HUT77943A

HUT77943A - 2,5-Dioxo-piperazin-származékok, eljárás előállításukra és alkalmazásuk, valamint közbenső termékei

Info

Publication number: HUT77943A
Application number: HU9800398A
Authority: HU
Inventors: Philip Anthony Ashworth; Stephen James Brocchini; Sukhjit Hunjan; Ian Andrew Pretswell; Hamish Ryder
Original assignee: Xenova Limited
Priority date: 1994-12-23
Filing date: 1995-12-22
Publication date: 1998-12-28
Also published as: CN1175253A; CA2207500A1; FI972660A0; ZA9510909B; BG101602A; NZ297847A; GB9426224D0; EP0799222A1; WO1996020190A1; PL320916A1; FI972660A; IL116525A0; SK83697A3; AU4310096A; JPH10511384A; NO972937L; CZ190097A3; NO972937D0; AU698828B2; BR9510410A

Description

A találmány a nagyszámú gyógyszerrel vagy gyógyszerhatóanyaggal szembeni rezisztencia (a továbbiakban: multi-drog rezisztencia; MDR) modulátoraiként alkalmazható vegyületekre, a vegyületek előállítási eljárásaira, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyszer- és állatgyógyászati készítményekre vonatkozik.

A tumorok bizonyos citotoxikus szerekkel végzett kezeléssel szembeni rezisztenciája a rákos betegek eredményes kemoterápiás kezelésének komoly akadályát képezi. Egy tumor rezisztenssé válhat a korábbi kezelések során már alkalmazott citotoxikus szerekkel szemben. A tumor olyan citotoxikus szerekkel szemben is kifejleszthet belső rezisztenciát vagy keresztrezisztenciát, amely citotoxikus szerek hatásának a tumor a korábbiakban még nem volt kitéve, és amely citotoxikus szerek szerkezetileg vagy hatásmechanizmusukat tekintve nem állnak kapcsolatban a tumor korábbi kezelésében alkalmazott hatóanyagokkal .

Hasonló módon bizonyos patogének is rezisztenssé válhatnak az olyan gyógyszerhatóanyagokkal szemben, amelyeket az ilyen patogének által okozott betegségek vagy rendellenességek korábbi kezelésében alkalmaztak. Ezenkívül a patogének ugyancsak kifejleszthetnek belső rezisztenciát vagy keresztrezisztenciát az olyan gyógyszerhatóanyagokkal szemben is, amelyek hatásának a korábbiakban még nem voltak kitéve. Ilyenek például a malária, a tuberkulózis, a leishmaniosis és az amóbás dizentéria multi-drog rezisztens formái.

Ezeket a jelenségeket nevezzük együttesen multi-drog re-V A zisztenciának (MDR). Amint azt a későbbiekben részletesen tárgyaljuk, az MDR alapjául szolgáló mechanizmusban szerepet játszik egy plazma membrán glikoprotein (P-gp). A P-gp hatóanyagkötő tulajdonságokkal rendelkezik. Bizonyos az MDR módosítására képes szerek ezért felhasználhatók a hatóanyagoknak a vér-liquor gáton történő átjutásának elősegítésére, valamint az AIDS és az AIDS-hez kapcsolódó komplex betegség kezelésére.

A multi-drog rezisztencia módosítására alkalmazott anyagokat rezisztenciamódosító szereknek (resistance modifying agents; RMA) hívjuk. A túlságosan hosszú ideje alkalmazott rezisztenciamódosító szereknek az a hátrányuk, hogy az ilyen hatóanyagok gyakran gyenge farmakokinetikai profillal rendelkeznek és/vagy toxikusak a multi-drog rezisztencia módosításához szükséges koncentrációkban.

