CZ20001720A3 - Nová orální dávková forma pro karvedilol - Google Patents

Abstract

Orální formulace karvedilolu s řízeným nebo zpožděným uvolňováním.

Description

Předložený vynález se týká nové formulace obsahující karvedilol nebo její farmaceuticky přijatelné soli a jejího použití při léčení a/nebo profylaxi jistých poruch.

Dosavadní stav techniky

US patent č. 4 503 067 popisuje sloučeninu, která je známa jako karvedilol. Tato sloučenina je novým léčivem s mnohočetným účinkem užitečným při léčení mírné až střední hypertenze. Karvedilol je znám jako jak kompetitivní neselektivní antagonista β-adrenoreceptoru, tak jako vasodilatátor. Vasodilatační účinky karvedilolu jsou v první řadě důsledkem blokády og-adrenoreceptoru, zatímco aktivita léčiva blokující β-adrenoreceptor zabraňuje reflexní tachykardii, když se používá při léčbě hypertenze. Tyto mnohočetné účinky karvedilolu jsou odpovědny za antihypertenzní účinnost léčiva. Karvedilol také jako důsledek svého antioxidačního účinku při oslabování peroxidace lipidů započaté volnými kyslíkovými radikály je užitečný při ochraně orgánů, obzvláště při kardioprotekci. Karvedilol je navíc užitečný při léčení městnavého srdečního selhání.

Současná formulace karvedilolu je obvyklou polykací tabletou, která se užívá dvakrát denně. Tato formulace je ve formě s bezprostředním uvolňováním, takže povaha formulace je taková, že v okamžiku, kdy karvedilol • · * • · · * • · 9

9 • « · · • 9 9 9

9 ·9 9

9 9 9

9 99 opouští žaludek, je buď v roztoku nebo ve formě suspenze jemných částic, tj. ve formě, z níž karvedilol může být snadno absorbován.

Nyní bylo nalezeno, že formulace s řízeným a zpožděným uvolňováním obsahující karvedilol dávají vzniknout formulaci, která se užívá jednou denně. Tyto formulace jsou schopny prodloužit trvání účinku karvedilolu a tedy zlepšit biologickou dostupnost tohoto léčiva .

Podstata vynálezu

Předložený vynález poskytuje formulaci s řízeným nebo zpožděným uvolňováním obsahující karvedilol nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.

Detailní popis vynálezu

Předložený vynález poskytuje formulaci s řízeným nebo zpožděným uvolňováním obsahující karvedilol, což je 1-[karbazol-4-yloxy-3-/(2-(o-methoxyfenoxy)ethyl)amino/-2propanol], vzorce (I):

nébo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl v orální dávkové j ednotce.

• · · · • · · ♦ • · · ·

9 9 9 9

9 9 9

9 9 9 • · * · · · · · · « · # · * · • · · · · · • ····*· · ·

-J · · * · · • J 9 99 9 · ·· β

Předložený vynález také poskytuje základní formulaci obsahující karvedilol ve formě orální dávkové jednotky a entericky potahovanou formulaci obsahující karvedilol ve formě orální dávkové jednotky.

Karvedilol může být příhodně připraven podle popisu v US patentu č. 4 506 067. Veškeré poznatky patentu se dají vyhledat v uvedeném patentu, jehož všechny poznatky jsou zde zahrnuty formou odkazu.

Podle formulace podle předloženého vynálezu je karvedilol vhodně ve formě volné báze nebo své farmaceuticky přijatelné soli. Výhodně je karvedilol ve formě volné báze.

Řízeným uvolňováním se míní jakákoli formulace, která dosahuje pomalého uvolňování léčiva po delší časový úsek. Ve formulacích s řízeným uvolňováním podle předloženého vynálezu je část karvedilolu ve formulaci připravena jako dostupná jako zahajovací dávka a zbytek je uvolněn zpomaleným způsobem. Příkladem systému řízeného uvolňování je základní formulace.

Zpožděným uvolňováním se míní jakákoli formulace, která využívá opakované, přerušované dávkování karvedilolu z jedné nebo více jednotek s bezprostředním uvolňováním inkorporovaných do jediné dávkové formy. Příklady systémů se zpožděným uvolňováním zahrnují tablety a kapsle s opakovaným účinkem a tablety s enterickým potahováním, kde je časovaného uvolnění dosaženo bariérovém potahováním.

