SU1145925A3 - Способ получени производных простаноиновой кислоты - Google Patents

Способ получени производных простаноиновой кислоты Download PDF

Info

Publication number
SU1145925A3
SU1145925A3 SU813320103A SU3320103A SU1145925A3 SU 1145925 A3 SU1145925 A3 SU 1145925A3 SU 813320103 A SU813320103 A SU 813320103A SU 3320103 A SU3320103 A SU 3320103A SU 1145925 A3 SU1145925 A3 SU 1145925A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
acid
mixture
compound
mol
hydroxy
Prior art date
Application number
SU813320103A
Other languages
English (en)
Inventor
Жеро Стефан
Клеофакс Жанин
Баррьер Жан-Клод
Сиер Андре
Original Assignee
Санофи (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Санофи (Фирма) filed Critical Санофи (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1145925A3 publication Critical patent/SU1145925A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0033—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing sulfur
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/60—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/65—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by splitting-off hydrogen atoms or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C07C45/66—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by splitting-off hydrogen atoms or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups by dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/02—Five-membered rings
    • C07D339/06—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 3, e.g. cyclic dithiocarbonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Abstract

1. способ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПРОСТАНОИНОВОЙ КИСЛОТЫ общей формулы (i) в соон ...к .,он I -группа Cv. ««-С , ОНи отличающийс  тем, что соединени  формулы (II) .. RO О где К - бензил; S D - радикал OR ел подвергают гидрогенолизу на палладии на угле в среде органического растворител  при комнатной температуре. 2. Способ по п. 1, о т л и ч а ющ и и с   тем, что в качестве органического растворител  используют смесь уксусной кислоты и этанола.

