SK9232001A3 - Amide and urea derivatives as 5-ht reuptake inhibitors and as 5-ht1b/1d ligands - Google Patents
Amide and urea derivatives as 5-ht reuptake inhibitors and as 5-ht1b/1d ligands Download PDFInfo
- Publication number
- SK9232001A3 SK9232001A3 SK923-2001A SK9232001A SK9232001A3 SK 9232001 A3 SK9232001 A3 SK 9232001A3 SK 9232001 A SK9232001 A SK 9232001A SK 9232001 A3 SK9232001 A3 SK 9232001A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- group
- methoxy
- physiologically acceptable
- amide
- Prior art date
Links
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title claims abstract description 25
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 title claims abstract description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 title description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims abstract description 4
- -1 3-indolyl Chemical group 0.000 claims description 71
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 67
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 125000004955 1,4-cyclohexylene group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[*:2] 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 claims description 3
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 17
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 abstract description 5
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 abstract description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 3
- 102100027499 5-hydroxytryptamine receptor 1B Human genes 0.000 abstract description 2
- 101710138639 5-hydroxytryptamine receptor 1B Proteins 0.000 abstract description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 abstract 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- NGRRREPRVBZRID-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)aniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1N1CCN(C)CC1 NGRRREPRVBZRID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FUFZNHHSSMCXCZ-UHFFFAOYSA-N 5-piperidin-4-yl-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2N=C(ON=2)C2CCNCC2)=C1 FUFZNHHSSMCXCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- JSPCTNUQYWIIOT-UHFFFAOYSA-N piperidine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCCCC1 JSPCTNUQYWIIOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- HJJGUHJDPBXWDK-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(5-cyano-1h-indol-3-yl)butyl]piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(=O)O)CCN1CCCCC1=CNC2=CC=C(C#N)C=C12 HJJGUHJDPBXWDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- SFEMQEKFCSPZGT-UHFFFAOYSA-N 4-(5-fluoro-1h-indol-3-yl)piperidine-1-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(=O)O)CCC1C1=CNC2=CC=C(F)C=C12 SFEMQEKFCSPZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAVVDOULVRBHPB-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(5-fluoro-1h-indol-3-yl)butyl]piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(=O)O)CCN1CCCCC1=CNC2=CC=C(F)C=C12 RAVVDOULVRBHPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 3
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidine carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOZFNNNSDDCCDK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(5-fluoro-1h-indol-3-yl)ethyl]-3-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]urea Chemical compound COC1=CC=C(NC(=O)NCCC=2C3=CC(F)=CC=C3NC=2)C=C1N1CCN(C)CC1 NOZFNNNSDDCCDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHMGXDNSPPUJTF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(5-hydroxy-1h-indol-3-yl)ethyl]-3-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]urea Chemical compound COC1=CC=C(NC(=O)NCCC=2C3=CC(O)=CC=C3NC=2)C=C1N1CCN(C)CC1 FHMGXDNSPPUJTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- FBIPWUCEDDLMAV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(5-cyano-1h-indol-3-yl)butyl]-3-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]urea Chemical compound COC1=CC=C(NC(=O)NCCCCC=2C3=CC(=CC=C3NC=2)C#N)C=C1N1CCN(C)CC1 FBIPWUCEDDLMAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003635 2-dimethylaminoethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- UBFQQWUWPPJXPJ-UHFFFAOYSA-N 4-(5-cyano-1h-indol-3-yl)piperidine-1-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(=O)O)CCC1C1=CNC2=CC=C(C#N)C=C12 UBFQQWUWPPJXPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUYAVMFDBQMVJB-UHFFFAOYSA-N 4-(5-fluoro-1h-indol-3-yl)cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCC1C1=CNC2=CC=C(F)C=C12 XUYAVMFDBQMVJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLNHJXCRUICDHW-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)aniline;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.COC1=CC=C(N)C=C1N1CCN(C)CC1 FLNHJXCRUICDHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 2
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 2
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000020358 Learning disease Diseases 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical class C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000036299 sexual function Effects 0.000 description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBHJLENKHMRXEZ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(6-fluoro-1h-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl]-3-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]urea Chemical compound COC1=CC=C(NC(=O)NCCN2CCC(CC2)C=2C3=CC=C(F)C=C3NC=2)C=C1N1CCN(C)CC1 FBHJLENKHMRXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAUHNIOOFZMWJP-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(6-fluoro-1h-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl]-3-[4-methoxy-3-(4-methylpiperidin-1-yl)phenyl]urea Chemical compound COC1=CC=C(NC(=O)NCCN2CCC(CC2)C=2C3=CC=C(F)C=C3NC=2)C=C1N1CCC(C)CC1 XAUHNIOOFZMWJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006219 1-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IJUXRKXZVNLGPJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(1h-indol-3-yl)piperidin-1-yl]-n-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]acetamide Chemical compound COC1=CC=C(NC(=O)CN2CCC(CC2)C=2C3=CC=CC=C3NC=2)C=C1N1CCN(C)CC1 IJUXRKXZVNLGPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVXKSCLHDDDFRR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(5-fluoro-1h-indol-3-yl)piperidin-1-yl]-n-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]acetamide Chemical compound COC1=CC=C(NC(=O)CN2CCC(CC2)C=2C3=CC(F)=CC=C3NC=2)C=C1N1CCN(C)CC1 XVXKSCLHDDDFRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- FTMRYZJTIWJIRE-UHFFFAOYSA-N 3-(5-fluoro-1h-indol-3-yl)pyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound C1N(C(=O)O)CCC1C1=CNC2=CC=C(F)C=C12 FTMRYZJTIWJIRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- RNEMDVKOHGNIEK-UHFFFAOYSA-N 4-(1h-indol-3-yl)piperidine-1-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(=O)O)CCC1C1=CNC2=CC=CC=C12 RNEMDVKOHGNIEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRKBJADJRDEBEP-UHFFFAOYSA-N 4-(5-cyano-1h-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylic acid Chemical compound C1N(C(=O)O)CCC(C=2C3=CC(=CC=C3NC=2)C#N)=C1 YRKBJADJRDEBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRNQNQDAZBLEFM-UHFFFAOYSA-N 4-(5-fluoro-1h-indol-3-yl)-n-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]piperidine-1-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(NC(=O)N2CCC(CC2)C=2C3=CC(F)=CC=C3NC=2)C=C1N1CCN(C)CC1 YRNQNQDAZBLEFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEJUUHUGVPKBMK-UHFFFAOYSA-N 4-(5-fluoro-1h-indol-3-yl)-n-[4-methoxy-3-(4-methylpiperidin-1-yl)phenyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(NC(=O)C2CCC(CC2)C=2C3=CC(F)=CC=C3NC=2)C=C1N1CCC(C)CC1 JEJUUHUGVPKBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHZAIUQJJRZDBJ-UHFFFAOYSA-N 4-(7-methoxy-1h-indol-3-yl)piperidine-1-carboxylic acid Chemical compound C=1NC=2C(OC)=CC=CC=2C=1C1CCN(C(O)=O)CC1 VHZAIUQJJRZDBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCPBILIMEDVTAO-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(1h-indol-3-yl)propyl]piperidine-1-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(=O)O)CCC1CCCC1=CNC2=CC=CC=C12 WCPBILIMEDVTAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGWNEIQXNOZUEV-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-(4-methylpiperidin-1-yl)aniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1N1CCC(C)CC1 OGWNEIQXNOZUEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUSXAUDXBWSERC-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-[1-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]piperidin-4-yl]-1h-indole Chemical compound COC1=CC=C(N2CCC(CC2)C=2C3=CC=C(F)C=C3NC=2)C=C1N1CCN(C)CC1 QUSXAUDXBWSERC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 1
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005947 C1-C6 alkylsulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018152 Cerebral disease Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 238000006783 Fischer indole synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 1
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N alpha-methyl-L-dopa Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000007080 aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 231100000867 compulsive behavior Toxicity 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002474 dimethylaminoethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000031424 hyperprolactinemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 230000002295 serotoninergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006318 tert-butyl amino group Chemical group [H]N(*)C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004784 trichloromethoxy group Chemical group ClC(O*)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
- C07D209/16—Tryptamines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov amidu a močoviny všeobecného vzorca I
R1—(CH2)n~(Y)q—(Z)r-CO-NH-R2 (I), kde znamená
R1 3-indolylovú skupinu nesubstituovanú alebo s jedným alebo s dvoma substituentmi zo súboru zahŕňajúceho skupinu A, A0, OH, Hal, CN, N02, NH2, NHA, NA2, COA, CONH2, C0NHA, cona2, ch2oh, ch2oa, ch2nh2, ch2nha, ch2na2, COOH a COOA, skupinu všeobecného vzorca la, Ib, Ic alebo Id
m 1 alebo 2, n 0,1,2,3 alebo 4, ·· ····
• · · ·· ·· ·· ··· · • ·
Y zvyšok 1,4-cyklohexylénového, 1,3-pyrolidinylénového,
1,4-piperazinylénového alebo 1,4-piperidinylénového kruhu, ktorý je prípadne čiastočne dehydrogenovaný,
Z skupinu (CH2)n alebo (CH2)nNH-, g 0 alebo1, r 0 alebo1,
R3 skupinuA,
R4 skupinu AO,
Hal atóm F, Cl, Br alebo J,
A alkylovú skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s 1 až 6 atómami uhlíka, s podmienkou, že q a r neznamenajú súčasne nulu, a ich fyziologicky prijateíné soli.