Příklady formulací s řízeným uvolňováním, kte• · • · · · • · · · · • « · · · · • ······ · · • · · · · • · · · · < * ♦ · · · • · ·· ré jsou vhodné pro zahrnutí karvedilolu, jsou popsány v:

Sustained Release Medications, Chemical Technology, Review č. 177, vyd. J. C. Johnson, Noyes Data Corporation (1980) a

Controlled Drug Delivery, Fundamentals and Applications,

2. vydání, vyd. J. R. Robinson, V. H. L. Lee, Mercel Dekkes lne., New York (1987).

Příklady formulací se zpožděným uvolňováním, které jsou vhodné pro zahrnutí karvedilolu, jsou popsány v:

Remington's Pharmaceutical Sciences, 16. vydání, vyd. A. Osol, Mack Publishing Company (1980).

Další příklady formulací s řízeným uvolňováním, které jsou vhodné pro zahrnutí karvedilolu, jsou popsány v US patentu č. 4 839 177, vydaném 13. června 1989 a US patentu č. 5 422 123, vydaném 6. června 1995. Základní formulace karvedilolu s řízeným uvolňováním jsou detailně popsány v US patentu č. 4 389 393, vydaném 21. června 1983 a US patentu č. 4 968 508, vydaném 6. listopadu 1990.

Formulace s řízeným uvolňováním obsahující karvedilol mohou být ve formě nelisovaných pelet, které mají enterické potahování nebo potahovaní se zpomaleným uvolňováním, které je propustné pro šťávy zažívacího traktu. Formulace s řízeným uvolňováním se připraví například podle popisu v US patentu č. 4 524 060, vydaném 18. června 1985, a US patentu č. 4 983 401, vydaném 8. ledna 1991. Další formulace s řízeným uvolňo• · · · · · • · ♦ • · · • · · • · · · · ·· ·· • · · · • ♦ · · » · · ·

9 · t

9 · * váním jsou popsány v US patentu č. 4 880 830, vydaném 14. listopadu 1989, a US patentu č. 5 068 112, vydaném 26. listopadu 1991.

Takové formulace s řízeným uvolňováním jsou výhodně formulovány takovým způsobem, že k uvolňování karvedílolu dochází převážně během průchodu žaludkem a tenkým střevem, přičemž formulace se zpožděným uvolňováním jsou výhodně formulovány tak, že k uvolňování karvedílolu nedochází v žaludku a dochází k němu převážně při průchodu tenkým střevem.

Uvedené formulace jsou výhodně formulovány tak, že k uvolňování karvedílolu dochází převážně 1 a půl až 3 hodiny po požití.

Tenkým střevem je vhodně duodenum, ileum nebo jejunum.

Formulace podle předloženého vynálezu umožňují dávkování jednou za den.

Výhodnými formulacemi karvedílolu jsou tablety nebo kaplety s enterickým potahováním, tablety nebo kaplety potahované voskem nebo polymerem nebo základní látky s časovaným uvolňováním, nebo jejich kombinace. Orální cesta podání formulace podle předloženého vynálezu je výhodná.

Podle předloženého vynálezu může být formulací s řízeným uvolňováním základní formulace. Tato formulace může obsahovat různá základní jádra obsahující karvedilol, přičemž uvedená základní jádra mají různé rychlosti

· · •

ft ·« • · · • · ft· uvolňování léčiva. Výhodná formulace zahrnuje fázi s bezprostředním uvolňováním karvedilolu, stejně jako fázi s pomalým uvolňováním. Základní jádro s pomalým uvolňováním může být nepotahované nebo potahované látkou zpožďující uvolňování. Výhodně když je základní jádro potahované látkou zpožďující uvolňování, je látka zpožďující uvolňování přítomna v množství od 2 do 30 % hmotnostních ve vztahu k základnímu jádru. Výhodněji je látka zpožďující uvolňování přítomna v množství od 5 do 25 % hmotnostních .

Látka zpožďující uvolňování podle předloženého vynálezu je potahovacím činidlem nebo směsí potahovacích činidel, která karvedilol chrání před bezprostřední degradací v žaludku. Dodatečné potahování, v závislosti na požadované rychlosti uvolňování, může umožnit kontinuální uvolňování, pomalé uvolňování nebo zpožděné uvolňování. Výhodnou látkou zpožďující uvolňování je enterické potahování, tj. léčivý přípravek ošetřený tak, aby prošel žaludkem nezměněný, který desintegruje ve střevech.

