SU1126209A3 - Способ получени 2-замещенных 1,4-бензодиазепинов - Google Patents

Способ получени 2-замещенных 1,4-бензодиазепинов Download PDF

Info

Publication number
SU1126209A3
SU1126209A3 SU762356801A SU2356801A SU1126209A3 SU 1126209 A3 SU1126209 A3 SU 1126209A3 SU 762356801 A SU762356801 A SU 762356801A SU 2356801 A SU2356801 A SU 2356801A SU 1126209 A3 SU1126209 A3 SU 1126209A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
residue
methyl
mol
phosphorus oxychloride
heated
Prior art date
Application number
SU762356801A
Other languages
English (en)
Inventor
Мильковски Вольфганг
Будден Ренке
Функе Зигфрид
Хюшенс Рольф
Липманн Ханс
Штюмер Вернер
Цойгнер Хорст
Original Assignee
Кали-Хеми Аг (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Кали-Хеми Аг (Фирма) filed Critical Кали-Хеми Аг (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1126209A3 publication Critical patent/SU1126209A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D245/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D245/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D245/06—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ЗАМЕ11ЩННЫХ 1,4-БЕНЗОДИАЗЕПИНОВ общей формулы

Description

1 Изобретение относитс  к способу получени  2-замегценнь1х 154 бензоди азепинов общей формулы I /СН2 ,к-снС где R - водород или галоиду R,j - водород или галоид или три фторметильна  группа, Ri - водород или апкштьна  груп па С Cg« Соединени  общей формулы (I) обладают ценными фармакологическими свойствами, в частности антиконвуль сивными, седативными и мускульнорелаксирующими , а также снимающими страх и агрессивность действием, что позвол ет использовать их как транквилизаторы, гипнотики и антиэп лептики. Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату к изобретению  вл етс   способ получени  2-замещенных производных 1,4-бензодиазепинов , заключающийс  в том, что ацилдиамин общей формулы N(R)CH2CH(R) где R - водород или низший алкил, R - окси- или ацилоксигрУппа, кольца А и В могут быть за мещены нитротрифторметильной , алкильной, алкоксильной группой или атомом гал гена, или их солей, подвергают взаимодействию при нагре вании с хлорокисью фосфора, вз той в избытке. Полученную реакционную смесь пос ле удалени  избытка хлорокиси.фосфо ра обрабатывают нуклеофштьным реагентом при повышенной температуре в присутствии инертного растворител Целевой продукт вьвдел ют и свободно состо нии или в виде соли 1j . Основными недостатками известного способа  вл ютс  значительное врем  циклизации и невысокий выход целевого продукта. 9 Целью изобретени   вл етс  повышение выхода целевого продукта и сокращение времени реакции. Поставленна  цель достигаетс  тем, что согласно способу получени  соединений общей формулы (I), заключающемус  в том, что ацилдиамин общей формулыСтт) R/Лк-СНг GH-CHa-NH-C I I подвергают взаимодействию с хлорокисью фосфора, при Э.ТОМ хлорокись фосфора используют в количестве 7 17 моль на 1 моль ацилдиамина и процесс циклизации ведут при температуре ее кипени . Реакционную смесь после отделени  избытка хлорокиси фосфора обрабатывают нуклеофштьным реагентом при повьшенной температуре в присутствии инертного растворител . Целевой продукт вьщел ют в свободном состо нии или в виде соли. В -качестве нуклеофильных реагентов используют гидроокись щелочного металла , карбонат щелочного металла, карбоксилат или алкогол т щелочного металла, содержащий алкил С.-С, Предпочтительными  вл ютс  соединени  натри  и .кали . В качестве растворител  при использовании аадкогол тов щелочных металлов используют соответствующие спирты. Могут быть использованы и другие апротонные растворители, такие как диметилсульфоксид, диметилформамвд триамид гексаметилфосфорной кислоты. Гидроокиси и карбонаты щелочных металлов используют обычно в виде их водных растворов, в соответствующем случае, в присутствии растворител , который смешиваетс  с водой KaJf диоксан, тетрагидрофуран. Пример 1. 