Doterajší stav techniky
Podobné zlúčeniny ako podlá vynálezu, ktoré rovnako vykazujú 5-HT1b/d antagonistické pôsobenie, sú opísané napríklad v svetových zverejnených prihláškach vynálezu WO 97/14689 alebo WO 97/41802.
Úlohou vynálezu je vyvinúť nové zlúčeniny s hodnotnými vlastnosťami, predovšetkým zlúčeniny vhodné na výrobu liečiv.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú hore uvedené deriváty amidu a močoviny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijateíné adičné soli s kyselinou.
·· ····
- 3 S prekvapením sa totiž zistilo, že zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky vhodné adičné soli s kyselinami majú pri dobrej znášanlivosti hodnotné farmakologické vlastnosti, pretože pôsobia na centrálny nervový systém. Predovšetkým ovplyvňujú serotonínergový prenos tým, že brzdia reabsorpciu serotonínu (5-HT) a vykazujú silnú afinitu k 5_htib/id receptorom. Pre toto kombinované pôsobenie sú vhodné najmä ako antidepresivá a anxiolytiká.
Zlúčeniny vykazujú 5-HT agonistické a antagonistické vlastnosti a brzdia reabsorpciu 5-HT. Pre dôkaz in vitro sa brzdenie reabsorpcie 5-HT prisudzuje synaptozomálnemu brzdeniu absorpcie (Wong a kol., Neuropsychopharmacology 8, str. 23 až 33, 1993). Ex vivo sa táto vlastnosť: skúma v tkanive myšieho mozgu spôsobom, ktorý opísal Waldmeier (European J. Pharmacol 46, str. 387 až 392, 1977). Afinita k 5-HT1B/1D receptorom sa môže zisťovať napríklad spôsobom, ktorý opísal Peroutka a kol. (Synapse 3, str. 61 až 66, 1983) a Joyer a kol. (European J. Pharmacol 118, str. 1 až 12, 1985) a 5-htib/id antagonistické vlastnosti sa môžu stanoviť spôsobom, ktorý opísal Choppin a kol. (British Journal of Pharmacology 114, str. 309 až 314, 1995).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa preto hodia vo veterinárnej a v humánnej medicíne na ošetrovanie funkčných porúch centrálneho nervového systému a na ošetrovanie zápalov. Môžu sa používať na profylaxiu a na liečenie následkov mozgových infarktových príhod (Apoplexia cerebri), ako sú mŕtvica a mozgová ischémia, ako tiež na ošetrovanie extrapyramidálnych motorických vediajších pôsobení neuroleptik a na ošetrovanie Prkinsonovej choroby, na akútnu a symptomatickú terapiu Alzheimerovej choroby a na ošetrovanie amyotrofnej laterálnej sklerózy. Sú vhodné takisto ako terapeutiká na ošetrovanie poranení mozgu a miechy. Osobitne sú výhodné ako liečivo účinné látky pre anxiolytiká, antidepresivá, antipsychotiká, neuroleptiká, antihypertoniká a/alebo na pozitívne ovplyvňovanie nutkavých porúch (obsesívne kompulzivnej poruchy, OCD), stavu úzkosti, paniky, depresie, psychóz, anorexie, šialených nut·· ····
- 4 kavých predstáv, agorafóbie, migrény, Alzheimerovej choroby, porúch spánku, tardívnej dyskinézy, porúch učení, porúch spomínania podmienených starobou, porúch prijímania potravy, ako je bulímia a zneužívania drog a/alebo porúch sexuálnej funkcie.
Hodia sa takisto na ošetrovanie endokrinných ochorení, ako je hyperprolaktinémia, vazospazmy, hypertenzie a gastrointestinálnych ochorení.
Zlúčeniny podlá vynálezu sa tiež môžu používať ako medziprodukty na výrobu ďalších liečivo účinných látok.
Podstatou vynálezu sú teda deriváty amidu a močoviny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijatelné soli.
Podstatou vynálezu sú predovšetkým zlúčeniny všeobecného vzorca I vybrané zo súboru zahŕňajúceho
a) N-[2-(5-fluór-3-indolyl)etyl]-N'-[4-metoxy-3-(4-metyl-lpiperazinyl)fenyl]močovinu,
b) 4-(5-kyán-3-indolyl)—N—[4-metoxy-3-(4-metylpiperazin-l-
-yl)fenyl]piperidín-l-karboxamid,
c) 4-(6-fluór-3-indolyl)-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazin-l-
-yl)fenyl]piperidín-l-karboxamid,
d) 3-{1-[4-metoxy-3-(4-metyl-l-piperazinyl)fenylaminokarbonyl]-4-piperidyl}indol-5-karboxamid,
e) 4-(5-fluór-3-indolyl)-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazin-l-
-yl)fenyl]piperidín-l-karboxamid,
f) 4-[2-(3-indolyl)etyl]-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazin-l-
-yl)fenyl]piperidín-l-karboxamid,
g) 4-(3-indolyl)-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]piperidín-l-karboxamid,
h) 4-(4-fluór-3-indolyl)-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazin-l-
-y1)fenyl]piperidín-l-karboxamid,
i) [ 4-metoxy-3-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]amid
4- (7-metoxyindol-3-yl)piperidín-l-karboxylovej kyseliny,
j) [4-metoxy-3-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]amid
4-[ 4-(5-fluór-3-indolyl)butyl]piperazín-l-karboxylovej kyseliny, ·· ···· ·· ·· ·· •· •· • · · •· ·· • · · · ·· • · ·«· « ·· • · · ·· ·· ·· ··
k) [4-metoxy-3-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]amid
4-(5-kyanindol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridín-l-karboxylovej kyseliny,
l) [4-metoxy-3-(4-metylpiperazin-l-yl)fenylJamid
3- (5-fluórindol-3-yl)pyrolidín-l-karboxylovej kyseliny,
m) [4-metoxy-3-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]amid
4- (5-fluórindol-3-yl)cyklohexánkarboxylovej kyseliny,
n) N-[2-(5-hydroxy-3-indolyl)etyl]-N'-[4-metoxy-3-(4-metyl-l-piperazinyl)fenylJmočovina,
o) N-{2-[4-(6-fluór-3-indolyl)piperidin-l-yl]etyl}-N'-
-[4-metoxy-3-(4-metyl-l-piperazinyl)fenyl]močovina,
p) N-[4-(5-kyán-3-indolyl)butyl]-N'-[4-metoxy-3-(4-metyl-l-piperazinyl)fenyl]močovina,
q) [4-metoxy-3-(4-metyl-l-piperazinyl)fenyl]amid
4-[4-(5-kyán-3-indolyl)butyl]piperazín-l-karboxylovej kyseliny,
r) (2,3-dihydro-l'-metylspiro(benzofurán)-3,4-piperidín)amid 4-(5-fluórindol-3-yl)piperidín-l-karboxylovej kyseliny,
s) N-{2-[4-(6-fluór-3-indolyl)piperidin-l-yl]etyl)-N'-
-[2,3-dihydro-l-metylspiro(benzofurán)-3,4-piperidín]močovina a ich fyziologicky prijatelné soli.
Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I spočíva podlá vynálezu v tom, že sa
a) necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca II
(II) n
kde má R hore uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca III
R1-(CH2)n-(Y)q-(Z)r-co-L (III) kde znamená ·· ····
L atóm chlóru, brómu, jódu, hydroxylová skupinu alebo inú reaktívne funkčne obmenenú hydroxylová skupinu alebo lahko nukleofilne substituovateínú odstupujúcu skupinu a
R1, n, Y, q, Z a r majú hore uvedený význam, alebo
b) sa necháva reagovať amínová zložka všeobecného vzorca II • · ·· • · · · • · · ·· • · · ·*
99 99 • · · · • ··· 9 9 • 99
9
(II)
O kde má R hore uvedený význam, so zložkou všeobecného vzorca
IV R1 (CH2)n(Y)q(Z)rH (IV) kde R1, n, Y, q, Z a r majú hore uvedený význam, za prísady kopulačných činidiel ako Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu, difosgénu, trifosgénu alebo tiež esterov chlórmravčej kyseliny a/alebo
c) sa prípadne jedna zo skupín symbolu R1, R3 a/alebo R4 mení na inú skupinu symbolu R1, R3 a/alebo R4 tak, že sa napríklad skupina OA štiepi za vytvorenia skupiny OH, alebo sa CN-, COOH- alebo COOA-skupina mení na svoj derivát a/alebo sa napríklad primárny alebo sekundárny atóm dusíka alkyluje a/alebo sa získaná zásada alebo kyselina všeobecného vzorca I mení kyselinou alebo zásadou na svoju soí.
