SU1126209A3 - Способ получени 2-замещенных 1,4-бензодиазепинов - Google Patents
Способ получени 2-замещенных 1,4-бензодиазепинов Download PDFInfo
- Publication number
- SU1126209A3 SU1126209A3 SU762356801A SU2356801A SU1126209A3 SU 1126209 A3 SU1126209 A3 SU 1126209A3 SU 762356801 A SU762356801 A SU 762356801A SU 2356801 A SU2356801 A SU 2356801A SU 1126209 A3 SU1126209 A3 SU 1126209A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- residue
- methyl
- mol
- phosphorus oxychloride
- heated
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D245/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D245/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D245/06—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ЗАМЕ11ЩННЫХ 1,4-БЕНЗОДИАЗЕПИНОВ общей формулы
Description
1 Изобретение относитс к способу получени 2-замегценнь1х 154 бензоди азепинов общей формулы I /СН2 ,к-снС где R - водород или галоиду R,j - водород или галоид или три фторметильна группа, Ri - водород или апкштьна груп па С Cg« Соединени общей формулы (I) обладают ценными фармакологическими свойствами, в частности антиконвуль сивными, седативными и мускульнорелаксирующими , а также снимающими страх и агрессивность действием, что позвол ет использовать их как транквилизаторы, гипнотики и антиэп лептики. Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату к изобретению вл етс способ получени 2-замещенных производных 1,4-бензодиазепинов , заключающийс в том, что ацилдиамин общей формулы N(R)CH2CH(R) где R - водород или низший алкил, R - окси- или ацилоксигрУппа, кольца А и В могут быть за мещены нитротрифторметильной , алкильной, алкоксильной группой или атомом гал гена, или их солей, подвергают взаимодействию при нагре вании с хлорокисью фосфора, вз той в избытке. Полученную реакционную смесь пос ле удалени избытка хлорокиси.фосфо ра обрабатывают нуклеофштьным реагентом при повышенной температуре в присутствии инертного растворител Целевой продукт вьвдел ют и свободно состо нии или в виде соли 1j . Основными недостатками известного способа вл ютс значительное врем циклизации и невысокий выход целевого продукта. 9 Целью изобретени вл етс повышение выхода целевого продукта и сокращение времени реакции. Поставленна цель достигаетс тем, что согласно способу получени соединений общей формулы (I), заключающемус в том, что ацилдиамин общей формулыСтт) R/Лк-СНг GH-CHa-NH-C I I подвергают взаимодействию с хлорокисью фосфора, при Э.ТОМ хлорокись фосфора используют в количестве 7 17 моль на 1 моль ацилдиамина и процесс циклизации ведут при температуре ее кипени . Реакционную смесь после отделени избытка хлорокиси фосфора обрабатывают нуклеофштьным реагентом при повьшенной температуре в присутствии инертного растворител . Целевой продукт вьщел ют в свободном состо нии или в виде соли. В -качестве нуклеофильных реагентов используют гидроокись щелочного металла , карбонат щелочного металла, карбоксилат или алкогол т щелочного металла, содержащий алкил С.-С, Предпочтительными вл ютс соединени натри и .