SK9502001A3

SK9502001A3 - Use of 3-isoxazolidinones and hydroxylamine acids for the treatment of infections

Info

Publication number: SK9502001A3
Application number: SK950-2001A
Authority: SK
Inventors: Hassan Jomaa
Original assignee: Jomaa Pharmaka Gmbh
Priority date: 1999-01-13
Filing date: 2000-01-12
Publication date: 2002-05-09
Also published as: CA2360366A1; NO20013464L; CN1342078A; EP1143941A2; CZ20012380A3; HUP0105412A2; PL350128A1; TR200102019T2; EP1143941A3; JP2002534440A; WO2000041473A3; BR0007491A; AU2436600A; WO2000041473A2; NO20013464D0; IL143795A0

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka použitia 3-izoxazolidinónov a hydroxylaminokyselín práve tak ako ich solí, esterov a solí esterov ako účinných látok na terapeutické a profylaktické ošetrovanie infekcií, ktoré sú u človeka a zvieraťa vyvolávané baktériami, hubami a parazitmi.

Doterajší stav techniky

Existuje potreba liečiv na ošetrovanie človeka a zvieraťa, ktoré majú silnú účinnosť proti infekciám.

Úlohou predkladaného vynálezu je preto ponúknuť zlúčeninu, ktorú je možné nasadzovať u ľudí a zvierat pri infekciách baktériami, hubami a parazitmi, a ktorá spĺňa vyššie uvedené podmienky.

V US patente 4 405 357 sú ako herbicídy zverejnené 3-izoxazolidinóny a hydroxyl aminokyseliny.

Teraz sa prekvapivo zistilo, že vyššie uvedenú úlohu riešia 3izoxazolidinóny a hydroxylaminokyseliny. Táto skupina látok vykazuje antiinfekčný účinok proti baktériám, hubám, jednobunkovým a viac bunkovým parazitom. Pod jednobunkovými parazitmi sa podľa vynálezu chápu protozoa.

Podstata vynálezu

Podľa vynálezu, v liečivách obsiahnuté zlúčeniny zodpovedajú všeobec nému vzorcu I:

R3 (| ) e r pričom R3 je volené zo skupiny, ktorú tvoria vodík, alkylskupiny, alkoxy-(Co2ó)-alkyl skupiny, C3-i4-cykloalkyl-(Co-26)-al kyl skupiny, cykloalkoxy-(Co-26)alkylskupiny, amino-(Co-2č)-alkylskupiny, silyl-(Co-26)-alkylskupiny, tio-(Co. 26)-alkylskupiny, pričom môže byť každý alkylový zvyšok a každý alkoxylový zvyšok rozvetvený alebo nerozvetvený a každý alkylový zvyšok, každý alkoxylový zvyšok a každá cykloalkylová skupina nasýtená alebo nenasýtená, s jednou alebo viacerými dvojnásobnými alebo trojnásobnými väzbami a substituovaná hydroxy-, amino-, halogén-, oxo-skupinami a alkoxyzvyšky a jeden alebo dva uhlíkové atómy cykloalkylskupín môžu byť nahradené atómami dusíka, kyslíka alebo síry,

R4 je volené zo skupiny, ktorú tvoria vodík, alkylové zvyšky, acylové zvyšky a cykloalkyl-(Co-26)-alkylskupiny, pričom môže byť každý alkylový zvyšok a každý acylový zvyšok rozvetvený alebo nerozvetvený a každý alkylový zvyšok, každý acylový zvyšok a každá cykloalkylová skupina nasýtená alebo nenasýtená, s jednou alebo viacerými dvojnásobnými alebo trojnásobnými väzbami a substituovaná skupinami hydroxy-, amino-, halogén-, oxo- a alkoxyzvyšky a jeden alebo dva uhlíkové atómy cykloalkylskupín môžu byť nahradené atómami dusíka, kyslíka alebo síry,

Ri a R₂ sú rovnaké alebo rozdielne a sú volené zo skupiny, ktorú tvoria vodík, zvyšky hydroxy-, halogén-, amino-, alkylové zvyšky, alkoxylové zvyšky a cykloalkyl-(Co-26)-alkylskupiny, pričom môže byť každý alkylový zvyšok a každý alkoxylový zvyšok rozvetvený alebo nerozvetvený a každý aminozvyšok, alkylový zvyšok, každý alkoxylový zvyšok a každá cykloalkylová skupina nasýtená alebo nenasýtená, s jednou alebo viacerými dvojnásobnými alebo trojnásobnými väzbami a substituovaná skupinami hydroxy-, amino-, halogén-, oxo- a alkoxyzvyšky a jeden alebo dva uhlíkové atómy cykloalkylskupín môžu byť nahradené atómami dusíka, kyslíka alebo síry,

R5, Re a R7 sú rovnaké alebo rozdielne a sú volené zo skupiny, ktorú tvoria skupiny hydroxy-, halogén-, alkylskupiny, cykloalkyl-(Co-26)-alkylskupiny, cykloalkoxy-(Co-26)-al kyl skupiny, alkoxy-(Co-26)-al kyl skupiny, am i no skupiny, tio-(Co-2ó)-alkylskupiny a acylové zvyšky, pričom môže byť každý alkylový zvyšok, každý alkoxylový zvyšok a každý acylový zvyšok rozvetvený alebo ne3 rozvetvený a každý alkylový zvyšok, každý alkoxylový zvyšok a každá cykloalkylová skupina nasýtená alebo s jednou alebo viacerými dvojnásobnými alebo trojnásobnými väzbami nenasýtená a substituovaná hydroxy-, amino-, halogén-, oxo-skupinami a alkoxy zvyšky a jeden alebo dva uhlíkové atómy cykloalkylskupín môžu byť nahradené atómami dusíka, kyslíka alebo síry, pričom alternatívne môže R5 s Ri tvoriť kruh a R3 a R? môžu vykazovať jednoduchú väzbu uhlík-kyslik tým spôsobom, že vznikne kruhová štruktúra.

Vynález obsahuje tiež farmaceutický prijateľné soli, estery a soli esterov.

. Preferujú sa rovnaké alebo rozdielne Ri a R2 a zvolené zo skupiny, ktorú tvoria substituované a nesubstituované alkylskupiny, najlepšie C1-C4alkylskupiny.

Raje výhodné voliť zo skupiny, ktorú tvorí vodík, substituované a nesubstituované alkylskupiny, najlepšie Ci-C₄-alkylskupiny, substituované a nesubstituované aromatické C7-Ci₄-cykloalkylskupiny, pyranylová skupina, íerc-butyldimetylsilyl skupina a

--C —R₈ pričom R_g je volené zo skupiny, ktorú tvoria substituované a nesubstituované, najlepšie halogénom substituované alkylskupiny, substituované a nesubstituované cykloalkyl-(Co-26)-alkylskupiny, substituované a nesubstituované aminoskupiny, substituované a nesubstituované alkoxyskupiny, substituované a nesubstituované fenoxyskupiny, substituované a nesubstituované alkyltioskupiny, substituované a nesubstituované, najlepšie nesubstituované alebo skupinami halogén-, metyl-, metoxy, nitro-, amino- alebo CF3- substituované aromatické cykloalkyltio skupiny.

R4 je výhodné voliť zo skupiny, ktorú tvoria vodík, substituované a nesubstituované alkylové zvyšky, substituované a nesubstituované fenylové zvyšky a

pričom X je volené zo skupiny, ktorú tvoria vodík, halogén, C1-C4alkylové zvyšky a fenylové zvyšky a Y je volené zo skupiny, ktorú tvorí vodík, halogén, Cj-C4-alkylové zvyšky, nitro- zvyšky, zvyšky metoxy-, metyléndioxyskupiny, pričom n je 0 alebo 1.

R?je výhodné voliť zo skupiny, ktorú tvorí vodík a halogén, alebo R3 a R₇ vykazujú jednoduchú väzbu uhlík-kyslík tým spôsobom, že vzniká kruhová štruktúra.

Prednosť majú zvlášť zlúčeniny, v ktorých Ri a R2 sú nezávisle volené zo skupiny, ktorú tvoria metyl a etyl,

Rs a Rô sú nezávisle volené zo skupiny, ktorú tvoria vodík, chlór, bróm a metoxyskupiny.

Prednosť je zvlášť dávaná zlúčeninám, v ktorých R4je

X

pričom X je volené zo skupiny, ktorú tvoria 2-chlór-, 2-bróm-, 2-fluór- a Y je volené zo skupiny, ktorú tvoria 4-chlór-, 4-bróm-, 4-fluór, 5-fluór- a 4,5metyléndioxy-skupiny, pričom n je 0 alebo 1.

Úplne sa najmä dáva prednosť zlúčeninám v ktorých R; a R2 sú metylskupinami, R3 a R7 je vodík, alebo obsahujú väzbu uhlík-kyslík, ktoré tvoria kruhovú štruktúru.

r r

Príklady na preferované zlúčeniny sú 3-chlór-N-(2-chlórfenyl)metyl-Nhydroxy-2,2-dimetylpropánamid, N-(2-chlórfenyl)metyl-N-hydroxy-2,2-dimetyl-propánamid, 3-chlór-N-hydroxy-N-fenyl-2,2-dimetylpropánamid, N-(2brómfe ny 1)-mety 1-3-chlór-N-hydroxy-2,2-di mety lpropánamid, 3-chlór-N-hydroxy-2,2-d i mety l-N-(2-m etyl fenyl) m ety lpropánamid, 3-chlór-N-hydroxy-2,2,Ntri met y lpropánamid, 3-chlór-N-hydroxy-2,2-dimetyl-N-(fenylmetyl)-propánamid, 3-ch lór-N-(2,4-dichlórfenyl mety l)-N-hydroxy-2,2-di mety lpropánamid, 3chl ór-N-(2-chlórfenyl)-mety l-N-metoxy-2,2-d i mety lpropánamid, 3,3-dichlór-N(2-chlórfenyl)metyl-N-hydroxy-2,2-di mety lpropánamid, 3-chlór-N-(2-fluórfeny 1) m ety l-N-hydroxy-2,2-di m ety lpropánamid, 3-bróm-N-(2-chlórfenyl)metylN-hydroxy-2,2-dimetylpropánamid, N-benzoyl-oxy-3-chlór-N-(2-chlórfenyl)metyl-2,2-dimetylpropánamid, N-acetoxy-3-chlór-N-(2-chlórfenyl)metylT2,2dimetylpropánamid, N-(chlóracetoxy)-3-chlór-N-(2-chlórfenyl)-metyl-2,2-dimetylpropánamid, 2-(2-chlórfenyl)metyl-4,4-dimetyl-3-izoxazolidinón, 4,4d i metyl-2-fenyl-3-izoxazoľidinón, 2-(2-brómfenyl)metyl-4,4-dimetyl-3-izoxazolidinón, 4,4-dimetyl-2-(2-metylfenyl)metyl-3-izoxazolidinón, 2,4-trimety 1-3izoxazolidinón, 4,4-dimetyl-2-fenylmetyl-3-izoxazolidinón, 2-(2,4-dichlór- fenyl)-metyl-4,4-dimetyl-3-izoxazolidinón, 5-chlór-2-(2-chlórfenyl)metyl-4,4dimetyl-3-izoxazolidinón, 2-(2-chlórfenyl)metyl-5-metoxy-4,4-dimetyl-3-izoxazolidinón, 2-(2-fluórfenyl)metyl-4,4-dimetyl-3-izoxazolidinón, N-[2-(2chlór fenyl) metyl]-N, 3-dihydroxy-2,2-di mety lpropánamid, 3-chlór-N-[(2-chlórfenyl)metyl]-2,2-dimetyl-N-(metylaminokarbonyloxy)propánamid, 3-chlór-N[(2-ch lór fény 1) m ety 1 ]-N-[(2-tetra-hyd ropy rany l)oxy]-2,2-di m ety lpropánamid,

