SK83697A3 - Piperazine-2,5-dione derivatives as modulators of multi-drug resistance - Google Patents

Description

Deriváty piperazín-2,5-diónu ako modulátory multidrogovej odolnosti

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka zlúčenín, ktoré slúžia ako modulátory multidrogovej odolnosti (MDR), ich prípravy a farmaceutických a veterinárnych prípravkov, ktoré ich obsahujú.

Doterajší stav techniky

Odolnosť nádorov voči niektorým cytotoxickým liečivám je prekážkou úspešnej chemoterapie pacientov, ktorí trpia rakovinou. Nádor môže získať odolnosť voči cytostatiku použitému pri predchádzajúcej liečbe. Nádor môže tiež manifestovať vlastnú alebo skríženú odolnosť voči, cytostatiku, ktoré sa dosial ha liečbu nepoužilo a nie je z hladiska štruktúry ani mechanizmu účinku blízke skôr použitým cytostatikám.

Podobne aj niektoré liečivám, ktoré sa použili spôsobených týmito patogénmi. vlastnú alebo skríženú odolnosť dosial nestretli, niektorých foriem dyzentérie.

patogény môžu pri liečbe Patogény voči Príkladom tohto javu malárie, tuberkulózy, získať ochorení môžu tiež manifestovať liečivám, je multidrogová leishmaniózy a odolnosť voči alebo porúch, s ktorými sa odolnosť amébovej

Uvedené javy sa súhrnne označujú ako multidrogová odolnosť (MDR). Ako sa bude podrobnejšie opisovať ďalej, na mechanizme MDR sa podiela plazmatický membránový glykoproteín (P-gp), ktorý má schopnosť viazať liečivo. Niektoré látky, ktoré majú schopnosť modulovať MDR, môžu preto tiež ulahčovať prechod liečiva hematoencefalickou bariérou a napomáhať pri liečbe AIDS a súvisiacich ťažkostí.

Nedostatkom liečiv dosial používaných na moduláciu MDR, tzv. modifikátorov odolnosti alebo RMA, je velmi častý nedostatočný farmakokinetický profil a/alebo toxicita pri koncentráciách nevyhnutných na moduláciu MDR.

Podstata vynálezu

Teraz sa zistilo, že rad piperazíndiónových derivátov má účinky modulátorov multidrogovej odolnosti. Predkladaný vynález poskytuje piperazíndiónové deriváty všeobecného vzorca I:

kde R¹ je (i) skupina

kde p = 0 alebo 2;

všetky R^a až R^e, rovnaké alebo odlišné, sa môžu zvoliť zo skupín H, C-]_-C6 alkyl nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo niekolkými halogénmi, C^-Cg alkenyl, C^-Cg alkoxy, C^-Cg alkyltio, halogén, hydroxy, nitro, prípadne substituovaný fenyl, kyano, -CH2OH, -CH2COOH; -COOR¹¹, -NHCOR¹¹, -NHSO2R¹³, -SO2R¹³, -CON(R^1:LR¹²) , -SOR¹³, -SO2N(R^1:LR¹²) , -N(R^X1R¹²), -O(CH2 )nN(R^X1R¹² ) , -O(CH2 )_nCOOR^1X , -OCOR¹¹, -CH2OCOR^1:L, -ch2nhcor^i:l, -ch2nhcoor¹³, -ch2sr^i:l, -ch2scor^i:l, -ch2s(o) R^-R¹³, kde m = 1 alebo 2, -CH2NHCO(CH2 )nCOOR^1:L, -N(R¹¹)COR¹², -NHCOCF3, -NHCO (CH₂ ) _nCOOR^i:L , -NHCO(CH2 )nOCOR^X1 a -NHCO(CH2 J^COR¹¹; kde η = O alebo celé číslo 1 až 6, všetky R¹¹ a R¹² sú nezávisle na sebe H alebo C^-Cg alkyl a R¹³ je C-^-Cg alkyl; alebo ktorékoľvek R^a a R*³ alebo R*³ a R^c alebo R^c a R^ alebo R^ a R^e spolu tvoria metyléndioxyskupinu, alebo tvoria spolu s atómom uhlíka, na ktorý sú naviazané, benzénový kruh alebo prípadne substituovaný benzénový kruh;

(ii) 5- alebo 6-členná heterocyklická skupina s obsahom najmenej jedného heteroatómu zvoleného z O, N a S, pričom tento heterocyklus môže byt fúzne spojený s benzénovým kruhom,;

(iii) C^-Cg alkyl alebo C₅-C₇ cykloalkyl; alebo (iv) C₅-C₇ cykloalkenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný ^c2^-c6 alkenylom;

R² je H, ^ci“Cg alkyl prípadne substituovaný skupinou N(R¹¹R¹²), C₃-Cg cykloalkyl, C₂-Cg alkenyl, -COOR¹¹, kde R¹¹ má vyššie uvedený význam alebo predstavuje fenyl definovaný ako v bode (i), ale nepredstavuje H ak R¹ je nesubstituovaný fenyl; a jedna zo skupín R³ a R⁴ je Ha druhá je skupina všeobecného vzorca A:

(A) kde q je celé číslo 1 až 4, r = 0 alebo la R^ a R^, sú rovnaké alebo odlišné a sú H alebo C^-Cg alkoxy, alebo spolu R⁵ a R⁶ tvoria metyléndioxyskupinu; a ----- predstavuje dvojitú väzbu alebo ak pre R¹ platí definícia bodu (i) je ----- dvojitá alebo jednoduchá väzba; alebo farmaceutický prijateľné soli definovaných látok.

^cl^-c6 alkylová skupina môže byť priama alebo rozvetvená.

^cl^_c6 ^al^kyl Ď^e typicky Ci^-C₄ alkyl, napríklad metyl, etyl, propyl, i-propyl, n-butyl, sek.butyl alebo terc.butyl. C₃-Cg cykloalkyl je napríklad cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl alebo cyklohexyl. Halogén je napríklad fluór, chlór, bróm alebo jód.

^cl^_c6 alkoxy je typicky Ci^-C₄ alkoxy, napríklad metoxy, etoxy, propoxy, i-propoxy, n-butoxy, sek.butoxy alebo terc.butoxy. C₂-C₆ alkenyl je napríklad C₂-C₄ alkenyl, napríklad etenyl, prop-l-enyl alebo prop-2-enyl.

Heterocyklická skupina je napríklad pyridínová, pyrolová, furánová alebo tiofénová skupina, pripojená ktorýmkoľvek konštitučným atómom, konkrétne napríklad 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-tienyl alebo 3-tienyl.

Číslo q je celé číslo 1 až 4, výhodne 1 alebo 2. R⁵ a R⁶ sú I , .

výhodne totožné a výhodne Cj-C₄ alkyl, napríklad metyl. Ak je R¹ definované ako v bode (i), je fenylová skupina nesubstituovaná, alebo substituovaná v jednej alebo niekoľkých polohách 2 až 6. Ak je monosubstituovaná, môže byt substituent v ktorejkoľvek z polôh 2 až 6, napríklad v polohe 3 alebo 4, najmä v polohe 4. Napríklad jedna zo skupín R^a až R^e je iná ako H, výhodne R^b alebo R^c, výhodne R^c. Ak je fenylová skupina monosubstituovaná, je substituent R^a až R^e výhodne zvolený zo skupín halogén, napríklad chlór, bróm alebo fluór; C^-Cg alkoxy, napríklad OMe; a acetamido -NHAc (kde Ac je skratka pre acetyl).

Fenylová skupina môže byť tiež disubstituovaná v polohách 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- alebo 3,5-, alebo trisubstituovaná v polohách 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- alebo 3,4,5-. V prípade dvoch substituentov tri zo skupín R^a až R^e sú H a dve sú odlišné, napríklad R^a a R& alebo R^a a R^c alebo R^a a R^ alebo R^a a R^e alebo R^b a R^c alebo R^b a R^d sú iné ako H a zvyšné tri zo skupín R^a až R^e sú H.

V prípade troch substituentov dve zo skupín R^a až R^e sú H a tri sú odlišné, napríklad R^a, R^b a R^c alebo R^a, R^b a R^d alebo R^a, R^ a R^e alebo R^, R^c a R^d sú iné ako H a zvyšné dve zo skupín R^a až R^e sú H.

Vo výhodnom uskutočnení radu zlúčenín všeobecného vzorca I všetky skupiny R^a až R^e sú H. V inom výhodnom uskutočnení radu zlúčenín všeobecného vzorca I je jeden zo substituentov R^a až R^e zvolený zo skupín Cg-C6 aikoxy, -NHCOR¹¹, -COOR¹¹, -ΝίΡ¹^¹²), -O(CH2)_nN(R¹¹R¹²) , -SO2R¹³, -CON(R^1;LR¹²) , N02, -SO₂N(R^1;LR¹²) , -SOR¹³, -N(R¹³)COR¹², halogén a ostatné štyri zo skupín R^a až R^e sú H. Aikoxy je napríklad OMe alebo OBuⁿ. -NHCOR¹¹ je typicky -NHAc. -COOR¹¹ je typicky -COOH alebo COOMe. -N(R¹ V²) je typicky -NMe2. -CON(R¹¹R¹²) môže byť -CHNH2. -SOR¹³ je typicky SO2Me, -SO2N(R¹¹R¹²) je napríklad -SO2NMe₂. -SOR¹³ môže byť SOMe a -N(R¹¹)COR¹² môže byť -NMeCOBub. Halogén je typicky F alebo Cl. Výhodne je R^c aikoxy, najmä OMe alebo OBuⁿ; NHCOR¹¹, najmä -NHAc;

J

-COOR¹¹, najmä -COOH alebo -COOMe; -CON(R^i:LRl·²), najmä CONH2; NO2; -N(R^i:lR¹²), najmä NMe2; -SOR¹³, najmä SOMe; -SO2N(R^1:LR¹²) , najmä -SO2NMe₂ alebo halogén najmä F alebo Cl a všetky R^a, R^b, R^d a R^e sú H.

V uvedenom rade výhodných zlúčenín všeobecného vzorca I sú všetky R^a až R^e H, alebo jedna alebo dve zo skupín R^a až R^e sú iné ako H a zvyšné zo skupín R^a až R^e sú H. Napríklad jedna zo skupín R^a, R^ a r^c je iná ako H. Alternatívne R^a a R^c, alebo Rb a R^c sú iné ako H. Pre jeden alebo dva substituenty R^a až R^e, ktoré nie sú H, sú výhodnými skupinami Cg-C6 aikoxy OMe alebo OBu¹¹, halogén Cl alebo F, hydroxy, N(R¹¹R¹²), -COOR¹¹, -CH2SCOR¹³, -CH2SR^1:L, -NHCOR¹¹, -O(CH2 )_nN(R^i:LR¹²) , -O(CH2 )nCOOR^1:1, -NHCOCH^R¹¹, -NHCOCH^COR¹¹, -CH2NHCOOR¹³ a CF₃.

Predovšetkým výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I sú tie, v ktorých všetky substituenty R^a, Rb, R^d a R^e sú Ha R^c je zvolené zo skupín H, OMe, -NHAc, -COOH, -COOMe, -CONH₂, -NO₂,

-NMe₂, -SO₂Me, -SOMe a SO₂NMe₂· Tiež výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých všetky substituenty R^a až R^e sú výhodne nezávisle na sebe zvolené zo skupín H, halogén, hydroxy, C^-Cg alkoxy, nitro, -CH2SCOR¹³, -CH-gSR¹¹, -COOR¹¹, -OCOR¹¹, CF3, -O(CH₂)_nN(R¹¹R¹²) , -O(CH2)nCOOR^i:L, -CH2NHCO(CH₂ )_nCOOR^1:L, -NHCO(CH2)nOR¹¹, -N(R^1:LR¹²), NHCO (CH2 ) _nOCOR^i:L , NHCO(CH2 )nCOOR^1:L a -CH2NHCOOR¹³ alebo R^a a R^b a R^c, R^c a R^d alebo R^d a R^e spolu tvoria metyléndioxyskupinu, alebo tvoria spolu s atómami uhlíka, na ktoré sú naviazané, benzénový kruh, prípadne substituovaný benzénový kruh. Ešte výhodnejšie sú R^a a R^b nezávisle na sebe H, nitro alebo halogén, R^c je H, hydroxy, -O(CH2)nN(R^i;i-R¹²) , -OCOR¹³, -0 (CH2) _nC00R^1]-, C-L-Cg alkoxy, -NHCO(CH2 )n0R^1:L, -NHCO(CH2)_nOCOR^i:L, -N(R^1:LR¹²), -CH2NHC00R¹³, -CH^SR¹¹ alebo -NHCOR¹¹; R^d je H, halogén, C1~C₆ alkoxy, -CH₂SCOR¹³, -CI^SR¹¹ alebo -COOR¹¹; a R^e je H, nitro alebo halogén.

Ak ktorékoľvek dva susedné substituenty R^a až R^e spolu s atómami uhlíka, na ktoré sú naviazané, tvoria benzénový kruh, .môže byt tento kruh nesubstituovaný .alebo substituovaný ktoroukoľvek skupinou, ako sú špecifikované pre R^a až R^e. Benzénový kruh tvorí s fenylovou skupinou naftalénovú cyklickú štruktúru, prípadne substituovanú.

V jednom uskutočnení všeobecného vzorca I je R¹ nesubstituovaný fenyl alebo fenyl monosubstituovaný v polohe 2, 3 alebo 4 skupinami Cl alebo MeO, alebo je R¹ pyridyl, furyl alebo tienylová skupina, R² je H, CH₃, cyklopropyl alebo fenyl a jedna zo skupín R³ a R⁴ je H a druhá je skupinou všeobecného vzorca A, kde q = 2 a obidve R⁵ a R⁶ sú MeO.

V druhom uskutočnení je R¹ nesubstituovaný fenyl, R² je ^cl“^c4 ^al^yl, výhodne metyl, alebo fenyl alebo cyklopropyl, R³ je H a R⁴ je skupina všeobecného vzorca A, kde q = 2 a obidve R⁵ a R⁶ sú MeO.

V treťom uskutočnení je R¹ substituovaný fenyl, ako je definované vyššie, alebo furyl, tienyl alebo pyridyl, R² je H,

R³ je H a R⁴ je skupina všeobecného vzorca A, kde q = 2 a obidve R⁵ a R⁶ sú MeO.

V štvrtom uskutočnení je R¹ substituovaný fenyl, ako je definované vyššie, alebo furyl, tienyl alebo pyridyl, R² je H, R³ je skupina všeobecného vzorca A, kde q = 2 a obidve R⁵ a R⁶ sú MeO a R⁴ je H.

V piatom uskutočnení j e R-¹· nesubstituovany fenyl, R*⁵ je ^cl~^c4 ^alkyl-/ výhodne metyl, alebo fenyl alebo cyklopropyl, R³ je skupina všeobecného vzorca A, kde q = 2 a obidve R⁵ a R⁶ sú MeO a R⁴ je H.

Ί

Ak je vo vyššie uvedených uskutočneniach R furyl, tienyl alebo pyridyl, ide výhodne o 3-furyl, 2-tienyl, 3-tienyl alebo

4-pyridyl.

¹ · ' . ‘ · , Nasledujú príklady výhodných zlúčenín všeobecného vzorca I. Číslovanie zlúčenín je v ďalšej časti opisu zachované.