кали . В качестве растворител при использовании аадкогол тов щелочных металлов используют соответствующие спирты. Могут быть использованы и другие апротонные растворители, такие как диметилсульфоксид, диметилформамвд триамид гексаметилфосфорной кислоты. Гидроокиси и карбонаты щелочных металлов используют обычно в виде их водных растворов, в соответствующем случае, в присутствии растворител , который смешиваетс с водой KaJf диоксан, тетрагидрофуран. Пример 1. 70 г N -фенил-N -мeтшI-N2- (2-xлopбeнзoил)-2-oкси-1 ,3-ди.аминопропана нагревагют в 350 мл оксихлорида фосфора (отношение исходного ацилдиаминпропача к POCf - 1 г к 7,8 г 1 моль к 17 моль) в течение 2,5 ч с обратным холодильником до Т.кип. (108-110С). После этого избыточное количество оксихлорида фосфора отгон ют в вакууме , остаток перенос т в 500 мл хлороформа.и хорошо перемешивают с 200 г льда, 200 мл воды и 200 мл концентрированной натриевой щелочи. Органичеекую фазу отдел ют, промывают водой до нейтральной реакции, высушивают над сульфатом натри и испар ют . -Остаток в течение 3 ч переме шивают с 250 МП эфира, смешивают с 100 г У -глинозема и отфильтровывают . После отгонки эфира остаетс 50 г сьфого продукта, который состоит из смеси 1-метш1-2-хлорметил-5- (2-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепина и 1-метил-3-хлор-6- (2 -хлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидро -1,5-бензодиазедина. Сырой продукт внос т в 750 мл метанола, в котором предварительно раствор ют А г натри , и нагревают в течение 5 ч с обратным холодильником. После этого растворитель отгон ют, остаток раствор ют в 250 МП толуола и промыв.ают водой до нейтральной реакции. Органическую фазу рсорошо перемешивают с 200 г AfjO в стадии активности II-HI, основной (стандарт Fa. Merck) и фильтруют. Растворитель отгон ют. Остаток (43 г), который состоит из 1-метил-2-мет.оксиметил-5- (2 -хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4 тбензодиазепина, раствор ют в 800 мп метиленхлорида и нагревают с 24,5 г N-бромсукцинимида в течение 24 ч с обратным холодильником. После этого растворитель отгон ют и остаток раствор ют в смеси, состо щей из 125 мл эфира и 125 мл толуола. Основание экстрагируют достаточным количеством разбавленной сол ной кислоты (20%). Затем добавлением концентриро ванной натриевой щелочи вьздёл ют осно вание и экстрагируют 125 мл эфира. Добавлением раствора газообразной сол ной кислоты в эфире осаждают гид рохлорид и перекристаллизовывают ег из 150-250 мл этанола. Выход составл ет 25,3 г 7-бром-1-:метил-2-ме .токсиметил-5-(2 -хлорфенил )-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепина в виде гидрохлорвда. Т. пл. 19Э-196°С. Вычислено, %: Вг 18,6; Cf 16,4, Найдено, %: Вг 18,8 С1 16,1, Подобным образом, за исключением того, что примен ют натрий в этаноле вместо метанола, можно получить 7-бром-1 метил-2-этоксиметил-5-- 2-хлорфенил ) -2,3-дигидро-1 Н-1,4-бензодиазе пин (идентичный с продуктом, полученным по примеру 2). Пример 2. 70 г Н -фенил-Н -метил-Ы2- (2 -хлорбензоил;)-2-окси -1,3-диаминопропана нагревают с 350 мл оксихлорида фосфора (отношение исходного ацилдиаминпропана к - 1 г к 7,8 г 1 моль к . 