3-chlór-N-[(2-chlórfenyl)metyl]-2,2-dimetyl-N-[dimetyl( 1, l-dimetyletyl)siíyloxyjpropánamid, 3-acetoxy-N-[(2-chlór-fenoxy)-metyl]-N-hydroxy-2,2-dimetylpropánamid, 2-[(2-chlór-4-fluórfenyl)metyl]-4,4-dimetyl-3-izoxazolidinón,

2- [(2-chlór-5-fluórfenyl)metyl]-4,4-dimetyl-3-izoxa-zolidinón, 2-[(2,4,5-t richlórfenyl)-metyl]-4,4-dimetyl-3-izoxazolidinón, 2-[(2-chlór-6-fluórfenyl)metyl]-4,4-dimetyl-3-izoxazolidinón, 2-[(2-chlórfenyl)metyl]-5-etoxy-4,4-dimetyl-3-izoxazolidihón, 2-[(2-chlórfenyl)metyl]-4,4-dimetyl-5-fenylamino-3-izoxazolidinón, 2-[(2-chlórfenyl)metyl]-5-hydroxy-4,4-dimetyl-3-izoxazolidinón,

3- chlór-N-[(2-chlórfenyl)metyl]-2,2-dimetyl-N-[(fenylamino)karbonyloxy]- propánamid, 3-chlór-N-[(2-chlórfenyl)metyl]-2,2-dimetyl-N-[(2-chlórfenyl)metyl]-2,2-dimetyl-N-fenoxykarbonyloxy)propánamid, 3-chlór-N-[(2C r- chlórfeny 1) mety 1]-N-etoxykarb ony l-oxy-2,2-d imetyl propánamid, N-benzoylo- xy-3,3 -dichlór-N-[(2-chlórfenyl)metyl]-2,2-dimetylpropánamid, N-[(2-brómfenyl)metyl]-3,3-dichlór-N-hydroxy-2,2-dimetyl-propánamid, 3-chlór-N-[(2chlórfenyl)metyl]-N-(4-nitrobenzoyloxy)-2,2-dimetyl-propánamid, 3-chlór-N[ (2-chló r fény 1 m etyl]-2,2-di mety 1-N-[(2-mety 1 fenyl)-kar b o nyl-oxy] propánamid,

3-chlór-N-dichlóracetoxy-[(2-chlórfenyl)metyl]-2,2-dimetylpropánamid, 3chlór-N-[(2-chlórfenyl)metyl]-2,2-dimetyl-N-[(4-metylfenyl)sulfonyloxy]propánamid, 3-chlór-N-[(2-chlór fenyl) mety 1]-2,2-di mety 1-N-[(1,1-di mety lety 1)karbonyloxy]propánamid, 3-chlór-N-[(2-chlórfenyl)metyl]-2,2-dimetyl-N- [(ety ltiokar bony l)oxy] propánamid, 3-chlór-N-[(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy]-N-[(2-chlórfenyl)metyl]-2,3-dimetylpropánamid, 3-chlór-N-[(2-chlórfenyl)aminokarbonyloxy)]-N-[(2-chlórfenyl)-metyl]-2,2-di metyl propánamid, 3chlór-N-[(4-chlórfenyl)amino-karbonyloxy)]-N-[(2-chlórfenyl)-metyl]-2,2dimetylpropánamid, 3-chlór-N-[(2-chlórfenyl)metyl]-2,2-dimetyl-N-(fenylmetoxy) propánamid, 3-chlór-N-[(2,4-dichlórfenoxy)acetoxy]-N-[(2-chlórfenyl)metyl]-2,2-dimetylpropánamid, 3-chlór-N-[(2-chlórfenyl)metyl]-2,2-di mety l-N-[(3-trifluórmetyl)benzoyloxy]propánamid, 3-chlór-N-[(2-chlórfenyl)metyl] -2,2-d i metyl-N-[(4-m etyl fény l)aminokarbonyl oxy)] propán amid, 3-chlórN-[(2-chlórfenylmetyl]-N-[(3,4-dichlórfenyl)aminokarbonyloxy)]-2,2-dimetylpropánamid, 3-chlór-N-(3-chlór-2,2-dimetyl-1 -oxopropoxy)-N-[(2-chlórfenyl)m ety 1]-2,2-d i mety 1 propánamid, 3-bróm-N-[(2-brómfenyl)metyl]-N-hydroxy-

2,2-dimetylpropánamid, 3-chlór-N-[(2-chlórfenyl)metyl]-N-[(2-fluórfenyl)aminokar bony 1 -oxy]-2,2-d i m etyl propánamid, 3-chlór-N-[(2-chlórfenyl)metyl]-N- [(4-metoxyfenyl)-aminokarbonyloxy]-2,2-dimetylpropánamid, 3-chlór-N-[(2chlórf enyl) mety 1]-N-[(3-tri fluór mety 1 fenyl) am i nokar b onyl oxy]-2,2-di m etyl propánamid, 3-bróm-N-[(2-chlórfenyl)metyl]-N-(metylaminokarbonyloxy)-2,2d i mety 1 propánamid, 3-bróm-N-(2-chlóracetoxy)-N-[(2-chlórfenyl)-metyl]-2,2d i rnetyl propánamid, 3-chlór-N-[2,5-dichlór(formylamino)benzoyloxy]-N-[(2chlórfenyl)metyl]-2,2-dimetylpropánamid, 3-bróm-N-[(2-brómfenyl)metyl]-N-

2-ch 1 ó racetoxy-2,2-di m etyl propánamid, 3-bróm-N-[(2-brómfenyl)metyl]-N(m etyl karbonyl oxy )-2,2-d i m etyl propánamid, 3-bróm-N-[(2-brómfenyl)metyl]N-[(2-chlórfenyl)aminokarbonyl oxy ]-2,2-d i mety 1 propánamid, 2-[(2-chlórfenyl)metyl]-N-hydroxy-2,2-dimetyl-3-metyltio-propánamid, 3-fenyl-karbonylo7 karbonyloxy-N-[(2-chlórfenyl)metyl]-N-hydroxy-2,2-dimetylpropánamid, 2[(4-chlórfenyl)metyl]-4,4-dimetyl-3-izoxazolidinón, 2-[(3,4-dichl ó r fenyl) metyl]-4,4-dimetyl-3-izoxazolidinón, 2-[(chlórfenyl)metyl]-4,4-dimetyl-3-izoxazolidinón-5-yl-acetát, 2-[(chlórfenyl)metyl]-4,4-dimetyl-3-izoxazolidinón-5-ylbenzoát, 2-[(chlór fény l)-metyl]-4,4-d i m ety 1-3-izóxazo lidinón-5-yl-dichlóracetát, 2-[(chlórfenyl)metyl]-4,4-dimet.yi-3-izoxazolidinón-5-yl-fenylkarbamát,

2- [(chlórfenyl)metyl]-4,4-dimetyl-3-izoxazolidinón-5-yl-metylkarbamát, 2-((2- chlór-4-kyanofenyl)metyl]-4,4-dimetyl-3-izoxazolidinón, 2-[(2-chlór-5-metoxy fény 1) metyl]-4,4-d i mety 1-3-izoxazolidinón, 2-[(2-chlór-4-metoxyfenyl)metyl]-4,4-di mety 1-3-izoxazolidinón, 2-[(2,4-difluórfenyl)-rríetyl]-4,4-dimetyl-

3- izoxazolidinón, 2-[(4-bróm-2-chlórfenyl)metyl]-4,4-di mety 1-3-izoxazolidinón, 2-[(2-bróm-4-fluórfenyl) metyl]-4,4-di mety 1-3-izoxazolidinón, 2-[(6-chlór-

1,3-benzd ioxo 1-5-y l)metyl]-4,4-di mety 1-3-izoxazolidinón, 2-[(2-chlórfenyl)metyl]-4,4-dimetyl-5-fenoxy-3-izoxazolidinón, 2-[(2-chlórfenyl)metyl]-4,4d imety 1-5-(1-mety let oxy )-3-izoxazolidinón, 2-[(2-chlórfenyl) m etyl]-4,4-di metyl- 5-(fény 1-metoxy )-3-izoxazolidinón, 2-[(2-brómfenyl)metyl]-5-chlór-4,4dimety 1-3-izoxazolidinón, 2-[(2,5-dichlórfenyl)metyl]-4,4-di mety 1-3-izoxazolidinón, 2-[(2-chlórfeny l)-m ety 1]-4,4-d im ety 1-5-p ropoxy-3-izoxazolidinón, 2[(2-chlór fény l)metyl]-4,4-di metyl-5-(2-propenyloxy)-3-izoxazolidinón, 2-[(2chlórfenyl)metyl]-4,4-dimetyl-5-(2-propinyloxy)-3-izoxazolidinón, 2-[(2-chlórfeny l)metyl]-4,4-di mety 1-5-(2-metoxyetoxy)-3-izoxazolidinón, 2-[(4-fluór-2jódfenyl)metyl]-4,4-dimety 1-3-izoxazolidinón, 2-[(2-chlórfenyl)metyl]-5-cyklopentoxy-4,4-di mety 1-3-izoxazolidinón, 2-[(2-chlórfenyl)metyl]-4,4-dimetyl-5(4-nitrofenoxy)-3-izoxazolidinón, 2-[(2-chlór-fenyl)-metyl]-5-cyklopropylmetoxy-4,4-di mety 1-3-izoxazolidinón, 2-[(2-brómfenyl)-metyl]-4,4-dimetyl-5(2-pro pi noxy)-3-izoxazolidinón, 2-[(2-chlórfenyl) metyl]-5-(3-b ut i noxy)-4,4di mety 1-3-izoxazolidinón, 2-[(2-chlórfenyl) metyl]-5-(2-butinoxy)-4,4-di mety 1-