N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl )-4-((3Z,6Z)-6-benzylidén-l-etyl-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid hydrochlorid (9112)

N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl )-4-((3Z,6Z)-l-benzyl-6-benzylidén-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid hydrochlorid (9113)

N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl )-4-((3Z,6Z)-6-benzylidén-l-cyklopropylmetyl-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid hydrochlorid (9114)

N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl )-4-((3Z,6Z)-6-(3-furylmetylén)-l-metyl-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid hydrochlorid (9108)

N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl ) -4- ((3Z , 6Z ) -6-(4-metoxybenz.ylidén)-l-metyl-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid hydrochlorid (9109)

N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl )-4-((3Z,6Z)-6-(4-chlórbenzylidén)-l-metyl-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid hydrochlorid (9091)

N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl )-4-((3Z,6Z)-6-(2-chlórbenzylidén)-l-metyl-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid hydrochlorid (9092)

N-(4-(2—(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl ) -4-((3Z,6Z)-6-(3-chlórbenzylidén)-l-metyl-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid hydrochlorid (9093)

N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl )-4-((3Z,6Z)-l-metyl-2,5-dioxo-6-(3-pyridylmeťylén.)-3-piperazinylidén)metylbenzamid hydrochlorid (9110)

N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl)-4-((3Z,6Z)-l-metyl-2,5-dioxo-6-(3-tienylidén)-3-piperazinylidén)metylbenzamid hydrochlorid (9111)

N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl )-3-( (3Z,6Z)-1—metyl-2,5-dioxo-6-(3-tienylidén)-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9155)

N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl )-3-((3Z,6Z)-l-metyl-2,5-dioxo-6-(3-tienylidén)-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9160)

N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl )-3-((3Z,6Z)—6—(3-chlórbenzylidén)-l-metyl-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9157)

N— (4 — (2 — (6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl )-3-( (3Z,6Z )-6-(2-chlórbenzylidén)-l-metyl-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9158)

N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl ) -3- ( (3Z,6Z)-6-(3-futylmetylén)-l-metyl-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9159)

N- (4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl )-3-((3Z,6Z)-6-(3-metoxybenzylidén)-l-metyl-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9156)

N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl )-3-((3Z,6Z)-6-benzylidén-l-etyl-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9139)

N—(4 — (2 —(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl )-3-((3 Z,6Z)-6-benzylidén-l-cyklopropylmetyl-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9141)

N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl )-4-( (3Z,6Z)-l-alyl-6-benzylidén-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9178)

N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl )-3-((3Z,6Z)-l-alyl-6-benzylidén-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9179)

N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl )-4-( (3Z,6Z)-l-metyl-6-(2-naftyl)metylén-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9193)

N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl )-4-( (3Z,6Z)-l-metyl-6-(1-naftyl)metylén-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9194)

N—(4 — (2 — (6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl )-3-((3Z,6Z)-l-metyl-6-(1-naftyl)metylén-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9195)

N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl )-4-( (3Z,6Z)-6-(2-furyl)metylén-l-metyl-2,5-dioxo-3-piperazinylidénJmetylbenzamid (9196)

N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl )-3-( (3Z,6Z )-6-(2-furyl)metylén-l-metyl-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9197)

N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl )-4-((3Z,6Z)-l-metyl-6-(l-metyl-3-pyrolyl)metylén-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9198)

N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-l-metyl-6-(l-metyl-3-pyrolyl)metylén-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9199)

N- (4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl )-3-((3Z,6Z)-l-metyl-6-(2-naftyl)metylén-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9209)

N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl )-4-((3Z,6Z)-l-metyl-6-(l-metyl-3-indolyl)metylén-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9210)

N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl )-3-((3Z,6Z)-l-metyl-6-(3-metylbenzo(b)tién-2-yl)metylén-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9211)

N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl )-3-( (3Z,6Z)-l-metyl-6-(l-metyl-3-indolyl)metylén-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9214)

N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl )-4-( (3Z,6Z)-l-mety1-6-(3-metylbenzo(b)tién-2-yl)metylén-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9215)

N-(4-(2—(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl )-3-((3Z,6Z)-6-benzylidén-l-metoxykarbonylmetyl-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9217)

N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl ) -4- ((3Z,6Z)-l-mety1-6-(2-metylpropylidén)-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9228)

N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl )-4-((3Z,6Z)-l-metyl-6-cyklohexylmetylén-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9229)

N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl )-3-( (3Z,6Z)-l-metyl-6-cykíohexylmetylén-2,5-dioxo-3-pipérazinylidén)metylbenzamid (9230)

N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl )-4-( (3Z,6Z)-l-metyl-2,5-dioxo-6-pentylidén-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9231)

N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl )-3-((3Z,6Z)-l-metyl-2,5-dioxo-6-pentylidén-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9232)

N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl )-3-((3Z,6Z)-l-metyl-6-(2-metylpropylidén)-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9233)

N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl )-4-((3Z,6Z)-6-(3,3-dimetylbutylidén)-l-metyl-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9234)

N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl )-3-((3Z,6Z)-6-(3,3-dimetylbutylidén)-l-metyl-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9235)

N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl )-4-((3Z,6Z)-6-((4S)-4-izopropenyl-l-cyklohexenyl)metylén-l-metyl-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9236)

N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl )-3-((3Z,6Z)-6-benzylidén-l-karboxymetyl-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9241)

N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl )-3-((3Z,6Z)-6-((4S)-4-izopropenyl-l-cyklohexenyl)metylén-l-metyl-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9250)

N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)-3-((3Z,6Z)-l-metyl-6-(2-naftyl)metylén-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9260)

N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)-4-((3Z,6Z)-l-metyl-6-(2-naftyl)metylén-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9261)

N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)-3-((3Z,6Z)-l-metyl-2,5-dioxo-6-(3-fenylpropylidén)-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9266)

N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)-4-((3Z,6Z)-l-metyl-2,5-dioxo-6-(3-fenylpropylidén)-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9267)

N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl )-3-((3Z,6Z)-6-(4-acetoxybenzylidén)-l-metyl-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9272)

N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl )-3-((3Z,6Z)-6-(3-acetoxybenzylidén)-l-metyl-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9273)

N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl )-3-((3Z,6Z)-6-(2-acetoxybenzylidén)-l-metyl-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9274)

N-(4- (2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl )-3-( (3Z,6Z)-6-benzylidén-l-(2-dimetylaminoetyl)-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9275)

N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl )-3-( (3Z,6Z)-6-(4-hydroxybenzylidén)-l-metyl-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9276)

N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl )-3-((3Z,6Z)-6-benzylidén-l-etoxykarbonylmetyl-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9299)

N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l ,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl )-3-( (3Z,6Z)-6-(2-hydroxybenzylidén)-l-metyl-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9300)

N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl )-3-( (3Z,6Z)-6-(3-hydroxybenzylidén)-l-metyl-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9301)

N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl )-3-((3Z,6E)-l-metyl-2,5-dioxo-6-pentylidén-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9306)

N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl )-3-( (3Z)-l-metyl-6-benzyl-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9308)

I sa môžu pripraviť reakciou

Zlúčeniny všeobecného vzorca zlúčeniny všeobecného vzorca II:

kde R¹, R² a majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca III:

(IU) kde jeden zo substituentov R⁷ a R⁸ je Ha druhý je -CHO, a q, r, C ZR a R majú vyššie definovaný význam; v prítomnosti zásady, v organickom rozpúšťadle; a ak je to žiadúce, previesť výslednú zlúčeninu na príslušnú farmaceutický prijateínú soí.

Vhodné zásady sú uhličitan cézny, sodný, draselný, hydrid sodný, t-butoxid draselný a trietylamín.

Vhodné organické rozpúšťadlá sú dimetylformamid (DMF), tetrahydrofurán (THF), v prípade t-butoxidu draselného t-butanol a zmesi uvedených rozpúšťadiel.

Ak sa ako rozpúšťadlo zvolí DMF, pohybuje sa reakčná teplota typicky v rozsahu 0 °C a teplota varu, napríklad v rozsahu 80 až 95 'C, ak sa ako zásada použije uhličitan cézny.

Ak sa ako zásada použije hydrid sodný alebo t-butoxid draselný, reakčná zmes sa typicky ohreje z 0 °C na laboratórnu teplotu alebo na 40 ’C. Reakčný čas sa pohybuje v rozsahu 1 až hodín, napríklad 2 až 3 hodiny.

Zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde ---- je dvojitá väzba, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca IV

(IV) kde R¹ má vyššie definovaný význam, s alkylačným činidlom, v organickom rozpúšťadle a v prítomnosti zásady. Typickým alkylačným činidlom je alkylhalogenid R²-CH2X, ester kyseliny metánsulfónovej alebo p-toluénsulfónovej R²-CH2OSO₂Me resp. R²-CH2OSO2C6H5Me, alebo dialkylsulfáty (R²CH2O)₂SO₂, kde R² má vyššie uvedený význam a X je halogén, napríklad Cl, Br alebo I. Vhodnými zásadami a rozpúšťadlami sú hydrid sodný v THF alebo DMF alebo ich zmesi a t-butoxid draselný v t-butanole alebo THF alebo DMF alebo ich zmesi. Teplota reakčnej zmesi sa cez noc nechá vystúpiť z 0 ’C na laboratórnu teplotu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde ----- je jednoduchá väzba, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca X:

kde R¹ je definované ako v bode (i) a R² má vyššie definovaný význam, s acetánhydridom. Reakcia typicky prebieha za varu pod spätným chladičom, napríklad 1 až 6 h, typicky 3 h. Zlúčenina všeobecného vzorca X sa môže pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XI:

(XI) s glycínmetylester hydrochloridom a trietylamínom v rozpúšťadle, typicky CHC1₃, za nízkej teploty, typicky -50 až -70 °C, výhodne

4-65 °C, 1 až 6 h. Teplota reakčnej zmesi sa cez noc nechá vystúpiť na laboratórnu teplotu. Reakčná zmes sa potom ďalej zahrieva do varu pod spätným chladičom v rozpúšťadle, napríklad toluéne, 12 až 18 h, typicky 16 h, za vzniku požadovanej zlúčeniny všeobecného vzorca X.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XI sa zlúčeniny všeobecného vzorca XII:

môžu pripraviť reakciou

(XII) s fosgénom v THF, pri 0 °C a teplota reakčnej zmesi sa cez noc nechá vystúpiť na laboratórnu teplotu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca IV sa môžu pripraviť reakciou

1,4-diacetyl-2,5-piperazíndiónu vzorca V:

(V) s aldehydom všeobecného vzorca

R¹-CHO kde R¹ má vyššie definovaný význam, v prítomnosti zásady a v organickom rozpúšťadle.

Vhodnými zásadami a rozpúšťadlami sú trietylamín, uhličitan cézny a draselný a hydrid sodný v THF alebo DMF alebo ich zmesi a t-butoxid draselný v t-butanole alebo THF alebo DMF alebo ich zmesi.

Ak sa zvolí trietylamín v DMF, reakčná teplota sa typicky pohybuje v rozsahu 100 až 140 °C, napríklad 120 až 130 °C. Ak sa zvoli t-butoxid draselný, reakčná teplota sa typicky nechá vystúpiť z 0 °C na laboratórnu teplotu.

!

1,4-diacetyl-2,5-piperazíndión sa môže tiež pripraviť' opísaným postupom (Marcuccio S. M., Elix J. A., Aust. J. Chem., 1984, 37, 1791).

Zlúčeniny všeobecného vzorca III sa môžu pripraviť postupom, ktorý zahŕňa (i) reakciu zlúčenín všeobecných vzorcov VI a VII:

(VI) (VH) kde q, R⁵ a R⁶ majú vyššie definovaný význam a X je halogén, v prítomnosti zásady v organickom rozpúšťadle;

(ii) redukciu výslednej zlúčeniny všeobecného vzorca VIII

(VIII) kde q, R⁵ a R⁶ majú vyššie definovaný význam; a (iii) reakciu výslednej zlúčeniny všeobecného vzorca IX:

(K) kde q, R⁵ a R⁶ majú vyššie definovaný význam a r = 1 s:

(a) kyselinou 3-formylbenzoovou v prítomnosti kondenzačného činidla, alebo s derivátom kyseliny 3-formylbenzoovej s aktivovaným karboxylom napríklad prevedeným na halogenid kyseliny -COX, kde X je halogén, napríklad F, Cl, Br alebo I, výhodne Cl, alebo so zmiešaným anhydridom -COfOCOR¹), kde R¹ je C-^-Cg alkyl; v obidvoch prípadoch za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde R⁷ je H a R⁸ je -CHO; alebo (b) kyselinou 4-formylbenzoovou v prítomnosti kondenzačného činidla, alebo s derivátom kyseliny 4-formylbenzoovej s aktivovaným karboxylom napríklad prevedeným na halogenid kyseliny -COX, kde X je halogén, napríklad F, Cl, Br alebo I, výhodne Cl, alebo so zmiešaným anhydridom -CO(OCOR¹), kde R¹ je Cj^-Cg alkyl; v obidvoch prípadoch za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde R⁷ je -CHO a R⁸ je H.

Aktivácia karboxylu kyseliny 3- alebo 4-formylbenzoovej na -COX sa uskutočňuje v organickom rozpúšťadle buď nadbytkom aminu všeobecného vzorca IX, alebo v prítomnosti zásady, napríklad terciárneho aminu napríklad Et₃N alebo pyridínu. Vhodným organickým rozpúšťadlom je inertný CH₂C12.

Aktivácia karboxylu kyseliny 3- alebo 4-formylbenzoovej na -COÍOCOR¹) sa uskutočňuje reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca IX v inertnom organickom rozpúšťadle ako je CH₂C1₂ alebo THF. ' ’ '

Ako kondenzačné činidlo v stupňoch (a) aj (b) na reakciu s kyselinou 3- alebo 4-formylbenzoovou sa môže použiť napríklad l-cyklohexyl-3-(2-morfolinoetyl)karbodiimid meto-p-toluénsulfonát alebo 2-chlór-l-metylpyridínium jodid.

Aktivovaný acylhalogenid alebo zmiešaný anhydrid kyseliny

3- alebo

4-formylbenzoovej postupmi.

Acylhalogenid sa kyseliny karboxylovej chloračným činidlom ako je

PC1₅. Zmiešaný anhydrid sa sa môžu pripravovať všeobecnými môže napríklad pripraviť reakciou halogenačným činidlom, napríklad

SOC1₂, PCI3, oxalylchlorid alebo môže pripraviť reakciou kyseliny karboxylovej s C^-Cg alkylhalogénformiátom, napríklad s iBuOCOCl alebo EtOCOCl, v prítomnosti zásady, napríklad Et₃N.

Redukcia (ii) sa obvykle uskutočňuje práškovým železom v koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej a metanole, pri teplote ’C, 1 až 4 h, napríklad 3 h. Alternatívne sa môže uskutočniť hydrogenizácia za katalýzy paládiom na uhlíku, v metánoliekom HCI, izopropanole alebo kyseline octovej.

Ostatné východiskové látky sú známe zlúčeniny, alebo ľahko pripraviteľné bežnými syntetickými postupmi.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu previesť na farmaceutický prijateľné soli a naopak soli sa môžu previesť na voľné zlúčeniny bežnými postupmi. Vhodné sú soli farmaceutický prijateľných anorganických a organických kyselín. Vhodné anorganické kyseliny sú kyselina chlorovodíková, sírová a ortofosforečná. Vhodné organické kyseliny sú kyselina p-toluénsulfónová, metánsulfónová, slizová a jantárová.

U rakovinových buniek, ktoré vykazujú multidrogovú odolnosť, tzv. bunky MDR, dochádza k zníženiu intracelulárnej akumulácie liečiv v porovnaní so zodpovedajúcimi senzitívnymi bunkami. Štúdie na in vitro odvodených MDR bunkových líniách ukázali, že

MDR často súvisí so zvýšenou expresiou plazmatického membránového glykoproteínu (P-gp), ktorý Predpokladá sa, že P-gp pôsobí zlúčenín. Transfekčné štúdie má schopnosť viazať liečivo, ako prenášač pre rad hydrofóbnych s naklonovaným P-gp ukázali, že zvýšená expresia P-gp môže bunkám dať fenotyp MDR: viď napríklad Ann. Rev. Biochem 58, 137-171 (1989).

Hlavnou funkciou P-gp v normálnych tkanivách je exportovať intracelulárne toxíny z bunky. Je očividné, že zvýšená expresia P-gp môže byť z hľadiska multidrogovej odolnosti klinicky významná. Zvýšené hladiny P-gp mRNA alebo proteínu sa detegovali u mnohých foriem ľudskej rakoviny - leukémií, lymfómov, sarkómov a karcinómov. Skutočne sa v niektorých prípadoch našli zvýšené hladiny P-gp v nádorových biopsiách získaných po recidíve počas chemoterapie.

Inhibícia funkcie P-gp v prípadoch MDR médiovanej P-gp viedla k čistej akumulácii protirakovinových agens v bunkách.

Napríklad sa ukázalo, že Verapamil, známy blokátor prechodu vápnika, spôsobil citlivosť MDR buniek k Vinea alkaloidom in vitro aj in vivo: Cancer Res.,

Predpokladaný mechanizmus účinku s protirakovinovým agens o väzbu na

41, 1967-1972 (1981). spočíva v kompetícii P-gp. Bol opísaný rad štruktúrne nepríbuzných činidiel modifikujúcich odolnosť, ktoré pôsobia uvedeným mechanizmom, ako napríklad tamoxifén (Nolvadex:ICI) a príbuzné zlúčeniny, cyklosporín A a deriváty.

U zlúčenín všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prijateľných solí (ďalej označované ako predkladané zlúčeniny) sa na základe biologických testov našla modulačná aktivita multidrogovej odolnosti. Výsledky sú uvedené v príklade 3. Predkladané zlúčeniny sa môžu použiť ako modulátory multidrogovej odolnosti, tzv. RMA (rezistance modifying agent). Predkladané zlúčeniny modulujú, t.j. znižujú alebo eliminujú multidrogovú odolnosť. ,

Predkladané zlúčeniny sa môžu preto použiť na zosilnenie cytotoxicity liečiva, ktoré je cytotoxické voči nádorovým bunkám. Takýto postup zahŕňa napríklad aplikáciu niektorej z predkladaných zlúčenín do nádorovej bunky, ktorá je už pod vplyvom určitého cytotoxického liečiva. Terapeutický účinok tohto chemoterapeutika alebo antineoplastika sa tým zvýši. Multidrogová odolnosť nádorovej bunky voči cytotoxiku počas chemoterapie sa teda zníži alebo eliminuje.