70 г N -фенил-N -мeтшI-N2- (2-xлopбeнзoил)-2-oкси-1 ,3-ди.аминопропана нагревагют в 350 мл оксихлорида фосфора (отношение исходного ацилдиаминпропача к POCf - 1 г к 7,8 г 1 моль к 17 моль) в течение 2,5 ч с обратным холодильником до Т.кип. (108-110С). После этого избыточное количество оксихлорида фосфора отгон ют в вакууме , остаток перенос т в 500 мл хлороформа.и хорошо перемешивают с 200 г льда, 200 мл воды и 200 мл концентрированной натриевой щелочи. Органичеекую фазу отдел ют, промывают водой до нейтральной реакции, высушивают над сульфатом натри  и испар ют . -Остаток в течение 3 ч переме шивают с 250 МП эфира, смешивают с 100 г У -глинозема и отфильтровывают . После отгонки эфира остаетс  50 г сьфого продукта, который состоит из смеси 1-метш1-2-хлорметил-5- (2-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепина и 1-метил-3-хлор-6- (2 -хлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидро -1,5-бензодиазедина. Сырой продукт внос т в 750 мл метанола, в котором предварительно раствор ют А г натри , и нагревают в течение 5 ч с обратным холодильником. После этого растворитель отгон ют, остаток раствор ют в 250 МП толуола и промыв.ают водой до нейтральной реакции. Органическую фазу рсорошо перемешивают с 200 г AfjO в стадии активности II-HI, основной (стандарт Fa. Merck) и фильтруют. Растворитель отгон ют. Остаток (43 г), который состоит из 1-метил-2-мет.оксиметил-5- (2 -хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4 тбензодиазепина, раствор ют в 800 мп метиленхлорида и нагревают с 24,5 г N-бромсукцинимида в течение 24 ч с обратным холодильником. После этого растворитель отгон ют и остаток раствор ют в смеси, состо щей из 125 мл эфира и 125 мл толуола. Основание экстрагируют достаточным количеством разбавленной сол ной кислоты (20%). Затем добавлением концентриро ванной натриевой щелочи вьздёл ют осно вание и экстрагируют 125 мл эфира. Добавлением раствора газообразной сол ной кислоты в эфире осаждают гид рохлорид и перекристаллизовывают ег из 150-250 мл этанола. Выход составл ет 25,3 г 7-бром-1-:метил-2-ме .токсиметил-5-(2 -хлорфенил )-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепина в виде гидрохлорвда. Т. пл. 19Э-196°С. Вычислено, %: Вг 18,6; Cf 16,4, Найдено, %: Вг 18,8 С1 16,1, Подобным образом, за исключением того, что примен ют натрий в этаноле вместо метанола, можно получить 7-бром-1 метил-2-этоксиметил-5-- 2-хлорфенил ) -2,3-дигидро-1 Н-1,4-бензодиазе пин (идентичный с продуктом, полученным по примеру 2). Пример 2. 70 г Н -фенил-Н -метил-Ы2- (2 -хлорбензоил;)-2-окси -1,3-диаминопропана нагревают с 350 мл оксихлорида фосфора (отношение исходного ацилдиаминпропана к - 1 г к 7,8 г 1 моль к . 17 моль в течение 2,5 ч с обратным холодильником до Т. кип. (108-1Ю С). Затем избыточное количество оксихлорида фосфора отгон ют, остаток внос т в 400 мл хлороформа и встр хивают с 400 мл лед ной воды и 200 мл концентрированной натриевой щелочи. Хлороформную фазу промывают водой до нейтральной реакции, высушивают над сульфатом натри  и выпаривают. Остаток (74,6 г) раствор ют в 1000 мл метиленхлорида и нагревают с 41,6 г N-бромсукцинимидом в течение 24 ч с обратным холодильником. Растворитель отгон ют и остаток раствор ют в смеси ,состо щей из 250 мп толуола и 250 МП эфира. Основание экстрагируют разбавленной сол ной кислотой (20%) и в результате обработки концентрированной натриевой щелочью и толуолом перевод т в толуольную фазу. Толуольную фазу фильтруют последовательно через 150 г Af-Oa в стадии активности II-III (стандарт Fa. Merck) и 150 г AJ в стадии активности 1, основной (стандарт Fa.Merck). Посйе испарени  толуола вьвдел ют 35,5 г масл нистой смеси, состо щей из 7-бром-1-метил-2-хлорметил-5- (2 -хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1 ,4-бензодиазепина h 8-бром-1-метил-З-хлор-б- (2-хлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1 , 5-бензодиазецина. Смесь раствор ют в 750 ми этанола, в котором предварительно было-растворено 6,5 г натри , и нагревают в течение 24 ч с обратным холодильником . Затем этанол отфильтровывают, остаток раствор ют в 300 мл хлороформа и промывают- водой до нейтральной реакции. .