17 моль в течение 2,5 ч с обратным холодильником до Т. кип. (108-1Ю С). Затем избыточное количество оксихлорида фосфора отгон ют, остаток внос т в 400 мл хлороформа и встр хивают с 400 мл лед ной воды и 200 мл концентрированной натриевой щелочи. Хлороформную фазу промывают водой до нейтральной реакции, высушивают над сульфатом натри и выпаривают. Остаток (74,6 г) раствор ют в 1000 мл метиленхлорида и нагревают с 41,6 г N-бромсукцинимидом в течение 24 ч с обратным холодильником. Растворитель отгон ют и остаток раствор ют в смеси ,состо щей из 250 мп толуола и 250 МП эфира. Основание экстрагируют разбавленной сол ной кислотой (20%) и в результате обработки концентрированной натриевой щелочью и толуолом перевод т в толуольную фазу. Толуольную фазу фильтруют последовательно через 150 г Af-Oa в стадии активности II-III (стандарт Fa. Merck) и 150 г AJ в стадии активности 1, основной (стандарт Fa.Merck). Посйе испарени толуола вьвдел ют 35,5 г масл нистой смеси, состо щей из 7-бром-1-метил-2-хлорметил-5- (2 -хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1 ,4-бензодиазепина h 8-бром-1-метил-З-хлор-б- (2-хлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1 , 5-бензодиазецина. Смесь раствор ют в 750 ми этанола, в котором предварительно было-растворено 6,5 г натри , и нагревают в течение 24 ч с обратным холодильником . Затем этанол отфильтровывают, остаток раствор ют в 300 мл хлороформа и промывают- водой до нейтральной реакции. .Органическую фазу отдел ют и высушивают над сульфатом натри . Растворитель отгон ют и остаток (24 г) фильтруют со смесью толуол/хлороформ (9:1) через 50 г окиси.,алюмини (стандарт Fa. Merck). После отгонки растворител остаток раствор ют в ацетоне и смещивают с раствором газообразной сол ной кислоты в эфире до кислой реакции. При этом осаждаетс гидрохлорид в виде желтых кристаллов, которые собирают и перекристаллизовывают из этанола (100 200 мл), Получают 7-бром-1-метнл-2-этоксиметнп-5- (2-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1 ,4-бензодиазепина в виде гидро хлорида с выходом 15,6 г. Т. пл.191194с . Вычислено, %: Вг 18,0; Ct 15,9. Найдено, %: Вг 18,3} Ct 15,6. , Подобным образом при применении раствора натри в метаноле получают 7-бром-1-метил-2-метоксиметш1-5-(2 -хлорфенип )-2,3-дигидро-1Н-1,4-бен .зодиазепин из смеси, состо ще й из 7-бром-1-метил-2-хлорметил-5-(2 -хло фенил) -2, 3-дигидро- 1 Н- 1 , 4-бенз9Диазе пина и 8-бром-1-метил-3-хлор-6г(2-хлорфенил )-1,2,3,4-тетрагндро-1,5-бензодиазецина . г (4-6poM- .. . 3. 70 Пример фeнил)-N -мeтил-N2-(2-xлopбeнзoШI)-2-окси-1 ,3-диаминопропана нагревают в 250 мл оксихлорида фосфора (отноше ние исходного аирлдиаминпропана к POCtj - 1 г к 6 г 1 моль к 15 моль в течение 2,5 ч с обратным холодильНИКОМ до Т. кип. (t08-110c). После этого избыточное количество оксихлорида фосфора отгон ют и остаток с 50 МП воды и 500 мл метипизобутнлкетона перемешивают так долго, пока не по в тс сверкающие красные крис -....« таллы. Кристаллы собирают и перемешивают с хлороформом, льдом, водой и натриевой щелочью. Осадок, полученны из хлороформовой фазы, обрабатывают 200 мл эфира и 100 г У -глинозема После фильтрации и отгонки раствори тел получают масл нистый рстаток (30 г), который состоит из 7-бром- -метш1-2-хлорметипг5- (2 -хлорфе нил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепина и 8-бром-1-метш1-3-хлор-6-(2 -хлорфенил )-,2,3,4-тетрагидро-1,5 бензодиазецина. Из смеси можно полу чить с раствором натри и метанола 7 -бр ом-1 -ме тил- 2-меток ст1етш1- 5- ( 2 -хлор(5енил ) - 2,3-дигидро-1 Н-1,4-бензодиазепин или с натрием в этаноле 7-бром-1 -метил- 2-этоксиметил- 5- ( 2 -хлорфеНИЛ )-2,3-дигидро-1Н-1,4-6ензодиазепин . Пример 4. 