Azt találtuk, hogy bizonyos típusú dioxo-piperazin-származékok a multi-drog rezisztenciát módosító hatással rendelkeznek. A jelen találmány egy olyan (I) általános képletű dioxo-piperazin-származékra vagy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójára vonatkozik, amelynek képletében r! jelentése (i) egy (a) általános képletű csoport, ahol p értéke 0 vagy 2;

Ra' ^b' Rd ®^s ^e mindegyikének jelentése azonosan vagy különbözően, egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkenil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil4

-tio-csoport, halogénatom, hidroxi-, nitro-, adott esetben szubsztituált fenilcsoport, ciano-, hidroxi11 .11

-metil-, karboxi-metil-csoport, -CO₂R , -NHCOR ,

-nhso₂r¹³, -so₂r¹³,

-CON (R¹¹R¹²) ,

-SOR¹³,

12

-SO₂N(R R ),

-N(R^UR¹²) ,

-0 (CH₂) _nN (R¹¹R¹²)

-0 (CH₂)_nCO₂R¹¹, -0C0R¹¹,

-ch₂nhcoor¹³,

-ch₂sr¹¹,

-CH₂NHC0(CH₂)_nCO₂R

-CH₂OCORⁿ,

-CHjSCOR¹¹,

-N (R¹¹) COR¹²,

-NHCO (CH₂)_nC0₂R , 11 -NHCO (CH₂)_nOCOR

-CH₂NHCORⁿ,

-CH₂S(0)_mR¹³, -nhcocf₃, vagy

-NHCO(CH₂)_n0R általános képletű csoport, ahol m értéke 1 vagy 2, n értéke 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6,

12

R és R mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; és

R jelentese 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy R_a és R_b, R_b és R_c, R_c és R_d vagy R_d és R_e együtt metilén-dioxi-csoportot képez, vagy azokkal a szénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, egy adott esetben szubsztituált benzolgyűrűt képez;

(ii) öt- vagy hattagú, adott esetben benzolgyűrűhöz kondenzált, legalább egy oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatomot tartalmazó heterociklusos csoport;

(iii) 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport; vagy (iv) adott esetben 2-6 szénatomos alkenilcsoporttal szubsztituált 5-7 szénatomos cikloalkenilcsoport;

• ·

R jelentése hidrogénatom, adott esetben egy fentiekben meg11 12 határozott -N(R R ) általános képletű csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy -COOR¹¹ általános képletű csoport, ahol

R¹¹ jelentése a fentiekben meghatározott vagy egy fentiekben meghatározott fenilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R¹ jelentése szubsztituálatlan fenilcsoport, akkor R^^ jelentése hidrogénatomtól eltérő; és

4

R és R egyikének jelentése hidrogénatom, és a másik egy (A) általános képletű csoport, ahol q értéke 1, 2, 3 vagy 4, r értéke 0 vagy 1, valamint r5 és R^ jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, vagy 5 6

R és R együtt metilén-dioxi-csoportot képez; és --- jelentése kettős kötés, vagy ha R¹ jelentése az (i) pontban meghatározott, kettős kötés vagy egyes kötés.

Az 1-6 szénatomos alkilcsoportok egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek. Egy 1-6 szénatomos alkilcsoport jellegzetesen egy 1-4 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil- vagy fcerc-butil-csoport. A halogénatom kifejezés például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent.

Egy 1-6 szénatomos alkoxicsoport jellegzetesen egy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, szek-butoxi- vagy terc-butoxi-csoport.

- 6 Egy 2-6 szénatomos alkenilcsoport jellegzetesen egy 2-4 szénatomos alkenilcsoport, amilyen például a vinil-, az 1-propenilés az allilcsoport.

A heterociklusos csoport például piridil-, pirrolil-, furil- vagy tienilcsoport lehet, amely a gyűrűatomok bármelyikén keresztül kapcsolódhat. Az ilyen heterociklusos csoportok közé tartoznak például a következők: 2-piridil-, 3-piridil-, 4-piridil-, 2-furil-, 3-furil-, 2-tienil- és 3-tienilcsoport.

q értéke 1, 2, 3 vagy 4, előnyösen 1 vagy 2.

6

R és R jelentése előnyösen azonos és előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport, például metilcsoport.

