SK9402000A3

SK9402000A3 - Process for the preparation of pharmaceutical composition

Info

Publication number: SK9402000A3
Application number: SK940-2000A
Authority: SK
Inventors: Susan Jane Corvari; Joseph Richard Creekmore
Original assignee: Astrazeneca Uk Ltd
Priority date: 1997-12-18
Filing date: 1998-12-15
Publication date: 2001-01-18
Also published as: NZ504566A; PT1041966E; WO1999032082A2; PL341736A1; KR20010033206A; MY133096A; ATE243999T1; EP1041966B1; UA62991C2; ES2202915T3; AR017884A1; HUP0004669A1; ID25857A; EE04260B1; CA2313163A1; IN191311B; US6399104B1; AU744326C; DE69816124D1; WO1999032082A3

Description

Spôsob výroby farmaceutickej kompozície a farmaceutická kompozícia

Oblasť techniky

Vynález sa týka farmaceutických kompozícií a predovšetkým takých farmaceutických kompozícií, ktoré obsahujú antagonista leukotriénu zafirlukast. Vynález sa týka tiež spôsobu výroby týchto kompozícií a ich použitia pri liečení chorobných stavov spôsobených antagonistami leukotriénu.

Doterajší stav techniky

Zafirlukast je perorálne podávaný antagonista leukotriénu, ktorý je na trhu pod ochrannou známkou „ACCOLATE. Zafirlukast sa predáva na liečenie astmy, vrátane profylaktickej aplikácie a je k dispozícii ako prípravok vo forme tabliet s obsahom 20 mg alebo 40 mg účinnej zložky. Astma a príbuzné stavy sa predovšetkým týkajú detského a staršieho veku. Tieto skupiny pacientov mávajú ale závažné ťažkosti pri prehítani liečiv vo forme tabliet. Tento vynález poskytuje takú liekovú formu zafirlukastu, ktorá umožňuje jednoduchšie podávanie a najmä môže byť zvlášť vhodná u pediatrických a geriatrických pacientov.

Zafirlukast, ktorý sa chemickým názvom označuje ako N—[4— -[5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-l-metylindol-3-ylmetyl]-3-metoxybenzoyl]-2-metylbenzén, je známy vo viacerých fyzikálnych formách. Spis USP 4859692 opisuje túto zlúčeninu v príklade 105. Spis USP 5319097 uvádza, že táto zlúčenina môže existovať vo viac ako jednej fyzikálnej forme a že tieto fyzikálne formy majú rozdielnu stabilitu a biologickú dostupnosť. Forma A je označovaná ako amorfná, ktorá má dobrú biologickú dostupnosť. Ďalej sa uvádza, že forma A má v prítomnosti vody snahu konvertovať do formy B, čo je nevýhodné. Nie je zaujímavé vyvíjať takú liekovú formu, ktorá by obsahovala zmes fyzikálnych foriem s rozdielnou fyzikálne nestála, pretože potom nemôže byť účinná dávka zlúčeniny primerane kontrolovaná. Forma B je charakterizovaná ako kryštalický monohydrát s definovaným práškovým difrakčným róntgenogramom a definovaným infračerveným spektrom. Forma X je charakterizovaná ako forma kryštalická, s definovaným práškovým difrakčným róntgenogramom.

Spis USP 5294636 sa týka najmä liekových foriem formy X. Príklad 4 opisuje prípravky v podobe tabliet, ktoré sa pripravujú granulačným procesom za vlhka, po ktorom nasleduje sušenie, mletie, miešanie a lisovanie. Príklady 2 a 3 opisujú farmaceutické kompozície formy X, ktoré sú vhodné na aplikáciu inhalátorom v odmeraných dávkach. Príklad 5 opisuje mikronizáciu formy X na prášok, ktorý sa extrudoval, pričom vznikli mäkké pelety. Tieto pelety mali dobrú sypkosť, obsahovali pomerne málo prachu a pri strihu sa rozrušovali v pôvodnej distribúcii veľkosti častíc, čo naznačuje, že by pelety boli vhodné na aplikáciu inhaláciou.