Základní formulace podle předloženého vynálezu se mohou připravit za použití 3 typů materiálů: nerozpustných plastů, hydrofilních polymerů nebo mastných sloučenin. Plastické základní látky zahrnují methylakrylat-methakrylat, polyvinylchlorid a polyethylen. Hydrofilní polymery zahrnují methylcelulózu, hydroxypropylmethylcelulózu (HPMC) a natriumkarboxymethylcelulózu. Mastné sloučeniny zahrnují různé vosky, jako je karnaubský vosk a glyceryltristearat. Nej obvyklejším způsobem přípravy je smíchání karvedilolu se základním materiálem a následné slisování směsi do tablet. V případě « ·· · • · ♦ · · · • · • · ·

Λ · · · · *»

voskových základních látek se karvedilol obecně disperguje v roztaveném vosku, který se poté zmrazí, granuluje a slisuje do jader. V základní formulaci obsahující karvedilol se zahajovací dávka (díl karvedilolu, který je ve formulaci bezprostředně dostupný) , umístí do potahu tablety. Potahování se může nanést tlakovým potahováním nebo obvyklým potahováním na pánvi nebo potahováním vzdušnou suspenzí.

V jednom ztělesnění vynálezu zahrnuje karvedilolová základní tabletová formulace směs hydroxypropylmethylcelulózy a Carbopolu. V dalším ztělesnění předloženého vynálezu zahrnuje karvedilolová základní tabletová formulace směs hydroxypropylmethylcelulózy a Carbopolu a mannítolu. Výrobní způsob přípravy tablet s řízeným uvolňováním obsahujících karvedilol je ukázán na postupovém diagramu na obr. 1.

Podle předloženého vynálezu se karvedilol, mannitol a hydroxypropylemthylcelulóza granulují v čištěné vodě, prosejí za mokra a potom vysuší. Suché granule se prosejí. Výsledná vnitřní granulace se mísí s předem prosátým přípravkem Carbomer 941 dokud není směs homogenní. Se směsí se smísí předem prosátý stearat hořečnatý k vytvoření lisovací směsi. Tablety se vylisují jako okrouhlá jádra a potáhnou se tak, aby nabyla na hmotnosti přibližně 3 % pomocí roztoku přípravku Opadry^(R> White, po čemž následuje potahování roztokem přípravku Opadry^(R) Clear tak, aby nabyla na hmotnosti přibližně 0,5

o.

o ·

Předložený vynález také poskytuje různé kombinace forem s bezprostředním uvolňováním a s řízeným • · · ·

• · I · ♦ ft · · · • ft ftft · ftftftft uvolňováním. Například nepotahované základní jádro s pomalým uvolňováním může být v kombinaci s formou karvedilolu s bezprostředním uvolňováním a/nebo s formou potahované základní látky. Základní jádro může být složeno z velkého množství pelet potahovaných nezávisle pomocí různých látek zpožďujících uvolňování, přičemž všechny z nich mohou být kombinovány s nepotahovanou formou karvedilolu nebo s formou karvedilolu s bezprostředním uvolňováním.

Formulace se zpožděným uvolňováním obsahující karvedilol se mohou připravit buď potahováním částic nebo granulí karvedilolu pomocí pomalu rozpustných polymerů o různá tloušťce nebo pomocí mikroenkapsulace. U formulací využívajících mikroenkapsulace působí jako potahovací materiál kolem mikrokapsle hydrofilní látka. Hydrofilní látka může být zvolena z různých přírodních a syntetických polymerů včetně šelaků, vosků, škrobů, acetatftalatu nebo acetatbutyratu celulózy, polyvinylpyrrolidonu a polyvinylchloridu. Jakmile se potahový materiál rozpustí, je veškerý karvedilol v mikrokapsli bezprostředně dostupný pro rozpouštění a absorpci. Uvolňování karvedilolu tedy může být řízeno upravením tloušťky a rychlosti rozpouštění potahování. Tloušťka může být v rozmezí od méně než 1 mikromolární do 200 mikromolární úpravou množství potahového materiálu od 3 do 30 % celkové hmotnosti Pokud se použije pouze několik různých tlouštěk, obvykle 3 nebo 4, uvolní se karvedilol v různých předem určených časech k poskytnutí zpožděného účinku, tj. opakovaného účinku.

Pokud se použije spektra různých tlouštěk, může se dosáhnout rovnoměrnější hladiny karvedilolu v krvi. Potahované částice mohou být přímo slisovány do tablet nebo umístěny do kapslí.