Description

f114 Изобретение относитс  к способу получени  новых производных простаноиновой кислоты, именно производных 13-оксапростаноиновой кислоты общей формулы. - гЛ JJi-группа обладающих ценными фармакологическими свойствами. Известен структурный аналог получаемых соединений - 13-азапростаноинова . кислота формулы dooH тормоз щий действие тромбоцитного (слипани  til . Цель изобретени  - получение новых производных простаноиновой кисло ты, превосход щих по своим фармаколо гическим свойствам известные структурные аналоги. Цель достигаетс  согласно способу основанному на известном методе гидрогенолиза на катализаторе, таком как палладий, на угле в среде органи ческого растворител , таких как спир ты, эфиры уксусной кислоты, простые эфиры, в присутствии кислот, например лед ной уксусной 21, соединени  формулы ..СООН ROО гбе R-5eH3un p-pafluKon подвергают гидрогенолйзу на палладии на угле в среде органического расворител , предпочтительно смеси уксусной кислоты и этанола, при комнатной температуре Целевые продукты выдел ют известньми методами.t -. Пример 1. Получение 11-(R)гидрокси-13-оксапростаноиновой кислоты . А. 1-(8)-формилпропиленацеталь-2 ( Е)-гидрокси-З-(К) оксибензилциклопентан . В трехгорлой колбе в атмосфере а та или аргона раствор ют в 20 мл су хого тетрагидрофурана 1,5 г 1-формилпропиленацеталь-3- (К)-оксибензил-1циклопентенона . После охлазвдени  до О С в раствор ввод т 2 эквивалента 1 М раствора гидрида бора в тетрагидрофуране. Смесь вьщерживают при 0°С, а затем в течение 15 мин при комнатной температуре. После этой операции осуществл ют окисление реакционной среды. Дл  этого избыток диборана разрушают при О С, прибавл   по капл м 1 мл воды, затем 1,5 мл 3 М раствора гидроокиси натри  и 3 мл перекиси водорода. После 4 ч течени  реакции ввод т карбонат натри  и разбавл ют смесь простым этиловым эфиром.Декантируют эфирсодержащуюфазу и промывают водой. После сушки на сульфате натри  осуществл ют выпаривание при пониженном давлении . Сепарируют путем хроматографии в тонком слое (растворитель: этилацетат (петролейный-эфир - 1/2), что дает 0,950 г целевого спирта (изомер) и 0,190 г исходного соединени . Таким образом получают соединение формулы Вычислено, %: С 69,04; Н 7,96. С(ь Нп 04 (мол.вес. 278,348). Найдено, %: С 68,85; Н 7,94. +5 (7,5 мг/мл). В. 1-С8)-формилпропиленацеталь-2 (К)-оксигептил-З-(Ю-оксибензилциклопентан . В а;тмосфере азота при 0°С раствор ют 0,390 г соединени , полученного на предьиущей стадии, в 10 мп N,N-диметилформамида . При посто нной температуре О С и в атмосфере азота раствор добавл ют к 0,600 г масл ной суспензии гидрида натри . После прекращени  вьщелени  водорода добавл ют 0,7 мл П-йодгептана, после чего смесь оставл ют до достижени  комнатной температуры. По истечении 2 ч реакци  закончена. Смесь охлаждают до О С и разбавл ют дихлорметаном. Избыток гидрида .разрушают при прибавлении метанола, после чего раствор выливают в лед ную воду, насьщенную хлоридом натри . После экстрагировани , дихлорметаном органическую фазу сушат на сульфате натри  и выпаривают при пониженном давлении. Сепарацию осуществл ют путем хроматографии в тонком слое, получа  таким образом 0,350 г целевого простого эфира. 3- 11 Таким образом получено целевое сорлщнеине с d.j +5 (хлороформ, 01 Г (об.) . Вычислено, %: С 73,26; Н 9,63. Сгз Hjfe 04 (мол.вес. 376,537). Найдено, %: С 73,18; Н 9,62. Использу  аналогичные действи , получают 1-(S)-форьшлпропиленацетал 2-(R)- 2-(3)-оксибензилоксигептил 3- (R)-оксибензилциклопента. Вычислено, %: С 74,00; Н 8,99. (мол.