DE2520937B2

DE2520937B2 - 7-brom-1-methyl-2-alkoxymethyl-5- (2-halogenphenyl)-1h-2,3-dihydro-1,4- benzodiazepinderivate, deren saeureadditionssalze und pharmazeutische praeparate

Info

Publication number: DE2520937B2
Application number: DE19752520937
Authority: DE
Inventors: Wolfgang Dr 3167 Burgdorf; Budden Renke Dr.; Funke Siegfried Dr.; Hüschens Rolf Dr.; Liepmann Hans Dr.; 3000 Hannover; Stühmer Werner Dr 3213 Eldagsen; Zeugner Horst Dr 3000 Hannover Milkowski
Original assignee: Kali Chemie AG
Current assignee: Kali Chemie AG
Priority date: 1975-05-10
Filing date: 1975-05-10
Publication date: 1978-02-16
Also published as: BE841549A; NO761581L; SU1126209A3; JPS6212222B2; FI761284A; JPS51149293A; DD124600A5; FI813680L; PH14964A; FR2310765B1; SE422938B; DE2520937A1; DK145930B; DE2520937C3; FI62072B; CA1063107A; PT65083A; CH626076A5; ATA335776A; AU1377976A

Description

Cll·, (I)

C N

Br

in der R ein gerader oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und X ein Chlor-, Bromoder Fluoratom bedeuten, und deren Säureadditionssalze.

2. 7-Broin-l-methyl-2-methoxymethyl-5-(2-chlorphenyl)-1 H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin.

3. Pharmazeutisches Präparat, bestehend aus einer oder mehreren der Verbindungen gemäß Anspruch 1 und üblichen pharmazeutischen Hilfs- und Trägerstoffen.

Die Erfindung betrifft neue 7-Brom-l-meihyl-2-alkoxymethyl-5-(2-halogenphenyl)-l H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel

CH, CH₂-C)-R

(I)

in der R ein gerader oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen und X ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom bedeuten, und deren Säureadditionssalze sowie pharmazeutische Präparate.

Die ertindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I fallen zwar unter die Verbindungen der allgemeinen Formel I in Anspruch 1 der DT-OS 21 558 und unter die Verbindungen der allgemeinen Formel Il in Anspruch I der DT-OS 23 53 160, in keiner dieser Offenlegungsschriften ist jedoch eine bestimmte

Verbindung genannt worden, die unter die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I fällt. So wird in der DT-OS 23 53 160 keine bestimmte Verbindung genannt, die in 7-Stellung des Benzodiazepingerüsts durch ein Bromatom substituiert ist. In der DT-OS 22 21558 wird lediglich eine Verbindung bestimmt genannt,die in 7-Stellnng durch ein Bromalom substituiert ist, sie ist aber am 5-Phenylring unsubstituiert und in 2-Stellung durch den Chlormethylrest substituiert.

Diese in den oben angeführten Olfenlegungsschriflen beschriebenen Verbindungen besitzen antikonvuisive, sedierende, muskelcntspannende und beruhigende Wirkungen, wie mit geeigneten pharmakologischen Standardversuchen an kleinen Säugetieren gezeigt werden konnte.

Es wurde nun gefunden, daß durch die Einführung eines Bromatoms in die 7-Stellung des 1,4-Benzodiazepingerüstes eine besonders bevorzugte Gruppe von neuen Verbindungen erhalten wird, die sich überraschenderweise durch ein neuartiges, günstiges Wirkungsprofil von den in den oben zitierten Offenlegungsschriften bestimmt genannten Verbindungen mit einem Chloratom in der 7-Stellung bzw. einem 2-Chlormethylrest in 2-Stellung unterscheiden. So zeichnen sich die neuen Verbindungen bei vergleichbar guter Toxizität insbesondere durch einen deutlichen Dosisabsland zwischen angstlösender und sedierender Komponente aus, ein Tatbestand, der die neuen Verbindungen, insbesondere zur Behandlung von Angst, Spannung, Streß, Neurosen und krankhaftem aggressivem Verhalten als wertvoll ausweist. Dabei können die günstigen therapeutischen Eigenschaften ohne den Nachteil einer starken Sedierung, die oft zu einer Beeinträchtigung des Wachzustandes führt, insbesondere für Tagestranquilizer ausgenutzt werden. Außerdem besitzen die neuen Verbindungen gegenüber den in den zitierten Offenlegungsschriften namentlich genannten Verbindungen eine deutlich verbesserte antikonvulsive Wirkung. Schließlich zeigen die neuen Verbindungen gegenüber den in den oben angeführten Offenlegungsschriften namentlich genannten Verbindungen ähnlicher Struktur einen wesentlich günstigeren Dosisabstand zwischen der angst- und spannungslösenden sowie antiaggressiven Komponente und der den Muskeltonus beeinflussenden Komponente, eine Eigenschaft, die ebenfalls insbesondere für die ambulante Behandlung psychisch kranker Menschen von großer Bedeutung ist.