3-izoxazolidinón, 2-[(2-chlórfenyl)metyl]-5-(3-butenoxy)-4,4-dimety 1-3-izoxazolidinón, 2-[(2-chlórfenyl)metyl]-5-pentoxy-4,4-dimety 1-3-izoxazolidinón, 2[(2-chlórfenyl)metyl]-5-hexoxy-4,4-d i mety 1-3-izoxazolidinón, 2 -[(2-chlór- fény 1)-metyl]-5-(1-mety lprop-oxy )-4,4-di mety 1-3-izoxazolidinón, 2-[(2-chlór- fény l)metyl]-5-(3-mety 1-3-butenoxy)-4,4-di mety 1-3-izoxazolidinón, 2-[(2-chlórr Γ r r r e r· r r . ..

r r . f r <

r r r -· r r 8 fenylmetyl]-5-butoxy-4,4-dimetyl-3-izoxazolidinón, 2-[(2-chlórfenyl)metyl]-

4,4-dimetyl-3-izoxazolidinón.

Príklady vyššie uvedených definícii a ich vhodné príklady sú uvedené v nasledujúcom texte.

Acyl je substituent, ktorý pochádza od kyseliny, organickej karboxylovej kyseliny, ako kyseliny uhličitej, kyseliny karbámovej alebo jednotlivých vpredu uvedených kyselín zodpovedajúcich tiokyseline alebo imidkyseline alebo organickým sulfónovým kyselinám, pričom tieto kyseliny zahrnujú v molekule príslušné organické, aromatické a/alebo heterocyklické skupiny ako karbamoyl alebo karbamimidoyl.

Vhodné príklady na tieto acylové skupiny sa uvádzajú v nasledujúcom.

Ako alifatické acylskupiny sa označujú acylové zvyšky pochádzajúce od alifatických kyselín a patria k ním nasledujúce:

alkanoyl (napr. formyl, acetyl, propionyl, butyryl, izobutyryl, valeryl, izovaleryl, pivaloyl atď.); alkenoyl (napr. akryloyl, metakryloyl, krotonoyl atď.); alkyltioalkanoyl (napr. metyltioacetyl, etyltioacetyl atď.); alkánsulfonyl (napr. mesyl, etánsulfonyl, propánsulfonyl atď.); alkoxykarbonyl (napr. metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, propoxykarbonyl, izopropoxykarbonyl, butoxykarbonyl, izobutoxykarbonyl atď.); alkylkarbamoyl (napr. metylkarbamoyl atď.); (N-alkyl)-tiokarbamoyl (napr. (N-metyl)-tiokarbamoyl atď.); alkylkarbamimidoyl (napr. metylkarbamimidoyl atď.); oxalo; alkoxalyl (napr. metoxalyl, etoxalyl, propoxalyl atď.).

Vo vyššie uvedených príkladoch alifatických acylskupín môže alifatická uhľovodíková časť, obzvlášť alkylskupina resp. alkánový zvyšok, vykazovať prípadne jeden alebo viac vhodných substituentov, ako amino, halogén (napr. fluór, chlór, bróm atď.), hydroxy, hydroxyimino, karboxy, alkoxy (napr. metoxy, etoxy, propoxy atď.), alkoxykarbonyl, acylamino (napr. benzyloxykarbonylamino atď.), acyloxy (napr. acetoxy, benzoyloxy atď.) a podobne; ako preferované alifatické acylové zvyšky s takými substituentami je možné menovať

C r napr. amino, karboxy, amino a karboxy, halogén, acylamino alebo podobne substituované alkanoyly.

Ako aromatické acylové zvyšky sú označované také acylové zvyšky, ktoré sa odvodzujú od kyseliny so substituovanou alebo nesubstituovanou arylskupinou, pričom ako arylskupinu môže obsahovať fenyl, tolyl; xyíyl, naftyl a podobne; vhodné príklady sú uvádzané v nasledujúcom:

aroyl (napr. benzoyl, toluoyl, xyloyl, naftoyl, ftaloyl atď.); aralkanoyl (napr. fenylacetyl atď.); aralkenoyl (napr. cinnamoyl atď.); aryloxyalkanoyl (napr. fenoxyacetyl atď.); aryltioalkanoyl (napr. fenyltioacetyl atď.); arylaminoalkanoyl (napr. N-fenylglycyl atď.); arénsulfonyl (napr. benzénsulfonyl, tosyl resp. toluénsulfonyl, naftalénsulfonyl atď.); aryloxykarbonyl (napr. fenoxykarbonyl, naftyloxykarbonyl atď.); aralkoxykarbonyl (napr. benzyloxykarbonyl atď.); arylkarbamoyl (napr. fenylkarbamoyl, naftylkarbamoyl atď.); arylglyoxyloyl (napr. fenylglyoxyloyl atď ).

Vo vyššie uvedených príkladoch aromatických acylových zvyškov môže aromatická uhľovodíková časť (obzvlášť arylový zvyšok) a/alebo alifatická uhľovodíková časť (obzvlášť alkánový zvyšok), vykazovať prípadne jeden alebo viac vhodných substituentov, ako tie, ktoré boli už uvedené ako vhodné substituenty pre alkylskupinu resp. alkánový zvyšok. Najmä a ako príklad na preferované aromatické acylové zvyšky so zvláštnymi substituentami sa uvádzajú amino-, halogén- hydroxy- alebo halogén- a acyloxy- substituovaný aroyl a hydroxy-, hydroxyimino-, dihalogénalkanoyloxyimino- substituovaný aralkanoyl, ako aj aryltiokarbamoyl (napr. fenyltiokarbamoyl atď.);

arylkarbamimidoyl (napr. fenylkarbamimidoyl atď.).

Ako heterocyklický acylový zvyšok sa rozumie acylový zvyšok, ktorý sa odvodzuje od kyseliny s heterocyklickou skupinou; k tomu patrí:

heterocyklický karbonyl, u ktorého heterocyklickým zvyškom je aromatický alebo alifatický päť- až šesťčlenný heterocyklus najmenej s jedným heter· r ' roatómom zo skupiny dusíka, kyslíka a síry (napr. tiofenyl, furoyl, pyrolkarbonyl, nikotinoyl atď.);

heterocyklus-alkanoyl, u ktorého heterocyklickým zvyškom je aromatický alebo alifatický päť- až šesťčlenný heterocyklus a vykazuje najmenej jeden heteroatóm zo skupiny dusíka, kyslíka a síry (napr. tiofenylacetyl, furylacetyl, imidazolylpropionyl, tetrazolylacetyl, 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-meto- xyiminoacetyl atď.) a tomu podobné.

Vo vyššie uvedených príkladoch pre heterocyklické acylové zvyšky môže heterocyklus a/alebo alifatická uhľovodíková časť vykazovať prípadne jeden alebo viac vhodných substituentov ako sú tie, ktoré boli uvedené ako vhodné pre alkylové a alkánové skupiny.

Alkyl, pokiaľ nie je definované inak, je alkylový zvyšok až s 26 uhlíkovými atómami, s priamym alebo rozvetveným reťazcom ako metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, /erc-butyl, pentyl, hexyl a podobne. Môže byť substituovaný napr. skupinami hydroxy-, amino-, halogén- (napr. fluórom, brómom, chlórom), óxo- a alkoxyzvyškami ako metoxy-, etoxy-zvyškom.

Alkoxyzvyšok, pokiaľ nie je definované inak, je alkoxylový zvyšok až do 26 uhlíkových atómov, s priamym reťazcom alebo rozvetvený ako sú zvyšky metoxylové, etoxylové atď. Môže byť substituovaný skupinami hydroxy-, amino-, halogén-, oxo a alkoxyzvyškami ako metoxy, etoxy.

Alkoxy-(Co.2ó)-alkylskupiny sú alkoxyzvyšky, ktoré môžu byť viazané na základný skelet prostredníctvom alkylového zvyšku. Alkyl- a alkoxyskupiny sú definované tak ako je uvedené vyššie.

Cykloalkyl-(Co-26)-alkylzvyšky pokiaľ nie sú definované inak, sú cyklické zlúčeniny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, ktoré sú na základný skelet viazané priamo alebo prostredníctvom alkyíénového zvyšku. Alkylénový zvyšok môže byť rozvetvený, nerozvetvený a nasýtený alebo nenasýtený s dvojnásobnými väzbami. Možnými substituentami cykloalkylového zvyšku sú medzi iným alkoxylové zvyšky, alkylové zvyšky, hydroxyzvyšky, halogénzvyšky, aminozvyšky, oxozvyšky. Cykloalkylové skupiny môžu byť s príslušným počtom dvojná11 sobných väzieb tiež aromatické, tzn. byť aryl-(Co-2ó)-alkylzvyšky (napr. fenyl·, pyridyl-, naftyl- atď.). Zvlášť aromatické cyklické zlúčeniny môžu ďalej obsahovať substituenty ako nitroskupiny, CF3 a fenylzvyšky.

Cykloalkoxy-(Co_26)-alkylskupiny sú cyklické zlúčeniny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, ktoré sú na základný skelet viazané priamo cez kyslík alebo prostredníctvom alkylénového zvyšku. Alkylénový zvyšok môže byť rozvetvený, nerozvetvený a nasýtený alebo nenasýtený s dvojnásobnými väzbami. Možnými substituentami cykloalkylového zvyšku sú medzi iným alkoxylové zvyšky (tiež alkyléndioxyzvyšky, ako metyléndioxy-), alkylové zvyšky, hydroxyzvyšky, halogénzvyšky, aminozvyšky, oxozvyšky. Cykloalkylové skupiny môžu byť tiež s príslušným počtom dvojnásobných väzieb viac cyklické a aromatické (napr. fenoxy-, pyridoxy-, naftoxy- atď.). Obzvlášť aromatické cyklické zlúčeniny môžu ďalej obsahovať substituenty ako nitroskupiny, CF3 a fenylzvyšky.