Predkladané zlúčeniny sa môžu tiež použiť v postupe liečby takého ochorenia, ktorého patogén je multidrogovo odolný, napríklad niektoré multidrogovo odolné formy malárie (Plasmodium falciparum), tuberkulóza, leishmanióza a amébová dyzentéria. Takýto postup napríklad zahŕňa podanie predkladanej zlúčeniny (samostatne, súčasne alebo následne) s liečivom, voči ktorému je patogén multidrogovo odolný. Terapeutický účinok liečiva sa tým zvýši.

Ľudský alebo zvierací pacient, ktorý trpí nádorovým ochorením, sa môže liečiť na odolnosť voči chemoterapeutiku postupom, ktorý zahŕňa podanie niektorej z predkladaných zlúčenín. Predkladané zlúčeniny sa podávajú v účinnom množstve, ktoré zosilňuje cytotoxicitu použitého chemoterapeutika. Chemoterapeutiká alebo antineoplastiká vhodné na použitie s predkladanými zlúčeninami sú Vinea alkaloidy vineristín a vinblastín; antracyklínové antibiotiká daunorubicín a doxorubicín; mitoxantron; aktinomycín D; taxány napríklad taxol; epipodofylotoxíny napríklad etopopozid a plicamycín.

Ľudský alebo zvierací pacient, ktorý trpí ochorením vyvolaným multidrogovo odolným patogénom, sa môže liečiť na odolnosť voči chemoterapeutiku postupom, ktorý zahŕňa podanie niektorej z predkladaných zlúčenín.

, Príkladom takýchto ochorení sú niektoré multidrogovo odolné formy malárie (Plasmo'dium ' falciparum), tuberkulóza, leishmanióza· a amébová dyzentéria.

Modulátory MDR majú ďalšie využitie pri prenose liečiva hematoencefalickou bariérou a pri liečbe AIDS a komplexu súvisiacich ťažkostí. Predkladané zlúčeniny sú preto použiteľné v postupoch, ktoré uľahčujú prenos liečiva hematoencefalickou bariérou a pri liečbe AIDS a komplexu súvisiacich ťažkostí. Ľudský alebo zvierací pacient, ktorý vyžaduje uvedenú liečbu, sa môže liečiť postupom, ktorý zahŕňa podanie niektorej z predkladaných zlúčeníh.

Predkladané zlúčeniny sa môžu podávať v rôznych dávkových formách, napríklad perorálne vo forme tabliet, kapsúl, tabliet poťahovaných cukrom alebo filmom, kvapalných roztokov alebo suspenzií, alebo parenterálne, napríklad intramuskulárne, intravenózne alebo subkutánne. Predkladané zlúčeniny sa môžu teda podávať injekčné aj infúzne.

Dávkovanie závisí na rade faktorov ako je vek, hmotnosť a stav pacienta a cesta podania. Avšak, typická dávka pre všetky cesty podania je pre dospelého človeka 0,001 až 50 mg/kg, častejšie 0,01 až 5 mg/kg telesnej hmotnosti. Táto dávka sa môže aplikovať jeden až päťkrát denne bolus infúziou, infúziou, ktorá trvá niekoľko hodín, a/alebo opakovaným podávaním.

Piperazíndiónové deriváty všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľné soli môžu byť tiež formulované ako farmaceutické alebo veterinárne prípravky, ktoré obsahujú tiež farmaceutický alebo veterinárny nosič či riedidlo. Prípravky sa môžu pripravovať bežnými postupmi a dodávajú sa vo farmaceutický alebo veterinárne vhodnej forme. Predkladaný vynález poskytuje liečivo, ktoré obsahuje niektorú z predkladaných zlúčenín, ktoré sa môžu použiť ako modulátor multidrogovej odolnosti.

Napríklad tuhé perorálne liekové formy môžu obsahovať okrem účinnej zložky ešte riedidlá, ako ‘ je laktóza, dextróza, sacharóza, celulóza, obilný škrob alebo zemiakový škrob; lubrikanty, ako je oxid kremičitý, mastenec, kyselina stearová, magnézium alebo kalcium stearát a/alebo polyetylénglykoly; spojivá ako sú škroby, arabská guma, želatína, metylcelulóza, karboxymetylcelulóza alebo polyvinylpyrolidón; dezintegrátory ako je škrob, kyselina alginová, algináty alebo sodné glykoláty škrobu; efervescentné zmesi; farbivá; sladidlá; zmáčadlá ako je lecitín, polysorbáty, laurylsulfáty. Uvedené prípravky sa môžu pripraviť známymi postupmi, ktoré zahŕňajú napríklad mixovanie, granuláciu, tabletovanie, poťahovanie cukrom alebo filmom.

Kvapalné disperzie na perorálne podávanie sú napríklad sirupy, emulzie a suspenzie. Sirupy môžu obsahovať ako nosiče napríklad sacharózu alebo sacharózu s glycerolom a/alebo manit a/alebo sorbit. Konkrétne sirup pre diabetických pacientov môže ako nosič obsahovať len látky, napríklad sorbit, ktoré nie sú metabolizované na glukózu, alebo len na malé množstvo glukózy. Suspenzie a emulzie môžu ako nosič obsahovať napríklad prírodnú živicu, agar, alginát sodný, pektín, metylcelulózu, karboxymetylcelulózu alebo polyvinylalkohol.

Suspenzie alebo roztoky na intramuskulárne injekcie môžu obsahovať okrem účinnej zložky farmaceutický prijateľný nosič ako je sterilná voda, olivový olej, etyloleát, glykoly ako propylénglykol a ak je to žiadúce, vhodné množstvo lidokaín hydrochloridu. Niektoré predkladané zlúčeniny sú nerozpustné vo vode. Tieto zlúčeniny sa môžu enkapsulovať do lipozómov.

Vynález je podrobnejšie ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Referenčný príklad 1

Príprava východiskových zlúčenín všeobecného vzorca IV

Postup A l,4-Diacetyl-2,5-piperazíndión (Marcuccio S. M., Elix J. A.; Aust. J. Chem., 1984, 37, 1791) (25,0 g, 126 mmol) sa nechal reagovať v DMF (200 ml), pri 120 až 130 °c, s trietylamínom (17,6 ml, 126 mmol) a benzaldehydom (13,0 ml, 126 mmol). Po 4 h sa reakčná zmes ochladila na laboratórnu teplotu, vliala do EtOAc (1000 ml) a 3 x extrahovala soľným roztokom. Všetky tuhé látky, ktoré vznikli v tejto fáze, sa odfiltrovali. Filtrát sa vysušil (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Zvyšok sa rekryštalizoval zo zmesi EtOAc-hexán s výťažkom 11,78 g (38 %) l-acetyl-3-benzylidén-2,5-piperazíndiónu. Táto zlúčenina všeobecného vzorca IV je uvedená pod č. 1.1 v tabuľke 1.

Analogicky, ale so zámenou benzaldehydu za vhodný substituovaný benzaldehyd R-^-CHO, kde významy R¹ sú uvedené v tabuľke IA, sa pripravili ďalšie východiskové zlúčeniny 1.2 až

1.10:

Tabuľka ΙΑ

Zlúčeniny všeobecného vzorca IV

Zlúčenina č.	R1
1.1	fenyl
1.2	4-chlórfenyl
1.3	2-chlórfenyl
1.4	3-chlórfenyl
1.5	' 3-furyl
1.6	4-metoxyfenyl
1.7	3-pyridyl
1.8	3-tienyl
1.9	3-metoxyfenyl
1.10	2-tienyl

Postup B

1,4-Diacetyl-2,5-piperazíndión sa nechal reagovať s radom benzaldehydov R^X-CHO, kde významy R¹ sú uvedené v tabuľke 1B, v prítomnosti t-butoxidu draselného v zmesi t-butanol-THF (1 : 1) pri 0 C. Teplota reakčnej zmesi sa nechala vystúpiť na laboratórnu teplotu v čase uvedenom v tabuľke. Na rekryštalizáciu, ak sa uskutočňovala, sa použilo uvedené rozpúšťadlo.

Tabuľka 1B

Zlúčeniny všeobecného vzorca IV

(IV)

Zlúčenina č.	R1	Reakčný čas	Rozpúšťadlo na rekryšt.	Výťažok (%)
1.11	2-naftyl	18		98
1.12	' 1-naftyl	18		67
1.13	1-naftyl	18		67
1.14	2 - furyl	12		74
1.15 .	2-fúry 1	12		74
1.16	l-metyl-2-pyroryl	52	EtOAc	80
1.17	l-metyl-2-pyroryl	52	EtOAc	8θ
1.18	2-naftyl	18		98
1.19	l-metyl-3-indolyl	14		33
1.20	3-metylbenzo[b]tién-2-yl	18		72
1.21	l-inetyl-3-indolyl	' 14		33
1.22	3-metylbenzo[b]tién-2-yl	18		72
1.23	Me2CH	12	EtOAc	48
1.24	Cyklohexyl	2		80
1.25	Cyklohexyl	2		80
1.26	n-Butyl	14	EtOAc	60
1.27	n-Butyl	14	EtOAc	60
1,28	Me2CH	12	EtOAc	48
1.29	Me3CCH2	18	EtOAc	62
1.30	Me3CCH2	18	EtOAc	62
1.31	(4S)-4-i2opropenyl- 1-cyklohexenyl	18
1.32	(4S)-4-i?opropenyll-cyf<loheXenyl	18
1.33	4 -AcOC6H4	3		86
1.34	3-Ac0C5H4	3	EtOAc-hexán	42
1.35	2-AcOC€H4	3	EtOAc-hexán	31
1.36	n-Butyl	14	EtOAc	60
1.37	Ph- (CH-) 2	16		60

Referečný príklad 2

Príprava východiskových zlúčenín všeobecného vzorca II, kde ----je dvojitá väzba

Postup A l-Acetyl-3-benzylidén-2,5-piperazíndión, zlúčenina 1.1 pripravená v referenčnom príklade 1, sa nechala reagovať s etylbromidom a KOtBu/t-BuOH v DMF pri 0 ’C. Teplota reakčnej zmesi sa nechala vystúpiť na laboratórnu teplotu. Vznikol l-acetyl-3~benzylidén-4-etyl-2,5-piperazíndión, zlúčenina všeobecného vzorca II uvedená pod číslom 2.1 v tabuľke 2A.

Ďalšie zlúčeniny všeobecného vzorca II sa pripravili alkyláciou zlúčenín 1.2 až 1.10 pripravených v referenčnom príklade 1, za reakčných podmienok uvedených v tabuľke 2A:

Tabuľka 2A

Zlúčenina všeobecného vzorca II

(Π)

Zlúčenina č.	R2	Východ, zlúčenina (IV)	Podmienky alkylácie
2.1	Me	1.1	(a) KOtBu/tBuOH, DMF, EtBr; 0°C to rt; or (b) 1.1 eq NaH, DMF: THF (1:5) ; 2 eq EtI, 0°C to ľt; stĺpcová chromatografie
2.2	Ph	1.1	KOtBu/tBuOH, DMF, PhCH2Cl;
2.3	cyklopropyl	1.1	(a) KOtBu/tBuOH, DMF, C3H5CH2Br, 0°C to rt; or (b) 1.1 éq NaH, DMF:THF (1:5); 1.3 eq C3H5CH2Br, 0°C to rt; ŕeflux 6h; stĺpcová chromatografia
2.4	H	1.2	NaH, Mel, THF, DMF 0°C to. rt
2.5	H	1.3	Π II
2.6	H	1.4	Π .11
2.7	H	1.5	ii n
2,8	H	1.6	II 11
2.9	H	1.7	II II
2.10	H	1.8	n «
2.11	H	1.9	II 11
2.12	H	1.10	M .«

Postup B

Zlúčenina 1.11 opísaná v referenčnom príklade 1 sa nechala reagovať v zmesi THF-DMF (5:1) s hydridom sodným a Mel pri 0 ’C. Teplota reakčnej zmesi sa nechala vystúpiť na laboratórnu teplotu počas 18 h. Produkt sa rekryštalizoval z EtOAc za vzniku očakávanej zlúčeniny všeobecného vzorca II s výťažkom 40 %. Analogicky, ale so zámenou zlúčeniny 1.11 za iné zlúčeniny všeobecného vzorca IV opísané v referenčnom príklade 1 a s modifikáciou reakčného času v prípade nutnosti, sa pripravili zlúčeniny uvedené v tabulke 2B. V niektorých prípadoch sa uskutočnila purifikácia flash chromatografiou alebo rekryštalizáciou, ako je uvedené v poznámke.

Tabulka 2B

Zlúčeniny všeobecného vzorca II

O

Zlúčenina č.	R2	i Východ. zlúčenina (IV)	Reakčný čas	Purifikačný postup vid pozn.	Výťažok I (%)
2.13	H	1.11	18	a	40
2.14	H	1.12	.18	b	8
2.15	H	1.13	18	b	8
2.16	H	1.14	18	a	50
2.17	H	1.15	1.8	a	50
2.18	H	1.16		b	26
2.19	H	1.17		b	26
2.20	H ·	1.18	18	a	40
2.21	H.	1.19	72	b	18
2.22	H.	1.20	16	c	10

2.23	H	1.21	72	b	18
2.24	H	1,22	16	c	. 10
2.25	H	1.23	18	d	73
2.26	H	1.24	14	d	86
2.27	H	1.25	14	d	86
2.28	H	1.26		d	75
2.29	H	1.27		d	75
2.30	H	1.28	18	d	73
2.31	H	1.29	18	d	7.0
2.32	H	1.30	18	d	70
2.33	H	1.31		d	4 6
2.34	H	1,32		d	46 .
2.35	H	1-33	3	b	33
2.36	H	1.34	72	b	20
2.37	H	1.35	3	b	45
2.38	H	1.36		d	75
2,44	. H	1.37	16.	e	37

Poznámka a = rekryštalizácia z EtOAc b = flash chromatografia elučnou zmesou EtOAc-hexán (1 : 1) c = flash chromatografia elúciou CH₂C1₂ d = flash chromatografia elučnou zmesou Et₂O-hexán (1:1) e = rekryštalizácia zo zmesi EtOAc-hexán

Postup C

Zlúčenina 1.1, opísaná v referenčnom príklade 1, sa nechala reagovať s Cs₂CO₃ (2 ekv.), Me₃SiCl (1 ekv.) a alylbromidom (1 ekv.) v acetonitrile pri 0 ‘C. Teplota sa nechala vystúpiť na laboratórnu teplotu počas 5 h. Produkt sa prečistil flash chromatografiou (20 % EtOAc v hexáne) s výťažkom 50 % zlúčeniny č. 2.39, všeobecného vzorca II, kde R² je -CH=CH₂.

Postup D

Zlúčenina 1.1, opísaná v referenčnom príklade 1, sa nechala reagovať v THF-DMF (5 : .1) s hydridom sodným a metylbrómacetátom pri 0 °C. Teplota reakčnej zmesi sa nechala vystúpiť na laboratórnu teplotu počas 3 h. Produkt sa rekryštalizoval zo zmesi EtOAc-hexán s výťažkom 35 % zlúčeniny č. 2.40 všeobecného vzorca II, kde R² je -COOMe.

Postup E

Zlúčenina 1.1, opísaná v referenčnom príklade 1, sa nechala reagovať v DMF s hydridom sodným a 2-dimetylaminoetylchlorid hydrochloridom pri 0 C. Teplota reakčnej zmesi sa nechala vystúpiť na 20 ’C a ešte sa zvýšila na 80 °C počas ďalších 5 h. Produkt sa rekryštalizoval zo zmesi 1 % MeOH v EtOAc s výťažkom 32 % zlúčeniny č. 2.41 všeobecného vzorca II, kde R² je -CH₂NMe₂·

Postup F

Zlúčenina 1.1, opísaná v referenčnom príklade 1, sa nechala reagovať v acetonitrile s Cs₂CO₃ a etylbrómacetátom pri 20 “C. Teplota reakčnej zmesi sa nechala vystúpiť na 20 ’C počas 2 h. Produkt sa prečistil flash chromatografiou elučnou zmesou EtOAc-hexán (1:2) s výťažkom 35 % zlúčeniny č. 2.42, všeobecného vzorca II, kde R² je -CO₂Et.

Referenčný príklad 3

Príprava zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde ----- je jednoduchá väzba l-Metyl-6-benzyl-2,5-piperazíndión sa nechal reagovať s acetánhydridom za varu pod spätným chladičom 3 h za vzniku zlúčeniny 2.43, všeobecného vzorca II, kde ----- je jednoduchá väzba, R¹ je fenyl a R² je H, s výťažkom 98 %.