вес. 470,650) Найдено, %:С 73,96; Н 8,95. C.1-(5)-формил-2-(К)-оксигептил3- (R)-оксибензил-циклопентан. В атмосфере азота в 5 мл безводно го хлороформа раствор ют 0,740 г сое динени , полученного на предьщущей стадии, после чего ввод т 20 мл 80%-ной муравьиной кислоты и осущест вл ют контроль за ходом реакции с помощью хроматографии в тонком слое (растворитель: хлороформ). По истечении 24 ч снова добавл ют 10 мл муравьиной кислоты и вьщержива ют реакционную смесь в атмосфере азо та в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждают и вво д т в нее бикарбонат натри . Когда рН 4, полученный раствор выливают в лед ную воду, насыщенную хлоридом натри . Водную фазу извлекают дихлор метаном. Органическую фазу промывают водным раствором бикарбоната натри  до нейтральной реакции, а затем в ,воде. После сушки на сульфате натси  осуществл ют выпаривание в окрашенном сосуде, получают 0,630 г светложелтого масла. Таким образом получают целевое соединение. ИК-спектр: зона 1705 см S, М, . Аналогично получают 1-(5)-формил2- (R)- 2-(S)-оксибензилоксигептил 3- (R)-оксибензилциклопентан. S, М, . D.1-(8)-6-кар$окси-1-гексенил-2 (R)-OKCHrenTmi-3-(R)-оксибензилциклопента и. К 0,940 г гидрида натри прибавл  ют 19,6 мл свежедистиллированного диметилсульфоксида, после чего смес нагревают до 1 ч. Зеленоватосерый раствор метилсульфинилметида натри ,затем перенос т в трехгорлую колбу, содержащую 4,48 г бромвда (5-карбоксипентил)-трифенилфосфони  поддерживаемого в атмосфере аргона. Смесь вьщерживают 1 ч при температуре окружающей среды, при этом окраска смеси мгновенно измен етс  на красную. После этого раствор ют в 19 мл диметилсульфоксида 0,624 г соединени , полученного на предьщущей стадии, и по капл м ввод т его в указанный раствор.. Реакционную смесь выдерживают примерно 8 ч при комнатной температуре, затем смесь выливают в лед ную воду, содержащую некоторое количество бикарбоната натри , после чего колбу промывают смесью простой этиловый эфир/петролейный эфир - 1/1. Собирают водную фазу и осуществл ют подкисление до значени  рН 3 путем добавлени  щавелевой кислоты. Четьфехкратно промывают водную фаз.у простым этиловым эфиром и собирают эфирсодержащую фазу. Полученную смесь очищают путем хроматографии в колонне (элюант: этилацетат/петролейный эфир 1/1 ). Таким образом получено целевое соединение. Выход 33%. (хлороформ , ,35 Р (об.). Вычислено) %: С 7-4,95; Н 9,68. Сгь Н40 (мол .вес. 416,606), Найдено, %: С 75,17; Н 9,70. S.M; . Аналогично получают 1-(5)-6-карбокси-1-гeкcил-2- (R)-C2-(S)-оксибензилоксигептил} -3-(R) -оксибензилциклопентан . Вычислено, %: С 75,25; Н 9,07, CjjHqhOs- (мол,вес, 510,715). Найдено, %: С 75,19; Н 9.,О, S.M; , Е. 11-(R)-гидрокси-13-оксапроста-г ноинова  кислота. Соединение, полученное на стадии 1),раствор ют в смеси уксусна  кислота/этанол - 1/1 в присутствии угл , покрытого пленкой паллади  10Z, После 48 ч гидрогенизации, осуществл емой в устройстве Парра, реакционную смесь фильтруют через бумагу Ватманн, а затем подвергают хроматографии в колонке. Таким образом получена , 11-(R)-гидрокси-1З-оксапростаноинова  кислота. Выход 90%. D +19(хлороформ, ,73 Р (об.). Вычислено, %: С 69,47; Н 11,04, С(5 36 Oi (мол,вес.: 328497). Найдено, %: С 69,54; Н 10,97, S.M, , S114 Аналогично получают 11-(К)-гидрокси-13-oKca-15- (S)-гидроксипростаноиновую кислоту. Вычислено, %: С 66,24; Н 10,53. С Н.лб Ог(мол.