Aminozvyškymôžu byť napríklad substituované alkylovými zvyškami alebo cykloalkyl-(Co-26)-alkylzvyškami ako sú definované vyššie.

Amino-(Co-26)-alkylskupiny sú aminozvyšky, ktoré môžu byť na základný skelet viazané cez alkylový zvyšok. Alkyl- a aminoskupiny sú definované ako je uvedené vyššie.

Silylzvyšky môžu byť napríklad substituované alkylovými zvyškami alebo cykloalkyl-(Čo-26)-alkylzvyškami ako sú definované vyššie.

Silyl-(Co-26)-alkylskupiny sú silylové zvyšky, ktoré môžu byť na základný skelet viazané cez alkylový zvyšok. Alkylové a silylové skupiny sú definované ako je uvedené vyššie.

Tio-(Co-26)-alkyIskupiny môžu byť napríklad Substituované vyššie definovanými alkylovými zvyškami alebo cykloalkyl-(Co-26)-alkyl zvyškami. (Co26)-alkylskupiny sú alkylénové zvyšky s priamym reťazcom alebo rozvetvené, ako metylén, etylén, propylén, izopropylén, butylén, izobutylén, /erobutylén, pentylén, hexylén a im podobné. Môžu obsahovať dvojnásobné alebo trojnásobné väzby a môžu byť substituované napr. hydroxyzvyškami, aminozvyškami.

r f e r >' e r r < t · .·

Π r : r r < r r r c r < n r r · f. ^r r

.......

halogénzvyškami (napr. fluór, bróm, chlór), oxozvyskami a alkoxyzvyškami, ako metoxy, etoxy.

Zlúčeniny vzorca I podľa vynálezu obsahujúce napríklad dvojnásobné väzby alebo chirálne skupiny R| až R7 dovoľujú výskyt priestorových izomérov. Použitie zlúčenín podľa vynálezu zahrnuje všetky priestorové izoméry, rovnako ako čisté látky aj vo forme ich zmesí.

Zlúčeniny sú zvlášť vhodné na terapeutické a profylaktické ošetrovanie človeka i zvieraťa pri infekciách, ktoré sú vyvolávané baktériami, jednobunkovými a viacbunkovými parazitmi a hubami.

Zlúčéniny Sú účinné proti jednobunkovým parazitom (protozoa) najmä proti pôvodcom malárie a spavej choroby, ako aj Chagas-ovej choroby, toxoplazmózy, amébovej dyzentérie, leishmanióz, trichomoniasis, pneumocystózy, balantidiózy, kryptosporidiózy, sarkocystózy, akantamebózy, naeglerózy, kokcidiózy, giardiózy a lambliózy.

Preto sú najmä vhodné ako profylaxia malárie a ako profylaxia spavej choroby, ako aj Chagas-ovej choroby, toxoplasmózy, amébovej dyzentérie, leishmanióz, trichomoniasis, pneumocystózy, balantidiózy, kryptosporidiózy, sarkocystózy, akantamebózy, naeglerózy, kokcidiózy, giardiózy a lambliózy.

Účinné látky podľa vynálezu sú použiteľné najmä proti nasledujúcim baktériám:

baktériám čelede Propionibacteriaceae, najmä rodu Propionibacterium, zvlášť druhu Propionibacterium acnes, baktériám čelede Actinomycetaceae, najmä rodu Actinomyces, baktériám rodu Corynebacterium najmä druhom Corynebacterium diphteriae a Corynebacterium pseudotuberculosis, baktériám čelede Mycobacteriaceae, rod Mycobacterium, najmä druhom Mycobacterium leprae, Mycohacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis a Mycobacterium avium, baktériám čelede Chlamydiaceae, najmä druhy Chlantydia trachomatis a Chlamydia psittaci, bakteriím rodu Listeria najmä druhu Listeria monocytogenes, baktériám druhu Erysipelthrix rhusiopathiae, baktériám rodu Clostridium, baktériám rodu Yersinia, druhy Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia e e r r f e r r e ' r t c e r <· nr>

r i: ' <. r ir r r < c r c* enterocolitica a Yersinia ruckeri, baktériám čelede Mycoplasmataceae, rodov Mycoplasma a Ureaplasma, najmä druhu Mycoplasma pneumoniae, baktériám rodu Brucella, baktériám rodu Bordetella, baktériám Čelede Neisseriaceae, najmä rodov Neisseria a Moraxella, zvlášť druhy Neisseria meningitides, Neisseria gonorrhoeae a Moraxella bovis, baktériám čelede Vibrionaceae, najmä rodov Vibrio, Aeromonas, Plesiomonas a Photobacterium, zvlášť druhy Vibrio cholerae, Vibrio anguillarum a Aeromonas salmonicidas, baktériám druhu Campylobacter, zvlášť druhy Campylobdcter jejuni, Campylobacter coli a Campylohacter fetus, baktériám rodu Helicobacter, najmä druh Helicobacter pylori, baktériám čelede Spirochaetaceae a Leptospiraceae, najmä rodom Treponema, Borrelia a Leptospira, najmä Borrelia burgdorferi, baktériám rodu Actinobacillus, baktériám čelede Legionellaceae, rodu Legionella, baktériám čelede Rickettsiaceae a čelede Bartonellaceae, baktériám rodov Nocardia a Rhodococcus, baktériám rodu Dermatophilus, baktériám čelede Pseudomonadaceae, najmä rodov Pseudomonas a Xanthomonas, baktériám čelede Enterobacteriaceae, najmä rodov Escherichia, Klebsiella, Proteus, Providencia, Salmonella, Serratia a Shigella, baktériám čelede Pasteurellaceae, najmä rodu Haemophihis, baktériám čelede Mikrococcaceae, najmä rodov Micrococcus a Staphylococcus·, baktériám čelede Streptococcaceae, zvlášť rodov Streptococcus a Enterococcus a baktériám čelede Bacillaceae, najmä rodov Bacillus a Clostridium.

Takto sa fosfororganické zlúčeniny a ich deriváty hodia na ošetrovanie diftérie, Acne vulgaris, listerióz, červienky u zvierat, plynatej sneti u človeka a zvieraťa, paragonimózy u človeka a zvieraťa, tuberkulózy u človeka a zvieraťa, lepry a ďalších mykobakterióz u človeka a zvieraťa, paratuberkulózy zvierat, moru, mezentriálnej lymfadenitídy a pseudotuberkulózy u človeka a zvieraťa, cholery, legionárskej choroby, boreliózy u človeka a zvieraťa, leptospiróz u človeka a zvieraťa, syfilídy, Campylobacter-enteritid u človeka a zvieraťa, Moraxella-konjunktivitídy a serositídy zvierat, brucelóz zvierat a Človeka, slezinnej sneti u človeka a zvieraťa, aktinomykózy u človeka a zvieraťa, streptotrichóz, psitakózy/ornitózy u zvierat, Q-horúčky a Ehrlichiózy.

Prospešné je ďalej nasadzovanie pri terapii Helicobacter-eradikácie pri vredoch žalúdočného a čtrevného traktu.

Na ošetrovanie vyššie menovaných ochorení môžu byť nasadzované aj kombinácie s ďalším antibiotikom. Na kombinované preparáty s inými antiinfektivami sa hodia najmä izoniazid, rifampicín, etambutol, pyrazínamid, streptomycín, protiónamid a dapson na ošetrovanie tuberkulózy.

Fosfororganické zlúčeniny podľa vynálezu, ku ktorým všeobecne patria farmaceutický znášanlivé soli, amid, estery, soľ takého esteru, alebo aj zlúčeniny, ktoré pri aplikácii poskytujú zlúčeniny podľa vynálezu ako produkty látkovej výmeny alebo odbúrania, nazývané tiež prekurzory, môžu byť na podávanie pripravené akýmkoľvek vhodným spôsobom, analogickým známym antiinfekčne pôsobiacim prostriedkom (zmiešané s netoxickým, farmaceutický prijateľným nosičom).

K farmaceutický prijateľným soliam zlúčenín patria soli, ktoré zlúčeniny podľa vynálezu vzorcov I vo svojej protonizovanej forme tvoria amóniovú soľ anorganických alebo organických kyselín, ako kyseliny soľnej, kyseliny sírovej, kyseliny citrónovej, kyseliny maleínovej, kyseliny fumarovej, kyseliny vínnej, kyseliny p-toluénsulfónovej.

Farmaceutický zvlášť vhodnými sú tiež soli ako sodná soľ, draselná soľ, vápenatá soľ, amónna soľ, soľ s etanolamínom, trietylamóniová soľ, soľ s dicyklohexylamínom a soli aminokyseliny ako soľ s arginínom, soľ s kyselinou asparagovou, soľ s kyselinou glutámovou.

Aktivita substancií sa určuje systémom pokusov. Tento systém spočíva na meraní inhibície rastu baktérií, parazitov alebo húb in vitro. K tomu sa zčasti používajú experimentálne postupy, ktoré sú pre odborníka bežné.

Napríklad na určenie antimalarickej aktivity sa stanoví inhibícia rastu parazitov malárie v krvných kultúrach.

Stanovenie antibakteriálnej aktivity spočíva na meraní inhibície rastu baktérií na živnej pôde a v kvapalných kultúrach.

Stanovenie fungicídnej aktivity spočíva na inhibícii rastu húb na živnej pôde a v kvapalných kultúrach.

Niektoré z mikroorganizmov, ktoré majú byť skúmané, môžu byť študované len na zvieracích modeloch. Zodpovedajúce modely tu budú použité.

Substancie, ktoré vykazujú účinnosť pri systémoch meraní in vitro, sú študované ďalej na modeloch in vivo. Antiparazitárna, fungicídna alebo antibakteriálna aktivita sa ďalej hodnotí na zvieracích modeloch.