250 г Н|-метил-N -фeнил-NJ- (2 -хлорбензоил)-2-окгси-1 ,3-диаминопропана нагревают в 500 ftn оксихлорида фосфора (отношение исходного ацилдиаминпропана к - 1 г к 3,3 г ,1 моль к 7 моль) в течение 4 ч с обратным холодильником до Т. кип. (108-110°С). Смесь выливают в лед ную воду и экстрагируют хлороформом. Соединенные органические фазы про№гоают натриевой ще- . лочью, сушат над судьфатом натри и испар ют в вакууме. Получают 255 г сырого продукта, который раствор ют в. 300 мл толуола и нагревают вместе с раствором 50 г натри в 1,4 л метанола в течение 24 ч с обратным холодильником. Раствор после этого (Упаривают приблизительно до 800 мл, выпивают в лед ную воду и экстрагируют приблизительно 4 л метиленхлорида . После высушивани над сульфатом , натри раствор концентрируют приблизительно до Зли нагревают со 150 г N-бромсукцинимида в течение 7 ч с обратным холодильником. Реакционный раствор промьтают разбавленной натриевой щелочью, высушивают над сульфатом натри к испар ют в вакууме. Остаток внос т в толуол и фильтрз о через глинйзем. Толуол отгон ют , остаток внос т в 2,5 л ацетона , и в результате пропускани газообразного хлористого Водорода выпадает гидрохлорид. Получают 163,5 г 7-бром-1-метил-2-метоксимеТ1Ш-5- (2-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1 ,4-бензодиазепингидрохлорида с . П р и м.е р 5. 270 г N -MeTH-N - (4-клорфеншг)-Н2-(2 -хлорбензоил)-2-окси-1 ,3-диакинопропана внос т при перемешивании в 550 мл оксихлорида фосфора (отношение исходного ацилдиаминпропана к POCTj - 1 г к 3,4 г 1 моль к 7j9 моль). После . этого смесь нагревают в течение 4 ч с обратным холодильником до Т. кип. (108-110 С). Охлаждают до , выливают в лед ную воду и экстрагируют метиленхлоридом. Соединенные органические фазы встр хивают с натриевой щелочью, высушивают над .сульфатом натри и выпаривают в вакууме. Получают 275 г сырого продукта, который нагревают с 330 г ацетата натри в 1,1 л диметилформамида в течение 2 ч др , После фильтрации диметилформамид отгон ют в вакууме, оста-т ток раствор ют в 1,2л метанола и нагревают с 240 мл 20%-ной натриевой щелочи в. течение 30 мин с обратным холодильником. Отфильтровывают, отгон ют растворитель в вакууме и выливают остаток в 5 л воды. Выпавший продукт отсасывают, промывают водой и перемешивают с ацетоном в течение 2 ч. Получают 112 г 7-хлор-1-метил-2-оксиметил-5- (2-хлорфенил)-2,3-ДИГИДРО-1Н-1 ,4-гбензодиазепина, который перекристаллизовывают из 1 л изопропанола и получают кристаллы с Т. пл. 172-174°С. . Пример 6. 600 г Nj-метил-NJ-{4 -хлорфенш1)-К -хлорбензоил)-2-ОКСИ-1 ,3-диаминопропана внос т в 2,6 л оксихлорида фосфора (отношение исходного ацилдиаминпропана к POCfj 1 г к 7,2 г 1 моль к 16,6 моль) и нагревают в течение 2,5 ч с обратным холодильником до Т, кип. (ЮВ-ИО С) Непрореагировавший избыточный оксихлорид фосфора отфильтровывают, оста Тток внос т в хлороформ и выливают в лед ную -воду. Хлороформную фазу отде л ют, сушат над сульфатом натри и испар ют в вакууме. Остаток дл крис тдллнзации внор т в метипизобутилкетон и кристаллизат.