Liečivá podía vynálezu obsahujú zlúčeninu všeobecného vzorca I a jej fyziologicky prijateíné soli s 5-HTlB/D-antagonistickým pôsobením a s brzdením 5-HT reabsorpcie.
Podstatou vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich enantioméry, ako tiež diastereoméry a ich soli.
Pokial sa niektoré zvyšky v zlúčenine vyskytujú niekolko* o krát, napríklad skupina symbolu A a R , sú tieto zvyšky rovnaké alebo rôzne, to znamená, že sú od seba nezávislé.
·· ····
• ·· • ·· • ·· • · ·· — 7 — ···· ···· • · ·· • · ·· •· ··· • ·· ···· • · •· · •· •· •· ·· ·
Symbol A znamená s výhodou alkylovú skupinu s 1 mami uhlíka, predovšetkým s 1, 2, 3 alebo 4 a najmä s s 2 atómami uhlíka. Alkylom sa teda rozumie najmä napríklad skupina metylová, dalej etylová, n-propylová, izopropylová, n-butylová, sek-butylová, terc-butylová, d'alej takisto skupina pentylová, 1-, 2- alebo 3-metylbutylová, 1,1-, 1,2- alebo
2.2- dimetylpropylová, 1-etylpropylová, hexylová, 1-, 2-, 3alebo 4-metylpentylová, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- alebo
3.3- dimetylbutylová, 1- alebo 2-etylbutylová, 1-etyl-l-metylpropylová, 1- -etyl-2-metylpropylová, 1,1,2- alebo 1,2,2-trimetylpropylová skupina.
Symbol OA znamená s výhodou metoxyskupinu ďalej tiež etoxyskupinu, n-propoxyskupinu, izopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, izobutoxyskupinu, sek-butoxyskupinu alebo terc-butoxypinu.
Symbol NHA znamená s výhodou metylaminoskupinu ďalej etylaminoskupinu, izopropylaminoskupinu, n-butylaminoskupinu, izobutylaminoskupinu, sek-butylaminoskupinu alebo terc-butylaminoskupinu. Symbol NA2 znamená najmä dimetylaminoskupinu ďalej N-etyl-N-metylaminoskupinu, dietylaminoskupinu, di-n-propylaminoskupinu, diizopropylaminoskupinu alebo di-n-butylaminoskupinu. Preto takisto znamená symbol CO-NHA s výhodou N-metylkarbamoylovú alebo N-etylkarbamoylovú skupinu a symbol CO-NA2 s výhodou Ν,Ν-dimetylkarbamoylovú alebo N,N-dietylkarbamoylovú skupinu.
Symbol Hal znamená s výhodou atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, predovšetkým však fluóru alebo chlóru.
Index n znamená číslo 0, 1, 2, 3, alebo 4, s výhodou 0, 2 alebo 4.
O
Symbol RJ znamena vždy od seba nezávisle skupinu A, priO čom obidva zvyšky RJ vo vzorci lc su rovnaké alebo rôzne. S výhodou sú obidva rovnaké a predovšetkým sú to metylové skupiny.
·· ···· • · · • · · · ·· ·· • · . ; ·· ·· ·
Symbol Y znamená s výhodou zvyšok 1,4-piperazinylénového alebo 1,4-piperidinylénového kruhu, ktorý je tiež čiastočne dehydrogenovaný a s výhodou potom znamená v polohe 1,4 substituovaný zvyšok 3,6-dihydro-2H-pyridínového kruhu d’alej zvyšok /3-pyrolidinylénového alebo 1,4-cyklohexylénového kruhu.
Symbol R1 znamená s výhodou 2- alebo 3-indolylovú skupinu, s výhodou 3-indolylovú skupinu, nesubstituovanú alebo s jedným alebo s dvoma substituentmi zo súboru zahŕňajúceho skupinu Hal, CN, A, AO, CONH2, CONHA, CONA2, COOH, COOA, CH2Ar, CH2OAr a CH2NA2. S výhodou je indolová skupina substituovaná v polohe 5, ďalej tiež v polohe 4, 6 alebo 7.
Symbol R1 znamená osobitne s výhodou skupinu 3-indolylovú,
5- alebo 6-metylindol-3-ylovú, 5- alebo 6-metoxyindol-3-ylovú,
5- alebo 6-hydroxyindol-3-ylovú, 4-, 5- alebo 6-fluórindol-2-ylovú, 4-, 5- alebo 6-fluórindol-3-ylovú, 5- alebo 6-kyánindol-3-ylovú, 5- alebo 6-chlórindol-3-ylovú, 5- alebo 6-karboxyindol-3-ylovú, 5- alebo 6-metoxykarbonylindol-3-ylovú, 5alebo 6-hydroxyindol-3-ylovú, 5- alebo 6-hydroxymetylindol-3-ylovú, 5- alebo 6-aminometylindol-2-ylovú, 5- alebo 6-aminometylindol-3-ylovú, 5- alebo 6-brómindol-3-ylovú, 5- alebo 6-etylindol-3-ylovú, 5- alebo 6-izopropylindol-3-ylovú, 5- alebo
6- dimetylaminoindol-3-ylovou alebo 5- alebo 6-etoxyindol-3-ylovú.
Symbol R2 znamená skupinu všeobecného vzorca la, Ib, Ic alebo Id. Osobitne výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená R2 skupinu všeobecného vzorca la, Ic alebo Id.
Index m znamená číslo 1 alebo 2, s výhodou 2.
Symbol Z znamená s výhodou skupinu (CH2)n alebo (CH2)nNH-, pričom n znamená s výhodou 2 alebo 4.
Index q a r znamená číslo 0 alebo 1, pričom platí, že q a r nemôžu obidva súčasne znamenaí nulu.
- 9 ·· ····
Vždy platí, že všetky zvyšky, ktoré sa v molekule vyskytuj! opakovane, majú rovnaký alebo rôzny význam, že sú teda od seba nezávislé.
Vynález sa teda týka predovšetkým zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých aspoň jeden zo symbolov má hore uvedený výhodný význam. Niektorými výhodnými skupinami zlúčenín všeobecného vzorca I sú nasledujúce zlúčeniny čiastkových vzorcov II až 112, kde osobitne neuvedené symboly majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, pričom znamená vo všeobecnom vzorci
11) R2 skupinu la;
12) R2 má význam ako v zlúčenine II a R4 znamená metoxy- skupinu a R3 metylovú skupinu;
13) R2 skupinu Id;
14) R2 má význam ako v zlúčenine 13 a R3 znamená metylovú skupinu;
15) R2 skupinu Ib alebo Ic;
16) q a r nulu;
17) R1 indol-3-ylovú skupinu monosubstituovanú skupinou
CN, F, OA, CONH2 alebo OH;
18) q nulu a r 1;
19) q a r má význam ako v zlúčenine 16 a Y znamená zvyšok
1,4-piperidinylénového kruhu;
110) q a r má význam ako v zlúčenine 16 a Y znamená zvyšok
1,4-cyklohexylénového alebo 1,4-piperazinylénového kruhu;
111) q a r má význam ako v zlúčenine 18 a n znamená 2 alebo
112) q = r a znamená 1.
• · · •· · •· · · ·· ·· ·· • ·· ··· · ··
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a východiskové látky na ich prípravu sa pripravujú známymi spôsob,i, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc. New York), a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre menované reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu tiež používať známe, tu bližšie neopisované varianty.
Východiskové látky sa môžu prípadne vytvárať in situ, to znamená že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale reakčná zmes sa ihned' používa na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I. Je tiež možné realizovať reakciu postupne.
V zlúčeninách všeobecného vzorca III znamená L s výhodou atóm chlóru, brómu; môže však znamenať tiež atóm jódu alebo hydroxylovú skupinu alebo tiež s výhodou reaktívne obmenenú hydroxylovú skupinu, ako je predovšetkým alkylsulfonyloxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka (napríklad metánsulfonyloxyskupina) alebo arylsulfonyloxyskupina s 6 až 10 atómami uhlíka (napríklad benzolsulfonyloxyskupina, p-toluolsulfonyloxyskupina 1- alebo 2-naftalénsulfonyloxyskupina) avšak tiež trichlórmetoxyskupinu, alkoxyskupinu ako napríklad metoxyskupinu, etoxyskupinu, propoxyskupinu alebo butoxyskupinu, ďalej takisto fenoxyskupinu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu s výhodou získať tak, že sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca II so zlúčeninou všeobecného vzorca III.