Amennyiben R¹ jelentése az (i) pontban meghatározott, a fenilcsoport szubsztituálatlan vagy a 2-6 pozíciók közül egyben vagy többen szubsztituált. Az egyszeresen szubsztituált fenilcsoport a 2-6 pozíciók bármelyikében, például a 3-as vagy 4-es helyzetben, különösen a 4-es pozícióban hordozhatja a szubsztituenst. így például ha a fenilcsoport egyszeresen szubsztituált, az Ra^-Re csoportok egyikének, előnyösen az R_b vagy az R_ccsoportnak, különösen előnyösen az R_c csoportnak a jelentése hidrogénatomtól eltérő. Amennyiben a fenilcsoport egyszeresen szubsztituált, az R_&-R_e csoportok egyikének jelentése előnyösen halogénatom, például klór-, bróm- vagy fluoratom; 1-6 szénatomos alkoxicsoport, például metoxicsoport; vagy egy -NHAc képletű acetil-amino-csoport, amelyben Ac jelentése acetilcsoport.

A fenilcsoport ezenkívül például 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,63,4- vagy 3,5-diszubsztituált, továbbá 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6vagy 3,4,5-triszubsztituált is lehet. Ha a fenilcsoport kétsze• · ·

- Ί résén szubsztituált, akkor az R_a-R_e csoportok közül háromnak a jelentése hidrogénatom és kettőnek a jelentése hidrogénatomtól eltérő. Például R_a és R_b, vagy R_a és R_c, vagy R_a és R_d, vagy R_aés R_e, vagy R_b és R_c, vagy R_b és R_d jelentése hidrogénatomtól eltérő, míg az előbbi esetek mindegyikében az R_a-R_e csoportok közül a másik három jelentése hidrogénatom.

Ha a fenilcsoport háromszorosan szubsztituált, akkor az R_a-R_e csoportok közül kettőnek a jelentése hidrogénatom és háromnak a jelentése hidrogénatomtól eltérő. Például R_a, R_b és R_c, vagy R_a, R_b és R_d, vagy R_a, R_b és R_e, vagy R_b, R_c és R_d jelentése hidrogénatomtól eltérő, míg az előbbi esetek mindegyikében az R_a~R_e csoportok közül a másik kettő jelentése hidrogénatom.

Az (I) általános képletű vegyületek egyik előnyös sorozatában R_a~R_e mindegyikének jelentése hidrogénatom. A vegyületek egy másik előnyös sorozatában R_a-R_e közül egynek a jelentése hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, nitrocsoport, -NHCOR¹¹, __ 11 »t/„11„12. „ ,__rT . „ ,_11„12 __ „13 __._T.„11„12.

—CO2R , —N (R R ) , -O (CH2) _nN (R R ) , —SO2R , —CON (R R ) , -SO2N (R¹¹R¹²) , -SOR'*’³, -N (R¹¹) COR¹² általános képletű csoport vagy halogénatom, és R_a~R_e közül a másik négynek a jelentése hidrogénatom. Az alkoxicsoport például metoxi- vagy butoxi-csoportot jelent. Az -NHCOR¹¹ általános képletű csoport jelentése jellegzetesen acetil-amino-csoport. A -CO2R¹¹ általános képletű csoport jelentése jellegzetesen karboxi- vagy metoxi-karbonil11 12

-csoport. Az -N (R R ) általános képletű csoport jelentése 11 12 jellegzetesen dimetil-amino-csoport. A -CON(R R ) általános képletű csoport jelentése például amino-karbonil-csoport. Az

-SO₂R általános képletű csoport jelentése jellegzetesen mell 12 til-szulfonil-csoport. Az -SO₂N (R R ) általános képletű csoport jelentése például (dimetil-amino)-szulfonil-csoport. Az

