, R<2> is hydrogen, amino or di-lower alkyl amino, R<3> is hydrogen, lower acyloxy or hydroxy, X is hydrogen, halogen, trifluoromethyl, ethyl alpha -hydroxy ethyl or acetyl, Y is hydrogen or halogen, R<4> and R<5> each are hydrogen or lower alkyl or, together complete a five to seven membered heterocyclic ring, R<7> is hydroxy, lower alkoxy or NR<8>R<9>, R<8> and R<9> each are hydrogen or lower alkyl, n is 0 or 1 and m is 1 to 7, with certain provisos, and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, exhibit pharmacological utility as anxiolytics and sedatives.

Description

> * IT.O. 28.602> * IT.O. 28,602

Pyrimido-2-benzazepinen, werkwijzen ter bereiding ervan, alsmede farmaceutische preparaten, die deze pyrimido-2-benzazepinen bevatten._Pyrimido-2-benzazepines, processes for their preparation, as well as pharmaceutical preparations containing these pyrimido-2-benzazepines.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op pyrimido-2-benzazepinen met de algemene formule 1, waarin A een van de groepen met de formules 20, 21, 22 of 23 η voorstelt, H waterstof, chloor, broom, alkyl met een 4 5 5 klein aantal koolstofatomen, de groep HE R , de groep -CH2-C0-R7, de groep -M(CH2)mim8R9, hydroxy, alkoxy met een klein aantal koo1stofatomen, mercapto of alkylmercapto o met een klein aantal koolstofatomen is, R waterstof, amino of dialkylamino met een klein aantal koolstofatomen 10 is, B? waterstof, acyloxy met een klein aantal koolstofatomen of hydroxy is, X waterstof, halogeen, trifluorme-thyl, ethyl, a-hydroxyethyl of acetyl is, Y waterstof of halogeen, R^ en R^ elk waterstof of alkyl met een klein aantal koolstofatomen zijn of tezamen met het stikstof-15 atoom waaraan zij* zijn gebonden, een heterocyclische vijf-tot zeven-ring vormen, die een zuurstof- of zwavelatoom of de groep ^ H-alkyl met een klein aantal koolstofatomen kan bevatten, b7 hydroxy, alkoxy met een klein aantal koolstofatomen of HR8R^ is, waarbij R8 en R^ elk waterstof of al-20 kyl met een klein aantal koolstofatomen zijn, n 0 of 1 is en m 1 tot 7 is, met dien verstande, dat 1 2 (1) ten minste een van de groepen R en R waterstof is, (2) wanneer R^ acyloxy met een klein aantal koolstofatomen of hydroxy is, A de groep met formule 20 is, X water- 25 stof, halogeen, trifluormethyl, ethyl of acetyl is en, wanneer R^ de groep -M(CH2)mÏÏR8R^ is, dan R8 en R^ elk alkyl met een klein aantal koolstofatomen zijn, (3) wanneer A de groep met formule 23 is en R de groep -HH(CH2)mHR8R^ voorstelt, dan R8 en R^ elk alkyl met 30 een klein aantal koolstofatomen zijn en Λ (4) wanneer n 1 is, R waterstof, alkyl met een klein aantal koolstofatomen, alkoxy met een klein aantal 7 koolstofatomen, chloor, broom of de groep -CHo-CO-R' n (waarbij R' de hiervoor vermelde betekenissen bezit) 35 is en A de groep met formule 20 of 21 is, en farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten ervan.The present invention relates to pyrimido-2-benzazepines of the general formula 1, wherein A represents one of the groups of the formulas 20, 21, 22 or 23 η, H hydrogen, chlorine, bromine, alkyl with a 4 5 5 lower number of carbon atoms, the group HE R, the group -CH2-CO-R7, the group -M (CH2) mim8R9, hydroxy, alkoxy with a small number of carbon atoms, mercapto or alkyl mercapto o with a small number of carbon atoms, R is hydrogen, amino or dialkylamino with a small number of carbon atoms is 10, B? hydrogen, acyloxy with a small number of carbon atoms or hydroxy, X is hydrogen, halogen, trifluoromethyl, ethyl, α-hydroxyethyl or acetyl, Y is hydrogen or halogen, R 1 and R 2 are each hydrogen or alkyl with a small number of carbon atoms or together with the nitrogen 15 atom to which they are bonded * form a five- to seven-membered heterocyclic ring which may contain an oxygen or sulfur atom or the group H-alkyl of a small number of carbon atoms, b7 hydroxy, alkoxy with a small number of carbon atoms or HR8R ^, where R8 and R ^ are each hydrogen or alkyl with a small number of carbon atoms, n is 0 or 1 and m is 1 to 7, with the proviso that 1 2 (1) at least one of the groups R and R is hydrogen, (2) when R 1 is acyloxy with a small number of carbon atoms or hydroxy, A is the group of formula 20, X is hydrogen, halogen, trifluoromethyl, ethyl or acetyl and, when R ^ is the group -M (CH2) mIR8R ^, then R8 and R ^ are each alkyl having a small number of carbon atoms n, (3) when A is the group of formula 23 and R represents the group -HH (CH2) mHR8R ^, then R8 and R ^ are each alkyl having a small number of carbon atoms and Λ (4) when n is 1, R is hydrogen, alkyl with a small number of carbon atoms, alkoxy with a small number of 7 carbon atoms, chlorine, bromine or the group -CHo-CO-R 'n (where R' has the above meanings) and A is the group of formula 20 or 21, and its pharmaceutically acceptable acid addition salts.

80007158000715

Deze verbindingen vertonen een farmacologische activiteit als anxiolytica en sedativa.These compounds exhibit pharmacological activity as anxiolytics and sedatives.

Zoals hier gebruikt betekent alkyl met een klein aantal koolstofatomen rechte of vertakte koolwaterstofgroe-5 pen met 1 tot 7 koolstofatomen, bij voorkeur 1 tot 4 koolstof atomen, zoals methyl, ethyl, propyl, isopropyl en dergelijke.As used herein, a low carbon alkyl means straight or branched chain hydrocarbon groups having 1 to 7 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl and the like.

De uitdrukking "halogeen" stelt alle vier vormen daarvan voor, dat wil zeggen fluor, chloor, jood en broom ten-10 zij' uitdrukkelijk anders is aangegeven.The term "halogen" represents all four forms thereof, ie fluorine, chlorine, iodine and bromine unless expressly indicated otherwise.

De uitdrukkingen "alkoxy met een klein aantal koolstof atomen" en "alkylmercapto met een klein aantal kool-stofatomen" geeft een deel van de formule -0-alkyl met een klein aantal koolstofatomen en -S-alkyl met een klein aan-15 tal koolstofatomen respectievelijk, waarin alkyl met een klein aantal koolstofatomen de hiervoor vermelde betekenissen bezit.The terms "low-carbon alkoxy" and "low-carbon alkyl mercapto" denote part of the formula -Oalkyl with a low number of carbon atoms and -S-alkyl with a low number of carbon atoms respectively, wherein alkyl having a small number of carbon atoms has the aforementioned meanings.

Wanneer de uitdrukking "heteroatoom" of "koolstof-atoom nucleofielen" gebruikt wordt, worden delen bedoeld 20 zoals beschreven in het Belgische octrooischrift 835.249.When the term "heteroatom" or "carbon atom nucleophiles" is used, parts are meant as described in Belgian Patent 835,249.

De uitdrukking "farmaceutisch aanvaardbare zouten" wordt gebruikt om zouten te omvatten met, zowel anorganische als organische farmaceutisch aanvaardbare sterke zuren zoals sulfonzuur, waterstofchloride, salpeterzuur, 25 methaansulfonzuur en p-tolueensulfonzuur. Dergelijke zou ten kunnen nog al gemakkelijk gevormd worden door deskundigen op het gebied van de stand der techniek en met het oog op de aard van de in zoutvorm te brengen verbinding.The term "pharmaceutically acceptable salts" is used to include salts with both inorganic and organic pharmaceutically acceptable strong acids such as sulfonic acid, hydrogen chloride, nitric acid, methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid. Such could be easily formed by those skilled in the art and in view of the nature of the compound to be salted.

Onder de verbindingen met formule 1 verdienen die 30 verbindingen, waarin Δ de groep met formule 20 voorstelt en n 0 is de voorkeur.Among the compounds of formula 1, those compounds are preferred, wherein Δ represents the group of formula 20 and n 0 is preferred.

Verbindingen met formule 1 die in het bijzonder de voorkeur verdienen zijn verbindingen waarin A de groep met formule 20 is, n 0 is en 35 R en R^ elk waterstof en R waterstof, alkyl met een klein aantal koolstofatomen, de groep NR2^ (waarin R^ en R^ elk waterstof of alkyl met een klein aantal koolstofatomen zijn), hydroxy, chloor, broom, de. groep -M-(CH0) NR®r9 (waarin R® en R^ elk alkyl met een klein dm η 40 aantal koolstofatomen zijn) of de groep -CE^-CO-R' (waar- 8000715 3 in έ7 de hiervoor vermelde betekenissen bezit), waarbij waterstof, amino en alkyl met een klein aantal koolstof-atomen in het bijzonder de voorkeur verdienen, is of 2*1 5 R waterstof is, R·' hydroxy is en B waterstof, alkyl met 4 5/ een klein aantal koolstofatomen of de groep HE Ir (waarin 4 5 R en Ry elk waterstof of alkyl met een klein aantal koolstof atomen zijn) is; of 13 2 R en E^ elk waterstof zijn en E amino of dialkyl amino 10 met een klein aantal koolstofatomen is, waarbij de dimethyl amino groep de groep is die de voorkeur verdient.Particularly preferred compounds of formula 1 are compounds wherein A is the group of formula 20, n is 0 and R and R 3 each are hydrogen and R is hydrogen, alkyl of a small number of carbon atoms, the group NR 2 (where R 1 and R 2 are each hydrogen or alkyl with a small number of carbon atoms, hydroxy, chlorine, bromine, de. group -M- (CH0) NR®r9 (where R® and R ^ are each alkyl with a small dm η 40 carbon number) or the group -CE ^ -CO-R '(where- 8000715 3 in έ7 the aforementioned meanings), with hydrogen, amino and alkyl having a small number of carbon atoms being especially preferred, whether 2 * 1 5 R is hydrogen, R 1 'is hydroxy and B is hydrogen, alkyl having 4 5 / a small number of carbon atoms or the group HE Ir (wherein 4 R and Ry are each hydrogen or alkyl with a small number of carbon atoms); or 13 2 R and E 1 are each hydrogen and E is amino or dialkyl amino 10 with a small number of carbon atoms, the dimethyl amino group being the preferred group.

Voorts verdienen die verbindingen met formule 1 de voorkeur, waarin X halogeen is, waarbij chloor in het bijzonder de voorkeur verdient, en/of waarin Y waterstof, 15 chloor of fluor is.Furthermore, those compounds of formula 1 are preferred, wherein X is halogen, with chlorine being particularly preferred, and / or wherein Y is hydrogen, chlorine or fluorine.

Een verbinding volgens de uitvinding die in het bijzonder de voorkeur verdient is 9-chloor-7-(2-chloorfenyl)-5ïï-pyrimido[5.4-d][2]benzazepine.A particularly preferred compound of the invention is 9-chloro-7- (2-chlorophenyl) -5ï-pyrimido [5.4-d] [2] benzazepine.

Andere voorbeelden van voorkeursverbindingen volgens 20 de uitvinding zijn 9-chloor-7-(2-fluorfenyl)-5H-pyrimido[5.4-d][2]-benzaze-pine; 9-chloor-7-(2-chloorfenyl)-2-methyl-5H-pyrimido-[5.4-d] [2]benzazepine; 25 9-chloor-7-(2-fluorfenyl)-B.ïï-dimethyl-5H-pyrimido- [ 5 «4-d] [ 2]benzazepine-4-am-ine; 9-chlo or-7-(2-fluorfenyl)-5H-pyrimido[5.4-d][2]-benzaz e-oin-2-ol; en 9-chloor-ÜT.N-dimethyl-7-C 2-fluorfenyl)-5H-pyrimido-30 [5.4-d][2]benzazepin-2-amine.Other examples of preferred compounds according to the invention are 9-chloro-7- (2-fluorophenyl) -5H-pyrimido [5.4-d] [2] -benzaze-pine; 9-chloro-7- (2-chlorophenyl) -2-methyl-5H-pyrimido- [5.4-d] [2] benzazepine; 9-chloro-7- (2-fluorophenyl) -B-dimethyl-5H-pyrimido- [5-4-d] [2] benzazepine-4-amine; 9-chloro-7- (2-fluorophenyl) -5H-pyrimido [5.4-d] [2] -benzaz e-oin-2-ol; and 9-chloro-UT-N-dimethyl-7-C 2-fluorophenyl) -5H-pyrimido-30 [5.4-d] [2] benzazepin-2-amine.

Volgens de onderhavige uitvinding kunnen verbindingen met formule 1 en farmaceutisch aanvaardbare zuuradditie-zouten ervan bereid worden door a) ringsluiting van een verbinding met de algemene for- 35 mule 2, waarin X en Y de hiervoor vermelde betekenis- 11 sen bezitten en R waterstof, alkyl met een klein aan-According to the present invention, compounds of formula 1 and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof can be prepared by a) cyclizing a compound of the general formula 2, wherein X and Y have the aforementioned meaning and R hydrogen, alkyl with a small

g n 8 Qg n 8 Q

tal koolstof atomen of ÏJR R7 is, waarin R en E·7 de hiervoor vermelde betekenissen bezitten, of b) dehydrogenering van een verbinding met de algemene for- 11 40 muüe3) waarin X, Y en R de hiervoor vermelde beteke- 8000715 nissen bezitten, of c) omzetting van een verbinding met de algemene formule 4, waarin X en T de hiervoor vermelde betekenissen 21 bezitten, p 0 of 1 is en R dialkylammo voorstelt, 5 met cyaanamide, of d) reactie van een verbinding met de algemene formule 4 12 met een verbinding met de algemene formule 5» waarin R waterstof, mercapto, alkylmercapto met een klein aantal koolstofatomen, alkyl met een klein aantal koolstofatomen 10 of Ï3R R·7 is, waarin R en R·7 de hiervoor vermelde betekenissen bezitten, of e) reductie van een verbinding met de algemene formule 1a, 1 2 waarin X, Y, R 1 en R de hiervoor vermelde betekenissen bezitten, of 15 f) alkylering met een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen van een verbinding met de algemene formule 1 2 1b, waarin X, Y, R en R de hiervoor vermelde betekenissen bezitten, of g) oxydatie van een verbinding met de algemene formule 1c, p 20 waarin X, Y en R de hiervoor vermelde betekenissen bezit- 1 3 ten en R ^ waterstof, alkyl met een klein aantal koolstof-atomen, hydroxy, alkoxy met een klein aantal koolstofatomen, NR^R^ (waarin Η2*-"1 en R^ elk waterstof of alkyl met een klein aantal koolstofatomen zijn of tezamen met het 25 stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden een heterocyclische 5- tot 7-ring vormen, die een zuurstofatoom kan bevatten), chloor, broom of de groep -CE^-CO-R',(waarin R' de hiervoor vermelde betekenissen heeft) voorstelt, met dien ver- 13 2 stande, dat ten minste een van de groepen R ^ en R water-30 stof dient te zijn, of h) alkylering met een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen van een verbinding met de algemene formule ld, waarin X, Y en p de hiervoor vermelde betekenissen be- 14 zitten en R mercapto of hydroxy voorstelt, of 35 i) omzetting van een verbinding met de algemene formule le, waarin X, Y en p de hiervoor vermelde betekenissen bezitten, tot de overeenkomstige 2-hydroxyverbinding, of k) omzetting van een verbinding met de algemene formule lf, waarin X en Y de hiervoor vermelde betekenissen bezit-40 ten tot een overeenkomstige 2-chloor- of broomverbinding, 8000715 * * 5 of l) behandeling van een verbinding met de algemene formule 1g, waarin X, Y en p de hiervoor vermelde betekenissen be-15 zitten en R 7 chloor of broom voorstelt, 5 met waterstofsulfide, met een alkylmercaptan met een klein aantal koolstofatomen, met een alkanol met een klein aantal λ 5 koolstofatomen, met een verbinding met de formule NE R , waarin R4 en R^ de hiervoor vermelde betekenissen bezitten,number of carbon atoms or IRR7 in which R and E7 have the aforementioned meanings, or b) dehydrogenation of a compound with the general formula (3) wherein X, Y and R have the aforementioned meanings 8000715 , or c) reaction of a compound of the general formula 4, wherein X and T have the aforementioned meanings 21, p is 0 or 1 and R represents dialkylammo, 5 with cyanamide, or d) reaction of a compound of the general formula 4 12 with a compound of the general formula 5 wherein R is hydrogen, mercapto, lower carbon alkyl mercapto, lower carbon alkyl 10 or R 3 R 7, wherein R and R 7 have the above meanings, or e) reduction of a compound of the general formula 1a, 1 2 in which X, Y, R 1 and R have the aforementioned meanings, or f) alkylation with a lower carbon alkyl group of a compound of the general formula 1 2 1b, where X, Y, R and R have the aforementioned meanings, or g) oxidation of a compound of the general formula 1c, p 20 wherein X, Y and R have the aforementioned meanings and R 3 hydrogen, alkyl with a small number of carbon -atoms, hydroxy, alkoxy with a small number of carbon atoms, NR ^ R ^ (where Η2 * - "1 and R ^ each are hydrogen or alkyl with a small number of carbon atoms or together with the nitrogen atom to which they are attached a heterocyclic 5- to form a 7-ring, which may contain an oxygen atom), chlorine, bromine or the group -CE ^ -CO-R ', (in which R' has the above meanings), provided that at least 13 2 at least one of the groups R 1 and R must be hydrogen, or h) alkylation with a lower carbon alkyl group of a compound of the general formula Id, wherein X, Y and p are as defined above 14 and R represents mercapto or hydroxy, or 35 i) conversion of a compound with the alga a formula I, wherein X, Y and p have the above meanings, to the corresponding 2-hydroxy compound, or k) convert a compound of the general formula 1, wherein X and Y have the above meanings to a corresponding 2-chloro or bromine compound, 8000715 * * 5 or l) treatment of a compound of the general formula 1g, wherein X, Y and p have the above meanings and R 7 represents chlorine or bromine, 5 with hydrogen sulfide with an alkyl mercaptan with a small number of carbon atoms, with an alkanol with a small number of λ 5 carbon atoms, with a compound of the formula NE R, wherein R 4 and R 4 have the above meanings,

Q QQ Q

met een verbinding met de formule HQN-(CHo) NR R , waarin Q Q C. C. m 10 R , R7 en m de hiervoor vermelde betekenissen bezitten, of met het carbanion van een verbinding met de algemene formule 24 of 25 waarin R^ alkoxy met een klein aantal koolstofato- 21 men is en R de hiervoor vermelde betekenissen bezit, of m) omzetting van een verbinding met de algemere formule 1h, 71 15 waarin R' , X, Y en p de hiervoor vermelde betekenissen bezitten, tot het overeenkomstige vrije zuur of tot een overeenkomstig amide, alkylamide of dialkylamide met een klein aantal koolstofatomen, of n) reactie van een verbinding met de algemene formule 1i, 2 20 waarin I en R de hiervoor vermelde betekenissen bezitten, 16 R waterstof, chloor, broom, alkyl met een klein aantal koolstofatomen, NR4R5, de groep -GH^-CO-R^, de groep -MCCE^^NR^R·^, hydroxy, alkoxy met een klein aantal koolstofatomen, mercapto of alkylmercapto met een klein aantal 25 koolstofatomen is, X' waterstof, halogeen, trifluormethyl, 81 qi • ethyl of acetyl is, R en E7 elk alkyl met een klein aan- 4 5 7 tal koolstofatomen voorstellen en E , E·7 en Rr de hiervoor vermelde betekenissen bezitten, met dien verstande, dat ten Ί 6 2 minste een van de groepen R en R waterstof is, 50 met een acyleringsmiddel met een klein aantal koolstofatomen, of o) hydrolysering van een verbinding met de algemene formu- 16 2 le 1k, waarin X', I, R en R de hiervoor vermelde beteke- 51 nissen bezitten en R7 acyloxy met een klein aantal kool- 35 ..stofatomen voorstelt, met dien verstande, dat ten minste 16 2 een van de groepen R en R waterstof is, of p) deoxygenering van een verbinding met de algemene for- 2 mule 11, waarin X, Y en E de hiervoor vermelde betekenissen 17 bezitten, R ' waterstof, alkyl met een klein aantal kool- 4 5 7 40 stofatomen, de groep NR R7, de groep -CE2-C0-R', de groep 8000715with a compound of the formula HQN- (CHo) NR R, wherein QQ CC m 10 R, R 7 and m have the aforementioned meanings, or with the carbanion of a compound of the general formula 24 or 25 wherein R 1 alkoxy with a is a small number of carbon atoms and R has the aforementioned meanings, or m) conversion of a compound of the general formula 1h, 71 in which R 1, X, Y and p have the aforementioned meanings, to the corresponding free acid or to a corresponding amide, alkylamide or dialkylamide with a small number of carbon atoms, or n) reaction of a compound of the general formula II, 2, wherein I and R have the above meanings, 16 R hydrogen, chlorine, bromine, alkyl with a small number of carbon atoms, NR4R5, the group -GH ^ -CO-R ^, the group -MCCE ^^ NR ^ R · ^, hydroxy, alkoxy with a small number of carbon atoms, mercapto or alkyl mercapto with a small number of 25 atoms, X 'hydrogen, halogen, trifluoromethyl, 81 qthy 1 or acetyl, R and E7 are each alkyl having a small number of carbon atoms and E, E7 and Rr have the above meanings, provided that at least one of the groups R and R is hydrogen, 50 with a low carbon acylating agent, or o) hydrolyzing a compound of the general formula 1k, wherein X ', I, R and R have the above meanings, and R7 represents acyloxy with a small number of carbon atoms, with the proviso that at least 16 2 of one of the groups R and R is hydrogen, or p) deoxygenation of a compound of the general formula 11, wherein X, Y and E have the above meanings 17, R 'hydrogen, alkyl with a small number of carbon atoms, the group NR R7, the group -CE2-CO-R', the group 8000715

DD

o q M-CC^^-NR R , hydroxy, alkoxy met een klein aantal kool-stofatomen, mercapto of alkylmercapto met een klein aantalo q M-CC ^^ - NR R, hydroxy, alkoxy with a small number of carbon atoms, mercapto or alkyl mercapto with a small number

/L ζ *7 Q Q/ L ζ * 7 Q Q

koolstof atomen is en fi , R , R', R en R' de hiervoor ver- melde betekenissen bezitten, met dien verstande, dat ten 17 2 5 minste een van de groepen R ' en R waterstof is, of q) verwijdering van de elementen van H-Z uit een verbin- p ding met de algemene formule 31» waarin X, I en R de hier- 18 voor vermelde betekenissen bezitten, R waterstof, alkyl met een klein aantal koolstofatomen, alkoxy met een klein η 10 aantal koolstofatomen, chloor, broom of de groep -CEU-CO-R , 7 ^ waarin R' de hiervoor vermelde betekenissen bezit, is en Z waterstof o'f een gemakkelijk splitsbare acylgroep voorstelt, met dien verstande, dat ten minste een van de groe-18 2 pen R en R waterstof is, of 15 r) omzetting van een verbinding met formule 1 in een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout.carbon is atoms and fi, R, R ', R and R' have the meanings mentioned above, with the proviso that at least one of the groups R 'and R is hydrogen, or q) removal of the elements of H 2 from a compound of the general formula 31 »in which X, I and R have the meanings given above, R hydrogen, alkyl with a small number of carbon atoms, alkoxy with a small η 10 number of carbon atoms, chlorine , bromine or the group -CEU-CO-R7, wherein R 'has the above meanings, and Z represents hydrogen or an easily cleavable acyl group, with the proviso that at least one of the growth groups pen R and R is hydrogen, or r) conversion of a compound of formula 1 into a pharmaceutically acceptable acid addition salt.

Het zal voor de deskundigen duidelijk zijn, dat, wanneer de verbinding, die wordt onderworpen aan elk van de hiervoor vermelde reacties naast de groep(en) betrokken bij 20 de reactie, groepen bevat, die kwetsbaar zijn onder de omstandigheden van een dergelijke reactie, dan een methode voor het uitvoeren van een dergelijke reactie dient te worden gebruikt, die een dergelijke kwetsbare groep niet aantast, wanneer een dergelijke methode beschikbaar is, of een 25 dergelijke kwetsbare groep beschermd dient te worden voor het uitvoeren van de reactie en daarna de beschermende groep dient te worden verwijderd.It will be apparent to those skilled in the art that when the compound subjected to any of the above reactions in addition to the group (s) involved in the reaction contains groups which are vulnerable under the conditions of such reaction, then a method of carrying out such a reaction should be used, which does not affect such a vulnerable group, if such a method is available, or such a vulnerable group should be protected before carrying out the reaction and then the protective group should be removed.

Werkwijze-uitvoeringsvormen a) en b) en de bereiding van de uitgangsprodukten zijn derhalve bij wijze van voor- 30 beeld toegelicht in het reactieschema met fig. 1, waarin 11 X, X en R de hiervoor vermelde betekenissen bezitten.Process embodiments a) and b) and the preparation of the starting products are therefore illustrated by way of example in the reaction scheme of Fig. 1, in which 11 X, X and R have the aforementioned meanings.

De verbindingen 6, 7 en 8 zijn algemeen bekend. Een werkwijze ter bereiding ervan is volledigheidshalve opgenomen.The compounds 6, 7 and 8 are generally known. A process for its preparation is included for the sake of completeness.

35 6 —»735 6 - »7

De verbinding met formule 6, die een bekende verbinding is, wordt omgezet met koper(I)cyanide na vooraf behandeld te zijn met zwavelzuur, natriumnitriet en eventueel natrium-tetrafluorboraat in volgorde. Daarna wordt 40 het mengsel gehydrolyseerd met een alkalimetaalhydroxide, 8000715 7 bijvoorbeeld natrium- of kaliumhydroxide, bij temperaturen waarbij koken onder terugvloeikoeling plaats heeft.The compound of formula 6, which is a known compound, is reacted with copper (I) cyanide after being pre-treated with sulfuric acid, sodium nitrite and optionally sodium tetrafluoroborate in sequence. The mixture is then hydrolysed with an alkali metal hydroxide, e.g. 8000715 7 sodium or potassium hydroxide, at reflux temperatures.

7—^87—8

De verbinding met formule 8 wordt gevormd door de reac-5 tie van het carbónzuur met de formule 7 met methanol bij aanwezigheid van een zure katalysator, zoals zwavelzuur, bij ongeveer de temperatuur waarbij methanol onder terugvloeikoeling kookt gedurende 3 tot 18 uren.The compound of Formula 8 is formed by reacting the carbonic acid of Formula 7 with methanol in the presence of an acidic catalyst, such as sulfuric acid, at about the reflux temperature of methanol for 3 to 18 hours.

9-—»- 9 10 De verbinding met formule 8 wordt daarna omgezet met 1-chloor-2.3-epoxypropaan of andere geschikte epoxide keta-liserende reagentia, zoals epoxyethaan 1.2-epoxypropaan bij aanwezigheid van een Lewis-zuur, zoals aluminiumchloride of boortrifluoride of bij voorkeur tin(IV)chloride in een or-15 ganisch oplosmiddel, zoals tolueen, koolstoftetrachloride of benzeen. Geschikte reactietemperaturen variëren van ongeveer 20°C tot ongeveer 110°C, waarbij ongeveer 25°C de voorkeur verdient.The compound of formula 8 is then reacted with 1-chloro-2,3-epoxypropane or other suitable epoxide ketalizing reagents, such as epoxyethane 1,2-epoxypropane in the presence of a Lewis acid, such as aluminum chloride or boron trifluoride or preferably tin (IV) chloride in an organic solvent, such as toluene, carbon tetrachloride or benzene. Suitable reaction temperatures range from about 20 ° C to about 110 ° C, with about 25 ° C being preferred.

9 —> 10 20 Daarna wordt de verbinding met formule 9 omgezet met acetonitrile bij aanwezigheid van een alkalimetaalamide, zoals natrium- of kaliumamide, in vloeibare ammoniak bij aanwezigheid van een inert organisch oplosmiddel, zoals diethylether, tetrahydrofuran of dioxan. Reactietemperatu-25 ren kunnen variëren van ongeveer de temperatuur waarbij vloeibare ammoniak onder terugvloeikoeling kookt tot omgevingstemperatuur.9 → 10 The compound of formula 9 is then reacted with acetonitrile in the presence of an alkali metal amide, such as sodium or potassium amide, in liquid ammonia in the presence of an inert organic solvent, such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane. Reaction temperatures can range from about the reflux temperature of liquid ammonia to ambient temperature.

10 -> 1110 -> 11

De verbinding met formule 5 wordt daarna omgezet met 30 een dialkoxyacetaal van dimethylformamide, zoals dimethyl-formamide dimethylacetaal. Geschikte reactietemperaturen variëren van ongeveer 25°C tot 120°C, waarbij de temperatuur waarbij het dimethylacetaal onder terugvloeikoeling kookt, de voorkeur verdient.The compound of formula 5 is then reacted with a dialkoxyacetal of dimethylformamide, such as dimethylformamide dimethyl acetal. Suitable reaction temperatures range from about 25 ° C to 120 ° C, with the reflux temperature of the dimethyl acetal being preferred.

35 11 —» 1235 11 - »12

De omzetting van de verbindingen met formule 11 tot de verbindingen met formule 12 houdt twee trappen in, dat --- wil zeggen reactie met een geschikt zuuradditiezout van 11 een amidine of guanidine met de formule waarin R de 40 hiervoor vermelde betekenissen bezit en zure hydrolyse van 8 0 0 0 7 1 5 de ketaalgroep. Wanneer X en ï beide waterstof zijn, wordt de zure hydrolyse van de ketaalgroep hij voorkeur uitgevoerd vóór de reactie met het amidine of guanidinezout, terwijl wanneer X en/of Y anders is/zijn dan waterstof, de 5 zure hydrolyse van de ketaalgroep hij voorkeur wordt uitgevoerd na de reactie met het amidine of guanidine-zout. Gevormde hijprodukten dienen te worden verwijderd uit het reactiemengsel voordat verder wordt gegaan.The conversion of the compounds of formula 11 to the compounds of formula 12 involves two steps, i.e. reaction with an appropriate acid addition salt of 11 an amidine or guanidine of the formula wherein R has the above 40 meanings and acid hydrolysis from 8 0 0 0 7 1 5 the ketal group. When X and I are both hydrogen, the acidic hydrolysis of the ketal group is preferably carried out before the reaction with the amidine or guanidine salt, while when X and / or Y is / are different from hydrogen, the acidic hydrolysis of the ketal group is preferred is carried out after the reaction with the amidine or guanidine salt. Shaped lifting products should be removed from the reaction mixture before proceeding.

De reactie met een geschikt zuuradditiezout van een 10 amidine of guanidine met de formule 5a» zoals formamidine-acetaat, aceetamidine-hydrochloride, guanidine-carbonaat of een gesubstitueerd guanidine-carbonaat wordt op geschikte wijze uitgevoerd in een aprotisch polair organisch oplosmiddel, zoals dimethylsulfoxide bij een temperatuurtraject 15 van ongeveer 25°C tot 125°C, met een voorkeurstraject van ongeveer 90°C tot 95°c·The reaction with a suitable acid addition salt of an amidine or guanidine of the formula 5a, such as formamidine acetate, acetamidine hydrochloride, guanidine carbonate or a substituted guanidine carbonate, is suitably carried out in an aprotic polar organic solvent, such as dimethyl sulfoxide at a temperature range from about 25 ° C to 125 ° C, with a preferred range from about 90 ° C to 95 ° C

De ketaalgroep wordt gehydrolyseerd door middel van een water bevattend anorganisch zuur, zoals zwavelzuur, fosforzuur of bij voorkeur een waterstofhalogenide, zoals 20 zoutzuur, bij aanwezigheid van een organisch alcohol met een klein aantal koolstofatomen als oplosmiddel, bij voorkeur ethanol. De reactie wordt uitgevoerd bij ongeveer om-gevingst emp eratuur.The ketal group is hydrolyzed by an aqueous mineral acid such as sulfuric acid, phosphoric acid or preferably a hydrogen halide such as hydrochloric acid in the presence of an organic alcohol having a small number of carbon atoms as the solvent, preferably ethanol. The reaction is run at approximately ambient emp erature.

12 —> 2 25 De verbinding met formule 2 wordt gevormd door de hy- drogenering van de verbinding met formule 12 bij aanwezigheid van een metaalkatalysator zoals platina, palladium of Raney-nikkel, waarbij spontaan ringsluiting plaats heeft tot de verbinding 1n. De hydrogenering kan worden uitge-30 voerd in een geschikt organisch oplosmiddel, zoals organische alcoholen met een klein aantal koolstofatomen of carbonzuren met een klein aantal koolstofatomen, dat wil zeggen azijnzuur. Afhankelijk van de toegepaste omstandigheden bij de hiervoor vermelde hydrogenering kan een dihydro-35 pyrimido-verbinding met formule 3 worden gevormd naast of in plaats van de verbinding met formule 1n. Deze dihydro-pyrimido-verbinding kan worden omgezet tot de verbinding met formule 1n door behandeling met een zwak oxyderend middel, zoals mangaandioxide, lucht en dergelijke.12 -> 2 The compound of formula 2 is formed by the hydrogenation of the compound of formula 12 in the presence of a metal catalyst such as platinum, palladium or Raney nickel, with ring closure to the compound 1n spontaneously. The hydrogenation can be carried out in a suitable organic solvent, such as organic alcohols with a small number of carbon atoms or carboxylic acids with a small number of carbon atoms, ie acetic acid. Depending on the conditions used in the aforementioned hydrogenation, a dihydro-pyrimido compound of formula 3 may be formed in addition to or instead of the compound of formula 1n. This dihydro-pyrimido compound can be converted to the compound of formula 1n by treatment with a weak oxidizing agent such as manganese dioxide, air and the like.