Органическую фазу отдел ют и высушивают над сульфатом натри . Растворитель отгон ют и остаток (24 г) фильтруют со смесью толуол/хлороформ (9:1) через 50 г окиси.,алюмини  (стандарт Fa. Merck). После отгонки растворител  остаток раствор ют в ацетоне и смещивают с раствором газообразной сол ной кислоты в эфире до кислой реакции. При этом осаждаетс  гидрохлорид в виде желтых кристаллов, которые собирают и перекристаллизовывают из этанола (100 200 мл), Получают 7-бром-1-метнл-2-этоксиметнп-5- (2-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1 ,4-бензодиазепина в виде гидро хлорида с выходом 15,6 г. Т. пл.191194с . Вычислено, %: Вг 18,0; Ct 15,9. Найдено, %: Вг 18,3} Ct 15,6. , Подобным образом при применении раствора натри  в метаноле получают 7-бром-1-метил-2-метоксиметш1-5-(2 -хлорфенип )-2,3-дигидро-1Н-1,4-бен .зодиазепин из смеси, состо ще й из 7-бром-1-метил-2-хлорметил-5-(2 -хло фенил) -2, 3-дигидро- 1 Н- 1 , 4-бенз9Диазе пина и 8-бром-1-метил-3-хлор-6г(2-хлорфенил )-1,2,3,4-тетрагндро-1,5-бензодиазецина . г (4-6poM- .. . 3. 70 Пример фeнил)-N -мeтил-N2-(2-xлopбeнзoШI)-2-окси-1 ,3-диаминопропана нагревают в 250 мл оксихлорида фосфора (отноше ние исходного аирлдиаминпропана к POCtj - 1 г к 6 г 1 моль к 15 моль в течение 2,5 ч с обратным холодильНИКОМ до Т. кип. (t08-110c). После этого избыточное количество оксихлорида фосфора отгон ют и остаток с 50 МП воды и 500 мл метипизобутнлкетона перемешивают так долго, пока не по в тс  сверкающие красные крис -....« таллы. Кристаллы собирают и перемешивают с хлороформом, льдом, водой и натриевой щелочью. Осадок, полученны из хлороформовой фазы, обрабатывают 200 мл эфира и 100 г У -глинозема После фильтрации и отгонки раствори тел  получают масл нистый рстаток (30 г), который состоит из 7-бром- -метш1-2-хлорметипг5- (2 -хлорфе нил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепина и 8-бром-1-метш1-3-хлор-6-(2 -хлорфенил )-,2,3,4-тетрагидро-1,5 бензодиазецина. Из смеси можно полу чить с раствором натри  и метанола 7 -бр ом-1 -ме тил- 2-меток ст1етш1- 5- ( 2 -хлор(5енил ) - 2,3-дигидро-1 Н-1,4-бензодиазепин или с натрием в этаноле 7-бром-1 -метил- 2-этоксиметил- 5- ( 2 -хлорфеНИЛ )-2,3-дигидро-1Н-1,4-6ензодиазепин . Пример 4. 250 г Н|-метил-N -фeнил-NJ- (2 -хлорбензоил)-2-окгси-1 ,3-диаминопропана нагревают в 500 ftn оксихлорида фосфора (отношение исходного ацилдиаминпропана к - 1 г к 3,3 г ,1 моль к 7 моль) в течение 4 ч с обратным холодильником до Т. кип. (108-110°С). Смесь выливают в лед ную воду и экстрагируют хлороформом. Соединенные органические фазы про№гоают натриевой ще- . лочью, сушат над судьфатом натри  и испар ют в вакууме. Получают 255 г сырого продукта, который раствор ют в. 300 мл толуола и нагревают вместе с раствором 50 г натри  в 1,4 л метанола в течение 24 ч с обратным холодильником. Раствор после этого (Упаривают приблизительно до 800 мл, выпивают в лед ную воду и экстрагируют приблизительно 4 л метиленхлорида . После высушивани  над сульфатом , натри  раствор концентрируют приблизительно до Зли нагревают со 150 г N-бромсукцинимида в течение 7 ч с обратным холодильником. Реакционный раствор промьтают разбавленной натриевой щелочью, высушивают над сульфатом натри  к испар ют в вакууме. Остаток внос т в толуол и фильтрз о через глинйзем. Толуол отгон ют , остаток внос т в 2,5 л ацетона , и в результате пропускани  газообразного хлористого Водорода выпадает гидрохлорид. Получают 163,5 г 7-бром-1-метил-2-метоксимеТ1Ш-5- (2-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1 ,4-бензодиазепингидрохлорида с . П р и м.