вес.: 344,492). Найдено, %: С 66,18; Н 10,60. S.M. . П р и м е р 2. Получение 11-(R)Гидрокси-13-оксапростаноиновой кислоты . А. 2-(5)-формилпропиленацеталь-3 (R)-гидрокси-4-(Ю-оксибензилциклог пентанонэтилендитиоацеталь. В трехгорлой колбе емкостью 50 мл поддерживаемой в атмосфере азота, раствор ют 0,700 г (2-формилпропш1енацеталь-4- (К)-оксибензил-2-циклопентенонэтилендит .иоацетал  в приблизительно 5 мл только что дистиллированкого тетрагидрофурана. С. помощью шприца медленно при и в атмосфере азота ввод т 10 мл 1 М раствора гидрида бора (ВРз) в тетрагидрофуране . Реакционную среду вьщерживают приблизительно 15 ч при комнатной температуре, при этом осуществл   барботирование слабым потоком азота. Образующийс  боран затем окисл ют. Дл  этого удал ют избыток гидрида путем медленного введени  воды (пример но 2 мп) при ОС. Посто нно при той же температуре прибавл ют 2 мп 3 М раствора гидроокиси натри , а затем 2 мл 30%-ной перекиси водорода дл  окислени  получаемого соединени . Через 4 ч течени  реакции разбавл ют реа.кционную среду дихлорметаном и выливают полученный раствор в лед ную воду, насыщенную хлоридом аммони  . Восстанавливают раствор в дихлорметане и промывают органическую фазу водой до нейтрально реакции. После сущки на сульфате натри  осуществл ют выпаривание. Сепарацию ведут путем хроматографии в тонком слое, полученное и отделенное масло содержит немного исходного соединес
1
C ЯМР (-CDCf y IMS. ни . Собирают соединение, которое имеет низшее значение Rj (растворитель: простой этиловый эфир/Петролейньп эфир - 1/1). Таким образом получают целевое соединение, которое име т вид бесцветного масла. Выход 35%. oiu -40 (CDCfj , ,27 Р (об.). Вычислено, %: С 58,66; Н 6,56. Нэ1 SgO (мол.вес.: 368,52). Найдено, %: С 58.,99; Н 6,74. ЯМР (протон) при 250 мГц (CDCfj) IMS. 5(ppm)
S.M.
711459258
В, 2-(S)-фор -шлпр,опиленацета.11Ь-3 и удал ют избыток гидрида, прибаап  
(R)-оксигептил-1-(К)--оксибензилиикло-метанол, пентанонэтилендитиоацеталь.Раствор выливают в воду, насыщенВ атмосфере азота в 5 мл N(N-диме-ную хлоридом натри , после чего востилформамида раствор ют 0,1 г соедине- sстанавливают метиленхлоридом. ни , полученного в предьщущей стадии.Органическую фазу трижды,промываЗатем этот раствор, посто нно, на-ют в воде, сушат на сульфате натри 
ход щийс  в атмосфере азота при ОС,и концентрируют. Затем осуществл ют
ввод т в суспензию 0,04 г гидридасепарацию путем хроматографии на
натри  в 5 МП N N-диметилформамида. tOтонком слое полученного масла (растПри прекращении вьщелени  водородаворитель: простой этиловый эфир/петв смесь ввод т П-йодгептан.релейный эфир - 1/1). Таким образом
Реакцию контролируют путем хрома-вид бесцветного масла. Выход 60%. тографии на тонком слое (растворитель: 5Вычислено, %: С 64,34 Н 8,20;
простой этиловый эфир/петролейныйS 13,74.
эфир - 1/1), а когда эта реакци  за-Ctf Ejg О..вес. 466,71).
кончитс , реакционную смесь снова.Найдено, %: С 64,42; Н 8,05;
охлаждают до ОС. Затем реакционнуюS 13,86. смесь разбавл ют 10 мл дихлорметана 20S.Mj .
с ЯМР (CDCEi/TMS)
получают целевое соединение, имеющее
91145925
примерно 15 дней. После фильтровани  на целите смесь выпаривают досуха.
Спектр-ЯМР 13 С и протона показывает присутствие двух соединений, при этом одно из них ненасыщенное соединение. Смесь подвергают восстановлению в присутствии тлатины Адамса и при атмосферном давлении, что приводит только к одному соединению.
o(ppm)
7,35Фенил
4,55Бензил
4,45Не (дублет) (Нб-Нг)
8 ГЦ
4,1,5H,f
3,75H2,,Hi Нзд
D.. 1-(8)-формнл-2-(К)-оксигептил .3-(R)-оксибензилциклопентан.