Referenčný príklad 4

Príprava l-metyl-6-benzyl-2,5-piperazíndiónu

Zlúčenina i sa nechala reagovať s fosgénom v THF pri 0 ’C, 15 min. Teplota reakčnej zmesi sa nechala cez noc vystúpiť na laboratórnu teplotu. Vzniknutá zlúčenina ii sa ďalej nechala reagovať s glycínmetylester hydrochloridom a trietylamínom v CHC1₃ pri -65 ’C, 3 h. Teplota reakčnej zmesi sa nechala cez noc vystúpiť na laboratórnu teplotu a reakčná zmes sa ďalej zahrievala do varu pod spätným chladičom 16 h za vzniku žiadaného produktu s výťažkom 53 %.

Referenčný príklad 5

Príprava 4-(2-(6,7-dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)anilínu (a) Titulná zlúčenina, teda zlúčenina všeobecného vzorca IX, sa pripravila podľa nasledujúceho postupu:

OMe

3.4

3.1

Zlúčenina v prítomnosti Ji^CO^ 3.3 s výťažkom 78,%.

v koncentrovanej HCI s výťažkom 51 %.

sa so nechala reagovať °c, 12 h, za redukovala práškovým železom

8Ó °C, 3 h, za vzniku 3.4 ' redukovala hydrogenizáciou

DMF, pri 100 3.3 sa ďalej a MeOH pri

Alternatívne sa 3.3 zlúčeninou 3.2 vzniku zlúčeniny pri 30 psi za katalýzy paládiom na uhlíku, v metanolickej HCI, h, za vzniku 3.4 s kvantitatívnym výťažkom.

(b) Analogicky ako v bode (a), len so zámenou zlúčeniny 3.1 za kyselinu 4-brómmetylbenzoovú resp. 4-(3-brómpropyl)benzoovú, sa pripravili dve ďalšie zlúčeniny všeobecného vzorca IX:

(c) Analogicky ako v bode (a), len so zámenou zlúčeniny 3.2 za 1,2,3,4-tetrahydroizochinolin hydrochlorid sa pripravila ďalšia zlúčenina všeobecného vzorca IX:

(d) Príprava amínu zlúčeniny 3.10:

všeobecného vzorca IX, kde r = o,

3.10 )

6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín hydrochlorid 3.8 sa nechal reagovať s chlóracetonitrilom v prítomnosti K₂CO₃ v acetonitrile za varu pod spätným chladičom, 24 h. Zlúčenina 3.9 sa získala s výťažkom 92 %. Zlúčenina 3.9 sa nechala reagovať s LíA1H₄ v etylénglykoldimetyléteri pri laboratórnej teplote, cez noc. Teplota sa potom zvýšila na 40 ’C a reakcia pokračovala ešte 30 min. Očakávaný amín 3.10 sa pripravil s výťažkom 98 %.

Príklad 1

Príprava zlúčenín všeobecného vzorca III

Postup 1

Zlúčenina 3.4, pripravená v referenčnom príklade 5, sa nechala reagovať s 2-chlór-l-metylpyridínium jodidom a kyselinou

3-formylbenzoovou v CH₂C1₂, v prítomnosti Et^N, pri 0 °C. Teplota reakčnej zmesi sa nechala cez noc vystúpiť na laboratórnu teplotu. Produkt všeobecného vzorca III sa pripravil s výťažkom 43 %:

Analogicky, len so zámenou zlúčeniny 3.4 za zlúčeniny 3.5 resp. 3.6 sa pripravili ďalšie zlúčeniny všeobecného vzorca III:

4.4

Postup 2

4-Formylbenzoyl chlorid sa pripravil reakciou kyseliny

4-formylbenzoovej s tionylchloridom v toluéne za varu pod spätným chladičom. 4-Formylbenzoyl chlorid sa ďalej nechal reagovať so zlúčeninou 3.4, pripravenou v referenčnom príklade 5, v CH₂C1₂, v prítomnosti Et₃N, pri 0 C. Teplota reakčnej zmesi sa nechala cez noc vystúpiť na laboratórnu teplotu. Produkt 4.2 sa pripravil s výťažkom 53 %:

Analogicky, len so zámenou zlúčeniny 3.4 za zlúčeniny 3.5 resp. 3.7 sa pripravili ďalšie dve zlúčeniny všeobecného vzorca III:

Postup 3

4-Formylbenzoyl chlorid, pripravený podlá postupu 1, sa nechal reagovať s Et₃N v CH₂C1₂ pri -20 ’C. Ďalej sa pridala zlúčenina 3.10, pripravená v referenčnom príklade 5. Po vodnom spracovaní reakčnej zmesi a flash chromatografii sa získala zlúčenina 4.7 s výťažkom 43 %.

Analogicky, len so zámenou 4-formylbenzoyl chloridu za

3-formylbenzoyl chlorid sa pripravila zlúčenina 4.8 s výťažkom 48 %:

OHC

4.8

Príklad 2

Príprava zlúčenín všeobecného vzorca I

Predkladané zlúčeniny všeobecného vzorca I, uvedené v tabulke 3A, sa pripravili reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca

II, pripravenej v referenčnom príklade 2, a zlúčeniny všeobecného vzorca III, pripravenej v príklade 1, za reakčných podmienok uvedených v tabuľke 3A.

Tabuľka 3A

Zlúčeniny všeobecného vzorca I

Zlúčenina I č.	Zlúčenina II	Zlúčenina III	Reakčné podmienky
9112	2.1	4.2	KOtBu, tBuOH, THF, 0 °C až lab.t.
9113	2.2	4.2	·
9114	2.3	4.2	.»»
9091	2.4	4.2	CS2CO3, DMF, 90 °C, 2-3 h
9092	2.5	4.2	-
9093	2.6	4.2	··
9108	2.7	4.2	·
9109	2.8	4.2	II
9110	2.9	4.2	··
9111	2.10	4.2	a
9155 1	2.12	4.1	CS2CO3, DMF, 90 °C, 2-3 h
9156	2.11	4.1	·
9157	2.6	4.1	It
9158	2.5	4.1	··
9159	2.7	4.1	··

9160	2.10	4.1
9139	2.1	4.1	CS2 CO3 , DMF , 80 °C, 2-3 h
9141	2.3	4.1	•t

Príklad 3

Príprava solí

Zlúčeniny	pripravené	v príklade 2 sa	previedli na
zodpovedajúce hydrochloridy	reakciou s	plynným	chlorovodíkom
V THF.
Príklad 4
Príprava zlúčenín	všeobecného	vzorca I
Predkladané	zlúčeniny	všeobecného	vzorca	I, uvedené

v tabuľke 4, sa pripravili reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca II, pripravenej v referenčnom príklade 2 alebo 3, so zlúčeninou všeobecného vzorca III, pripravenou v príklade 1, v DMF pri 80 ’C a v prítomnosti Cs₂CO₃, s reakčným časom uvedeným v tabuľke 4. Niektoré produkty sa purifikovali rekryštalizáciou alebo flash chromatografiou, ako je tiež naznačené v tabuľke 4.

Tabuľka 4

Zlúčeniny všeobecného vzorca I

Zlúč. I č.	Zlúč. II	Zlúč. III	Reakčný čas	Purifikačný rozp. alebo elúcia (viď pozn.)
9178	2.39	4.2	3	5% H2O v PrOH (a)
9179	2.39	4.1	3	5* H2O v PrOH (a)
9193	2.13	4.2	16	EtOÄc (a)

9194	2.14	4.2	5	EtOAc (a)
9195	2.15	4.1	5	EtOAc (a)
9196	2.16	4.2	16
9197	2.17	4.1	16
9198	2.18	4.1	14	nPrOH (a)
9199	2.19	4.1	10	iPrOH (a)
9209	2.20	4.1	10	EtOAc (a)
9210	2.21	4.2	12	EtOAc-MeOH (a)
9211	2.22	4.1	14	EtOAc,MeOH, Et20 (a)
9214	2.23	4.1	18	CHzClz-EtzO (a)
9215	2.24	4.2	4	EtOAc-EtžO (a)
9217	2.40	4.1	2	EtOAc-hexán (a)
9228	2.25	4.2	8	5 % MeOH v Et20 (b)
9229	. 2.26	4.2	14	5 * MeOH v Et20 (b)
9230	2.27	4.1	18	5 % MeOH v Et20 (b)
9231	2.28	4.2	14
9232	2.29	4.1	14	5 % MeOH v Et20 (b)
9233	2.30	4.1	5	5 * MeOH v Et20 (b)
9234	2.31	4.2	18	5 % MeOH v Et20 (b)
9235	2.32	4.1	14	5 % MeOH v Etľ0 (b)
9236	2.33	4.2	14	5 % MeOH v Et20 (b)
9250	2.34	4.1	14	5 % MeOH v Et20 (b)
9260	2.13	4.7	4
9261	2.13	4.8	4	EtOAc-heptan (a)
9266	2.44	4.8	16	EtOAc-hexán (a)
9267	2.44	4.7	16
9272	2.35	4.1	3	EtOAc-hexán (a)

9273	2.36	4.1	2	EtOAc-hexán (a)
9274	2.37	4.1	3	EtOAc-hexán (a)
9275	2.41	4.1	3	EtOAc-hexán (a)
9299	2.42	4.1	3
9306	2.38	4.1	14	5 MeOH v Et20 (b)
9308	2.43	4.1	16	10 % MeOH v Et20 (b)

Poznámka (a) rekryštalizačné rozpúšťadlo (b) elučná zmes pre flash chromatografiu

Príklad 5

Príprava solí

Vybrané zlúčeniny pripravené v príklade 4 sa previedli na zodpovedajúce hydrochloridy reakciou- s plynným chlorovodíkom v CH₂C1₂· V niektorých prípadoch sa hydrochloridy, označené v tabulke 5 príponou .HCI, rekryštalizovali.

Tabulka 5

Hydrochloridy

Sol	Rekryštalizačné rozpúšťadlo	Výťažok (%)
9193.HCI
9144.HCI	EtOAc	21
9195.HCI	EtOAc	22
9196.HCI
9197.HCI	EtOAc	35
9232.HCI
9306.HCI

Príklad 6

Vzájomné premeny zlúčenín všeobecného vzorca I

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa pripravili reakciami vybraných zlúčenín všeobecného vzorca I pripravených v príklade 4 s príslušnými reagenciami podlá všeobecných syntetických postupov:

1. Zlúčenina 9217 sa nechala reagovať s LiOH vo vodnom THF pri laboratórnej teplote, 2 h, za vzniku zlúčeniny 9241.

2. Zlúčenina 9272 sa nechala reagovať s NaBH^ v MeOH pri 0 ’C, 2 h, za vzniku zlúčeniny 9276 s výťažkom 73 %.

3. Zlúčenina 9274 sa nechala reagovať s NaBH^CN v MeOH a THF, pri ’C. Reakčná zmes sa ďalej zahriala na 50 ’C, 5 h a produkt sa rekryštal'izoval z 20 % EtOH v EtOAc· za vzniku zlúčeniny 9300 s výťažkom 58 %.

4. Zlúčenina 9273 sa nechala reagovať s NaBH^CN v MeOH a THF, pri teplote varu pod spätným chladičom, 7 h. Produkt sa rekryštalizoval zo zmesi EtOAc-hexán (1:5) za vzniku zlúčeniny 9301 s výťažkom 18 %.

Príklad 7

Farmaceutický prípravok

Príprava tabliet s hmotnosťou 0,15 g, s obsahom 25 mg zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej soli:

Zloženie pre 10000 tabliet predkladaná zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej sol 250 g laktóza obilný škrob práškový mastenec magnézium stearát

800 g

415 g g

g

Najskôr sa zmiešalo: zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej soľ, laktóza a polovičné množstvo obilného škrobu. Zmes sa potom pretlačila sitom s veľkosťou ôk 0,5 mm mesh. Obilný škrob (10 g) sa suspendoval v teplej vode (90 ml). Vzniknutá pasta sa použila na granuláciu prášku. Granulát sa vysušil a rozomlel na malé fragmenty na site s veľkosťou ôk 1,4 mm mesh. Potom sa pridal zvyšok škrobu, mastenec a magnézium stearát, zmes sa opatrne zmiešala a komprimovala sa do tabliet.

Príklad 8

Testovanie zlúčenín všeobecného vzorca I ako modulátorov MDR

Bunková línia EMT6 myšieho prsného karcinómu a MDR odolné sublínie AR 1.0 sa napestovali v médiu RPMI 1640 s obsahom 10 % jahňacieho séra a 2 mmol.l^-1 glutamínu, pri 37 ’C, v 5 % CO₂· Bunky sa pasážovali medzi 1 k 200 a 1 k 2000 v prípade rodičovskej bunkovej línie, medzi 1 k 20 a 1 k 200 v prípade MDR odolnej sublínie, po trypsinizácii (0,25 % trypsín, 0,2 g.l^-1 EDTA).

1. Test akumulácie liečiva

AR 1.0 bunky sa vniesli do matných 96-jamkových kultivačných platní (Canberra Packard). Testovacie médium obsahovalo zmes triciovaného daunorubicínu (DNR), cytotoxikum a neoznačený DNR (0,3 μ Ci/ml; 2 μπιοΐ.1 ^x). Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa postupne nariedili v testovacom médiu do koncentračného radu v rozsahu koncentrácií 5 nmol.l^-1 až 100 μιηοΐ.1^-1. Bunky sa inkubovali 1 h pri 37 ’C, premyli a stanovila sa rádioaktivita viazaná na bunky. Výsledky sa vyjadrili ako % maximálnej akumulácie, pričom ako 100 % akumulácie sa zobrala hodnota akumulácie v prítomnosti verapamilu, známeho RMA, pri 100 μτηοΐ.ΐ^-·¹·, alebo ako IC_5Q.

Výsledky sú uvedené v tabuľke 6. Tabuľka 6

Zlúčenina č.	IC5 0 (umol.1“1 )	Maximálna akumulácia (%)
9091	2.0
9092	1.2
9093	3.0
9108	0.7
9109	2.0
9110	2:0
9111	1.0
9112	0.2
9113	5.0
9114	0.6
9139	0.2
9141	0.5
9155	0.06
9156	0.1

9157	0.2
9158	0.6
9159	0.4
.9160		20%
9178	0.080
9179	0.170
.9193.HCI	7.0
9194.HC1	1.800 .
9195.HCI	0.210
9196.HCI	0.140
9.197. HCI	0.025
9198	0.200
9199	0.140
9209	0.600
9210	0.220 .
• .9211	1·. 400
9214	0.070
9215	1.100
9217	0.700
9228	0.350
9229	0.200
9230	0.13 0
9231	2.000
9232	0.020
9233	0.600
9234	0.500
9235	0.600
9236	2.000
9250	0.800
9260	0.800
9261	1.200
9266	1.200

9267	5,000
9272	0,4 00
9273	0,070
9274	0.800
9275	0.600
9276	1.900
9276.HCI	Ό . 700
9299	0.500
9300	0.200
9301	0,200
-9308	3.000

2. Zosilnenie toxicity doxorubicínu

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa testovali z hladiska schopnosti zosilniť účinnosť doxorubicínu v AR 1.0 bunkách. V počiatočných proliferačných testoch sa predkladané zlúčeniny titrovali proti konštantným koncentráciám doxorubicínu (0,86 μιαοΐ.!^-1), ktoré nie sú samotné voči AR 1.0 bunkám toxické. Po štyroch dňoch inkubácie s doxorubicínom sa zmerala proliferácia pomocou kolorimetrického sulforodamín B testu (Skehan et al; J. Natl. Cancer Inst. 82, str. 1107-1112 (1900)). Výsledky sú uvedené v tabulke 7.