Die angeführten neuen, nicht vorhersehbaren und somit überraschenden günstigen pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen werden im folgenden durch die Beschreibung und Erläuterung der tierexperimentellen Ergebnisse offenbar. Dabei wird zur Verdeutlichung des geschilderten Sachverhaltes als bekannte Vergleichssubstanz in allen Versuchsanordnungen das 7-Chlor-l-methyl-2-methoxymethyl-5-(2-chlorphenyl)-l H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin (in Form seines Hydrochlorids) aus der DT-OS 23 53 160 mitgeführt. Als weitere Vergleichssubstanz wird das Diazepam als gebräuchliches Mittel der ärztlichen Praxis angegeben.

Beschreibung der
pharmakologischen Untersuchungsmethoden

1. Akute Toxizität

Die akute 7-Tage-Toxizität wird nach einmaliger Applikation per os und intraperitoneal an der weißen

nüchternen NMRI-Maus bestimmt. Die Berechnung (Jlt l.DvrWene erfolgte über EDV durch eine Probitanalyse (Ca velli — Sfor/. u, Cjustav Fischer Verlag, 1964, Grundbegriffe der Biometrie, Kapitel 10, S, 15J-190).

2. Prüfung auf antikonvulsive Kigensehaften
a) Methode Penletrazolkrampf

Die Untersuchungssubstan/en werden nach peroraler Verabreichung an Gruppen von je b Mäusen geprüft. 60 Minuten nach der Applikation der Versuchssubstanzen wird Pentetrazol subkutan in einer Dosis von 100 mg/kg injiziert. Das Auftreten von klonisehen und tonischen Konvulsionen wird über eine Gesamtbeobachtungszeit von 45 Minuten kontrolliert. Die .Schutzwirkung der Prüf.substanzen gegen Konvulsionen wird im Vergleich /u Kontrollversuchcn bestimmt. Die effektive Dosis -> <> HU₁(I wird aus den Probit log. Dosierungskurven berechnet. (Modifiziert nach |. E. Blum et al. Arzneimittel-Forsch. 23, 377 [1973]).

b) Methode maximaler Elektroschock

Die Prüfungssubstanzen werden den Tieren peroiül verabreicht. 60 Minuten nach der Applikation werden in Elektroden an den Ohren der Mäuse angebracht, und es wird ein elektrischer Reiz ausgelöst. Bestimmt wird die Dosis, die bei der Hälfte der Tiere das Auftreten tonischer Krämpfe an den Hinterextremitäten verhindert. Die Berechnung der EDvi erfolgt ebenfalls mit π Hilfe der oben angegebenen Probitanalyse. (Modifiziert nach ). Swinyard, ). Pharmacol, exptl. Therap. 106 [1952], 319-329).

Die nach den geschilderten Verfahren erhaltenen Ergebnisse zeigen die antikonvulsive Wirkung der in Versuchssubstanzen und sind nach der Literatur ein wichtiges Kriterium für die Beurteilung der klinischen Wirksamkeit als Tranquilizer (A. Suria und E. Costa, Journal de Pharmacologie, Suppl. Nr. 1, 5, 94 [1974] und G. Zb in de η und L. O. Rand a 11, ■»■> Advances in Pharmacol. 5,257 [1967]).