В 4 МП хлороформа раствор ют 0,115 г соединение, полученное на предьщущей стадии С, после чего при добавл ют 3 мп водного 50%-го раствора трифторуксусной кислоты. Реакщюнную смесь вьщерживают при комнатной температуре в течение 36 ч После присоединени  дихлорметана реакционную среду нейтрализуют бикарбонатом натри , фильтруют и восстанавливают в воде. Водную фазу промывают дихлорметаном, сушат и выпаривают .
10
Таким образом получено целевоо соединение. Выход 67%.
д + 5° (хлороформ, мг/Mii); S.M, .
вычислено, %: С 73,36; Н 9,63. С) Н56 0ч (мол.вес. 376,537) Найдено, %: С 73,18; Н 9,62. ЯМР (CDC)TMS)
Мультиплет 0-СНг(9) (цепочка)
Н,+Н8а
2Н, +2Н5-+Нде (массив)
CHjdO)
СН (П-12-13-14)
СНз(15)
Таким образом, полученна  остаточна  смесь содержит 50% целевого альдегида и остаток на 40%, образованный исходным соединением. Альдегид затем сепарируют путем хроматографии на тонком слое (растворитель: SO хлороформ).
Таким образом, получают целевое соединение
S.M. М 318 (227, 155, 129, 107, 55 92, 91, 83, 67, 65, 57, 55). ЯМР (протон) при 60 МГЦ. Дублет протона альдегида с. 9,2 ррт. I . 114 E,1-(S)-(6-карбокси-гексенил)2- (R)-оксигептил-3-(R)-оксиб ензилциклопеитан . Это соединение получено в соответ ствии со способом,описанным в примере 1D. F.n-(R)- гидрокси-13-оксапростанойнова  кислота. Это соединение получено в соответ ствии со способом, описанным в приме ре 1 Е. П р и м е р 3. Получение 9-(S)гидрокси-П- (R)-гидрокси-13-оксапростаноиновой кислоты. А. 1-(5)-оксибензил-2-формилпропш1енацеталь-4- (Е)-оксибензил-2-циклопентен . К 0,187 г гидрида натри  прибавл  ют 3 мл N,N-димeтилфopмaмидa и понижают температуру до . После этого ввод т 0,690 г 2-формилпропиленацеталь-4- (R)-оксибензил2-циклопентенола , растворенного пред варительно в 15 МП диметилформамида. Затем в атмосфере азота добавл ют 0,637 г (1,5 эквивалента) бензилбромида . Реакционную смесь вьщерживают в течение 3ч, посто нно контролиру  протекание реакции путем хроматографии на тонком слое (растворитель: хлороформ/простой этиловый эфир 3/1 ). По окончании этой операции реакционную смесь охлаждают и удал ют избыток гидрида путем присоединени  метанола. Раствор по капл м выпивают в лед ную воду, а затем восстанав ливают дихлорметаном. Органическую фазу сушат на сульфате натри , фильт руют и выпаривают досуха. Таким образом, получают целевое соединение, имеющее вид бесцветного масла. Выход 90%. б (хлороформ, ,17 Р (об.) Вычислено, %: С 75,38; Н 7,15. СгзH,ft 04 (мол.вес. 366,461) Найдено, %: С 75,35; Н 7,18. S.M. (м -1)365 г ъ« /«х л f В. 1-(8)-оксйбензш1-2-(8)-формш1пропиленацеталь-3- (Е)-гидрокси-4-(К) оксибензилциклопентан. Всю реакцию осуществл ют в атмосфере азота, аппа рат предварительно сушат при . Раствор ют в 50 мл только что дистил лированного тетрагидрофурана 3,7 г соединени , полученного на предьщущей стадии, после чего по капл м добавл ют при до 1 эквивалента торгового 1 М раствор гндрцца бора в тет рагчдрофуране. После этого смесь выдерживают при в течение 2 ч, а затем при температуре окружающей среды в течение ночи. Избыток гидрида удал ют при 0°С путем медленного присоединени  минимального количества воды. Затем осуществл ют окисление путем прибавлени  при мл 6 н. гидроокиси натри  и 1,8 мл 30%-й перекиси водорода. Реакционную смесь вы;;ерживают в течение 4 ч при комнатной температуре , после чего добавл ют карбонат кали . Реакционную среду фильтруют и тщательно промывают в простом этиловом эфире. Эфирсодержащую фазу, полученную таким образом, сушат на сульфате натри , фильтруют и выпаривают досука . Полученный спирт кристаллизуют в водном этаноле и отдел ют маточные воды путем хроматографии в колонке с гелем двуокиси кремни  (растворитель: этилацетат/петролейный эфир 1/2 ). Таким образом, получено целевое соединение, выход составл ет 45%. Т.