4-0 De werkwijze-uitvoeringsvorm c) wordt, bij wijze van 3000715 9 ' voorbeeld, toegelicht door het reactieschema met fig. 2.4-0 The method embodiment c) is exemplified by the reaction scheme of FIG. 2 by way of example.

4a-> 1o en 1p4a-> 1o and 1p

De verbinding met formule 4a is bekend, zie bijvoorbeeld de Amerikaanse octrooischriften 3«947.585» 5 4.022.800 en 4.028.381. De verbinding wordt omgezet met een cyaanamide in een alcohol met 1 tot 4 koolstofatomen, bijvoorbeeld ethanol, bij een temperatuurtraject van ongeveer 25°0 tot 80°C met een voorkeurstemperatuur, die de temperatuur is waarbij de gekozen alcohol onder terugvloeikoeling 10 kookt.The compound of formula 4a is known, see, for example, U.S. Pat. Nos. 3,947,585, 4,022,800 and 4,028,381. The compound is reacted with a cyanamide in an alcohol of 1 to 4 carbon atoms, for example ethanol, at a temperature range of about 25 ° C to 80 ° C with a preferred temperature, which is the reflux temperature of the selected alcohol.

Verkregen wordt een mengsel van de aminoverbinding en de N.D-digesubstitueerde aminoverbinding, die bijvoorbeeld /^actionele kristallisatie en/of chromatografie gescheiden kunnen worden.A mixture of the amino compound and the N.D-disubstituted amino compound is obtained, which can be separated, for example, action crystallization and / or chromatography.

15 De werkwijze-uitvoeringsvorm d) houdt de reactie in van een verbinding met formule 4 met een amidine of guani-dinezout of met thioureum of een S-alkylisothioureum met een klein aantal koolstofatomen. Voor de reactie met het amidine of guanidinezout kan elk inert organisch oplosmid-20 del, zoals dioxan, tetrahydrofuran of dimethylformamide gebruikt worden met een reactietemperatuur, die varieert van ongeveer omgevingstemperatuur tot de temperatuur waarbij het oplosmiddel onder terugvloeikoeling kookt, waarbij ongeveer omgevingstemperatuur de voorkeur verdient. De 25 reactie met thioureum of met een S.alkylisothioureum met een klein aantal koolstofatomen kan worden uitgevoerd bij aanwezigheid van een alcoholische, bijvoorbeeld methanoli-sche, oplossing van een alkalimetaalalkanolaat, bijvoorbeeld natrium-methanolaat. De reactie kan worden uitgevoerd 30 van ongeveer 0°C tot 65°C, waarbij ongeveer omgevingstemperatuur de voorkeur verdient.The process embodiment d) involves the reaction of a compound of formula 4 with an amidine or guanidine salt or with thiourea or an S-alkylisothiourea having a small number of carbon atoms. For the reaction with the amidine or guanidine salt, any inert organic solvent such as dioxane, tetrahydrofuran or dimethylformamide can be used with a reaction temperature ranging from about ambient temperature to the reflux temperature, with about ambient temperature being preferred . The reaction with thiourea or with a low carbon number alkylsothiourea can be carried out in the presence of an alcoholic, eg, methanolic, solution of an alkali metal alkoxide, eg, sodium methanolate. The reaction can be carried out from about 0 ° C to 65 ° C, with about ambient temperature being preferred.

De werkwijze-uitvoeringsvormen e) en f) zijn, bij wijze van voorbeeld, toegelicht in het reactieschema met 11 fig. 3» waarin R de hiervoor vermelde· betekenissen bezit. 35 1n —> 1o* en 1n of 1o' —> 13The method embodiments e) and f) are illustrated, for example, in the reaction scheme with Fig. 3, wherein R has the aforementioned meanings. 35 1n -> 1o * and 1n or 1o '-> 13

De verbinding met formule 1n (zie reactieschema met fig. 1) wordt behandeld met een reductiemiddel, zoals zink in azijnzuur bij een reactietemperatuur van ongeveer -40°C tot 20°C, waarbij 1o verkregen wordt. Het gebruikte oplos-40 middel kan een gehalogeneerde koolwaterstof zijn, zoals 8000715 dichloormethaan.The compound of formula 1n (see reaction scheme with fig. 1) is treated with a reducing agent, such as zinc in acetic acid, at a reaction temperature of about -40 ° C to 20 ° C, whereby 10% is obtained. The solvent used may be a halogenated hydrocarbon, such as 8000715 dichloromethane.

De verbinding met formule 1n of 1o' wordt omgezet met waterstof bij aanwezigheid van platinaoxide of vooraf ge-hydrogeneerd platinaoxide en als oplosmiddel azijnzuur, 5 waarbij de verbinding met formule 13 verkregen wordt. De reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd bij ongeveer omgevingstemperatuur.The compound of formula 1n or 10 'is reacted with hydrogen in the presence of platinum oxide or pre-hydrogenated platinum oxide and acetic acid as solvent, whereby the compound of formula 13 is obtained. The reaction is usually carried out at about ambient temperature.

Tot andere geschikte reductiemiddelen voor werkwijze-uitvoeringsvorm e) behoren natriumcyaanboorhydride, natrium-10 boorhydride en dergelijke.Other suitable reducing agents for process embodiment e) include sodium cyanoborohydride, sodium borohydride, and the like.

In vele gevallen worden mengsels van de 6.7-<ϋ1ΐ7<ΐΓ0 en de 4v5.*6*7-tetrahydroverbindingen verkregen. De 4.5*6.7-tetrahydroverbindingen vertonen eveneens geschikte CNS eigenschappen.In many cases, mixtures of the 6.7- <ϋ1ΐ7 <ΐΓ0 and the 4v5. * 6 * 7-tetrahydro compounds are obtained. The 4.5 * 6.7 tetrahydro compounds also exhibit suitable CNS properties.

15 1o 1 —» 1n115 1o 1 - »1n1

De verbinding met formule 1o' wordt omgezet met formaldehyde in mierezuur onder verhitting, bijvoorbeeld tot ongeveer de temperatuur waarbij terugvloeikoeling plaats heeft, om de dihydroverbinding te methyleren. De methyle-20 ring kan ook worden bewerkstelligd met bijvoorbeeld methyl-Jodide, dimethylsulfaat of dergelijke.The compound of formula 10 'is reacted with formaldehyde in formic acid with heating, for example to about reflux temperature, to methylate the dihydro compound. The methyl ring can also be accomplished with, for example, methyl iodide, dimethyl sulfate or the like.

Alkylsubstituenten anders dan methyl kunnen bereid worden door toepassing van geschikte alkylhalogeniden, sulfaten, alkylsulfaten, tosylaten of dergelijke in een oplosmid-25 del, zoals dimethylformamide, tetrahydrofuran, glyme en diglyme, of ether bevattende oplosmiddelen of door toepassing van de geschikte aldehyden onder reducerende reactie-omstandigheden.Alkyl substituents other than methyl can be prepared using suitable alkyl halides, sulfates, alkyl sulfates, tosylates or the like in a solvent such as dimethylformamide, tetrahydrofuran, glyme and diglyme, or ether-containing solvents or by using suitable aldehydes under a reducing reaction -circumstances.

Werkwijze-uitvoeringsvorm g) wordt, bij wijze van 30 voorbeeld, toegelicht door het reactieschema met fig. 4, 11 waarin R de hiervoor vermelde betekenissen bezit.Method Embodiment g) is illustrated, by way of example, by the reaction scheme of Figures 4, 11 wherein R has the aforementioned meanings.

De verbinding met formule 1n wordt omgezet met een geschikt oxyderend middel, zoals m-chloorperbenzoëzuur in een inert organische oplosmiddel, zoals dichloormethaan.The compound of formula 1n is reacted with a suitable oxidizing agent, such as m-chloroperbenzoic acid, in an inert organic solvent, such as dichloromethane.

35 De reactie kan worden uitgevoerd tussen ongeveer 0°C tot omgevingstemperatuur, waarbij ongeveer omgevingstemperatuur de voorkeur verdient. De reactietijd kan gevarieerd worden afhankelijk van het feit of het ïï-oxide of di-N-oxide-pro-dukt gewenst wordt. Het N-oxide 1q wordt in hoofdzaak 40 voortgebracht, wanneer de reactietijd gevarieerd wordt tus- 3000715 11 sen ongeveer 2 en 35 uren, terwijl het di-IT-oxide 1r in hoofdzaak wordt voortgebracht, wanneer de reactietijd tussen ongeveer 40 en 60 uren bedraagt.The reaction can be conducted between about 0 ° C to ambient temperature, with about ambient temperature being preferred. The reaction time can be varied depending on whether the oxide or di-N-oxide product is desired. The N-oxide 1q is generated substantially 40 when the reaction time is varied between about 2 and 35 hours, while the di-IT oxide 1r is generated essentially when the reaction time is between about 40 and 60 hours. .

Volgens de werkwijze-uitvoeringsvorm h) wordt een mer-5 capto- of hydroxylgroep gealkyleerd volgens op zichzelf bekende methoden* De alkylering van de mercaptogroep wordt op geschikte wijze uitgevoerd door middel van een geschikt alky Ihalogenide bij aanwezigheid van een mengsel van een al-kalimetaalhydroxide, zoals natriumhydroxide en een alcohol 10 met 1 tot 4 koolstofatomen zoals ethanol. De reactie kan bij voorkeur worden uitgevoerd bij ongeveer omgevingstemperatuur.According to the process embodiment h) an mer-5 capto or hydroxyl group is alkylated by methods known per se. * The alkylation of the mercapto group is suitably carried out by means of a suitable alkyl halide in the presence of a mixture of an alkali metal hydroxide. such as sodium hydroxide and an alcohol of 1 to 4 carbon atoms such as ethanol. The reaction can preferably be run at about ambient temperature.

De alkylering van de hydroxylgroep wordt op geschikte wijze uitgevoerd met een dialkylsulfaat, zoals dimethyl- of 15 diethylsulfaat onder basische omstandigheden, bijvoorbeeld bij aanwezigheid van natriumhydroxide. De reactie kan worden uitgevoerd bij ongeveer 0°0 tot 63°C, waarbij ongeveer omgevingstemperatuur de voorkeur verdient.The alkylation of the hydroxyl group is suitably carried out with a dialkyl sulfate such as dimethyl or diethyl sulfate under basic conditions, for example in the presence of sodium hydroxide. The reaction can be run at about 0 ° 0 to 63 ° C, with about ambient temperature being preferred.

De omzetting van een 2-aminoverbinding tot de overeen-20 komstige 2-hydroxyverbinding volgens werkwijze-uitvoeringsvorm i) kan worden uitgevoerd door middel van een zuur, zoals zwavelzuur. De reactietemperatuur kan gevarieerd worden van ongeveer 25°C tot 125°C, waarbij ongeveer 100°C de voor-keurstemperatuur is.The conversion of a 2-amino compound to the corresponding 2-hydroxy compound according to process embodiment i) can be carried out by means of an acid, such as sulfuric acid. The reaction temperature can be varied from about 25 ° C to 125 ° C, with about 100 ° C being the preferred temperature.

25 Andere methoden, die gebruikt kunnen worden voor deze omzetting, zijn alkalische hydrolyse en verdringing van diazoniumzouten.Other methods that can be used for this conversion are alkaline hydrolysis and displacement of diazonium salts.

De omzetting van een 2-hydroxyverbinding tot de overeenkomstige 2-chloor- of -broomverbinding volgens werkwijze-30 uitvoeringsvorm k) kan respectievelijk worden uitgevoerd met een geschikt chloreringsmiddel, zoals fosfortrichlori-de bij de temperatuur waarbij het mengsel onder terugvloei-koeling kookt en met een geschikt bromeringsmiddel, zoals fosforylbromide of fosforpentabromide bij ongeveer omge-35 vingstemperatuur tot de temperatuur waarbij terugvloeikoe-ling plaats heeft.The conversion of a 2-hydroxy compound to the corresponding 2-chlorine or bromine compound according to method-embodiment k) can be carried out respectively with a suitable chlorinating agent, such as phosphorus trichloride at the reflux temperature and with a suitable brominating agent, such as phosphoryl bromide or phosphorus pentabromide at about ambient temperature to the reflux temperature.

Volgens werkwijze-uitvoeringsvorm l) kan het chloor-of broomatoom op de 2-plaats van de verbinding met formule 1g verdrongen worden door nucleofiele substitutie met een 40 aantal nucleofiele verbindingen met een heteroatoom en kool- 8000715 I c.According to process embodiment 1), the chlorine or bromine atom in the 2-position of the compound of formula 1g can be displaced by nucleophilic substitution with a number of nucleophilic compounds with a heteroatom and carbon 8000715 I c.

stofatoom zoals methanol, 3-dimethylaminopropylamine, me-thylamine, dimethylamine, D-methylpiperazine, het carban-ion van diethylmalonaat en dergelijke, in een inert polair organisch oplosmiddel, zoals dimethylformamide bij 0°G tot 5 de temperatuur waarbij het oplosmiddel onder terugvloeikoe-ling kookt, bij voorkeur bij omgevingstemperatuur.substance atom such as methanol, 3-dimethylaminopropylamine, methylamine, dimethylamine, D-methylpiperazine, the carban ion of diethyl malonate and the like, in an inert polar organic solvent, such as dimethylformamide at 0 ° G to 5 ° C at reflux temperature boiling, preferably at ambient temperature.

De omzetting van een verbinding met formule 1h tot het overeenkomstige vrije zuur volgens de werkwijze-uitvoerings-vorm m) wordt op geschikte wijze uitgevoerd door hydrolyse 10 onder alkalische omstandigheden, bijvoorbeeld door middel van een alkalimetaal- of aardalkalimetaalhydroxide, zoals natrium- of kaliumhydroxide of dergelijke, bij aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel, zoals een alkanol met een klein aantal koolstofatomen, bijvoorbeeld ethanol.The conversion of a compound of formula 1h to the corresponding free acid according to the process embodiment m) is suitably carried out by hydrolysis under alkaline conditions, for example by means of an alkali or alkaline earth metal hydroxide, such as sodium or potassium hydroxide or the like, in the presence of a suitable solvent, such as an alkanol with a small number of carbon atoms, for example ethanol.

15 De omzetting van een verbinding met formule 1h tot een overeenkomstig amide volgens werkwijze-uitvoeringsvorm m) kan uitgevoerd worden door behandeling met ammoniak of een geschikt mono- of di-alkylamine met een klein aantal kool-stofatomen bij omgevingstemperatuur of bij een verhoogde 20 temperatuur (op geschikte wijze ongeveer 50 tot 130°C), bij aanwezigheid van een inert organisch oplosmiddel, zoals een alkanol met een klein aantal koolstofatomen, bijvoorbeeld ethanol, of door hydrolyse tot het overeenkomstige vrije zuur, omzetting van het vrije zuur tot een reactief deri-25 vaat, zoals een zuurchloride of een gemengd anhydride en daaropvolgende behandeling van dit reactieve derivaat met ammoniak of een geschikt mono- di-alkylamine.The conversion of a compound of formula 1h to a corresponding amide according to process embodiment m) can be carried out by treatment with ammonia or a suitable mono- or di-alkylamine with a small number of carbon atoms at ambient temperature or at an elevated temperature (suitably about 50 to 130 ° C), in the presence of an inert organic solvent, such as an alkanol with a small number of carbon atoms, e.g. ethanol, or by hydrolysis to the corresponding free acid, conversion of the free acid to a reactive deri 25 vessels, such as an acid chloride or mixed anhydride and subsequent treatment of this reactive derivative with ammonia or an appropriate mono-alkylamine.

Werkwijze-uitvoeringsvormen n) en o) worden, bij wijze van voorbeeld, toegelicht in het reactieschema met fig. 5» 11 "51 30 waarin X', Y, R en R-' de hiervoor vermelde betekenissen bezitten.Method embodiments n) and o) are exemplified, for example, in the reaction scheme of FIG. 5, 11, 51, wherein X ', Y, R and R-' have the aforementioned meanings.

1s -* 1t1s - * 1t

De verbinding met formule 1s kan worden omgezet met een zuuranhydride van een geschikt carbonzuur, zoals azijnzuur-33 of trifluorazijnzuuranhydride. De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd bij ongeveer de temperatuur, waarbij het gekozen anhydride onder terugvloeikoeling kookt. In plaats van een zuur anhydride kan ook een zuurchloride gebruikt worden.The compound of formula 1s can be reacted with an acid anhydride of a suitable carboxylic acid, such as acetic acid-33 or trifluoroacetic anhydride. The reaction is preferably conducted at about the temperature at which the selected anhydride is refluxed. Instead of an acid anhydride, an acid chloride can also be used.

8 η 0 Π " * W V V v * ^ 13 11 —> 1u8 η 0 Π "* W V V v * ^ 13 11 -> 1h

De verbindingen met formule 1t kunnen worden omgezet met een alkalimetaalcarbonaat, zoals natrium- of kalium-carbonaat in een alcohol met 1 tot 4 koolstofatomen, zoals 5 methanol, bij een temperatuurstraject van ongeveer 0°C tot 65°C, waarbij ongeveer omgevingstemperatuur de voorkeur verdient. Andere reactieomstandigheden, geschikt voor deze trap, zijn het gebruik van alkalimetaalhydroxiden, bijvoorbeeld natrium- of kaliumhydroxide, en een alcohol met 1 tot 5 koolstofatomen bij aanwezigheid van water of in het andere geval een zure hydrolyse onder toepassing van een water bevattend mineraal zuur, zoals zoutzuur of zwavelzuur, met een oplosmiddel zoals THF of dioxan bij een reactietempera-tuur van ongeveer 0°C tot omgevingstemperatuur, waarbij 15 0°C de voorkeur verdient.The compounds of formula 1t can be reacted with an alkali metal carbonate, such as sodium or potassium carbonate, in an alcohol of 1 to 4 carbon atoms, such as 5 methanol, at a temperature range of about 0 ° C to 65 ° C, with about ambient temperature being preferred deserves. Other reaction conditions suitable for this step include the use of alkali metal hydroxides, for example sodium or potassium hydroxide, and an alcohol of 1 to 5 carbon atoms in the presence of water or otherwise an acid hydrolysis using an aqueous mineral acid such as hydrochloric or sulfuric acid, with a solvent such as THF or dioxane at a reaction temperature of about 0 ° C to ambient temperature, with 0 ° C being preferred.

De deoxygenering volgens de werkwijze-uitvoeringsvorm p), kan worden uitgevoerd volgens op zichzelf bekende methoden, bijvoorbeeld door middel van reagentia zoals fosfor-trichloride, trialkylfosfieten (bijvoorbeeld triethylfos-20 fiet), hexachloordisilaan, Raney-nikkel en dergelijke.The deoxygenation according to the process embodiment p) can be carried out by methods known per se, for example by means of reagents such as phosphorus trichloride, trialkylphosphites (e.g. triethylphosph-20 bicycle), hexachlorodisilane, Raney nickel and the like.

De werkwijze-uitvoeringsvorm q) en de bereiding van de uitgangsprodukten daarvoor zijn, bij wijze van voorbeeld, toegelicht in het reactieschema met fig. 6, waarin X, ï en 18 R de hiervoor vermelde betekenissen bezitten en Z' een 25 gemakkelijk splitsbare acylgroep voorstelt.The process embodiment q) and the preparation of the starting products therefor are illustrated, for example, in the reaction scheme of Fig. 6, wherein X, R and 18 R have the aforementioned meanings and Z 'represents an easily cleavable acyl group .

1v —» 141p - »14

Deze omzetting houdt een acylering in onder toepassing van een geschikt acyleringsmiddel om de gemakkelijk splitsbare acylgroep Z’ te krijgen, zoals trifluoracetylchloride, 30 p-tolueensulfonylchloride, methaansulfonylchloride, het gemengde anhydride van mierezuur en azijnzuur, ethylchloor-formiaat, benzyloxycarbonylchloride en dergelijke. De omstandigheden voor de uitvoering van een acylering van dit type zullen voor de deskundige duidelijk zijn.This conversion involves acylation using a suitable acylating agent to obtain the readily cleavable acyl group Z, such as trifluoroacetyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, methanesulfonyl chloride, the mixed anhydride of formic acid and acetic acid, ethyl chloroformate, benzyloxycarbonyl chloride and the like. The conditions for carrying out an acylation of this type will be clear to the skilled person.

35 14 —> 1535 14 -> 15

De verbinding met formule 14 wordt omgezet met een geschikt oxydatiemiddel zoals m-chloorperbenzoëzuur in een inert organisch oplosmiddel, zoals dichloormethaan. De reactie kan worden uitgevoerd tussen ongeveer 0°C tot ongeveer 40 omgevingstemperatuur, waarbij ongeveer omgevingstemperatuur 8 0 0 0 7 1 5 de voorkeur verdient. De reactietijd ligt tussen ongeveer 40 en 60 uren.The compound of formula 14 is reacted with an appropriate oxidizing agent such as m-chloroperbenzoic acid in an inert organic solvent such as dichloromethane. The reaction can be carried out between about 0 ° C to about 40 ambient temperature, with about ambient temperature being preferred. The reaction time is between about 40 and 60 hours.

15 —> 1615 -> 16

De acylgroep Z' wordt afgesplitst volgens op zichzelf 5 bekende methoden, die voor de deskundige duidelijk zijn.The acyl group Z 'is cleaved according to methods known per se, which are clear to the skilled worker.

De keuze van de toe te passen methode hangt vanzelfsprekend af van de aard van de acylgroep Z'. Derhalve kunnen bijvoorbeeld de trifluoracetyl of ethoxycarbonylgroepen verwijderd worden door alkalische hydrolyse, de formylgroep 10 door zure hydrolyse en de benzyloxycarbonylgroep door middel van waterstofbromide enz.The choice of the method to be used naturally depends on the nature of the acyl group Z '. Thus, for example, the trifluoroacetyl or ethoxycarbonyl groups can be removed by alkaline hydrolysis, the formyl group by acid hydrolysis and the benzyloxycarbonyl group by hydrogen bromide, etc.

16 of 15 —> 1w16 or 15 -> 1w

De omzetting van 16 tot 1w houdt een dehydrogenering in, die volgens op zichzelf bekende methoden kan worden 15 uitgevoerd, bijvoorbeeld door middel van diethylazodicar-boxylaat of door N-halogenering (bij voorkeur U-bromering) gevolgd door een dehydrohalogenering onder alkalische omstandigheden, bijvoorbeeld met een tertiair amine zoals triethylamine.The conversion of 16 to 1w entails a dehydrogenation, which can be carried out by methods known per se, for example, by means of diethyl azodicar boxylate or by N-halogenation (preferably U-bromination) followed by a dehydrohalogenation under alkaline conditions, for example with a tertiary amine such as triethylamine.

20 Wanneer Z' in formule 15 een groep is zoals tosyl of mesyl, kan een eliminering van H-Z* worden uitgevoerd onder alkalische omstandigheden, bijvoorbeeld met een alkali-metaal alkanolaat in de overeenkomstige alkanol, zoals een oplossing van natriummethanolaat in methanol.When Z 'in formula 15 is a group such as tosyl or mesyl, an elimination of H-Z * can be performed under alkaline conditions, for example with an alkali metal alkoxide in the corresponding alkanol, such as a solution of sodium methanolate in methanol.

25 Sik gevormde 72-isomeer van de verbinding met formule 1w kan geisomeriseerd worden tot de verbinding met formule 1w door behandeling met een geschikte base, bijvoorbeeld methanolisch natriummethanolaat.Sik-formed 72 isomer of the compound of formula 1w can be isomerized to the compound of formula 1w by treatment with a suitable base, for example, methanolic sodium methanolate.

Volledigheidshalve is de bereiding van die tussenpro-30 dukten met formule 4, waarin p 1 is, bij wijze van voorbeeld toegelicht door het reactieschema met fig. 7» waarin X en I de hiervoor vermelde betekenissen bezitten.For the sake of completeness, the preparation of those intermediates of formula 4, wherein p is 1, is exemplified by the reaction scheme of Fig. 7, wherein X and I have the aforementioned meanings.

De verbinding met formule 17 kan worden omgezet met een perzuur, zoals m-chloorperbenzo*ézuur, in een inert or-35 ganisch oplosmiddel, zoals een gehalogeneerde koolwaterstof, bijvoorbeeld dichloormethaan, of een ether. De reactie kan worden uitgevoerd bij ongeveer 0°C tot 40°C, waarbij omgevingstemperatuur de voorkeur verdient. Het mengsel van produkten kan daarna gescheiden worden door gefractio-40 neerde kristallisatie. Analyse door dunne-laag-chromato- 8 G 0 0 7 1 5 15 ' ' grafie geeft de aanwezigheid van beide producten aan.The compound of formula 17 can be reacted with a peracid, such as m-chloroperbenzoic acid, in an inert organic solvent, such as a halogenated hydrocarbon, for example dichloromethane, or an ether. The reaction can be carried out at about 0 ° C to 40 ° C, with ambient temperature being preferred. The mixture of products can then be separated by fractional crystallization. Analysis by thin layer chromatography 8 G 0 0 7 1 5 15 '' graph indicates the presence of both products.

De verbinding met formule 18 kan worden omgezet met dimethylformamide dimethylacetaal in een inert oplosmiddel, zoals een gehalogeneerde koolwaterstof, bijvoorbeeld di-5 chloormethaan, of dimethylformamide of hoogkokende ethers.The compound of formula 18 can be reacted with dimethylformamide dimethyl acetal in an inert solvent, such as a halogenated hydrocarbon, for example, dichloromethane, or dimethylformamide or high boiling ethers.

De reactietemperatuur kan variëren van ongeveer 0°C tot 100°C, waarbij omgevingstemperatuur de voorkeur verdient.The reaction temperature can range from about 0 ° C to 100 ° C, with ambient temperature being preferred.

De pyrimido-2-benzazepinen met formule 1 en hun farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten, zijn geschikt als 10 farmaceutica en worden gekenmerkt door activiteit als sedatieve en anxiolytische middelen. Deze verbindingen kunnen gebruikt worden in de vorm van gebruikelijke farmaceutische preparaten; bijvoorbeeld kunnen de hiervoor vermelde verbindingen gemengd worden met gebruikelijke organisch of anor-15 ganische, inerte faramceutische dragers, geschikt voor par-enterale of enterale toediening zoals bijvoorbeeld water, gelatine, lactose, zetmeel, magnesiumstearaat, talk, plantaardige oliën, gommen, polyalkyleenglycolen, vaseline of dergelijke. Zij kunnen toegediend worden in gebruikelijke 20 farmaceutische vormen, bijvoorbeeld vaste vorm, bijvoorbeeld tabletten, dragees, capsules, suppositoria of dergelijke, of in vloebare vormen, bijvoorbeeld oplossingen, suspensies of emulsies. Bovendien kunnen de farmaceutische preparaten, die de verbindingen volgens de uitvinding be-25 vatten, onderworpen worden aan gebruikelijke farmaceutische behandelingen, zoals sterilisatie, en kunnen geschikte farmaceutische versnijdingsmiddelen bevatten, zoals conserveermiddelen, stabilisatoren, bevochtigingsmiddelen, emulgerende middelen, zouten voor de regeling van de osmotische 30 druk of buffers. De preparaten kunnen tevens andere therapeutisch werkzame produkten bevatten.The pyrimido-2-benzazepines of formula 1 and their pharmaceutically acceptable acid addition salts are suitable as pharmaceuticals and are characterized by activity as sedative and anxiolytic agents. These compounds can be used in the form of conventional pharmaceutical preparations; for example, the aforementioned compounds may be mixed with conventional organic or inorganic, inert pharmaceutical carriers suitable for parenteral or enteral administration such as, for example, water, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, gums, polyalkylene glycols, petroleum jelly or the like. They can be administered in conventional pharmaceutical forms, eg solid form, eg tablets, dragees, capsules, suppositories or the like, or in liquid forms, eg solutions, suspensions or emulsions. In addition, the pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention may be subject to conventional pharmaceutical treatments such as sterilization, and may contain suitable pharmaceutical excipients such as preservatives, stabilizers, wetting agents, emulsifying agents, salts for controlling the osmotic pressure or buffers. The compositions may also contain other therapeutically active products.