Farmaceutický účinné prostriedky môžu byť zhotovené vo forme farmaceutických prípravkov v jednotkách na dávkovanie. To znamená, že prípravok je k dispozícii ve forme jednotlivých častíc, napr. tablet dražé, kapsúl, piluliek, čípkov a ampúl, v ktorých obsah účinnej látky zodpovedá zlomku alebo viacnásobku jednotlivej dávky. Jednotky na dávkovanie môžu obsahovať napr. 1, 2, 3 alebo 4 jednotlivé dávky alebo ’Λ, ’/₃ alebo % jednotlivej dávky. Jednotlivá dávka obsahuje najlepšie množstvo účinnej látky, ktoré sa podáva pri aplikácii, a ktoré spravidla zodpovedá polovine alebo tretine alebo Štvrtine dennej dávky.

Pod netoxickými, inertnými, farmaceutický vhodnými látkami nosičov sa rozumejú tuhé, polotuhé alebo kvapalné zrieďovacie prostriedky, plnivá a pomocné formulačné prostriedky každého druhu.

Ako farmaceutické prípravky je možné menovať tablety, dražé, kapsule, pilulky, granuláty, čipky, roztoky, suspenzie a emulzie, pasty, masti, gély, krémy, pleťové vody, púdre a spreje. Tablety, dražé, kapsule, pilulky a granuláty môžu obsahovať účinné látky okrem obvyklých nosičov ako (a) plnív a nastavovadiel, napr. škrobov, mliečneho cukru, surového cukru, glukózy, manitu a kyseliny kremičitej, (b) spojív, napr. karboxymetylcelulózy, alginátov, želatíny, polyvinylpyrolidónu, (c) zvlhčovadiel napr. glycerolu, (d) kypriacich látok napr. agar-agaru, uhličitanu vápenatého, uhličitanu sodného, (e) spomaľovačov rozpúšťania napr. parafínu, (f) urýchľovačov resorpcie napr. kvartérnych amóniových zlúčenín, (g) zmáčadiel, napr. cetylalkoholu, glycerolmonostearátu, (h) adsorpčných prostriedkov, napr. kaolínu a bentonitu a (i) antiadhezív, napr. mastenca, stearátu vápenatého a horečnatého a tuhých polyetylénglykolov alebo zmesí látok uvedených pod (a) až (i).

r. r r r • s cerr· e *· r r rr f! f r r r.· ^r^' '

Tablety, dražé, kapsule, pilulky a granuláty môžu byť prípadne vybavené poťahmi a obalmi obsahujúcimi opalizujúce prostriedky a zložené tiež tak, že odovzdávajú účinné látky len alebo prednostne v určitej časti intestinálneho traktu, prípadne predlžované, pričom ako hmota na ich uloženie môže byť použitá napr. polymérna substancia a vosky.

Účinná látka alebo účinné látky môžu prípadne s jedným alebo viacerými vyššie uvedenými nosičmi existovať tiež v mikrokapsulovanej forme.

Čipky môžu okrem účinných látok obsahovať obvyklé, vo vode rozpustné alebo vo vode nerozpustné nosiče napr. polyetylénglykoly, tuky, napr. kakaové maslo a vyššie estery (napr. Ci4-alkohol s Ci6-mastnú kyselinu) alebo zmesi týchto látok.

Masti, pasty, krémy a gély môžu okrem účinných látok obsahovať obvyklé nosiče napr. živočíšne a rastlinné tuky, vosky, parafíny, škroby, tragant, celulózové deriváty, polyetylénglykoly, silikóny, bentonit, kyselinu kremičitú, mastenec a oxid zinočnatý alebo zmesi týchto látok.

Púdre a spreje môžu okrem účinných látok obsahovať obvyklé nosiče napr. mliečny cukor, mastenec, kyselinu kremičitú, hydroxid hlinitý, kremičitan vápenatý a polyamidový prášok alebo zmesi týchto látok. Spreje môžu navyše obsahovať obvyklé pohonné látky napr. chlórfluóruhľovodíky.

Roztoky a emulzie môžu okrem účinných látok obsahovať obvyklé nosiče ako rozpúšťadlá, prostriedky sprostredkujúce rozpustenie a emulgátory, napr. vodu, etylalkohol, izopropylalkohol, etylkarbonát, etylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylénglykol, 1,3-butylénglykol, dimetylformamid, oleje, najmä bavlníkový olej, podzemnicový olej, olej z kukuričných klíčkov, olivový olej, ricínový olej a sezámový olej, glycerol, glycerolformal, tetrahydrofurfurylalkohol, polyetylénglykoly a sorbitanové estery mastných kyselín alebo zmesi týchto látok.

Na parenterálnu aplikáciu môžu byť roztoky a emulzie tiež k dispozícii v sterilnej a s krvou izotonickej forme.

• e r r_; n r r r r c

- .. -· ;

Suspenzie môžu okrem účinných látok obsahovať obvyklé nosiče ako kvapalné riedidlá napr. vodu, etylalkohol, propylénglykol, suspendačné prostriedky napr. etoxylované izostearylalkoholy, estery polyoxyetylénsorbitu a sorbitanové estery, mikrokryštalická celulózu, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar-agar a tragant alebo zmesi týchto látok.

Menované formulačné formy môžu obsahovať tiež farbivá, konzervačné látky, ako aj prísady zlepšujúce vôňu a chuť, napr. matový olej a eukalyptový olej a sladidlá ako napr. sacharín.

Účinné látky vzorca I majú byť vo vyššie uvedených farmaceutických prípravkoch najmä v koncentrácii od asi 0,1 až do 99,5 hmotn.%, najlepšie od asi 0,5 až 95 hmotn.% celkovej zmesi.

Farmaceutické prípravky môžu okrem zlúčenín vzorca I obsahovať tiež ďalšie farmaceutický účinné látky.

Zlúčeniny môžu byť používané spolu s dosiaľ opísanými substanciami s antibakteriálnymi; antivírusovými, antimykotickými a antiparazitárnymi vlastnosťami. Patria sem najmä zlúčeniny, ktoré už našli použitie v terapii alebo sú ešte používané. Na tento účel sa obzvlášť hodia látky, ktoré sú spolu uvedené v Rote Liste alebo v Simon/Stille, Antibiotika-Therapie in Kliník und Praxis,

9. vyd. 1998,, Schattauer Verlag alebo pod http:Zwww.customs.treas.gov/impexp/ruling/harmoniz/hrm 129.html na internete. Obzvlášť to môžu byť penicilínové deriváty, benzylpenicilín (penicilín G), fenoxypenicilíny, izoxazolylpenicilíny, aminopenicilíny, ampicilín, amoxixilín,. bacampicilín, karboxypenicillín, ticarcilín, temocilín, acyalaminopenicilíny, azlocilín, mezlocilín, piperacilín, apalcilín, mecilinam, cefalosporíny, skupina cefazolínu, skupina cefuroxímu, skupina cefoxitínu, cefoxitín, cefotetan, cefmetazol, latamoxef, flomoxef, skupina cefotaxímu, cefozidím, skupina ceftazidímu, ceftazidím, cefpirom, cefepim, ostatné cefalosporíny, cefsulodín, cefoperazon, oralcefalosporíny skupiny cefalexínu, loracarbef, cefprozil, nové oralcefalosporíny s rozšíreným spektrom, cefixím, cefpodoxím-proxetil, cefuroxím-axetil, cefetamet, cefotiamhexetil,, cefdinir, ceftibutén, iné β-laktámové antibiotiká, carbapenem, imipenem/cilastatín, meropenem, biapenem, aztreonam, inhibítor β-laktamázy, kyse• ŕ ^rr ' ' lina klavulánová/amoxicilín, kyselina klavulánová/ticarcilín, sulbaktám/ampicilín, tazobaktam/piperacilín, tetracyklíny, oxytetracyklín, rolitetracyklín, doxycyklín, minocyklín, chlóramfenikol, aminoglykozidy, gentamicín, tobramycín, netilmicín, amikacín, spektinomyxín, makrolidy, erytromycín, klaritromycín, roxitromycín, azitromycín, diritromycín, spiramycín, josamycín, linkozamid, klindamycín, kyselina fusidinová, glykopeptidové antibiotiká, vankomycin, tekoplanín, pristinamycínové deriváty, fosfomycín, antimikrobiálny antagonisti kyseliny listovej, sulfónamidy, Co-trimoxazol, trimetoprim, iné kombinácie diaminopyridín-sulfónamid, nitrofurány, nitrofurantoin, nitrofurazón, inhibítory gyrasy (chinolóny), norfloxacín, ciprofloxacín, ofloxacín, sparfloxacín, enoxacín, fleroxacín, pefloxacín, lomefloxacín, Bay Y3118, nitroimidazoly, antimyko-bakteriálne prostriedky, izoniazid, rifampicín, rifabutín, etambutol, pyrazínamid, streptomycín, capreomycin, protiónamid, terizidón, dapson, klofazimín, lokálne antibiotiká, bacitracín, tyrotricin, polymyxiny, neomycín, kanamycín, paromomycín, mupirocín, antivírusové prostriedky, acyklovir, ganciklovir, azidotymidín, didanosín, zalcitabín, tiacytidín, stavudín, ribavirín, idoxuridín, trifluridín, foscarnet, amantadín, interferóny, tibolderiváty, inhibítory proteinázy, antimykotiká, polyény, amfotericín B, nystatín, natamycín, azoly, azoly na septickú terapiu, mikonazol, ketokonazol, itrakonazol, flukonazol, UK-109.496, azoly na lokálnu aplikáciu, klotrimazol, ekonazol, izokonazol, oxikonazol, bifonazol, flucytozín, griseofulvin, ciklopiroxolamín, tolnaftat, naftifín, terbinafín, amorolfín, antrachinóny, kyselina betulinová, semiantrachinóny, xantóny, naftochinóny, arylaminoalkoholy, chinín, chinidíny, meflochín, halofantrín, chlorochin, amodiachín, akridín, benzonaftyridin, mepacrin, pyronaridín, dapson, sulfónamidy, sulfadoxín, sulfalén, trimetoprím, proguanil, chlórproguanil, diaminopyrimidíny, pyrimetamín, primachín, aminochinolín, WR 238,605, tetracyklín, doxycyklín, klindamycín, norfloxacín, ciprofloxacín, ofloxacín, artemizinín, dihydroartemizinín, 10b arteméter, arteéter, atrtesunat, atovaquón, suramín, melarsoprol, nifurtmox, natrium stiboglukonát, pentamidín, amfotericín B, metronidazol, kliochinol, mebendazol, niklozamid, praziquantel, pyrantel, tiabendazol, dietylkarbamazín, ivermectín, bitionol, oxamnichín, metrifonát, piperazín, embonát.

r r

Ďalej môžu fosfororganické zlúčeniny vo farmaceutických prostriedkoch existovať v kombinácii so sulfónamidom, sulfadoxínom, artemisinínom, atovaquónom, chinínom, chlorochínom, hydroxychlorochínom, meflochínom, halofantrínom, pyrimetamínom, armezínom, tetracyklínom, doxycyklínom, proguanilom, metronidazolom, praziquantilom, niklozamidom, mebendazolom, pyrantelom, tiabendazolom, dietylkarbazínom, piperazínom, pyrivinum, metrifonátom, oxamnichínom, bitionolom alebo suramínom alebo v kombinácii s viacerými takými substanciami.