Ш1. 76-77С (этанол/вода). йСв 148°(хлороформ, ,83 Р(об). Вычислено,.%: С 71,85; Н 7,34. Сгз Н2йОг(мол.вес. 384477) Найдено, %: С 71,86; Н 7,33. С. 1-(5)-оксибензил-2-(5)-формилпpoпилeнaцeтaль-3- (R)-oкcигeптил-4 (R)-окСибензилциклопентан. В трехгорлую колбу в атмосфере азота помещают 3 эквивалента масл ной суспензии гидроокиси натри . После промьшани  в сухом гексане прибавл ют 5 мл N,N-диметилформамида. Понижают температуру до , после чего ввод т 1 г соединени , полученного на предвдущей стадии В, растворенного предварительно в 15 мл N,Nдиметилформамида . По прекращению выделени  водорода в смесь- прибавл ют 1,4 МП п-йодгептана (мол.вес.-229, ,37). После примерно 8 ч при комнатной температуре реакционную смесь охлажают до 0°С, разбавл ют дихлорметаном и удал ют избыток гидрида путем прибавлени  метанола. Затем выпивают этот раствор на лед ную воду, насыщенную хлоридом натри , восстанавливают дихлормгтаном и сушат на сульфате натри . После выпаривани , осуществл емого в вакууме, желаемый продукт очищают путем хроматографии на колоне с гелем двуокиси кремни  (раство13 ригель: этилацетат/петролейный эфи 1/2). Таким образом, получено целевое соединение, имеющее вид бесцветног масла. Выход 75%. Вычислено, %: С 74,65; Н 8,77. С .вес. 482,66) Найдено, %: С 74,59; Н 8,82. (хлороформ, ,7 Р(об). Аналогично получают 1-(8)-оксибе зил-2-(5)- фармилпропиленацеталь-З (R)- -(5)-оксибензилоксигеп ил -4 (Е)-оксибензилциклопентан. Вычислено, %: С 74,96; Н 8,38. (мол.вес. 576,774) Найдено, %: С 74,89; Н 8,40. D. 1-(8)-оксибензил-2-(5)-формил 3-(К)-оксигептил-4-оксибензилциклопентан . В атмосфере аргона ввод т 1,5 мл водного 80%-го раствора муравьиной кислоты к 0,085 г (0,176 моль) соединени , полученного на стадии С. После примерно 8 ч при комнатной .те пературе реакционную смесь разбавл  ют сухим дихлорметаном, а затем вво д т бикарбонат натри  до получени  рН среды примерно 4. Раствор восста навливают в безводном хлороформе, промывают в воде до нейтрального зн чени  рН, сушат на сульфате натри  фильтруют и выпаривают досуха. Таким образом получают 0,063 г целевого соединени , которое имеет вид масла, желтеющего с течением вр мени. Выход 90%. , Ж-спектр: СНО 1720 см Вычислено, %: С 76,38; Н 8,54. С2 Нэб04 (мол.вес. 424581). Найдено, %: С 75,98; Н 8,49. Использу  тот же способ, получаю 1-(8)-оксибеизил-2-(8)-формил-3-(К 2-(8)-оксибензилоксигептил -4-(Е) оксибензилциклопентан. Вычислено, %: С 76,94; Н 7,97. Cjx НчгОу (мол.вес. 530,705) Найдено, %: С 77,0; Н 8,01. Е. 1-(8)-оксибензш1-2-(8)-карбо си-1-гексенил(-3-(Ю-оксигептил-4 (К)-оксибензилциклопентан. Это соеданение было получено в ответствии со способом, описанньш примере ID. Вычислено, %: С 75,82; Н 8,87. (мол.вес. 522,726) , %: С 75,60; Н 8,91. Использу  тот же способ, получа 1-(S)-оксибензш1-2-(S)-6-карбоксигексенил (2-(Ю- 2-(8)-оксибензилоксигептил-4- (К)-оксибензилциклопентан. Вычислено, %: С-76,39; Н 5,35. С о угОб (мол.вес. 628,85). Найдено, %: с 76,10; Н 8,39. F. 9- ( S )-гидрокси-П- R) -Гидрокси13-оксапростаноинова  кислота. Это соединение было получено в соответствии со способом, описанным в примере IE. Вычислено, %: С 66,24; Н 10,53 С,9 Нзй Os-(мол.