Spis USP 5319097 sa týka predovšetkým prípravkov formy A. Príklad 3 opisuje prípravok vo forme tabliet vyrobený granulačným procesom za vlhka, nasledujúcim sušením, mletím, miešaním a lisovaním. Významným znakom metódy je obsah polyvinylpyrolidónu (známeho tiež ako povidón). Príklad 5 opisuje prípravok v podobe toboliek, zrniek (guľôčok) a prášku. Prípravok v podobe zrniek sa vyrába nastriekaním vodnej disperzie polyvinylpyrolidónu a zafirlukastu (v rovnakých množstvách) na cukrové guľôčky. Toto je príklad vrstvenia pomocou suspenzie, pretože zafirlukast je v uvedenej koncentrácii v disperzii čiastočne rozpustný.

Pelety (známe tiež ako zrnká, guľôčky, poťahovaný cukrový máčik, poťahované zrnká alebo granuly), pri ktorých je vnútorné jadro obalené vrstvou obsahujúcou účinnú látku, je možné pripravovať mnohými rôznymi spôsobmi. Jedna metóda spočíva v nastrekovaní roztoku účinnej látky, ktorá prípadne obsahuje farmaceu ticky prijateľné zložky, na jadrá. Inou metódou je nastrekovanie suspenzie účinnej látky, ktorá pripadne obsahuje farmaceutický prijateľné zložky, na jadrá alebo na zrnitý materiál, ako je opísané v spise USP 5319097. Treťou metódou je aplikácia účinnej látky a ďalších farmaceutický prijateľných zložiek v suchom stave. Táto tretia metóda je známa ako „navrstvovanie suchým práškom. Obvykle vyžaduje navrstvovanie suchým práškom prítomnosť buď len vody, alebo vody s vodným spojivom alebo s iným rozpúšťadlom, aby sa uľahčilo priľahnutie vrstvy účinnej látky na jadrá.

Ako sa konštatovalo skôr, zafirlukast sa vyskytuje vo viacerých fyzikálnych formách a je známe, že sa môže vyskytnúť nežiaduca vzájomná konverzia niektorých foriem, predovšetkým v prítomnosti vody. Uvedené tri metódy navrstvovania vyžadujú okrem obvyklej požiadavky vodu (ako rozpúšťadlo, ako suspenzné médium alebo na uľahčenie priľahnutia). Prihlasovatelia sa teda pri výrobe peliet obsahujúcich zafirlukast, predovšetkým v amorfnej forme, stretli s problémom, pretože ani jedna z opísaných troch metód nebola nijako nádejná na výrobu navrstvovaných peliet na farmaceutické použitie. Prihlasovatelia ale okrem očakávania zistili, že pelety, pripravené metódou navrstvovania suchým práškom, sú stabilné a že fyzikálne formy zafirlukastu nekonvertovali jedna do druhej pri príprave a spracovaní (vrátane podmienok za zvýšených teplôt a vlhkosti) prípravku. Výhodné pelety podľa tohto vynálezu sú stabilné, nedrobia sa a sú odolné proti oteru. Predovšetkým je tu tendencia, pri časti amorfného materiálu (napríklad pri forme A), konvertovať pri výrobných podmienkach do kryštalickej formy, nakoľko kryštalické formy sú všeobecne formy stabilnejšie. Ako je konštatované skôr, nie je zaujímavé vyvíjať prípravok, ktorý by obsahoval zmes fyzikálnych foriem s rozdielnou biologickou dostupnosťou, najmä keď jedna forma je fyzikálne nestála, pretože účinná dávka zlúčeniny nemôže byť primerane kontrolovaná .

Podstata vynálezu

Tento vynález sa týka spôsobu výroby farmaceutickej kompozície; jeho podstata spočíva v tom, že sa aplikuje amorfný zafirlukast a spojivo a pripadne ďalšie farmaceutický prijateľné zložky na veľké množstvo jadier, pričom vznikajú navrstvované pelety, v ktorých je zafirlukast obsiahnutý v podstate v amorfnej forme. Amorfný zafirlukast je v suchej forme, vhodnej na navrstvovanie suchým práškom, bezprostredne pred výrobou kompozície .