-SOR általános képletű csoport jellegzetesen metil-szulfinil11 12

-csoport. Az -N(R ) COR általános képletű csoport jelentése például JV-metil-(terc-butil-karbonil)-amino-csoport. A halogénatom jellegzetesen fluor- vagy klóratom. Előnyösen R_c jelentése alkoxicsoport, különösen előnyösen metoxi- vagy butoxi-csoport; -NHCOR¹¹ általános képletű csoport, különösen előnyösen acetil-amino-csoport; -CO^¹¹ általános képletű csoport, különösen előnyösen karboxicsoport vagy metoxi-karbonil-cso11 12 port; -CON(R R ) általános képletű csoport, különösen előnyöli 12 sen amino-karbonil-csoport; nitrocsoport; -N (R R ) általános képletű csoport, különösen előnyösen dimetil-amino-csoport;

-SOR általános képletű csoport, különösen előnyösen metil11 12

-szulfinil-csoport; -SO₂N(R R ) általános képletű csoport, különösen előnyösen (dimetil-amino)-szulfonil-csoport; vagy halogénatom, különösen előnyösen fluor- vagy klóratom; valamint R , R_b, R_d és R_e mindegyikének jelentése hidrogénatom.

Az előnyös vegyületek fentiekben említett sorozataiban R_a-R mindegyikének jelentése hidrogénatom, vagy R_a~R_e közül egynek vagy kettőnek a jelentése hidrogénatomtól eltérő, míg a többinek a jelentése hidrogénatom. Például R_a, R_b és R_c egyikének jelentése hidrogénatomtól eltérő. Egy másik megoldás értelmében R_a és R_c, vagy R_b és R_d jelentése hidrogénatomtól eltérő. Az R_a~R_e közül a hidrogénatomtól eltérő egynek vagy kettőnek az előnyös jelentése — egyebek mellett — alkoxicsoport, például metoxi- vagy butoxi-csoport, halogénatom, például klór- vagy

12 11 13 fluoratom, hidroxicsoport, -N (R R ), -CO₂R , -CH₂SCOR , -CH₂SRⁿ, -NHCOR¹¹, -0 (CH2) nN (R^1;LR¹²) , -0 (CH2) _nCO₂R^U,

-CH₂NHCO (CH₂)_nCO₂R¹¹, -NHCOCH^R¹¹, -NHCOCH2OCOR¹³, -CH2NHCOOR¹³általános képletű csoport vagy trifluor-metil-csoport.

Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyekben R_a, R_b, R_d és R_e mindegyikének jelentése hidrogénatom, R_c jelentése hidrogénatom, metoxi-, acetil-amino-, karboxi-, metoxi-karbonil-, amino-karbonil-, nitro-, dimetil-amino-, metil-szulfonil-, metil-szulfinil- vagy (dimetil-amino)-szulfonil-csoport. Ugyancsak előnyösek azok a vegyületek, amelyekben R_a-R_e mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, halogénatom, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, nitro-, trifluor-metil-csoport, „_rT ____13 -ch₂scor ,

-0 (CH₂)_nN(R^UR¹²) ,

-C^SR¹¹, 11 τ,ΙΙ —CO 2 R ,

-OCOR

-O(CH₂)_nCO₂R ,

-ch₂nhco (CH₂)_nCO₂R

-NHCO (CH₂)_nOR¹¹, -N(R¹¹R¹²), -NHCO (CH2) nOCOR^U, -NHCO (CH2) _nCO₂Rⁿ13 és -CH₂NHCO₂R általános képletű csoport, vagy R_a és R_b, R_b és R_c, R_c és R_d, illetve R_d és R_e azzal a szénatommal együttesen, amelyhez kapcsolódik, egy adott esetben szubsztituált benzolgyűrűt képez. Még előnyösebben R_a és R_b jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, nitrocsoport vagy halogénatom; R_c jelentése hidrogénatom, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxicsoport,

-0 (CH₂)_nN(R¹¹R¹²) , -OCOR¹³, -0 (CH2) nCO2R¹¹, -CH2NHCO (CH₂) _nCO₂Rⁿ,

-NHCO (CH₂)_nOR¹¹, -NHCO (CH2) hOCOR¹¹, -N(RⁿR¹²), -CH2NHCO₂R¹³, 11 11

-CH₂SR vagy -NHCOR általános képletű csoport; R_d jelentese hidrogén-, halogénatom, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, -CH₂SCOR¹³, -CH^R¹¹ vagy -CO-^R¹¹ általános képletű csoport; és

R_e jelentése hidrogénatom, nitrocsoport vagy halogénatom.