е р 5. 270 г N -MeTH-N - (4-клорфеншг)-Н2-(2 -хлорбензоил)-2-окси-1 ,3-диакинопропана внос т при перемешивании в 550 мл оксихлорида фосфора (отношение исходного ацилдиаминпропана к POCTj - 1 г к 3,4 г 1 моль к 7j9 моль). После . этого смесь нагревают в течение 4 ч с обратным холодильником до Т. кип. (108-110 С). Охлаждают до , выливают в лед ную воду и экстрагируют метиленхлоридом. Соединенные органические фазы встр хивают с натриевой щелочью, высушивают над .сульфатом натри  и выпаривают в вакууме. Получают 275 г сырого продукта, который нагревают с 330 г ацетата натри  в 1,1 л диметилформамида в течение 2 ч др , После фильтрации диметилформамид отгон ют в вакууме, оста-т ток раствор ют в 1,2л метанола и нагревают с 240 мл 20%-ной натриевой щелочи в. течение 30 мин с обратным холодильником. Отфильтровывают, отгон ют растворитель в вакууме и выливают остаток в 5 л воды. Выпавший продукт отсасывают, промывают водой и перемешивают с ацетоном в течение 2 ч. Получают 112 г 7-хлор-1-метил-2-оксиметил-5- (2-хлорфенил)-2,3-ДИГИДРО-1Н-1 ,4-гбензодиазепина, который перекристаллизовывают из 1 л изопропанола и получают кристаллы с Т. пл. 172-174°С. . Пример 6. 600 г Nj-метил-NJ-{4 -хлорфенш1)-К -хлорбензоил)-2-ОКСИ-1 ,3-диаминопропана внос т в 2,6 л оксихлорида фосфора (отношение исходного ацилдиаминпропана к POCfj 1 г к 7,2 г 1 моль к 16,6 моль) и нагревают в течение 2,5 ч с обратным холодильником до Т, кип. (ЮВ-ИО С) Непрореагировавший избыточный оксихлорид фосфора отфильтровывают, оста Тток внос т в хлороформ и выливают в лед ную -воду. Хлороформную фазу отде л ют, сушат над сульфатом натри  и испар ют в вакууме. Остаток дл  крис тдллнзации внор т в метипизобутилкетон и кристаллизат.отсасьшают. Получают 320,7 г смеси, состо щей из 7-хлор-1-метш1-2-хлорметил-5-(2 -хлорфеншт )-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепингидрохлорида и 8-хлор-1-метил-3-хлор-6- (2 -хлорфенил)-1,2,3 4-тетрагидро-1,5-бензодиазепингидрохлорида . Из маточного раствора можно вьщелить дополнительно 131 г смеси гидрохлоридом. 125 г этой смеси нагревают в 1,2 л диоксана и 820 мл воды с 880 м 20%-ного раствора карбоната натри  в течение 1 ч с обратным холодильником . Растворитель отгон ют в вакууме и водную фазу экстрагируют хлороформом .. Раствор хлороформа высушивают над сульфатом натри , испар ют и твердый остаток перемешивают с ацетоном . Получают 68,5 г 7-хлор-1-метш1-2-гйДрометил-5- (2 -хлорфенил) -2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепина с Т. пл. 172-174°С. Пример 7. 151 г Ы|-фейил-Н -метил-Ы2- (2 -фторбензоил)-2-окси-1 ,3-диаминапропана нагревают в 430 мл оксихлорида фосфора (отношение исходного ацилдиаминпропана к 55 POCfj - 1 р к 4,8 г 1 моль к 9,4 моль) в течение 3 ч с обратным холодильником до Т. кип. (108-110 С) . После этого избыточное количество оксихлорида фосфора отгон ют в вакууме , остаток внос т в 1000 мп хлороформа и хорошо смешивают с 200 г льда, 200 мл воды и 200 мл концентрированной натриевой щелочи. Органическую фазу отдел ют, промывают водой до нейтральной реакции, высушивают над сульфатом натри  и вьтар вают. Остаток перемешивают в течение 3 ч с 500 мл эфира, смешивают с 100 г /-глинозема и фильтруют. После испарени  эфира остаетс  110 г сырого продукта, который состоит из смеси 1-метил-2-хлорметш1-5-(2 -фторфенид)-1Н-2 ,3-дигидро-1,4-бензодиазепина и 1-метил-3-хлор-6-(2-фторфенил)-1 ,2,3,4-тетрагидро-1,5-бензодиазецина . Сьфой продукт внос т в 1,5 л метанола, в котором предварительно раствор ют 8,9 г натри , и нагревают в течение 5 ч с обратным холодильником . После этого растворитель отгон ют , остаток раствор ют в 500 мл толуола .