Zlúčeniny, ktoré vyvolali citlivosť AR 1.0 buniek na 0,86 μιηοΐ.ΐ^-1 doxorubicínu a neboli samotné príliš toxické, sa zvolili na ďalšie štúdie. Bunky sa kultivovali 4 dni s rôznymi koncentráciami doxorubicínu (0,01 až 50 μιτιοί.!“¹), v prítomnosti konštantnej koncentrácie každej z testovaných predkladaných zlúčenín. Proliferácia sa kvántifikovala postupom podlá Skehan et al; J. Natl. Cancer Inst. 82, str. 1107-1112 (1990). Odvodili sa hodnoty IC₅₀ (koncentrácia nutná na zníženie proliferácie na 50 % slepej kontroly) pre samotný doxorubicín a všetky testované zlúčeniny a použili sa na výpočty indexu zosilnenia účinnosti (PI):

IC₅₀ pre samotný doxorubicín

PI =---------IC₅₀ pre doxorubicín plus RMA

Výsledky sú uvedené v tabuľke 8:

Tabuľka 7

Zlúčenina č.	Toxicita zlúčeniny · (IC5 o umol.11 )	Toxicita s cytotoxikem (IC50 umol.11)
9091	1.8	0.15
9092	0.7	0.07
9093	2.0	0.09 .
9108	4.0	0.10 .
9109	4.0	0.30
. 9110	6.0	1.00
9111	2.5	0.15
9112	2.0	0.015
9113	0.4	0.1
9114	1.0	0.06
9139	4	0.3
9141	2	0.3
9178	1.50	0.008
9179	0.50	0.080
9193.HCI	2.00	0.200
9194.HCI	6.00	0.050

9195.HCI	1.00	0.010
9196.HCI	7.00	0.060
9197.HCI	28.00	0.010
9198	8.00	0.020
9199 .	40.00	0.050
9209	45.00	0.070
9210	40.00	0 í 0.80
9211	50.00	0.080
9214	100.00	0.008
9215	10.00	0.030
9228	0.60	0.100
9229	0.50	0.070
9330	0.45	0.100
9231	2.00	; 0.120
9232	3.00	0.060
9233	8.00	0.400
9234	1.00	0.080
9235	0.50	0.100
9236	0.80	0.130
9250	2.00	0.080
9260	3.00	0.350
9261	5.00	0.400
9272	9.00	01200
9273	20.00	0.020
9274	40.00	0.050
9275	1.80	0.700
9276	30.00	0.500

Tabuľka 8

Zlúčenina č.	Index zosilnenia	PI stanovený pri (umol. 1~ 1 )
9108	1000	1
9109	250	1
9111	500	1
9112	1000.	1
9139	500	0.5
9141	285	0 - 5
9155	67	0.2
9156	25	0.2
9157	40	0.2
9158	75	0.2
9159	50	0.2
9178	7.1	0.01
	27.3	0.03
	69.8	0.10
	250.0	. 0.30
9193.HCI	20.0	0.30
	2.0	0.10
9194.HCI	50.0	0.30
	7.5	0.10
	1.5	0.03
	1.2	0.01
9195.HCI	454.0	0.30
	50.0	0.10
	2.5	0.03
	1-2	0.01
9196.HCI ,	37.5	0,30
	5.0	0.10
	1.5	0.03
	1.0	0.10
9197.HCI	65.0	0.30
	4.3	0.10
	1.3	0.03
	1.3	0.10
9198	32.5	0.30
	3.3	0.10
	1.3	0.03
	1.3	0.01

9199	65.0	0.30
	2.2	0.10
	1.3	0.03
	1.3	0.01
9209	125.0	0.3 0
	15.0	0.10
	1.2	0.03
	1.2	0.01
9210	75.0	0.30
	8.3	0.10
	1.5	0.03
	1.3	0.01
9211	1538.0	1.00
	1000,0	0.50
9214	200.0	Ô. 30
	150.0	0.10
	20.0	0.03
	2.0	0.01
9215	66.7	0.30
	15.0	0.10
	3.0	0.03
	1.5	.0.01
9217	11.0	0.30
	1.0	0.10
	0.9	0.03
	0.8	0.01
9231	20.0	0.30
	3.0	0.10
	0.9	0.03
	1.1	0.01
9232	80.0	0.30
	20.0	0.10
	3.0	0.03
	1.0	0.01
9234	50.0	0.30
	5.0	0.10
9235	37.5	0.30
	2.3	0.10
9236	16.7	0.30
	2.1	0.10
9250	286.0	0.50
9260	3.3	0.30
	2.0	0.10

9261	2.2 1.7	0.30 0-.10
9272	175.0	1.00
	5.6	0.30
	1.4	0.10
9273	100.0	3.00
	96.1	1.00
	83.3	0.30
	29.4	0.10
9274	100.0	3.00
	90.9	1.00
	71.4	0.30
	25.0	0.10
9275	25.0	1.00
	6.9	0.30
	0.7	0.10
9276	166.6	3.00
	25.0	1.00
	0.8	0.30
	0.8	0.10
9299	16.0	0.30
	1.8	0.10
9300	133.3	1.00
	61.5	0.30
	10 '. 0	0.10
9301.HCI	133.3	1.00
	88.9	0.30
	28.6	0.10

Príklad 6

Charakterizácia predkladaných zlúčenín

Zlúčeniny a soli pripravené v príkladoch 1 a 2 boli charakterizované hmotnostnou spektroskopiou (MS) a protónovou nukleárnou magnetickou rezonanciou (^XH NMR). Výsledky sú uvedené v tabulkách 9 a 10:

Tabuľka

rc 4J <D U e c X.		2.5-4.7 (lOH.m). 2.95 (3H,s), 3.83 (6H.s). 6.88 (lH.s). 6.92 (lH.s), 6.98 (lH.s), 7.15 (1H.S), 7.40 (2H.d). 7.51 (2H.d). 7.59 (2H,d). 7.83 (2H,d), 7.90 (2H.d). 8.12 (2H.d), 10.45 (lH.s). 10.8 (lH.s). 11.1 [ (IH.bs)	2.5-3.7 (8H.m). 2.88 (3H.s), 3.84 (6H.S). 4.5 (2H.m), 6.89 (lH.s). 6.93 (lH.s). 7.01 (lH.s). 7.15 (lH.s). 7.40 (2H.d), 7.50 (311,m). 7.65 (lH.rn). 7.82 (2H.d). 7.90 (2H.d). 8.14 (2H,d). 10.47 (lH.s), 10.90 (lH.s). 11.37 (IH.bs)	2.3-4.7 (lOH.m). 2.94 (3H.s). 3:84 (6H.s). 6.89 (lH.s), 6.93 (lH.s). 6.99 (lH.s). 7.16 (lH.s). 7.40 (2H.d)., 7.42-7.60 (4H.m). 7.82 (2H.d). 7.90 (2H,d), 8.14 (2H.d). 10.45 (lH.s). 10.85 (lH.s). 11.30 (IH.bs)
rozp./pole	_tsl X O O n O IS> X Q i «Ο	NJ □Z O O CO o 00 X o t XO T>	NJ ŽÉ C3 O CO \ O VO Q XO O
MS data	mod	u·	o	o
hmota ( i nt enz.)	679(10). 677(10). 200(100)	679(10). 677(10). 208(100)	679(10). 677(5). 208(100). 190(100)
Sumárny	vzorec	O w·» o • ·χ £	O x kO o m “*tr· θ’	o ·*Λ O «V ζε •n Τ' m O
>o		CXJ Crc	CO 2

<Ο -M <o •ο u E C X	K2	0.99 (3H,t). 3.0-4.7 (lOH.m). 3.67 (2H.q). 3.84 (3H.s). 3.86 (3H.s), 6.90 (1H.S). 6.93 (lH.s). 7.01 (lH.s). 7.22 (lH.s). 7.42 (ZH.d). 7.52 (5H.m), 7.82 (2H.d), 7.90 (2H.d), 8.14 (2H,d), 10.45 (lH.s). 11.20 (lH.bs)	3.0-4.7 (lOH.m). 3.85 (2X3H.S), 4.85 (2H,s). 6.92 (4H.m). 7.04 (lH.s). 7.20 (lH.s). 7.33 (3H.m), 7.40 (2H.d). 7.55 (5H,m). 7.85 (2H.d). 7.91 (2H..d), 8.14 (2H.d). 10.45 (lH.s). 10.83 (lH.s). 11.25 (lH.bs)	0.0-1.1 (5H,m), 3.0-4.7 (12H.m). 3.87 (2x3H.s). 6.90 (lH.s). 6.94 (lH.s). 7.01 (lH.s). 7.20 (IHiS). 7.40 (2H.d). 7.52 (5H.m). 7.85 (2H.d). 7,90 (2H,d), 8.13 (2H.d). 10.45 (lH.s), 10.80 (IH.s), 10.90 (lH.bs)	0.96 (3H,t), 2.72-2.94 (8H.m). 3.63 (2H.s). 3.67 (2H.q). 3.84 (2x3H.s). 6.55 (lH.s). 6.60 (lH.s). 7.09 (lH.s), 7.18 (lH.s). 7.207.52 (8H,m), 7.55 (4H.m). 7.83 (lH.d). 7.99 (lH.s), 8.13 (lH.s)
<U r-H 0 CC cč N 0	KJ X X O o CO o CZ) x o - 1 w Ό	Nl O o CO O o • 1 vo	Nl X x o o CO \ O CZ) x o 1 • *o X)	M • X x o o r» O Q o
-P 0 Ό 10 s:	•o o E.	O		o	O
s-. N C <U +> G -h « +> O e JG	657(7), 286 (60). 269 (100)	719(25). 286(60). 269(100)	683(20). 206(40). 167(80). 149(100). 57(40)	657(34). 431(57). 206(83). 190(100)
>1 C M B V)	0 ω M O N >	<-) x O rw Z o “o w O	O x »Λ o •v Z rw X w O	f“ U) x «n O w z rx w X o	·/> o • z o w x o e->
•o	C\J	CO T~< CH	•«c cn	en CO en

kO		o
kO ·	vo	kO 1 1
- o ro cm -	χτ -co i - sr	LO - CO CM ·
COIOOCJIO^·''	coioocu'-' o	co vo o m —--
• · · H	-oj E	. . · g X-*
m ro • b-Nbx - ·	cn« -r- · -ojcn	0\cd -r^ovr- - «λ
»—< x~* ΣΙ- Σ1Σ	o r^xco	t—4 x*x IXJ · «-L- _ *
	• · 1/5 - r-4 . ·	• · </) · ··—4 Xl_
Γ3χ> . x-*, x-* x—»<^x <-x	co*-* ·<**	co<^ -x^r^ ^xx~xw—«
ιζ) ΖΤ (Λ <Λ E	1/5 X TD^ M)	tnZĽ E · E x-'
• · ♦—4 · · * CO CO	- ·»—4 - l/J CO · “	• · · CXJ · · 4
<xI»IIICOO	'-'ZTx-'ZC -CD-'ZT	x—* X *—* X <\J X CO CO
ŕ= Č\J <—4 r-4 W—4	E CM ,r-4 JZ “ C	E Ckl *—< ·*—4 “CO
• *—* CO *-** *“' '“* Γ*· co	• Vx*ľX.*-x«—«-Τ'** ·*—*	• . X.x’tj-\XfK <xľ< ·
T” XT	zr m — zr	zr m co
m LP · LO CD * ·	coco -kD ·χτγ^	com -xr -m ·
*—* kD kD 10 o xr *-*· *-*	^φΚβΟΛ).—>0>	^/VDkDOr'M’
- ·· - E <Λ	• ·<“< E	• * E · E <<>
ΓΟΓΌ · -	oj cd -r— · -σι r-	cd cd -r-, -r- -_·
	σ> r^zcin	σ» --x zr zr nz
• · <Λ - ’“1	• · V) - · ·	• - IZ> -OJ -Ό· OJ
CXJ χ** · X-*» X-* *—x *-Χ	c\j ^-x - x-^ ·*—* r* χ-^ χ^	OJ —
ι ξ/i ~r* ΙΛ ΙΛ Ό	i </) X V) <Λ · E 9/i	t i/izr ΙΛ E
CO “ČO “ “ “01-0	.04 -CD - -0ilO · -	04 -CD -o -o m
Kzc. x x x x id cn	r- zr x zr zr oj lo zrzr	r-zr χι-ιΐνοσι
• cd oj ·—< < c\) · ·	• Γ9 OJ ·—<»—< - ··—«—-x	CD OJ-H -CD - ·
04 Ο-	c\j x-xxxsx^xfx r*x <x_xx_x	oj^^-'^-'r-.’—r- o-
Μ	NJ	KJ
	šg	5E
ο	o	CD
ο	o	O
	•ΈΤ
	<->	r»
δ	bci	<3 o
ο	o	o
		LÓ
(Ζ)	ui
LU	UJ	LjJ
	X“X	X—\
Ο ο	00	O CD
	t—4	•“4
	%»x
CO	cn	cn
co		’T
<£>	kO	kD
	€/)	cn
νο Ο *· x	*n O w Z	o w z
	s	s
zr	ZĽ_	x*
f> ο	*» o	r“> O
Cn	o	LO
U0	kD	LD
	·—«	*“<
cn	cn	cn

Ο		o
CXJ		co ·
. ο lo lo m -· ·	οοιοιοο - · -	•OLOLOOr-' -
	CO Γ** Uj lí) r-4 ο/->Ζ>	^omocjOo
. . . · ΕΌΌ	. . . . . e Ό ω	. . . . . </)
o ··? vDUr-. - - -	Oco^riovorx. - - ·	o -uwrxrvX ·
tn^ XXX	XXX	—<x
. cn * * · -tn oj oj	......COCXj«-<	• Cn - · ·
CO .<-*<-* z-* z—x v-z %-z V-z	CO Z'XZ'VZ-X Z1** Z-X V-ZX—z>—Z	co -r^r-'rr.r^ .—
ZCŤ? E ωΌ	ΙΛΌΌ «Λ <Z>	ΤΌΕWWO
-n · - · -mmin	. . . 4 . -OIDO	-CQ - - - -fxO
^ΧΤΧΧΧΛΙιησι	r-'xxxxxvoom	--'xxxxnr -cn
E · · ·	F CXJ CXJ z-< 1^4 r-4 ...	E cxj <—<»—< »-h r—* r**» ·
- · *»—z v_z * %-X ·χ—Z px> Γ< r**.	.vz^x-zx-z^rs co ČO	“ *^Z z VZ X.Z fX.
ΤΗ ·	x <	x -
cooininďioín -	cominoinoo - -	COOlOOOLOzx · cn
κ—ž p's. VO ’C?“ L0 *”♦ ♦—· ζ*^ *** ΙΛ		</COrxiDVOr-l E -*** U
. .... . . “Q </) ·	......Ό cn cn	. . . . - - ΙΛ JO
ιηο-^'ίΛνοιχ^' - -X	LO CO 10 vo <O o* - · -	o co kt in vo r*- x · ·
οχ χ χ ·—<	VO XXX	cn —·χχ
	•CXIr^fH	“ · · * * «-Η r-4
CXJ ζ-> ζ-% ζ-Χ ζ—* ζ-κ Ζ-*. *—* *-ζ	CO ΖΧΖΧΖΧ/ΧΧΖ-χΧ,ΖΧ^ΧΖ	. CXJ Z~X Z*X Z—·% ZX VzZ χ^Ζ
< ίζ>ΌΌ <Λ <Λ ΙΛ νΟ	i m «Λ T3 E <Λ Ό	• V> Ό X> <Sl ΙΛ
ο ·. . · - - ·οο00	LO - · · ··.· - -O O O	O - · - - -O O lO
r^XXXXXXO-cn -	r<XXXXXXCOiOiO	r^XXXXXVocOVO
• CXJ C\J ·—< ·—4 *-4 *—« · ·00	. co ro»—<»—«·—«oj . - ·	• CXJ CXJ <“—< f“4 r—4 · · ♦
	CXJ *—z xz* *—* %-* *—z x-z ľs CO OX	CXJ x-> *ú-z *—**—* x-* Ix ¢0
ISI	ISI	bj
	g	x x
ο	CZ3	o
ο	CD	CD
XJ-	xr
*·*.	rt	rt
ο	o	ó
α	Q	o
ο	O	o
	o	<0
	a	UJ
		o
	CĎ	o
	OJ	«—4
		• x-z
	cn	cn
	VO	XO
	VO	vO
	O
	□c
θ’ ζ •ο	«n O Z . o	o* z o *r
χ_	zď	x.
ο	o	o
	o
	X
αο	CO	cn
tv	rx.	o
	. <	~-<
οχ	cn	cn

Sumárny _________ MS data_________________________ *H ntnr data vzorec hmota (intenz.) mod rožp./pole t/) LxJ ₍

CO CT» o

θ'