Ha az R -R^ közül két szomszédos szubsztituens azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, benzolgyűrűt képez, akkor a benzolgyűrű szubsztituálatlan vagy a fentiekben az R_a-R esetén meghatározottak szerint szubsztituált lehet. A benzolgyűrű a fenilcsoporttal együtt egy adott esetben szubsztituált naftilcsoportot képez.

Az egyik megoldás értelmében az (I) általános képletben R¹jelentése szubsztituálatlan vagy a 2-es, 3-as vagy 4-es helyzetben klóratommal vagy metoxicsoporttal egyszeresen szubsztituált fenilcsoport, vagy piridil-, furil- vagy tienilcsoport,

R jelentése hidrogénatom, metil-, ciklopropil- vagy fenilcso3 4 port, valamint R és R egyikének jelentése hidrogénatom, és a másik egy olyan (A) általános képletű csoportot jelent, amelyben q értéke 2, valamint R⁵ és R⁶ mindegyikének jelentése metoxicsoport.

Egy második megoldás értelmében R¹ jelentése szubsztituá2 latlan fenilcsoport, R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3 előnyösen metilcsoport, fenil- vagy ciklopropilcsoport, R je4 lentése hidrogénatom, és R jelentese egy olyan (A) általános 5 6 képletű csoport, amelyben q értéke 2, valamint R és R mindegyikének jelentése metoxicsoport.

Egy harmadik megoldás értelmében R¹ jelentése egy fentiekben meghatározott szubsztituált fenilcsoport, vagy furil-, tie2 3 nil- vagy piridilcsoport, R jelentése hidrogénatom, R jelen4 tése hidrogénatom, és R jelentése egy olyan (A) általános kép5 6 letű csoport, amelyben q értéke 2, valamint R és R mindegyi11 kének jelentése metoxicsoport.

Egy negyedik megoldás értelmében jelentése egy fentiekben meghatározott szubsztituált fenilcsoport, vagy furil-, tie2 4 nil- vagy piridilcsoport, R jelentése hidrogénatom, R jelen3 tése hidrogénatom, és R jelentése egy olyan (A) általános kép5 6 letű csoport, amelyben q értéke 2, valamint R és R mindegyikének jelentése metoxicsoport.

Egy ötödik megoldás értelmében R¹ jelentése szubsztituá2 latlan fenilcsoport, R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 4 előnyösen metilcsoport, fenil- vagy ciklopropilcsoport, R je3 lentése hidrogénatom, és R jelentése egy olyan (A) általános képletű csoport, amelyben q értéke 2, valamint R⁵ és R⁶ mindegyikének jelentése metoxicsoport.

Ha a fenti megoldásokban R¹ jelentése furil-, tienil- vagy piridilcsoport, ez előnyösen 3-furil-, 2-tienil-, 3-tienilvagy 4-piridilcsoport.

Az alábbiakban bemutatjuk az (I) általános képletű vegyületek néhány egyedi példáját (a vegyületek számozása kapcsolódik a leírás további részeihez):

N- {4-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-etil]-fenil}—4 —{[(3Z, 6Z)-6-benzilidén-l-etil-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid—hidroklorid (9112. vegyület);

N- {4-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-etil]-fenil}-4-{[(3Z,6Z)-l-benzil-6-benzilidén-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid—hidroklorid (9113. vegyület);

N- {4-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-etil]-fenil}-4-{[(3Z,6Z)-6-benzilidén-l-(ciklopropil-metil)12

-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid—hidroklorid (9114. vegyület);

N- {4-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-etil]-fenil}-4-[{(3Z, 6Z)-6-[(3-furil)-metilén]-1-metil-2,5-dioxo-3-piperazinilidén}-metil]-benzamid—hidroklorid (9108. vegyület);

N- {4-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-etil]-fenil}-4-{[(3Z,6Z)-6-(4-metoxi-benzilidén)-l-metil-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid—hidroklorid (9109.