отсасьшают. Получают 320,7 г смеси, состо щей из 7-хлор-1-метш1-2-хлорметил-5-(2 -хлорфеншт )-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепингидрохлорида и 8-хлор-1-метил-3-хлор-6- (2 -хлорфенил)-1,2,3 4-тетрагидро-1,5-бензодиазепингидрохлорида . Из маточного раствора можно вьщелить дополнительно 131 г смеси гидрохлоридом. 125 г этой смеси нагревают в 1,2 л диоксана и 820 мл воды с 880 м 20%-ного раствора карбоната натри в течение 1 ч с обратным холодильником . Растворитель отгон ют в вакууме и водную фазу экстрагируют хлороформом .. Раствор хлороформа высушивают над сульфатом натри , испар ют и твердый остаток перемешивают с ацетоном . Получают 68,5 г 7-хлор-1-метш1-2-гйДрометил-5- (2 -хлорфенил) -2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепина с Т. пл. 172-174°С. Пример 7. 151 г Ы|-фейил-Н -метил-Ы2- (2 -фторбензоил)-2-окси-1 ,3-диаминапропана нагревают в 430 мл оксихлорида фосфора (отношение исходного ацилдиаминпропана к 55 POCfj - 1 р к 4,8 г 1 моль к 9,4 моль) в течение 3 ч с обратным холодильником до Т. кип. (108-110 С) . После этого избыточное количество оксихлорида фосфора отгон ют в вакууме , остаток внос т в 1000 мп хлороформа и хорошо смешивают с 200 г льда, 200 мл воды и 200 мл концентрированной натриевой щелочи. Органическую фазу отдел ют, промывают водой до нейтральной реакции, высушивают над сульфатом натри и вьтар вают. Остаток перемешивают в течение 3 ч с 500 мл эфира, смешивают с 100 г /-глинозема и фильтруют. После испарени эфира остаетс 110 г сырого продукта, который состоит из смеси 1-метил-2-хлорметш1-5-(2 -фторфенид)-1Н-2 ,3-дигидро-1,4-бензодиазепина и 1-метил-3-хлор-6-(2-фторфенил)-1 ,2,3,4-тетрагидро-1,5-бензодиазецина . Сьфой продукт внос т в 1,5 л метанола, в котором предварительно раствор ют 8,9 г натри , и нагревают в течение 5 ч с обратным холодильником . После этого растворитель отгон ют , остаток раствор ют в 500 мл толуола .и промывают водой до нейтральной реакции Органическую фазу {Пропускают через 200 г в стадии активности II-III основной (стандарт Fa. Merck) и фильтрзтот. Растворитель отгон ют. Остаток (93 г), который состоит из 1-метил-2-метоксиметил-5-(2-фторфенил )-1Н-2,З-дигидро-1,4-бензодиазепина , раствор ют в 1200 мп метиленхлорида и кип т т с 53 г N-бромсукцинимида в течение 24 ч с обратным холодильником. После этого растворитель отгон ют, остаток раствор ют в смеси, состо щей из 250 мп эфира и 250 мл толуола. Основание экстрагируют достаточным количеством разбавленной сол ной кислоты (20%). Затем основание осаждают добавлением концентрированной натриевой щелочи и экстрагируют эфиром (250 мп).В результате добавлени раствора газообразной сол ной кислоты в э4нфе осаждаетс гидрохлорад, который перекристаллизовьшают из 200-300 мп этанола. Выход составл ет 60,2 г 7-бром- -1-метил-2-метоксиметил-5-(2 -фторфенил ) -1 Fi-2, З-дигидро-1 , 4-бенэодиазепина в виде гидрохлорида с Т.пл. 1ВЗ-185°С. Вычислено, %: С 52,3, Н 4,6; N 6,8; Вг .19,3; С€ 8,6.
Найдено, %: С 52,3; Н 4,7i N 6,4; Вг 19,4,- Ct 8,3.