3. Prüfung auf angstlösende und ">o

antiaggressive Wirksamkeit

Hemmung der durch Isolation hervorgerufenen
Aggressivität an der Maus

Vor dem Versuch werden die Mäuse 4 Wochen in strenger Isolation im Einzclkäfig gehalten. Nach dieser Zeit greifen die isoliert gehaltenen Mäuse nicht isoliert gehaltene Mäuse, die zugesetzt werden, spontan an. Die Prüfsubstanzen werden den isolierten Mäusen peroral verabreicht, und es wird nach 30 Minuten die Dosis bestimmt, die zu einer 50%igen Reduktion des aggressiven Verhaltens führt. (Modifiziert nach Weise h e r und Opitz, Arch. int. Pharmacodyn. 195, 252 [1972]). t»

Die in dieser Versuchsanordnung erhaltenen Ergebnisse lassen gute Rückschlüsse auf die angst-, streß- und spannungslösenden Eigenschaften der Substanzen zu.

4. Prüfung der muskulotropen Eigenschaften

Im Test de la Traction wird Mäusen die Versuchssubstanz peroral verabreicht. Nach 120 Minuten werden die Mäuse mit den Vorderpfoten an einen dünnen waagerecht gespannten Draht gehängt. Als ED™ gilt die Dosis, bei der gerade die Hälfte der Tiere nicht innerhalb von 5 see auch mit den Hinterpfoten den Draht berührt (W. Th e ο b a I d et al. Arzneim. Forsch. 17, 561 [1967]). In diesem Test wird die Beeinflussung des Muskeltonus durch die Prüfsubstanzen getestet.

5. Prüfung auf zentraldämpfende Eigenschaften (Hexobarbitalschlafzeit Verlängerung)

Die Prüfsubstanz wird den Mäusen peroral appliziert. Nach 30 Minuten erhalten die Tiere zusätzlich eine i. v. Injektion von 64 mg/kg Hexobarbital. Der Zeitpunkt der Einnahme der Seitenlage wird festgestellt und die Dauer der Seitenlage mit einer lediglich mit Hexobarbital behandelten Kontrollgruppe verglichen. Als EDw ist eine Dosis definiert, bei der die Hälfte der Tiere eine um den Faktor 4 verlängerte Seitenlage gegenüber der Kontrollgruppe beibehält. (). W. Kemp, M. Tannh a u s e r und E. A. Swinyard, Arch. int. Pharmacodyn. 193[1971], 37-47).

Folgende Verbindungen wurden nach den vorstehend beschriebenen Methoden untersucht:

Verbindung 1:

7-Brom-1-methyl-2-methoxymethyl-5(2-chlorphenyl)-1 H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin

(als Hydrochlorid);
Verbindung 2:

7-Brom-l-methyl-2-äthoxymethyl-5-1(2-chlorphenyl)-1 H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin

(als Hydrochlorid);
Verbindung 3:

7-Brom-l-methyl-2-methoxymethyl-5-(2-fluorphenyl)-l H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin

(als Hydrochlorid);
Verbindung 4:

7-Brom-l-methyl-2-methoxymethyl-5-(2-bromphenyl)-l H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin

(als Hydrochlorid);
Verbindung 5:

7-Brom-1 -methyl-2-äthoxymethyl-5-(2-brompheny I)-1 H-2,3-dihydrc-1,4-benzodiazepin

(als Hydrochlorid);
Verbindung 6:

7-Brom-1 -methyl-2-propoxymethyl-5-(2-bromphenyl)-1 H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin

(als Hydrochlorid);
Verbindung 7:

7-Brom- l-methyl-2-propoxymethyl-5-(2-chlorphenyl)-1 H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin

(als Hydrochlorid);
Verbindung 8:

7-Brom-l-methyl-2-isopropoxymethyl-5-(2-chlorphenyl)-1 H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin

(als Hydrochlorid);
Standard I:

7-Chlor-l-methyl-2-methoxymethyl-5-(2-chlorphenyl)-l H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin

(als Hydrochlorid);
Standard II:

7-Chlor-l-methyl-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-

benzodiazepin-2-on (Diazepam).

In Tubelle 1 sind die Werte für die Toxi/iliil und die antikonvulsiven Wirkungen der oben aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu den beiden Standardverbindungen aufgeführt.