Východiskové látky všeobecného vzorca II a III sú spravidla známe. Pokial nie sú zlúčeniny všeobecného vzorca II a III známe, môžu sa íahko pripraviť podobným spôsobom ako známe zlúčeniny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III sa môžu pripraviť napríklad elektrofilnou alebo v určitých prípadoch tiež nu
- 11 kleofilnou aromatickou substitúciou zo známych zlúčenín. Ako východiskové látky sa často používajú zodpovedajúce indol-3-alkánové kyseliny (pripravitelné podobne ako Fischer-indolovou syntézou Japp-Klingermannovho typu, ktorú opísal Bottcher a kol., J. Med. Chem. 35, str. 4020 až 4026, 1992; alebo Iyer a kol., J. Chem. Soc. Perkin Trans. II, str: 872 až 878, 1973), ktoré sa prípadne môžu d’alej redukoval alebo substituovať.
Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca II a III sa vykonáva spôsobmi opísanými v literatúre pre alkyláciou prípadne acyláciu aminov. Je však tiež možné nechávať zlúčeniny reagovať v prítomnosti indiferentných rozpúšťadiel. Ako rozpúšťadlá sú vhodné napríklad uhlovodíky ako benzén, toluén alebo xylén; ketóny ako acetón alebo butanón; alkoholy ako metanol, etanol, izopropanol alebo n-butanol; étery ako tetrahydrofurán (THF) alebo dioxán; amidy ako dimetylformamid (DMF) alebo N-metylpyrolidón; nitrily ako acetonitril; prípadne vzájomné zmesi týchto rozpúšťadiel alebo ich zmesi s vodou. Priaznivá môže byť prísada činidla viažuceho kyselinu ako napríklad hydroxidu, uhličitanu alebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy, alebo iných soli slabých kyselín alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy, s výhodou sodíka, draslíka alebo vápnika, alebo prísada organickej zásady, ako je trietylamín, dimetylanilín, pyridín alebo chinolín alebo nadbytok piperazínového derivátu všeobecného vzorca II. Podlá použitých podmienok je reakčný čas niekolko minút až 14 dní a reakčná teplota približne 0 až 150°C, spravidla 20 až 130eC.
Prípadne je nutné pred vykonaním tejto reakcie chrániť d’alšie obsiahnuté aminoskupiny pred alkyláciou alebo acyláciou zavedením vhodných chrániacich skupín. Výraz skupina chrániaca aminoskupinu je všeobecne známy a ide o skupiny, ktoré sú vhodné na ochranu aminoskupiny pred chemickými reakciami, ktoré sú však íahko odstránitelné, keď je žiadúca reakcia na inom mieste molekuly vykonaná. Pretože sú pracovníkom v odbore také chrániace skupiny a spôsob ich zavádzania a odštepovania bežne známy z literatúry a z učebníc, nie sú tu bližšie rozvádzané.
| ·· ···· • · · | ·· | ·· | ·· |
| • · .· • · · t • · · · | • · • · • · | • · • · ··· · | • · · • · • · |
| ·· ·· | • · | • ·· | • · ·· · |
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa ďalej môžu pripravovať tak, že sa necháva reagovať amín všeobecného vzorca II so zložkou všeobecného vzorca IV, obsahujúcou zvyšok R1.
Všetky zložky sú spravidla známe alebo sa môžu pripraviť známymi spôsobmi.
Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca II, kde znamená R2 skupinu všeobecného vzorca la (deriváty piperazínu) opísal napríklad tiež Cliterow J.W. a kol. (J. Med. Chem. 37 (15), str. 2253 až 2257, 1994). Zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde znamená R2 skupinu všeobecného vzorca lb (deriváty piperidínu), sú rovnako známe (napríklad svetový patentový spis číslo WO 96/31508). Spirozlúčeniny všeobecného vzorca II, kde znamená R2 skupinu všeobecného vzorca Id, sú známe zo svetového patentového spisu číslo WO 96/19477 a zlúčeniny všeobecn ného vzorca II, kde znamená R skupinu všeobecného vzorca Ic sú známe zo svetového patentového spisu číslo WO 95/26328.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II a IV sa teraz pripravujú za pridania kopulačných činidiel, napríklad N,N'-karbonyldiimidazolu, difosgénu alebo trifosgénu alebo tiež esteru chlórmravčej kyseliny. Táto príprava sa vykonáva za bežných podmienok acylácie, ako je hore opísané. S výhodou sa reakcia s N,N'-karbonyldiimidazolom, s trietylamínom a s acetonitrilom ako inertným rozpúšťadlom vykonáva za teploty miestnosti.
Okrem toho je možné vykonávať určité redukcie pri použití plynného vodíka a katalytického pôsobenia prechodových kovov ako napríklad Raney-niklu alebo paládia. Týmto spôsobom je možné nahradiť atóm chlóru, brómu, jódu, skupinu SH alebo v určitých prípadoch tiež hydroxylovú skupinu atómom vodíka. Rovnako sa môžu nitroskupiny katalytickou hydrogenáciou v prítomnosti systému paládium/vodík v metanole meniť na NH2skupiny.
| ·· • · • · • · • · | ···· • • • « • · | ·· • · • · • · | ·· • · • · ··· | ·· • · • · • · · | • • · • • |
| ·· | ·· | ·· | • ·· | • · ·· | • ··· |
Zlúčeniny, ktoré zodpovedajú inak všeobecného vzorcu I, majú však miesto jedného alebo niekoíkých atómov vodíka jednu alebo niekolko solvolyzovateíných skupín, sa môžu solvolyzovať, predovšetkým hydrolyzovať za získania zlúčenín všeobecného vzorca I.
Okrem toho je možné zlúčeniny všeobecného vzorca I známymi spôsobmi meniť na iné zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená R1 indolovú skupinu substituovanú skupinou CONH2, CONHA alebo CONA2, sa môžu derivatizáciou zodpovedajúcim spôsobom substituovaných zlúčenín všeobecného vzorca I získať parciálnou hydrolýzou. Ďalej je možné zlúčeniny všeobecného vzorca I, substituované kyanoskupinou, hydrolyzovať na kyseliny a kyseliny amidovať primárnymi alebo sekundárnymi amínmi. Výhodná je reakcia volných karboxylových kyselín s amínom za podmienok peptidovej syntézy. Táto reakcia sa darí predovšetkým v prítomnosti dehydratizačného činidla, napríklad karbodiimidu ako dicyklohexylkarbodiimidu alebo N-(3-dimetylaminopropyl)-N-etylkarbodiimidu, ďalej anhydridu propánfosfónovej kyseliny (Angew. Chem. 92, str. 129, 1980), difenylfosforylazidu alebo 2-etoxy-N-etoxykarbonyl-1,2-dihydrochinolínu, v inertnom rozpúšťadle, ako sú napríklad halogénovaný uhlovodík ako dichlórmetán, éter, ako tetrahydrofurán alebo dioxán, amid ako dimetylformamid alebo dimetylacetamid a nitril ako acetonitril, pri teplote približne -10 až 40°C, s výhodou 0 až 30’C. Miesto kyseliny alebo amidu sa pri rekcii môžu používať tiež ich reaktívne deriváty, napríklad deriváty, ktorých reaktívne skupiny sú prechodne blokované chrániacimi skupinami. Kyseliny sa môžu používať tiež vo forme svojich aktivovaných esterov, ktoré sa účelne vytvárajú in situ napríklad pridaním 1-hydroxybenzotriazolu alebo N-hydroxysukcínimidu.
Osobitne priaznivý je tiež obrátený spôsob odštiepením vody z amidov, napríklad pripravovať nitrily pri použití systému trichlóracetylchlorid/trietylamín (Synthesis(2), str.
| ·· ···· • · · • · · • · · · • · · · | ·· • · • · • · * A | ·· • · • · ··· · | ·· • · • · • · | • • · • • |
| ·· ·· | • · ·· | • • · | • · • · | • ··· |
184, 1985) alebo oxychloridu fosforečného (J. Org. Chem. 26, str, 1003, 1961).
Zásada všeobecného vzorca I sa môže kyselinou meniť na príslušnú adičnú soľ s kyselinou.