Пример 8, 70 г N -фенил-N -MeTHn-N2- (2 -хлорбензоил)-2-окси-1 ,3-диаминопропана нагревают с 350 мл оксихлорида фосфора (отношени исходного ацшвдиаминпропана к POCfj1 г к 7,8 г 1 моль к 17 моль) в течение 2,5 ч с обратным холодильником до Т. кип. (108-110 С). Затем избыточное, количество оксихлорида фосфора отгон ют, остаток внос т В 400 мл хлороформа и встр хивают с лед ной водой (400 мл) и 200 мл концентрированной натриевой щелочи. Хло роформную фазу промывают водой до нейтральной реакции, высушивают над сульфатом натри и испар ют, остаток (74,6 г) раствор ют в 1000 мл метиленхлорида и кип т т с 41,6 г N-бромсукцинимида в течение 24 ч с обратным холодильником. Растворитель отгон ют и остаток раствор ют в смеси , состо щей из 250 мл толуола и 250 мл эфира. Основание экстрагируют разбавленной сол ной кислотой (20%) и вьщел ют в результ ате обработки концентрированной натриевой щелочью и толуолом. Толуольную фазу фильтруют через 150 г Af20(B стадии активности ) II-III (стандарт Fa.Merck) и 150 г стадии активности 1 основной (стандарт Fa. Merck).
После испарени толуола вьщел ют г масл нистой смеси, состо щей из 7-бром-1-метил-2-хлорметил 5-(2 -хлорфенил )-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепина и В-бром-У-метил-З-хлор-6- (2 хлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидпр-1 ,5-бензодиазецина, .которую нагревают с 750 мл изопропанола, в которо предварительно раствор ют 6,5 г натри , в течение 24 ч с обратным холодильником . После этого изопропанол отгон ют, остаток раствор ют в 300 мл хлороформа и промывают водой до нейтральной реакции. Органическую фазу отдел ют, высушивают над сульфатом натри и растворитель отгон ют. Остаток (24 г) фильтруют через 500 г окиси, алюмини в стадии активности I (стандарт Fa. Merck) смесью толуол/ /5слороформ (9:1). После отгонки растворител остаток раствор ют в ацетоне и смешивают с раствором газообразной сол ной кислоты в эфире до кислой реакщ1И. При этом вьтадает гидрохлорид в виде желтого кристаллизата , который собирают и перекристаллизовывают из этанола (100-200 мл).
Получают 7-бром-1-метил-2-изопропоксиметйл-5- (2-хлорфенил)-1Н-2 ,3-дигидро-1,4-гбензодиазепина в виде гидрохлорида с выходом 15,6 г с Т.пл. 189-191,.
Вычислено, %: С 52,4 Н 5,1; N 6,1, Вг 17,4, С 15,5.
Найдено, %: С 52,6; Н 5,0,« N 6,0; Вг 17,2; Ct 15,2.
В таблице приведены соединени общей формулы (I), полученные, как описано в примерах 1-8.
Способ позвол ет исключить контооль за процессом.