и промывают водой до нейтральной реакции Органическую фазу {Пропускают через 200 г в стадии активности II-III основной (стандарт Fa. Merck) и фильтрзтот. Растворитель отгон ют. Остаток (93 г), который состоит из 1-метил-2-метоксиметил-5-(2-фторфенил )-1Н-2,З-дигидро-1,4-бензодиазепина , раствор ют в 1200 мп метиленхлорида и кип т т с 53 г N-бромсукцинимида в течение 24 ч с обратным холодильником. После этого растворитель отгон ют, остаток раствор ют в смеси, состо щей из 250 мп эфира и 250 мл толуола. Основание экстрагируют достаточным количеством разбавленной сол ной кислоты (20%). Затем основание осаждают добавлением концентрированной натриевой щелочи и экстрагируют эфиром (250 мп).В результате добавлени  раствора газообразной сол ной кислоты в э4нфе осаждаетс  гидрохлорад, который перекристаллизовьшают из 200-300 мп этанола. Выход составл ет 60,2 г 7-бром- -1-метил-2-метоксиметил-5-(2 -фторфенил ) -1 Fi-2, З-дигидро-1 , 4-бенэодиазепина в виде гидрохлорида с Т.пл. 1ВЗ-185°С. Вычислено, %: С 52,3, Н 4,6; N 6,8; Вг .19,3; С€ 8,6.
Найдено, %: С 52,3; Н 4,7i N 6,4; Вг 19,4,- Ct 8,3.
Пример 8, 70 г N -фенил-N -MeTHn-N2- (2 -хлорбензоил)-2-окси-1 ,3-диаминопропана нагревают с 350 мл оксихлорида фосфора (отношени исходного ацшвдиаминпропана к POCfj1 г к 7,8 г 1 моль к 17 моль) в течение 2,5 ч с обратным холодильником до Т. кип. (108-110 С). Затем избыточное, количество оксихлорида фосфора отгон ют, остаток внос т В 400 мл хлороформа и встр хивают с лед ной водой (400 мл) и 200 мл концентрированной натриевой щелочи. Хло роформную фазу промывают водой до нейтральной реакции, высушивают над сульфатом натри  и испар ют, остаток (74,6 г) раствор ют в 1000 мл метиленхлорида и кип т т с 41,6 г N-бромсукцинимида в течение 24 ч с обратным холодильником. Растворитель отгон ют и остаток раствор ют в смеси , состо щей из 250 мл толуола и 250 мл эфира. Основание экстрагируют разбавленной сол ной кислотой (20%) и вьщел ют в результ ате обработки концентрированной натриевой щелочью и толуолом. Толуольную фазу фильтруют через 150 г Af20(B стадии активности ) II-III (стандарт Fa.Merck) и 150 г стадии активности 1 основной (стандарт Fa. Merck).
После испарени  толуола вьщел ют г масл нистой смеси, состо щей из 7-бром-1-метил-2-хлорметил 5-(2 -хлорфенил )-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепина и В-бром-У-метил-З-хлор-6- (2 хлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидпр-1 ,5-бензодиазецина, .которую нагревают с 750 мл изопропанола, в которо предварительно раствор ют 6,5 г натри , в течение 24 ч с обратным холодильником . После этого изопропанол отгон ют, остаток раствор ют в 300 мл хлороформа и промывают водой до нейтральной реакции. Органическую фазу отдел ют, высушивают над сульфатом натри  и растворитель отгон ют. Остаток (24 г) фильтруют через 500 г окиси, алюмини  в стадии активности I (стандарт Fa. Merck) смесью толуол/ /5слороформ (9:1). После отгонки растворител  остаток раствор ют в ацетоне и смешивают с раствором газообразной сол ной кислоты в эфире до кислой реакщ1И. При этом вьтадает гидрохлорид в виде желтого кристаллизата , который собирают и перекристаллизовывают из этанола (100-200 мл).
Получают 7-бром-1-метил-2-изопропоксиметйл-5- (2-хлорфенил)-1Н-2 ,3-дигидро-1,4-гбензодиазепина в виде гидрохлорида с выходом 15,6 г с Т.пл. 189-191,.
Вычислено, %: С 52,4 Н 5,1; N 6,1, Вг 17,4, С 15,5.
Найдено, %: С 52,6; Н 5,0,« N 6,0; Вг 17,2; Ct 15,2.
В таблице приведены соединени  общей формулы (I), полученные, как описано в примерах 1-8.
Способ позвол ет исключить контооль за процессом.
СНз
CH-ORj
N - CH:
cf
СзН
CF, СИ,
15,5
Cf 15,5 Вг 17,4
17,1
С 7,5
7,5
Вг 16,9
17,2