Výroba vyššie uvedených farmaceutických prípravkov prebieha obvyklým spôsobom podľa známych metód, napr. miešaním účinnej látky alebo účinných látok s látkou alebo látkami nosiča.

Menované prípravky môžu byť u človeka a zvieraťa použité buď orálne, rektálne, parenterálne (intravenózne, intramuskulárne, subkutánne), intracisternálne, intravaginálne, intraperitonálne, lokálne (púdre, masti, kvapky) a na terapiu infekcií v dutých oblastiach, dutinách tiel. Ako vhodné prípravky prichádzajú do úvahy injekčné roztoky, roztoky a suspenzie na orálnu terapiu, gély, nalievané formulácie, emulzie, masti alebo kvapky. Na lokálnu terapiu môžu byť použité oftalmologické a dermatologické formulácie, strieborné a iné soli, ušné kvapky, očné masti, púdre alebo roztoky. U zvierat môže prijímanie prebiehať tiež vo vhodných formuláciách v krmive alebo pitnej vode. U človeka a zvieraťa môžu byť ďalej používané gély, prášky, púdre, tablety, tablety s protrahovaným účinkom, premixy, koncentráty, granuláty, pelety, tablety, bolusy, kapsule, aerosóly, spreje, inhaláty. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť ďalej zapracované do iných nosných materiálov ako napr. syntetických hmôt (plastové reťazce na lokálnu terapiu), kolagénu alebo kostného cementu.

Všeobecne sa ako v humánnej, tak veterinárnej medicíne na docielenie žiadaných výsledkov ako výhodné ukázalo podávať účinnú látku alebo účinné látky vzorca I v celkových množstvách od asi 0,05 až do asi 600, obzvlášť 0,5 až 200 mg/kg telesnej hmotnosti po 24 hodín, prípadne vo forme viacerých jednotlivých dávok. Jednotlivá dávka obsahuje účinnú látku alebo účinné látky najmä v množstvách od asi 1 až do asi 200, najmä 1 až 60 mg/kg telesnej hmotnosti. Môže byť však žiaduce odchýliť sa od menovaného dávkovania a síce v • ο e r r © r e t r r e < r r > r ’· závislosti na type a telesnej hmotnosti ošetrovaného pacienta, druhu a závažnosti ochorenia, druhu prípravku a aplikácii liečiva, ako aj časovom rozpätí resp. intervale, v ktorého rámci podávanie prebieha. Tak v niektorých prípadoch môže byť postačujúce vyjsť s menším než vyššie udaným množstvom účinnej látky, zatiaľ čo v iných prípadoch musia byť uvedené množstvá účinnej látky prekročené. Presné určenie práve potrebného optimálneho dávkovania a spôsob aplikácie účinných látok môže byť vykonané odborníkom na základe jeho odborných znalostí.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť u zvierat podávané v obvyklých koncentráciách a prípravkoch spolu s kŕmením resp. krmnými prípravkami alebo v pitnej vode.

Spôsoby prípravy zlúčenín podľa vynálezu sú odborníkovi známe napr. z US-P-4 405 357.

Príklady uskutočnenia vynálezu

V nasledujúcom je uvedená účinnosť niektorých zlúčenín podľa vynálezu na príkladoch.

Skúmané boli nasledujúce zlúčeniny:

Substancia 2:

r r e t r

i* e r r r tí e· r c p r r.

e c < r r r

Substancia 3:

Experimenty ukazujú, že účinok zlúčenín spočíva na inhibícii metabolizmu 1 -desoxy-D-xylulóza-5-fosfátu-(DOXP), ktorý môže byť dokázaný u baktérií, parazitov a húb, avšak nie u ľudí. Nasledujúci príklad podľa toho ukazuje účinok zlúčenín podľa vynálezu na DOXP-reduktoizomerázu.

Príklad 1

DOXP-reduktoizomeráza z Escherichia co.li bola v E. coli exprimovaná ako rekombinantný proteín. Aktivita DOXP-reduktoizomerázy bola stanovená v násade, ktorá obsahovala 100 mM Tris-HCl (pH = 7,5), 1 mM MnCH, 0,3 mM NADPH a 1 mM DOXP. Pri tom bola spektrometrom pri 265 nm meraná oxidácia NADPH. Na vykonanie inhibičných štúdií bola meraná aktivita DOXPreduktoizomerázy v prítomnosti substancií 1 - 4 v rôznych koncentráciách medzi 0,1 a 100 gmol/l. Z nameraných hodnôt bola stanovená koncentrácia, pri ktorej je enzým z polovice maximálne inhibovaný (IC50). Výsledky tj. hodnoty IC50 sú uvedené v tabuľke.

r e ^{r r} '

Príklad 2

Účinnosť substancií 1 až 4 proti malárii bola stanovovaná in vitro na kultúrach Plasmodium falciparum, pôvodcovia malárie. Jamky v 96-jamkovej mikrotitračnej platni boli vybavené po 200 μΐ asynchrónnej kultúry Plasmodium falciparum pri 0,4 % parazitémii a 2 % hematokrite. Potom boli trojkovým systémom vyhotovené série radu riedení substancii medzi koncentráciami 100 až 0,14 μηιοί/ΐ. Platne boli po dobu 48 hodín inkubovaná pri 37 °C, 3 % CO2 a 5 % O₂. Potom bolo do každej jamky dodaných 30 μΐ média doplneného s 27 μϋΐ/ιηΐ [³H]-hypoxantínu. Po 24-hodinovej inkubácii boli paraziti zozbieraní filtráciou na filtry zo sklenených vlákien a bola zmeraná inkorporovaná rádioaktivita. Inhibícia rastu parazitov bola meraná ako percentuálna inhibícia inkorporácie trícia. Inhibácia rastu parazitov bola ,ako percentuálna inhibícia inkorporácie trícia vztiahnutá na porovnanie bez substancie. Extrapoláciou hodnôt bola určená polovica maximálnej inhibitórnej koncentrácie (IC50) substancie. Výsledky tj. hodnoty IC50 sú uvedené v tabuľke:

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použitie najmenej jednej zlúčeniny vzorca I

R5 Ri Q R₄ kde

R₃ je volené zo skupiny, ktorú tvoria vodík, alkylskupiny, alkoxy(Co-26)-alkylskupiny, C₃.i4-cykloalkyl-(Co-26)-alkylskupiny, cykloalkoxy(Co-2 6)-al kyl skupiny, am i no-(Co.2e)-al kyl skupiny, silyl-(Co-2ó)alkylskupiny a tio-(Co-26)-alkylskupiny, pričom môže byť každý alkylový zvyšok a každý alkoxylový zvyšok rozvetvený alebo nerozvetvený a každý alkylový zvyšok, každý alkoxylový zvyšok a každá cykloalkylová skupina nasýtená alebo nenasýtená, s jednou alebo viacerými dvojnásobnými alebo trojnásobnými väzbami a substituovaná hydroxy-, amino-, halogén-, oxo-skupinami a alkoxyzvyškami a jeden alebo dva uhlíkové atómy cykloalkylskupín môžu byť nahradené atómami dusíka, kyslíka alebo síry,

R4 je volené zo skupiny, ktorú tvoria vodík, alkylové zvyšky, acylové zvyšky a cykloalkyl-(Co.₂6)-alkylskupiny, pričom môže byť každý alkylový zvyšok a každý acylový zvyšok rozvetvený alebo nerozvetvený a každý alkylový zvyšok, každý acylový zvyšok a každá cykloalkylová skupina nasýtená alebo nenasýtená, s jednou alebo viacerými dvojnásobnými alebo trojnásobnými väzbami a substituovaná hydroxy-, amino-, halogén-, oxo-skupinami a alkoxyzvyškami a jeden alebo dva uhlíkové atómy cykloalkylskupín môžu byť nahradené atómami dusíka, kyslíka alebo síry, e r r ~

Ri a R2 sú rovnaké alebo rozdielne a sú volené zo skupiny, ktorú tvoria vodík, zvyšky hydroxy-, halogén-, substituované a nesubstituované aminoskupiny, substituované a nesubstituované alkylové zvyšky, substituované a nesubstituované alkoxylové zvyšky a substituované a nesubstituované cykloalkyl-(Co-26)-alkylskupiny, pričom môže byť každý alkylový zvyšok a každý alkoxylový zvyšok rozvetvený alebo nerozvetvený a každý alkylový zvyšok, každý alkoxylový zvyšok a každá cykloalkylová skupina môže byť nasýtená alebo nenasýtená, s jednou alebo viacerými dvojnásobnými alebo trojnásobnými väzbami, a jeden alebo dva uhlíkové atómy cykloalkylskupín' môžu byť nahradené atómami dusíka, kyslíka alebo síry,

R5, Re a R7 sú rovnaké alebo rozdielne a sú volené zo skupiny, ktorú tvoria skupiny hydroxy-, halogén-, substituované a nesubstituované Ci-26-alkylskupiny, substituované a nesubstituované cykloalkyl-(Co-2ó)alkylskupiny, substituované a nesubstituované cykloalkoxy-(Co-26)alkylskupiny, substituované a nesubstituované cykloalkoxy-(Co-26)alkylskupiny, substituované a nesubstituované aminoskupiny a substituované a nesubstituované tio-(Co-26)-alkylskupiny a substituované a nesubstituované acylové zvyšky, pričom môže byť každý alkylový zvyšok, každý alkoxylový zvyšok a každý acylový zvyšok rozvetvený alebo nerozvetvený a každý alkylový zvyšok, každý alkoxylový zvyšok a každá cykloalkylová skupina môže byť nasýtená alebo nenasýtená, s jednou alebo viacerými dvojnásobnými alebo trojnásobnými väzbami a jeden alebo dva uhlíkové atómy cykloalkylskupín môžu byť nahradené atómami dusíka, kyslíka alebo síry, pričom alternatívne môže R₅ s Ri tvoriť kruh a R3 a R7 môžu vykazovať jednoduchú väzbu uhlí k-kysl í k tým spôsobom, že vznikne kruhová štruktúra, alebo ich farmaceutický prijateľných solí, esterov a solí esterov na profylaktické alebo terapeutické ošetrovanie infekcií, ktoré sú vyvolávané baktériámi, parazitmi alebo hubami.