Na túto reakciu sú vhodné kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky prijateľné soli. Môžu sa používať anorganické kyseliny, ako sú kyselina sírová, halogenovodíkové kyseliny, ako chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosforečná, dusičná, sulfamínová kyselina a organické kyseliny, najmä alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosýtne alebo niekoľkosýtne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako sú kyselina mravčia, octová, propiónová, pivalová, dietyloctová, malónová, jantárová, pimelová, fumárová, maleinová, mliečna, vínna, jablčná, benzoová, salicyklová, 2-fenylpropiónová, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, etándisulfónová, 2-hydroxyetánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, naftalénmonosulfónová a naftaléndisulfónová a laurylsírová kyselina.
Voľné zásady všeobecného vzorca I sa môžu prípadne zo svojich solí uvoľňovať spracovaním silnými zásadami ako sú hydroxid a uhličitan sodný alebo draselný, pokiaľ nie sú v molekule obsiahnuté ďalšie kyslé skupiny. V každom prípade, keď zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujú kyslé skupiny, môže sa rovnako spracovaním zásadou dosiahnuť vytvorenie soli. Ako zásady sú vhodné hydroxidy alkalických kovov a kovov alkalických zemín alebo organické zásady vo forme primárnych, sekundárnych a terciárnych amínov.
Vynález sa rovnako týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca I a/alebo ich fyziologicky prijateľných solí na výrobu farmaceutických prostriedkov najmä nechemickou cestou. Za týmto účelom sa môžu spolu s aspoň jedným pevným, kvapalným a/alebo polokvapalným nosičom alebo pomocnou látkou a prípadne
| ·· ···· • · · • · · • · · · • · · · | ·· • · • · • · * Λ | ·· • · • · ··· · | ·· • · • · • · | • • · • • |
| ·· ·· | • v • · | • ·· | • · ·· | • ··· |
spolu s jednou alebo s niekoľkými ďalšími účinnými látkami meniť na vhodnú dávkovaciu formu.
Vynález sa preto tiež týka prostriedkov, najmä farmaceutických prostriedkov, obsahujúcich aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I, a/alebo jej fyziologicky prijateľnú soľ.
Tieto prostriedky podľa vynálezu sa môžu používať ako liečivá v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahy anorganické alebo organické látky, ktoré sú vhodné na enterálne (napríklad orálne) alebo na parenterálne alebo topické podávanie a ktoré nereagujú so zlúčeninami všeobecného vzorca I, ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, polyetylénglykoly, želatína, uhľohydráty, ako laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastenec a vazelína. Na enterálne použitie sa hodia predovšetkým tablety, pilulky, dražé, kapsuly, prášky, granuláty, sirupy, šťavy alebo kvapky, nam rektálne použitie čapíky, na parenterálne použitie roztoky, najmä olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, na topické použitie masti, krémy alebo púdre. Zlúčeniny podía vynálezu sa takisto môžu lyofilizovať a získané lyofilizáty sa môžu napríklad používať na prípravu vstrekovateíných prostriedkov.
Prostriedky sa môžu sterilizovať a/ alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú klzné činidlá, konzervačné, stabilizačné činidlá a/alebo namáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, tlmivé roztoky, farbivá, chuťové prísady, prísady ovplyvňujúce vôňu a/alebo ešte jednu ďalšiu alebo ešte niekoľko ďalších účinných látok, ako sú napríklad vitamíny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijateľné soli sa môžu používať na terapeutické ošetrovanie ľudských a zvieracích tiel a na liečenie chorôb. Hodia sa na ošetrovanie chorôb centrálneho nervového systému, ako sú stavy napätia, depresie, úzkosti, schizofrénie, poruchy zažívacieho traktu, pocit nevoľnosti, tardívnej dyskinézy, parkinsonizmu a/alebo psychóz a vedľajších účinkov pri ošetrovaní hypertónie
| ·· ···· • · · • · · • · · · • · · · | ·· • · • · • · | ·· • · • · ··· · | · • · · • t • |
| ·· ·· | • · | • ·· | • · ·· * |
(napríklad α-metyldopa). Ďalej sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca I používať v endokrinológii a v gynekológii napríklad pri ošetrovaní akromegalie, hypogonadizmu, sekundárnej amenorhoy, premenštruačného syndrómu, nežiadúcej puerperálnej laktácie, d’alej na profylaxiu a terapiu mozgových porúch (napríklad migrény) najmä v geriatrii podobne ako určité ergotalkaloidy.
Predovšetkým sa môžu tiež používať ako terapeutiká na ošetrovanie následkov mozgových infarktových príhod (apoplexia cerebri), ako sú mŕtvica a mozgová ischémia a na ošetrovanie poranení mozgu a miechy.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú však osobitne vhodné ako liečivo účinné látky anxiolytik, antidepresiv, antipsychotik a/alebo na pozitívne ovplyvnenie nutkavého správania (OCD), porúch spánku, tardívnej dyskinézy, porúch učenia, porúch spomínania podmienených starobou, porúch prijímania potravy, ako je bulímia a/alebo porúch sexuálnej funkcie.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podía vynálezu sa spravidla používajú v dávkach podobných ako obchodne známe prostriedky, s výhodou v dávke približne 0,1 až 500 mg, najmä 5 až 300 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je s výhodou približne 0,01 až 250 mg/kg telesnej hmotnosti, predovšetkým približne 0,02 až 100 mg.
Zlúčeniny podía vynálezu sa s výhodou podávajú v dávke približne 1 až 500 mg, najmä 5 až 100 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je s výhodou približne 0,02 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Určitá dávka pre každého jednotlivého jedinca závisí od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti určitej použitej zlúčeniny, od veku, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, pohlavia, stravy, od okamihu a cesty podania, od rýchlosti vylučovania, od kombinácie liečiv a od závažnosti určitého ochorenia. Výhodné je orálne podávanie.
- 17 ·· ···· ·· ·· • · ·· í · ·· • ···· • ·· ·· ·· ·· •· •· •· •· ··
Vynález objasňujú, nijak však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického uskutočnenia. Teploty sa uvádzajú vždy v stupňoch Celsia. Výraz spracovanie obvyklým spôsobom v nasledujúcich príkladoch praktického uskutočnenia znamená:
Prípadne sa pridáva voda, prípadne podlá konštitúcie konečného produktu sa hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom alebo dichlórmetánom, vykonáva sa oddelenie, vysušenie organickej fázy síranom sodným, filtrácia, odparenie a čistenie chromatografiou na silikagéii a/alebo kryštalizáciou.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Roztok 4-metoxy-3-(4-metylpiperazin-l-yl)anilíndihydrochloridu (2,65 g, 9 mmol), trietylamínu (4,5 ml, 31,5 mmol) a N,N'-karbonyldiimidazolu (1,6 g, 10 mmol) v 125 ml acetonitrilu sa mieša pri teplote miestnosti počas troch hodín. Pridá sa suspenzia 2,0 g (9 mmol) 5-fluór-3-piperidin-4-yl-ΙΗ-indolu a 1,3 ml (9 mmol) trietylamínu v 125 ml acetonitrilu a mieša sa pri teplote miestnosti ešte dvanást hodín. Po spracovaní obvyklým spôsobom sa zvyšok rozpustí v acetóne a vyzráža sa IN kyselinou chlorovodíkovou vo forme hydrochloridu. Prekryštalizovaním zo systému etanol/dietyléter sa získa [ 4-metoxy-3-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]amidhydrochlorid 4-(5-fluór-lH-indol-3-yl)piperidín-l-karboxylovej kyseliny.
s teplotou topenia 231’C.