Spojivom je výhodne vodné spojivo a najmä len voda alebo voda s inými rozpúšťadlami.

Vrstva účinnej látky môže pripadne obsahovať aj ďalšie spojivo, ktoré prispieva k priľahnutiu na jadro a zvyšuje pevnosť peliet. Uvedené ďalšie spojivá môžu byť akékoľvek spojivá, ktoré sú na tento cieľ známe. Výhodné spojivá sú polyvinylpyrolidón a hydroxypropylmetylcelulóza; z týchto spojív je najvýhodnejší polyvinylpyrolidón.

Jadrá sa bežným spôsobom otáčajú a prevracajú v bubne a k nim sa pridáva zafirlukast a spojivo, prípadne s ďalšími farmaceutický prijateľnými zložkami. Zafirlukast a spojivo sa uchovávajú oddelene, pokial sa nepridávajú do bubna, kam sa dávkujú ako násada spolu alebo výhodne v samostatných násadách. Samostatné násady sa pridávajú obvykle spolu, aj keď pridávanie spojiva môže začať krátko pred pridávaním zafirlukastu a môže skončiť krátko po pridávaní zafirlukastu. Ako je uvedené skôr, je úlohou spojiva uľahčiť priľahnutie zafirlukastu (a ďalších farmaceutický prijateľných zložiek) na jadro. Ďalšie farmaceutické zložky sa môžu pridávať do zásobníka s násadou zafirlukastu alebo s násadou spojiva, alebo sa môžu rozdeliť do obidvoch násad, ako to odborník uzná za vhodné. Obvykle sa prášky dávkujú do bubna spolu a vodné zložky, napríklad voda, sa dávkujú samostatne. Je výhodné, keď prípadnou vodnou násadou je voda alebo keď vodná násada obsahuje ďalšie zložky, výhodne vo forme roztoku a nie vo forme suspenzie.

Charakter vnútorného jadra každej pelety nie je rozhodujúci, pokial sa rozpúšťa vo vodnom prostredí. Obvykle sú materiálom pre vnútorné jadrá cukrové gulôčky alebo cukrový máčik, v ktorých sú hlavnými súčasťami cukor, napríklad sacharóza a škrob. Tieto cukrové gulôčky alebo cukrový máčik sú komerčne dostupné v mnohých veľkostiach pod ochrannými známkami „Nu-core a „Nu-pareil. Dostupné veľkosti majú priemery 35 až 40 ôk (425 až 500 mikrónov), 30 až 35 ôk (500 až 600 mikrónov), 25 až 30 ôk (600 až 725 mikrónov), 20 až 25 ôk (710 až 850 mikrónov), 18 až 20 ôk (850 až 1000 mikrónov) a 14 až 18 ôk (1000 až 1400 mikrónov). Tieto guľôčky sa pripravujú z kryštalickej sacharózy, ktorá je potiahnutá s použitím cukrového sirupu a práškového škrobu. Pri inej alternatíve je vnútorné jadre z materiálu bez sacharózy, napríklad zo sorbitolu alebo z mikrokryštalickej celulózy; takéto jadrá sa pripravujú podobným spôsobom ako cukrové guľôčky. Jadrá spravidla nemusia obsahovať zafirlukast, ale je to možné. Odborník si môže zvoliť taký priemer častíc, ktorý je najvýhodnejší s prihliadnutím na hrúbku vrstvy, ktorá má guľôčku obaliť a na žiadaný priemer výslednej pelety. Prihlasovateľ dáva prednosť použitiu cukrových guľôčok veľkosti 500 až 850 mikrónov, napríklad 30 až 35 ôk alebo 25 až 30 ôk.

Pri postupoch podľa tohto vynálezu je možné použiť bežné farmaceutické zložky. Príklady takých farmaceutických zložiek sú zahusťovadlá, ako je sacharóza, sorbitol alebo škrob, spojivá, ako polyvinylpyrolidón a hydroxypropylmetylcelulóza, rozvoľňovadlá, napríklad škrob, sodná soľ kroskarmelózy, sodná soľ glykolátu škrobu (A a B) a krospovidón; farbivá, ako oxid titaničitý, aromatické látky, príchute, sladidlá, ako je aspartám, konzervačné látky, antioxidanty, chelátotvorné látky a zmáčadlá. Spojivá sú potrebné ako pomôcky na priľahnutie zložiek na jadro, aby sa zlepšila pevnosť peliet a tiež ako pomôcka pri poťahovani peliet ďalšou vrstvou, ak je to žiaduce. Polyvinylpyrolidón je dostupný v rôznych akostiach, ktoré sú odborníkovi známe ako hodnoty K. Výhodné je použitie stupňov 29 až 32.