• ft · • ft ftftftft .· ··:· ·: : : · _ 2 - ····* * · * ·

Karvedilol ve formě formulace s řízeným uvolňováním nebo se zpožděným uvolňováním může být použit k léčbě hypertenze, angíny a městnavého srdečního selhání. Formulace podle předloženého vynálezu mohou být také použity při ochraně orgánů, například při kardioprotekci.

Předložený vynález poskytuje způsob léčby hypertenze, angíny a městnavého srdečního selhání pomocí podávání účinného množství formulace s řízeným uvolňováním nebo formulace se zpožděným uvolňováním obsahující karvedilol nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl tomu, kdo jej potřebuje.

Předložený vynález dále poskytuje použití formulace s řízeným uvolňováním nebo formulace se zpožděným uvolňováním obsahující karvedilol nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl k výrobě léčiva pro léčení hypertenze, angíny a městnavého srdečního selhání.

Předložený vynález také poskytuje farmaceutický prostředek pro použití při léčbě hypertenze, angíny a městnavého srdečního selhání, který zahrnuje formulaci s řízeným uvolňováním nebo formulaci se zpožděným uvolňováním, výhodně základní formulaci, obsahující karvedilol nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.

Pokud se karvedilol použije podle předloženého vynálezu, nejsou očekávány žádné nepřijatelné toxikologické účinky.

Následující příklady nejsou zamýšleny tak, aby omezily rozsah tohoto vynálezu, ale jsou poskytnuty k <· « φφφφ

- 10 ilustraci tohoto vynálezu. Odborníkovi v oboru budou snadno zřejmá mnohá další ztělesnění.

Příklady provedení vynálezu

Popis způsobu výroby

Míšení

Krok 1. Naváží se přesná množství karvedilolu, mannitolu, hydroxypropylmethylcelulózy a čištěné vody.

Krok 2. Karvedilol, mannitol, hydroxypropylmethylcelulóza a čištěná voda se přenesou do rychlořezné nádoby na míšení produktu.

Krok 3. Složky se předem smísí při pomalé rychlosti pomocí rotoru a řezačky.

Granulace

Krok 4. Při nízké rychlosti se granuluje pomocí čištěné vody dokud se nedosáhne požadovaného vzhledu granulí.

Krok 5. Granulát se přenese do nerezové ocelové nádoby pro mletí za mokra.

Krok 6. Vlhké granule se pomalu přidávají do nerezové ocelové nádoby přes Quadro Comil (se sítem).

Krok 7. Mletý granulát se přenese do předehřáté nádoby na produkt s ložem ve vznosu.

» · ♦ • ·*··

- 11 ·· ·♦ • · · » • * · * • φ · · · • · · · «· ··

Krok 8. Granule se vysuší tím, že cílová vstupní teplota se udržuje na hodnotě přibližně 70 °C (od 65 °C do 75 °C), dokud se teplota produktu nedosáhne cílové teploty (od 40 °C do 47 °C), přičemž ztráta sušením je v cílovém rozmezí (od 0,5 do

1,8 %) .

Krok 9. Nastaví se Quadro Comil (různé rychlosti) a upevní se síto k mletí.

Krok 10. Suché granule se přes Quadro Comil (se sítem) přenesou do předem zvážených polyethylenových pytlů.

Granulační směs bez mazadel

Krok 11. Přebytečné množství přípravku Carbomer 941 (Carbopol 971 P) se ručně proseje k desintegraci přes ocelové nerezové síto o počtu ok na cm 8.

Krok 12. Na vážící papír se odváží přesné množství předem prosátého přípravku Carbomer 941 (Carbopol 971P).

Krok 13. Do řádně označených polypropylenových pytlů se odváží přesné množství vnitřního granulátu karvedilolu.

Krok 14. Nastaví se V míchačka o vhodné velikosti.

Krok 15. 1/3 vnitřního granulátu karvedilolu se přenese do

V” míchačky.

«· ··«·

- 12 Krok 16. Do V míchačky se přenese 1/3 přípravku Carbomer 941 (Carbopol 971P).

Krok 17. Kroky 15 a 16 se opakují dokud není veškerý vnitřní granulát a přípravek Carbomer 941 (Carbopol 971P) ve V míchačce.

Krok 18. Mísí se 30 minut nebo dokud není směs homogenní.

Krok 19. Pro testování během způsobu se odeberou vzorky.