СНз
CH-ORj
N - CH:
cf
СзН
CF, СИ,
15,5
Cf 15,5 Вг 17,4
17,1
С 7,5
7,5
Вг 16,9
17,2
Claims (2)
- СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ
- 2-ЗАМЕЩЕННЫХ 1,4-БЕНЗОДИАЗЕПИНОВ общей формулы где R| - водород или галоид;- водород или галоид или три4 фторметильная группа;R·; - йодород или алкильная группа С,-Cg, путем взаимодействия ацилдиамина общей формулы g^· N-CHг СН-СНг-NH-CСН3 ОН 0 ‘где R^ и R2 с хлорокисью имеют указанные значения, фосфора, взятой в избытке, при нагревании с последующим отделением избытка хлорокиси фосфора, обработкой реакционной смеси нуклеофильным реагентом, выбранным из группы, содержащей щелочь, карбонат щелочного металла, карбоксилат щелоч ного металла или алкоголят щелочного металла, содержащий алкил С^-С6, при повышенной температуре в присутствии инертного растворителя, и выделением целевого-продукта, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта и сокращения времени реакции, хлорокись фосфора используют в количестве 7 17моль на 1 моль ацилдиамина и процесс ведут при температуре ее кипения.>
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2520937A DE2520937C3 (de) | 1975-05-10 | 1975-05-10 | 7-Brom-1 -methyl^-alkoxymethyl-S-(2-halogenphenyl)-lH-23-dihydro-l,4benzodiazepinderivate, deren Säureadditionssalze und pharmazeutische Präparate |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU1126209A3 true SU1126209A3 (ru) | 1984-11-23 |
Family
ID=5946275
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU762356801A SU1126209A3 (ru) | 1975-05-10 | 1976-05-07 | Способ получени 2-замещенных 1,4-бензодиазепинов |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
JP (2) | JPS51149293A (ru) |
AR (1) | AR209361A1 (ru) |
AT (1) | AT353274B (ru) |
AU (1) | AU498994B2 (ru) |
BE (1) | BE841549A (ru) |
CA (1) | CA1063107A (ru) |
CH (1) | CH626076A5 (ru) |
CS (1) | CS193075B2 (ru) |
DD (1) | DD124600A5 (ru) |
DE (1) | DE2520937C3 (ru) |
DK (1) | DK145930C (ru) |
ES (1) | ES447737A1 (ru) |
FI (2) | FI62072C (ru) |
FR (1) | FR2310765A1 (ru) |
GB (1) | GB1477999A (ru) |
GR (1) | GR60311B (ru) |
HU (1) | HU174020B (ru) |
IL (1) | IL49548A (ru) |
MX (1) | MX3903E (ru) |
NL (1) | NL187631C (ru) |
NO (1) | NO146238C (ru) |
NZ (1) | NZ180812A (ru) |
PH (1) | PH14964A (ru) |
PT (1) | PT65083B (ru) |
SE (1) | SE422938B (ru) |
SU (1) | SU1126209A3 (ru) |
YU (1) | YU117076A (ru) |
ZA (1) | ZA762785B (ru) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2720968C2 (de) * | 1977-05-10 | 1986-05-07 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | N↓1↓-Acyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane und Arzneimittel |
DE2835708A1 (de) | 1978-08-16 | 1980-03-06 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Neue eckige klammer auf 1,2 eckige klammer zu-anellierte 7-phenyl-1,4-benzodiazepinderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel |
DE3138769A1 (de) * | 1981-09-30 | 1983-04-14 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | 7-brom-5-(2-halogenphenyl)-1h-2,3-dihydro-1,4- benzodiazepin-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
JP4940065B2 (ja) * | 2007-08-29 | 2012-05-30 | トヨタ紡織株式会社 | グリースの塗布方法 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2265370C2 (de) * | 1972-05-03 | 1982-12-02 | Kali-Chemie Ag, 3000 Hannover | 6-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocinderivate |
-
1975
- 1975-05-10 DE DE2520937A patent/DE2520937C3/de not_active Expired
-
1976
- 1976-05-04 CH CH558376A patent/CH626076A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-05-06 BE BE166811A patent/BE841549A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-05-06 SE SE7605200A patent/SE422938B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-05-07 FR FR7613858A patent/FR2310765A1/fr active Granted