De volgende tabel laat de resultaten zien, die verkregen zijn, wanneer de volgende verbindingen onderworpen werden aan bepaalde bekende proeven, zoals de hellende zeef-35 proef, de voetschokproef, de niet-geanesthetiseerde kat-proef en de antipentamethyleentetrazool-proef (metrazool-proef), alsmede indicaties met betrekking tot hun toxiciteit: 8 0 0 0 7 1 5 16 A: 9-chloor-7-(2-chloorfenyl)-2-methyl-5H-pyrimido- [5.4-d][2]benzazepine B: 9-chloor-7-(2-chloorfenyl)-5H-pyrimido[5.4-d][2]- benzazepine 5 0: 9“Chloor-7-(2-fluorfenyl)-5H-pyrimido[5.4-d][2]- b enz az ep in-4-amine D: 9-chloor-7-(2-chloorfenyl)-6.7-dihydro-2-methyl-5H- pyrimido[5.4-d][2]b enzaz epine-dihydro chloride E: 9-chloor-7-(2-chloorfenyl)-4.5*6.7-tetrahydro-2-me- 10 thyl-1H-pyrimido[5«4-d][2]benzazepine-dihydrochloride F: 9**chloor-7-(2-chloorfenyl)-6.7-dihydro-2.6-dimethyl- 5H-pyrimido[5·4][2]benzazepine methaansulfonzuurzout (1:2) G: 9-chloor-7-(2-fluorfenyl)-5H-pyrimido[5.4][2]-benz- 15 azepin-2-ol H: 9-chloor-7-(2-fluorf enyl)-5H-pyrimido[5-4-d][2]- benzazepine 1: 9-chlo or-7-(2-fluorfenyl)-2-methoxy-5H-pyrimido- [5.4-d][2]benzazepine 20 K: 9-chloor-7-(2-fluorfenyl)-N.N-dimethyl-5H-pyrmido- [5.4-d][2]b enz az ep in-2-amine ’30 0 0 7 1 5 17 I uThe following table shows the results obtained when the following compounds were subjected to certain known tests, such as the inclined sieve-35 test, the foot shock test, the non-anesthetized cat test and the antipentamethylene tetrazole test (metrazole test ), as well as indications regarding their toxicity: 8 0 0 0 7 1 5 16 A: 9-chloro-7- (2-chlorophenyl) -2-methyl-5H-pyrimido- [5.4-d] [2] benzazepine B : 9-Chloro-7- (2-chlorophenyl) -5H-pyrimido [5.4-d] [2] - benzazepine 5 0: 9 “Chloro-7- (2-fluorophenyl) -5H-pyrimido [5.4-d] [ 2] - b etc az ep in-4-amine D: 9-chloro-7- (2-chlorophenyl) -6,7-dihydro-2-methyl-5H-pyrimido [5.4-d] [2] b enzaz epin-dihydro chloride E: 9-chloro-7- (2-chlorophenyl) -4.5 * 6.7-tetrahydro-2-methyl-1H-pyrimido [5 «4-d] [2] benzazepine dihydrochloride F: 9 ** chlorine -7- (2-chlorophenyl) -6,7-dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrimido [5 · 4] [2] benzazepine methanesulfonic acid salt (1: 2) G: 9-chloro-7- (2-fluorophenyl) -5H -pyrimido [5.4] [2] -benz- azepin-2-ol H: 9-chloro-7- (2-fl uorphenyl) -5H-pyrimido [5-4-d] [2] - benzazepine 1: 9-chloro-7- (2-fluorophenyl) -2-methoxy-5H-pyrimido- [5.4-d] [2] benzazepine 20 K: 9-chloro-7- (2-fluorophenyl) -NN-dimethyl-5H-pyrmido- [5.4-d] [2] b etc az ep in-2-amine '30 0 0 7 1 5 17 I you

Ob Cb Cm -r-l -r-i Ή Ή ·Η Ή -Η Ή Ή BBtPtl'D'B'tfD'D'B1 A! Ji .* ^ ί* i!’ ^ v? vl ν? κΕεεε^εεεε οοοοοοοοοο ιηΟΟ^^^ΟΟΟΟ ïïoH^'-t^ooooOb Cb Cm -r-l -r-i Ή Ή · Η Ή -Η Ή Ή BBtPtl'D'B'tfD'D'B1 A! Ji. * ^ Ί * i! ’^ V? vl ν? κΕεεε ^ εεεε οοοοοοοοοο ιηΟΟ ^^^ ΟΟΟΟ ïïoH ^ '- t ^ oooo

_ι r-“i f—H **Ή r-I_ι r- “i f — H ** Ή r-I

A Λ ΛΑΛΑ a·····** ΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟ β, ,«······ jj O'CnO'O'O’CnCT'O'OiO' Η 1Λ Ο'0'Ο'ΕηΟ'0'Φ®,5'2> +> ο seeeeeeeee •Η —' ο οοοοοοοοοο •η to ooQQ^QSSxx X ·η οοοο^δοσ.οο Ο 3 rH rH Ή ^ 71 Ί* ΛΑ ΕΗθ ΑΛΛΑ ΛΑ ΛΑ .····« + * ΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟ a*·*····· Ο,ΩβΟβΟβΟβΟβΟβΩβΟβ&ι Ο rnCiO'O'Oi'T'CT'O'Cf'O1 Η 1Λ OW C'tTiO'O'Cng'C'O'g'g'A Λ ΛΑΛΑ a ····· ** ΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟ β,, «······ yy O'CnO'O'O'CnCT'O'OiO 'Η 1Λ Ο'0'Ο'ΕηΟ'0'Φ ®, 5'2> +> ο seeeeeeeee • Η - 'ο οοοοοοοοοο • η to ooQQ ^ QSSxx X · η οοοο ^ δοσ.οο Ο 3 rH rH Ή ^ 71 Ί * ΛΑ ΕΗθ ΑΛΛΑ ΛΑ ΛΑ. ···· « + * ΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟ a * · * ····· Ο, ΩβΟβΟβΟβΟβΟβΩβΟβ & ι Ο rnCiO'O'Oi'T'CT'O'Cf'O1 Η 1Λ OW C'tTiO'O'Cng'C'O'g'g '

tav-/ essEEEkEEEtav- / essEEEkEEE

ejej

Li (O «3· <J\ CN r- « rv in in rn r· n ro o ^ 000^^^^0^1-1 I 000 00000 ®-^n cLdift & a 0b ft ft H ® O ^ φ an J* » °> S'l’l'l'l « i»~ tïf ? ? ? ? f b0^3 +> £ £ £ to^tettc P aü ^ ^ 1-1Li (O «3 · <J \ CN r-« rv in in rn r · n ro o ^ 000 ^^^^ 0 ^ 1-1 I 000 00000 ®- ^ n cLdift & a 0b ft ft H ® O ^ φ an J * »°> S'l'l'l'l« i »~ tïf???? f b0 ^ 3 +> £ £ £ to ^ tettc P aü ^ ^ 1-1

Sa» ° " g 8 ~ 8 2 ö ® Ό Λ . ,.....··· οοοοοοοοοο “ adftftftftaftftft i cpDPC'C’D’O'iJ'B’tJ' •SS· lil ïïj'i'S'i’i’i‘S'8'Sa »°" g 8 ~ 8 2 ö ® Ό Λ., ..... ··· οοοοοοοοοοο “adftftftftaftftft i cpDPC'C'D'O'iJ'B'tJ '• SS · lil ïïj'i'S'i 'i'i'S'8'

M O (nC OQCcmOOM O (nC OQCcmOO

•pto®. ^Hirr-tipOOiA miH• pto®. ^ Hirr-tipOOiA miH

Φ *H S * · CNJ r-iH * H S * CNJ r-i

0 3® CN t*i AA0 3® CN t * i AA

> E :N _ οοοοοοοοοο ^ ftftftftftftftftft^ 6,0 λ;αα:α:.*α:α:α:α:α: IA \ \\ \\ \\ \.\\ Φ Q rn-OiO'O'CnCOCnOiO'O1 oh hsSIeeeeeee ® 0^.00000000> E: N _ οοοοοοοοοο ^ ftftftftftftftftft ^ 6.0 λ; αα: α:. * Α: α: α: α: α: IA \ \\ \\ \\ \. \\ Φ Q rn-OiO'O ' CnCOCnOiO'O1 oh hsSIeeeeeee ® 0 ^ .00000000

r—)® C-hOOOOOOOOr—) ® C-hOOOOOOOO

r-l Ή τ3·ρ.)^ί'·ΐ),'3,'3,'Ν!,,3,'^'''Γ ® 3 H^jg A ΛΛΛΛΛΛΛΛ c •rl ,Obp sCmOGMCuOKM^r-l Ή τ3 · ρ.) ^ ί '· ΐ),' 3, '3,' Ν! ,, 3, '^' '' Γ ® 3 H ^ jg A ΛΛΛΛΛΛΛΛ c • rl, Obp sCmOGMCuOKM ^

fn ö Φ <Hfn ö Φ <H

> Ό a η Λ A 7 1 h 18> Ό a η Λ A 7 1 h 18

Een geschikte farmaceutische doseringseenheid kan ongeveer 1 tot ongeveer 500 mg van een verbinding met formule 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan bevatten waarbij een doseringstraject van ongeveer 1 mg 5 tot ongeveer 100 mg de voorkeur verdient voor orale toediening en een doseringstraject van ongeveer 1 mg tot ongeveer 50 mg de voorkeur verdient voor parenterale toediening. Echter dient voor elk bijzonder individu, het specifieke doseringsgehalte te worden geregeld volgens de individuele 10 behoefte en de professionele beoordeling van de persoon, die de toediening van de hiervoor vermelde produkten uitvoert of controleert. Het spreekt vanzelf, dat de hier vermelde doseringen slechts voorbeelden zijn en dat zij op geen enkele wijze de omvang of de uitvoering van de uitvinding 15 beperken.A suitable pharmaceutical dosage unit may contain about 1 to about 500 mg of a compound of formula 1 or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, with a dosage range of about 1 mg 5 to about 100 mg being preferred for oral administration and a dosage range of about 1 mg to about 50 mg is preferred for parenteral administration. However, for each particular individual, the specific dosage level should be controlled according to the individual need and the professional judgment of the person performing or controlling the administration of the aforementioned products. It goes without saying that the dosages listed here are only examples and do not in any way limit the scope or practice of the invention.

De uitdrukking "doseringseenheid", zoals hier gebruikt, heeft betrekking op farmaceutisch afzonderlijke eenheden, geschikt als eenheidsdoseringen voor zoogdieren, die elk een vooraf bepaalde hoeveelheid werkzaam produkt bevatten, 20 berekend om het gewenste therapeutische effect voor te brengen in samenhang met het vereiste farmaceutische ver-dunningsmiddel of de drager.The term "dosage unit," as used herein, refers to pharmaceutically discrete units, suitable as unit doses for mammals, each containing a predetermined amount of active product calculated to produce the desired therapeutic effect in conjunction with the required pharmaceutical formulation. -thinner or carrier.

Qf X; =V LQf X; = V L

1919

Voorbeeld IExample I

2-Amino-9-chloor-7-fenyl-5H-pyrimidoT 5.4—dl Γ 2lbenzazepine Een geroerde suspensie van 10 g (0,032 mol) 8-chloor-3.4-dihydro-4- (dimethylaminomethyleen)-l-fenyl-5 5H-2-benzazepin-5-on en 8,5 g (0,047 mol) guanidinecarbo-naat in 250 ml methanol werd big omgevingstemperatuur onder argon behandeld met 5»^ g (0,094 mol) natriummethy-laat in è%n hoeveelheid. 150 ml dichloormethaan werden na 10 minuten toegevoegd en de roerbehandeling werd voortge-10 zet. Dezelfde hoeveelheden natriummethylaat en guanidine-carbonaat werden nogeens tweemaal met intervallen van 2 uren toegevoegd en de roerbehandeling werd een nacht voortgezet. Na verdunning met 250 ml dichloormethaan, werd het mengsel met water gewassen, met natriumsuifaat gedroogd 15 en big verminderde druk ingedampt. Kristallisatie van het residu uit ethanol gaf lichte taankleurige kristallen met een smeltpunt van 209 - 210°C. Herkristallisatie van een monster uit dichloormethaan/ethylacetaat gaf gebroken wit-kleurige prisma's met een smeltpunt van 210 - 211°C.2-Amino-9-chloro-7-phenyl-5H-pyrimidoT 5.4-dl-2l-benzazepine A stirred suspension of 10 g (0.032 mol) 8-chloro-3,4-dihydro-4- (dimethylaminomethylene) -1-phenyl-5 5H -2-Benzazepin-5-one and 8.5 g (0.047 mol) of guanidine carbonate in 250 ml of methanol was treated at ambient temperature under argon with 5 µg (0.094 mol) of sodium methylate in 1% amount. 150 ml of dichloromethane were added after 10 minutes and the stirring treatment was continued. The same amounts of sodium methylate and guanidine carbonate were added twice more at 2 hour intervals and the stirring was continued overnight. After dilution with 250 ml of dichloromethane, the mixture was washed with water, dried with sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. Crystallization of the residue from ethanol gave light tan crystals with a melting point of 209-210 ° C. Recrystallization of a sample from dichloromethane / ethyl acetate gave off-white prisms with a melting point of 210-211 ° C.

20 Voorbeeld IIExample II

2-Amino-9-chloor-7-(2-fluorfenvl)-5H-pvrimidor 5.4--d1benz-azepine2-Amino-9-chloro-7- (2-fluorophenyl) -5H-pvrimidor 5.4 - d1benz-azepine

Een geroerde suspensie van 16 g (0,047 mol) 8-chloor-1-(2-fluorfenyl)-3.4-dihydro-4-[(dimethylamino)-25 methyleen]-5H-2-benzazepin-5-on en 12,5 g (0,07 mol) guani-dinecarbonaat in 460 ml methanol werd big omgevingstemperatuur onder argon behandeld met 7»5 g (0,14 mol) natriummethylaat in één hoeveelheid. 290 ml dichloormethaan werden na 10 minuten toegevoegd en de roerbehandeling werd voort-30 gezet. Dezelfde hoeveelheden natriummethylaat en guanidine-carbonaat werden nogeens tweemaal met intervallen van 2 uren toegevoegd en de roerbehandeling werd een nacht voortgezet. Na verdunning met 460 ml dichloormethaan werd het mengsel met water gewassen, met natriumsuifaat gedroogd 35 en big* verminderde druk ingedampt. Herkristallisatie van het residu uit ethanol/dichloormethaan-oplossing gaf gebroken witkleurige kristallen met een smeltpunt van 245 -248°C.A stirred suspension of 16 g (0.047 mol) of 8-chloro-1- (2-fluorophenyl) -3,4-dihydro-4 - [(dimethylamino) -25 methylene] -5H-2-benzazepin-5-one and 12.5 g (0.07 mol) of guanidine carbonate in 460 ml of methanol was treated at ambient temperature under argon with 7 µg (0.14 mol) of sodium methylate in one amount. 290 ml of dichloromethane were added after 10 minutes and the stirring was continued. The same amounts of sodium methylate and guanidine carbonate were added twice more at 2 hour intervals and the stirring was continued overnight. After dilution with 460 ml of dichloromethane, the mixture was washed with water, dried with sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. Recrystallization of the residue from ethanol / dichloromethane solution gave off-white crystals with a melting point of 245-248 ° C.

Dihydrochloridezout 40 Een warme oplossing van het hiervoor vermelde - - « ss -· " Λ Nï' - * cJ~ eindprodukt in 100 ml van 1 : 1 methanol/dichloormethaan werd gefiltreerd en op een stoombad tot de helft van het volume geconcentreerd. Het filtraat werd behandeld met 5 ml van een 5»7 ^ ethanolische waterstofchlorideoplossing 5 en 2 uren op omgevingstemperatuur gehouden. De lichtgele kristallen werden gefiltreerd, met ethanol gewassen en aan de lucht gedroogd, waarbij het dihydrochloridezout met een smeltpunt van 232 - 237°C werd verkregen.Dihydrochloride salt 40 A warm solution of the aforementioned final product in 100 ml of 1: 1 methanol / dichloromethane was filtered and concentrated to half volume on a steam bath. was treated with 5 ml of a 5-7 ethanolic hydrogen chloride solution and kept at ambient temperature for 2 hours The light yellow crystals were filtered, washed with ethanol and air dried to give the dihydrochloride salt, mp 232-237 ° C. .

Voorbeeld IIIExample III

10 9-“Ohloor-2-methvl-7-fenvl~5H--pvrimidoir 5.4-d1T2lbenzaze- nine10 9- “Ohlor-2-methyl-7-phenyl ~ 5H - primer 5.4-d1T2lbenzazine

Een suspensie van 1,6 g (0,005 mol) 8-chloor-3Λ-dihydro-4-(dimethylaminomethyleen)-1-fenyl-5H-2-benzaze-pin-5-on en 0,7 g (0,0075 mol) aceetamidine-hydrochloride 15 in 50 ml methanol werd bij omgevingstemperatuur onder argon geroerd en met 0,8 g (0,015 mol) natriummethylaat in ëe'n hoeveelheid behandeld. Na 10 minuten roeren werden 30 ml dichloormethaan toegevoegd en de roerbehandeling werd voortgezet. Nogeens 0,8 g (0,015 mol) natriummethylaat en 20 0,7 g (0,0075 mol) aceetamidine-hydrochloride werden na 2 uren toegevoegd. De toevoeging van 0,015 mol natriummethylaat en 0,0075 mol aceetamidine-hydrochloride werd na nogeens 2 uren herhaald en de roerbehandeling werd een nacht bij omgevingstemperatuur voortgezet. Na verdunning 25 met 50 ml dichloormethaan werd het mengsel met water gewassen, met natriumsulfaat gedroogd en bij een verminderde druk ingedampt. Kristallisatie had plaats, wanneer het residu in 20 ml warme hexaan werd opgelost en gekoeld. Verdamping van het oplosmiddel gaf een tweede hoeveelheid 30 produkt. Herkristallisatie uit hexaan (beenderkool) gaf gebroken witkleurige kristallen met een smeltpunt van 120 - 122°0.A suspension of 1.6 g (0.005 mol) 8-chloro-3Λ-dihydro-4- (dimethylaminomethylene) -1-phenyl-5H-2-benzaze-pin-5-one and 0.7 g (0.0075 mol acetamidine hydrochloride in 50 ml of methanol was stirred at ambient temperature under argon and treated with 0.8 g (0.015 mol) of sodium methylate in an amount. After stirring for 10 minutes, 30 ml of dichloromethane were added and the stirring treatment was continued. Another 0.8 g (0.015 mol) of sodium methylate and 0.7 g (0.0075 mol) of acetamidine hydrochloride were added after 2 hours. The addition of 0.015 mole sodium methylate and 0.0075 mole acetamidine hydrochloride was repeated after another 2 hours and the stirring was continued overnight at ambient temperature. After dilution with 50 ml of dichloromethane, the mixture was washed with water, dried with sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. Crystallization took place when the residue was dissolved in 20 ml of warm hexane and cooled. Evaporation of the solvent gave a second amount of product. Recrystallization from hexane (bone cabbage) gave off-white crystals with a melting point of 120-122 ° C.

Voorbeeld IVExample IV

9-0hloor-7-(2-fluorfenvl)-2-methyl-5H-pyrimidor5.4-dlf21-35 benzazeoine9-0-chloro-7- (2-fluorophenyl) -2-methyl-5H-pyrimidor5,4-dlf21-35 benzazeoine

Een suspensie van 5»1 g (0,015 mol) 8-chloor-1-(2-fluorfenyl)-3.4-dihydro-4-[(dimethylamino)methyleen]-5H-2-benzazepin-5-on en 2,1 g (0,0225 mol aceetamidine-hydrochloride in 150 ml methanol werd bij omgevingstempe-40 ratuur onder argon geroerd en in een portie behandeld met 8000715 21 2,4 g (0,045 mol) natriummethylaat. Na 10 minuten roeren werden 90 ml dich.loormeth.aan toegevoegd en de roerbehande-ling werd voortgezet. Nogeens 2,4 g (0,045 mol) natriummethylaat en 2,1 g (0,0225 mol) aceetamidine-hydrochloride 5 werden na 2 uren toegevoegd. De toevoeging van 0,045 mol natriummethylaat en 0,0225 mol aceetamidine-hydrochloride werd na een interval van nogeens 2 uren herhaald en de roerbehandeling werd bij omgevingstemperatuur een nacht voortgezet. Na verdunning met 150 ml dichloormethaan werd 10 het mengsel met water gewassen, met natriumsulfaat gedroogd en bij verminderde druk ingedampt. Herkristallisa.^ tie van het residu uit hexaan (beenderkool) gaf witte kristallen met een smeltpunt van 104 - 107°C.A suspension of 5 µg (0.015 mol) 8-chloro-1- (2-fluorophenyl) -3,4-dihydro-4 - [(dimethylamino) methylene] -5H-2-benzazepin-5-one and 2.1 g (0.0225 mol of acetamidine hydrochloride in 150 ml of methanol was stirred at ambient temperature under argon and portion-treated with 8000715 21 2.4 g (0.045 mol) of sodium methylate. After stirring for 10 minutes, 90 ml of dichlorometh. and stirring was continued. An additional 2.4 g (0.045 mole) of sodium methylate and 2.1 g (0.0225 mole) of acetamidine hydrochloride 5 were added after 2 hours. The addition of 0.045 mole of sodium methylate and 0, 0225 mol of acetamidine hydrochloride was repeated after an interval of another 2 hours and stirring was continued overnight at ambient temperature After dilution with 150 ml of dichloromethane, the mixture was washed with water, dried with sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue from hexane (bone cabbage) gave white crystals with a melting point t from 104 - 107 ° C.

Voorbeeld VExample V

15 9-Chloor-7-(2-fluorfenvl)-5H-pvrimidor 5.4-dlT 2lbenzazepin- 4-amine en 9-chloor-7~(2-fluorfenyl)-N.N-dimethyl-5H-pyrimidof 5.4-dlf 21-benzazepin-4-amine15 9-Chloro-7- (2-fluorophenyl) -5H-pyrimidor 5.4-dlT 2lbenzazepin-4-amine and 9-chloro-7 ~ (2-fluorophenyl) -NN-dimethyl-5H-pyrimidof 5.4-dlf 21-benzazepin -4-amine

Een oplossing van 7,0 g (0,0204 mol) 8-chloor-1-(2-fluorfenyl)-3.4-dihydro-4-[(dimethylamino)methyleen]-20 5H-2-benzazepin-5-on en 3>5 g (0,0833 mol) cyaanmide in 300 ml absolute ethanol werd 18 uren onder terugvloeikoe-ling gekookt en tot droog ingedampt. Het residu werd met water gewassen, gefiltreerd en tweemaal uit methanol her-kristalliseerd, waarbij de N.N-dimethylaminoverbinding 25 werd verkregen. De filtraten werden geconcentreerd, gefiltreerd en uit methanol herkristalliseerd, waarbij de ami-noverbinding werd verkregen. De filtraten werden ingedampt, opgelost in dichloormethaan en chromatografisch behandeld over Florisil. De kolom werd met dichloormethaan geëlueerd, 30 dat verdampt werd en gekristalliseerd uit methanol, waarbij een verdere hoeveelheid N.N-dimethylaminoverbinding verkregen werd, Een monster werd herkristalliseerd uit di-chloormethaan/ether, waarbij witte naalden met een smeltpunt van 175 - 180°C werden verkregen.A solution of 7.0 g (0.0204 mol) of 8-chloro-1- (2-fluorophenyl) -3,4-dihydro-4 - [(dimethylamino) methylene] -20 5H-2-benzazepin-5-one and 3 > 5 g (0.0833 mol) of cyanomide in 300 ml of absolute ethanol was refluxed for 18 hours and evaporated to dryness. The residue was washed with water, filtered and recrystallized twice from methanol to give the N.N-dimethylamino compound. The filtrates were concentrated, filtered and recrystallized from methanol to give the amino compound. The filtrates were evaporated, dissolved in dichloromethane and chromatographed on Florisil. The column was eluted with dichloromethane, which was evaporated and crystallized from methanol to obtain a further amount of NN-dimethylamino compound. A sample was recrystallized from dichloromethane / ether to yield white needles mp 175-180 ° C. obtained.

35 De kolom werd vervolgens geëlueerd met een 5-pro- cents oplossing van ether in dichloormethaan en daarna met ether, De etherfractie werd ingedampt en uit methanol gekristalliseerd, waarbij een verdere hoeveelheid aminover-binding verkregen werd. Een monster werd uit methanol her-40 kristalliseerd, waarbij witte prisma’s met een smeltpunt 8 0 0 C; ’ 1 s 22 van 24-2 - 247°C werden verkregen.The column was then eluted with a 5 percent solution of ether in dichloromethane and then with ether. The ether fraction was evaporated and crystallized from methanol to obtain a further amount of amino compound. A sample was recrystallized from methanol to give white prisms, melting point 80 ° C; 1 s 22 from 24-2 - 247 ° C were obtained.

Aan een oplossing van 0,2 g (0,5 mmol) van de N.N-dimethylaminoverbinding in 5 ml methanol werd 0,05 g (0,5 mmol) methaansulfonzuur toegevoegd. De methanol werd 5 verdampt en de olie werd gekristalliseerd uit isopropanol en herkristalliseerd uit methanol/ether, waarbij gele prisma's met een smeltpunt van 190 - 195°G werden verkregen.0.05 g (0.5 mmol) of methanesulfonic acid was added to a solution of 0.2 g (0.5 mmol) of the N, N-dimethylamino compound in 5 ml of methanol. The methanol was evaporated and the oil was crystallized from isopropanol and recrystallized from methanol / ether to yield yellow prisms mp 190-195 ° G.

Voorbeeld VIExample VI

10 2-(2-Fluorbenzoyl)-4-chloorbenzoëzuur methvlester2- (2-Fluorobenzoyl) -4-chlorobenzoic acid methyl ester

Een oplossing van 2,0 g (7»19 mmol) [2-(2-fluor-benzoyl)-4-chloorbenzoëzuur], in 40 ml methanol en 0,3 ml zwavelzuur werd 10 uren onder terugvloeikoeling gekookt en vervolgens ingedampt. Het residu werd verdeeld tussen 15 50 ml dichloormethaan en 30 ml verdunde ammoniumhydroxide en de organische laag werd gedroogd en ingedampt. De verkregen olie werd in 20 ml dichloormethaan opgelost, door 25 g Florisil gefiltreerd en met dichloormethaan geëlueerd. Het oplosmiddel werd verdampt en de olie werd gekristalli-20 seerd uit ether en herkristalliseerd uit dichloormethaan/ ether/benzine, waarbij witte staven met een smeltpunt van 115 - 116°C werden verkregen.A solution of 2.0 g (7 »19 mmol) [2- (2-fluoro-benzoyl) -4-chlorobenzoic acid], in 40 ml methanol and 0.3 ml sulfuric acid was refluxed for 10 hours and then evaporated. The residue was partitioned between 50 ml of dichloromethane and 30 ml of dilute ammonium hydroxide and the organic layer was dried and evaporated. The resulting oil was dissolved in 20 ml of dichloromethane, filtered through 25 g of Florisil and eluted with dichloromethane. The solvent was evaporated and the oil was crystallized from ether and recrystallized from dichloromethane / ether / gasoline to give white bars mp 115-116 ° C.

Voorbeeld VIIExample VII

4-Chloor-2-r4-(chloormethyl)-2-(2-fluorfenvl)-1.3-dioxolan-25 2-vllbenzoëzuur-methylester4-Chloro-2-r4- (chloromethyl) -2- (2-fluorophenyl) -1,3-dioxolan-25 2-benzoic acid methyl ester

Aan een oplossing van 47 g (0,16 mol) van het eindprodukt van voorbeeld VI in 350 ml droge tolueen werden 21,4 ml (0,18 mol) tin(IV)chloride toegevoegd en na 5 uren werd een oplossing van 24 ml (0,308 mol) 1-chloor-2.3-30 epo2q7propaan in 25 ml tolueen toegevoegd onder roeren gedurende een periode van 30 minuten. Ha 18 uren werd een additionele hoeveelheid van 12 ml (0,154 mol) 1-chloor- 2.3-epoxypropaan in een periode van 15 minuten toegevoegd. Na 4 uren werd het reactiemengsel gekoeld in een ijsbad en 35 met geconcentreerde ammoniumhydroxide alkalisch gemaakt.To a solution of 47 g (0.16 mol) of the final product of Example VI in 350 ml of dry toluene, 21.4 ml (0.18 mol) of tin (IV) chloride was added and after 5 hours a solution of 24 ml (0.308 mol) 1-chloro-2.3-30 epo2q7propane in 25 ml toluene added with stirring over a period of 30 minutes. After 18 hours, an additional 12 ml (0.154 mol) of 1-chloro-2,3-epoxypropane was added over a 15 minute period. After 4 hours, the reaction mixture was cooled in an ice bath and made alkaline with concentrated ammonium hydroxide.

Het reactiemengsel werd door celite gefiltreerd en het celite werd met tolueen gewassen. De gecombineerde fil-traten werden met 200 ml water gewassen, met natriumsul-faat gedroogd en ingedampt. De verkregen olie werd in 40 100 ml dichloormethaan opgelost en chromatografisch behan- 8000715 23 deld door 500 g aluminiumoxide. De kolom werd geëlueerd met 4 liter dichloormethaan/benzine (2/1) waarbij een olie werd verkregen, die volgens dunne-laag-chromatografie voor ongeveer 90 - 95 % zuiver was. Een monster werd ge-5 kristalliseerd en berkristalliseerd uit ether/benzine, waarbij witte prisma's met een smeltpunt van 117 - 122°C werden verkregen.The reaction mixture was filtered through celite and the celite was washed with toluene. The combined filtrates were washed with 200 ml of water, dried with sodium sulfate and evaporated. The resulting oil was dissolved in 100 ml of dichloromethane and chromatographed on 500715 23 with 500 g of aluminum oxide. The column was eluted with 4 liters of dichloromethane / gasoline (2/1) to give an oil which was about 90-95% pure by thin layer chromatography. A sample was crystallized and recrystallized from ether / gasoline to yield white prisms with a melting point of 117-122 ° C.

Voorbeeld VIIIExample VIII

2-r4-Chloormethvl-2-(2-fluorfenvl)-1.3-dioxolan-2-vl)-q-10 Γ(dimethvlamino)methyleenl-3~oxo"(4—chloorfenvl)OroOaan-nitrile.2-R4-Chloromethyl-2- (2-fluorophenyl) -1,3-dioxolan-2-yl) -Q-10 Γ (dimethvlamino) methylene-3-oxo "(4-chlorophenyl) Oroo-nitrile.

Aan 800 ml vloeibare ammoniak werd een klein stukje natrium en enkele kristallen ijzer(III)nitraat toegevoegd. Een totaal van 8,7 g (0,378 mol) natrium werd onder 15 roeren gedurende een periode van 30 minuten toegevoegd en na 15 minuten werd een oplossing van 20,1 ml (0,378 mol) acetonitrile in 70 ml ether in een periode van 15 minuten toegevoegd. Na 10 minuten werd een oplossing van 58 g (0,145 mol) van het eindprodukt van voorbeeld VII in 20 250 ml ether in een periode van 10 minuten toegevoegd. Het reactiemengsel werd 2 uren geroerd en vervolgens werden 700 ml ether toegevoegd. Nadat de ammoniak gedurende de nacht werd verdampt, werd ijs toegevoegd en werd het reactiemengsel met azijnzuur aangezuurd. Het reactiemengsel 25 werd geneutraliseerd met een verzadigde oplossing van na-triumwaterstofcarbonaat en het water werd afgescheiden en opnieuw geëxtraheerd met 500 ml ether. De gecombineerde etherlagen werden met 200 ml zoutoplossing gewassen, met natriumsulfaat gedroogd en tot droog ingedampt. De onzui-30 vere olie werd opgelost in 150 ml dichloormethaan en door 400 g Florisil gefiltreerd. De kolom werd geëlueerd met 1,5 liter dichloormethaan, waarbij een olie werd verkregen, die volgens dunne-laag-chromatografie voor ongeveer 90 -95 % zuiver was.A small amount of sodium and a few crystals of iron (III) nitrate were added to 800 ml of liquid ammonia. A total of 8.7 g (0.378 mol) of sodium was added with stirring over a period of 30 minutes and after 15 minutes a solution of 20.1 ml (0.378 mol) of acetonitrile in 70 ml of ether was added over a period of 15 minutes added. After 10 minutes, a solution of 58 g (0.145 mol) of the final product of Example VII in 250 ml of ether was added over a period of 10 minutes. The reaction mixture was stirred for 2 hours and then 700 ml of ether were added. After the ammonia was evaporated overnight, ice was added and the reaction acidified with acetic acid. The reaction mixture was neutralized with a saturated solution of sodium hydrogen carbonate and the water was separated and extracted again with 500 ml of ether. The combined ether layers were washed with 200 ml of brine, dried with sodium sulfate and evaporated to dryness. The crude oil was dissolved in 150 ml of dichloromethane and filtered through 400 g of Florisil. The column was eluted with 1.5 liters of dichloromethane to give an oil which was about 90-95% pure by thin layer chromatography.

35 De 48 g van de olie werden onder terugvloeikoeling gekookt en gedurende 90 minuten geroerd met N.N-dimethyl-formamide-dimethylacetaal en het mengsel werd vervolgens tot droog ingedampt. Het residu werd samengewreven met 300 ml ijswater, dat vervolgens werd gedecanteerd. De 40 achterblijvende olie werd opgelost in 300 ml dichloorme- 8000715 24The 48 g of the oil were refluxed and stirred with N, N-dimethylformamide-dimethyl acetal for 90 minutes, and the mixture was then evaporated to dryness. The residue was triturated with 300 ml of ice water, which was then decanted. The residual oil was dissolved in 300 ml of dichloromethane 8000715 24

thaan, gewassen met 200 ml water en vervolgens met na-triumsulfaat gedroogd. De oplossing werd ingedampt en liet residu werd uit dichloormethaan/ether gekristalliseerd, waarbij een eindprodukt werd verkregen. De filtraten wer-5 den ingedampt, in 100 ml dicbloormethaan opgelost en door 300 g Florisil gefiltreerd. Elutie met 400 ml dichloorme-thaan en 1,5 liter ether gaf na verdamping en daarna kristallisatie uit dichloormethaan/ether een eindprodukt. De filtraten bevatten het eindprodukt als een olie, die voor 10 ongeveer 85 % zuiver was volgens dunne-laag-chromatogra-fie. Een analytisch monster werd uit dezelfde oplosmiddelen herkristalliseerd, waarbij gebróken witkleurige prisma's met een smeltpunt van 143 - 147°C werden verkregen. Voorbeeld IXthane, washed with 200 ml of water and then dried with sodium sulfate. The solution was evaporated and the residue was crystallized from dichloromethane / ether to give a final product. The filtrates were evaporated, dissolved in 100 ml dichloromethane and filtered through 300 g Florisil. Elution with 400 ml of dichloromethane and 1.5 liters of ether gave a final product after evaporation and then crystallization from dichloromethane / ether. The filtrates contained the final product as an oil, which was approximately 85% pure by thin layer chromatography. An analytical sample was recrystallized from the same solvents to yield broken white prisms with a melting point of 143 DEG-147 DEG. Example IX

15 2-Απηηο-4-Γ 2-Γ 4-(chloormethvl)-2-(2-fluorfenvl)-1.3-di- oxolan-2-vl1-4-chloorfenvllpvrimidine-5-carbonitrile15 2-Απηηο-4-Γ 2-Γ 4- (chloromethyl) -2- (2-fluorophenyl) -1,3-dioxolan-2-chlor-4-chlorophenylvrimidine-5-carbonitrile

Aan een oplossing van 1,0 g (0,00223 mol) van het eindprodukt van voorbeeld VIII in 8 ml droge dimethyl-sulfoxide werden 4 g moleculaire zeven (type 5Ό en 0,7 6 20 (0,00389 mol) guanidine-carbonaat toegevoegd. Het reactie- mengsel werd 5 uren bij 90 - 95°C geroerd, gekoeld en 50 ml dichloormethaan werden toegevoegd. De oplossing werd gedecanteerd en de vaste stoffen werden met dichloormethaan en water enkele malen gewassen. De gecombineerde 25 oplossingen werden gescheiden en de organische laag werd tweemaal met een verdunde zoutoplossing gewassen en vervolgens met natriumsulfaat gedroogd en tot een klein volume geconcentreerd. Deze oplossing werd ontwikkeld op vier platen met een dikke laag silicagel in dichloorme-30 thaan/etylacetaat (3/1). De band bij Bf 0,4 werd verwijderd en gekristalliseerd en uit methanol herkristalliseerd, waarbij gebroken witkleurige prisma's met een smeltpunt van 184 - 191°C werden verkregen.To a solution of 1.0 g (0.00223 mol) of the final product of Example VIII in 8 ml of dry dimethyl sulfoxide were added 4 g of molecular sieves (type 5Ό and 0.7 6 (0.00389 mol) of guanidine carbonate The reaction mixture was stirred at 90 - 95 ° C for 5 hours, cooled and 50 ml of dichloromethane were added The solution was decanted and the solids were washed several times with dichloromethane and water The combined solutions were separated and the organic layer was washed twice with dilute brine then dried with sodium sulfate and concentrated to a small volume This solution was developed on four plates with a thick layer of silica gel in dichloromethane / ethyl acetate (3/1). 0.4 was removed and crystallized and recrystallized from methanol to give off-white prisms with a melting point of 184 DEG-191 DEG.

Voorbeeld XExample X.