Charakteristické farmaceutické zložky, ktoré sa pridávajú pri spôsoboch výroby podľa tohto vynálezu, zahŕňajú múčkový cukor, škrob a polyvinylpyrolidón.

Pomer zložiek sa môže meniť v závislosti na požadovanej dávke, veľkosti a hmotnosti, ako je odborníkovi známe. Vhodný pomer vrstiev k jadru je v rozsahu 1:0,3 až 1:3,0 (hmotn./hmotn.), výhodnejšie v rozsahu 1:1 až 1:2 (hmotn./hmotn.). Pomer zafirlukast k ďalším zložkám vo vrstve je účelne v rozsahu 1:1 až 1:10 (hmotn./hmotn.), výhodnejšie v rozsahu 1:1 až 1:6(hmotn./hmotn.)

Proces navrstvovania suchým práškom podľa tohto vynálezu sa môže realizovať v akomkoľvek zariadení, ktoré odborníkovi vyhovuje. Tento proces je možné napríklad realizovať v rotačnom granulátore, ako sú tie, ktoré predáva firma Glatt pod ochranným názvom Glatt GPCG-1, Glatt GPCG-5 a Glatt GPCG-60 (Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, vyd. Dilip M. Parikh, zverejnené firmou Marcel Dekker Inc., str. 291). Tieto granulátory pozostávajú v podstate zo sušičky s fluidným lôžkom, ktorá má dno tvaru misy na produkt, pozostávajúci z prestaviteľného a otočného taniera. V mise sú otvory, ktorými sa prášok a vodné spojivo privádza k materiálu v mise. Charakteristické teplotné podmienky pri procese vo fáze navrstvovania pri prístroji GPCG-60 sú tieto: teplota privádzaného vzduchu 30 až 40°C, teplota odvádzaného vzduchu 25 až 40°C, rýchlosť rotora 390 otáčok/minúta, rýchlosť prítoku roztoku polyvinylpyrolidónu 100 g min^-1, rýchlosť prívodu prášku 400 g min^-1, čas trvania procesu je 100 minút.

Po navrstvení sa pelety sušia pri zvýšenej teplote, napríklad 30 až 60°C, výhodne asi 45°C, v bubne.

Tieto pelety obsahujú zafirlukast prevažne v amorfnej forme, ktorá v podstate neobsahuje iné fyzikálne formy zafirlukastu (ako je to možné zistiť napríklad z dát rôntgenovej difrakcie), výhodne najmenej z 90% hmotn. je zafirlukast amorfný, výhodnejšie z 95% hmotn., napríklad z 96%, 97%, 98% alebo 99% hmotn., je amorfný.

Z ďalšieho hľadiska sa tento vynález týka farmaceutickej kompozície, ktorá pozostáva z veľkého množstva peliet, pričom každá z týchto peliet obsahuje

a) jadro, a

b) vrstvu obklopujúcu toto jadro, pričom táto vrstva obsahuje amorfný zafirlukast, v podstate bez iných fyzikálnych foriem,

c) a prípadne ďalšie farmaceutický prijateľné zložky.

Výhodné farmaceutické kompozície podľa tohto vynálezu sú tie kompozície, ktoré sú opísané skôr, s odkazom na spôsob podľa tohto vynálezu.

Výhodne obsahuje vrstva obklopujúca jadro polyvinylpyrolidón, výhodnejšie také množstvo polyvinylpyrolidónu, ktoré nie je vyššie ako 50% hmotn., vztiahnuté na množstvo zafirlukastu, najvýhodnejšie také množstvo polyvinylpyrolidónu, ktoré je v rozsahu 5 až 30% hmotn., vztiahnuté na množstvo zafirlukastu a najmä asi 10% hmotn..