Tabelle 3

Substanz

Tabelle

Substanz

I.D5U P- <>·

(mg/kg)

I'cntetra-/olkrampl 1-I)₅₁₁

(mg/kg)

Hlcklroschock

(mg/kg)

Standard I

Standard Il

1578
> 1470

1580

1470

>1470

>!47Ü

>147O

>1470

1779

887

0,9
2,2
0.5
1,3
1,1
1,6
1,5
0,9
2,0
0,5

3,0

24,5

5,0

3,2

4,8

9,9

11,6

52,7

26

9,0

Die Tabelle 2 gibt die Ergebnisse für die anxiolylischen und antiaggresiven Wirkungsqualitäten wieder.

Ferner sind die Ergebnisse für die Muskclkoordination (Test de la Traction) und die Sedation (Hexcbarbitalschlafzeitverlängerung) aufgeführt.

Tabelle 2	Isol. Kampf-	Test dc Ia	llcxobar-
Substanz	maus Hl)₅₀	Traction Η1)₅₍	„ bilalschlaf-
			zei Ivcr-
			liingerung
			HI)₅₁,
	(mg/kg)	(mg/kg)	(mg/kg)
	3,1	87,0	15,2
1	4,1	34,9	41,9
2	10,7	58,3	10,6
3	5,2	63,0	4,6
4	4,5	100,0	6,2
5	5,5	102,0	10,5
6	3,1	17,0	3,4
7	7,7	30,0	0,9
8	68	163	11,7
Standard I	3,6	4,2	1,5
Standard II

In Tabelle 3 wird a) durch die Quotientenbildung ED50 Hexobarbitalschlafzeilverlängerung/ED₅o isolierte

Kampfmaus (Quotient 1) sowie b) durch die Quotientenbildung von ED50 Test de la Traction/EDso isolierte Kampfmaus (Quotient 2) die Überlegenheit der neuen Verbindungen in dem Abstand zwischen sediercnder zu anxiolytischer Komponente sowie die günstige Relation zwischen Muskelrclaxation und anxiolytischer Wirkung verdeutlicht.

Dieser Sachverhalt wird c) zusätzlich dadurch veranschaulicht, daß die Quotienten des Standard I = 1 izeseizt werden.

(JlI(I- (JlI(I-

licnl I ticnl I
Standard 1

(JlKl- (JlIO-

IiLMIl 2 liu'lll 2

Standard I I

St;
St,

andard I
andard Il

4,9
10,2
0,9
0,9
1,4
1,9
1,1
0,1
0,17
0,42

28,8

60
5,3
5,3
8,2

11,2
6,5
0.7
I
2,4

28,1

8,5

5,4

12,0

22,0

18,5

5,5

3,9

2,4

1,2

11,7
3,5
2,3
5,0
9,2
7,7
2,3
1,6
I
0.5

Die in den Tabellen 1 bis 3 aufgeführten pharmakologischen F'rgcbnissc zeigen sehr deutlich die Überlegenheit der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den Standardverbindungen. Die neuen, erfindungsgemäßen Verbindungen weisen insbesondere überlegene antikonvulsive Eigenschaften und eine deutliche Reduktion der scdicrcndcn und der muskclrclacxierenden Wirkungskomponenten zu Gunsten der angstlöscndcn und antiaggressiven Eigenschaften auf. Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich somit durch ein neuartiges Wirkungsprofil aus und stellen somit Anxiolytica dar, die bekannten Verbindungen dieses Indikationsgcbictcs deutlich überlegen sind.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sowie ihre pharmazeutisch anwendbaren Säurcadditionsvcrbindungcn können somit als Heilmittel Verwendung finden, beispielsweise in Form pharmazeutischer Präparate, welche Verbindungen der allgemeinen Formel 1 oder deren Säureadditionsverbindungen in Mischung mit einem für enterale oder parenterale Verabreichung geeigneten, anorganischen oder organischen, inerten pharmazeutischen Trägermaterial, wie Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstcarat, Talk, pflanzliche öle, Gummi, Polyalkylenglykolc, Vaseline enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form (z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln) oder in flüssiger Form (z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen) vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisierl und/oder enthalten Zusatzstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmolischen Druckes oder Puffer.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in an sich bekannter Weise herstellen (vergleiche z. B. die DT-OS 22 21 558 und die DT-OS 23 53 160) z.B.:

1) indem man ein Acyldiamin der allgemeinen Formel

CH,

/-N-CH₁-CH-CH₇-NH-C-

OH

in der X die oben angegebene Bedeutung hat und Y ein Wasserstoff- oder Bromatom ist, mit PhosphoroxidhaloEcnidcn. vorzugsweise Phosphoroxid

chlorid, bei einer Temperatur zwischen 100 und 150"C behandelt und das dabei erhaltene Isomerengemisch der Verbindungen A und B

cn, cn, ei

CH

(Λ)

CH.,

cn.

cn α cn,

C" - N

(B)

Dünnschichtchromaiographie kontrollierbar, die Struktur wird durch eine genaue NMR-Analyse bestätigt.

Die Umsetzung der Verbindungen A und B mit einem Alkalimetallalkoxid kann auch in anderen inerten organischen Lösungsmitteln, beispielsweise Benzol, Toluol oder Dimethylformamid durchgeführt werden. Grundsätzlich können die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch

2) dadurch erhalten werden, daß man ein Aeyldiamin der allgemeinen Formel II. in der X die oben angegebene Bedeutung hat und Y ein Wasserstoffatom ist, in der vorher beschriebenen Weise zum Isomerengemisch A und B cyclisiert, dieses dann mit einem Bromierungsmittcl, vorzugsweise N-Bromsuccinimid, behandelt und das bromierte Isomerengemisch C und D

CH, CH,-Cl

Br-

N-CH

γ \

l[ CH,

C =--= N

γΛ χ

in denen X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, nach grober Reinigung, aber ohne Trennung in die Einzelkomponcnten mit der Lösung eines Alkalimetallalkoxides in dem entsprechenden Alkohol, beispielsweise mit Natriummethoxid in Methanol. Natriumäthoxid in Äthanol, Natriumpropoxid in n-Propanol oder Natriumisopropoxid in Isopropanol, unter Rückfluß erhitzt, wobei aus Verbindung A direkt, aus Verbindung B unter Ringverengung die entsprechenden l-Mcihyl-2-alkoxymethyl-5-(2-X-phenyl)-1 H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepinc der allgemeinen Formel

N CH,

Br

CH-CI

CH,

cn., cn, or

N CII

cn,

C N

hid

in der R, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen nahen, gebildet werden.

Sel/I man Acyldiaininc der allgemeinen Formel II, in welcher Y ein Wasserstoffatom ist, in die oben beschriebene Reaktionsfolge ein, erhalt man die 2-Alkoxy methyl 1.4-ben/odiazepinderivatc der allgemeinen Formel III. in welcher Y ein Wasserstoffalom ist. die ohne weitere Reinigung mit Bromicriingsmitteln, vorzugsweise N-Bmmsiiccinimid zu den crfindungsgeniiil.tcn Verbindungen der allgemeinen Formel I iimgesei/l werden können. Die F.inhcitlichkeil der so i'rwfiiinenen Verbindungen isl leicht mit Hilfe der worin X die oben angegebene Bedeutung hat, nach grober Reinigung, aber ohne Trennung in die Komponenten, wie oben beschrieben, mit Alkalimetallalkoxiden in den entsprechenden Alkoholen umsetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei der Siedetemperatur der verwendeten Alkohole durchgeführt.

Bei den beschriebenen Umsetzungen können die Verbindungen der allgemeinen Formel I als freie Basen entweder direkt aus dem Reaklionsgemisch oder in an sich bekannter Weise aus den Sa'urcadditionsvcrbindungen, vorzugsweise den Hydrochloriden, durch Hydrolyse unter Verwendung von Basen, wie Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Ammoniaklösung, gewonnen werden, Ausgehend von den freien Hasen können die gewünschten Säureadditionsverbindungen nach an sich bekannten chemischen Verfahren hergestellt werden.

Wenn die Verbindungen als Zwischenprodukte bei der Herstellung anderer Verbindungen oder für irgendwelche anderen nicht pharmazeutischen Zwecke verwendet werden sollen, isl die Giftigkeit odci Ungiftigkcil der Salze ohne Belang. Wenn die Verbindungen für pharmazeutische Zwecke verwende! werden sollen, werden sie vorzugsweise als ihn.

ungiftigen Säureaddiiionsverbindungen gebraucht. Damit sind giftige und ungiftige Salze in den Schutzbereich der Erfindung mit eingeschlossen.