35 2-Amino-4~r 2-(2-fluorbenzovl)-4-chloorfenvl1-Ovrimidine- 5-carbonitrile35 2-Amino-4 ~ r 2- (2-fluorobenzovl) -4-chlorophenyl1-Ovrimidine- 5-carbonitrile

Een oplossing van 0,2 g (0,448 mmol) van het eindprodukt van voorbeeld IX in 20 ml methanol en 10 ml 3 N zoutzuur werd 20 minuten onder terugvloeikoeling gekookt 40 en het oplosmiddel werd verdampt. Het residu werd ver- 8000715 25 deeld tussen 50 ml dichloormethaan en 30 ml verdunde ammoniumhydroxide en de organische laag werd gedroogd, geconcentreerd en door 15 g Elorisil gefiltreerd. De kolom werd geëlueerd met 200 ml ether, die geconcentreerd, gefil-5 treerd en herkristalliseerd werd uit dichloormethaan/ether/ benzine, waarbij witte prisma's met een smeltpunt van 153 - 157°0 werden verkregen.A solution of 0.2 g (0.448 mmol) of the end product of Example IX in 20 ml of methanol and 10 ml of 3N hydrochloric acid was refluxed for 20 minutes and the solvent was evaporated. The residue was partitioned between 50 ml of dichloromethane and 30 ml of dilute ammonium hydroxide and the organic layer was dried, concentrated and filtered through 15 g of Elorisil. The column was eluted with 200 mL of ether, which was concentrated, filtered and recrystallized from dichloromethane / ether / gasoline to yield white prisms, mp 153-157 ° C.

Voorbeeld XIExample XI

2-Amino-9-chloor-7-C2-fluorfenvl)-5H-nYrimidor 5.4-dir 21-10 behzazenine2-Amino-9-chloro-7-C2-fluorophenyl) -5H-nYrimidor 5.4-dir 21-10 behzazenin

Een oplossing van 50 mg (0,142 mmol) van het eindprodukt van voorbeeld X in 10 ml azijnzuur werd behandeld met 1/4 spatel Eaney-nikkel en 2,5 uren gehydrogeneerd. Het reactiemengsel werd door celite gefiltreerd, ingedampt en 15 verdeeld tussen 50 ml dichloormethaan en 15 ml verdunde ammoniumhydroxide. De organische laag werd met natriumsul-faat gedroogd, ingedampt en het residu werd 1 uur in ethanol onder terugvloeikoeling gekookt en vervolgens tot droog ingedampt. De vaste stof werd opgelost in dichloormethaan 20 en ontwikkeld op een dikke laag silicagelplaat in ethyl-acetaat/ethanol (20/1). De band bij Ef 0,5 werd verwijderd en uit ether gekristalliseerd, waarbij witte prisma's met een smeltpunt van 243 - 248°C werden verkregen en een mengsmeltpunt van 244 - 248°C met authentiek materiaal 25 verkregen zoals in voorbeeld II.A solution of 50 mg (0.142 mmol) of the final product of Example X in 10 ml of acetic acid was treated with 1/4 spatula of Eaney nickel and hydrogenated for 2.5 hours. The reaction mixture was filtered through celite, evaporated and partitioned between 50 ml of dichloromethane and 15 ml of dilute ammonium hydroxide. The organic layer was dried with sodium sulfate, evaporated and the residue was refluxed in ethanol for 1 hour and then evaporated to dryness. The solid was dissolved in dichloromethane 20 and developed on a thick layer of silica gel plate in ethyl acetate / ethanol (20/1). The band at Ef 0.5 was removed and crystallized from ether to yield white prisms with a melting point of 243-248 ° C and a melting point of 244-248 ° C with authentic material as in Example II.

Voorbeeld XIIExample XII

2-Γ 4-(Ohloormethvl)-2-fenvl-1,3-dioxolan-2-ylIbenzo ëzuur-methylester2-Γ 4- (chloromethyl) -2-phenyl-1,3-dioxolan-2-ylbenzoic acid methyl ester

Aan een oplossing van 33 g (0,138 mol) 2-benzoyl-30 benzoëzuur-methylester in 200 ml droge koolstoftetrachlo-ride werden 10,1 ml (0,13 mol) 1-chloor-3.4-epoxypropaan toegevoegd. Het reactiemengsel werd in een ijsbad gekoeld en een oplossing van 1,5 ml (0,013 mol) tin(IV)chloride in 10 ml koolstoftetrachloride werd onder roeren in een pe-35 riode van 20 minuten toegevoegd. Het reactiemengsel werd een weekeinde bewaard en vervolgens werden dezelfde hoeveelheden 1-chloor-2^3-epoxypropaan en tin(IV)chloride toegevoegd. Na 18 uren werd het reactiemengsel in een ijsbad gekoeld en met geconcentreerde ammoniumhydroxide ge-40 neutraliseerd. Het neerslag werd gefiltreerd en met di- 8000715 26 chloormethaan gewassen en de gecombineerde filtraten werden met 150 ml water gewassen, met natriumsulfaat gedroogd en ingedampt. De verkregen olie werd opgelost in 100 ml dichloormethaan en chromatografisch behandeld door 5 500 g neutrale ammoniumhydroxide. Elutie met 3 liter di chloormethaan gaf het eindprodukt als een olie, die volgens dunne-laag-chromatografie ongeveer 95 % zuiver was. Kristallisatie en herkristallisatie van een klein monster uit ether/benzine gaf witte staven met een smeltpunt van 10 90 - 91°0.To a solution of 33 g (0.138 mole) of 2-benzoyl-30 benzoic acid methyl ester in 200 ml of dry carbon tetrachloride, were added 10.1 ml (0.13 mole) of 1-chloro-3,4-epoxypropane. The reaction mixture was cooled in an ice bath and a solution of 1.5 ml (0.013 mole) of tin (IV) chloride in 10 ml of carbon tetrachloride was added over 20 minutes with stirring. The reaction mixture was kept for a weekend and then the same amounts of 1-chloro-2 ^ 3-epoxypropane and tin (IV) chloride were added. After 18 hours, the reaction mixture was cooled in an ice bath and neutralized with concentrated ammonium hydroxide. The precipitate was filtered and washed with di-8000715 26 chloromethane and the combined filtrates were washed with 150 ml of water, dried with sodium sulfate and evaporated. The resulting oil was dissolved in 100 ml of dichloromethane and chromatographed on 500 g of neutral ammonium hydroxide. Elution with 3 liters of dichloromethane gave the final product as an oil, which was about 95% pure by thin layer chromatography. Crystallization and recrystallization of a small sample from ether / petrol gave white bars with a melting point of 90 DEG-91 DEG.

Voorbeeld XIIIExample XIII

2-r4-Cchloormethvl)-2-fenvl-1.^-dioxolan-2-νΙΙ-α-Γ Cdime-thvlamino)methvleen1-B-oxobenzeenOronaannitrile2-r4-Chloromethvl) -2-fenvl-1.-Dioxolan-2-νΙΙ-α-Γ Cdime-thvlamino) methylene-1-B-oxobenzene

Aan een geroerde oplossing van 75 ml vloeibare 15 ammoniak werden een klein stukje natrium en enkele kristallen iJzer(III)nitraat toegevoegd. Een totaal van 1,15 g (0,0502 mol) natrium werd in een periode van 20 minuten toegevoegd en na 5 minuten werd een oplossing van 2,9 ml (0,050 mol) acetonitrile in 10 ml ether druppelsgewijze 20 toegevoegd. Een oplossing van 6,6 g (0,0198 mol) van het eindprodukt van voorbeeld XII in 4-0 ml ether werd druppelsgewijze toegevoegd en na 2 uren werden 100 ml ether toegevoegd en werd de ammoniak verdampt. Ongeveer 100 g ijs werden aan het reactiemengsel toegevoegd, dat vervol-25 gens met azijnzuur werd aangezuurd, gevolgd door neutralisatie met een verzadigde oplossing van natriumwaterstof-carbonaat. De waterlaag werd afgescheiden en nogeens met ether geëxtraheerd. De samengevoegde etherlagen werden met 100 ml water gewassen, met natriumsulfaat gedroogd en 50 ingedampt. De olie werd opgelost in 15 ml dichloormethaan en door 100 g Florisil gefiltreerd. Elutie met dichloormethaan en verdamping gaf 2-[4-(chloormethyl)-2-fenyl-1.5-dioxolan-2-yl]-3-oxobenzeenpropaannitrile, dat zonder verdere zuivering werd gebruikt.A small piece of sodium and a few crystals of iron (III) nitrate were added to a stirred solution of 75 ml of liquid ammonia. A total of 1.15 g (0.0502 mol) of sodium was added over a period of 20 minutes and after 5 minutes a solution of 2.9 ml (0.050 mol) of acetonitrile in 10 ml of ether was added dropwise. A solution of 6.6 g (0.0198 mol) of the end product of Example XII in 4-0 ml of ether was added dropwise and after 2 hours 100 ml of ether were added and the ammonia was evaporated. About 100 g of ice were added to the reaction mixture, which was then acidified with acetic acid, followed by neutralization with a saturated sodium hydrogen carbonate solution. The water layer was separated and extracted again with ether. The combined ether layers were washed with 100 ml of water, dried with sodium sulfate and evaporated 50. The oil was dissolved in 15 ml of dichloromethane and filtered through 100 g of Florisil. Elution with dichloromethane and evaporation gave 2- [4- (chloromethyl) -2-phenyl-1,5-dioxolan-2-yl] -3-oxobenzene propane nitrile, which was used without further purification.

35 Een oplossing van 20 g (0,058 mol) van het hier voor genoemde propaannitrile in 75 ml ÏÏ.N-dimethylforma-mide dimethylacetal werd onder terugvloeikoeling gekookt en 90 minuten geroerd en tot droog ingedampt. De olie werd samengewreven met ijswater, dat gedecanteerd werd en 40 het residu werd verdeeld tussen 150 ml dichloormethaan en 8000715 27 150 ml water. De organische laag werd met natriumsulfaat gedroogd, geconcentreerd en door 150 g Florisil gefiltreerd. De kolom werd geëlueerd met ether, die werd verdampt en de verkregen olie werd uit ethanol gekristalli-5 seerd, waarbij het eindprodukt werd verkregen. Sen monster werd herkristalliseerd uit dichloormethaan/ether, waarbij witte prisma's met een smeltpunt van 107 - 110°C werden verkregen.A solution of 20 g (0.058 mol) of the aforementioned propane nitrile in 75 ml of 1N-dimethylformamide dimethylacetal was refluxed and stirred for 90 minutes and evaporated to dryness. The oil was triturated with ice water, which was decanted and the residue was partitioned between 150 ml of dichloromethane and 8000715 150 ml of water. The organic layer was dried with sodium sulfate, concentrated and filtered through 150 g of Florisil. The column was eluted with ether, which was evaporated and the resulting oil was crystallized from ethanol to give the final product. A sample was recrystallized from dichloromethane / ether to yield white prisms mp 107-110 ° C.

Voorbeeld XIVExample XIV

10 2-Amino-4-(2-benzovlfenvl)nvrimidine-5-carb:0nitrile en 1-oxo-3-fenvl-1H-indeen-2-carbonitrile10 2-Amino-4- (2-benzovlfenvl) nvrimidine-5-carb: nitrile and 1-oxo-3-fenvl-1H-indene-2-carbonitrile

Aan een oplossing van 2,0 g (0,00504 mol) van het eindprodukt van voorbeeld XIII in 10 ml dichloormethaan werden 10 ml methanol en 2 ml (0,0192 mol) 9,6 N ethano-15 lische waterstofchloride toegevoegd. Na 90 minuten werd het oplosmiddel verdampt en werd de olie verdeeld tussen 50 ml dichloormethaan en 30 ml van een verzadigde oplossing van natriumwaterstofcarbonaat. De organische laag werd met natriumsulfaat gedroogd en ingedampt. De verkre-20 gen 1,5 g olie werden opgelost in 30 ml methanol en 1,5 g (0,00833 mol) guanidine-carbonaat werden toegevoegd. De oplossing werd 90 minuten geroerd en daarna 2 uren onder terugvloeikoeling gekookt. Het reactiemengsel werd ingedampt en vervolgens verdeeld tussen 50 ml dichloormethaan 25 en 30 ml verdunde ammoniumhydroxide. De organische laag werd met natriumsulfaat gedroogd en door 50 g Florisil gefiltreerd. De kolom werd met 200 ml dichloormethaan en vervolgens met 300 ml ether geëlueerd. De dichloormethaan-fractie werd ingedampt, gekristalliseerd en vervolgens 30 herkristalliseerd uit dichloormethaan/benzine, waarbij het indeen verkregen werd als gele staven met een smeltpunt van 173 - 175°0.To a solution of 2.0 g (0.00504 mol) of the final product of Example XIII in 10 ml of dichloromethane was added 10 ml of methanol and 2 ml (0.0192 mol) of 9.6 N ethanolic hydrogen chloride. After 90 minutes, the solvent was evaporated and the oil was partitioned between 50 ml of dichloromethane and 30 ml of a saturated solution of sodium hydrogen carbonate. The organic layer was dried with sodium sulfate and evaporated. The resulting 1.5 g of oil were dissolved in 30 ml of methanol and 1.5 g (0.00833 mol) of guanidine carbonate were added. The solution was stirred for 90 minutes and then refluxed for 2 hours. The reaction mixture was evaporated and then partitioned between 50 ml of dichloromethane and 30 ml of dilute ammonium hydroxide. The organic layer was dried with sodium sulfate and filtered through 50 g of Florisil. The column was eluted with 200 ml of dichloromethane and then with 300 ml of ether. The dichloromethane fraction was evaporated, crystallized and then recrystallized from dichloromethane / gasoline to give the indene as yellow bars with a melting point of 173-175 ° C.

De etherfractie werd ingedampt en gekristalliseerd uit dichloormethaan/benzine, waarbij het pyrimidine ver-35 kregen werd met een smeltpunt van 195 - 199°0. Een analytisch monster werd uit methanol herkristalliseerd, waarbij gebroken witkleurige prisma's met een smeltpunt van 197 -200°C werden verkregen.The ether fraction was evaporated and crystallized from dichloromethane / gasoline to give the pyrimidine having a melting point of 195 DEG-199 DEG. An analytical sample was recrystallized from methanol to yield off-white prisms with a melting point of 197-200 ° C.

9000715 409000715 40

Voorbeeld XVExample XV

2-Eenvl-5H-pvrimidor 5.4-dlf 2lbenzazepin-2-amine2-Eenvl-5H-pvrimidor 5.4-dlf 2lbenzazepin-2-amine

Een oplossing van 3»1 g (0,0103 mol) van de pyri-midineverbinding van voorbeeld XIV in 60 ml ijsazijn werd 5 behandeld met 1 theelepel Raney-nikkel en vervolgens 8,5 uren gehydrogeneerd. Het reactiemengsel werd door celite gefiltreerd en ingedampt. Het filtraat werd verdeeld tussen 50 ml dichloormethaan en 30 ml verdunde ammoniumhydro-xide en de orgamische laag werd met natriumsulfaat ge-10 droogd en ingedampt· De verkregen olie werd 15 minuten in 75 ml methanol onder terugvloeikoeling gekookt, ingedampt en opgelost in 100 ml dichloormethaan. Dit werd behandeld met 3 g geactiveerd mangaandioxide en vervolgens onder terugvloeikoeling gekookt en geroerd gedurende 30 minuten. 15 Het reactiemengsel werd gefiltreerd, geconcentreerd en chromatografisch behandeld over 100 g Elorisil. De kolom werd geëlueerd met 300 ml dichloomethaan, 500 ml ether en 1,5 liter ethylacetaat. De ethylacetaatfractie werd ingedampt en de olie werd gekristalliseerd uit ether en her-20 kristalliseerd uit dichloormethaan/ether, waarbij witte staven met een smeltpunt van 239 - 242°C werden verkregen. De filtraten en de etherfractie uit de kolom werden ingedampt en ontwikkeld over platen met een dikke silicagel-laag in ethylacetaat/methanol (20/1) waarbij een additio-25 nele hoeveelheid produkt verkregen werd. Een analytisch monster werd uit ether herkristalliseerd, waarbij witte kristallen verkregen werden met een smeltpunt van 201 -205°C, die opnieuw werden behandeld onder vorming van staven met een smeltpunt van 240 - 243°C.A solution of 3 µg (0.0103 mol) of the pyrimidine compound of Example XIV in 60 ml glacial acetic acid was treated with 1 teaspoon of Raney nickel and then hydrogenated for 8.5 hours. The reaction mixture was filtered through celite and evaporated. The filtrate was partitioned between 50 ml of dichloromethane and 30 ml of dilute ammonium hydroxide and the organic layer was dried with sodium sulfate and evaporated. The resulting oil was refluxed in 75 ml of methanol, evaporated and dissolved in 100 ml of dichloromethane. . This was treated with 3 g of activated manganese dioxide and then refluxed and stirred for 30 minutes. The reaction mixture was filtered, concentrated and chromatographed on 100 g of Elorisil. The column was eluted with 300 ml of dichloomethane, 500 ml of ether and 1.5 liters of ethyl acetate. The ethyl acetate fraction was evaporated and the oil was crystallized from ether and recrystallized from dichloromethane / ether to yield white bars, mp 239-242 ° C. The filtrates and the ether fraction from the column were evaporated and developed on thick silica gel plates in ethyl acetate / methanol (20/1) to give an additional amount of product. An analytical sample was recrystallized from ether to yield white crystals with a melting point of 201-205 ° C, which were retreated to form bars with a melting point of 240-243 ° C.

30 Voorbeeld XVIExample XVI

9-Chloor-7-(2-chloorfenvl)-2-methvl-5H-pyrimidor 5.41Γ 21-benzazenine9-Chloro-7- (2-chlorophenyl) -2-methyl-5H-pyrimidor 5.41Γ 21-benzazenine

In vijf gelijke porties werden 5*5 g (58 mmol) aceetamidine hydrochloride en 15 ml (62 mmol) van een 35 4,12 molaire methanoloplossing van natriummethanolaat in 3 uren toegevoegd aan een oplossing van 3»5 g (10 mmol) 8-chloor-(2-chlo orfeny1)-3.4-dihydro-4-[(dimethylamino)-methyleen]-5H-2-benzazepin-5-on in 140 ml methanol en 140 ml dichloormethaan. Het mengsel werd met water ver-40 dund en met dichloormethaan geëxtraheerd. De dichloor- 8000715 29 methaanoplossing werd met water gewassen^ mg-fc watervrij natriumsulfaat gedroogd en onder een verminderde druk geconcentreerd tot een amberkleurige olie. De amberkleurige olie werd in 10 ml (10 mmol) van een 1 molaire methanol-5 oplossing van methaansulfonzuur opgelost en bet verkregen zout werd neergeslagen door de toevoeging van ether, waarbij gele prisma's met een smeltpunt van 193 - 197°0 werden verkregen. Herkristallisatie uit een mengsel van methanol en ether gaf gele prisma's met een smeltpunt van 10 197 - 198°0.In five equal portions, 5 * 5 g (58 mmol) of acetamidine hydrochloride and 15 ml (62 mmol) of a 4.12 molar methanol solution of sodium methanolate were added over 3 hours to a solution of 3.5 g (10 mmol) of 8- chloro- (2-chlorophenyl) -3,4-dihydro-4 - [(dimethylamino) -methylene] -5H-2-benzazepin-5-one in 140 ml of methanol and 140 ml of dichloromethane. The mixture was diluted with water and extracted with dichloromethane. The dichloro-8000715 29 methane solution was washed with water, mg-fc anhydrous sodium sulfate, dried and concentrated under reduced pressure to an amber oil. The amber oil was dissolved in 10 ml (10 mmol) of a 1 molar methanol-5 solution of methanesulfonic acid and the resulting salt was precipitated by the addition of ether to yield yellow prisms mp 193 DEG-197 DEG. Recrystallization from a mixture of methanol and ether gave yellow prisms with a melting point of 197-198 ° C.

Voorbeeld XVIIExample XVII

9-0hloor-7-(2-chloorfenvl)-5H-ovrimidor 5.4—d1Γ2lbenzaze-nine9-0-chloro-7- (2-chlorophenyl) -5H-ovrimidor 5.4-d1Γ2lbenzaze-nine

In vijf gelijke porties werden 21 g (200 mmol) 15 formamidine acetaat en 32,5 ml (135 mmol) van een 4,12 molaire methanoloplossing van natriummethanolaat in 3 uren toegevoegd aan een oplossing van 7»2 g (20 mmol) 8-chloor-1 - ( 2-chloorf enyl )-3.4-dihydro-4- [ ( dimethylamino )me;t£y-leen]-5H-2-benzazepin-5-on in 270 ml methanol en 270 ml 20 dichloormethaan. De oplossing werd met water verdund en met dichloormethaan geëxtraheerd. De dichloormethaanoplos-sing werd met water gewassen, met watervrij natriumsulfaat gedroogd en bij een verminderde druk geconcentreerd, waarbij een amberkleurige olie werd verkregen. Zuivering door 25 kolomchromatografie (100 g silicagel; elueermiddel dichloormethaan en ethylacetaat in de verhouding 1:1) gaf een eindprodukt met een smeltpunt van 122 - 124°C.In five equal portions, 21 g (200 mmol) of formamidine acetate and 32.5 ml (135 mmol) of a 4.12 molar methanol solution of sodium methanolate were added over 3 hours to a solution of 7 µg (20 mmol) 8- chloro-1- (2-chlorophenyl) -3,4-dihydro-4- [(dimethylamino) methylene] -5H-2-benzazepin-5-one in 270 ml of methanol and 270 ml of dichloromethane. The solution was diluted with water and extracted with dichloromethane. The dichloromethane solution was washed with water, dried with anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give an amber oil. Purification by column chromatography (100 g silica gel; eluent dichloromethane and ethyl acetate in the ratio 1: 1) gave a final product, m.p. 122-124 ° C.

Herkristallisatie uit ether gaf lichtgele prisma's met een smeltpunt van 122 - 125°0.Recrystallization from ether gave pale yellow prisms with a melting point of 122-125 ° C.

30 * Voorbeeld XVIII30 * Example XVIII

9-Chloor-7-(2-chloorfenyl)-2-isonrop.yl-5H-pyrimidor 5.4-dl Γ2lbenzazenine9-Chloro-7- (2-chlorophenyl) -2-isonrop.yl-5H-pyrimidor 5.4-dl Γ2lbenzazenine

Een mengsel van 3*5 g (10 mmol) 1-(2-chloorfenyl)- 3,4-dihydro-4-[(dimethylamino)methyleen]-5H-2-benzazepin-35 5-on, 4,8 g (40 mmol) isobutyramidine-hydrochloride, 10 ml (41 mmol) van een 4,12 molaire methanoloplossing van natriummethanolaat en 100 ml methanol werd 2 uren bij omgevingstemperatuur geroerd. Het mengsel werd met water verdund en met dichloormethaan geëxtraheerd. De dichloorme-40 thaanoplossing werd met watervrij natriumsulfaat gedroogd 3003715A mixture of 3 * 5 g (10 mmol) 1- (2-chlorophenyl) - 3,4-dihydro-4 - [(dimethylamino) methylene] -5H-2-benzazepin-35 5-one, 4.8 g ( 40 mmol) isobutyramidine hydrochloride, 10 ml (41 mmol) of a 4.12 molar methanol solution of sodium methanolate and 100 ml of methanol was stirred at ambient temperature for 2 hours. The mixture was diluted with water and extracted with dichloromethane. The dichloromethane solution was dried with anhydrous sodium sulfate 3003715

2U2U

en bij een verminderde druk geconcentreerd, waarbij een gele olie werd verkregen. Kristallisatie van de olie met ether gaf een lichtgele vaste stof met een smeltpunt van 127 - 129°C. Herkristallisatie uit een mengsel van ether 5 en petroleumether gaf kleurloze staven met een smeltpunt van 127 - 129°C.and concentrated under reduced pressure to yield a yellow oil. Crystallization of the oil with ether gave a pale yellow solid, m.p. 127-129 ° C. Recrystallization from a mixture of ether 5 and petroleum ether gave colorless bars with a melting point of 127-129 ° C.

Voorbeeld ΧΙΣ 2-Amino-9-chloor-7-(2-chloorfenyl)-5H-pyrimidor 5.4-dlf2l-benzazenine 10 In twee gelijke porties werden 14,4 g (80 mmol) guanidine-carbonaat en 20 ml (82 mmol) van een 4,12 molai-re methanoloplossing van natriummethanolaat in 90 minuten toegevoegd aan een oplossing van 3*6 g (10 mmol) 8-chloor- 1-(2-chloorfenyl)-3.4-dihydro-4-[(dimethylamino)methyleen]-15 5H-2-benzazepin-5-on in 100 ml methanol. Het mengsel werd met water verdund en met dichloormethaan geëxtraheerd. De dichloormethaanoplossing werd met watervrij natriumsul-faat gedroogd en bij een verminderde druk geconcentreerd, waarbij een gele olie werd verkregen. Kristallisatie van 20 de olie uit dichloormethaan gaf een witte vaste stof met een smeltpunt van 240 - 241°C. Herkristallisatie uit een mengsel van ether en dichloormethaan gaf kleurloze naalden met een smeltpunt van 240 - 241°C.Example ΧΙΣ 2-Amino-9-chloro-7- (2-chlorophenyl) -5H-pyrimidor 5.4-dlf2l-benzazenine 10 In two equal portions, 14.4 g (80 mmol) of guanidine carbonate and 20 ml (82 mmol) of a 4.12 molar methanol solution of sodium methanolate over 90 minutes was added to a solution of 3 * 6 g (10 mmol) of 8-chloro-1- (2-chlorophenyl) -3,4-dihydro-4 - [(dimethylamino) methylene ] -15 5H-2-benzazepin-5-one in 100 ml of methanol. The mixture was diluted with water and extracted with dichloromethane. The dichloromethane solution was dried with anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a yellow oil. Crystallization of the oil from dichloromethane gave a white solid, mp 240 - 241 ° C. Recrystallization from a mixture of ether and dichloromethane gave colorless needles, mp 240 - 241 ° C.

Voorbeeld XXExample XX

25 7-(2-chloorfenyl)-2-methyl-5H--pyrimidor5.4-dlΓ2l benzaze- nine methaansulfonaat25 7- (2-chlorophenyl) -2-methyl-5H-pyrimidor 5.4-dlΓ2l benzenesin methanesulfonate

In vier gelijke porties werden 7*2 g (76 mmol) aceetamidine-hydrochloride en 18 ml (80 mmol) van een 4,46 molaire methanoloplossing van natriummethanolaat in 30 3 uren toegevoegd aan een oplossing van 4,5 g (14 mmol) 1-(2-chloorfenyl)-3.4-dihydro-4-[(dimethylamino)methyleen]-5H-2-benzazepin-5-on in 180 ml methanol en 180 ml dichloormethaan. Het mengsel werd met water verdund en met dichloormethaan geëxtraheerd. De dichloormethaanoplossing 35 werd met water gewassen, met watervrij natriumsulfaat gedroogd en bij een verminderde druk geconcentreerd, waarbij een amberkleurige olie werd verkregen. De amberkleurige olie werd opgelost in een mengsel van 15 ml isopropanol en 1,3 g 04 mmol) methaansulfonzuur en de isopropanol werd 40 bij een verminderde druk verwijderd. Het residu werd ge- 8000715 31In four equal portions, 7 * 2 g (76 mmol) of acetamidine hydrochloride and 18 ml (80 mmol) of a 4.46 molar methanol solution of sodium methanolate were added over 3 hours to a solution of 4.5 g (14 mmol) 1 - (2-chlorophenyl) -3,4-dihydro-4 - [(dimethylamino) methylene] -5H-2-benzazepin-5-one in 180 ml of methanol and 180 ml of dichloromethane. The mixture was diluted with water and extracted with dichloromethane. The dichloromethane solution was washed with water, dried with anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give an amber oil. The amber oil was dissolved in a mixture of 15 ml of isopropanol and 1.3 g of 4 mmol) of methanesulfonic acid and the isopropanol was removed under reduced pressure. The residue was taken 8000715 31

kristalliseerd uit een mengsel van ether en dichloormethaan, waarbij een lichte vaste stof met een smeltpunt van 147 - 151°c werd verkregen. Herkristallisatie uit een mengsel van ether en dichloormethaan gaf gele prisma's 5 als het half-hydraat met een smeltpunt van 159 - 160°C. Voorbeeld XXIcrystallized from a mixture of ether and dichloromethane to give a light solid, m.p. 147-151 ° C. Recrystallization from a mixture of ether and dichloromethane gave yellow prisms as the semi-hydrate, mp 159-160 ° C. Example XXI

2-Methvl-7-fenyl-5H--pvrimidor5.4-dlf2lbenzazepine dihy-drochloride2-Methyl-7-phenyl-5H - pvrimidor5,4-dlf2lbenzazepine dihydrochloride

In vijf gelijke porties werden 9,0 g (95 mmol) 10 aceetamidine-hydrochloride en 22,5 ml (0,1 mol) van een 4,46 molaire methanoloplossing van natriummethanolaat in 5 uren toegevoegd aan een oplossing van 4,5 g (15 mmol) 1-fenyl-3,4-dihydro-4-[(dimethylamino)methyleen]5H-2-benzazepin-5-on in 180 ml methanol en 180 ml dichloorme-15 thaan.In five equal portions, 9.0 g (95 mmol) of 10-acetamidine hydrochloride and 22.5 ml (0.1 mol) of a 4.46 molar methanol solution of sodium methanolate were added over 5 hours to a solution of 4.5 g ( 15 mmol) 1-phenyl-3,4-dihydro-4 - [(dimethylamino) methylene] 5H-2-benzazepin-5-one in 180 ml of methanol and 180 ml of dichloromethane-15.

De dichloormethaanoplossing werd met water gewassen, met watervrij natriumsulfaat gedroogd en bij een verminderde druk geconcentreerd, waarbij een olie werd verkregen. De olie werd in een overmaat 6 °/o 20 methanolisch waterstofchloride opgelost en het oplosmiddel werd bij een verminderde druk tot droog verwijderd. Het residu werd gekristalliseerd uit een mengsel van ether en dichloormethaan, waarbij een witte vaste stof met een smeltpunt van 211 - 221°0 werd verkregen. Herkristallisa-25 tie uit een mengsel van methanol en ether gas witte schilfers met een smeltpunt van 217- 227°C.The dichloromethane solution was washed with water, dried with anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give an oil. The oil was dissolved in excess 6 ° / o methanolic hydrogen chloride and the solvent was removed to dryness under reduced pressure. The residue was crystallized from a mixture of ether and dichloromethane to give a white solid, mp 211-221 ° 0. Recrystallization from a mixture of methanol and ether gas white flakes with a melting point of 217-227 ° C.

Voorbeeld XXIIExample XXII

9-Chloor-7-2-(chloorfenvl)-2-methvl-5H-pyrimidor 5.4-dl Γ2lbenzazenine-6-oxide 30 Een oplossing van 2,0 g (5,6 mmol) 9-chloor-7- (2-chloorfenyl)-2-methyl-5H-pyrimido[5*4—d][2]henzazepine en 2,2 g (10,8 mmol) 85 % m-chloorperbenzoezuur in 100 ml dichloormethaan werd 21 uren bij omgevingstemperatuur geroerd. De dichloormethaanoplossing werd met koud verdund 35 water bevattend natriumhydroxide gewassen, met watervrij natriumsulfaat gedroogd en bij een verminderde druk tot droog geconcentreerd. Zuivering door plug-filtratie (silicagel, 25 g, elueermiddel 1000 ml van een mengsel van gelijke delen ether en dichloormethaan) gaf een kleur-40 loze vaste stof met een smeltpunt van 215 - 216°C.9-Chloro-7-2- (chlorophenyl) -2-methyl-5H-pyrimidor 5.4-dl Γ2lbenzazenin-6-oxide 30 A solution of 2.0 g (5.6 mmol) 9-chloro-7- (2- chlorophenyl) -2-methyl-5H-pyrimido [5 * 4-d] [2] henzazepine and 2.2 g (10.8 mmol) of 85% m-chloroperbenzoic acid in 100 ml of dichloromethane were stirred at ambient temperature for 21 hours. The dichloromethane solution was washed with cold dilute aqueous sodium hydroxide, dried with anhydrous sodium sulfate, and concentrated to dryness under reduced pressure. Purification by plug filtration (silica gel, 25g, eluent 1000ml of a mixture of equal parts ether and dichloromethane) gave a colorless solid with a melting point of 215-216 ° C.

f D f) 7 1 Ά 32f D f) 7 1 Ά 32

Voorbeeld XXIIIExample XXIII

q-Chloor-7-(2-chloorfenTl)-2-met]iYl-5H-oyriinidor 5.4-dl Γ2lbenzazepinë-3.6-dioxideq-Chloro-7- (2-chlorophenTl) -2-metyl-5H-oyriinidor 5.4-dl-2lbenzazepin-3.6-dioxide

Een oplossing van 3,8 g (10,7 mmol) 9-chloor-7-5 (2-chloorfeny1)-2-methy1-5H-pyrimido[5·4-d][2]benzaz epine en 9»6 g (4-7 mmol) 85 % m-chloorperbenzoëzuur in 400 ml dichloormethaan werd 55 uren bij omgevingstemperatuur geroerd· De dicbloormethaanoplossing werd met koud verdund water bevattend natriumhydroxide gewassen, met watervrij 10 natriumsulfaat gedroogd en bij een verminderde druk tot droog geconcentreerd· Zuivering door plug-filtratie (sili-cagel 25 g; elueermiddelen 400 ml 1 : 1 ether : dichloormethaan gevolgd door 200 ml 9 : 1 dichloormethaan : methanol) gaf een kleurloze vaste stof met een smeltpunt van 15 241 - 245°0.A solution of 3.8 g (10.7 mmol) of 9-chloro-7-5 (2-chlorophenyl) -2-methyl-5H-pyrimido [5 · 4-d] [2] benzaz epin and 9 »6 g (4-7 mmol) 85% m-chloroperbenzoic acid in 400 ml dichloromethane was stirred at ambient temperature for 55 hours · The dicloromethane solution was washed with cold dilute aqueous sodium hydroxide, dried with anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure · Plug purification filtration (silica gel 25 g; eluents 400 ml 1: 1 ether: dichloromethane followed by 200 ml 9: 1 dichloromethane: methanol) gave a colorless solid, mp 15 241 - 245 ° C.