вес. 344,492). Найдено, %: С 85,95; Н 10,80. . Использу  тот же способ, получают 9-(S)-гидр окси-11-(R)-гидрокси-13окса-15 (5)-гидроксипростаноиновую кислоту. Вычислено, %: С 63,30; Н 10,06. С/(9 Hji Об (мол.вес. 630,491) Найдено, %: С 63,33; Н 9,85. S.M. . . Бронхорасшир ющее действие. Это действие было вьшвлено путем контролировани  ослабл ющего действи  на трахее, вз той от морской ,свинки, предварительно сокращенной карбахолином, а именно хлоргидратом карбамоилхолина. Дл  этого трахею разрезают на спиралеобразные ленты примерно шириной 3. мм и периодически измер ют изометрическое давление препаратов , наход щихс  в питательной среде. Прикладывают начальное давление в 8, г к каждому препарату. После периода отдыха 60 мин - получают подмаксимальное сокращение при добавлении карбахолина в ванну. В ванну добавл ют n-(R)-гидрокси-13-оксапростаноиновой кислоты формулы (J), когда ответ по способности к сокращению препарата становитс  воспроизводимым или когда сокращающее действие карбахолина достигает своего максимального значени  дл  того, чтобы оценить его сокращающее действие, или когда препарат полностью сократилс  таким образом, чтобы оценить вли ние кислоты на тонус базы. В этих услови х П-(R)-гидрокси-13оксапростаноинова  кислота вызывает умеренное снижение тонуса базы препарата из трахеи морской свинки. Амплитуда этого снижени  зависит от дозы используемого производного простаноиновой кислоты. 151U Кроме того, сокращающее действТП вьфажено умеренно при концентраци х примерно равньпс от 10 до 4-10 моль П-(R)-гидрокси-13-оксапростаноиновой .кислоты на препараты, сокращенные 8-10 моль карбахолина. Сокращающее действие не подобно стимулирующему эффекту адреналиновых рецепторов 8/i ибо присутствие 10 моль пропранолола ни в чем не на поминает сокращающий эффект каждого из этих тестов. Тормоз щее действие тромбодатного слипани . Этот тест осуществл лс  in vitro на цитратсодержащей человеческой плазме при использовании тром бина в качестве агрегатирующего аген та. Слипание осуществл ли после инкубации фракции плазмы, богатой кров ными пластинками, в течение 20 мин при комнатной температуре и в присутствии 5 МП предлагаемой П-(К)гидрокси-13-оксапростанойновой кисло ты в диметилсульфоксиде концентрацией 1 мг/кл. Сравнительные образцы подвергаютс  подобной инкубации в 5 МП диметилсульфоксида. Берут пробу дл  того, чтобы определить состав тромбоксана Bj через 3 мин слипани  с 0,4 V (мп тромбина и в присутствии 100 мг/МП ИНДометацина и 100 мг/мл имцдазола (100 мп.на 400 мл фракции. богатой кров ными пластинками). Затем определ ют количество тромбоксана Bj . Благодар  этому тесту обнаружен 857 Vr/мл тромбоксана Bg в сравнительных образцах и 195 мг/мл,тромбоксана BI в присутствии исследуемого соединени . Известна  13-азопростаноинова  кислота (13-АРА) при дозировке 50 мм ингибирует полностью агрегацию пластинок , но уменьшает образование тромбоксана Bj(TXBi) только на 36%. Снижение на 77% тромбоксана Bj получают в присутствии (К)-11-окси13-оксапростаноиновой кислоты согласно изобретению, при этом снижение агрегации пластинок происходит на 47%. Эти результаты получены при дозировке 5 мл раствора этой 13-оксапростаноиновой кислоты в диметилсульфоксиде из расчета 1 мг/мл. Это количество 13-оксапростаноиновой кислотЫ эквивалентно 510 мг или 0,018 мм. Следовательно, если 13-азопростаноинова  кислота ингибирует полностью агрегацию пластинок при 50 мм, то 13-оксапростаноинова  кислота сог;ласно изобретению уменьшает - на 47% агрегацию пластинок при такой незначительной концентрации, как 0,018 мм.