Säuren, die für die Herstellung der bevorzugten ungiftigen Säureadditionsverbindungen verwendet werden können, sind solche, die zusammen mit den freien Basen Salze bilden, deren Anionen in therapeutischen Dosen der Salze harmlos für den Menschen sind, so daß die nützlichen physiologischen Eigenschaften der Basen nicht durch Nebenwirkungen der Säurekomponenten in !■"rage gestellt werden. Zur Gewinnung der Salze setzt man die Basen mit der berechneten Menge organischer oder anorganischer Säuren in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel wie Äthanol oder Isopropanol um, wobei die Salze durch Einengen und Abkühlen isoliert werden, oder man setzt die Basen mit einem Säureüberschuß in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Diisopropyläther, um, wobei sich das gewünschte Salz sofort abscheidet. Beispielsweise können solche organischen Säureaddiüonssalze mit Malein-, Fiimar-, Benzoe-, Ascorbin-, Bernstein-, Methansulfon-, Essig-, Propion-, Wein-, Citronen-, Milch-, Äpfel-, Cyclohexansulfamin-, p-Aminobenzoe-, Toluolsulfon-, Glutamin- oder Stearinsäure gebildet werden. Anorganische Salze können beispielsweise mit Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Sulfamin-, Phosphor- oder Salpetersäure gebildet werden.

Die Verwendung der nichttoxischen Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I in pharmazeutischen Zubereitungen bringt gegenüber den Basen den Vorteil, daß die Salze im allgemeinen wasserlöslich sind.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung unter Berücksichtigung von Verfahren, die ohne aufwendige Reinigung und zeitraubende Isolierung von Zwischenprodukten zu den neuen erfindungsgemäßen Substanzen führen.

Beispiel I

151 g Ni-Phenyl-Ni-methyl-N_r(2-fluorbenzoyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan werden in 430 ml Phosphoroxidchlorid 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das überschüssige Phosphoroxidchlorid im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 1000 ml Chloroform aufgenommen und mit 200 g Eis, 200 ml Wasser und 200 ml konz. Natronlauge gut durchgerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird 3 Stunden mit 500 ml Äther gerührt, mit 100 g y-Tonerde versetzt und filtriert. Nach Verdampfen des Äthers bleiben HOg Rohprodukt zurück, das aus einem Gemisch von l-Methyl-2-chlormethyl-5-(2-fluorphenyl)-1 H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin und l-Methyl-3-chlor-6-(2-fluorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l,5-benzodiazocin besieht. Das Rohprodukt wird in 1,5 I Methanol, in dem vorher 8,9 g Natrium gelöst worden sind, aufgenommen und 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dieser Zeit wird das Lösungsmittel abdestillitert, der Rückstand in 500 ml Toluol gelöst und mit Wasser neutral gewaschen. Die organische Phase wird mit 200g AI₂Oi Aktivitätsstufe II-III, basisch (Stand. Fa. Merck) gut durchgerührt und filtriert. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand (93 g), der aus l-Methyl-2-methoxymethyl-5-(2-fluorphenyl)-! H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin besteht, wird in 1200 ml Methylenchlorid gelöst und mit 53 g N-Bromsuccinimid 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der

Rückstand in einem Gemisch aus 250 ml Äther und 250 ml Toluol gelöst. Die Base wird mit einer ausreichenden Menge verdünnter Salzsäure (2O⁽⁾/o) extrahiert. Dann wird durch Zusatz von konz. Natronlauge die Base ausgeschieden und mit Äther (250 ml) extrahiert. Durch Zugabe einer Lösung von Salzsäuregas in Äther wird das Hydrochlorid ausgefällt und aus 200 bis 300 ml Äthanol umkristallisiert.

Die Ausbeute beträgt 60,2g 7-Brom-l-methyl-2-methoxymethyl-5-(2-fluorphc:".yl)-l H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin als Hydrochlorid.

Schmelzpunkt: 183-185" C.