t * r r r e ŕ r r e r r r r, , r

25 ú/'/
2. Použitie podľa nároku 1, kde R] a R2 sú alebo rozdielne a zvolené zo skupiny, ktorú tvoria substituované a nesubstituované alkylskupiny, najlepšie Ci-C4-alkylskupiny.
3. Použitie podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, kde R3 je volené zo skupiny, ktorú tvorí vodík, substituované a nesubstituované alkylskupiny, prednostne Ci-C4-alkylskupiny, substituované a nesubstituované aromatické C7-Ci4-cykloalkylskupiny, pyranylová skupina, tercbutyldimetylsiíyl skupina a —c —r₈ v ktorej je Rg volené zo skupiny, ktorú tvoria substituované a nesubstituované, prednostne halogénom substituované alkylskupiny, substituované a nesubstituované cykloalkyl-(Co-26)-alkylskupiny, substituované a nesubstituované aminoskupiny, substituované a nesubstituované alkoxyskupiny, substituované a nesubstituované fenoxyskupiny, substituované a nesubstituované alkyltioskupiny, substituované a nesubstituované aromatické cykloalkyltio skupiny, prednostne aromatické cykloalkyltio skupiny, ktoré sú substituované alebo nesubstituované halogén-, metyl-, metoxy, nitro-, amino- alebo CF3- skupinami
4. Použitie podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, kde R₄ je volené zo skupiny, ktorú tvoria vodík, substituované a nesubstituované alkylové zvyšky, substituované a nesubstituované fenylové zvyšky a pričom X je volené zo skupiny, ktorú tvoria vodík, halogén, C1-C4alkylové zvyšky a fenylové zvyšky a Y je volené zo skupiny, ktorú tvoria e r c vodík, halogén, Ci-C4-alkylové zvyšky, nitrozvyšky, metoxyzvyšky, metyléndioxyskupiny, pričom n je 0 alebo 1.
5. Použitie podľa nároku 4, kde X je volené zo skupiny, ktorú tvorí chlór, bróm, fluór a Y je volené zo skupiny, ktorú tvorí 4-chlór-, 4-bróm-, 4fluór, 5-fluór- a 4,5-metyléndioxyskupiny, pričom n je 0 alebo 1.
6. Použitie podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, kde R?je volené zo skupiny, ktorú tvorí vodík a halogén, alebo R3 a R7 vykazujú jednoduchú väzbu uhlík-kyslík tým spôsobom, že vzniká kruhová štruktúra.
7. Použitie podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, kde R] a R₂ sú nezávisle volené zo skupiny, ktorú tvorí metyl a etyl,

R5 a Re sú volené zo skupiny, ktorú tvoria vodík, chlór, bróm a metoxyskupiny.
8. Použitie podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, kde Rj a R₂ sú metylskupiny, R3 a R7 sú vodík alebo obsahujú väzbu uhlík-kyslík, ktorá tvorí kruhovú štruktúru.
9. Použitie podľa nároku 8, vyznačujúce sa tým, že ako účinnú látku obsahuje najmenej jednu substanciu zo skupiny, ktorú tvorí 3-chlór-N-(2chlórfen'yl)metyl-N-hydroxy-2,2-dimetylpropánamid, N-(2-chlórfenyl)metyl-N-hydroxy-2,2-dimetylpropánamid, 3-chlór-N-hydroxy-N-fenylc e

27 ....

2,2-dimetylpropánamid, N-(2-brómfenyl)-metyl-3-chlór-N-hydroxy-2,2dimetylpropánamid, 3-chlór-N-hydroxy-2,2-dimetyl-N-(2-metylfenyl)metylpropánamid, 3-chlór-N-hydroxy-2,2-N-tri metyl propánamid, 3-chlór-Nhydroxy-2,2-dimetyl-N-(fenylmetyl)-propánamid, 3-chlór-N-(2,4-dichlórfeny 1 met y 1)-N-hydroxy-2,2-di metyl propánamid,' 3-chlór-N-(2-chlór- fény 1)-metyl-N-metoxy-2,2-d im etyl propánami d, 3,3-dichlór-N-(2-chlórfenyl)-metyl-N-hydroxy-2,2-dimetylpropánamid, 3-chlór-N-(2-fluórfenyl)metyl-N-hydroxy-2,2-dimetylpropánamid, 3-bróm-N-(2-chlórfe- nyl)rnetyl-N-hydroxy-2,2-dimetyl-propánamid, N-benzoyloxy-3-chlór-N(2-chl ó rfenyl) metyl-2,2-dimetylpropánamid, N-acetoxy-3-chlór-N-(2chlórfenyl)metyl-2,2-dimetylpropánamid, N-(chlóracetoxy)-3-chlór-N-(2chlórfenyl)m etyl-2,2-dimetylpropánamid, 2-(2-chló rfenyl) mety 1-4,4dimetyl-3-izoxazolidinón, 4,4-dimetyl-2-fenyl-3-izoxazolidinón, 2-(2brómfenyl)-metyl-4,4-di mety 1-3-izoxazolidinón, 4,4-dimety 1-2-(2metylfenyl)metyl-3-izoxazolidinón, 2,4-tri mety 1-3-izoxazolidinón, 4,4dimetyl-2-fenylmetyl-3-izoxazolidinón, 2-(2,4-dichlórfenyl)metyl-4,4d i mety 1-3-izoxazolidinón, 5-chlór-2-(2-chlórfenyl)-metyl-4,4-dimetyl-3izoxazolidinón, 2-(2-chlórfenyl)metyl-5-metoxy-4,4-dimetyl-3izoxazolidinón, 2-(2-fluórfenyl)metyl-4,4-di mety1-3-izoxazolidinón, N[2-(2-chlórfenyl)metyl]-N,3-dihydroxy-2,2-dimetylpropánamid, 3-chlórN-[(2-chló rfenyl) metyl]-2,2-d i metyl-N-( metyl ami nokarbonyloxy) propánami d, 3-chlór-N-[(2-ch lórfenyl) metyl]-N-[(2-tetrahy dropy rany 1) oxy]-2,2dimetylpropánamid, 3-chlór-N-[(2-chlórfenyl)metyl]-2,2-dimetyl-N[dimetyl(l, l-dimetyletyl)silyloxy]propánamid, 3-acetoxy-N-[(2-chlórfenoxy)-metyl]-N-hydroxy-2,2-d i m etyl propánamid, 2-[(2-chlór-4-fl u ór fény l)-metyl]-4,4-d i m etyl-3-izoxazolidinón, 2-[(2-chlór-5-fluórfenyl)metyl]-4,4-dimety 1-3-izoxazolidinón, 2-[(2,4,5-trichlórfenyl)-metyl]-4,4dimety 1-3-izoxazolidinón, 2-:[(2-chlór-6-fluórfenyl)metyl]-4,4-dimetyl-3izoxazolidinón, 2-[(2-chlórfenyl)metyl]-5-etoxy-4,4-dimety 1-3-izoxazolidinón, 2-[(2-chlórfenyl)mety l]-4,4-d i mety 1-5-fény l-amino-3-izoxazolidinón, 2-[(2-chlórfenyl)metyl]- 5-hydroxy-4,4-dimetyl-3-izoxazolidinón,

3-chlór-N-[(2-chlórfenyl)metyl]-2,2-dimetyl-N-[(fenyl-amino)karbonyloxy]-propánamid, 3-chlór-N-[(2-chlórfenyl)metyl]-2,2-dimetyl-N-[(2chlórfenyl)metyl]-2,2-dimetyl-N-fenoxykarbonyloxy)propánamid, 328 chlór-N-[(2-chlórfenyl)metyl]-N-etoxykarbonyloxy-2,2-dimetylpropánamid, N-benzoyloxy-3,3-dichlór-N-[(2-chlórfenyl)metyl]-2,2-di mety Ipropánamid, N-[(2-brómfenyl)metyl]-3,3-dichlór-N-hydroxy-2,2-dimetylpropánamid, 3-chlór-N-[(2-chlórfenyl)metyl]-N-(4-nitrobenzoyloxy)-2,2di metyl propánamid, 3-chlór-N-[(2-chlórfenylmetyl]-2,2-dimetyl-N-[(2m etylfenyl) k arbonyloxy] propánamid, 3-chlór-N-dichlóracetoxy-[(2chlórfenyl)metyl]-2,2-dimetylpropánamid, 3-chlór-N-[(2-chlórfenyl)mety 1]-2,2-di mety l-N-[(4-met y 1 fény l)sulfonyloxy] propánamid, 3-chlór-N[(2-chlórfenyl)metyl]-2,2-dimetyl-N-[(l, 1 -dimetyletyl)karbonyloxy]propánamid, 3-chlór-N-[(2-chlórfenyl)metyl]-2,2-dimetyl-N-[(etyltiokarbonyl)oxy] propánamid, 3-chlór-N-[(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy]-N[(2-chlórfenyl)metyl]-2,3-dimetylpropánamid, 3-chlór-N-[(2-chlórfenyl)aminokarbonyloxy)]-N-[(2-chlórfenyl)-metyl]-2,2-dimetylpropánamid, 3chlór-N-[(4-chlórfenyl)aminokarbonýloxy)]-N-[(2-chlórfenyl)-metyl]-

2,2-d i metyl propánamid, 3-chlór-N-[(2-chlórfenyl)metyl]-2,2-dimetyl-N(fenylmetoxy)propánamid, 3-chlór-N-[(2,4-dichlórfenoxy)acetoxy]-N[(2-chlórfenyl)metyl]-2,2-di mety lpropánamid, 3-chlór-N-[(2-chlórfenyl)m ety 1]-2,2-di mety 1-N-[(3-trifluórmetyl)benzoyl oxy] propánamid, 3-chlórN-[(2-chlórfenyl)-metyl]-2,2-dimetyl-N-[(4-metylfenyl)aminokarbonyloxy)]propánamid, 3-chlór-N-[(2-chlórfenylmetyl]-N-[(3,4-dichlórfenyl)aminokarbonyloxy)]-2,2-dimetylpropánamid, 3-chlór-N-(3-chlór-2,2dimetyl-1 -oxopropoxy)-N-[(2-chlórfenyl)metyl]-2,2-dimetylpropánamid,