Voorbeeld XXIVExample XXIV

9-Chloor-7-(2-chloorfenvl)-6.7-dihydro-2-methyl-5H-pyri-midoF 5.4-dlf 2~lbenzazepine-dihydrochloride9-Chloro-7- (2-chlorophenyl) -6,7-dihydro-2-methyl-5H-pyri-midoF 5.4-dlf-2-benzazepine dihydrochloride

Een mengsel van 3*7 g (10,5 mmol) 9-chloor-7-(2-20 chloorf enyl)-2-methyl-5H-pyrimido[5.4-d][2]benz azepine, 1,3 g zinkstof en 40 ml azijnzuur in 90 ml dichloormethaan werd bij -15°0 tot -20°C 30 minuten geroerd. Het mengsel werd over hyflo gefiltreerd en het filtraat werd alkalisch gemaakt met koud verdund water bevattend natriumhydroxide 25 en met dichloormethaan geëxtraheerd. De dichloormethaan-oplossing werd met watervrij natriumsulfaat gedroogd en bij een verminderde druk geconcentreerd, waarbij een gele olie verkregen werd. De gele olie werd gekristalliseerd uit een overmaat S~% methanolisch waterstofchloride, waar-30 bij de bovengenoemde verbinding verkregen werd als een witte vaste stof met een smeltpunt van 272 - 274°C. Her-kristallisatie uit methanol gaf kleurloze staven met een smeltpunt van 272 - 274°C.A mixture of 3 * 7 g (10.5 mmol) 9-chloro-7- (2-20 chlorophenyl) -2-methyl-5H-pyrimido [5.4-d] [2] benz azepine, 1.3 g zinc dust and 40 ml of acetic acid in 90 ml of dichloromethane were stirred at -15 ° 0 to -20 ° C for 30 minutes. The mixture was filtered over hyflo and the filtrate was made alkaline with cold dilute aqueous sodium hydroxide and extracted with dichloromethane. The dichloromethane solution was dried with anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a yellow oil. The yellow oil was crystallized from an excess of S ~% methanolic hydrogen chloride to give the above compound as a white solid, mp 272-274 ° C. Recrystallization from methanol gave colorless rods, mp 272-274 ° C.

Een monster van het hiervoor vermelde produkt werd 35 verdeeld tussen verdund water bevattend natriumhydroxide en dichloormethaan. De dichloormethaanoplossing werd met watervrij natriumsulfaat gedroogd en bij een verminderde druk tot droog geconcentreerd. Het residu kristalliseerde uit ether, waarbij de vrije base als crème-kleurige pris-40 ma's met een smeltpunt van 176 - 177°C verkregen werden.A sample of the aforementioned product was partitioned between dilute aqueous sodium hydroxide and dichloromethane. The dichloromethane solution was dried with anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue crystallized from ether to give the free base as cream-colored pris-40 mams, m.p. 176-177 ° C.

8000715 338000 715 33

Wanneer de reactie wordt uitgevoerd in azijnzuur onder toepassing van waterstof over een vóór gehydroge-neerde platinaoxide-katalysator worden twee equivalenten · waterstof verbruikt, waarbij na opwerking de tetrahydro-5 verbinding beschreven in voorbeeld XL verkregen wordt.When the reaction is carried out in acetic acid using hydrogen over a pre-hydrogenated platinum oxide catalyst, two equivalents of hydrogen are consumed to yield the tetrahydro-5 compound described in Example XL after work-up.

Deze tetrahydroderivaten vertonen eveneens bruikbare CHS eigenschappen.These tetrahydro derivatives also exhibit useful CHS properties.

Voorbeeld XXVExample XXV

8-Chloor-1-(2-chloorfenvl)-3.4-dihydro-4-F (dimethylamino)-10 methyleenl-5H-2-benzazenin-5-on8-Chloro-1- (2-chlorophenyl) -3,4-dihydro-4-F (dimethylamino) -10 methylen-5H-2-benzazenin-5-one

Een mengsel van 18,6 g (61 mmol) 8-chloor-3.4-di-hydro-1-(2-chloorfenyl)-5H-2-benzazepin-5-on en 14-9 ml dimethylformamide dimethylacetaal werd 12 uren voorzichtig tot ongeveer 50°C verwarmd. Het mengsel werd bij een 15 verminderde druk tot droog geconcentreerd. Het residu werd gekristalliseerd uit een mengsel van ether en dichloorme-thaan, waarbij het eindprodukt als een gele vaste stof met een smeltpunt van 170 - 171°0 werd verkregen. Herkristal-lisatie uit ether gaf gele prisma's met een smeltpunt van 20 170 - 171°C.A mixture of 18.6 g (61 mmol) 8-chloro-3,4-di-hydro-1- (2-chlorophenyl) -5H-2-benzazepin-5-one and 14-9 ml dimethylformamide dimethyl acetal was gently stirred for 12 hours until heated about 50 ° C. The mixture was concentrated to dryness under reduced pressure. The residue was crystallized from a mixture of ether and dichloromethane to give the final product as a yellow solid, m.p. 170-171 ° C. Recrystallization from ether gave yellow prisms with a melting point of 170-171 ° C.

Voorbeeld XXVIExample XXVI

1-(2-chloorfenyl)-3.4-dihydro-4-r (dimethylamino )methyleenl-5H-2-benzazenin-5-on1- (2-chlorophenyl) -3,4-dihydro-4-r (dimethylamino) methylen-5H-2-benzazenin-5-one

Een mengsel van 3*4 g (12,5 mmol) 1-(2-chloorfe-25 nyl)-3.4-dihydro-5H-2-benzazepin-5-on en 28 ml dimethylformamide dimethylacetaal werd 2 uren onder terugvloei-koeling gekookt. Het mengsel werd bij een verminderde druk geconcentreerd en de verkregen vaste stof werd met ether samengewreven voor het verkrijgen van een taankleurige 30 vaste stof met een smeltpunt van 155 “ 157°C. Herkristal-lisatie uit een mengsel van dichloormethaan en ether gaf gele prisma's met een smeltpunt van 158 - 159°0.A mixture of 3 * 4 g (12.5 mmol) of 1- (2-chlorophen-25-nyl) -3,4-dihydro-5H-2-benzazepin-5-one and 28 ml of dimethylformamide dimethyl acetal was refluxed for 2 hours . The mixture was concentrated under reduced pressure and the resulting solid triturated with ether to give a tan solid with a melting point of 155-157 ° C. Recrystallization from a mixture of dichloromethane and ether gave yellow prisms with a melting point of 158 DEG-159 DEG.

Voorbeeld XXVIIExample XXVII

3.4-Dihvdro-1-fenvl-4-Γ(dimethylamino)methvleen1-5H-2-35 benzazepin-5-on3,4-Dihvdro-1-fenvl-4-Γ (dimethylamino) methylene 1-5H-2-35 benzazepin-5-one

Een mengsel van 5*2 g (22 mmol) 3.4-dihydro-1-fe-nyl-5H-2~benzazepin-5-on en 43 ml dimethylformamide dimethylacetaal werd 4 uren onder terugvloeikoeling gekookt.A mixture of 5 * 2 g (22 mmol) of 3,4-dihydro-1-phenyl-5H-2-benzazepin-5-one and 43 ml of dimethylformamide dimethyl acetal was refluxed for 4 hours.

Het mengsel werd bij een verminderde druk tot droog ge-40 concentreerd. Het residu werd gekristalliseerd met ether, 8000715 J-r waarbij een gele vaste stof met een smeltpunt van 131 -133°C werd verkregen. Herkristallisatie uit ether gaf gele prisma's met een smeltpunt van 131 - 132°C.The mixture was concentrated to dryness under reduced pressure. The residue was crystallized with ether, 8000715 J-r to give a yellow solid, m.p. 131-133 ° C. Recrystallization from ether gave yellow prisms with a melting point of 131-132 ° C.

Voorbeeld XXVIIIExample XXVIII

5 9-Chloor-7-C2~chloorfenvl)-2-Cmethvlthio)-5H-pvrimido-Γ 5,4-1 Γ 2lbenzazenine5 9-Chloro-7-C2-chlorphenyl) -2-Cmethylthio) -5H-pvrimido-Γ 5,4-1 Γ 2lbenzazenine

Een mengsel van 1,1 g (3,0 mmol) 9-chloor-7-(2-chloorfenyl)-5H-pyrimido[5.4—d][2]benzazepin-2-thiol, 1,0 ml (10 mmol) dimethylsulfaat, 20 ml 1 N natriumhydro-10 xide en 10 ml ethanol werd 15 minuten bij omgevingstemperatuur geroerd. Het mengsel werd met water verdund en met dichloormethaan geëxtraheerd. De dichloormethaanoplossing werd op watervrij natriumsulfaat gedroogd en geconcentreerd bij een verminderde druk, waarbij een olie verkregen werd. 15 Kristallisatie uit ether gaf kleurloze prisma's met een smeltpunt van 187 - 188°C.A mixture of 1.1 g (3.0 mmol) 9-chloro-7- (2-chlorophenyl) -5H-pyrimido [5.4-d] [2] benzazepin-2-thiol, 1.0 ml (10 mmol) dimethyl sulfate, 20 ml of 1 N sodium hydro-10 xide and 10 ml of ethanol were stirred at ambient temperature for 15 minutes. The mixture was diluted with water and extracted with dichloromethane. The dichloromethane solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give an oil. Crystallization from ether gave colorless prisms with a melting point of 187-188 ° C.

Voorbeeld ΧΣΙΣ 9-Chloor-7-(2-chloorfenvl)-2-(methvlthio)-5H-pyrimido-Γ 5.4-1 Γ 2lbenzazepine-methaansulfonaat 20 Het methaansulfonaatzout van 9-chloor-7-(2-chloor- f eny1)-2-(methylthio)-5H-pyrimido[5.4—d][2]b enz az epine werd bereid door de toevoeging van equimolaire hoeveelheden van de hiervoor genoemde verbinding en methaansulfonzuur aan methanol en door precipitatie van het verkregen 25 zout door de toevoeging van ether. Herkristallisatie uit ethanol gaf crèmekleurige naalden met een smeltpunt van 165 - 166°C.Example ΧΣΙΣ 9-Chloro-7- (2-chlorophenyl) -2- (Methylthio) -5H-pyrimido-Γ 5.4-1 Γ 2Lbenzazepine-methanesulfonate 20 The methanesulfonate salt of 9-chloro-7- (2-chloropheny1) -2- (methylthio) -5H-pyrimido [5.4-d] [2] b etc az epin was prepared by adding equimolar amounts of the aforementioned compound and methanesulfonic acid to methanol and by precipitation of the resulting salt by the addition of ether. Recrystallization from ethanol gave cream needles with a melting point of 165-166 ° C.

Voorbeeld XXXExample XXX

9-Chloor-7-(2-chloorfenvl)-5H-pvrimidoΓ5.4--d1f 2lbenzaze-30 nine-2-thiol9-Chloro-7- (2-chlorophenyl) -5H-pvrimidoΓ5.4 - d1f 2lbenzaze-30 nine-2-thiol

Een mengsel van 2,8 g (7»8 mmol) 8-chloor-1-(2-chloorfenyl)-3.4—dihydro-4— [(dimethylamino)methyleen]-5H-2-benzazepin-5-on, 2,8 g (37 mmol) thioureum en 8,0 ml (32 mmol) van een 4-,0 molaire methanoloplossing van na-35 triummethanolaat in 80 ml methanol werd 18 uren bij omgevingstemperatuur geroerd. Het mengsel werd met water verdund en met ether geëxtraheerd. De water bevattende laag werd met azijnzuur geneutraliseerd en met dichloormethaan geëxtraheerd. De dichloormethaanoplossing werd met water-4-0 vrij natriumsulfaat gedroogd en bij een verminderde druk 8000715 35 geconcentreerd, waarbij een gele vaste stof met een smeltpunt van 238 - 239°C werd verkregen. Herkristallisatie uit tetrahydrofuran gaf gele kristallen met een smeltpunt van 232 - 234°C.A mixture of 2.8 g (7-8 mmol) of 8-chloro-1- (2-chlorophenyl) -3,4-dihydro-4 - [(dimethylamino) methylene] -5H-2-benzazepin-5-one, 2, 8 g (37 mmol) of thiourea and 8.0 ml (32 mmol) of a 4.0 molar methanol solution of sodium 35 methanolate in 80 ml of methanol were stirred at ambient temperature for 18 hours. The mixture was diluted with water and extracted with ether. The aqueous layer was neutralized with acetic acid and extracted with dichloromethane. The dichloromethane solution was dried with water-4-0 free sodium sulfate and concentrated under reduced pressure 8000715 to give a yellow solid, mp 238-239 ° C. Recrystallization from tetrahydrofuran gave yellow crystals with a melting point of 232-234 ° C.

5 Voorbeeld XXXI5 Example XXXI

Bereiding van 9-chloor-7-(2-fluorfenvl)-5H-pvrimido- Γ5«4-d1F 2]benzazepin-2-olPreparation of 9-chloro-7- (2-fluorophenyl) -5H-pvrimido- Γ5 «4-d1F 2] benzazepin-2-ol

Een oplossing van 1,2 g (0,00354- mol) 9-chloor-7- (2-fluorfenyl)-2-amino-5H-pyrimido[5.4—d][2]benzazepine in zuur 10 20 ml geconcentreerd zwavel en 20 ml water werd 12 uren onder terugvloeikoeling gekookt en daarna gekoeld. Na de toevoeging van ijs werd bet reactiemengsel alkalisch gemaakt met ammoniumhydroxide en geëxtraheerd met 100 ml dichloormethaan. De vaste stoffen werden door filtratie 13 verzameld en herkristalliseerd uit dichloormethaan/metha-nol, waarbij bet eindprodukt verkregen werd als witte prisma's met een smeltpunt van 297 - 299°C (ontleding).A solution of 1.2 g (0.00354-mol) of 9-chloro-7- (2-fluorophenyl) -2-amino-5H-pyrimido [5.4-d] [2] benzazepine in acid 10 ml of concentrated sulfur and 20 ml of water was refluxed for 12 hours and then cooled. After the addition of ice, the reaction mixture was made alkaline with ammonium hydroxide and extracted with 100 ml of dichloromethane. The solids were collected by filtration 13 and recrystallized from dichloromethane / methanol to yield the final product as white prisms, mp 297-299 ° C (decomposition).

Het dichloormethaanextract werd gedroogd, verdampt en bet residu werd herkristalliseerd uit dichloormethaan/methanol, . 20 . waarbij een additionele hoeveelheid produkt verkregen werd.The dichloromethane extract was dried, evaporated and the residue was recrystallized from dichloromethane / methanol. 20. whereby an additional amount of product was obtained.

Voorbeeld XXXIIExample XXXII

Bereiding van 2.9-dichloor-7-(2-fluorfenyl)-5H-pyrimido-Γ5.4-dlΓ2lbenzazeninePreparation of 2.9-dichloro-7- (2-fluorophenyl) -5H-pyrimido-Γ5.4-dlΓ2lbenzazenine

Een oplossing van 1,0 g (0,00294- mol) 9-chloor-25 7-(2-fluorfenyl)-5H-pyrimido-[5.4—d][2]benzazepin-2-ol in 5 ml fosforoxychloride werd op een stoombad 4 uren verhit en tot droog ingedampt. De vaste stof werd uit dichloorme-thaan/ether gekristalliseerd en het precipitaat werd verdeeld tussen 50 ml dichloormethaan en 40 ml van een ver-30 zadigde oplossing van natriumwaterstofcarbonaat. De organische laag werd gedroogd, ingedampt en uit ether gekristalliseerd. Herkristallisatie uit dichloormethaan/ether gaf het eindprodukt als prisma’s met een gebroken wit kleur met een smeltpunt van 157 - 160°C.A solution of 1.0 g (0.00294-mol) 9-chloro-25 7- (2-fluorophenyl) -5H-pyrimido- [5.4-d] [2] benzazepin-2-ol in 5 ml phosphorus oxychloride was dissolved a steam bath heated for 4 hours and evaporated to dryness. The solid was crystallized from dichloromethane / ether and the precipitate was partitioned between 50ml of dichloromethane and 40ml of a saturated sodium hydrogen carbonate solution. The organic layer was dried, evaporated and crystallized from ether. Recrystallization from dichloromethane / ether gave the final product as off-white prisms with a melting point of 157-160 ° C.

35 Voorbeeld XXXIIIExample XXXIII

Bereiding van 9-chloor-N-methvl-7-(2-fluorfenyl)-5Η-·ργ-rimidoF5.4-dll 2lbenzazenine-2-aminePreparation of 9-chloro-N-methyl-7- (2-fluorophenyl) -5Η- ργ-rimidoF5.4-dll 2lbenzazenin-2-amine

Een oplossing van 1 g (0,00279 mol) 2.9-dichloor- 7-(2-fluorfenyl)-5H-pyrimido[5«4-d][2]benzazepine in 4 ml 40 N.N-dimethylformamide werd in een ijsbad gekoeld en met 8000715 36 methylamine verzadigd. Na 64 uren op omgevingstemperatuur gehouden te zijn werden 50 ml ijswater toegevoegd en werd het reactieprodukt gefiltreerd. Het neerslag werd verdeeld tussen 50 ml dichloormethaan en 50 ml water en de organi-5 sche laag werd met 25 ml van een zoutoplossing gewassen, gedroogd en tot droog ingedampt. De olie werd uit ether gekristalliseerd en vervolgens herkristalliseerd uit dichloormethaan/ether en daarna uit methanol, waarbij het eindprodukt verkregen werd als witte prisma's met een 10 smeltpunt van 172 - 179°0.A solution of 1 g (0.00279 mol) of 2,9-dichloro-7- (2-fluorophenyl) -5H-pyrimido [5 «4-d] [2] benzazepine in 4 ml of 40 NN-dimethylformamide was cooled in an ice bath and saturated with 8000 715 36 methylamine. After holding at ambient temperature for 64 hours, 50 ml of ice water was added and the reaction product was filtered. The precipitate was partitioned between 50 ml of dichloromethane and 50 ml of water and the organic layer was washed with 25 ml of brine, dried and evaporated to dryness. The oil was crystallized from ether and then recrystallized from dichloromethane / ether and then from methanol to give the final product as white prisms, melting point 172 DEG-179 DEG.

Voorbeeld XXXIVExample XXXIV

Bereiding van 9-chloor-N.N-dimethyl-7-(2-fluorfenyl)-5H-pyrimidof 5.4-dlf 2lbenzazepine-2-aminePreparation of 9-Chloro-N.N-dimethyl-7- (2-fluorophenyl) -5H-pyrimidof 5.4-part 2-benzazepine-2-amine

Een oplossing van 4,0 g (0,0112 mol) 2,9-dichloor-15 7-(2-fluorfenyl)-5H-pyrimido[5»4-d][2]benzazepine in 15 ml N.N-dimethylformamide werd in een ijsbad gekoeld en met dimethylamine verzadigd. Na 18 uren op omgevingstemperatuur gehouden te zijn werden 80 ml ijswater toegevoegd en werd het precipitaat door filtratie verzameld en tweemaal 20 herkristalliseerd uit methanol, waarbij het eindprodukt verkregen werd als witte staven met een smeltpunt van 175 - 179°C.A solution of 4.0 g (0.0112 mol) of 2,9-dichloro-7- (2-fluorophenyl) -5H-pyrimido [5 »4-d] [2] benzazepine in 15 ml of NN-dimethylformamide was cooled in an ice bath and saturated with dimethylamine. After being kept at ambient temperature for 18 hours, 80 ml of ice water was added and the precipitate was collected by filtration and recrystallized twice from methanol to give the final product as white bars, mp 175-179 ° C.

Voorbeeld XXXVExample XXXV

Bereiding van 9-fluor-7-(2-fluorfenyl)-N-(5-N.N-dimethyl-25 aminopropyl)-5H-pyrimidor 5.4-dlf2lbenzazepin-2-aminePreparation of 9-fluoro-7- (2-fluorophenyl) -N- (5-N.N-dimethyl-25-aminopropyl) -5H-pyrimidor 5.4-dlf2l-benzazepin-2-amine

Aan 5,5 g (0,00978 mol) 2.9-dichloor-7-(2-fluor-fenyl)-5H-pyrimido£5.4-d][2]benzazepine in 7 ml N.N-dimethylformamide werden 2,7 ml (0,0215 mol) 3-dimethylamino-propylamine toegevoegd, terwijl het reactieprodukt in een 30 ijsbad werd gekoeld. Na 66 uren op omgevingstemperatuur gehouden te zijn werden 50 ml ijswater toegevoegd en werd het reactieproduJrt gefiltreerd. Het neerslag werd opgelost in 50 ml dichloormethaan, gewassen met 40 ml water en ingedampt. De olie werd opgelost in verdund zoutzuur en op 35 een pH van 2 gebracht met ammoniumhydroxide. De zure oplossing werd met tweemaal 50 ml dichloormethaan geëxtraheerd en de zuurlaag werd vervolgens alkalisch gemaakt met ammoniumhydroxide en met 75 ml dichloormethaan geëxtraheerd, dat werd gedroogd en ingedampt. Het residu werd gekristal-40 liseerd en herkristalliseerd uit ether/benzine, waarbij 8 0 0 0 7 1 5 37 witte naalden met een smeltpunt van 90 - 101°C werden verkregen.To 5.5 g (0.00978 mol) of 2.9-dichloro-7- (2-fluoro-phenyl) -5H-pyrimido-5.4-d] [2] benzazepine in 7 ml of NN-dimethylformamide, 2.7 ml (0 0.015 mol) 3-dimethylamino-propylamine was added while the reaction product was cooled in an ice bath. After holding at ambient temperature for 66 hours, 50 ml of ice water was added and the reaction product was filtered. The precipitate was dissolved in 50 ml of dichloromethane, washed with 40 ml of water and evaporated. The oil was dissolved in dilute hydrochloric acid and brought to a pH of 2 with ammonium hydroxide. The acidic solution was extracted with twice 50 ml of dichloromethane and the acid layer was then made alkaline with ammonium hydroxide and extracted with 75 ml of dichloromethane, which was dried and evaporated. The residue was crystallized-40 l and recrystallized from ether / gasoline, yielding 8 0 0 0 7 1 5 37 white needles, mp 90-101 ° C.

Voorbeeld XXXVIExample XXXVI

Bereiding van 9-chloor-2-inethoxY-7-(2-f luorfenvl)-5H-pvri-5 midoF 5.4-dir2lbenzazepinePreparation of 9-chloro-2-inethoxY-7- (2-fluorophenyl) -5H-pvri-5 midoF 5.4-dir2lbenzazepine

Aan 25 ml methanol werden 1,0 g (0,00279 mol) 2.9-dicliloor-7“(2-fluorfenyl)-5H-pyrimido[5.4-d][2]benz~ azepine en 0,18 g (0,00535 mol) natriummethanolaat toegevoegd. Het reactieprodukt werd 18 uren geroerd en tot 10 droog ingedampt. De vaste stof werd in 50 ml dichloormethaan opgelost, met 40 ml water gewassen, gedroogd en tot droog ingedampt. De olie werd gekristalliseerd en herkris-talliseerd uit ether/benzine en vervolgens uit ether, waarbij het eindprodukt verkregen werd als witte prisma's met 15 een smeltpunt van 137 ~ 141°0.To 25 ml of methanol were added 1.0 g (0.00279 mol) of 2.9-dicliloor-7 "(2-fluorophenyl) -5H-pyrimido [5.4-d] [2] benzazepine and 0.18 g (0.00535 mol) of sodium methanolate. The reaction product was stirred for 18 hours and evaporated to 10 to dryness. The solid was dissolved in 50 ml of dichloromethane, washed with 40 ml of water, dried and evaporated to dryness. The oil was crystallized and recrystallized from ether / gasoline and then from ether to give the final product as white prisms with a melting point of 137-141 ° C.

Voorbeeld XXXVIIExample XXXVII

9-0hloor-7-(2-fluorfenvl)-5H-ovrimidor 5.4-dlf 2~lbenzazepine Een mengsel van 34,2 g (0,1 mol) 8-chloor-3.4-di-hydro-1-(2-fluorfenyl)-4-[(dimethylamino)methyleen]-5H-20 2-benzazepin-5-on, 62,4 g (0,6 mol) formamidine-acetaat en 35 g (0,63 mol) natriummethanolaat in 700 ml methanol werd bij omgevingstemperatuur 3 uren geroerd, terwijl stikstof door de oplossing werd geborreld. Het mengsel werd met water verdund en met dichloormethaan geëxtraheerd. De 25 dichloormethaanoplossing werd met watervrij natriumsulfaat gedroogd en bij een verminderde druk geconcentreerd, waarbij een rode olie werd verkregen. De olie werd gesuspendeerd in kokende hexaan en de hexaanoplossing werd gedecanteerd. Na koeling werd het eindprodukt door filtratie ver-30 zameld. Herkristallisatie uit cyclohexaan gaf gebroken9-0-chloro-7- (2-fluorophenyl) -5H-ovrimidor 5.4-dlf-2-benzazepine A mixture of 34.2 g (0.1 mol) of 8-chloro-3,4-di-hydro-1- (2-fluorophenyl ) -4 - [(dimethylamino) methylene] -5H-2-benzazepin-5-one, 62.4 g (0.6 mole) formamidine acetate and 35 g (0.63 mole) sodium methanolate in 700 ml methanol stirred at ambient temperature for 3 hours, while nitrogen was bubbled through the solution. The mixture was diluted with water and extracted with dichloromethane. The dichloromethane solution was dried with anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a red oil. The oil was suspended in boiling hexane and the hexane solution was decanted. After cooling, the final product was collected by filtration. Recrystallization from cyclohexane gave broken

witkleurige kristallen met een smeltpunt van 123 - 125°C. Voorbeeld XZXVIIIwhite colored crystals with a melting point of 123 - 125 ° C. Example XZXVIII

9-Chloor-7-(2-fluorfenvl)-5H-pvrimidor 5.4-dlf 21-benzaze-pine-6-oxide 35 £en oplossing van 3»2 g (10 mmol) 9-chloor-7-(2- fluorfenyl)-5H-pyrimido[5-4-d][2]benzazepine, 3 g (15 mmol) 85 % m-chloorperbenzoëzuur in 100 ml dichloormethaan werd 4 uren bij omgevingstemperatuur geroerd. Het reactiemeng-sel werd met een overmaat ijskoud verdund natriumhydroxide 40 gewassen, met watervrij natriumsulfaat gedroogd en over 8000715 38 hyflo gefiltreerd. Het filtraat werd bij een verminderde druk droog geconcentreerd. Het residu werd gekristalliseerd uit een mengsel van dich.loormeth.aan en ether, waarbij een onzuiver produkt met een smeltpunt van 185 - 186°C 5 werd verkregen. Herkristallisatie uit een mengsel van di-chloormethaan en ether gaf het zuivere produkt met een smeltpunt van 187 - 188°C.9-Chloro-7- (2-fluorophenyl) -5H-pvrimidor 5.4-dlf 21-benzaze-pine-6-oxide 35 lb and solution of 3 2 g (10 mmol) 9-chloro-7- (2-fluorophenyl -5H-pyrimido [5-4-d] [2] benzazepine, 3 g (15 mmol) of 85% m-chloroperbenzoic acid in 100 ml of dichloromethane was stirred at ambient temperature for 4 hours. The reaction mixture was washed with excess ice-cold dilute sodium hydroxide 40, dried with anhydrous sodium sulfate, and filtered over 8000715 38 hyflo. The filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure. The residue was crystallized from a mixture of dichloromethane and ether to give a crude product, mp 185 DEG-186 DEG. Recrystallization from a mixture of dichloromethane and ether gave the pure product, mp 187-188 ° C.

Voorbeeld XXXIXExample XXXIX

9-Chloor-7-(2-fluorfenvl)-5H--pyrimidor 5.4-d~lf 2lbenzazepin-10 5-ol-acetaat9-Chloro-7- (2-fluorophenyl) -5H - pyrimidor 5.4-d-1f 2lbenzazepin-10 5-ol acetate

Een mengsel van 2,5 6 (7»4 mmol) 9-chloor-7-(2-fluorfenyl)-5H-pyrimido[5.4-d][2]-benzazepine-6-oxide en 50 ml azijnzuuranhydride werd 24 uren op een stoombad verhit. Het reactiemengsel werd bij een verminderde druk tot 15 droog geconcentreerd en het residu werd gekristalliseerd uit een mengsel van dichloormethaan en ether, waarbij het onzuivere produkt met een smeltpunt van 197 - 198°C werd verkregen. Herkristallisatie uit een mengsel van dichloormethaan en ether gaf het zuivere produkt als créme-kleurige 20 prisma's met een smeltpunt van 200 - 201°C.A mixture of 2.5 6 (7 »4 mmol) 9-chloro-7- (2-fluorophenyl) -5H-pyrimido [5.4-d] [2] -benzazepine-6-oxide and 50 ml of acetic anhydride was left for 24 hours a steam bath heated. The reaction mixture was concentrated to dryness under reduced pressure and the residue was crystallized from a mixture of dichloromethane and ether to give the crude product, mp 197-198 ° C. Recrystallization from a mixture of dichloromethane and ether gave the pure product as cream-colored prisms with a melting point of 200 - 201 ° C.

Voorbeeld XLExample XL

9-Chloor-7-(2-chloorfenvl)-4.5.6.7-tetrahydro-2-methvl-1H-DYrimidoi 5.4-dlT 2lbenzazenine-hvdrochloridezout9-Chloro-7- (2-chlorophenyl) -4.5.6.7-tetrahydro-2-methyl-1H-DYrimidoi 5.4-part 2lbenzazenine hydrochloride salt

Een oplossing van 3.»8 g (10,7 mmol) 9-chloor-25 7-(2-chloorfenyl)-2-methyl-5H-pyrimido[5-4-d][2]benzazepine in 50 ml azijnzuur werd bij omgevingstemperatuur en atmosferische druk bij aanwezigheid van 0,5 g voorgehydrogeneerd platinaoxide gehydrogeneerd. Na 3 uren was ongeveer 500 ml (ongeveer 2 equivalent) waterstof geabsorbeerd en de kata-30 lysator werd door filtratie afgescheiden. Het filtraat werd bij een verminderde druk tot droog geconcentreerd. Het re- cLi sidu werd in chloormethaan opgelost, met' een overmaat verdund ijskoud natriumhydroxide gewassen en met watervrij natriumsulfaat gedroogd. De dichloormethaanoplossing werd 35 verdund met een overmaat methanolisch waterstofchloride en bij een verminderde druk geconcentreerd. Het residu werd samengewreven met isopropanol en het onzuivere produkt werd door filtratie verzameld. Herkristallisatie uit methanol gaf het zuivere produkt met een smeltpunt van 275 - 276°C.A solution of 3. 8 g (10.7 mmol) of 9-chloro-25 7- (2-chlorophenyl) -2-methyl-5H-pyrimido [5-4-d] [2] benzazepine in 50 ml of acetic acid was added hydrogenated at ambient temperature and atmospheric pressure in the presence of 0.5 g of pre-hydrogenated platinum oxide. After 3 hours, about 500 ml (about 2 equivalents) of hydrogen had been absorbed and the catalyst was separated by filtration. The filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure. The residue was dissolved in chloromethane, washed with excess dilute ice-cold sodium hydroxide and dried with anhydrous sodium sulfate. The dichloromethane solution was diluted with an excess of methanolic hydrogen chloride and concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with isopropanol and the crude product was collected by filtration. Recrystallization from methanol gave the pure product, mp 275-276 ° C.

8000715 398000 715 39

Voorbeeld XLIExample XLI

2-Amino-9-chloor-7-(2-fluorfenyl)-5H-nvrimidor 5.4-dli 21-benzazepinè-6-oxide2-Amino-9-chloro-7- (2-fluorophenyl) -5H-nvrimidor 5.4-dli 21-benzazepine-6-oxide

In twee gelijke porties werden 28 g (150 mmol) 5 guanidine-carbonaat en 38 ml (Ί5° mmol) van een 4,09 mo-lair metbanoloplossing van natriummethanolaat in een periode van 2 uren toegevoegd aan een oplossing van 7,0 g (20 mmol) 8-chloor-1-(2-fluorfenyl)-3*4-dihydro-4-[(dime-thylamino)methyleen]-5H-2-benzazepin-5-on-2-oxide in 10 210 ml methanol· Het mengsel werd met water verdund en met dichloormethaan geëxtraheerd. De dichloormethaanoplossing werd op watervrij natriumsulfaat gedroogd en bij een verminderde druk geconcentreerd, waarbij een rode vaste stof verkregen werd, Herkristallisatie uit een mengsel van me-15 thanol en ethylacetaat gaf het produkt als fijne gele naalden met een smeltpunt van 320 - 323°C.In two equal portions, 28 g (150 mmol) of 5 guanidine carbonate and 38 ml (°5 ° mmol) of a 4.09 molar methanol solution of sodium methanolate were added over a period of 2 hours to a solution of 7.0 g ( 20 mmol) 8-chloro-1- (2-fluorophenyl) -3 * 4-dihydro-4 - [(dimethylamino) methylene] -5H-2-benzazepin-5-on-2-oxide in 210 ml of methanol The mixture was diluted with water and extracted with dichloromethane. The dichloromethane solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a red solid. Recrystallization from a mixture of methanol and ethyl acetate gave the product as fine yellow needles, m.p. 320-332 ° C.