Z výhodného hľadiska sa spôsob podľa vynálezu týka samostatného pridávania prísad; jedna obsahuje amorfný zafirlukast a druhá, bez zafirlukastu, obsahuje napríklad vodný polyvinylpyrolidón. Prísada bez zafirlukastu obsahujúca napríklad vodný polyvinylpyrolidón, a vytvorí poťahovú pôsobí ako izolácia môže nasledovať po vrstvu na peletách. (ako „izolačný poťah) prísade zafirlukastu Táto poťahová vrstva a chráni pelety proti oteru a drobeniu, čím sa prípravok udržiava neporušený.

Z ďalšieho hľadiska sa tento vynález týka farmaceutickej kompozície, ktorá pozostáva z veľkého množstva peliet, pričom každá z týchto peliet obsahuje:

a) jadro,

b) prvú vrstvu obklopujúcu jadro, pričom táto vrstva obsahuje amorfný zafirlukast v podstate bez iných fyzikálnych foriem, výhodne obsahuje polyvinylpyrolidón a prípadne ďalšie farmaceutický prijateľné zložky, a

c) druhú poťahovú vrstvu, ktorá neobsahuje zafirlukast.

Z ďalšieho hľadiska môžu byť farmaceutické kompozície podľa tohto vynálezu potiahnuté obvyklou poťahovou vrstvou na ochranu peliet alebo na získanie peliet s neprerušeným uvoľňovaním, a to aplikáciou známych poťahov umožňujúcich neprerušené uvoľňovanie, ako je „Surelease (ochranná známka firmy Colorcon), „Aquacoat (ochranná známka firmy FMC) alebo „Eudragit (ochranná známka firmy Huls), čo sú v podstate deriváty celulózy, ako je hydroxypropylmetylcelulóza alebo etylcelulóza alebo sú to polyméry metakrylovej kyseliny. Poťah na neprerušené uvoľňovanie sa môže nanášať s pomocou zariadenia opísaného skôr alebo sa môže použiť rotačný granulátor. Poťah na neprerušované uvoľňovanie obvykle zaručuje jednotnú a stálu rýchlosť uvoľňovania dlhší čas, pričom sa dosiahne stabilná a žiaduca hladina zafirlukastu v krvi (plazme). Pelety môžu mať v podstate rovnakú veľkosť alebo sa môžu odlišovať hrúbkou a zložením poťahovej vrstvy a tiež priemerom.

a) jadro,

b) prvú vrstvu obklopujúcu jadro, pričom táto vrstva obsahuje amorfný zafirlukast v podstate bez iných fyzikálnych foriem a prípadne obsahuje ďalšie farmaceutický prijateľné zložky, a

c) druhú poťahovú vrstvu, ktoré neobsahuje zafirlukast a ktorá zaručuje neprerušené uvoľňovanie zafirlukastu.

Pri jednom uskutočnení môže byť prísada, ktorá neobsahuje zafirlukast, pridávaná súčasne s prísadou obsahujúcou zafirlukast a vrstva na neprerušené uvoľňovanie sa aplikuje potom. Pri inom uskutočnení sa prísada neobsahujúca zafirlukast aplikuje po prísade so zafirlukastom a zabezpečuje „izolačný poťah a vrstva a neprerušené uvoľňovanie sa aplikuje nakoniec.

a) jadro,

b) prvú vrstvu obklopujúcu jadro, pričom táto vrstva obsahuje amorfný zafirlukast, polyvinylpyrolidón a prípadne ďalšie farmaceutický prijateľné zložky,

c) druhú vrstvu, ktoré neobsahuje zafirlukast, a

d) ďalšiu vrstvu, ktorá neobsahuje zafirlukast a ktorá zaručuje neprerušené uvoľňovanie zafirlukastu.

Veľkosť peliet podľa tohto vynálezu sa obvykle pohybuje v rozsahu od 100 mikrónov do 2 mm. Vhodná veľkosť je v rozsahu od 200 do 1500 mikrónov a výhodne v rozsahu od 400 do 1200 mikrónov. Výhodne majú pelety asi rovnakú veľkosť a tvar.