3-bróm-N-[(2-brómfenyl)metyl]-N-hydroxy-2,2-dimetylpropánamid, 3chlór-N-[(2-chlórfenyl)metyl]-N-[(2-fluórfenyl)-aminokarbonyloxy]-2,2di metyl propánamid, 3-chlór-N-[(2-chlórfenyl)metyl]-N-[(4-metoxyfenyl)-aminokarbonyloxy]-2,2-dimetylpropánamid, 3-chlór-N-[(2-chló r fenyl) metyl]-N-[(3-tri fluór-mety lfenyl) amino karb ony loxy]-2,2-di m etylpropánamid, 3-bróm-N-[(2-chlórfenyl)-metyl]-N-(metylaminokarbonyloxy)-2,2-dimetylpropánamid, 3-bróm-N-(2-chlór-acetoxy)-N-[(2-chlórfenyl)-metyl]-2,2-di mety lpropánamid, 3-chlór-N-[2,5-dichlór-(formyl- amino)benzoyloxy]-N-[(2-chlórfenyl)metyl]-2,2-dimetylpropánamid, 3bróm-N-[(2-brómfenyl)metyl]-N-2-chlóracetoxy-2,2-dimetylpropánamid,

3-bróm-N-[(2-brómfenyI) metyl ]-N-(metylkarbonyloxy)-2,2-di metyl propánamid, . 3-bróm-N-[(2-brómfenyl)metyl]-N-[(2 chlórfenyl)aminokarbonyloxy]-2,2-dimety!propánamicl, 2-((2-chlórfenyl)metyl]-N-hydroxy-2,2-dimetyl-3-metyltiopropánamid, 3-fenylkarbonyloxy-N-[(2-chlórfenyl)metyl]-N-hydroxy-2,2-dimetylpropánamid, 2-((4chlórfenyl)-metyl]-4,4-di mety 1-3-izoxazolidinón, 2-((3,4-dichlorfenyl)metyl]-4,4-dimety 1-3-izoxazolidinón, 2-[(chlórfenyl)metyl]-4,4-dimetyl-

3-izoxazolidinón-5-yl-acetát, 2-[(chlórfenyl) metyl ]-4,4-di mety 1-3-i zoxazolidinón-5-yl-benzoát, 2-[(chlórfenyl)-metyl]-4,4-dimetyl-3-izoxazolidinón-5-yl-dichlóracetát, 2-[(chlórfenyl)metyl]-4,4-di mety 1-3-i zoxa- zolidinón-5-yl-fenylkarbamát, 2-[(chlórfenyl)metyl]-4,4-dimetyl-3-izoxazolidinón-5-yl-metylkarbamát, 2-[(2-chlór-4-kyanofenyl)metyl]-4,4dimetyl-3-izoxazolidinón, 2-[(2-chlór-5-metoxyfenyl)metyl]-4,4-dimetyl-

3- izoxazolidinón, 2-[(2-chlór-4-metoxyfenyl)m etyl]-4,4-di m etyl-3-izoxazolidinón, 2-((2,4-difluórfenyl)-metyl]-4,4-di metyl-3-izoxazolidinón, 2[(4-bróm-2-chlórfenyl)metyl]-4,4-di metyl-3-izoxazolidinón, 2-[(2-bróm-

4- fluórfenyl)metyl]-4,4-dimety 1-3-izoxazolidinón, 2-[(6-chlór- 1,3-benzdioxol-5-yl)metyl]-4,4-dimetyl-3-izoxazolidinón, 2-[(2-chlórfenyl)-me- tyl]-4,4-dimetyl-5-fenoxy-3-izoxazolidinón, d i metyl-5-(1 - metyletoxy)-3-izoxazolidinón, di mety 1-5-(fény l-metoxy)-3-izoxazolidinón,

2-[(2-chlór fenyl) metyl]-4,42-[(2-chlórfenyl)metyl]-4,42-[(2-brómfenyl)metyl]-5chlór-4,4-dimetyl-3-izoxazolidinón,

2-((2,5-di chlór fenyl) metyl]-4,4- dimety 1-3-izoxazolidinón,

2-((2-chlórfenyl)metyl]-4,4-di mety 1-5-pro- poxy-3-izoxazolidinón, 2-[(2-chlórfenyl)metyl]-4,4-dimetyl-5-(2-propenyloxy)-3-izoxazolidinón, 2-[(2-chlórfenyl)metyl]-4,4-dimetyl-5-(2p r opinyloxy)-3 - izoxazolidinón, 2-[(2-chlórfenyl)metyl]-4,4-dimetyl-5-(2metoxetoxy)-3-izoxazolidinón, 2-[(4-fluór-2-j ó d fenyl) metyl]-4,4-di mety 1-3-izoxazolidinón, 2-[(2-chlórfenyl)metyl]-5-cyklopentoxy-4,4dimety 1-3-izoxazolidinón, 2-[(2-chlórfenyl)metyl]-4,4-di mety 1-5-(4nitrofenoxy)-3-izoxazolidinón, 2-[(2-chlórfenyl)metyl]-5-cyklopropylme toxy-4,4-di mety 1-3-izoxazolidinón,

5-(2-propinoxy)-3-izoxazolidinón, xý)-4,4-di mety 1-3-izoxazolidinón, xy)-4,4-di mety 1-3-izoxazolidinón, oxy)-4,4-d i metyl-3-izoxazolidinón,

2-[(2-brómfenyl)-metyl]-4,4-dimetyl-

2-[(2-chlórfenyl)metyl]-5-(3-butino2-[(2-chlórfenyl)metyl]-5-(2-butino2-[(2-chlórfenyl)metyl]-5-(3-buten2-[(2-chlórfenyl)metyl]-5-pentoxy4,4-di mety 1-3-izoxazolidinón,

2-((2-chlórfenyl)metyl]-5-hexoxy-4,4r r c r r

4,4-dimetyl-3-izoxazolidinón, 2-[(2-chlórfenyl)-metyl]-5-(l-metylpropoxy)-4,4-dimetyl-3-izoxazolidinón, 2-[(2-chlórfenyl)metyl]-5-(3-metyl-

3-butenoxy)-4,4-dimetyl-3-izoxazolidinón, 2-[(2-chlórfenylmetyl]-5butoxy-4,4-dimetyl-3-izoxazolidinón a 2-[(2-chlórfenyl)metyl]-4,4dimetyl-3-izoxazolidinón.
10. Použitie podľa niektorého z nárokov 1 až 9 na profylaxiu a ošetrovanie infekcií spôsobených jednobunkovými parazitmi, najmä pôvodcami malárie, spavej choroby, Chagas-ovej choroby, toxoplasmózy, amébovej dyzentérie, leishmanióz, trichomoniasis, pneumocystózy, balantidiózy, kryptosporidiózy, sarkocystózy, akantamebózy, naeglerózy, kokcidiózy, giardiózy a lambliózy.
11. Použitie podľa niektorého z nárokov 1 až 9 na profylaxiu a ošetrovanie infekcií vyvolaných baktériami, ktoré sú volené zo skupiny, ktorú tvoria baktérie čelede Propionibacteriaceae, najmä rodu Propionihacterium, zvlášť druhu Propionibacterium acnes, baktérie čelede Actinomycetaceae, najmä rodu Actinomyces, baktérie rodu Corynebacterium, najmä druhov Corynebacterium diphteriae a Corynebacterium pseudotuberculosis, baktérie čelede Mycobacteriaceae, rod Mycobacterium, najmä druhy Mycobacterium leprae, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis a Mycobacterium aviurn, baktérie čelede Chlamydiaceae, najmä druhy Chlamydia trachomatis a Chlamydia psittaci, baktérie rodu Listeria, najmä druhu Listeria monocytogenes, baktérie druhu Erysipelthrix rhusiopathiae, baktérie rodu Clostridium, baktérie rodu Yersinia, druhy Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia enterocolitica a Yersinia ruckeri, baktérie čelede Mycoplasmataceae, rodov Mycoplasma a Ureaplasma, najmä druhu Mycoplasma pneumoniae, baktérie rodu Brucella, baktérie rodu Bordetella, baktérie čelede Neisseriaceae, najmä rodov Neisseria a Moraxella, zvlášť druhy Neisseria meningitides, Neisseria gonorrhoeae a Moraxella bovis, baktérie čelede Vihrionaceae, najmä ro31 dov Vibrio, Aeromonas, Plesiomonas a Photobacterium, zvlášť druhy.

Vibrio cholerae, Vibrio anguillarum a Aeromonas salmonicidas, baktérie druhu Campylobacter, zvlášť druhy Campylobacter jejuni, Campylóbacter coli a Campylobacter fetus, baktérie rodu Helicobacter, najmä druh Helicobacter pylori, baktérie čelede Spirochaetaceae a Leptospiraceae, najmä rody Treponema, Borrelia a Leptospira, najmä Borrelia burgdorferi, baktérie rodu Actinobacillus, baktérie čelede Legionellaceae, rodu Legionella, baktérie čelede Rickettsiaceae a čelede Bartonellaceae, baktérie rodov Nocardia a Rhodococcns, baktérie rodu Dermatophilus, baktérie čelede Pseudomonadaceae, najmä rodov Pseudomonas a Xanthomonas, baktérie čelede Enterobacteriaceae, najmä rodov Escherichia, Klebsiella, Proteus, Providencia, Salmonella, Serratia a Shigella, baktérie čelede Pasteurellaceae, najmä rodu Haemophibus, baktérie Čelede Mikrococcaceae, najmä rodov Micrococcus a Staphylococcus·, baktérie čelede Streptococcaceae, zvlášť rodov Streptococcus a Enterococcus, a baktérie čelede Bacillaceae, najmä rodov Bacillus a Clostridium a pri eradikačnej terapii Helicobacter pri vredoch žalúdočného a črevného traktu.
12. Spôsob ošetrovania infekčných ochorení vyvolaných baktériami, hubami alebo parazitmi, vyznačujúci sa tým, že sa terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 11 podáva pacientovi, ktorý ochorel na infekciu vyvolanú baktériami, hubami alebo parazitmi.