Voorbeeld XIIIExample XIII

9-Chloor-7-(2-chloorfenvl)-6.7-dihvdro-2.6-dimethvl-5H-nvrimidor 5.4-dlf2lbenzazenine 20 Sen mengsel van 4 g (11 mmol) 9-chloor-7-(2-chloor- fenyl)-6.7-dihydro-2-methyl-5H-pyrimido[5.4-d][2]benzaze-pine in 2 ml 88 % mierezuur en 2 ml van een 37>5-procents oplossing van formaldehyde werd 3 uren op het stoombad verhit. Het reactiemengsel werd in een overmaat verdund ijs-23 koud natriumhydroxide gegoten en met dichloormethaan geëxtraheerd. De dichloormethaanoplossing werd op watervrij natriumsulfaat gedroogd en bij een verminderde druk tot droog geconcentreerd. Het residu werd uit ether gekristalliseerd, waarbij een onzuiver produkt verkregen werd met 30 een smeltpunt van 155 - 156°C. Herkristallisatie uit ether gaf het zuivere produkt als kleurloze prisma's met een smeltpunt van 156 - 157°0·9-Chloro-7- (2-chlorophenyl) -6,7-dihydro-2,6-dimethvl-5H-nvrimidor 5.4-dlf2lbenzazenine 20 Sen mixture of 4 g (11 mmol) 9-chloro-7- (2-chlorophenyl) - 6.7-dihydro-2-methyl-5H-pyrimido [5.4-d] [2] benza pine in 2 ml of 88% formic acid and 2 ml of a 37> 5% solution of formaldehyde was heated on the steam bath for 3 hours. The reaction mixture was poured into an excess of dilute ice-23 cold sodium hydroxide and extracted with dichloromethane. The dichloromethane solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue was crystallized from ether to give a crude product, mp 155-156 ° C. Recrystallization from ether gave the pure product as colorless prisms with a melting point of 156-157 ° C.

Voorbeeld XLIIIExample XLIII

8-Chloor-(2-fluorfenvl)-3.4-dihvdro-4-Γ(dimethylamino)-35 methvleen1-5H-2-benzazepin-5-on8-Chloro- (2-fluorophenyl) -3,4-dihydro-4-Γ (dimethylamino) -35 methylene-5H-2-benzazepin-5-one

Methode A. Een mengsel van 7,2 g (25 mmol) 8-chloor- 1-(2-fluorfenyl)-3.4-dihydro-5H-2-benzazopin-5-on en 50 ml dimethylformamide-dimethylacetaal werd 1 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Het mengsel werd onder een ver-40 minderde druk geconcentreerd, waarbij taahkleurige kristal- 8000715 40 len verkregen werden. Herkristallisatie uit ether gaf gele prisma's met een smeltpunt van 228 - 233°C.Method A. A mixture of 7.2 g (25 mmol) 8-chloro-1- (2-fluorophenyl) -3,4-dihydro-5H-2-benzazopin-5-one and 50 ml dimethylformamide dimethyl acetal was refluxed for 1 hour cooked. The mixture was concentrated under a reduced pressure to give tan crystals 8000715 40. Recrystallization from ether gave yellow prisms with a melting point of 228-233 ° C.

Methode B. Een mengsel van 10 g (35 mmol) onzuiver 8-chloor-3«4-dihydro-(2-fluorfenyl)-5H-2-benzazepin-5-on 5 en 10 g (84 mmol) dimethylformamide-dimethylacetaal inMethod B. A mixture of 10 g (35 mmol) of impure 8-chloro-3 (4-dihydro- (2-fluorophenyl) -5H-2-benzazepin-5-one) and 10 g (84 mmol) of dimethylformamide dimethyl acetal in

10 ml dimethylformamide werd 12 uren bij' omgevingstemperatuur geroerd. Het verkregen precipitaat werd door filtratie verzameld en achtereenvolgens met ethanol en ether gewassen, waarbij taankleurige kristallen verkregen werden, die 10 in elk opzicht-identiek waren aan een authentiek monster. Voorbeeld XLIV10 ml of dimethylformamide was stirred at ambient temperature for 12 hours. The resulting precipitate was collected by filtration and washed successively with ethanol and ether to yield tan crystals, which were identical in every respect to an authentic sample. Example XLIV

8-Chloor-1-fenyl-5.4-dihvdro-4-f(dimethvlamino)methvleen1-5H-2-benzazenin-5-on8-Chloro-1-phenyl-5.4-dihydro-4-f (dimethvlamino) methylene-5H-2-benzazenin-5-one

De bereiding van 8-chloor-1-fenyl-3«4-dihydro-15 4-[ (dimethylamino)methyleen]-5H-2-benzazepin-5-on werd op dezelfde wijze uitgevoerd als de bereiding van 8-chloor- 1-(2-fluorfeny1)-3.4-dihydro-4-[(dimethylamino)methyleen] -5H-2-benzazepin-5-on (methode A), waarbij gele prisma's met een smeltpunt van 180 - 183°C werden verkregen.The preparation of 8-chloro-1-phenyl-3,4-dihydro-15 4- [(dimethylamino) methylene] -5H-2-benzazepin-5-one was performed in the same manner as the preparation of 8-chloro-1 - (2-fluorophenyl) -3,4-dihydro-4 - [(dimethylamino) methylene] -5H-2-benzazepin-5-one (Method A), whereby yellow prisms having a melting point of 180 - 183 ° C were obtained.

20 Voorbeeld ZIVExample ZIV

8-Chloor-1-(2-fluorfenyl)-3.4~dihTdro-5H-2-benzazenin-5-on-oxide8-Chloro-1- (2-fluorophenyl) -3,4-dihTdro-5H-2-benzazenin-5-on-oxide

Een mengsel van 6,4 g (22 mmol) 8-chloor-1-(2-fluorfenyl)-3.4-dihydro-5H-2-benzazepin-5-on en 6,4 g 25 (54 mmol) m-chloorperbenzoëzuur in 350 ml dichloormethaanA mixture of 6.4 g (22 mmol) 8-chloro-1- (2-fluorophenyl) -3,4-dihydro-5H-2-benzazepin-5-one and 6.4 g 25 (54 mmol) m-chloroperbenzoic acid in 350 ml of dichloromethane

werd 2 uren bij omgevingstemperatuur geroerd. De dichloor-methaanoplossing werd met verzadigd water bevattend natrium-water stofcarbonaat en water gewassen, met watervrij na-triumsulfaat gedroogd en bij een verminderde druk gecon-30 centreerd, waarbij een gele olie werd verkregen. De olie werd gekristalliseerd uit een mengsel van ether en petro-leumether, waarbij prisma's met een gebroken wit kleur met een smeltpunt van 166 - 168°C werden verkregen. Herkristallisatie uit een mengsel van ether en dichloormethaan 35 gaf kleurloze prisma's met een smeltpunt van 168 - 170°C. Voorbeeld XLVIwas stirred at ambient temperature for 2 hours. The dichloromethane solution was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and water, dried with anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give a yellow oil. The oil was crystallized from a mixture of ether and petroleum ether to give off-white prisms with a melting point of 166-168 ° C. Recrystallization from a mixture of ether and dichloromethane 35 gave colorless prisms with a melting point of 168-170 ° C. Example XLVI

8-Chloor-1-(2-chloorfenYl)-:5.4-dihvdro-5H-2-benzaze'Din- 5-on-oxide8-Chloro-1- (2-chlorophenYl) -: 5.4-dihydro-5H-2-benzene-Din-5-on-oxide

De bereiding van 8-chloor-1-(2-chloorfenyl)-3.4-40 dihydro-5H-2-benzazepin-5-on-2-oxide werd op dezelfde wij- 8 o o o715 41 ze uitgevoerd als de bereiding van 8-chloor-1-(2-fluor-fenyl)-3.4-dihydro-5H-2-benzazepin-5-on-oxide, waarbij gele prisma's met een smeltpunt van 184 - 187°^ werden verkregen.The preparation of 8-chloro-1- (2-chlorophenyl) -3.4-40 dihydro-5H-2-benzazepin-5-on-2-oxide was carried out in the same manner as the preparation of 8- chloro-1- (2-fluoro-phenyl) -3,4-dihydro-5H-2-benzazepin-5-on-oxide, whereby yellow prisms with a melting point of 184-187 ° C were obtained.

5 Voorbeeld XLVII5 Example XLVII

8-Chloor-1-(2-fluorfenvl)-3.4-dihvdro-4-Γ(dimethylamino)- methyleen1-5H-2-benzazepin-5-on-2-oxide8-Chloro-1- (2-fluorophenyl) -3,4-dihydro-4-Γ (dimethylamino) -methylene-5H-2-benzazepin-5-on-2-oxide

Sen mengsel van 3»4- g (11 mmol) 8-chloor-1-(2- fluorfenyl)-3.4-dihydro-5H-2-benzazepin-5-on-2-oxide en 10 26 ml dimethylformamide-dimethylacetaal werd 12 uren bij metA mixture of 3 4 g (11 mmol) of 8-chloro-1- (2-fluorophenyl) -3,4-dihydro-5H-2-benzazepin-5-on-2-oxide and 26 ml of dimethylformamide dimethyl acetal was added 12 hours at with

omgevingstemperatuur geroerd.. Het mengsel werd/ether verdund en bet neerslag verzameld, waarbij een gele vaste stof met een smeltpunt van 175 - 178°C werd verkregen. Herkristallisatie uit een mengsel van ether en ethylace-15 taat gaf gele naalden met een smeltpunt van 195 - 194°C. Voorbeeld XIiVIIIstirred at ambient temperature. The mixture was diluted / ether and the precipitate collected to give a yellow solid, mp 175-178 ° C. Recrystallization from a mixture of ether and ethyl acetate gave yellow needles, mp 195-194 ° C. Example XIVIII

8-Chlo or-1-(2-chlo orfenvl).4-dihvdro-4-Γ(dimethvlamino)-methvleen1-5H-2-benzazenin-5-on-2-oxide8-Chlo or-1- (2-chlo orfenvl) .4-dihydro-4-Γ (dimethvlamino) -methvleen1-5H-2-benzazenin-5-on-2-oxide

De bereiding van 8-chloor-1-(2-chloorfenyl)-3*4-20 dihydro-4-[(dimethylamino)methyleen]-5H-2-benzazepin-5-on- 2-oxide werd op dezelfde wijze uitgevoerd als de bereiding van 8-chloor-1-(2-fluorfenyl)-3.4-dihydro-4-[(dime-thylamino)methyleen]-5H-2-benzazepin-5-on-2-oxide, waarbij gele prisma's met een smeltpunt van 196 - 198°C werden 25 verkregen.The preparation of 8-chloro-1- (2-chlorophenyl) -3 * 4-20 dihydro-4 - [(dimethylamino) methylene] -5H-2-benzazepin-5-on-2-oxide was carried out in the same manner as the preparation of 8-chloro-1- (2-fluorophenyl) -3,4-dihydro-4 - [(dimethylamino) methylene] -5H-2-benzazepin-5-on-2-oxide, yellow melting prisms 196 DEG-198 DEG C. were obtained.

8000715 428000 715 42

Voorbeeld XLIXExample XLIX

9-Chloor-7-(2-chloorfenvl)-2-methyl-5H-nyrimidoΓ 5.4-d1 Γ2l-benzaze-pin-6-oxide9-Chloro-7- (2-chlorophenyl) -2-methyl-5H-nyrimidoΓ 5.4-d1 Γ2l-benzaze-pin-6-oxide

Een mengsel van 1 g (2,8 mmol) 8-chloor-1-(2-chloor-5 f enyl)-4-[ (dimethylamino)methyleen]-3.4-dihydro-5H-2-benz-azepine-5-on-2-oxide, 1,0 g (11 mmol) aceetamidine-hydro-chloride en 2,0 ml (9,9 mmol) van een 4,46 molaire methanol-oplossing van natriummethanolaat in een mengsel van 20 ml methanol en 20 ml dichloormethaan werd 2 uren bij omge-10 vingstemperatuur geroerd. Het mengsel werd met water verdund en met dichloormethaan geëxtraheerd. De dichloorme-thaanoplossing werd met water gewassen, met watervrij na-triumsulfaat'gedroogd en bij een verminderde druk tot droog geconcentreerd. Herkristallisatie van het residu uit 15 een mengsel van ether en dichloormethaan gaf een kleurloze vaste stof met een smeltpunt van 215 - 216°C.A mixture of 1 g (2.8 mmol) of 8-chloro-1- (2-chloro-5-phenyl) -4- [(dimethylamino) methylene] -3,4-dihydro-5H-2-benz-azepine-5- on-2-oxide, 1.0 g (11 mmol) of acetamidine hydrochloride and 2.0 ml (9.9 mmol) of a 4.46 molar methanol solution of sodium methanolate in a mixture of 20 ml of methanol and 20 ml of dichloromethane was stirred at ambient temperature for 2 hours. The mixture was diluted with water and extracted with dichloromethane. The dichloromethane solution was washed with water, dried with anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure. Recrystallization of the residue from a mixture of ether and dichloromethane gave a colorless solid, mp 215-216 ° C.

Voorbeeld LExample L

9-6hloor-7-(2-fluorfenyl)-5H-Ovrimidor 5.4-dlf 2lbenzazenin-9-6-chloro-7- (2-fluorophenyl) -5H-Ovrimidor 5.4-dlf 2lbenzazenin-

5-0I5-0I

20 Een oplossing van 3,7 g (9,7 mmol) 9-chloor-7-(2- fluorfenyl)-5H-pyrimido[5.4-d][2]benzazepin-5-ol acetaat in een mengsel van 25 ml tetrahydrofuran, 50 ml methanol en 2 ml 3H natriumhydroxide werd 0,5 h bij omgevingstemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd in ijswater gegoten 25 en met dichloormethaan geëxtraheerd. De organische laag20 A solution of 3.7 g (9.7 mmol) of 9-chloro-7- (2-fluorophenyl) -5H-pyrimido [5.4-d] [2] benzazepin-5-ol acetate in a mixture of 25 ml of tetrahydrofuran 50 ml of methanol and 2 ml of 3H sodium hydroxide were stirred at ambient temperature for 0.5 h. The reaction mixture was poured into ice water and extracted with dichloromethane. The organic layer

werd afgescheiden, met watervrij natriumsulfaat gedroogd en onder een verminderde druk tot droog geconcentreerd. Het residu kristalliseerde uit een mengsel van dichloormethaan en ether, waarbij een onzuiver produkt verkregen werd, dat 30 bij 186 - 188°C smolt. Herkristallisatie uit een mengsel van ether en dichloormethaan gaf het produkt als crèmekleurige prisma's met een smeltpunt van 196 - 198°C. Voorbeeld LIwas separated, dried with anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue crystallized from a mixture of dichloromethane and ether to give a crude product which melted at 186 DEG-188 DEG. Recrystallization from a mixture of ether and dichloromethane gave the product as cream-colored prisms, m.p. 196-198 ° C. Example LI

9-0hloor-7-(2-chloorfenvl)-5H-Oyrimidor 5.4—dl Γ2lbenzaze-35 nine-6-oxide9-0-chloro-7- (2-chlorophenyl) -5H-Oyrimidor 5.4-dl Γ2lbenzaze-35 nine-6-oxide

Een oplossing van 6,8 g (20 mmol) 9-chloor-7-(2-chloorfenyl)-5H-pyrimido[5*4-d][2]benzazepine, 6 g (30 mmol) 85 % m-chloorbenzoëzuur in 200 ml dichloormethaan werd 4 uren bij omgevingstemperatuur geroerd. Het mengsel 40 werd met een overmaat ijskoud verdund natriumhydroxide ge- 8000715 43 wassen, met watervrij natriumsulfaat gedroogd en over hyflo gefiltreerd. Het filtraat werd bij een verminderde druk tot droog geconcentreerd. Het residu werd gekristalliseerd uit een mengsel van dichloormethaan en ether, waarbij 5 een onzuiver produkt verkregen werd met een smeltpunt van 228 - 229°C. Herkristallisatie uit een mengsel van dichloor-methaan en ether gaven het produkt met een smeltpunt van 216 - 21?°C.A solution of 6.8 g (20 mmol) of 9-chloro-7- (2-chlorophenyl) -5H-pyrimido [5 * 4-d] [2] benzazepine, 6 g (30 mmol) of 85% m-chlorobenzoic acid in 200 ml of dichloromethane was stirred at ambient temperature for 4 hours. The mixture 40 was washed with an excess of ice cold dilute sodium hydroxide, 8000715 43, dried with anhydrous sodium sulfate and filtered over hyflo. The filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure. The residue was crystallized from a mixture of dichloromethane and ether to give a crude product, mp 228-229 ° C. Recrystallization from a mixture of dichloromethane and ether gave the product mp 216-221 ° C.

Voorbeeld Lil 10 9-Chloor~7-(2-chloorfenvl)-5H-ovrimidor 5.4-dlf 21benzazenin- 5-ol acetaatExample Lil 10 9-Chloro-7- (2-chlorophenyl) -5H-ovrimidor 5.4-dlf 21benzenzenin-5-ol acetate

Een mengsel van 3 S (8 mmol) 9-chloor-7-(2-chloorfe-nyl)-5H-pyrimido[5*4-d][2]benzazepine-6-oxide en 50 ml azijnzuuranhydride werd 22 uren op een stoombad verhit. Het 15 reactiemengsel werd bij een verminderde druk tot droog geconcentreerd en het residu werd uit een mengsel van di-chloormethaan en ether gekristalliseerd, waarbij een produkt verkregen werd met een smeltpunt van 211 - 212°C. Herkristallisatie uit een mengsel van dichloormethaan en ether 20 gaf het zuivere produkt als kleurloze prisma's met een smeltpunt van 211 - 212°C.A mixture of 3 S (8 mmol) 9-chloro-7- (2-chlorophenyl) -5H-pyrimido [5 * 4-d] [2] benzazepine-6-oxide and 50 ml acetic anhydride was stirred for 22 hours on a steam bath heated. The reaction mixture was concentrated to dryness under reduced pressure and the residue was crystallized from a mixture of dichloromethane and ether to give a product mp 211-212 ° C. Recrystallization from a mixture of dichloromethane and ether 20 gave the pure product as colorless prisms, mp 211-212 ° C.

Voorbeeld LIIIExample LIII

9-Chloor-7-C2-chloorfenvl)-5H-pvrimidor5.4-1r2lbenzazenin- 5=2i 25 Een oplossing van 4,8 g (12 mmol) 6-chloor-7-(2- chloorfenyl)-5H-pyrimido[5.4-d][2]benzazepin-5-ol acetaat in een mengsel van 50 ml tetrahydrofuran, 50 ml methanol en 4 ml 3 E- natriumhydroxide werd 30 minuten bij omgevingstemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd in ijs-30 water gegoten en met dichloormethaan geëxtraheerd. De organische laag werd afgescheiden, op watervrij natriumsulfaat gedroogd en bij een verminderde druk tot droog geconcentreerd. Het residu werd gekristalliseerd uit een mengsel van dichloormethaan en ether, waarbij een produkt verkre-35 gen werd met een smeltpunt van 105 - 117°0. Herkristallisatie uit een mengsel van dichloormethaan en aceton gaven het zuivere produkt als kleurloze prisma's met een smeltpunt van 174 - 175°0.9-Chloro-7-C2-chlorophenyl) -5H-pvrimidor 5.4-1r2lbenzazenin- 5 = 2i 25 A solution of 4.8 g (12 mmol) of 6-chloro-7- (2-chlorophenyl) -5H-pyrimido [ 5.4-d] [2] benzazepin-5-ol acetate in a mixture of 50 ml tetrahydrofuran, 50 ml methanol and 4 ml 3 E sodium hydroxide was stirred at ambient temperature for 30 minutes. The reaction mixture was poured into ice-30 water and extracted with dichloromethane. The organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue was crystallized from a mixture of dichloromethane and ether to obtain a product, mp 105-117 ° C. Recrystallization from a mixture of dichloromethane and acetone gave the pure product as colorless prisms with a melting point of 174-175 ° C.

8000715 448000 715 44

Voorbeeld LIYExample LIY

9-Chloor-7- ( 2-fluorfenvl)-2-(4-methvl-1 -pinerazinvl )-5H-•Dyrimidof 5.4—dlf 2lbenzazepine-hvdrochloride9-Chloro-7- (2-fluorophenyl) -2- (4-methyl-1-pinerazinyl) -5H- • Dyrimidof 5.4-parts of 2-benzazepine hydrochloride

Aan een oplossing van 3»0 g (0,00838 mol) 2.9-di-5 chloor—7” ( 2-f luorf eny 1) -5H-pyrmido [5*4][2]b enz az ep ine in 8 ml N.N.dimethylformamide werden 2 g (0,02 mol) N-methylpiperazine toegevoegd. Na 20 uren werden 40 ml ijswater aan het reactiemengsel toegevoegd, dat vervolgens werd gefiltreerd. De vaste stof werd verdeeld tussen 50 ml 10 dichloormethaan en 50 ml 1 N zoutzuur en de pH werd met ammoniumhydroxide op 1 - 2 ingesteld. Het verkregen neerslag werd gefiltreerd en tweemaal herkristalliseerd uit methanol, waarbij witte prisma's verkregen werden met een smeltpunt 187 - 194°C. De zure laag werd alkalisch gemaakt 15 met ammoniumhydroxide en geëxtraheerd met 100 ml dichloormethaan, die werd gedroogd en verdampt. De olie werd met 1 N zoutzuur aangezuurd, met ammoniumhydroxide op een pH van 1-2 ingesteld, gekoeld en gefiltreerd. Het precipi-taat werd herkristalliseerd uit methanol, waarbij een ver-20 dere hoeveelheid produkt verkregen werd.To a solution of 3 0 g (0.00838 mol) 2.9-di-5 chloro-7 ”(2-fluorophenyl) -5H-pyrmido [5 * 4] [2] b etc az epine in 8 ml of NN-dimethylformamide, 2 g (0.02 mol) of N-methylpiperazine were added. After 20 hours, 40 ml of ice water were added to the reaction mixture, which was then filtered. The solid was partitioned between 50ml of dichloromethane and 50ml of 1N hydrochloric acid and the pH adjusted to 1-2 with ammonium hydroxide. The resulting precipitate was filtered and recrystallized twice from methanol to give white prisms, mp 187-194 ° C. The acidic layer was made alkaline with ammonium hydroxide and extracted with 100 ml of dichloromethane, which was dried and evaporated. The oil was acidified with 1N hydrochloric acid, adjusted to a pH of 1-2 with ammonium hydroxide, cooled and filtered. The precipitate was recrystallized from methanol to obtain a further amount of product.

Voorbeeld LVExample LV

9-Chloor-2-methoxv-7-(2-fluorfenvl)-5H-Ovrimidor 5.4-dl '2lbenzazenine9-Chloro-2-methoxy-7- (2-fluorophenyl) -5H-Ovrimidor 5.4-dl '2lbenzazenine

Aan 25 ml methanol werd 1,0 g (0,00279 mol) 2.9-di-25 chloor-7-(2-fluorfenyl)-5H-pyrimido[5.4-d][2]benzazepine en 0,18 g (0,00335 mol) natriummethanolaat toegevoegd. Het mengsel werd 18 uren geroerd en tot droog ingedampt. De vaste stof werd opgelost in 50 ml dichloormethaan en met 20 ml water gewassen, gedroogd en tot droog ingedampt. De 30 olie werd gekristalliseerd en herkristalliseerd uit ether/ benzine en vervolgens uit ether, waarbij witte prisma's met een smeltpunt 137 “ 141°C werden verkregen.To 25 ml of methanol was added 1.0 g (0.00279 mol) of 2.9-di-25-chloro-7- (2-fluorophenyl) -5H-pyrimido [5.4-d] [2] benzazepine and 0.18 g (0, 00335 mol) of sodium methanolate. The mixture was stirred for 18 hours and evaporated to dryness. The solid was dissolved in 50 ml of dichloromethane and washed with 20 ml of water, dried and evaporated to dryness. The oil was crystallized and recrystallized from ether / gasoline and then from ether to yield white prisms mp 137-141 ° C.

Voorbeeld LYIExample LYI

9-Chloor-7-(2-fluorfenvl)-5H-Ovrimidor 5.4-dlf 2lbenzaze-35 nine-2-azi.inzuur ethvlester9-Chloro-7- (2-fluorophenyl) -5H-Ovrimidor 5.4-dlf 2lbenzaze-35 nine-2-asian acid ethyl ester

Aan 20 ml diethylmalonaat werden 1,9 g (16,8 mmol) kalium tert.butanolaat onder roeren onder stikstof toegevoegd en na 15 minuten werden 2,0 g (5,59 mmol) 2.9-di-chloor-7-(2-fluorfenyl)-5H-pyrimido[5.4-d][2]benzazepine 40 8 0 0 0 7 1 5 4-5 toegevoegd. Het mengsel werd 2 uren op 110°C en 4- uren op 140°C gehouden. IJs werd aan het reactienengsel toegevoegd, dat vervolgens werd aangezuurd met geconcentreerd zoutzuur en geëxtraheerd met 100 ml ether. De etherlaag werd geëxtraheerd met 25 ml 3 H zoutzuur en de samengevoegde zure 5 lagen werden alkalisch gemaakt met ammoniumhydroxide en met 2 x 100 ml ether geëxtraheerd. De oplossing werd gedroogd, over houtskool gefiltreerd en tot een klein volume geconcentreerd. Petroleumether werd toegevoegd en het produkt werd gefiltreerd en herkristalliseerd uit dezelfde oplos-10 middelen, waarbij witte staafjes werden verkregen met een smeltpunt van 98 τ 103°C.To 20 ml of diethyl malonate, 1.9 g (16.8 mmol) of potassium t-butoxide were added with stirring under nitrogen and after 15 minutes 2.0 g (5.59 mmol) of 2.9-dichloro-7- (2- fluorophenyl) -5H-pyrimido [5.4-d] [2] benzazepine 40 8 0 0 0 7 1 5 4-5. The mixture was kept at 110 ° C for 2 hours and at 140 ° C for 4 hours. Ice was added to the reaction mixture, which was then acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted with 100 ml of ether. The ether layer was extracted with 25 ml of 3 H hydrochloric acid and the combined acidic layers were made alkaline with ammonium hydroxide and extracted with 2 x 100 ml of ether. The solution was dried, filtered over charcoal and concentrated to a small volume. Petroleum ether was added and the product was filtered and recrystallized from the same solvents, yielding white bars, mp 98 103 103 ° C.

Voorbeeld LVIIExample LVII

9-Chloor-7-(2-fluorfenyl)-5H-PYrimidof 5.4-dli~2lbenzaze-pine-2-azi.inzuur 15 Een oplossing van 4,0 g (9*76 mmol) 9-chloor-7-(2- fluorf enyl)-5H-pyrimido[5.4-d][2]benzaz epine-2-azijnzuur ethylester in 30 ml ethanol en 25 ml 1 N natriumhydroxide werd 3 uren op een stoombad verhit. Het mengsel werd verdeeld tussen 73 ml water en 75 ml ether. De alkalische 20 laag werd aangezuurd met azijnzuur en met tweemaal 100 ml dichloormethaan geëxtraheerd, die werd gedroogd en verdampt. De verkregen olie werd uit methanol gekristalliseerd en herkristalliseerd uit dichloormethaan/ether/petroleum-ether, waarbij gebroken witkleurige prisma's met een smelt-25 punt van 138 - 140°C werden verkregen.9-Chloro-7- (2-fluorophenyl) -5H-PYrimido or 5.4-dli ~ 2lbenzaze-pine-2-azic acid 15 A solution of 4.0 g (9 * 76 mmol) 9-chloro-7- (2 fluorophenyl) -5H-pyrimido [5.4-d] [2] benzaz epin-2-acetic acid ethyl ester in 30 ml ethanol and 25 ml 1 N sodium hydroxide was heated on a steam bath for 3 hours. The mixture was partitioned between 73 ml of water and 75 ml of ether. The alkaline layer was acidified with acetic acid and extracted with twice 100 ml of dichloromethane, which was dried and evaporated. The resulting oil was crystallized from methanol and recrystallized from dichloromethane / ether / petroleum ether to yield off-white prisms, mp 138-140 ° C.

Voorbeeld LVIIIExample LVIII

9-Chloor-7-C2-fluorfenvl)-N-methyl-5H-pvrimidor 5.4-dlf2l-benzazeoine-2-aceetamide9-Chloro-7-C2-fluorophenyl) -N-methyl-5H-pvrimidor 5.4-dlf2l-benzazeoine-2-acetamide

Methylamine werd geborreld in een oplossing van 2,6 g 30 (6,34 mmol) 9-chloor-7-(2-fluorfenyl)-5H-pyrimido[5-4][2]- benzapine-2-azijnzuur ethylester in 60 ml ethanol gedurende 10 minuten. Na 18 uren bewaren werd het reactieprodukt ingedampt en het residu verdeeld tussen 75 ml dichloormethaan en 50 ml water. De organische laag werd gedroogd en 35 ingedampt. Het residu werd gekristalliseerd en vervolgens herkristalliseerd uit dichloormethaan/ether, waarbij witte staafjes verkregen werden met een smeltpunt van 175 - 177 σ· 8000715 *+σMethylamine was bubbled into a solution of 2.6 g of 30 (6.34 mmol) 9-chloro-7- (2-fluorophenyl) -5H-pyrimido [5-4] [2] - benzapine-2-acetic acid ethyl ester in 60 ml of ethanol for 10 minutes. After 18 hours of storage, the reaction product was evaporated and the residue partitioned between 75 ml of dichloromethane and 50 ml of water. The organic layer was dried and evaporated. The residue was crystallized and then recrystallized from dichloromethane / ether to yield white bars with a melting point of 175 - 177 σ · 8000715 * + σ

Voorbeeld LISExample LIS

9-Chloor-7-(2-chloorfenyl)-5H-pYrimido-i 5.4-dli 2~lbenzaze-pine9-Chloro-7- (2-chlorophenyl) -5H-pyrimido-i 5.4-dli 2 ~ lbenzaze-pine

Een mengsel van 90,5 g (0,25 mol) 8-chloor-1-(2-^ chloorfenyl)-3.4-<dihydro-4-[(dimethylamino)methyleen]-5H-2-benzazepine-5-on, 100 g (0,96 mol) formamidine acetaat en 1,0 liter formamide werd 16 uren op een stoombad verhit. Het mengsel werd tot 0°C gekoeld en het verkregen neerslag werd door filtratie verzameld. Het neerslag werd met water gewassen en tot constant gewicht gedroogd, waarbij gebroken witkleurige kristallen met een smeltpunt van 120 - 121°C werden verkregen. ,A mixture of 90.5 g (0.25 mol) of 8-chloro-1- (2-chlorophenyl) -3,4- <dihydro-4 - [(dimethylamino) methylene] -5H-2-benzazepine-5-one, 100 g (0.96 mol) of formamidine acetate and 1.0 liter of formamide were heated on a steam bath for 16 hours. The mixture was cooled to 0 ° C and the resulting precipitate collected by filtration. The precipitate was washed with water and dried to constant weight to give off-white crystals having a melting point of 120-121 ° C. ,

Voorbeeld LXExample LX

9-Chloor-7-(2-fluorfenyl)-5H-pyrimidor 5.4-dlf 2lbenzaze->j^ pine-6-oxide9-Chloro-7- (2-fluorophenyl) -5H-pyrimidor 5.4-dlf 2lbenzaze-> j ^ pine-6-oxide

Een mengsel van 0,4 g (1,1 mmol) 8-chloor-1-(2-fluor-fenyl)-3.4-dihydro-4-[(dimethylamino)methyleen]-5H-2-benzazepine-5-on, 1,0 g (9,6 mmol) formamidine acetaat en 20 ml formamide werd 6 uren op een stoombad verhit. Het 2q mengsel werd op ijs gegoten en met dichloormethaan geëxtraheerd. De dichloormethaanoplossing werd met water gewassen, met watervrij natriumsulfaat gedroogd en bij' een verminderde druk geconcentreerd. Het residu kristalliseerde met de toevoeging van een mengsel van ether en dichloor-2^ methaan, waarbij gebroken witkleurige kristallen met een smeltpunt van 186 - 188°C werden verkregen.A mixture of 0.4 g (1.1 mmol) of 8-chloro-1- (2-fluoro-phenyl) -3,4-dihydro-4 - [(dimethylamino) methylene] -5H-2-benzazepine-5-one, 1.0 g (9.6 mmol) of formamidine acetate and 20 ml of formamide were heated on a steam bath for 6 hours. The 2q mixture was poured on ice and extracted with dichloromethane. The dichloromethane solution was washed with water, dried with anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue crystallized with the addition of a mixture of ether and dichloro-2-methane to give off-white crystals having a melting point of 186-188 ° C.