Pelety sa obvykle nasypú na jedlo alebo do jedla alebo do nápoja na uľahčenie užívania, ale nie je potrebné ich užívať s jedlom alebo nápojom. Dávka, ktorá má byť pacientovi podávaná, závisí na stave, ktorý sa má liečiť, na závažnosti tohto stavu, na veku a hmotnosti pacienta a na tom, čomu sám lekár dáva prednosť. Obvykle je dávka, ktorá sa má podávať, v rozsahu od 0,1 mg/kg do 10 mg/kg, napríklad od 0,2 mg/kg do 5 mg/kg, najmä od 0,5 mg/kg do 2 mg/kg.

Ďalej sa tento vynález týka metódy liečenia pacientov, ktorí to potrebujú, farmaceutickou kompozíciou podľa tohto vynálezu, ktorá obsahuje účinné množstvo zafirlukastu.

Pelety sa balia tak, aby sa mohla používať stanovená dávka, napríklad môžu byť pelety balené v sáčiku, tobolke alebo v zariadení na odmerané podávanie. Pri jednej možnosti je výhodné, keď pacient otvorí sáčik roztrhnutím a nasype pelety na svoje jedlo alebo do svojho nápoja. Pre ďalšiu možnosť je výhodná tobolka, príkladom takej tobolky je tobolka, ktorá je požívateľná a rozpustná, prípadne sa rozpadne po požití pacientom. Ďalším, oveľa výhodnejším príkladom je tobolka, ktorá sa nehltá, ale pacient ju rozlomí a pelety nasype do jedla alebo do nápoja. Príklady vhodných sáčikov, požívateľných toboliek (ako sú želatínové tobolky), nepožívateľných toboliek (ako sú tobolky plastové), sú odborníkom známe.

Dávka zafirlukastu, ktorá sa uvoľňuje zo sáčika, tobolky alebo zo zariadenia na odmerané dávkovanie, sa môže meniť podľa potreby. Napríklad 5 až 40 mg zafirlukastu sa uvoľní z každej dávkovacej jednotky, napríklad 10 mg, 20 mg alebo 40 mg zafirlukastu z jednej tobolky. Množstvo (hmotnostné) zafirlukastu v peletách sa môže tiež meniť, ak je to žiaduce; napríklad množstvo 100 mg peliet môže obsahovať buď 10 mg, 20 mg alebo 40 mg zafirlukastu.

Nasledujúce príklady uskutočnenia vynález bližšie ilustrujú.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Roztok 150 g polyvinylpyrolidónu v 2850 ml čistenej vody USP (koncentrácia 5% hmotn./hmotn.) sa pripraví v nádobe z nehrdzavejúcej ocele miešaním až do rozpustenia. 1000 g cukrových guľôčok (veľkosť ôk 20 až 25) sa umiestni do bubna rotačného granulátora (I. E. Glatt GPCG-1) a teplota sa upraví na 37°C.

Roztok polyvinylpyrolidónu sa nastrekuje do bubna rýchlosťou asi g/min^-1 pri teplote 37°C. Súčasne sa prívodom do bubna s pro11 duktom ručne pridáva 100 g zafirlukastu rýchlosťou 10 g/rnin¹. Pridávanie roztoku polyvinylpyrolidónu pokračuje počas 6 minút po skončení pridávania zafirlukastu, pričom sa vytvorí nepriepustný poťah.

Získané pelety sa usušia vo výrobnom bubne zvýšením teploty uvádzaného vzduchu na 45°C.

Pelety sa naplnia do tvrdých želatínových toboliek veľkosti # 2 s použitím automatického zariadenia (I. E. Zanasi AZ/5) do požadovanej plniacej hmotnosti asi 100 mg a s obsahom zafirlukastu do 10% hmotn..

Príklady 2 až 8

Podobným spôsobom ako v príklade 1 sa realizujú nasledujúce príklady. V týchto príkladoch sa zafirlukast, škrob a múčkový cukor dávkujú do miešačky (miešačka I. E. PK V) dávkovačom prášku za miešania (presnejšie, ako keby sa dávkovalo ručne) a premiešajú. Pelety sa sušia pri teplote v rozsahu 37 až 55°C.