Claims (2)

  1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ
  2. 2-ЗАМЕЩЕННЫХ 1,4-БЕНЗОДИАЗЕПИНОВ общей формулы где R| - водород или галоид;
    - водород или галоид или три4 фторметильная группа;
    R·; - йодород или алкильная группа С,-Cg, путем взаимодействия ацилдиамина общей формулы g^· N-CHг СН-СНг-NH-C
    СН3 ОН 0 ‘где R^ и R2 с хлорокисью имеют указанные значения, фосфора, взятой в избытке, при нагревании с последующим отделением избытка хлорокиси фосфора, обработкой реакционной смеси нуклеофильным реагентом, выбранным из группы, содержащей щелочь, карбонат щелочного металла, карбоксилат щелоч ного металла или алкоголят щелочного металла, содержащий алкил С^-С6, при повышенной температуре в присутствии инертного растворителя, и выделением целевого-продукта, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта и сокращения времени реакции, хлорокись фосфора используют в количестве 7 17моль на 1 моль ацилдиамина и процесс ведут при температуре ее кипения.
    >
SU762356801A 1975-05-10 1976-05-07 Способ получени 2-замещенных 1,4-бензодиазепинов SU1126209A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2520937A DE2520937C3 (de) 1975-05-10 1975-05-10 7-Brom-1 -methyl^-alkoxymethyl-S-(2-halogenphenyl)-lH-23-dihydro-l,4benzodiazepinderivate, deren Säureadditionssalze und pharmazeutische Präparate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1126209A3 true SU1126209A3 (ru) 1984-11-23