Voorbeeld LXIExample LXI

9-Chloor-7-(2-chloorfenvl)-5H-pvrimidor 5.4-d~iï2lbenzaze-pine-6-oxide9-Chloro-7- (2-chlorophenyl) -5H-pvrimidor 5.4-di-2-benzaze-pine-6-oxide

Een mengsel van 0,4 g (1,1 mol) 8-chloor-1-(2-chloor-fenyl)-3.4-dihydro-4-[(dimethylamino)methyleen]-5H-2-benzazepin-5-on en 1,0 g (9,6 mmol) formamidine acetaat in 20 ml formamidine werd 7 uren op een stoombad verhit. Het mengsel werd op ijs gegoten en met dichloormethaan geëxtra-^ heerd. De dichloormethaanoplossing werd met water gewassen, met watervrij natriumsulfaat gedroogd en bij een verminderde druk geconcentreerd. Het residu werd met ether samengewreven, waarbij een gebroken witkleurige vaste stof met een smeltpunt van 215 - 217°C werd verkregen.A mixture of 0.4 g (1.1 mol) of 8-chloro-1- (2-chloro-phenyl) -3,4-dihydro-4 - [(dimethylamino) methylene] -5H-2-benzazepin-5-one and 1.0 g (9.6 mmol) of formamidine acetate in 20 ml of formamidine were heated on a steam bath for 7 hours. The mixture was poured on ice and extracted with dichloromethane. The dichloromethane solution was washed with water, dried with anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with ether to give an off-white solid with a melting point of 215-217 ° C.

8000715 478000 715 47

Voorbeeld LXIIExample LXII

9-Chloor-7-(2-chloorfenyl)-5H-Oyrimidof 5.4-dlf 2lbenzazepine Een mengsel van 0,5 g (1,3 mmol) 9-chloor-7-(2-chloor-fenyl)-5H-pyrimido[5«4-d][2]benzazepine-6-oxide en 1,0 ml 5 (10 mmol) fosfortrichloride in 20 ml dichloormethaan werd 3 uren onder terugvloeikoeling gekookt. Het mengsel werd gekoeld, op ijs gegoten, alkalisch, gemaakt met ammoniumhy:^ droxide en met dichloormethaan geëxtraheerd. De dichloorme-thaanoplossing werd met water gewassen, met watervrij na-10 triumsulfaat gedroogd en bij een verminderde druk geconcentreerd. Het residu kristalliseerde na toevoeging van ether, waarbij' kleurloze prisma's met een smeltpunt van 121 - 123°C werden verkregen.9-Chloro-7- (2-chlorophenyl) -5H-Oyrimidof 5.4-dlf 2-benzazepine A mixture of 0.5 g (1.3 mmol) of 9-chloro-7- (2-chlorophenyl) -5H-pyrimido [ 5 «4-d] [2] benzazepine-6-oxide and 1.0 ml of 5 (10 mmol) phosphorus trichloride in 20 ml of dichloromethane were refluxed for 3 hours. The mixture was cooled, poured on ice, alkaline, made with ammonium hydroxide and extracted with dichloromethane. The dichloromethane solution was washed with water, dried with anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue crystallized after addition of ether to give colorless prisms with a melting point of 121-123 ° C.

Voorbeeld IXEIIExample IXEII

15 9-Chloor-7-(2-fluorfenvl)-5H-nvrimidor 5.4-dlf 2lbenzazeuine Een mengsel van 0,5 g (1,5 mmol) 9-chloor-7-(2-fluor-fenyl)-5H-pyrimido[5.4-d][2]benzazepine-6-oxide en 1,0 ml (10 mmol) fosfortrichloride in 20 ml dichloormethaan werd 2 uren onder terugvloeikoeling gekookt. Het mengsel werd 20 op ijs gegoten, alkalisch gemaakt met ammoniumhydroxide en geëxtraheerd met dichloormethaan, De dichloormethaanoplos-sing werd met watervrij natriumsulfaat gedroogd en bij een verminderde druk tot droog geconcentreerd. Het residu werd uit ether gekristalliseerd, waarbij gebroken witkleurige 25 kristallen met een smeltpunt van 122 - 124°C werden verkregen.15 9-Chloro-7- (2-fluorophenyl) -5H-nvrimidor 5.4-dlf 2lbenzazeuine A mixture of 0.5 g (1.5 mmol) of 9-chloro-7- (2-fluoro-phenyl) -5H-pyrimido [5.4-d] [2] benzazepine-6-oxide and 1.0 ml (10 mmol) of phosphorus trichloride in 20 ml of dichloromethane were refluxed for 2 hours. The mixture was poured onto ice, made alkaline with ammonium hydroxide and extracted with dichloromethane. The dichloromethane solution was dried with anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue was crystallized from ether to give off-white crystals with a melting point of 122-124 ° C.

Voorbeeld LXIVExample LXIV

9-Chloor-7-(2-fluorfenvl)-5H-pyrimidor 5.4-dlf2lbenzazenine- 2-thio1-6-oxide 50 Een mengsel van 1,5 g (4 mmol) 8-chloor-1-(2-fluor- fenyl)-3.4-dihydro-4-[(dimethylamino)methyleen]-5H-2-benzazepin-5-one-2-oxide, 1,5 g (20 mmol) thioureum en 5 ml van een 4 molaire methanoloplossing van natriummetha-nolaat in 30 ml methanol werd 5 uren bij omgevihgstempera-35 tuur geroerd. Het mengsel werd in water gegoten en met ether geëxtraheerd. De water bevattende oplossing werd met azijnzuur aangezuurd en met dichloormethaan geëxtraheerd.9-Chloro-7- (2-fluorophenyl) -5H-pyrimidor 5.4-dlf2lbenzazenin-2-thio-6-oxide 50 A mixture of 1.5 g (4 mmol) of 8-chloro-1- (2-fluoro-phenyl ) -3,4-dihydro-4 - [(dimethylamino) methylene] -5H-2-benzazepin-5-one-2-oxide, 1.5 g (20 mmol) of thiourea and 5 ml of a 4 molar methanol solution of sodium methanolate in 30 ml of methanol was stirred at ambient temperature for 5 hours. The mixture was poured into water and extracted with ether. The aqueous solution was acidified with acetic acid and extracted with dichloromethane.

De dichloormethaanoplossing werd met watervrij natriumsulfaat gedroogde$ij een verminderde druk geconcentreerd. Het 40 residu werd samengewreven met dichloormethaan, waarbij een 8000715 48 oranje-kleurige vaste stof werd verkregen. Herkristallisatie uit dichloormethaan gaf het produkt als oranje kristallen met een smeltpunt van 323 - 325°C (ontleding).The dichloromethane solution was concentrated with anhydrous sodium sulfate dried under reduced pressure. The residue was triturated with dichloromethane to give an 8000715 48 orange colored solid. Recrystallization from dichloromethane gave the product as orange crystals, m.p. 323-325 ° C (decomposition).

Voorbeeld EXVExample EXV

5 9-Chloor-7-(2-chlo orf env1)-6.7-dihydro-5H-pyrimido Γ 5.4-d Ί Γ 2lbenzazepine5 9-Chloro-7- (2-chloroforv1) -6,7-dihydro-5H-pyrimido Γ 5.4-d Ί Γ 2lbenzazepine

Een mengsel van 68 g (0,2 mol) 9-chloor-7-(2-chloor-fenyl)-5H-P7riJnido[5.4-d][2]benzazepine, 27 g zinkstof en 250 ml azijnzuur in 600 ml dichloormethaan werd 2 uren bij 10 -30°C geroerd. Het mengsel werd over hyflo gefiltreerd in een geroerd mengsel van 600 ml geconcentreerde ammoniumhy-droxide en 500 ml ijs. De dichloormethaanoplossing werd afgescheiden, met watervrij natriumsulfaat gedroogd en bij een verminderde druk geconcentreerd. Het residu kristalli-15 seerde uit een mengsel van dichloormethaan en ether, waarbij het produkt verkregen werd als een kleurloze vaste stof. Herkristallisatie uit een mengsel van ether en dichloormethaan gaf het produkt als kleurloze naalden met een smeltpunt van 169 - 170°C.A mixture of 68 g (0.2 mole) of 9-chloro-7- (2-chloro-phenyl) -5H-P-triinido [5.4-d] [2] benzazepine, 27 g of zinc dust and 250 ml of acetic acid in 600 ml of dichloromethane was added Stirred at 10 -30 ° C for 2 hours. The mixture was filtered over hyflo in a stirred mixture of 600 ml concentrated ammonium hydroxide and 500 ml ice. The dichloromethane solution was separated, dried with anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue crystallized from a mixture of dichloromethane and ether to yield the product as a colorless solid. Recrystallization from a mixture of ether and dichloromethane gave the product as colorless needles, mp 169-170 ° C.

20 Voorbeeld LXVI20 Example LXVI

9-Chloor-7-(2-chloorfenyl)-6.7-dihydro-6-r(4-methylfenyl)-sulfonyl1-5H-pyrimidof 5.4-d1f2lbenzazepine9-Chloro-7- (2-chlorophenyl) -6,7-dihydro-6-r (4-methylphenyl) -sulfonyl-5H-pyrimidof 5.4-dlf2lbenzazepine

Een oplossing van 14,5 g (42 mmol) 9-chloor-7-(2-chloorfeny'l)-6.7-dihydro-5H-pyrimido[5 »4-d][2]benzazepine, 25 14,5 g (76 mmol) p-tolueensulfonylchloride, 30 ml pyridine en 0,3 g 4-dimethylaminopyridine in 300 ml dichloormethaan werd 24 uren bij omgevingstemperatuur geroerd. Het mengsel werd met een overmaat verdund ijskoud zoutzuur en verdund water bevattende natriumhydroxide gewassen. De dichloorme-30 thaanoplossing werd met watervrij natriumsulfaat gedroogd en bij een verminderde druk tot droog geconcentreerd. Het residu kristalliseerde uit een mengsel van dichloormethaan en ether, waarbij het produkt verkregen werd als een witte vaste stof met een smeltpunt van 200 - 201°C. Herkristalli-35 satie uit een mengsel van ether en dichloormethaan gaven het produkt als kleurloze prisma's met een smeltpunt van 200 - 201°C.A solution of 14.5 g (42 mmol) of 9-chloro-7- (2-chlorophenyl) -6,7-dihydro-5H-pyrimido [5 »4-d] [2] benzazepine, 14.5 g ( 76 mmol) p-toluenesulfonyl chloride, 30 ml of pyridine and 0.3 g of 4-dimethylaminopyridine in 300 ml of dichloromethane were stirred at ambient temperature for 24 hours. The mixture was washed with an excess of dilute ice cold hydrochloric acid and dilute aqueous sodium hydroxide. The dichloromethane solution was dried with anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue crystallized from a mixture of dichloromethane and ether to yield the product as a white solid, mp 200 DEG-201 DEG. Recrystallization from a mixture of ether and dichloromethane gave the product as colorless prisms, m.p. 200 DEG-201 DEG.

Voorbeeld LXXVI1 9-0hloor-7-(2-chloorfenvl)-6.7-dihvdro-6-(trifluoracetyl)-40 SH-pyrimidoT 5.4-dlf 2lbenzazepine 8000715 49Example LXXVI1 9-0-chloro-7- (2-chlorophenyl) -6,7-dihydro-6- (trifluoroacetyl) -40 SH-pyrimidoT 5.4-part 2-benzazepine 8000 715 49

Druppelsgewijze werden 5*0 ml (35 mmol) trifluorazijn-zuuranhydride toegevoegd aan een oplossing van 6,4 g (19 mmol) 9-chloor-7-(2-chloorfenyl)-6.7-dihydro-5H-pyrimi-do[5*4-d][2]benzazepine en 10 ml (12,8 mmol) pyridine in 5 75 ml dichloormethaan, die tot 0°C was gekoeld. Na 1 uur roeren werd'het mengsel in ijskoud verdund zoutzuur gegoten. De dichloormethaanoplossing werd afgescheiden, met een verzadigde oplossing van natriumchloride in water gewassen, met watervrij natriumsulfaat gedroogd en hij' verminderde 10 druk geconcentreerd. Het residu werd uit ether gekristalliseerd, waarbij het produkt verkregen werd als roze kristallen met een smeltpunt van 178 - 179°C· Herkristallisatie uit ether gaf het produkt als gebroken witkleurige kristallen met een smeltpunt van 179 - 180°C.5 * 0 ml (35 mmol) of trifluoroacetic anhydride were added dropwise to a solution of 6.4 g (19 mmol) of 9-chloro-7- (2-chlorophenyl) -6,7-dihydro-5H-pyrimi-do [5 * 4-d] [2] benzazepine and 10ml (12.8mmol) pyridine in 75ml dichloromethane cooled to 0 ° C. After stirring for 1 hour, the mixture was poured into ice cold dilute hydrochloric acid. The dichloromethane solution was separated, washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried with anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from ether to give the product as pink crystals with a melting point of 178-179 ° C. Recrystallization from ether gave the product as off-white crystals with a melting point of 179-180 ° C.

15 Voorbeeld LXVIIIExample LXVIII

9-Chloor-7-(2-chloorfenvl)-6.7-dihydro-6-f(4-methvlfenvl)-sulfonvl1-SH-nvrimido Γ5.4-dir2lbenzazepine-5-oxide9-Chloro-7- (2-chlorophenyl) -6,7-dihydro-6-f (4-methylphenyl) -sulfonyl1-SH-nvrimido Γ5.4-dir2lbenzazepine-5-oxide

Een oplossing van 7»6 g (15 mmol) 9-chloor-7-(2-chloor-fenyl)-6.7-dihydro-6-[(4-methylfenyl)sulfonyl]-5H-pyrimido-20 [4.5-d][2]benzazepine en 4,0 g (20 mmol) m-chloorperbenzoë-zuur in 500 ml dichloormethaan werd 48 uren bij omgevingstemperatuur geroerd. Het mengsel werd met koud verdund natriumhydroxide en een verzadigde oplossing van natriumchloride in water gewassen. De dichloormethaanoplossing werd 25 met watervrij natriumsulfaat gedroogd en bij een verminderde druk tot droog geconcentreerd. Het residu (8,2 g) werd gezuiverd door kölom-chromatografie (silicagel, 20 g; elueermiddelen dichloormethaan, daarna ethylacetaat) het dichloormethaan-elueermiddel gaf 2,0 g van het uitgangs-30 produkt als een kleurloze vaste stof. Het ethylacetaat elueermiddel gaf 2,1 g produkt als een gebroken witkleurige vaste stof met een smeltpunt van 242 - 243°0. Herkristallisatie uit een mengsel van ether en dichloormethaan gaven het produkt als kleurloze kristallen met een smeltpunt van 35 243 - 244°C.A solution of 7-6 g (15 mmol) 9-chloro-7- (2-chloro-phenyl) -6,7-dihydro-6 - [(4-methylphenyl) sulfonyl] -5H-pyrimido-20 [4.5-d] [2] Benzazepine and 4.0 g (20 mmol) of m-chloroperbenzoic acid in 500 ml of dichloromethane were stirred at ambient temperature for 48 hours. The mixture was washed with cold dilute sodium hydroxide and a saturated aqueous sodium chloride solution. The dichloromethane solution was dried with anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue (8.2 g) was purified by column chromatography (silica gel, 20 g; eluents dichloromethane, then ethyl acetate) the dichloromethane eluent gave 2.0 g of the starting product as a colorless solid. The ethyl acetate eluent gave 2.1 g of product as an off-white solid with a melting point of 242-243 ° C. Recrystallization from a mixture of ether and dichloromethane gave the product as colorless crystals, mp 35243-244 ° C.

Voorbeeld LXIXExample LXIX

9-Chloor-7-(2-chloorfenvl)-5H-nvrimidor5.4-dlf 2lbenzaze-pine-5-oxide9-Chloro-7- (2-chlorophenvl) -5H-nvrimidor5.4-dlf 2lbenzaze-pine-5-oxide

Methode A. Een mengsel van 2,0 g (3,9 mmol) 9-chloor-40 7-(2-chloorfenyl)-6.7-dihydro-6-[(4-methylfenyl)sulfonyl]- 8 η η n 7 1 r 5H-pyrimido[5.4-d][2]benzazepine-3-oxide en 8 ml van een 4 molaire methanoloplossing van natriummethanolaat in een mengsel van 130 ml tetrahydrofuran en 180 ml methanol werd 19 uren big omgevingstemperatuur geroerd. Het mengsel werd 5 op een ijskoude natriumchlorideoplossing gegoten an met dichloormethaan geëxtraheerd. De dichloormethaanoplossing werd met water bevattend natriumchloride gewassen, met wa-tervrij natriumsulfaat gedroogd en bij verminderde druk geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door kolom-chro-10 matografie (silicagel, 20 g; elueermiddelen 20 % ether in dichloormethaan vervolgens 10 % methanol in dichloormethaan) waarbij het produkt verkregen wordt in de 10 % methanol in dichloormethaan elueermiddel als een witte vaste stof. Herkristallisatie uit een mengsel van dichloormethaan en 15 ether gaven het produkt als lange kleurloze prisma's met een smeltpunt van 189 - 190°^.Method A. A mixture of 2.0 g (3.9 mmol) of 9-chloro-40 7- (2-chlorophenyl) -6,7-dihydro-6 - [(4-methylphenyl) sulfonyl] - 8 η η n 7 1 5H-pyrimido [5.4-d] [2] benzazepine-3-oxide and 8 ml of a 4 molar methanol solution of sodium methanolate in a mixture of 130 ml of tetrahydrofuran and 180 ml of methanol was stirred at ambient temperature for 19 hours. The mixture was poured onto an ice-cold sodium chloride solution and extracted with dichloromethane. The dichloromethane solution was washed with aqueous sodium chloride, dried with anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 20 g; eluents 20% ether in dichloromethane then 10% methanol in dichloromethane) to yield the product in the 10% methanol in dichloromethane eluent as a white solid. Recrystallization from a mixture of dichloromethane and ether gave the product as long colorless prisms with a melting point of 189 DEG-190 DEG.

Methode B. Een mengsel van 1,5 g (4,3 mmol) 9-chloor-7-(2-chloorfenyl)-6.7-dihydro-5H-pyrimido[5.4-d][2]benz-azepine-3-oxide en 6 ml van een 5-procents dichloormethaan-20 oplossing van broom in 600 ml dichloormethaan werd 30 minuten bij omgevingstemperatuur geroerd. Het mengsel werd alkalisch gemaakt door toevoeging van 4,5 ml (32 mmol) tri-ethylamine en 10 minuten geroerd. Het mengsel werd met een verzadigde oplossing van natriumchloride in water gewassen, 25 met watervrij natriumsulfaat gedroogd en bij verminderde druk geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door kolom-chromatografie (silicagel 50 g; elueermiddelen dichloormethaan, vervolgens ethylacetaat, daarna 30 % tetrahydrofu-ran in dichloormethaan). Het ethylacetaat elueermiddel be-30 vatte een kleurloze vaste stof, smeltpunt 242 - 244°C, die geïdentificeerd werd als een verbinding, die ongeveer iso-meer is met de imine-binding met het produkt. Het 30 % te-trahydrofuran in dichloormethaan elueermiddel bevatte het produkt als kleurloze prisma's met een smeltpunt van 189 -35 190°C.Method B. A mixture of 1.5 g (4.3 mmol) of 9-chloro-7- (2-chlorophenyl) -6,7-dihydro-5H-pyrimido [5.4-d] [2] benz-azepine-3-oxide and 6 ml of a 5% dichloromethane-20 solution of bromine in 600 ml of dichloromethane was stirred at ambient temperature for 30 minutes. The mixture was made alkaline by the addition of 4.5 ml (32 mmol) triethylamine and stirred for 10 minutes. The mixture was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried with anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel 50 g; eluents dichloromethane, then ethyl acetate, then 30% tetrahydrofuran in dichloromethane). The ethyl acetate eluent contained a colorless solid, mp 242-244 ° C, which was identified as a compound approximately isomeric with the imine bond with the product. The 30% tetrahydrofuran in dichloromethane eluent contained the product as colorless prisms, m.p. 189 DEG-190 DEG.

Voorbeeld LXXExample LXX

9-Chloor-7-(2-chloorfenvl)-67-dihvdro-6-(trifluoracetvl)-5H-nvrimidor 5.4-dlf 2lbenzazeuine-3-oxide9-Chloro-7- (2-chlorophenyl) -67-dihydro-6- (trifluoroacetyl) -5H-nvrimidor 5.4-part 2lbenzazeuine-3-oxide

De bereiding van 9-chloor-7-(2-chloorfenyl)-6.7-di-40 hydro-6-(trifluorac e ty1)-5H-pyrimido[5.4-d][2]benzaz ep ine- 8000715 51 3-oxide werd op dezelfde wijze uitgevoerd als de bereiding van 9-chloor-7-(2-chloorfenyl)-6.7-dihydro-6-[(4-methyl-fenyl)sulfonyl]-5-H-pyrimido[5.4-d][2]b enzaz epine-3-oxide, waarbij bet produkt verkregen werd als kleurloze kristal-5 len met een smeltpunt van 209 - 211°C.The preparation of 9-chloro-7- (2-chlorophenyl) -6,7-di-40 hydro-6- (trifluoroacetyl1) -5H-pyrimido [5.4-d] [2] benzaz ep ine 8000 715 51 3-oxide was performed in the same manner as the preparation of 9-chloro-7- (2-chlorophenyl) -6,7-dihydro-6 - [(4-methyl-phenyl) sulfonyl] -5-H-pyrimido [5.4-d] [2 ] and epin-3-oxide, whereby the product was obtained as colorless crystals with a melting point of 209-211 ° C.

Voorbeeld LXXIExample LXXI

Q-Chloor-7-(2-chloorf envl )-6.7-dibvdro~5H--pyrimidor 5 ,-4-dl Γ2lbenzazenine-5-oxideQ-Chloro-7- (2-chlorophenyl) -6.7-dibvdro ~ 5H - pyrimidor 5,4-dl Γ2lbenzazenin-5-oxide

Hen mengsel van 4,9 g (11 mmol) 9-chloor-7-(2-chloor-10 fenyl)-6.7-dihydro-6-(trifluoracetyl)-5H-pyrimido[5.4-d] [2]benzazepine-3~oxide, 50 ml 3 H water bevattend natriumhydroxide, 100 ml ethanol en 100 ml tetrahydrofuran werd 30 minuten bij omgevingstemperatuur geroerd. Het mengsel werd bij verminderde druk geconcentreerd tot een klein vo-15 lume. Het verkregen neerslag werd door filtratie verzameld, waarbij een kleurloze vaste stof verkregen werd met een smeltpunt van 259- 260°C. Herkristallisatie uit tetrahydrofuran gaf het produkt als kleurloze kristallen met een smeltpunt van 263 - 264°C.Their mixture of 4.9 g (11 mmol) 9-chloro-7- (2-chloro-10-phenyl) -6,7-dihydro-6- (trifluoroacetyl) -5H-pyrimido [5.4-d] [2] benzazepine-3 Oxide, 50 ml of 3 H aqueous sodium hydroxide, 100 ml of ethanol and 100 ml of tetrahydrofuran was stirred at ambient temperature for 30 minutes. The mixture was concentrated under reduced pressure to a small volume. The resulting precipitate was collected by filtration to obtain a colorless solid, mp 259-260 ° C. Recrystallization from tetrahydrofuran gave the product as colorless crystals, mp 263-264 ° C.

80007158000715

Voorbeeld AExample A

Tabletformulering (natte granulering)Tablet formulation (wet granulation)

Fum- Bestanddelen mg/ mg/ mg/ mg/ mer tablet tablet tablet tablet 1. 2-amino-9-chloor- 1 5 10 25 7-(2-fluorfenyl)- 5H-pyrimido-[5.4—d][2]benz-azepine of 7-fenyl-5H-pyri-mido[5-4—d]benz-azepin-2-amine 2. lactose 202 232 261 280 5. gemodificeerd 25 55 4-5 55 zetmeel 4. voorgegelati- 20 25 30 35 neerde zetmeel 5. gedestilleerd water q.s.Fum- Components mg / mg / mg / mg / mer tablet tablet tablet tablet 1. 2-amino-9-chloro-1 5 10 25 7- (2-fluorophenyl) - 5H-pyrimido- [5.4-d] [2] benz-azepine or 7-phenyl-5H-pyri-mido [5-4-d] benz-azepin-2-amine 2. lactose 202 232 261 280 5. modified 25 55 4-5 55 starch 4. pregelatinized 25 Starch 5. distilled water qs

6. magnesiumstea- 2 3 4-5 raat _ _ _ _ gewicht tablet 250 mg 300 mg 350 mg 400 mg6. magnesium stea- 2 3 4-5 comb _ _ _ _ tablet weight 250 mg 300 mg 350 mg 400 mg

Procedure: 1. Heng de nummers 1 - 4 in een geschikte menginrichting.Procedure: 1. Hang numbers 1 - 4 in a suitable mixer.

2. Granuleer met voldoende gedestilleerd water tot een geschikte hoedanigheid. Maal.2. Granulate with enough distilled water to a suitable capacity. Meal.

3. Droog in een geschikte oven.3. Dry in a suitable oven.

4. Maal en meng met magnesiumstearaat gedurende 3 minuten.4. Grind and mix with magnesium stearate for 3 minutes.

5. Comprimeer op een geschikte pers voorzien van geschikte stempeld.5. Compress on a suitable press with a suitable stamp.

8 0 0 0 7 1 5 538 0 0 0 7 1 5 53

Voorbeeld. BExample. B

Tabletformulering (directe comprimering)Tablet formulation (direct compression)

Mum- Bestanddelen mg/ mg/ mg/ mg/ mer tablet tablet tablet tablet 1. 2-amino-9-chloor- 1 5 10 25 7- ( 2-fluo rf enyl) - 5H-pyrimido-[5.4-d][2]-benz-azepine of 7-fenyl-5H-pyri-mido[5.4-d]benz-azepine-2-amine 2. lactose 221 217 212 181 3¾ Avicel 45 45 45 55 4. direct gecomprimeer- 50 30 30 35 de zetmeel 5. magnesiumstearaat 3334 gewicht tablet 300 mg 300 mg 300 mg 300 mgMum- Ingredients mg / mg / mg / mg / mer tablet tablet tablet tablet 1. 2-amino-9-chloro- 1 5 10 25 7- (2-fluorophenyl) - 5H-pyrimido- [5.4-d] [ 2] -benz-azepine or 7-phenyl-5H-pyri-mido [5.4-d] benz-azepine-2-amine 2. lactose 221 217 212 181 3¾ Avicel 45 45 45 55 4. directly compressed 50 30 30 35 the starch 5. magnesium stearate 3334 weight tablet 300mg 300mg 300mg 300mg

Procedure 1. Meng nummer 1 met een gelijke hoeveelheid lactose.Procedure 1. Mix number 1 with an equal amount of lactose.

Meng goed.Mix well.

2. Meng de nummers 3 en 4 en de resterende hoeveelheid van nummer 2. Meng goed.2. Mix numbers 3 and 4 and the remaining amount of number 2. Mix well.

3. Voeg magnesiumstearaat toe en meng 3 minuten.3. Add magnesium stearate and mix for 3 minutes.

4. Comprimeer op een geschikte pers, die voorzien is van geschikte stempels.4. Compress on a suitable press equipped with suitable stamps.

80007158000715

Voorbeeld CExample C

C ap sul e-f o muleringC ap sul e-f o mulation

Num- Bestanddelen mg/ mg/ mg/ mg/ mer tablet tablet tablet tablet 1 2-amino-9-cbloor- 1 5 10 25 7-(2-fluorfeny1)-5H-py riini Ιοί 5«4-d][2]-benz-azepine of 7-fenyl-5H-pyri-mido[5·4-d]b enz -azepine-2-amine 2. lactose 203 293,5 328 372,5 3. zetmeel 30 35 4-0 30 4. talk 15 15 20 20 5. Aerosol OT 1 1,5 2 2,5 capsule vulgewicht 250 mg 350 mg 400 mg 450 mg Proceduret 1. Maal de nummers 1, 2, 3 en 5 in een geschikte menger. Maal.Num- Components mg / mg / mg / mg / mer tablet tablet tablet tablet 1 2-amino-9-cbloor- 1 5 10 25 7- (2-fluoropheny1) -5H-py riini Ιοί 5 «4-d] [2 ] -benz-azepine or 7-phenyl-5H-pyri-mido [5,4-d] b etc -azepine-2-amine 2. lactose 203 293,5 328 372,5 3. starch 30 35 4-0 30 4. talc 15 15 20 20 5. Aerosol OT 1 1.5 2 2.5 capsule fill weight 250 mg 350 mg 400 mg 450 mg Proceduret 1. Grind the numbers 1, 2, 3 and 5 in a suitable mixer. Meal.

2. Voeg talk toe en meng goed.2. Add talc and mix well.

3- Vul de capsules op geschikte apparatuur.3- Fill the capsules on suitable equipment.