V niektorých príkladoch sa aparatúra Glatt GPCG-1 nahradila aparatúrou Glatt GPCG-5 alebo Glatt GPCG-60 a ako plnička toboliek sa použila plnička H a K.

Príklad	2	3	4	5	6	7	8
Zafirlukast	10,00	10,00	10,00	10,00	10,00	10,00	10,00
Škrob, NF	10,00	4,20	7,20	7,20	7,20	7,20	7,20
Múčkový cukor	46,67	19,13	32,80	32,80	32,80	32,80	32,80
Polyvinylpyrolidón USP	2,99	0,96	1,39	1,28	0,67	0, 67	0,67
Cukrové guľôčky (30/35 ôk)		66, 67	50,00	48,86	50,00	49,33	49, 33
Cukrové guľôčky (20/25 ôk)	99,50	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
Čistená voda, USP	56,72	23,04	33,38	33,38	16,57	16,67	13,84

Štúdie rozpustnosti

Úvodná štúdia rozpustnosti s použitím 1% dodecylsíranu sodného preukázala pri nezapuzdrených peletách dostatočnú rýchlu rozpustnosť.

Štúdie stability

Nezapuzdrené a zapuzdrené pelety z príkladu 7 sa sledovali počas 180 dní pri teplotách 25°C. 50°C a 40°C (relatívna vlhkosť 80%) . Údaje róntgenovej difrakcie neukázali piky, čo charakterizuje nezmenený amorfný materiál, bez pozorovateľnej premeny na kryštalický materiál. To je dobre porovnateľné s výsledkami pri tabletách z príkladu 4, tabuľka 1, pozri spis USP 5319097. V tejto tabuľke je zaznamenaná 87%, 91% a 82% premena na formu B (monohydrát), pri teplote 40°C (relatívna vlhkosť 80%) a po čase 1, 2 a 3 mesiacov.

Príklady 9 až 24

Poťahované tablety s neprerušovaným uvoľňovaním

Mastenec alebo stearát horečnatý sa dispergujú v čistenej vode v homogenizátore. Táto disperzia sa pridá k miešanej suspenzii Eudragitu. Suspenzia Eudragitu sa mieša v miešačke. Ďalej sa pridá čistená voda, aby sa získala poťahovaná kompozícia. Je možné použiť aj poťah zo Sureleasa namiesto zmesi Eudragitu s mastencom alebo stearátom horečnatým.

400 g peliet zafirlukastu (príklad 7) sa zohrieva na teplotu 24 až 35°C v zásobníku produktu pri sušičke s fluidným lôžkom, vybavenej Wursterovým stĺpcom alebo rotačnou vložkou.

Pelety sa potiahnú poťahovacou kompozíciou (napríklad 200 g

Eudragitu NE 30D, 30 g mastenca a 370 g čistenej vody), vysušia pri teplote 24 až 30°C a získajú sa poťahované pelety.

Tabuľka

Príklad Zloženie poťahovacej suspenzie	9	10	11	12	13	14	15	16
Eudragit NE30D	15%	10%	10%	10%	10%
Mastenec	10%	5%	5%	5%
Stearát horečnatý, USP					5%
Surelease						15%	15%	15%
Čistená voda	75%	85%	85%	85%	85%	85%	85%	85%
Množstvo poťahovacej suspenzie	120g	55, 6g	135g	188g	55g	55g	134g	188g
Zvýš, hmotnosti	7,5%	2%	5%	7%	2%	2%	5%	7%

Príklad Zloženie poťahovacej suspenzie	17	18	19	20	21	22	23	24
Eudragit NE30D	5%	5%	2,5%	2,5%			5%	5%
Mastenec	5%	5%	2,5%	2,5%			10%	10%
Surelease					25,3%	25,3%
Čistená voda	90,0%	90,0%	95, 0%	95,0%	74,7%	74,7%	85,0%	85,0%
Množstvo poťahovacej suspenzie	80g	200g	160g	400g	34,5g	83g	60g	140g
Zvýš, hmotnosti	2%	5%	2%	5%	2%	5%	2%	5%

Príklad 25

Poťahované pelety s neprerušeným uvoľňovaním

Rovnako ako v príkladoch 2 až 8 sa pripraví kompozícia obsahujúca 19,74% hmotn. zafirlukastu, 24,29% hmotn. škrobu, 5,37% hmotn. práškového cukru, 1,28% hmotn. polyvinylpyrolidónu na 49,36% hmotn. cukrových guľôčok (30/35 ôk), s použitím 62,17% hmotn. (vztiahnuté na hmotnosť prášku) čistenej vody.