·· ····
- 18 Obdobne sa pripraví
4- (3-indolyl)-N-[4-metoxy-3-(4-metyl-l-piperazinyl)fenyl]piperidín-l-karboxamiddihydrochlorid, teplota topenia 204°C, [4-metoxy-3-(N, N'-dimetylaminoetoxy)fenyl]amid 4-(5-fluór-lH-indol-3-yl)piperidín-l-karboxylovej kyseliny, [4-metoxy-3-(4-metylpiperidin-l-yl)fenyl]amidhydrochlorid 4-(5-fluór-lH-indol-3-yl)piperidín-l-karboxylovej kyseliny, 4-(5-kyán-3-indolyl)-N-[4-metoxy-3-(4-metyl-l-piperazinyl)fenyl]piperidín-l-karboxamid, teplota topenia 194 až 195°C, 4-(6-fluór-3-indolyl)-N-[4-metoxy-3-(4-metyl-l-piperazinyl)fenyl]piperidín-l-karboxamid, teplota topenia 135 až 137’C,
3- {1-[4-metoxy-3-(4-metyl-l-piperazinyl)fenylaminokarbonyl]-4-piperidyl)indol-5-karboxamid, teplota topenia 176 až 178°C,
4- (4-fluór-3-indolyl)-N-[4-metoxy-3-(4-metyl-l-piperazinyl)fenyl]piperidín-l-karboxamiddihydrochlorid, teplota topenia vyššia ako 205 (za rozkladu),
4-(4-fluór-3-indolyl)-N-[4-metoxy-3-(4-metyl-l-piperidinyl)fenyl]piperidín-l-karboxamiddihydrochlorid, [4-metoxy-3-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]amid 4-(7-metoxy-lH-indol-3-yl)piperidín-l-karboxylovej kyseliny, teplota topenia 219 až 222°C,
4-[2-(3-indolyl)etyl]-N-[4-metoxy-3-(4-metyl-l-piperazinyl)fenyl]piperidín-l-karboxamid, teplota topenia 200 až 202°C,
4-[2-(3-indolyl)etyl]-N-[4-metoxy-3-(N,N'-dimetylaminoetoxy )fenyl]piperidín-l-karboxamid,
4-[2-(3-indolyl)etyl]-N-[4-metoxy-3-(4-metyl-l-piperidinyl)fenyl]piperidín-l-karboxamid, [4-metoxy-3-(4-metyl-l-piperazinyl)fenyl]amid 4-(5-kyán-3-indolyl)-3,6-dihydro-2H-pyridín-l-karboxylovej kyseliny, teplota topenia 223 až 225’C, [4-metoxy-3-(4-metyl-l-piperazinyl)fenyl]amiddihydrochlorid
4-[4-(5-fluórindol-3-yl)butyl]piperazín-l-karboxylovej kyseliny, teplota topenia vyššia ako 220°C (za rozkladu), ·· ···· • ·
- 19 [ 4-metoxy-3-(4-metyl-l-piperidinyl)fenyl ]amid 3-(5-fluórindol-3-yl)pyrolidín-l-karboxylovej kyseliny, teplota topenia 210 až 213 až’C, (2,3-dihydro-l' -metylspiro(benzofurán J-3,4-piperidín)amid
4- (5-fluórindol-3-yl)piperidín-l-karboxylovej kyseliny, [ 4-metoxy-3- (4-metyl-l-piperazinyl) fenyl ] amid
4-[ 4-(5-kyán-3-indolyl Jbutyl ]piperazín-l-karboxylove j kyseliny, [ 4-metoxy-3-(4-metyl-l-piperidinyl) f enyl ]amid
4-[4-(5-kyán-3-indolyl)butyl]piperazín-l-karboxylovej kyseliny, [ 4 -metoxy- 3 - (N, N ’ -dimetylaminoetoxy) fenyl ] amid
4-(5-kyán-lH-indol-3-yl)piperidín-l-karboxylovej kyseliny, [ 4-metoxy-3- (N, N1 -dimetylaminoetoxy) fenyl ] amid
4-(3-indolylJpiperidín-l-karboxylovej kyseliny, [4-metoxy-3-(N,N' -dimetylaminoetoxy) fenyl ] amid
4-[ 4-(5-f luór-lH-indol-3-yl Jbutyl ]piperazín-l-karboxylove j kyseliny, [ 4-metoxy-3- (N,N' -dimetylaminoetoxy) fenyl ]amid, 4- [ 4-(5-kyán-lH-indol-3-yl)butyl ]piperazín-l-karboxylovej kyseliny, (2,3-dihydro-l' -metylspiro (benzof urán) -3,4-piperidín) amid
4- (5-kyán-lH-indol-3-yl)piperidín-l-karboxylovej kyseliny.
(2,3-dihydro-l' -metylspiro(benzofurán)-3,4-piperidín)amid
4-(3-indolyl)piperidín-l-karboxylovej kyseliny, ( 2,3-dihydro-l ’ -metylspiro(benzofurán) -3,4-piperidín)amid 4-[ 4-( 5-f luór-lH-indol-3-yl Jbutyl ]piperidín-l-karboxylovej kyseliny, (2,3-dihydro-l' -metylspiro (benzofurán)-3,4-piperidín)amid 4-[ 4-( 5-kyán-lH-indol-3-yl Jbutyl ] piperidín-l-karboxylove j kyseliny,
·· ·· ·· • · · ·· ·· ·· (2,3-dihydro-l'-metylspiro(benzofurán)-3,4-piperidín)amid
4- [3-(lH-indol-3-yl)propyl]piperidín-l-karboxylovej kyseliny.
Príklad 2
Podobne ako podía príkladu 1 sa získa reakciou 1,17 g (4 mmol) 4-metoxy-3-(4-metylpiperazin-l-yl)anilíndihydrochloridu, 2,0 ml (14 mmol), trietylamínu a 714 mg (4,4 mmol) N,N'karbonyldiimidazolu v 35 ml acetonitrilu s 859 mg (4 mmol)
5- fluórtriptamínhydrochloridu a s 1,1 ml (8 mmol) trietylamínu v 35 ml acetonitrilu a následným prekryštalizovaním zo systému etylacetát/petroléter N-[2-(5-fluór-3-indolyl)etyl]-N'-[4-metoxy-3-(4-metyl-l-piperazinyl)fenyl]močovina ' s teplotou topenia 98’C.
Obdobne sa pripraví
N-[2-(5-hydroxy-3-indolyl)etyl]-N'-[4-metoxy-3-(4-metyl-l-piperazinyl)fenyl]močovina,
N-[4-(5-kyán-3-indolyl)butyl]-N'-[4-metoxy-3-(4-metyl-1-piperazinyl)fenyl]močovina,
N-[2-(5-fluór-3-indolyl)etyl]-N1-[4-metoxy-3-(4-metyl-l-piperidinyl)fenyl]močovina,
N-[2-(5-fluór-3-indolyl)etyl]-N'-[4-metoxy-3-(N,N'-4-dimetylaminoetoxy)fenyl]močovina,
N-{2-[4-(6-fluór-3-indolyl)piperidin-l-yl]etyl}-N'-[2,3-dihydro-1'-metylspiro(benzofurán)-3,4-piperidín]močovina, ·· ···· • ·
- 21 N- {2- [ 4- (6-fluór—3-indolyl)piperidin-l-yl]etyl}-N'-[4-metoxy-3-(4-metyl-l-piperazinyl)fenyl]močovina, teplota topenia 198 ar 192°C,
N- {2- [ 4- (6-fluór-3-indolyl)piperidin-l-yl]etyl}—N’ — [4-metoxy-3-(4-metyl-l-piperidinyl)fenyl]močovina, • N- {2- [ 4- (6-f luór-3-indolyl )piperidin-l-yl Jetyl} -N' - [ 4-metoxy-3- (N, N' -4-dimetylaminoetoxy) f enyl ] močovina.
*
Príklad 3
Do zmesi 314 mg (1,2 mmol) 4-(5-fluór-lH-indol-3-yl)cyklohexánkarboxylovej kyseliny a 265 mg, (1,2 mmol) 4-metoxy-3-(4-metylpiperazin-l-yl)anilínu v 40 ml dichlórmetínu sa pridá 173 μΐ (1,2 mmol) trietylamínu a 230 mg (1,2 mmol) a 1-etyl-3-( 3-dimetylaminopropyl Jkarbodimidhydrochlorídu. Najskôr sa mieša počas jednej hodiny pri teplote 0C a následne pri teplote miestnosti ešte počas dvanástich hodín. Reakčná zmes sa zahustí, zvyšok sa vyberie do etylacetátu, premyje sa vodou, 5% kyselinou citrónovou a nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší sa a odparí. Delením stĺpcovou chromatografiou sa získa [4-metoxy-3-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]amid 4-(5-fluór-lH-indol-3-yl)cyklohexánovej kyseliny.
Obdobne sa pripraví * [4-metoxy-3-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]amid
4- ( 5-kyán-lH-indol-3-yl)cyklohexánovej kyseliny, [ 4-metoxy-3-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]amid 4-(6-fluór-lH-indol-3-yl)cyklohexánovej kyseliny, [4-metoxy-3-(4-metylpiperidin-l-yl)fenyl]amid 4-(5-fluór-lH-indol-3-yl)cyklohexánovej kyseliny, [4-metoxy-3-(4-metylpiperidin-l-yl)fenyl]amid 4-(5-kyán-lH-indol-3-yl)cyklohexánovej kyseliny, [4-metoxy-3-(4-metylpiperidin-l-yl)fenyl]amid 4-(6-fluór-lH-indol-3-yl)cyklohexánovej kyseliny, [4-metoxy-3-(N,N'-dimetylaminoetoxy)fenyl] amid 4-(5-fluór-lH-indol-3-yl)cyklohexánovej kyseliny,
·· ···· • · • · • · · ·· ·· ··
2- [ 4- (5-fluór-lH-indol-3-yl)piperidin-l-yl ] -N- [4-metoxy-3-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]acetamid,
2-[4-(5-fluór-lH-indol-3-yl)piperidin-l-yl]-N-[3-(2-dimetylaminoetoxy )-4-metoxy-3-fenyl ]acetamid,
2- [ 4- (lH-indol-3-yl)piperidin-l-yl]-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]acetamid,
2-[4-(lH-indol-3-yl)piperidin-l-yl]-N-[3-(2-dimetylaminoetoxy) -4-metoxy-3-fenyl ] acetamid,
Nasledujúce príklady objasňujú farmaceutické prostriedky.