Granulační směs s mazadly

Krok 20. Přebytečné množství stearatu hořečnatého se ručně proseje (k desintegraci) přes ocelové nerezové síto o počtu ok na cm 16.

Krok 21. Na vážící papír se odváží přesné množství předem prosátého stearatu hořečnatého.

Krok 22. Stearat hořečnatý se vloží do míchačky (obsahující granulát bez mazadel} a 3 minuty se mísí.

Lisování

Krok 23. Lisovací směs se přenese do násypky rotačního tabletovacího lisu, který využívá standardní kruhové vybavení 7/16 x 5/8.

Krok 24. Tablety se vylisují tak, že vyhovují cílovým fyzikálním vlastnostem.

í^· * · ··

99 9 ♦ · « · · • · · •··♦ * · • ·

Krok 25. Během lisování se odebírají vzorky k testování během způsobu.

Potahování

Krok 26. Do polyethylenových pytlů se zvlášť odváží přesná množství okrouhlých aktivních jader karvedilolu, přípravku Opadry^(R) White a Opadry^!R| Clear. Pokud je to nezbytné, okrouhlá aktivní jádra se mohou doplnit oválnými placebovými jádry k dosažení velikost šarže nezbytné k naplnění potahovací pánve.

Krok 27. Do vhodné, čisté, vysmolené nádoby se přenese požadované množství čištěné vody k vytvoření 12% koncentrace, vztaženo na tuhou látku, přípravku Opadry^ÍR) White.

Krok 28. Krouživým mícháním se k čištěné vodě pomalu přidává přípravek Opadry^(R) White. V míchání se pokračuje dokud jsou vidět tuhé složky. Tento roztok se použije do 24 po přípravě.

Krok 29. Do vhodné, čisté, vysmolené nádoby se přenese požadované množství čištěné vody k vytvoření 5% koncentrace, vztaženo na tuhou látku, přípravku Opadry^1R> Clear.

Krok 30. Krouživým mícháním se k čištěné vodě pomalu přidává přípravek Opadry^(R) Clear. V míchání se pokračuje dokud jsou vidět tuhé složky. Tento roztok se použije do 24 po přípravě.

·· ····

- 14 • · · • · • · ·

4444

4 • ·

4 4 ·

4 • 4 4 « • 4 · « • · 4·

Krok 31

Krok 32

Krok 33

Příklad

Tabulka řízeným

Nastaví se potahovaci pánev Accela Coater.

Nastaví se pumpa k dodání bílého a čirého roztoku k rozprašování rychlostí přibližné 35 g/min.

Jádra se přenesou do potahovaci pánve. Jádra se předehřejí. Vstupní teplota se nastaví na 55 °C (od 40 do 70 °C), přičemž se pánví periodicky potřásá. Když teplota produktu dosáhne přibližně hodnoty 42 °C (od 37 do 45 °C), započne se s rozprašováním. Celé množství bílého potahovacího roztoku se rozpráší k dosažení potahu o přibližně 3% hmotnostního příbytku. Následuje čirý potahovací roztok k dosažení potahu o přibližně 0,5% hmotnostního příbytku.

Tablety se přenesou z potahovaci pánve do bubnu dvakrát vyloženého polyethylenem. Pokud se použila placebová jádra k dosažení velikosti potahovaci šarže, provede se po dokončení potahování proces rozdělování/kontroly k oddělení oválných placebových jader od okrouhlých aktivních jader.

1: Jednotkové formule pro formulace karvedílolu s uvolňováním

0·0· « 0

- 15 0 0 *

0 ·

0 0

0* • 0 0

Síla Formule Složka	Kompendia	50 mg BC Množství mg/tableta	50 mg BD Množství mg/tableta	50 mg BE Množství mg/tableta
Karvedilol		50,0	50,0	50,0
Mannitol	USP	152,5	366,25	360,0
Hydroxypropyl- methylcelulóza	USP	37,5	75,0	75,0
Carbomer 934P	NF	7,5	3,75	10,0
Stearat hořečnatý	NF nebo Ph. Eur.	2,5	5,0	5,0
Opadry White (OY-S-9603)	NC	7,5	15,0	15,0
Opadry Clear (YS-1-19025A)	NC	1,25	2,5	2,5
Čištěná voda	USP nebo Ph. Eur.	q.s.	q.s.	q.s.
Celková hmotnost tablety		258,75	517,5	517,5

Příklad 2

Tabulka 2: Typické šaržové formule pro formulace karvedilolu s řízeným uvolňováním toto toto·· • ·