Family

ID=5946275

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU762356801A SU1126209A3 (ru) 1975-05-10 1976-05-07 Способ получени 2-замещенных 1,4-бензодиазепинов

Country Status (28)

Country Link
JP (2) JPS51149293A (ru)
AR (1) AR209361A1 (ru)
AT (1) AT353274B (ru)
AU (1) AU498994B2 (ru)
BE (1) BE841549A (ru)
CA (1) CA1063107A (ru)
CH (1) CH626076A5 (ru)
CS (1) CS193075B2 (ru)
DD (1) DD124600A5 (ru)
DE (1) DE2520937C3 (ru)
DK (1) DK145930C (ru)
ES (1) ES447737A1 (ru)
FI (2) FI62072C (ru)
FR (1) FR2310765A1 (ru)
GB (1) GB1477999A (ru)
GR (1) GR60311B (ru)
HU (1) HU174020B (ru)
IL (1) IL49548A (ru)
MX (1) MX3903E (ru)
NL (1) NL187631C (ru)
NO (1) NO146238C (ru)
NZ (1) NZ180812A (ru)
PH (1) PH14964A (ru)
PT (1) PT65083B (ru)
SE (1) SE422938B (ru)
SU (1) SU1126209A3 (ru)
YU (1) YU117076A (ru)
ZA (1) ZA762785B (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2720968C2 (de) * 1977-05-10 1986-05-07 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover N↓1↓-Acyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane und Arzneimittel
DE2835708A1 (de) 1978-08-16 1980-03-06 Kali Chemie Pharma Gmbh Neue eckige klammer auf 1,2 eckige klammer zu-anellierte 7-phenyl-1,4-benzodiazepinderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel
DE3138769A1 (de) * 1981-09-30 1983-04-14 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover 7-brom-5-(2-halogenphenyl)-1h-2,3-dihydro-1,4- benzodiazepin-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JP4940065B2 (ja) * 2007-08-29 2012-05-30 トヨタ紡織株式会社 グリースの塗布方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2265370C2 (de) * 1972-05-03 1982-12-02 Kali-Chemie Ag, 3000 Hannover 6-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocinderivate

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
1. Патент СССР 1 526290, кд. С 07 D 243/14, 03.05.73 (прототип) . *