Príklad A
Injekčné ampulky
Roztok 100 g účinnej látky všeobecného vzorca I a 5 g dinátriumhydrogenfosfátu sa v 3 litroch dvakrát destilovanej vody upraví 2 n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilné sa filtruje, plní sa do injekčných ampúl, za sterilných podmienok sa lyofilizuje a sterilné sa uzavrie. Každá ampula obsahuje 5 mg účinnej látky.
Príklad B
Čapíky
Roztopí sa zmes 20 g účinnej látky všeobecného vzorca I so 100 g sójového lecitínu a 1400 g kakaového masla, vleje sa do foriem a nechá sa stuhnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad C
Roztok
Pripraví sa roztok 1 g účinnej látky všeobecného vzorca I a 9,38 g dihydrátu nátriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinátrium- 23 hydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a sterilizuje sa ožiarením. Tento roztok sa môže použiť ako očné kvapky.
Príklad D
Masť
Zmieša sa 500 mg účinnej látky všeobecného vzorca I a 99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.
Príklad E
Tablety
Zmes 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca I, 4 kg laktózy,
1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearátu horečnatého sa lisuje známym spôsobom na tablety, pričom každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky všeobecného vzorca I.
Príklad F
Dražé
Podobne ako podía príkladu E sa lisujú tablety, ktoré sa známym spôsobom potiahnu povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.
Príklad G
Kapsuly kg účinnej látky všeobecného vzorca I sa plnia do tvrdých želatínových kapsúl známym spôsobom, pričom každá kapsula obsahuje 20 mg účinnej látky všeobecného vzorca I.
- 24 Príklad H
Ampuly • Roztok 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca I v 60 litroch dvakrát destilovanej vody sa sterilné filtruje, plní sa * do ampúl, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a sterilné sa uzavrie. Každá ampula obsahuje 10 mg účinnej látky.
Priemyselná využiteľnosť
Derivát amidu a močoviny ako inhibítor 5-HT reabsorpcie a ako inhibítor 5-HT1B/1D ligandov.
| ·· ···· • · · • · · | ·· • · • · | ·· • · • · | ·· • · • · | t ·· |
| • · · · • · · · ·· ·· | • · • · • Φ | ··· · • • · | • · • · ·· | • • ··· |
TV 7Z3 -2001
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Derivát amidu a močoviny všeobecného vzorca I . R1-(CH2)n-(Y)q-(Z)r-CO-NH-R2 (I), » kde znamenáR1 3-indolylovú skupinu nesubstituovanú alebo s jedným alebo s dvoma substituentmi zo súboru zahŕňajúceho skupinu A, AO, OH, Hal, CN, N02, NH2, NHA, NA2, COA, CONH2, CONHA, cona2, ch2oh, ch2oa, ch2nh2, ch2nha, ch2na2, COOH ä COOA,R2 skupinu všeobecného vzorca la, Ib, Ic alebo Id
m 1 alebo 2, n 0 , 1, 2, 3 alebo 4 zvyšok 1,4-cyklohexylénového, 1,3-pyrolidinylénového,1,4-piperazinylénového alebo 1,4-piperidinylénového kruhu, ktorý je prípadne, čiastočne dehydrogenovaný,- 26 ·· ···· • ·· • · · • · ·· • · ·· ·· ·· ···Z skupinu (CÍI2>n alebo (CH2)nNH-, q 0 alebo 1, r 0 alebo 1, R3 skupinu A, R4 skupinu AO, Hal atóm F, Cl, Br alebo J/ A alkylovú skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s 1 až 6 atómami uhlíka, s podmienkou, že q a r neznamenajú súčasne nulu, a jeho fyziologicky prijateľné soli. - 2. Spôsob prípravy zlúčenín podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam, vyznačujúci sa tým, že saa) necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca IIH2N-R2 (II) kde má R2 hore uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca IIIR1-(CH2)n-(Y)q-(Z)r-CO-L (III) kde znamanáL atóm chlóru, brómu, jódu, hydroxylovú skupinu alebo inú reaktívne funkčne obmenenú hydroxylovú skupinu alebo ľahko nukleofilne substituovateľnú odstupujúcu skupinu aR1, n, Y, q, Z a r majú hore uvedený význam, alebo ··· · · · • · · ·· ·· ·b) sa necháva reagovať amínová zložka všeobecného vzorca II (II) kde má R2 hore uvedený význam, so zložkou všeobecného vzorcaIVR1-(CH2)n-(Y)q-(Z)r-H (IV) kde R1, n, Y, q, Z a r majú hore uvedený význam, za prísady kopulačných činidiel ako Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu, difosgénu, trifosgénu alebo tiež esterov chlórmravčej kyseliny a/aleboc) sa prípadne jedna zo skupín symbolu R1, R3 a/alebo R4 premení na inú skupinu symbolu R1, R3 a/alebo R4 tak, že sa napríklad skupina OA štiepi za vytvorenia skupiny OH, alebo sa CN-, COOH- alebo COOA-skupina mení na svoj derivát a/alebo sa napríklad primárny alebo sekundárny atóm dusíka alkyluje a/alebo sa získaná zásada alebo kyselina všeobecného vzorca I mení kyselinou alebo zásadou na svoju sol.
- 3. Spôsob výroby farmaceutického prostriedku, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina podlá nároku 1 všeobecného vzorca I a/alebo jej fyziologicky prijateľná sol spracováva na vhodnú dávkovaciu formu spolu s aspoň jedným pevným, kvapalným alebo polokvapalným nosičom alebo pomocnou látkou.
- 4. Zlúčenina podlá nároku 1 všeobecného vzorca I a/alebo jej fyziologicky prijateľná sol ako 5-HT1B/D antagonista so schopnosťou brzdiť 5-HT-reabsorpciu.
- 5. Zlúčenina podlá nároku 1 všeobecného vzorca I a/alebo jej fyziologicky prijateľná sol ako antidepresivum a anxiolytikum.·· ····- 28
- 6. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu podlá nároku 1 všeobecného vzorca I a/alebo jeho fyziologicky vhodnú sol.
- 7. Použitie zlúčeninyI a/alebo jej fyziologicky podlá nároku vhodnej soli1 všeobecného vzorca na výrobu liečiv.