- 16 • to to • to · • ···♦ • · to · to to · · 9

4 « • · ’ • · « • · · «

44

Síla Formule Složka	Kompendia	50 mg BC Množství mg/šarže	50 mg BD Množství mg/šarže	50 mg BE Množství mg/šarže
Karvedilol	NC	1,36	0,68	0,68
Mannitol	USP	4,14	4,96	4,87
Hydoxypropyl- methylcelulóza	USP	1,01	1,01	1,01
Carbomer 934P	NF	0,20	0,05	0,14
Stearat hořečnatý	NF nebo Ph. Eur.	0,07	0,07	0,07
Opadry White (OY-S-9603)	NC	0,20	0,20	0,20
Opadry Clear (YS-1-19025A)	NC	0,03	0,03	0,03
Čištěná voda	USP nebo Ph. Eur.	q.s.	q.s.	q.s.
Celková hmotnost šarže (kg)		7,0	7,0	7,0
Velikost šarže (přibližný počet tablet)		28 000	14000	14000

Příklad 3 (Potah jádra s bezprostředním uvolňováním citlivý na pH) «· ·* · · • ft ftft

- 17 ft · • · ft » ftftftft

Jádro tablety % hmotnostní

Karvedilol 11,45

Laktóza 64,05

Mikrokrystalická celulóza 20,0

Natriumglykolat škrobu 4,0

Stearat hořečnatý 0,5

Celkem 100,0

Potah tablety (nanáší se přibližně 6 až 10 % hmotnosti jádra tablety) % hmotnostní

Ftalat hydroxypropylmethylcelulózy

Triacetin

90,0

10,0

Příklad 4 (Potah jádra s bezprostředním uvolňováním citlivý na pH)

Jádro tablety jako v příkladu 3.

Potah tablety (nanáší se přibližně 6 až 10 % hmotnosti jádra tablety) % hmotnostní

Acetatftalat celulózy Diethylftalát

90,0

10,0

Příklad 5 (Potah jádra s bezprostředním uvolňováním citlivý na pH)

9 44 9 ·

- 18 • · · ···· · · « ·

Jádro tablety jako v příkladu 3.

Potah tablety (nanáší se přibližně 5 až 12 % hmotnosti jádra tablety)

Eudragit RS 100 Dibutylftalat Mastek

FD&C Yellow č. 6 % hmotnostní

86, 0 10,0

4,0

0,01

Příklad 6 (Potah jádra s řízeným uvolňováním citlivý na pH)

Jádro tablety jako v příkladu 3.

Potah tablety jako v příkladu 3.

Příklad 7 (Enkapsulované potažené kuličky s řízeným uvolňováním)

Peleta % hmotnostní (přibližně)

Non Pareil inokulace 30

Karvedilol 40

Želatina 8

Laktóza 20

Mastek

- 19 ····

ΦΦ ·· Φ Φ

ΦΦ ·♦

Φ · Φ *

Φ · · ♦

Φ Φ ♦ · ·

Φ > Φ ·

ΦΦ *

Potah % hmotnostní

Glycerylmonostearat 36,6 Glyceryldistearat 53,4 Bílý vosk 10,0

Předchozí příklady vynález ilustrují. Tento vynález však není omezen na přesná ztělesnění zde popsaná, ale zahrnuje veškeré modifikace v rozsahu patentových nároků, které následují.

Různé odkazy na časopisy, patenty a jiné publikace, které jsou zde citovány, zahrnují stav techniky a jsou zde zahrnuty formou odkazu, jako kdyby byly plně uvedeny.

Claims (8)

1. Základní formulace vyznačující se tím, že obsahuje karvedilol ve formě orální dávkové jednotky.

2. Formulace podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje hydrofilní polymer.

3. Formulace podle nároku 2, vyznačující se tím, že hydrofilním polymerem je hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC).

4. Formulace podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje směs HPMC a Carbopolu.

5. Formulace podle nároku 1, vyznačující se tím_z že obsahuje směs HPMC, Carbopolu a mannitolu.

6. Formulace s enterickým potahováním vyznačuj Ιοί se t i m, že obsahuje karvedilol ve formě orální dávkové jednotky.

7. Způsob léčení hypertenze, angíny nebo městnavého srdečního selhání, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání karvedilolu v základní formulaci.

8. Způsob léčení hypertenze, angíny nebo městnavého srdečního selhání, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání karvedilolu ve formulaci s enterickým potahováním.