- 1976-05-07 AT AT335776A patent/AT353274B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-05-07 CS CS763060A patent/CS193075B2/cs unknown
- 1976-05-07 FI FI761284A patent/FI62072C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-05-07 SU SU762356801A patent/SU1126209A3/ru active
- 1976-05-07 HU HU76KA1459A patent/HU174020B/hu unknown
- 1976-05-07 NO NO761581A patent/NO146238C/no unknown
- 1976-05-07 DK DK205676A patent/DK145930C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-05-08 GR GR50664A patent/GR60311B/el unknown
- 1976-05-08 ES ES447737A patent/ES447737A1/es not_active Expired
- 1976-05-10 AR AR263241A patent/AR209361A1/es active
- 1976-05-10 MX MX76218U patent/MX3903E/es unknown
- 1976-05-10 ZA ZA762785A patent/ZA762785B/xx unknown
- 1976-05-10 AU AU13779/76A patent/AU498994B2/en not_active Expired
- 1976-05-10 CA CA252,134A patent/CA1063107A/en not_active Expired
- 1976-05-10 YU YU01170/76A patent/YU117076A/xx unknown
- 1976-05-10 PT PT65083A patent/PT65083B/pt unknown
- 1976-05-10 GB GB1919676A patent/GB1477999A/en not_active Expired
- 1976-05-10 DD DD192758A patent/DD124600A5/xx unknown
- 1976-05-10 JP JP51053113A patent/JPS51149293A/ja active Granted
- 1976-05-10 NL NLAANVRAGE7604974,A patent/NL187631C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-05-10 PH PH18415A patent/PH14964A/en unknown
- 1976-05-10 IL IL49548A patent/IL49548A/xx unknown
- 1976-05-10 NZ NZ180812A patent/NZ180812A/xx unknown
-
1981
- 1981-11-19 FI FI813680A patent/FI813680L/fi not_active Application Discontinuation
-
1985
- 1985-07-09 JP JP60149411A patent/JPS61178970A/ja active Pending
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
1. Патент СССР 1 526290, кд. С 07 D 243/14, 03.05.73 (прототип) . * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SU969165A3 (ru) | Способ получени конденсированных пиримидинов или их солей,или их оптических изомеров | |
SU568366A3 (ru) | Способ получени производных бензодиазепина или их 5-окисей или солей | |
SU1126209A3 (ru) | Способ получени 2-замещенных 1,4-бензодиазепинов | |
HRP20050039A2 (en) | Crystal forms of olanzapine and processes for their preparation | |
JP2001322979A (ja) | 3−ブロモキノリンの製造法 | |
SU576928A3 (ru) | Способ получени производных 1он-тиено(3,2-с) (1) бензазепина или их солей | |
US3202661A (en) | Substituted 3-amino 4-phenyl quinolones | |
US3978085A (en) | Process for benz[f]-2,5-oxazocines | |
SU852172A3 (ru) | Способ получени производныхизОХиНОлиНА или иХ СОлЕй | |
DE3028369A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 7-alkoxycarbonyl-6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazon und die dabei auftretenden zwischenprodukte | |
SU628811A3 (ru) | Способ получени производных дифениламина | |
US3297698A (en) | Process for the preparation of quinazoline 3-oxides | |
WO2021165818A1 (en) | Process and intermediates for the preparation of 2-fluoro-n-methyl-4-[7-quinolin-6-yl-methyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2yl]benzamide | |
JPH0215077A (ja) | フルメキンの製造方法 | |
SU639441A3 (ru) | Способ получени мета-бензоилгидратроповой кислоты или ее соли со вторичным амином | |
Manske | THE ALKALOIDS OF FUMARIACEOUS PLANTS: XIV. CORYPALLINE, CORLUMIDINE AND THEIR CONSTITUTIONS | |
US4022780A (en) | Process for the manufacture of indole derivatives | |
US3567745A (en) | 2-(2-azido-n-methylacetamido)-5-chloro-benzophenone | |
US3192199A (en) | Process for the production of 1-cycloalkyl derivatives of 1, 4-benzodiazepine | |
SU772483A3 (ru) | Способ получени производных 6а,10а-цис-гексагидробензопирана | |
NO129744B (ru) | ||
US5973169A (en) | Ipriflavone preparation process | |
US4686301A (en) | Process for the preparation of 2,4-dinitrophenol alkoxyalkyl ethers | |
SU900810A3 (ru) | Способ получени 4-арилхиназолин-2/1н/-онов | |
US4017490A (en) | Pyrido (3,4-d)pyridazines |