- 8. Použitie zlúčeninyI a/alebo jej fyziologicky podlá nároku vhodnej soli1 všeobecného vzorca na liečenie chorôb.01-2136-01-Ma
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19756036A DE19756036A1 (de) | 1997-12-17 | 1997-12-17 | Amid- und Harnstoffderivate |
| PCT/EP1998/008457 WO2000037456A1 (de) | 1997-12-17 | 1998-12-22 | Amid- und harnstoffderivate als 5-ht-reuptake-inhibitoren und als 5-ht1b/1d-liganden |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK9232001A3 true SK9232001A3 (en) | 2001-12-03 |
Family
ID=26042517
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK923-2001A SK9232001A3 (en) | 1997-12-17 | 1998-12-22 | Amide and urea derivatives as 5-ht reuptake inhibitors and as 5-ht1b/1d ligands |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6509340B1 (sk) |
| EP (1) | EP1140898B1 (sk) |
| JP (1) | JP2002533333A (sk) |
| CN (1) | CN1336924A (sk) |
| AT (1) | ATE222903T1 (sk) |
| AU (1) | AU753335B2 (sk) |
| BR (1) | BR9816121A (sk) |
| CA (1) | CA2355861A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ20012270A3 (sk) |
| DE (2) | DE19756036A1 (sk) |
| DK (1) | DK1140898T3 (sk) |
| ES (1) | ES2182401T3 (sk) |
| HU (1) | HUP0104878A3 (sk) |
| NO (1) | NO20013086L (sk) |
| PT (1) | PT1140898E (sk) |
| SI (1) | SI1140898T1 (sk) |
| SK (1) | SK9232001A3 (sk) |
| WO (1) | WO2000037456A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA9811467B (sk) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10252650A1 (de) * | 2002-11-11 | 2004-05-27 | Grünenthal GmbH | Cyclohexyl-Harnstoff-Derivate |
| DE10337184A1 (de) * | 2003-08-13 | 2005-03-10 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte 3-Pyrrolidin-Indol-Derivate |
| EP1701940B1 (en) * | 2003-12-23 | 2008-05-28 | H.Lundbeck A/S | 2-(1h-indolylsulfanyl)-benzyl amine derivatives as ssri |
| GB0400895D0 (en) * | 2004-01-15 | 2004-02-18 | Smithkline Beecham Corp | Chemical compounds |
| AR050253A1 (es) * | 2004-06-24 | 2006-10-11 | Smithkline Beecham Corp | Compuesto derivado de indazol carboxamida, composicion que lo comprende y su uso para la preparacion de un medicamento |
| AR052308A1 (es) * | 2004-07-16 | 2007-03-14 | Lundbeck & Co As H | Derivados de 2-(1h-indolilsulfanil)-arilamina y una composicion farmaceutica que contiene al compuesto |
| AR054393A1 (es) * | 2005-06-17 | 2007-06-20 | Lundbeck & Co As H | Derivados de benzo(b)furano y benzo(b)tiofeno, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la reabsorcion de neurotransmisores de amina biogenicos. |
| US7629473B2 (en) * | 2005-06-17 | 2009-12-08 | H. Lundbeck A/S | 2-(1H-indolylsulfanyl)-aryl amine derivatives |
| US8063071B2 (en) | 2007-10-31 | 2011-11-22 | GlaxoSmithKline, LLC | Chemical compounds |
| CN100448849C (zh) * | 2006-02-02 | 2009-01-07 | 深圳市天和医药科技开发有限公司 | 一种4位-酰基取代-2-甲基哌嗪化合物的制备方法 |
| PE20081889A1 (es) | 2007-03-23 | 2009-03-05 | Smithkline Beecham Corp | Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2 |
| AU2008310883A1 (en) * | 2007-10-09 | 2009-04-16 | Hamann, Mark T | Method to use compositions having antidepressant anxiolytic and other neurological activity and compositions of matter |
| EP2406249A1 (en) | 2009-03-10 | 2012-01-18 | Glaxo Group Limited | Indole derivatives as ikk2 inhibitors |
| WO2011078369A1 (ja) * | 2009-12-25 | 2011-06-30 | 持田製薬株式会社 | 新規アリールウレア誘導体 |
| WO2013085957A1 (en) | 2011-12-06 | 2013-06-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted piperidinyl-pyridazinyl derivatives useful as scd 1 inhibitors |
| US9238658B2 (en) | 2011-12-06 | 2016-01-19 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted piperidinyl-carboxamide derivatives useful as SCD 1 inhibitors |
| US11242319B2 (en) | 2014-11-05 | 2022-02-08 | Flexus Biosciences, Inc. | Immunoregulatory agents |
| UY36390A (es) | 2014-11-05 | 2016-06-01 | Flexus Biosciences Inc | Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido), sus métodos de síntesis y composiciones farmacéuticas que los contienen |
| CN112334192A (zh) * | 2018-07-12 | 2021-02-05 | Ucb生物制药有限责任公司 | 作为il-17调节剂的螺环茚满类似物 |
| WO2020183011A1 (en) | 2019-03-14 | 2020-09-17 | Institut Curie | Htr1d inhibitors and uses thereof in the treatment of cancer |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2084531A1 (en) * | 1991-12-19 | 1993-06-20 | David W. Smith | Antimigraine 4-pyrimidinyl and pyridinyl derivatives of indol-3yl-alkyl piperazines |
| FR2740134B1 (fr) * | 1995-10-18 | 1998-01-09 | Pf Medicament | Derives d'amines cycliques d'aryl-piperazines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| DE19615232A1 (de) * | 1996-04-18 | 1997-10-23 | Merck Patent Gmbh | Neue Carbamoylderivate und deren Verwendung als 5-HT ¶1¶¶A¶-Antagonisten |
-
1997
- 1997-12-17 DE DE19756036A patent/DE19756036A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-12-14 ZA ZA9811467A patent/ZA9811467B/xx unknown
- 1998-12-22 PT PT98966851T patent/PT1140898E/pt unknown
- 1998-12-22 SK SK923-2001A patent/SK9232001A3/sk unknown
- 1998-12-22 US US09/868,840 patent/US6509340B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-22 SI SI9830281T patent/SI1140898T1/xx unknown
- 1998-12-22 DE DE59805363T patent/DE59805363D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-22 JP JP2000589528A patent/JP2002533333A/ja active Pending
- 1998-12-22 DK DK98966851T patent/DK1140898T3/da active
- 1998-12-22 WO PCT/EP1998/008457 patent/WO2000037456A1/de not_active Application Discontinuation
- 1998-12-22 EP EP98966851A patent/EP1140898B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 CZ CZ20012270A patent/CZ20012270A3/cs unknown
- 1998-12-22 HU HU0104878A patent/HUP0104878A3/hu unknown
- 1998-12-22 CN CN98814399A patent/CN1336924A/zh active Pending
- 1998-12-22 AU AU25140/99A patent/AU753335B2/en not_active Ceased
- 1998-12-22 ES ES98966851T patent/ES2182401T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 CA CA002355861A patent/CA2355861A1/en not_active Abandoned
- 1998-12-22 BR BR9816121-0A patent/BR9816121A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-12-22 AT AT98966851T patent/ATE222903T1/de not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-21 NO NO20013086A patent/NO20013086L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE222903T1 (de) | 2002-09-15 |
| DE19756036A1 (de) | 1999-06-24 |
| EP1140898A1 (de) | 2001-10-10 |
| CN1336924A (zh) | 2002-02-20 |
| BR9816121A (pt) | 2001-11-13 |
| WO2000037456A1 (de) | 2000-06-29 |
| JP2002533333A (ja) | 2002-10-08 |
| US6509340B1 (en) | 2003-01-21 |
| DE59805363D1 (de) | 2002-10-02 |
| NO20013086L (no) | 2001-08-21 |
| AU2514099A (en) | 2000-07-12 |
| HUP0104878A3 (en) | 2003-01-28 |
| PT1140898E (pt) | 2003-01-31 |
| EP1140898B1 (de) | 2002-08-28 |
| CA2355861A1 (en) | 2000-06-29 |
| SI1140898T1 (en) | 2003-02-28 |
| AU753335B2 (en) | 2002-10-17 |
| CZ20012270A3 (cs) | 2001-12-12 |
| NO20013086D0 (no) | 2001-06-21 |
| ES2182401T3 (es) | 2003-03-01 |
| DK1140898T3 (da) | 2002-11-25 |
| ZA9811467B (en) | 1999-06-14 |
| HUP0104878A2 (hu) | 2002-04-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK9232001A3 (en) | Amide and urea derivatives as 5-ht reuptake inhibitors and as 5-ht1b/1d ligands | |
| JP4700017B2 (ja) | ピペリジン類およびピペラジン類 | |
| JP3327473B2 (ja) | インドール誘導体 | |
| SK352000A3 (en) | Piperazine derivatives, process for its preparation and pharmaceutical composition containing same | |
| US5693655A (en) | 3-indolylpiperidines | |
| SK126695A3 (en) | Amino(thio)ether derivative, preparing method and pharmaceutical composition containing its | |
| SK284862B6 (sk) | Derivát benzofuránu a spôsob jeho prípravy | |
| SK281080B6 (sk) | Derivát indolpiperidínu, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje a jeho použitie | |
| CZ289449B6 (cs) | 3-[4-(4-(4-Kyanfenyl)-1-piperazinyl)butyl]-5-kyanindol, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| US5972937A (en) | Heterocyclic compounds possessing 5HT2C receptor antagonist activity | |
| US6391891B1 (en) | Bicyclic compounds as ligands for 5-HT1 receptors | |
| SK12492003A3 (sk) | Derivát substituovaného benzofurán-2-karboxamidu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje | |
| SK202002A3 (en) | Indole derivatives, process for the preparation and use thereof, and pharmaceutical composition comprising same | |
| KR20020027502A (ko) | 피페리딘 알콜 | |
| US20030064995A1 (en) | Amide and urea derivatives as 5-HT reuptake inhibitors and as5-HT1B/1D ligands | |
| SK8652003A3 (en) | Piperazinylcarbonylquinoline and piperazinylcarbonylisoquinoline derivative, process for the preparation thereof, use and pharmaceutical composition comprising same | |
| RU2211216C2 (ru) | Производные амидов и мочевины в качестве ингибиторов вторичного поглощения 5-ht и лигандов 5-ht1b/1d | |
| KR20010112231A (ko) | ５―ｈｔ 재흡수 저해제 및 ５―ｈｔ１ｂ／１ｄ리간드로서의 아미드 및 우레아 유도체 | |
| MXPA01006500A (es) | Derivados de amida y urea como inhibidores de reabsorcion de 5-ht y como ligandos 5-ht1b/1d | |
| CZ200077A3 (cs) | Derivát piperazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| MXPA99010869A (en) | 2-aminoalkylaminoquinolines as dopamine d4 |