Elementaranalyse:

Ber.: C 52,3, H 4,6, N 6,8, Br 14,3, Cl 8,6%
gef.: C 52,3, 114,7, N 6,4, Br 19,4, Cl 8,3%.

Beispiel 2

70 g N|-Phenyl-Ni-methyl-N>-(2-chlorphcnyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan werden mit 350 ml Phosphoroxidchlorid 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das überschüssige Phosphoroxidchlorid abdestilliert, der Rückstand in 400 ml Chloroform aufgenommen und mit Eiswasser (400 ml) und 200 ml konz. Natronlauge ausgeschüttelt. Die Chloroformphase wird mit Wasser neutral gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (74,6 g) wird in 1000 ml Methylenchlorid gelöst und mit 41,6 g N-Bromsuccinimid 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand in einem Gemisch aus 250 ml Toluol und 250 ml Äther gelöst. Die Base wird mit verdünnter Salzsäure (20%) extrahiert und durch Behandeln mit konz. Natronlauge und Toluol isoliert. Die Toluolphase wird über 150 g AI₂Oi TI-IlI (Stand. Fa. Merck) und 150 g Al₂Oi I basisch (Stand. Fa. Merck) filtriert. Nach Verdampfen des Toluols weiden 35,5 g eines öligen Gemisches aus 7-Brom-l-methyl-2-chlormethyl-5-(2-chlorphenyl)-l H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin und S-Brom-l-methylO-

ch lor-6-(2-chlorpheny I)-1,2,3,4- tetrahydro- 1,5-benzodiazocin isoliert, das mit 750 ml Isopropanol, in dem vorher 6,5 g Natrium gelöst worden sind, 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt wird. Darauf wird das Isopropanol abdestilliert, der Rückstand in 300 ml Chloroform gelöst und mit Wasser neutral gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand (24 g) wird mit Toluol/Chloroform (9:1) über 500 g Aluminiumoxid 1 (Stand. Fa. Merck) filtriert. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand in Aceton gelöst und mit einer Lösung von Salzsäuregas in Äther bis zur sauren Reaktion versetz.;. Dabei scheidet sich das Hydrochlorid als gelbes Kristallisat ab, das gesammelt und aus Äthanol (100— 200 ml) umkristallisiert wird.

Man erhält 7-Brom-l-methyl-2-isopropoxymclhyl-5-(2-ch!orphenyl)-l H-2,3-dihydro-l,4-ben/.odiazcpin als Hydrochlorid in einer Ausbeute von 15,6 g

Schmelzpunkt:^-191,5°C.

Elcmcntaranalyse:

Ber.: C 52,4, H 5,1, N 6,1, Br 17,4, Cl 15,5%;
gcf.: C 52,6, H 5,0, N 6,0, Br 17,2, Cl 15,2%.

Wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben, können die nachfolgend in Tabelle 4 aufgeführten Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden.

	CH,	CH,	11	25	20	937
lic 4	N -	I CH
			O R
	C = 1	N
' Y Λ. / \		CII,

Schmelzpunkt, (

Hlementurannlyse her. %

gel". %

3	CIl,	Cl	190-193 (llydrüchlorid)	Cl = 16,4 Br = 18,6	Cl = 16,1 Br = 18,8
4	C₂H,	Cl	191-194 (Ilydrochlorid)	Cl = 15,9 Br = 18,0	Cl ■-- 15,6 Br = 18,3
5	C₁H₇	Cl	152-154 (Hydrochlorid)	Cl = 15,5 Br = 17,4	Cl = 15,5 Br = 17,1
6	CH,	Br	185-187 (Ilydrochlorid)	Cl = 7,5 Br = 33,7	Cl = 7,5 Br = 33,4
7	C₂II₅	Br	154-156 (Hydrochlorid)	Cl = 7,3 Br = 32,7	Cl = 7,2 Br = 32,8
8	C₁H₇	Br	143-146 (Hydrochlorid)	Cl = 7,1 Br = 31,8	Cl = 7,3 Br =31,5

Claims

Patentansprüche:

1. 7-Brom-l-methyl-2-jlkoxymethyl-5-(2-halogenphonyl)-l H-2,3-dihydro-l,4-ben?.odiazepinderivate der allgemeinen Formel

CH₁ CH, O R

II"

N CH