Claims (2)

1. СПОСОЙ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПРОСТАНОИНОВОЙ КИСЛОТЫ общей формулы (Ϊ) отличающийся тем, что соединения формулы (II) подвергают гидрогенолизу на палладий на угле в среде органического растворителя при комнатной температуре.
2. Способ по π. 1, отлича ю~ щ и й с я тем, что в качестве органического растворителя используют смесь уксусной кислоты и этанола.
su <«> .1145925 f 1145925
SU813320103A 1980-08-12 1981-08-12 Способ получени производных простаноиновой кислоты SU1145925A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8026240 1980-08-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1145925A3 true SU1145925A3 (ru) 1985-03-15

Family

ID=10515399

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU813320103A SU1145925A3 (ru) 1980-08-12 1981-08-12 Способ получени производных простаноиновой кислоты

Country Status (8)

Country Link
JP (1) JPS5754141A (ru)
KR (2) KR840002175B1 (ru)
AT (1) AT378179B (ru)
BE (1) BE889905A (ru)
HU (1) HU185645B (ru)
MA (1) MA19238A1 (ru)
SU (1) SU1145925A3 (ru)
ZA (1) ZA814947B (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3346657C1 (de) * 1983-12-23 1985-01-24 Braun Ag, 6000 Frankfurt Schwinghebelantrieb fuer elektrische Kleingeraete
DE3346655C1 (de) 1983-12-23 1985-01-24 Braun Ag, 6000 Frankfurt Vorrichtung zur Umwandlung der Drehbewegung eines Exzenters in eine hin- und hergehende Bewegung

Also Published As

Publication number Publication date
KR840002175B1 (ko) 1984-11-26
JPS5754141A (ru) 1982-03-31
ATA354581A (de) 1984-11-15
KR850002757A (ko) 1985-05-15
ZA814947B (en) 1982-07-28
HU185645B (en) 1985-03-28
KR830006158A (ko) 1983-09-17
KR850000670B1 (ko) 1985-05-09
AT378179B (de) 1985-06-25
MA19238A1 (fr) 1982-04-01
BE889905A (fr) 1982-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1128830A3 (ru) Способ получени производных аминоэтанола или их солей
EP0045118B1 (en) Intermediates for the synthesis of bicyclo (2,2,1) heptanes and bicyclo (2,2,1) hept-2z-enes
NO167302B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av biologisk aktive sammensetninger.
CH636096A5 (de) Bicyclische prostaglandine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate.
CH635813A5 (fr) 1,9-dihydroxyoctahydrophenanthrenes et medicament les contenant.
US4320136A (en) 8-Aza-16,16-difluoroprostanoids
EP0051917B1 (en) Benzofuran ethanolamine derivatives, processes for their preparation, and their use in medicine
SU731895A3 (ru) Способ получени аналогов простагландина или их солей
SU1145925A3 (ru) Способ получени производных простаноиновой кислоты
Tai et al. Preparation of streochemically pure sex pheromone components of the pine sawfly (Neodiprion sertifer) and field tests of the synthetic compounds
SU1547707A3 (ru) Способ получени транс-этил-1,2,3,4-тетрагидро-6,7-метилендиокси-4-оксо-1-/3,4,5-триметоксифенил/нафталин-2-карбоксилата
FI70009B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya 1,5-disubstituerad-2-pyrrolidonfoereningar vilka har prostaglandinliknande biologiska egenskaper
Bindra et al. An efficient route to intermediates for the synthesis of 11-deoxyprostaglandins
Van der Eijk et al. A simple and mild method for the removal of the NIm-tosyl protecting group
FI62528C (fi) Ett nytt foerfarande foer framstaellning av 1-(3,5-dihydroxifenyl)-1-hydroxi-2-(1-metyl-2-(4-hydroxifenyl)-etyl)-aminoetan
JPH0453877B2 (ru)
Shibasaki et al. Total synthesis of the carbon analog of Δ6-PGI1
EP0001270A1 (de) Neue Prostacyclin-Analoga, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Behandlung von Herzkreislauf-Krankheiten
SU520038A3 (ru) Способ получени (1-бис-аралкил-аминоалкил)аралкоксибензиловых спиртов или их солей, рацематов или оптически-активных антиподов
EP0050849B1 (en) 4,5-unsaturated prostanoic acid derivatives
US4009172A (en) 2,3,3A,6,7,7A-Hexahydro-thieno[3,2-b]pyridin-(4H)5-ones
US3641097A (en) Preparation of phenylalanine derivatives and novel intermediates
SU614746A3 (ru) Способ получени аналога простагландина
US4377704A (en) Hetero-prostaglandin derivatives and processes for preparing them
Hwang et al. Synthesis of the stereoisomeric mixture of the compound having the proposed structure for “auxin b lactone”