	*o.	O vo m -inco.co · ao vo cxj τ vo — •Em on -r^r^r-^ -uo CO s- X - • -to - - -xrX CXJ** - r-< toX WO E - ··—I '· · -TJ· E CXJ »-< t—«VO iD	. -ť=-— - - ιό x-. - v> — CO E EX · 10TJ - <zc - -vrr^ XX«--«-<ZXVD CXJ CXJ < . - CXJ on O < cxi r'» id cr> cxj ον^τττ -σι-ντιηχ . . VO · · -CXJ	.12 (1H.S). 10.50 (IH.s),	CXJ - - - - cxj m vo · <Λ E ΕΌ CXJ . tD - · - · cnro rrzrrnnľ • cxjcxjcocxj z~\ L0 • (/> -OVDTy ♦—< -zc u> cxj m en EIVD . . . .
		• <-*o ·	euro ·	CO
		X LO 1 CO	ZS ·	•	zc *—*
		CO UO •CXjO'ďO	• · V> z—«. - - -CO	• Z“x. ž—<.	vd tn - - - -
		VO VO ·—< CO LfJ 00 -	Z~\ Z—X ·Τ^<Λ/Ύ<*>Γν	U0 ΙΛ	*—* CO z-xz-^ z-s z—x z**
ο		. .... z—<	to E X -O vo TJ 10 . ·	E	• · w0*o </> v)
		c*> *γ*»γ*»νγχ <n	• -en · · · -r^	-XX	ococo · ·· · · ’
ro.		m	XX XXXXX	ZC»—<—<	CT> XX XX x
TJ		. - to - - · -X	, ro tí cxi *—*-< cxj ·< ·	LTJ '-'t-'	• · · ·—^ CXJ CXJ *—· *—<
		CXJ^X .<-s^z-soOvJ	^Z X-/ V^Z Ο «μ» <**t	X—'	CXJ *x z~x x—* *—z' *—* *—z
u		♦ V13Z í/j Ό *·> <Λ *—*	E	O CO	• E v) E
F			lD CXJ CO O O O T-t -·	OCOVO	CXJ · · -CO O CXJ o
C		T y ΠΤΤ ΓΓ Cľ>	VO -t r- in CO Γ3 LQ X O · ·	MXXOlOCOO
		« čocxj ·—^ cxj ·—<»—< ·	. . . . . . .	• oo	•CXJCXJ-^ ....
JF		f\j > *—> *—>»—* *>—* **—* co	cxj co co xr vo r>—-	CO»—« r-1	cxj»^-»-z»^r'»r'.rx.co
	«·
	o·		rsj ľn
	NJ	x		• rsj
	ÍV	ľC	o
		x CO o	o TT		00H
	w	o
	N.	ro	en 2ľ		«“i
	0 W	O O	o 1 w		o o
		o	tj		o
	•σ o	l J oo LU			ĽJJ
	E
0
-P	Z“>·
ta	e
*0	n ;
	C
w	OJ
z	-P
	c
	w-<
	v/				z—x
					O
	0				G
				·—.
	-P				s«z
	O E	693			633
	fí
. >1
G	o		<_J
M	Φ		x
'«J	M		,*Λ		iC
	0	o	o		O
ω	N >	z o	z o __y		• o
		On	O		Ä
		C ľ	O		LJ>
			c_?
•u	tn	m		VO
		c\	en		O>
			·—»
		CH	en		en

Sumárny | . MS data - H nmr dala

2.98 (2H.m). 3.12 (4H.m). 3.19 (3H.S). 3.40 (2H.m). 3.75 (2x3H,s), 4,26 (lH.bs). 4.50 (IH.m). 6.68 (IH.m). 6.79 (lH.s). 6.82 (IH.m+lH.s). 6.88 (lH.s). 6.90 (lH.s). 7.30 (2H,d). 7.70 (2H.d), 7.76 (2H.d). .7.87 (lH.d), 8.01 (2H,d). 10.30 (lH.s), 10.55 (lH.bs). 10.60 (lH.s)	2.98 (2H.bd), 3.15 (4H-.m), 3.21 (3H.s). 3.42 (2Hjn). 3.75 (2x3H.s). 4.28 (IH.m), 4.50 (lH.bd). 6.62 (IH.m), 6.78 (lH.s). 6.82 (lH.d). 6.83 (lH.s). 6.89 (2xlH,s), 7.30 (2H.d). 7.56 (lH.t). 7.71-7.78 (3H.m). 7.90 (2H.m). 8.10 (lH.s). 10.30 (lH.s). 10.70 (lH.s). 10.76 (lH.bs)	2.61 (6H.m), 2.81 (2H.t). 3.06 (3H,s), 3.55 (2H.S). 3.65 (3H.s). 3.70 (6H.s). 6.18 (2H.m), 6.65 (2xlH,š). 6.82 (lH.s). 6.98 .(IH.s+lH.m). 7.25 (ľH.d). 7.68 (4H.m), 7.98 (2H,d). 10.15 (lH.s). 10.50 (lH.s)
M •ZE X O O χτ O </) x o i	X x o o XT o <z> x Q 1 Ό	IM X x o o XT δ (Z) x Q 1 Ό
	υο LjJ	<Z) UJ
	633(100)	646(100)
O X *£· O •e •n O	l3H'Wl'tlíC3	O X •n ir. O
O o\ Ox	CJ x σχ CTx	co en θ'

		z—» ·	t Z—<	- - m *->*—* *£
		. - - v) · - ·*->	. . . . kO o v	• - </> vz> . co cz> en ·
		z~x z—» 4-1 iS)	ts en -	——» · · mračno
		-u> v> V> X Ό Ό Ό ·	4-> tn v) E · •'•□Z	4-> VI X X · - —<
		- - -—< - - -x	• . · •CXJľsrsV)»-’	• · CO ·—< en rs rs rs
		x x x x x x x ·—i OJ O4XD OJ ojoj—	IX Z Z O -	ΣΟ ľC CM
		OJVD—iCO · - -X	CXJ CXJ ... .z-s
		s_z V^z s«z *—z \^4 V—z	s-z ^4 x_z s_z ts. z—x z-s r—4	<-*^zCOUjb* z—x z—x z—x V)
		VO	• Ό TD '•—'F'*	COCD ‘ Ό WO ·
		^ωοΐπωιηωιί)Γ-<	OOkD^OOJ - -	cm m · · o · · .· nz
		co uo r- vo cr> cxj vo co ·	oorsvocoLOXX-c-G:	co in co co oj x x x —>
	K)	........o	• · * C\J 4—4 ♦—< f—	. · 4—4 4—< CM S
		ojnrjiOCir'ixrsr-i	CMD^ľxrsszsz ·	CXJ C) · • rs'--zszsz
		Z—X	CO ·	<-sx-s
		- · - ·......ΟΊ	- - - - -ocn —	• - ιλ v) -ocovn—<
to		z—X Z—x 4—X 4—\ O 4—· Z—X 4—, z—X O	^v z-xzso^rx co - vi	^sz-x . .z-sin vo r-'s ·
	EwwEwÉ-POw ·	E «Λ <Λ <Λ Ό · <s -	E v>XXj-> · · O
		.........rc	.....rsrs E3T	• ·Γ94-4
		xuxacszxxx—·	X XX XX -—>	xx x xx
	VO C*J CO CM 4“H»-M 4—4 r-4 t—H	vo CO ·—< · - Zľľ ->—*	VOCQCMCM·—< · - · -*-*
		x»z x^ *—z s—z> *»z	*_Z >^4 S«Z >~4 4—» ZS	S—Z X_z x»_z x»_z *»z z—x z—x z—x z—x
u		</) O	EO^O	ΕΌ-ΟΌΧ3
E		ovrmvoín -m —ioud	O CO CXJ 4—« O - · CM	envoovovo.....
C		i—o vo —< co rc lt> r~- —> ·	vo to vo ox lo ςπ že σχ ·	VOOISVO—>XXX xx
		..... - ‘ -o	.....CO 4—< cr» o	. . -.. . - 4—4 CXj C\J r—4
•2Ť*		OJ CO CO VO VO s. rs vO CO —<	cxj co vo vo rs '-r—-rs —‘	cxj n co vo rs s* *— — ·— —'
	d)
		rs)	rM	•M
	0 a	OMH	□r x o	OMH
		©	O	O
		•*x^	\	^S.
	tu	o	o	o
	N	09	09	09
	0 < ,	x	x	2ľ
	o	Q	Q
			*0	«o
		x>	Ό	P
	Ό
	o	09	09	09
	e	UJ V	LU	UJ .
<0
-P
Ctf	0
Ό	N
ω	C
(D
•S	4J
	C
	S—*	z-^	Z-X	Z-X
		©	O	o
		©	O	©
			4·Η	4-^
	4J	X^Z	χ_»	S_Z
	o	vo	CO	VO
			σχ	en
	E	©	vo	vo
	JZ
>1
C	o
ú	φ
5	;or	cT	*n o	w> o,
ω	N	-^y	sT	z
>	•n	o
		' CQ	·*?»	š..
			OJ	0-J
•o	σχ σχ -vc%	6026	9210

	-
		CXJ CO CXJ	rx co
		• LO»—< · V	CO CO	<>· lO
		cxj rx. co · CD · - - - jz	m · -co · · -'-χ	• - - σι - i—<
		m	uo co vo cxj m	z—z—s z—» - z—» 0Ί
		- · CO P Ό Ό ΙΛ Z	• Έ U -O ·	ε <n m ZC D · cz>
		*—*CO -r-^ - - · ·.—	•—«CO - -r-. · · -ZC	. . .,—i -tnix ·——<
		ε rczczczrx-	•CO — ^x ZZZZZC^H	zzzzx'-'zrco --χ
		• W z—κ ζ/) · ·—-4 «-Η «—-4	• · U1U1 -CO CXJ r—tvz	CD CD CD CXJ · - - m
		χοι/) ·*-**—**—*v-**—*σ	CXJ—x . -— .— ——.	N-z s-z X-zQH * r*· Z—V z—s X)
		ω w -XD rx	LOZCZC 4-> o	CD ED ·
		-ZC ·—* -cdcdcdlo	• -co·—< ohlo cxj	O CO ·—< -XJ- - - -ZC
		X n x m rx co«—< c	^zc X XZClOUDCO ·	r^cnr^kOCxrz-xZIZZC·—<
		rxo x cxi · · · · —<	H co cxj cxj .—< · · -o	• · · · E CD OJ xx
		• '-'(XJD'-'rx.rs.rxCO	·>-**—<**-<**—* r>. r**- r**, r—«	CXJ CXI CO ·Γν ·χ_ζν^
		cxj χ>σι	zc <	x-x ZC CXJ
		OO · no - · · -*->	ΆΟ CO ·—« UO CO CO · -	- - in -cxjcr>cz>r-χ
		• Chtv kD CXJ *-* W	x-χ o rx co ·—r xr --χ χ-» χ~· σ	Z—X Z—s Z—S. -Z—* *—r r-s. O
		· ΕΌΌΌ ·	. ... . V) Ό Ul	m j-> «/> zz m ·ο
		tocxjCD •r·'· · · · ·3Ζ	conn^or^rv · · -zc	. . . _« . lo rx cd ·—>
		--χ . XXXX-i	rx m ·—<	ZC3ZZC XIV
		□Z · · tn · CXJ CXJ «—« r—« s—’	• · · · · »—< *—*	co CXJ CXJ CXJ ·—< · - - ·
		CO *—* z—* · s“·'’ ” *—* *—*	Cxj *—< z—s z~s z·—*	— x Z—x z -χ
		—in ZC </) rx.	• 4-> m m ιη ε xr	• OTZ> io
E		- -.—< - co cr> c_> en ·—	CD - · - · - CD LT> CXJ CD	OOLDCOCXJín - · -
C		CD ZC ZC XlxriDcocn ·	lailZXUDrxr-r	CD CD un VO .—< CD ZC 3Z ZC
__		CXI CXJ CXJ .—< · · -o	• cxj cxj ro ·—< xr · ♦ -c	♦ . · . . oj
		cxj «^z· «*—* >>—*· .*-* r** r**» r** r*· *—<	CXJ —--— xx^-xx|x rxcCxH	cxj cxj co iD r^.
	0)
		NJ	NJ	m
	0	g	5ž	x
	Pl	o	O	o
	x	o	o	o
		XT	XT	*T
	a			·*%.
	o	o	o
	N	en	on	en
		Σ	2ľ	ε
	U	a	Q	a
	10	*0	*0
		Ό	Ό	U
	Ό
	0	(Z)	OO ‘	m .
	e	UJ ·	LlJ	1—J 1
<Q
-P	z—s
ta	a
Ό	N ,
	a
w	o
ε	-P
	c
	•M
				z-x.
			O	o
	β :		o	o
	4J		S^z
	O	rt	HO	ro
		ť—1	en
n		r*.	HO	rs.
•	jC
>1
c	0
M	Φ 1
'rtJ	P 1
S 2	ZO	u*> o	U) o	o
ω	>	z	zz o
		•t		y
			rx.	~~x
		(J*	u7	e?
i •ó
		xí-	en
		·—*	·—1	x—
		CXJ	CXJ	CX)
—--		o	en	αχ

rs x> ÍO Ό ύ E C	'“O		7.85 (IH.s). 7.90 (IH.s), 8.10 (1H.s)	1.08 (6H.d). 2.69 (6H.m). 2.80 (2H.ť). 2.88-2.99 (lH.m); 3.34 (3H.s). 3:55 (2H.s). 3.70 (6H.s). 5.84 (lH.d). 6.62 (2xlH,s), 6.78 (IH.s). 7.23 (2H.d). 7.68 (4H,m), 7.98 (2H.d). 10.18 (IH.s). 10.41 (lH.bs)	1.10-1.38 (5H,m). 1.60-1.73 C5H.m). 2.50-2.63 (lH.m). 2.63-2.73 (6H,m). 2.76-2.83 (2H.t). 3.32 (3H.s). 3.55 (2H.s). 3.70 (2x3H.s), 5.86 (lH.d). 6.62 (2xlH.s). 6.80 (IH.s). 7.23 (2H.d). 7.67 (4H.m), 7.97 (2H.d). 10.15 (IH.s). 10.39 tlH.bs)
m o · CD X> inco - • · «Λ voZC . *OJ e.2io X rO coo · *—'Γ--* <* mro · cn cm*-* · .·· ωΧ O ·Γθ x -OCM CM	6.60 (IH.s). 7.10 7.20-7.55 (13H,m).
(IH.s).	LO ΣΕ T—4
	ω
	ir-|					«SI	«Μ
	0	fsf					§
	A					o	o
	\					o	o
		·· <D				-ςΓ	•<5*
	P.	O ^3				δ	δ
	N	**s.				to	to
		rj				X	x
	0					o	o
	M	y				' t	t
		o					Ί3
	•σ				i
	o	o				,to ĽU	to LU
	E
tí
+»	s~x
10
Ό	n
	c
V)	<D
x	-P
	C
	•H
						X-X
		C3				o	Q
		O				o	O
						•—H	e—*
	+>
	Q	I				Ch	Ch
	e	o r**				09	V o
	x:
>1
β	υ
H	o
'<Ú	M						V.
. β	0 :	o				o	A,
P CA	VZ					o T	Z *
		x				“T
		•«e O				f. o	o'
C_>
		r*».				CO	cn
		CXj				Γ\/ CM
						cr·	cr»

*11 nmr daťa	‘o	1.03-1.35 (5H,m), 1.60-1.80 (5H,m). 2.49-2.60 (lH.m). 2.70-2.94 (8H,m), 3.35 (3H.S). 3.63 (2H.s). 3.83 (2x3H,s). 5.93 (lH.d). 6.55 (IH.s). 6.60 (ÍH.s).7.02 (IH.s). 7.20 (2H.d). 7.507.60 7.86 (lH.m). 7.92 (IH.s), 8.50 (IH.s). 8.98 ClH.bs)	0.92 (3H.t). 1.40 (2H.m). 1.52 (2H.m). 2.43 and 2.76 . (2H. twó quäŕtets) 2.71-2.92 (8H.m). 3.31 and 3.46 (3H. two singlets). 3.68 (211.s). 3.85 (6H.s), 5.75 and 6.30 (lH.t). 6.55 (IH.s). 6.60 (IH.s). 7.00 1H. two singlets). 7.28 (2H.d). 7.50 (2H.d). 7.60 (2H.d). 7.80. (IH.s). 7.85 (lH.bs). 7.93 (2H.d)
.0) —I o Pu á. N O kl	CM x x o Q r-j O O o	IM •x z o o <-> O Q O
MS daťa	Ό O E	UJ	l/) UJ
X—* H . c d) -p β -K <0 0 e -C	o o cn - -c O	623(100)
>1 c M '(0 š d ω	vzorec	*n o •e zz. ·* x O' o‘	*n o z r\» O
•O	O CO r< C'·	r-~ rv