80007158000715

Claims (30)

1. Pyrimido-2-benzazepinen met de algemene formule 1, waarin A een van de groepen met de formules 20 tot en met 23 voorstelt, η 5. waterstof, chloor, broom, alkyl met een klein aantal koolstofatomen, de groep NR^^, de groep -CHp-CO-R'7, O Q ^ de groep -NH(CH2)mNR R7, hydroxy, alkoxy met een klein aantal koolstofatomen, mercapto of alkylmercapto met een klein aantal koolstofatomen is, o 10. waterstof, amino of di-alkylamino met een klem aantal koolstofatomen is, R^ waterstof, acyloxy met een klein aantal koolstofatomen of hydroxy is, X waterstof, halogeen, trifluormethyl, ethyl, a-hydroxy-15 ethyl of acetyl is, Y waterstof of halogeen is, h c: R en R·7 elk waterstof of alkyl met een klein aantal kool-stofatomen of tezamen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden een heterocyclische 5“ tot 7-i‘ing vormen, 20 die een zuurstof of een zwavelatoom of de groep N-alkyl met een klein aantal koolstofatomen kan bevatten, zijn, hydroxy, alkoxy met een klein aantal koolstofatomen of NR8R9 is, 25. en R7 elk waterstof of alkyl met een klein aantal koolstof a.tomen zijn, n 0 of 1 is en m 1 tot 7 is, met dien verstande, dat 1 2 (1) ten minste van de groepen R en R waterstof is; 30 (2) wanneer R^ acyloxy met een klein aantal koolstof- atomen of hydroxy is, A de groep met formule 20, X waterstof, halogeen, trifluormethyl, ethyl of acetyl, en wanneer r"1 de groep -NH(CHP) NR8R^ voor-stelt, R en R7 elk alkyl met een klein aantal kool-35 stofatomen voorstellen; η (3) wanneer A de groep met formule 23 is en R de groep -NH(σΠ2)m2ffiSR^ voorstelt, R8 en R^ elk alkyl met een klein aantal koolstofatomen zijn en (4) wanneer n 1 is, R waterstof, alkyl met een klein 40 aantal koolstofatomen, alkoxy met een klein aantal 8000715 koolstofatomen, chloor, broom of de groep -CÏÏ2-C0-E^ (waarin έ7 de hiervoor vermelde betekenissen heeft) is en A de groep met formule 20 of 21 is; en farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten ervan.1. Pyrimido-2-benzazepines of the general formula 1, wherein A represents one of the groups of the formulas 20 to 23, η 5. hydrogen, chlorine, bromine, alkyl with a small number of carbon atoms, the group NR ^^ the group -CHp-CO-R'7, OQ ^ is the group -NH (CH2) mNR R7, hydroxy, alkoxy with a small number of carbon atoms, mercapto or alkyl mercapto with a small number of carbon atoms, o 10. hydrogen, amino or di-alkylamino with a clamp number of carbon atoms, R 1 is hydrogen, acyloxy with a small number of carbon atoms or hydroxy, X is hydrogen, halogen, trifluoromethyl, ethyl, α-hydroxy-15 ethyl or acetyl, Y is hydrogen or halogen, hc : R and R7 each hydrogen or alkyl with a small number of carbon atoms or together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclic 5 "to 7-i, 20 which are an oxygen or a sulfur atom or the group N- alkyl with a small number of carbon atoms may be, hydroxy, alkoxy with a small number of carbon atoms one is or NR8R9, 25. and R7 are each hydrogen or alkyl with a small number of carbon atoms, n is 0 or 1 and m is 1 to 7, with the proviso that 1 2 (1) is at least of the groups R and R is hydrogen; (2) when R 1 is acyloxy with a small number of carbon atoms or hydroxy, A is the group of formula 20, X is hydrogen, halogen, trifluoromethyl, ethyl or acetyl, and when R 1 is the group -NH (CHP) NR 8 R ^ represents, R and R7 each represent alkyl having a small number of carbon atoms; η (3) when A is the group of formula 23 and R represents the group -NH (σΠ2) m2ffiSR ^, R8 and R ^ each alkyl with a small number of carbon atoms and (4) when n is 1, R is hydrogen, alkyl with a small 40 number of carbon atoms, alkoxy with a small number of 8000715 carbon atoms, chlorine, bromine or the group -Cl2-CO-E ^ (where έ7 has the above meanings) and A is the group of formula 20 or 21; and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof. 2. Verbindingen volgens conclusie 1, met het η kenmerk, dat A de groep met formule 21, R amino, n 0, X waterstof, halogeen met een atoomnummer van ten hoogste 35 of trifluormethyl en Y waterstof of halogeen met een atoomnummer van ten hoogste 35» voorstellen.Compounds according to claim 1, characterized in that A is the group of formula 21, R amino, n 0, X hydrogen, halogen with an atomic number of at most 35 or trifluoromethyl and Y hydrogen or halogen with an atomic number of at most 35 »proposals. 3. Verbindingen volgens conclusie 1, met het η kenmerk, dat E waterstof, chloor, broom, alkyl met een klein aantal koolstofatomen, de groep m8^ (waarin E8 Q en E7 elk waterstof of alkyl met een klein aantal koolstofatomen zijn), de groep -C^-CO-R? (waarin R'7 alkoxy met een 15 klein aantal koolstofatomen is), dialkylaminoalkylamino, hydroxy, alkoxy met een klein aantal koolstofatomen, mer- capto of alkylmercapto met een klein aantal koolstofatomen 2 is en E waterstof, amino of dimethylammo is, met dien verstande, dat 20 (1) wanneer A een groep met formule 21, -22 of 23 is, 71 of wanneer A de groep met formule 20 is en R7 acyloxy met een klein aantal koolstofatomen of hy-droxy is, E waterstof, alkyl met een klein aantal koolstofatomen of NR^E^ is; 25 (2) wanneer n 1 is, A de groep met formule 21 is en η (3) wanneer A de groep met formule 21 is, R amino is, X waterstof, halogeen met een atoomnummer van ten hoogste 35 of trifluormethyl is en I waterstof of halogeen met een atoomnummer van ten hoogste 35 is» 30 n 1 is.Compounds according to claim 1, characterized in that E is hydrogen, chlorine, bromine, alkyl with a small number of carbon atoms, the group m8 ^ (wherein E8 Q and E7 are each hydrogen or alkyl with a small number of carbon atoms), the group -C ^ -CO-R? (wherein R'7 is alkoxy with a small number of carbon atoms), dialkylaminoalkylamino, hydroxy, alkoxy with a small number of carbon atoms, mercapto or alkyl mercapto with a small number of carbon atoms and E is hydrogen, amino or dimethylammo that 20 (1) when A is a group of formula 21, -22 or 23, 71 or when A is the group of formula 20 and R 7 is acyloxy with a small number of carbon atoms or hydroxy, E is hydrogen, alkyl with a small number of carbon atoms or NR ^ E ^; (2) when n is 1, A is the group of formula 21 and η (3) when A is the group of formula 21, R is amino, X is hydrogen, halogen with an atomic number of at most 35 or trifluoromethyl and I hydrogen or halogen with an atomic number of at most 35 is »30 n is 1. 4. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat A de groep met formule 20 en n 0 zijn.Compounds according to claim 1, characterized in that A are the group of formula 20 and n 0. 5. Verbindingen volgens conclusie 4, met het 2 x 1 kenmerk, dat R en R7 elk waterstof zijn en E water- 35 stof, alkyl met een klein aantal koolstofatomen, de groep ER^R^ (waarin R^ en E^ elk waterstof of alkyl met een klein aantal koolstofatomen zijn), hydroxy, chloor, broom, de groep -HH(Cïïp) ER%^ (waarin R^ en R^ elk alkyl met een ^ Iü ry klein aantal koolstofatomen zijn) of de groep -CI^-CO-R' is. 40 6. Verbindingen volgens conclusie 5» met het 8000715 Λ kenmerk, dat R waterstof, amino of alkyl met een klein aantal koolstofatomen is.Compounds according to claim 4, characterized in that R 1 and R 7 are each hydrogen and E is hydrogen, alkyl with a small number of carbon atoms, the group ER ^ R ^ (wherein R ^ and E ^ are each hydrogen or alkyl with a small number of carbon atoms), hydroxy, chlorine, bromine, the group -HH (Cip) ER% ^ (where R ^ and R ^ are each alkyl with a small number of carbon atoms) or the group -CI ^ -CO-R '. 6. Compounds according to claim 5, characterized in that 8000715 is characterized in that R is hydrogen, amino or alkyl with a small number of carbon atoms. 7. Verbindingen volgens conclusie 4, met bet P A kenmerk, dat R waterstof is, Ήτ hydroxy is en R wa-5 terstof, alkyl met een klein aantal koolstofatomen of de groep ÏTR^R^ (waarin Η2*- en R^ elk waterstof of alkyl met een klein aantal koolstofatomen zijn) is.Compounds according to claim 4, characterized in that PA is hydrogen, Ήτ is hydroxy and R is hydrogen, alkyl with a small number of carbon atoms or the group ITR ^ R ^ (wherein Η2 * - and R ^ each are hydrogen or alkyl with a small number of carbon atoms). 8. Verbindingen volgens conclusie 4, met het λ % 2 kenmerk, dat R en R^ elk waterstof en R amino of 10 dialkylamino zijn.Compounds according to claim 4, characterized in that λ% 2 characterized in that R and R 1 each are hydrogen and R amino or dialkylamino. 9. Verbindingen volgens conclusie 8, m e t het o kenmerk, dat R dimethylamino is.9. Compounds according to claim 8, characterized in that R is dimethylamino. 10. Verbindingen volgens conclusies 4 tot 9, met het kenmerk, dat X halogeen is,Compounds according to claims 4 to 9, characterized in that X is halogen, 11. Verbindingen volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat X chloor is.Compounds according to claim 10, characterized in that X is chlorine. 12. Verbindingen volgens conclusies 4 tot 11, met het kenmerk, dat Y waterstof, chloor of fluor is. 13. 9-Chlo or-7-(2-chloorfenyl)-5H-pyrimido[5.4-d]-20 [2]benzazepine. 14. 9-Chloor-7-(2-fluorfenyl)-5H-pyrimido[5.4-d]- [2]benzazepine. 15. 9-Chloor-7-(2-chloorfenyl)-2-methyl-5H-pyrimido-[5.4-d][2]benzazepine. 25 16. 9-Ciiloor-7-(2-fluorfenyl)-N.N-dimethyl-5H-pyrimidO“ [5.4-d][2]benzazepin-4-amine· 17. 9-Chloor-7-(2-fluorfenyl)-5H-pyrimido[5.4-d][2]-benzazepin-2-ol. 18. 9-Chloor-N.R-dimethyl-7-(2-fluorfenyl)-5H-pyrimido-30 [4.5-d][2]benzazepin-2-amine.Compounds according to claims 4 to 11, characterized in that Y is hydrogen, chlorine or fluorine. 13. 9-Chloro-7- (2-chlorophenyl) -5H-pyrimido [5.4-d] -20 [2] benzazepine. 14. 9-Chloro-7- (2-fluorophenyl) -5H-pyrimido [5.4-d] - [2] benzazepine. 15. 9-Chloro-7- (2-chlorophenyl) -2-methyl-5H-pyrimido- [5.4-d] [2] benzazepine. 16.-9-Ciiloor-7- (2-fluorophenyl) -NN-dimethyl-5H-pyrimidO "[5.4-d] [2] benzazepin-4-amine · 17. 9-Chloro-7- (2-fluorophenyl) -5H-pyrimido [5.4-d] [2] -benzazepin-2-ol. 18. 9-Chloro-N.R-dimethyl-7- (2-fluorophenyl) -5H-pyrimido-30 [4.5-d] [2] benzazepin-2-amine. 19. Verbindingen met de formules 2 en 12, waarin X en Y de bij conclusie 1 vermelde betekenissen bezitten en 11 R waterstof, alkyl met een klein aantal koolstofatomen of P Q Q Q ÏTR°R~ is, waarin R en R"7 de bij conclusie 1 vermelde bete-35 kenissen bezitten.Compounds of formulas 2 and 12, wherein X and Y have the meanings set forth in claim 1 and 11 R is hydrogen, lower carbon alkyl or PQQQ <RTI ID = 0.0> R ~, </RTI> wherein R and R "7 are those of claim 1 have said meanings. 20. Verbindingen volgens conclusie 19» met het 11 kenmerk, dat X en Y elk chloor en R waterstof voorstellen.20. Compounds according to claim 19, characterized in that X and Y each represent chlorine and R hydrogen. 21. Verbindingen volgens conclusies 1 tot 12 en 14 tot 18 40 als farmaceutisch werkzame verbindingen. 8000715Compounds according to claims 1 to 12 and 14 to 18 40 as pharmaceutically active compounds. 8000715 22. Verbindingen volgens conclusies 1 tot 12 en 14 tot 18 als anxiolytica en sedativa. 23. 9-Chloor-7-(2-chloorfenyl)-5H-pyrimido-[5.4-d][ 2]-benzazepine als farmaceutisch werkzame verbinding. 5 24. 9-Cbloor-7-(2-chloorfenyl)-5H-pyrimido-[5.4-d][2]- benzazepine als anxiolyticum en sedativum.Compounds according to claims 1 to 12 and 14 to 18 as anxiolytics and sedatives. 23. 9-Chloro-7- (2-chlorophenyl) -5H-pyrimido- [5.4-d] [2] -benzazepine as a pharmaceutically active compound. 24-9-Cfloor-7- (2-chlorophenyl) -5H-pyrimido- [5.4-d] [2] benzazepine as an anxiolytic and sedative. 25. Werkwijze ter bereiding van verbindingen volgens conclusies 1 tot 18, met het kenmerk, dat men dergelijke verbindingen op een op zichzelf bekende wij- 10 ze bereidt.25. Process for preparing compounds according to claims 1 to 18, characterized in that such compounds are prepared in a manner known per se. 26. Werkwijze ter bereiding van verbindingen volgens conclusies 1 tot 18, met het kenmerk, dat men (a) een verbinding met de algemene formule 2, waarin X en T de bij conclusie 1 vermelde betekenissen bezitten en A A 15. waterstof, alkyl met een klein aantal koolstofato-A process for the preparation of compounds according to claims 1 to 18, characterized in that (a) a compound of the general formula 2, wherein X and T have the meanings set out in claim 1 and AA 15. hydrogen, alkyl with a small number of carbon atoms 8 Q 8 9 men of NR Ry voorstelt, waarin R en Ry de bijj conclusie 1 vermelde betekenissen bezitten, doet ring-sluiten, of (b) een verbinding met de algemene formule 3» waarin X en 20. de bij conclusie 1 vermelde betekenissen bezitten en 11 R de hiervoor vermelde betekenissen bezit, dehydro-geneert of (c) een verbinding met de algemene formule 4, waarin X en X de bij conclusie 1 vermelde betekenissen bezitten, 21 25 p 0 of 1 is en R een dialkylaminogroep met een klein aantal koolstofatomen voorstelt, omzet met cyaanamide, of (d) een verbinding met de algemene formule 4 omzet met een 12 verbinding met de algemene formule 5» waarin R wa-30 terstof, mercapto, alkylmercapto met een klein aantal koolstofatomen, alkyl met een klein aantal koolstof-'8 or 8 represents 1 or NR Ry, wherein R and Ry have the meanings mentioned in claim 1, ring-closing, or (b) a compound of the general formula 3 wherein X and 20. the meanings mentioned in claim 1 and 11 R has the aforementioned meanings, dehydrogenates or (c) a compound of the general formula 4, wherein X and X have the meanings stated in claim 1, 21 is 0 or 1 and R is a dialkylamino group having a represents a small number of carbon atoms, reacts with cyanamide, or (d) reacts a compound of the general formula 4 with a compound of the general formula 5 wherein R is hydrogen, mercapto, alkyl mercapto with a small number of carbon atoms, alkyl with a small number of carbon ' 8 Q 8 9. atomen of NR R^ voorstelt, waarin R en R' de bij conclusie 1 vermelde betekenissen bezitten, of (e) een verbinding met de algemene formule 1a, waarin X, 1 28 Q 8 9. represents atoms or NR R ', wherein R and R' have the meanings set forth in claim 1, or (e) a compound of the general formula 1a, wherein X, 1 2 35 X, E en R de bij conclusie 1 vermelde betekenissen bezitten, reduceert, of (f) een verbinding met de algemene formule 1b, waarin X, 1 2 X, R en R de bij conclusie 1 vermelde betekenissen bezitten, alkyleert met een alkylgroep met een klein 40 aantal koolstofatomen, of 8000715 (g) een verbinding met de algemene formule 1c, waarin p X, I en H de bij conclusie 1 vermelde betekenissen bezitten en R ^ waterstof, alkyl met een klem aantal koolstofatomen, hydroxy, alkoxy met een klein aantal cj koolstofatomen, NË^ *R^ (waarin R^ en R-^ elk water stof of alkyl met een klein aantal koolstofatomen zijn of tezamen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden een heterocyclische 5- - 7-ring vormen, die een zuurstofatoom kan bevatten), chloor, broom of de groep -CHg-CO-R^ (waarin R^ de bij conclusie 1 vermelde betekenissen bezit) is, met dien verstande, dat jz 2 ten minste een van de groepen R J en R waterstof moet zijn, oxydeert, of (h) een verbinding met 'de algemene formule 1d, waarin X, ^ en X de bij conclusie 1 vermelde betekenissen bezit ten, p de hiervoor vermelde betekenissen bezit en R · mercapto of hydroxy voorstelt, alkyleert met een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen, of (i) een verbinding met de algemene formule 1e, waarin X en 20. de bij conclusie 1 vermelde betekenissen bezitten en p de hiervoor vermelde betekenissen heeft, omzet tot de overeenkomstige 2-hydroxyverbinding, of (k) een verbinding met de algemene formule 1f, waarin X en I de bij conclusie 1 vermelde betekenissen bezitten, 25 omzet tot een overeenkomstige 2-chloor- of -broomver- binsing, of (l) een verbinding met de algemene formule 1g, waarin X en Y de bij conclusie 1 vermelde betekenissen bezitten, 15 p de hiervoor vermelde betekenissen bezit en R ^ 30 chloor of broom voorstelt, behandelt met waterstofsulfide, met een alkylmercaptan met een klein aantal koolstofatomen, met een alkanol met een klein aantal koolstofatomen, met een verbinding met de formule NR2^, waarbij R^ en R^ de bij conclusie 1 vermelde 35 betekenissen bezitten, met een verbinding met de formule I^Ë-iCI^) NR^R^, waarin R®, R^ en m de bij conclusie 1 vermelde betekenissen bezitten of met het carbanion van een 71 verbinding met de formule 24 of 25, waarin Rf alkoxy met 21 een klein aantal koolstofatomen voorstelt en R de hier-40 voor vermelde betekenissen bezit, of o η η Λ 7 4 K (m) een verbinding met de algemene formule Hl, waarin X en I de bij conclusie 1 vermelde betekenissen be-zitten en R' en p de hiervoor vermelde betekenissen bezitten, omzet tot het overeenkomstige vrije zuur of 5 tot een overeenkomstig amide, alkylamide of dialkyl- amide met een klein aantal koolstofatomen, of (n) een verbinding met de algemene formule 1i, waarin Y p en R de bij conclusie 1 vermelde betekenissen bezit- Λ fcs ten, R waterstof, chloor, broom, alkyl met een klein h 5 10 aantal koolstofatomen, de groep KR R-', de groep -CE^-CQ-R^, de groep -NHCC^^ÏÏR^R-^, hydroxy, alkoxy met een klein aantal koolstofatomen, mercapto of alkyl-mercapto met een klein aantal koolstofatomen is, X' waterstof, halogeen, trifluormethyl, ethyl of acetyl Q1 15 is, R en R7 elk alkyl met een klein aantal kool- h c 7 stofatomen zijn en R , R' en R' de bij conclusie 1 vermelde betekenissen bezitten, met dien verstande dat 16 2 ten minste een van de groepen R en R waterstof is, met een acyleringsmiddel met een klein aantal kool-20 stofatomen omzet, of 2 (o) een verbinding met de algemene formule 1k, waarin R en Y de bij conclusie 1 vermelde betekenissen bezit- 16 ten, X1 en R de hiervoor vermelde betekenissen bezit- >51 ten en R^ acyloxy met een klem aantal koolstofatomen 25 is, met dien verstande, dat ten minste een van de groe- 16 2 pen R en R waterstof is, hydrolyseert, of (p) een verbinding met de algemene formule 11, waarin X, p Y en R de bij conclusie 1 vermelde betekenissen bezitten, R^ waterstof, alkyl met een klein aantal kool-30 stofatomen, de groep NR^R^, de groep -CHp-CO-R^, de Q Q groep NH-(CH2)in-HR<^ , hydroxy, alkoxy met een klein aantal koolstofatomen, mercapto of alkylmercapto met /1 C Π Q een klein aantal koolstofatomen is en R , R , R , R ’ en R^ de bij conclusie 1 vermelde betekenissen bezit- 35 ten, met dien verstande, dat ten minste een van de 17 2 groepen R ' en R waterstof is, deoxygeneert, of (q) de elementen van H-Z uit een verbinding met de alge- 2 mene formule 31» waarin X', Y en R de bij conclusie Λ Q 1 vermelde betekenissen bezitten, R waterstof, al-40 kyl met een klein aantal koolstofatomen, alkoxy met 8000715 een klein aantal koolstofatomen, chloor, broom of de groep -Cïïg-CO-E'7 (waarin R^ de bij conclusie 1 vermelde betekenissen heeft) is en Z waterstof of een gemakkelijk splitsbare acylgroep voorstelt, met dien Λ Q O 5 verstande, dat ten minste een van de groepen R en R waterstof is, verwij'dert, of (r) een verbinding met formule 1, zoals gedefinieerd in conclusie 1, omzet tot een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout.X, E and R having the meanings mentioned in claim 1, reduces or (f) alkylates with an alkyl group a compound of the general formula 1b, wherein X, 1 X, R and R have the meanings mentioned in claim 1 having a small number of carbon atoms, or 8000715 (g) a compound of the general formula 1c, wherein p X, I and H have the meanings set out in claim 1 and R 1 is hydrogen, alkyl with a clamp number of carbon atoms, hydroxy, alkoxy with a small number of cj carbon atoms, N4 ^ * R ^ (where R ^ and R- ^ are each hydrogen or alkyl with a small number of carbon atoms or together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- - 7-heterocyclic ring which may contain an oxygen atom), chlorine, bromine or the group -CHg-CO-R ^ (wherein R ^ has the meanings set out in claim 1), with the proviso that j 2 at least one of the groups RJ and R is hydrogen , oxidizes, or (h) a compound of the general formula 1d, wherein X, ^ and X have the meanings mentioned in claim 1, p has the above-mentioned meanings and represents R · mercapto or hydroxy, alkylates with an alkyl group having a small number of carbon atoms, or (i) a compound of the general formula 1e wherein X and 20. have the meanings specified in claim 1 and p has the aforementioned meanings, convert to the corresponding 2-hydroxy compound, or (k) a compound of the general formula 1f, wherein X and I have the meanings defined in claim 1 have meanings, convert to a corresponding 2-chloro or bromine compound, or (1) a compound of the general formula 1g, wherein X and Y have the meanings set out in claim 1, 15 p have the above meanings and R ^ 30 represents chlorine or bromine, treated with hydrogen sulfide, with a lower carbon alkyl mercaptan, with a lower carbon number alkanol, with a compound of formula N R2 ^, wherein R ^ and R ^ have the meanings mentioned in claim 1, with a compound of the formula I ^ Ë-iCI ^) NR ^ R ^, wherein R®, R ^ and m have the meanings stated in claim 1 or with the carbanion of a 71 compound of formula 24 or 25, wherein Rf alkoxy of 21 represents a small number of carbon atoms and R has the meanings set forth herein, or o η η Λ 7 4 K (m) a compound of the general formula H1, in which X and I have the meanings stated in claim 1 and R 'and p have the meanings stated above, converts to the corresponding free acid or 5 to a corresponding amide, alkyl amide or dialkyl amide with a small number of carbon atoms, or (n) a compound of the general formula II, wherein Y p and R have the meanings set forth in claim 1, R hydrogen, chlorine, bromine, alkyl with a small number of carbon atoms, the group KR R- ', the group -CE ^ -CQ-R ^, the group -NHCC ^^ IRR ^ R- ^, hydroxy, alk oxy with a small number of carbon atoms, mercapto or alkyl-mercapto with a small number of carbon atoms, X 'is hydrogen, halogen, trifluoromethyl, ethyl or acetyl Q1, R and R7 are each alkyl with a small number of carbon atoms and R, R 'and R' have the meanings set out in claim 1, with the proviso that 16 2 is at least one of the groups R and R hydrogen, reacts with an acylating agent with a small number of carbon atoms, or 2 (o a compound of the general formula 1k, wherein R and Y have the meanings as defined in claim 1, X1 and R have the above-mentioned meanings -> 51 and R1 is acyloxy with a clamp number of carbon atoms, with the provided that at least one of the groups R 2 and R 2 is hydrogen, hydrolyzes, or (p) a compound of the general formula 11, wherein X, p, Y and R have the meanings set forth in claim 1, R 1 hydrogen, alkyl with a small number of carbon atoms, the group NR ^ R ^, the group -CHp-CO-R ^, the QQ group NH- (CH2) in-HR <^, hydroxy, alkoxy with a small number of carbon atoms, mercapto or alkyl mercapto with / 1 C Π Q a small number is carbon atoms and R, R, R, R 'and R' have the meanings set out in claim 1, with the proviso that at least one of the 17 2 groups R 'and R is hydrogen, deoxygenates, or (q the elements of H 2 from a compound of the general formula 31 wherein X ', Y and R have the meanings given in claim Λ Q 1, R hydrogen, al-40 kyl with a small number of carbon atoms, alkoxy with 8000715 a small number of carbon atoms, chlorine, bromine or the group -C1-CO-E'7 (wherein R ^ has the meanings set out in claim 1) and Z represents hydrogen or an easily cleavable acyl group, provided that ΛQO5, that at least one of the groups R and R is hydrogen, removes, or (r) converts a compound of formula 1, as defined in claim 1, to a pharma pharmaceutically acceptable acid addition salt. 27. Werkwijze volgens conclusie 26, met het kenmerk, dat men 9-chloor-7-(2-chloorfenyl)-5H-pyri-mido[5-4—d][2]benzazepine bereidt.27. Process according to claim 26, characterized in that 9-chloro-7- (2-chlorophenyl) -5H-pyri-mido [5-4-d] [2] benzazepine is prepared. 28. Geneesmiddel, dat een verbinding volgens conclusies 1 tot 12 en 14 tot 18 bevat.A medicament containing a compound according to claims 1 to 12 and 14 to 18. 29. Anxiolytisch en sedatief middel, dat een verbin ding volgens conclusies 1 tot 12 en 14 tot 18 bevat.An anxiolytic and sedative agent containing a compound according to claims 1 to 12 and 14 to 18. 50. Geneesmiddel, dat 9-chloor-7-(2-chloorfenyl)-5H-pyrimido[5.4-d][2]benzazepine of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan bevat.50. Medicament containing 9-chloro-7- (2-chlorophenyl) -5H-pyrimido [5.4-d] [2] benzazepine or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. 51. Anxiolytisch en sedatief middel dat 9-chloor-7- (2-chloorfenyl)-5H-pyrimido[5.4-d][2]benzazepine of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout ervan bevat.51. An xiolytic and sedative agent containing 9-chloro-7- (2-chlorophenyl) -5H-pyrimido [5.4-d] [2] benzazepine or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. 52. Toepassing van verbindingen volgens conclusies 1 tot 12 en 14 tot 18 bij de bestrijding of het voorkomen 25 van ziekten.52. Use of compounds according to claims 1 to 12 and 14 to 18 in the control or prevention of diseases. 55. Toepassing van verbindingen volgens conclusies 1 tot 12 en 14 tot 18 voor het bestrijden of voorkomen van benauwdheid en opwinding.The use of compounds according to claims 1 to 12 and 14 to 18 for combating or preventing tightness and agitation. 54. Toepassing van 9-chloor-7-(2-chloorfenyl)-5H-py- 50 rimido[5.4-d][2]benzazepine of van farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten ervan bij het bestrijden of voorkomen van ziekten.54. Use of 9-chloro-7- (2-chlorophenyl) -5H-py-50 rimido [5.4-d] [2] benzazepine or its pharmaceutically acceptable acid addition salts in disease control or prevention. 55. Toepassing van 9-chloor-7-(2-chloorfenyl)-5H-py-rimido[5.4-d][2]benzazepine of van farmceutisch aanvaard- 55 bare zuuradditiezouten ervan bij het bestrijden of voorkomen van benauwdheid en opwinding.55. Use of 9-chloro-7- (2-chlorophenyl) -5H-pyrimimido [5.4-d] [2] benzazepine or its pharmaceutically acceptable acid addition salts in combating or preventing tightness and agitation. 56. Verbindingen volgens conclusies 1 tot 12 en 14 tot 18 voor zover bereid volgens de werkwijze van conclusie 24 of volgens een voor de hand liggend chemisch equi- 40 valent daarvan. 8000715 OeL 37· 9-Chloor-7-(2-chloorfenyl)-5H-pyrimido[5.4-d][2 jbenz-azepine, bereid volgens de werkwijze van conclusie 25 of volgens een voor de hand liggend chemisch equivalent daarvan. ****** 800071556. Compounds according to claims 1 to 12 and 14 to 18 as far as prepared according to the method of claim 24 or according to an obvious chemical equivalent thereof. 8000715 OeL 37,9-Chloro-7- (2-chlorophenyl) -5H-pyrimido [5.4-d] [2-benzazepine, prepared according to the method of claim 25 or according to an obvious chemical equivalent thereof. ****** 8000715
NL8000715A 1979-02-07 1980-02-05 PYRIMIDO-2-BENZAZEPINES, METHODS FOR PREPARING THE SAME, AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THESE PYRIMIDO-2-BENZAZEPINES. NL8000715A (en)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1011879A 1979-02-07 1979-02-07
US1011879 1979-02-07
US1670979A 1979-03-01 1979-03-01
US1670979 1979-03-01
CH51080 1980-01-22
CH51080 1980-01-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8000715A true NL8000715A (en) 1980-08-11

Family

ID=27172162

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8000715A NL8000715A (en) 1979-02-07 1980-02-05 PYRIMIDO-2-BENZAZEPINES, METHODS FOR PREPARING THE SAME, AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THESE PYRIMIDO-2-BENZAZEPINES.

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP0014470B1 (en)
AT (1) ATE14225T1 (en)
AU (1) AU535233B2 (en)
CA (1) CA1138863A (en)
DD (1) DD149066A5 (en)
DE (2) DE3070847D1 (en)
ES (1) ES488311A0 (en)
FI (1) FI68832C (en)
FR (1) FR2450833A1 (en)
GB (1) GB2043636B (en)
HU (1) HU182662B (en)
IE (1) IE49630B1 (en)
IL (1) IL59316A (en)
IN (1) IN151574B (en)
IT (1) IT1140535B (en)
LU (1) LU82143A1 (en)
MC (1) MC1314A1 (en)
MT (1) MTP864B (en)
NL (1) NL8000715A (en)
NO (1) NO153138C (en)
NZ (1) NZ192803A (en)
PT (1) PT70794B (en)
RO (1) RO79168A (en)
SE (1) SE8000964L (en)
SU (1) SU1181547A3 (en)
YU (1) YU32380A (en)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK347781A (en) * 1980-08-05 1982-02-06 Hoffmann La Roche PROCEDURE FOR PREPARING PYRIMIDO- (4,5-D) (2) -BENZEZEPINS OR PHARMACEUTICAL ACCEPTABLE SALTS THEREOF
EP0273697A3 (en) * 1986-12-30 1989-11-29 Merck & Co. Inc. 2-benzazepines with 5- and 6- membered heterocyclic rings
US5013333A (en) * 1990-04-13 1991-05-07 Tennant Company Unattended air cleaning system for surface maintenance machine
MXPA06012613A (en) 2004-05-07 2007-01-31 Amgen Inc Protein kinase modulators and method of use.
EP1771450B9 (en) 2004-05-14 2008-12-24 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for inhibiting mitotic progression by inhibition of aurora kinase
US7718648B2 (en) 2006-08-09 2010-05-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Pyridobenzazepine compounds and methods for inhibiting mitotic progression
CL2007003244A1 (en) 2006-11-16 2008-04-04 Millennium Pharm Inc COMPOUNDS DERIVED FROM PIRIMIDO [5,4-D] [2] BENZAZEPINA; PHARMACEUTICAL COMPOSITION THAT INCLUDES SUCH COMPOUND; AND USE OF THE COMPOUND FOR THE TREATMENT OF CANCER.
CA2747326C (en) 2008-12-22 2017-05-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Combination of aurora kinase inhibitors and anti-cd20 antibodies
JO3635B1 (en) 2009-05-18 2020-08-27 Millennium Pharm Inc Solid pharmaceutical compositions and processes for their production
BR112012020557A8 (en) 2010-02-19 2018-01-02 Millennium Pharm Inc crystalline forms of sodium 4 - {[9-chloro-7- (2-fluoro-6-methophenyl) -5h-pyrimido [5,4-d] [2] benzazepin-2-yl] amino} -2-methoxybenzoate
US20130303519A1 (en) 2012-03-20 2013-11-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer using aurora kinase inhibitors
JP6360881B2 (en) 2013-03-22 2018-07-18 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． Combination of catalytic MTORC1 / 2 inhibitor and selective inhibitor of Aurora A kinase

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3947585A (en) * 1974-06-03 1976-03-30 Ciba-Geigy Corporation Pyrazolobenzazepines

Also Published As

Publication number Publication date
IL59316A0 (en) 1980-05-30
RO79168A (en) 1982-06-25
NO153138B (en) 1985-10-14
IE800227L (en) 1980-08-07
AU535233B2 (en) 1984-03-08
GB2043636B (en) 1983-05-11
IT8019740A0 (en) 1980-02-06
NZ192803A (en) 1984-08-24
DE3004381A1 (en) 1980-09-04
ES8101590A1 (en) 1980-12-16
FR2450833A1 (en) 1980-10-03
FR2450833B1 (en) 1983-06-10
NO153138C (en) 1986-01-22
EP0014470A3 (en) 1982-02-10
IT1140535B (en) 1986-10-01
SU1181547A3 (en) 1985-09-23
DD149066A5 (en) 1981-06-24
EP0014470B1 (en) 1985-07-10
PT70794A (en) 1980-03-01
SE8000964L (en) 1980-08-08
FI68832C (en) 1985-11-11
MC1314A1 (en) 1981-03-10
DE3070847D1 (en) 1985-08-14
NO800316L (en) 1980-08-08
ATE14225T1 (en) 1985-07-15
GB2043636A (en) 1980-10-08
IN151574B (en) 1983-05-28
FI68832B (en) 1985-07-31
MTP864B (en) 1981-04-29
IL59316A (en) 1983-07-31
HU182662B (en) 1984-02-28
ES488311A0 (en) 1980-12-16
CA1138863A (en) 1983-01-04
EP0014470A2 (en) 1980-08-20
YU32380A (en) 1983-12-31
LU82143A1 (en) 1981-09-10
AU5529680A (en) 1980-08-14
PT70794B (en) 1981-06-11
IE49630B1 (en) 1985-11-13
FI800367A (en) 1980-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1036794B1 (en) 2-aryl-8-oxodihydropurine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same, and intermediates thereof
AU616494B2 (en) Bis-(hydroxymethyl) cyclobutyl purines and pyrimidines
US8618288B2 (en) Pyrimidine compounds as serotonin receptor modulators
US7598255B2 (en) Pyrimidine compounds as serotonin receptor modulators
CA1167840A (en) Benzoxazine derivatives
NL194205C (en) Cardiotonic carbostyril compounds and preparations containing these compounds.
US6395733B1 (en) Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
CN101277700B (en) Pyrimidine compounds as serotonin receptor modulators
NL8000715A (en) PYRIMIDO-2-BENZAZEPINES, METHODS FOR PREPARING THE SAME, AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THESE PYRIMIDO-2-BENZAZEPINES.
CN107922350B (en) Novel benzimidazole compounds and medicinal use thereof
KR20130000402A (en) Purine compounds
CZ170693A3 (en) NOVEL 4,5-DIHYDRO-4-OXOPYRROLO(1,2-a)QUINOXALINES AND CORRESPONDING AZA-ANALOGS, AND PROCESS FOR PREPARING THEREOF
GB1594867A (en) Benzodiazepine derivatives
FI95259B (en) Process for the preparation of pharmaceutically active 7-substituted-2-amino-3,5-dihydro-4H-pyrrolo / 3,2-d / pyrimidin-4-ones
El-Tombary et al. Novel triazolo [4, 3-a] quinazolinone and bis-triazolo [4, 3-a: 4, 3′-c] quinazolines: synthesis and antitoxoplasmosis effect
Rosowsky et al. 2, 4-Diaminopyrido [3, 2-d] pyrimidine inhibitors of dihydrofolate reductase from Pneumocystis carinii and Toxoplasma gondii
HU229430B1 (en) 4-oxo-3,5-dihydro-4h-pyridazino[4,5-b]-indole-1-acetamide derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4481142A (en) Pyrimido-2-benzazepines
NZ208896A (en) Benzazepine and benzoxazepine derivatives and pharmaceutical compositions
IL27364A (en) Iminopyrimidines and process for their preparation
US3810893A (en) Amino pyrimidines
DE3146599A1 (en) NEW TRIAZOLOCHINAZOLINES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM
GB1569393A (en) Purine derivates
US3311628A (en) Derivatives of pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine
AU673259B2 (en) 3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methylenecyclopentyl purines and pyrimidines

Legal Events

Date Code Title Description
A85 Still pending on 85-01-01
BV The patent application has lapsed