5000 g získaných peliet s podobným spôsobom ako v príkladoch až 23 potiahne 35 g poťahovacej suspenzie (25% hmotn. Surelease a 75% hmotn. čistenej vody). Poťahovaním sa po zohriati získajú poťahované pelety so zvýšenou hmotnosťou o 2%.

V ďalšom pokuse poskytne 32 g poťahovacej suspenzie (25% hmotn. Surelease a 85 g čistenej vody) zvýšenie hmotnosti o 5%.

Priemyselná využitelnosť

Spôsobom podľa vynálezu je možné pripraviť navrstvené pelety zafirlukastu v amorfnej forme, so zníženou možnosťou konverzie tejto formy do formy inej. Ďalšou výhodou tejto farmaceutickej kompozície je neprerušované uvoľňovanie účinnej látky po perorálne j aplikácii.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Spôsob výroby farmaceutickej kompozície, vyznačujúci sa t ý m, že sa aplikuje zafirlukast a spojivo a prípadne ďalšie farmaceutický prijateľné zložky na veľké množstvo jadier, pričom vznikajú navrstvené pelety, v ktorých je zafirlukast obsiahnutý v podstate v amorfnej forme.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že je zafirlukast v podstate amorfný a v suchej forme bezprostredne pred výrobou kompozície.
3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa t ý m, že spojivom je voda alebo voda s prísadou ďalších rozpúšťadiel.
4. Spôsob podľa niektorého nároku 1 až 3, vyznačujúci sa t ý m, že sa naviac používa polyvinylpyrolidón.
5. Spôsob podľa niektorého nároku 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že sa zafirlukast a spojivo pridáva k veľkému množstvu jadier v samostatných dávkach a dávka obsahujúca spojivo sa pridáva krátko pred dávkovaním zafirlukastu a skončí krátko po dávkovaní zafirlukastu.
6. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že pozostáva z veľkého množstva peliet, pričom každá z týchto peliet obsahuje

a) jadro,

b) vrstvu obklopujúcu toto jadro, pričom táto vrstva obsahuje amorfný zafirlukast v podstate bez iných fyzikálnych foriem, a

c) pripadne ďalšie farmaceutický prijateľné zložky.
7. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 6, vyznačujúca sa tým, že vrstva obklopujúca jadro ďalej obsahuje polyvinylpyrolidón v rozsahu 5 až 30% hmotn., vztiahnuté na množstvo obsiahnutého zafirlukastu.
8. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 6 alebo 7, vyznačujúca sa tým, že obsahuje

a) jadro,

b) prvú vrstvu obklopujúcu toto jadro, pričom táto vrstva obsahuje amorfný zafirlukast v podstate bez iných fyzikálnych foriem, a

c) druhú poťahovú vrstvu, ktorá neobsahuje zafirlukast.
9. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 8, vyznačujúca sa tým, že druhá poťahová vrstva zabezpečuje neprerušované uvoľňovanie zafirlukastu.
10. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 8, vyznačujúca sa tým, že obsahuje ďalšiu vrstvu, ktorá neobsahuje zafirlukast a zabezpečuje neprerušované uvoľňovanie.
11. Farmaceutická kompozícia podľa niektorého nároku 6 až 10, vyznačujúca sa tým, že je zabalená v sáčiku, tobolke alebo v zariadení na odmerané dávkovanie.
12. Metóda liečenia pacientov, ktorí to potrebujú, farmaceutickou kompozíciou podľa niektorého z nárokov 6 až 11, vyznačujúca sa tým, že kompozícia obsahuje účinné množstvo zafirlukastu.