Sumárny MS data | ...'H nmr data

OJ -Ό • w—< CXJ *-> 03 . -x— · lO lo O t X ω'ί) CO · ιΌ iT> 4-> í- CXJ -^r CO ‘ kO O Γ*. CO CO QJ JO cnzr“olo · · -·— CO - CXJ C · LO -Γ** CO CD O m CO N ID OD O c > •VO .CO - E - -T- -t-· -CXJ -LOCO •s-' ΙΛ • cxj ro vo vo v> _ zľ e e - Q-, · - ι/l - O CXJ · - O ΠΞ CXJ Tľ> CXJ Ό Π UO J-5 ZIZ 3'-'ZCZT: 3 —1 . ŕ- r QJ >—i 4-J CXJ —< 4-> —. ro -ra - .-. p. -cxi -ro - VD V) Γ-. V) <Z) ·♦— CľL> ΠΣ · CO ^0“ ZC CO ^-. CO 4_» cxj j_» · t_ vd ·—< r^- to οχ —< · 4_> -OJ · OJ X J-» - · '^-OO - cxj 4-j ro <— ro vo r~- -r- c_ cn x p o « οό ľ> ro - ro - ccxj 3 ·σ>4-> · -ό· c-m E OE ΙΛ V) CD·— TJ E CO_<— . . - ro - - U1 - - CO c ch n: pzr ocoztzctj cttow c . -«· ä cx? 3 ' —— txj *~* c · ~r~ co X3 4> co ro i/> —· >> ro co «/>	CO σ> m · o cxj cxj i— VD LO VO CXJ CO CO cxj ro -vor-r^co cr> • - L/l - - - ·—— CXJ*—. ·. (ΛΙΙΛΙΛΕ V)X) r-i -CO · - · - MXTXIII co cxj ·-< ·—· ·σ —< —< - LO CO VO CXJ Ό· •—•CXJ *-<cocoiDOincoco O....... ΓΟ CO VD Γ. Γ. CO zjz UD ·....... E ΙΛΤ IZJTJ E VI oo . . - · . · · - O X X XX ttt • Cn CM —< »—< CM ·—< T—c r-«	uO LO ^7 -CO CO CXJ *-> coldcmldco “O ... • r^co -r^r^r^ X Tŕ CM . . 4_J ... *-*co**** ω i wo co ό CO . | . <o*-*x^xxxx . E CM i CXJ ·—< CXJ CXJ · *—*· CM *—* *—* *—* —* X xr •COľ^ -CXJ CM LO CXJ *-s.*-zL0kOkDLOr^OT to .... • coro •^Dľxrxrs x en · << v-* CXJ • mzJZ </)Tju v> ·—< T -CO · Or.1 XZZZCZĽZĽ • CO CXJ -—< CXJ CXJ .—l
rxj x x O O r-» o o o	JM Q o •^r «-> δ o	NJ X x o o CQ O O o
’.υο UJ ’	m UJ	·—·· LxJ
co CM kO	o o cn o kD	o o r*, co kD
In *tr zc R» m U)	*n o z o O	. »n o * z Τ«Τ> O
C*M cn	ro CM cn	^ť ro CM en

Sumárny _______ MS data__________ . Jll nmr data vzorec hmota (intenz. ) mod rozp./pole

cO

LU co kO •O

OJ

CO Lu!

fx CO kD

C?

k_KS v-n oj «Π

O	v>
O t	u
• tnotn	- - -JO
ST LD v-* co	z-** z—x <—x ? 4—? Ό U) X
un -'Or-rs	• ' · ♦ r—4
lQ *-*	XXX*—’

- l/J · · · r—1 r-4 «-Η

CO · — — — — □Z </)<✓) Or·* • CO · - -ĽDCDCD · — xxxxmr^r-<cd p (M t-4 »—4 CXJ · ·· t—<

- ——**—r*- r—co

X COOOď)LD · -·*-* *— Γ*· CO CM — — — V) • · * ΕΌΌ · ocOcOcOrx ·- -X on XXXr-<

.....kO CNJ ·—4 *—* CXJ— — —·—·*—*—*— • l/l (Λ </) v)O m · · · -uouDLn.·—<

koxxxx^ruoco · • CM CXJ r-4 r-< · ··. O (M *— *— ’ *—* r*- r*.4

CO LU r*x ČO \O

					m m	m	o -	•	•
					r*, coco	ΙΛ	LO CO	z”*	z—> z—K
					—<cd ro ·	o c* ·	lD · i	• · to	• · io - m
				, t	co m ·σ - vo	CD CD	CD CD O	z—v z—*	z Z v * Z S
				co	• · vo m	♦ ·—“<	. ·	v> EX	tzrvox k>j3
		m ru		cm n · -cm co	cDCO -r*'*	• ·—<	• ·ΓΟ “ -o
		r^.		oj	s ‘ Z—V	.	o	X X'-'O	XX XXXOV
			.	• ’ co m r*	- · s-*	• · m -	CO CM —<	CJ CJ CXJ r~4 r-t ·
				.	/-*. z** · ΙΛ .·	c/J	n—'	^Z%-ZO ·	K—z x—z s—z X--Z *>—* Cx.
			F		E ιλΖΌΙ^	4->O ·	ιλΖ u)	LOCO	1 O O O 0 .0 4-0
				F	. . CO ··—< (Λ	- -x	- -n ·	ldid .·· ·
			-T-		*T* T“ Γ* 1 *	XX—<	^x xx	CDCDCDO	*-4 CD CO CD CO <—<
	E			co ro c\i ·—* r\j oj	*—( «-Μ *—*	EOjCj —<		n co co vo vo r-.
	*			O		V_z	« *—z <-z -^f	coco -r*
		□Z			σ	CO	x	**>
			CJ		·—· CD O CO CD C	•^s· m.—i	CD CD ÚD O	• “ lO -	······
			aMrsT-fStDiO--	mco ·	—OrxkO	z—> z—> · Z“>	Z~* <**<» z*·^ Z^X Z“‘'X
					• . ·Ο	. ..	E v>X in	E «Λ 4-> 4-> 10 ľ>
4»>		m _< cmtm m n m *£>	Γ>» O*· w-^<	o π οιο	• -n -	xx.xxxx
ίθ		CD			Q		CO	XX XX.
Ό				..... ^			VO CM CM —< —	CO CO OJ T-< *-< «—« *-v
		wx			Z-^» <-* Z—X j*	<*>> Z~V Z“X z—x	cm —' E	*—z N_Z «—z s-/ E	’x-z’ *—z *—Z *<^Z *»—Z v—z
		t	vo	F	f= 4_> tr> V) v.	Ό E v> <Λ	• v, E V> ·	O O CO CM X*	o o en o o lo rc
E		r-s					O - · -X
C		m	·*-	-r-	x x x x.x IIZXX	r^xxxm	COOCDlOlO	co cm vo vo cr> o
		m		r—« OJ Oj OJ —· ‘	C\J co ·—< ·—»	• ΓΟ cxj *—«*-<	• ♦ · · · v-H	······ ^-4
Jr-		y**					cj *-> ·»—- **-* *—*	CXiCOCOVO*-'	CM Γ7 CO lO VO VO ·~Χ
	w
	·“<;	rs.’
	o						fM	NJ	KJ
	Dr'	O CD T7					ΣΣΖ X CD	x x o	O
		*%,.					CD	o	CD
	£V	O					*iS·	•
	N	U1					o	«->	rj
	0	X						f—	r—
		o					O	o	o
		•					O	Q	O
							O	O	o
	Ό
	O	CZ*.					o	ό	o
	E
có
•P	z—>
C0
*0	N
	β							CD
ω ε	0) -P							VO x^* lD
	c.							CO
	•žH
	z	_						z-^
		o					o	CD
	tB	o					o y <	CD
	-P	* _					N»z	x—Z	lO
	0	Γ*Κ					r*.	C*
							W—<	v-K	o
	G	vo					VO	VO	LD
	x
>	1
c	o
ú	Φ
'<Ú ú
e d	o N						«/* c	iA O w	«Α O w
1 ω >							Z S	z CD rj
									x
							·*
1							<s	<_>	o
»Ľ>	o					o		cD
		LD					CO	CD	a£)
		CJ					Oj	C\j	C-J
		σχ					o	cn

			CO				tn		tr> *-^
			LO	1			m	7~X	LO ' - ΙΌ
			m o	o cd	o	• O*-*	• in	•tOCX'i-
			ldud	OM	o r**	to	kOO E	*-* L	LO kD CD CD jO
		cr in x tn ma . · CO · · ·—'	kO o · ·	ΓχΓχοωω	O CO	-rxx	io-O	to · '· “ · o · ·γ*·γ*χΧΧ
		X X XXX ·	Ch ro	ΛΟ		Ch	*-* o	x x-	ου ro 7-x. —4 cxj
		CXJ CXJ CXJ ·—< ·—' 00	* L0	• - ·	• ·	• ·	in ··—»	—4 —4	t/) ♦ · *—* ·“<
			CXJ *-* . ·	*-*^r*.	z-x z—x	CXJ*-*	» z—x x—z	*—* x—z	. CXJ · · <~X Z~X ^»*
		o	' </) X	V) Ό 1	Ό to	• to	X ω		ι ιΛ ΙΛΟ
			o -čo	• .c>		CD .·	ro *cD	lo m	OlflCO -COLD
		r-iADCOinO)	r--r XxXinXX	r- X	X I VO Q tx	r-^ - X x x xr
	K3	......r*.	- CO CXJ	—»C\J -	« H ·~4	•ro	CXJ·—» ·	• ·	• _l_ Cxj r—< ·—4 t**. ·
		co co ro kD ud	CXJ’*-**-*	<ζ>-/|Χ	X_Z x»z	cxj —*	*-**-* r* co co	cxi co co
			• o o	m o ·	O o	- CD O O O	. -	• LOOO^ -
Ο			oOCO	VO ·—< z—»	CO·—»	*-*CD COtOCD	z—x Z—x	^CDCOkO·—! E r-'
	E ΙΛ XJ *J </l L	<✓> - ro co	· E (Drx -	r** co	Ifi . . . . • ro ro<0rx	uD LQ	V) .... - ΙΛ - CO ΓΟ kD r^. X ·
(Ό		T “T -T T “T · .	x	x	z*x.	x		w	X «—1 x
*ο		co co cxj <—·.-« x__	ro · -	- -m	- · </>	ro ·	• ·	CXJ —»	CO - ·*—* —*
			z-x z“x x~z	z—x z—x i_		*“x z—* z—x	X—Z ·—*	*—* *—* *-* ***
L		*-* E	E ω	m v) .	E WJD	E	m tó m		E <Λ ΙΛ W
E C		CD O CD CD CD CO CXJ r<T*· VOCD x . . . . · · Q>	cd · . · ro x x • CO CXJ	• -o xxro •—4 · ·	XXX 4—t ·—t	CD rox •CO	XXX CXJt-4—I	tO CD CO—*	m . . . · o cd CXJXXXXkOCD • cpcxi-^<-« · .
X		cxj ro co un kO —	CXJ *-* *-*			CXJ *-*	X-* *-**—*	r*, co	cxi ----- ·— co
	Φ
	—<
	o.		N			txí			rsj
	a	2ľ O	O			HHO			ΌΜΗ
	.· ·	O	CD			O			CD
	a N	XT	XT m			XT <n			7T r)
	ro	o o o	O O o			O o o			CDC1
	Ό
	o	O	o
	E
ra
-P	z~x
(ti	e
*o	N .
	č
ω	a>
ε	4J
	c
	•-4
			z—x
			o
	<ti :		o
		T i 1
	•P i		%-Z
	0 ·	uO	<d
		Ch	Ch
	β ]	m	·—<
	js 1
>	1 i						)
c	υ
	(U	*r>
>ra	M	o	o
E	0	*?	x
f-l	N	C?	s
w	>	=.	3ľ_
		c?	o
i • »o	&	Psi			ro			v
		r^.			r^.			r~>
I		rxj	<N			ex.·			r4
1! 1-----------		OX	Ch			o			σ\

Sumárny HS data I . . Ή mr data

	lD	O <D	CD z->	• to	CD	m VO · • o - -	o	G CO » •OO · ·	G VO g vn ·
		CD VO CXJ	F	z-x L_	cn	VO O rt <“**-*	CO	XT VO CXJ e-x z-x	px -z-s r>x o
						tOX>	•	• E VO CO	O CO	• · E to	• <-x LO . · ·—'
	η πί	.	r-x-ľr		O ro	•rx . . -	-i£> rx - -	m co vi - lo cr>
-r	VO		X—		orr	g	rc mr	cn	— zcnz	co -zr co
CXJ	•	lO	•	r—4	·—< r—l	• ·	tO •’VT rt rt	• *	tzr · -xt. <-·	• -zr rt <x-x
	ro			zx	x. >	x^z - -	rt z-x	- z^x X_z- X^ X—Z1	CXJ <*	• ZX Z~X x-zx-z	rXJznrHxzrxz-s í/)
	-*-D	rc	IO			WT Ό	« to	X CO to	V) X 10 -
Q					o m <o	•	*—4· -G G G	O ·	CXJ · -l_f)UO	- -cmlo - -zr
CX)	X—	zr	X_Z	“Τ’	komou	^zc	x^ zr .<£> o o	r^zc	^zrzcino	^zr χ-ο-χζτ--·
F CXJ		rH	.		e cxj	CM · ♦ *	•CXJ	•—4i—< ·	E CXJ - E ·—<
CXJ		χ^Z	m		rx.px.co		LO xtx CO CO	,CXJ^>	G xzs-zrx CO	• -K—
rŕ		m		t		zc	m		οχ <->	zc ud zc m
	CD LD		LD o	• .	co g	•G · · ·	•LO	• UO UO · * to	coín · -co Grt
		r-χ vD Q CX1	ZX zx	—*r*x	kDCO—XX-X>-X	/-'VDCOlOO^'O U-	'-Z LO VO z-x x—z 4—<
LO						TJ CO		• E TJ «Λ		• - E to-Q	E ·<=>
	Ľrt rt		rx. N		lD CO	-CD - - -	•co	-^Dtx - - -	LO CO - -LO CO rt
—r	Ch		X-^			XX	CH	zrzr zr	zr	*χ zjz n: zr	co rt:r r*x *->
VO		LO		.	T—t «—«		uo · VO ·—<	CO -	to · •O'rtw—í	• - to co · · -to
	cxj 1			M.	z—x	«. X X. x	CXJ	• x—x X—Z X—Z XZ	x—z z-x	• *ex. Z-X, X^z ^Z X_z	CXJ z-x . xz px ex L
	</)	——·	CO	tO		» 10	ZT <s>	E	rŕ to <o	i 10 zr > ΊΖ5 cOjQ
rň tn		rt			oo	uO -	ro -ooo	CD ·	co · -tnom	m -colog - · ·
rt	Ä	x		ZC	CD GD	ix n:	x .zr roco’j·	. CXJ ZC	x nz zr -c: o 'a-	uozr xco--<zr zrzr
		CXJ	_______.			• ro	CXJ f—< · · ·	• CO	CXJ cxj—< · · -	• CO CXJ · · «—4 r—«·—4
CXJ CXJ	K—*			X—z	IX CO	CXJ’*-*·	V-Z X—*· px. P*x CO	•—J *x>	*-<* x—* * P~ CO CO	CXJ *—Z *—Z <£3 px. x—z x^z x»»z
											NJ
•K!							rsi		KJ		•g
									zc		o
x								2Z		o
o							o		CD		*^r
Q							o		O		*X.
							<r		•o-		o
									‘x.		IZ)
										3Z
							r—				Q
O							O		O
O							o		o		*e
o							c_>		<_>		Ό
t/i							O		CZ) LjľJ
Q							o		z”·
G							g		O
							«-—		lD
,-							x_x		• •x—z
G							OD		m
G							VO		•—4
r^.							VO		Γχ.
o’							' «£ o		‘0’
							z		z
•r.									-ŕ
ΓΧ							“c. en o		«Xí O
un							\O		σ>		o
fx.							r^·		σ>		G
r>j							rxi		T\J		ro
σ>							O		O'		o>

Ο O -p U E c	K3	2.85 (3H,s). 2.90-3.30 (8H.m). 3.35 (211.s). 3.70 (2x3H.s). 6.80-6.95 (5H.m). 7.05 (lH.s). 7.10-7.35 (6H,m), 7.60 (lH.t). 7.75 (211.m). 7.85 (lH.d). 8.10 (1H.S).. 9.90 (lH.s). 10.25 (lH.s)	2.70- 2.85 (8H.m). 2.90 (311,s). 3.50 (2H.s). 3.65 (2x3H,s). 6.65 (2xlH.s). 6.70- 6.80 (3H.m). 6,85 (lH.s). 7.0’0 (lH.s). 7.207.85 (9H.m). 8/10 (lH.s). 9.50 (lH.s). 10.20 (lH.s)	0.90 (3H,t). 1.30-1.52 (4H.m). 2.68 (2H,q). 2.90- 3.00 (2H.m). 3.10 (411.m). 3.20 (3H,s). 3.30 (2H.m). 3.75 (2x311.s). 4.25 (IH.dd). 4.50 (lll.bd). 5.75 (111.t). 6.78 (lH.s). 6.81 (111.s). 6.83 (lH.s). 7.30 (2H.d). 7.52 (lH.t). 7.69 (lH.d). 7.78 (2H.d). 7.85 (lH.d). 8.06 (lH.s), 10.30 (lH.s). 10.42.(lH.s). 10.56 (IH.bs)	2.60-2.95 (8H.m), 3.15 (3H.s). 3.20 (2H.d). 3.70 (2H,d). 3.70 (2H.s). 3.85 (2x3H,s). 4.30 (lH.t). 6.55 (lH.s). 6.60 (lH.s), 6.65 (lH.s). 7.05-8.50 (15H.m)
rozp./pole	NJ g a o XT x O en X Q - «λ	NJ X x o o . o G O o	-JX o o O en x o 1 Ό	NJ O O •’ζΤ . ra G o o
-P «0 •o w έ	Ό O E			•	o
zx N . C 0) -P c r4 <S ; -P i 0 E r;				en KD
>1 β M 'Λ ä 1 w	O Φ ! M o N >			G O z o- r~> o	o z <c r> ľr r> O
i *° 1 H----	G Ο» o r*J en	o m CN	O o Γ-) en	CO o m en