Also Published As

Publication number Publication date
BE841549A (fr) 1976-09-01
NO761581L (ru) 1976-11-11
JPS6212222B2 (ru) 1987-03-17
FI761284A (ru) 1976-11-11
JPS51149293A (en) 1976-12-22
DD124600A5 (ru) 1977-03-02
FI813680L (fi) 1981-11-19
PH14964A (en) 1982-02-05
FR2310765B1 (ru) 1979-07-13
SE422938B (sv) 1982-04-05
DE2520937A1 (de) 1976-11-18
DK145930B (da) 1983-04-18
DE2520937C3 (de) 1978-10-12
DE2520937B2 (de) 1978-02-16
FI62072B (fi) 1982-07-30
CA1063107A (en) 1979-09-25
PT65083A (en) 1976-06-01
CH626076A5 (en) 1981-10-30
ATA335776A (de) 1979-04-15
AU1377976A (en) 1977-11-17
MX3903E (es) 1981-09-11
HU174020B (hu) 1979-10-28
NZ180812A (en) 1978-03-06
DK145930C (da) 1983-09-26
AT353274B (de) 1979-11-12
AU498994B2 (en) 1979-03-29
FR2310765A1 (fr) 1976-12-10
PT65083B (en) 1977-09-14
NO146238C (no) 1982-08-25
ES447737A1 (es) 1977-06-01
NO146238B (no) 1982-05-18
JPS61178970A (ja) 1986-08-11
NL187631C (nl) 1991-12-02
IL49548A (en) 1980-02-29
SE7605200L (sv) 1976-11-11
GB1477999A (en) 1977-06-29
CS193075B2 (en) 1979-09-17
AR209361A1 (es) 1977-04-15
FI62072C (fi) 1982-11-10
DK205676A (da) 1976-11-11
ZA762785B (en) 1977-04-27
NL7604974A (nl) 1976-11-12
YU117076A (en) 1982-08-31
IL49548A0 (en) 1976-07-30
GR60311B (en) 1978-05-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU969165A3 (ru) Способ получени конденсированных пиримидинов или их солей,или их оптических изомеров
SU568366A3 (ru) Способ получени производных бензодиазепина или их 5-окисей или солей
SU1126209A3 (ru) Способ получени 2-замещенных 1,4-бензодиазепинов
HRP20050039A2 (en) Crystal forms of olanzapine and processes for their preparation
JP2001322979A (ja) ３−ブロモキノリンの製造法
SU576928A3 (ru) Способ получени производных 1он-тиено(3,2-с) (1) бензазепина или их солей
US3202661A (en) Substituted 3-amino 4-phenyl quinolones
US3978085A (en) Process for benz[f]-2,5-oxazocines
SU852172A3 (ru) Способ получени производныхизОХиНОлиНА или иХ СОлЕй
DE3028369A1 (de) Verfahren zur herstellung von 7-alkoxycarbonyl-6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazon und die dabei auftretenden zwischenprodukte
SU628811A3 (ru) Способ получени производных дифениламина
US3297698A (en) Process for the preparation of quinazoline 3-oxides
WO2021165818A1 (en) Process and intermediates for the preparation of 2-fluoro-n-methyl-4-[7-quinolin-6-yl-methyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2yl]benzamide
JPH0215077A (ja) フルメキンの製造方法
SU639441A3 (ru) Способ получени мета-бензоилгидратроповой кислоты или ее соли со вторичным амином
Manske THE ALKALOIDS OF FUMARIACEOUS PLANTS: XIV. CORYPALLINE, CORLUMIDINE AND THEIR CONSTITUTIONS
US4022780A (en) Process for the manufacture of indole derivatives
US3567745A (en) 2-(2-azido-n-methylacetamido)-5-chloro-benzophenone
US3192199A (en) Process for the production of 1-cycloalkyl derivatives of 1, 4-benzodiazepine
SU772483A3 (ru) Способ получени производных 6а,10а-цис-гексагидробензопирана
NO129744B (ru)
US5973169A (en) Ipriflavone preparation process
US4686301A (en) Process for the preparation of 2,4-dinitrophenol alkoxyalkyl ethers
SU900810A3 (ru) Способ получени 4-арилхиназолин-2/1н/-онов
US4017490A (en) Pyrido (3,4-d)pyridazines