Tabuľka 10

TJ O ε m * •p 1 o e jz

O *—		*— V)
U3O tO	iDTD	“O
• · · ro ·	....	• *-4 · uo zr
*«0 zr cd zr	,-,νοζι:'-'	cxikozr o·—«
CO CXJ · ·—'	<Λ ΜΕ	co · CXJ
• -s—'CO	. · ·	• XD ··—' CO
rc	X'-' x	CO CM
cxj m r— •’C-	CkJ </> kO TT	-•cr -»—<
·—’ · lO *—CO	<χ -tn·—'	,- —xo*— ·
zr · to ·	x	— i/> · to o
^Q· w—1 Γ— · CD	lo >—< r<	co -r— ··—<
kĎ'-' ZJĽ	\D*-* o	-x x
·' “——H ·	. . .	□X <—4 -·—1 ·
ro co ·*—	co < z-» co	CXJ*-**-*-*-—
mx> ό	ιΏΌ ·	*-* td ε
• · -ΓΟ ·	. . -f—	oo ·Γ^ ·
*—<43zr cnzr	->ox σ>	r^uoxcnx
E CXJ · ·—«	E CM ·	• · CXJ · i—<
	- .<ztx	coto*^r—
ZĽ —	X 'k
co <λ f— · cn	CD to CO	. -r— -r*
*-* -CXJ *—·—< tO	s-χ -CXJ *— t0	*— — ^*co
zr ·-*-> · ·	X · <Z> -	e e · ·
t* eor>« · CD 2C	uococx -X	• ·Γ^ -CO
G) x zr	σ> x x·—<	xi zr
• CXJ -<·—«	• CXJ -·—«*-*	«q-co -·—< ·
	C\> *-**—*-*	si* *— — S—* *—
• ir> OCH	» 10 1—4	m ε
ÓCO ‘CO -o	CXJ CXJ -CXJi—«	cxji— -o -
r^coxuox ·	N-CDXCO ·	cncoxtxz
1 o	• »·?-< · C5	• · · r~*4
cxj ro 'r-	cxj ro *-* r— ·—<	CM CO '-'Γ'χ

co *— *— . LOO tO	CD O*
• . .sg· -	- -O	• to
*—tozr ozr	x-stO ·—<	*“s -
ε cxj ·—«	to	tozr
• -s-*C0—^	• -CO	- ^—4
T* *—	X'-' .	x
čo - r— ·	CXJ tO CD	CXJ
s-* · CXJ — CO	%-x	^xO
X · E	x ·	r-^4
m co r** -co	cxj cxj r—	cr» ·
co x X	r—	r— o
• CXJ -	• · z—*	• t—5
CXJ	CO CO*— í/3	ro
• to E	co to -	•
r-~CO -CO ·	- - -x	· *—
-e C0XU3X	Λ CO-L. «Τ·	*** ε
- “4	E	E -
CXJ CO *-* !—. *-*	• · '	•zr
X r·'.. T-<	xco
- -O -o*—	l/> ’-H ·—«	00·—«
x> *—\£> *—CXJ 10 E to ‘“O - ·	— -kD X ‘ · o	So* S_*
• -kD -CO X	W COkD.—<	o
	o x	o ·—«
ČXJCXJ -CXJ ·*-*	•CXJ · ·	co co
> x-# r z~x·	co *-* *— «**
io E CT>	> «Λ E	1 t <43 O
co r— - cr* ·. o	kO'tí· · -
OiuO^uOX ·	cocoxx	r—CD
. . i—í -CXJ o	• ••—«CO	• ·
·—< CO «—' r^· -r ·—<	CXJ CO *-***-*’	cxj r*

Q CO ro

O

*o

O

rxj ’C co lD 'C kO

Priemyselná využiteľnosť

Predkladaný zlúčeniny, ktoré odolnosti (MDR)· týchto zlúčenín a ^prípravkov, ktoré vynález poskytuje vykazujú účinnosť Vynález poskytuje farmaceutický použiteľné modulátorov multidrogovej syntetické postupy príprav postupy príprav farmaceutických a veterinárnych ich obsahujú.

Claims (10)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Derivát piperazíndiónu všeobecného vzorca I:

   kde p = 0 alebo 2;

   všetky R^a až R^e, rovnaké alebo odlišné, sa môžu zvoliť zo skupín H, ^ci“^c6 alkyl nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo niekoľkými halogénmi, ^ci~^c6 alkenyl, ^ci“^c6 alkoxy, ^ci“^c6 alkyltio, halogén, hydroxy, nitro, prípadne substituovaný fenyl, kyano, -CH2OH, -CH2COOH; -COOR¹¹, -NHCOR¹¹, -NHSO2R¹³, -SO2R¹³, -CON(R^1XR¹²), -SOR¹³, -δΟ^ίΚ¹^¹²) , -N(R^1:LR¹²), -O(CH2 )_nN(R¹¹R¹² ) , -O(CH2^COOR¹¹, -OCOR¹¹, -CHjOCOR¹¹, -CH^HCOR¹¹, -CH2NHCOOR¹³, -CH2SR^1:L, -CH2SCOR^1:?·, -Cl^SÍO^R¹³, kde m = 1 alebo 2, -CH2NHCO(CH2)nCOOR¹¹, -N(R^1:L )COR¹² , -NHCOCF3 , -NHC0(CH₂)_nC00R¹¹, -NHCO(CH2 )nOCOR^i:L a -NHCO(CH2 )_nOCOR^1:L ; kde n = 0 alebo celé číslo 1 až 6, všetky R^1X a R^X2 sú nezávisle na sebe H alebo C^-Cg alkyl a R¹³ je C^-Cg alkyl; alebo ktorékoľvek R^a a R*³ alebo R^ a R^c alebo R^c a R^ alebo R^ a R^e spolu tvoria metyléndioxyskupinu, alebo tvoria spolu s atómom uhlíka, na ktorý sú naviazané, benzénový kruh alebo prípadne substituovaný benzénový kruh;

   (ii) 5- alebo 6-členná heterocyklická skupina s obsahom najmenej jedného heteroatómu zvoleného z 0, N a S, pričom tento heterocyklus môže byť fúzne spojený s benzénovým kruhom,;

   (iii) ^Ci^-Cg alkyl alebo C₅-Cy cykloalkyl; alebo (iv) C₅~Cq cykloalkenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný C₂-C₆ alkenylom;

   R² je H, ^ci^_c6 alkyl prípadne substituovaný skupinou N(R^i:lR¹²), C₃-C₆ cykloalkyl, C₂-C₆ alkenyl, -C00R¹¹, kde R¹¹ má vyššie uvedený význam alebo predstavuje fenyl definovaný ako v bode (i), ale nepredstavuje H ak R¹ je nesubstituovaný fenyl; a jedna zo skupín R³ a R⁴ je H a druhá je skupina všeobecného vzorca A:

   kde q je celé číslo 1 až 4, r = 0 alebo 1 a R⁵ a R⁶, sú rovnaké alebo odlišné a sú H alebo Cj^-Cg alkoxy, alebo spolu R⁵ a R⁶ tvoria metyléndioxyskupinu; a ----- predstavuje dvojitú väzbu alebo ak pre R¹ platí definícia bodu (i) je ----- dvojitá alebo jednoduchá väzba; alebo farmaceutický prijatelné soli definovaných látok.
2. 2. Zlúčenina podía nároku 1, kde R¹ je fenylová skupina definovaná ako v bode (i), kde jeden zo substituentov R^a až R^e je zvolený zo skupín hydroxy, C₁-C_g alkoxy, -NHCOR¹¹,

   -C00R¹¹, -N(R^1:LR¹²), -0(CH2)nN(R^lľR¹²) , -SO2R¹³,

   -CON(R^1:LR¹²) , -N0₂, -SO₂N(R^X1R¹²) , -SOR¹³, -N(R¹¹)C0R¹² a halogén a ostatné štyri zo substituentov R^a až R^e sú H.

   , η
3. 3. Zlúčenina podlá nároku 1 alebo 2, kde R je fenylová skupina definovaná ako v bode (i), kde všetky substituenty R^a až R^e sú H, alebo jeden z R^a, R^b a R^c je halogén alebo Cj-Cg alkoxy, ostatné z R^a až R^e sú H; alebo R¹ je pyridyl, furyl alebo tienyl;

   R² je H, CHg, cyklopropyl alebo fenyl; a jedna z R³ a R⁴ je H a druhá je skupina všeobecného vzorca A, kde q = 2 a obidve R⁵ a R⁶ sú metoxy.
4. 4. Zlúčenina podľa nároku 1, 2 alebo 3, kde R^X je 4-pyridyl, 3-furyl, 2-tienyl alebo 3-tienyl.
5. 5. Zlúčenina zvolená z:

   N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl)-4-((3 Z,6Z)-6-benzylidén-l-etyl-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid hydrochlorid (9112)

   N- (4- (2- (6,7-Dimétoxy-l ,2,3,4-tetrahydro-2-i zochinolyl) etyl) - fenyl)-4-((3Z,6Z)-l-benzyl-6-benzylidén-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid hydrochlorid (9113)

   N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl)-4-((3Z,6Z)-6-benzylidén-l-cyklopropylmetyl-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid hydrochlorid (9114)

   N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl)-4-((3Z,6Z)-6-(3-furylmetylén)-l-metyl-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid hydrochlorid (9108)

   N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl)-4-((3Z,6Z )-6-(4-metoxybenzylidén)-l-metyl-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid hydrochlorid (9109)

   N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl)-4-((3Z,6Z)-6-(4-chlórbenzylidén)-l-metyl-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid hydrochlorid (9091)

   N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl)-4-((3Z,6Z)-6-(2-chlórbenzylidén)-l-metyl-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid hydrochlorid (9092)

   N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl)-4-((3Z,6Z)-6-(3-chlórbenzylidén)-l-metyl-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid hydrochlorid (9093)

   N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2~izochinolyl)etyl)fenyl)-4-((3Z,6Z)-l-metyl-2,5-dioxo-6-(3-pyridylmetylén)-3-piperazinylidén)metylbenzamid hydrochlorid (9110)

   N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl)-4-((3Z,6Z)-l-metyl-2,5-dioxo-6-(3-tienylidén)-3-piperazinylidén)metylbenzamid hydrochlorid (9111)

   N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl )-3-( (3Z ,6Z)-l-metyl-2,5-dioxo-6,-(3-ťienylidén)-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9155)

   N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-l-metyl-2,5-dioxo-6-(3-tienylidén)-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9160)

   N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl)-3-((3Z,6Z )-6-(3-chlórbenzylidén)-l-metyl-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9157)

   J

   N-(4-(2—(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-6-(2-chlórbenzylidén)-l-metyl-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9158)

   N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-6-(3-futylmetylén)-l-metyl-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9159)

   N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-6-(3-metoxybenzylidén)-l-metyl-2,5-dioxo-3-piperazinylidénJmetylbenzamid (9156)

   N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-6-benzylidén-l-etyl-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9139)

   N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-6-benzylidén-l-cyklopropylmetyl-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9141)

   N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl)-4-((3Z,6Z)-l-alyl-6-benzylidén-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9178)

   N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl )-3-( (3Z, 6Z )-l-alyl-6-b'enzylidén-2,5-dioxo-3-pipeŕazinylidén)metylbenzamid (9179)

   N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl)-4-((3Z,6Z)-l-metyl-6-(2-naftyl)metylén-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9193)

   N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl)-4-((3Z, 6Z)-l-metyl-6-(1-naftyl)metylén-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9194)

   I

   N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-l-metyl-6-(1-naftyl)metylén-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9195)

   N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl)-4-((3Z,6Z)-6-(2-furyl)metylén-l-metyl-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9196)

   N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-6-(2-furyl)metylén-l-metyl-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9197)

   N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl)-4-((3Z,6Z)-l-metyl-6-(l-metyl-3-pyrolyl)metylén-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9198)

   N-(4-(2-(6 ,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-l-metyl-6-(l-metyl-3-pyrolyl)metylén-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9199)

   N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-l-metyl-6-(2-naftyl)metylén-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9209)

   N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl). fenyl)-4-((3Z,6Z)-l-metyl-6-(l-metyl-3-indolyl)metylén-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9210)

   N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-l-metyl-6-(3-metylbenzo(b)tién-2-yl)metylén-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9211)

   N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-l-metyl-6-(l-metyl-3-indolyl)metylén-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9214) (

   N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl)-4-((3Z,6Z)-l-metyl-6-(3-metylbenzo(b)tién-2-yl)metylén-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9215)

   N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-6-benzylidén-l-metoxykarbonylmetyl-2,5-dixo-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9217)

   N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl)-4-((3Z,6Z)-l-metyl-6-(2-metylpropylidén)-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9228)

   N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl)-4-((3Z,6Z)-l-metyl-6-cyklohexylmetylén-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9229)

   N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-l-metyl-6-cyklohexylmetylén-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9230)

   N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl )-4-((3Z,6Z)-l-metyl-2,5-dioxo-6-pentylidén-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9231)

   N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl )-3-((3,Z,6Z)-l-metyl-2,5-dioxo-6-pentylidén-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9232)

   N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl )-3-( (3Z,6Z)-l-metyl-6-(2-metylpropylidén)-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9233)

   N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl )-4-((3Z,6Z)-6-(3,3-dimetylbutylidén)-l-metyl-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9234)

   N- (4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl )-3-((3Z,6Z)-6-(3,3-dimetylbutylidén)-l-metyl-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9235)

   N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl) fenyl)-4-((3Z,6Z)-6-((4S)-4-izopropenyl-l-cyklohexenyl)metylén-l-metyl-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9236)

   N- (4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-6-benzylidén-l-karboxymetyl-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9241)

   N- (4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-6-((4S)-4-izopropenyl-l-cyklohexenyl)metylén-l-metyl-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9250) * N-(4-(2-(6 ,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)-

   -3-( ( 3Z,6Z)-l-metyl-6-(2-naftyl)metylén-2,5-dioxo-3-piperazi- * nylidén)metylbenzamid (9260)

   N-( 4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)-4-( (3Z,6Z)-l-metyl-6-(2-naftyl)metylén-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9261)

   N- (4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)-3-(( 3Z,6Z)-l-metyl-2,5-dioxo-6-(3-fenylpropylidén)-3-pipera^r zinylidén)metylbenzamid (9266) e

   N- (4- (2- (6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)-4-((3Z,6Z)-l-metyl-2,5-dioxo-6-(3-fenylpropylidén)-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9267)

   N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-6-(4-acetoxybenzylidén)-l-metyl-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9272)

   N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-6-(3-acetoxybenzylidén)-l-metyl-2,5-dioxo-3-piperazinylidénjmetylbenzamid (9273)

   N- (4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-6-(2-acetoxybenzylidén)-l-metyl-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9274)

   N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-6-benzylidén-l-(2-dimetylaminoetyl)-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9275)

   N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl)-3-((3Z, 6Z)-6-(4-hydroxybenzylidén)-l-metyl-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9276)

   N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4~tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl)-3-((3Z, 6Z)-6-benzylidén-l-etoxykarbonylmetyl-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9299)

   N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-6-(2-hydroxybenzylidén)-l-metyl-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9300)

   N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-6-(3-hydroxybenzylidén)-l-metyl-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9301)

   N-(4-(2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl)-3-((3Z,6E)-l-metyl-2,5-dioxo-6-pentylidén-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9306)

   N- (4- (2-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolyl)etyl)fenyl)-3-((3Z)-l-metyl-6-benzyl-2,5-dioxo-3-piperazinylidén)metylbenzamid (9308)
6. 6. Farmaceutický alebo veterinárny prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo a ako základnú účinnú zložku zlúčeninu nárokovanú v ktoromkoľvek z predchádzajúcich nárokov.
7. 7. Spôsob prípravy zlúčeniny definovanej v nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde R¹, R² všeobecného sú vzorca III:

   definované v nároku

   1, so zlúčeninou (ΠΙ) kde jedna z R⁷ a R⁸ je H a druhá je -CHO, a q, r, R⁵ a R⁶ sú definované ako v nároku 1; v prítomnosti zásady v organickom rozpúšťadle; a ak je to žiadúce, prevedenie výslednej zlúčeniny na farmaceutický prijateľnú soľ.
8. 8. Použitie zlúčeniny definovanej v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 5 ako modulátora multidrogovej odolnosti.
9. 9. Použitie zlúčeniny definovanej v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 5 pri príprave liečiva určeného na moduláciu multidrogovej odolnosti.
10. 10. Zlúčenina všeobecného vzorca III:

    (m) kde q, r, R⁵ a R⁶ sú definované ako v nároku 1 a jedna z R⁷ a R⁸ je H a druhá je -CHO.