vegyület);

N- {4-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-etil]-fenil}-4-{[(3Z,6Z)-6-(4-klór-benzilidén)-l-metil-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid—hidroklorid (9091.

vegyület);

JV-{4- [2- (6, 7-dimetoxi-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-izokinolil) -etil]-fenil}-4-([(3Z,6Z)-6-(2-klór-benzilidén)-l-metil-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid—hidroklorid (9092. vegyület);

N-(4-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-etil]-fenil}-4-{[(3Z,6Z)-6-(3-klór-benzilidén)-l-metil-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid—hidroklorid (90 93.

vegyület);

N-{4-[2-(6, 7-dimetoxi-l,2,3, 4-tetrahidro-2-izokinolil)-etil]-fenil}—4 —[{(3Z,6Z)-l-metil-2,5-dioxo-6-[(3-piridil)-metilén]-3-piperazinilidén}-metil]-benzamid—hidroklorid (9110 vegyület);

N-{4-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)13 etil]-fenil}-4-{[(3Z,6Z)-1-metil-2,5-dioxo-6-(3-tienilidén)-3 piperazinilidén]-metil}-benzamid—hidroklorid (9111. vegyület)

N-{4-[2-(6, 7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)etil]-fenil}-3-{[(3Z,6Z)-l-metil-2,5-dioxo-6-(2-tienilidén)-3 piperazinilidén]-metil}-benzamid (9155. vegyület);

N- {4-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)etil]-fenil}-3-{[(3Z, 6Z)-l-metil-2,5-dioxo-6-(3-tienilidén)-3 piperazinilidén]-metil}-benzamid (9160. vegyület);

JV— {4— [2- (6, 7-dimetoxi-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-izokinolil) etil]-fenil}-3-{[(3Z,6Z)-6-(3-klór-benzilidén)-l-metil-2,5dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid (9157. vegyület);

Ν’- {4-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)etil]-fenil}-3-{[(3Z, 6Z)-6-(2-klór-benzilidén)-l-metil-2,5dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid (9158. vegyület);

N- {4-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)etil]-fenil}-3-[{ (3Z,6Z)-6-[(3-furil)-metilén]-l-metil-2, 5dioxo-3-piperazinilidén}-metil]-benzamid (9159. vegyület);

N-{4-[2-(6, 7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)etil]-fenil}-3-{[(3Z,6Z)-6-(3-metoxi-benzilidén)-l-metil-2,5dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid (9156. vegyület);

N- {4-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)etil]-fenil}-3-{[(3Z,6Z)-6-benzilidén-l-etil-2,5-dioxo-3piperazinilidén]-metil}-benzamid (9139. vegyület);

N- {4-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)etil]-fenil}—3—{[(3Z,6Z)-6-benzilidén-l-(ciklopropil-metil)2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid (9141. vegyület)

N- {4-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)«··« ·ν ······ » · φ «·« · ♦ J ·»« φ · ····· ·

-etil]-fenil}-4-{[(3Ζ,6Ζ)-l-allil-6-benzilidén-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid (9178. vegyület);

TV— { 4 — [2 — (6, 7-dimetoxi-l, 2,3, 4-tetrahidro-2-izokinolil) -etil]-fenil}-3-{[(3Z,6Z)-l-allil-6-benzilidén-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid (9179. vegyület);

N- {4-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-etil]-fenil}-4-[{(3Z,6Z)-1-metil-6-[(2-naftil)-metilén]-2,5-dioxo-3-piperazinilidén}-metil]-benzamid (9193. vegyület);

N- {4-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-etil]-fenil}-4-[{(3Z, 6Z)-1-metil-6-[(1-naftil)-metilén]-2,5-dioxo-3-piperazinilidén}-metil]-benzamid (9194. vegyület);

N- {4-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-etil]-fenil}-3-[{(3Z,6Z)-l-metil-6-[(1-naftil)-metilén]-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil]-benzamid (9195. vegyület);

N-{4-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-etil]-fenil}-4-[{(3Z,6Z)-6-[(2-furil)-metilén]-l-metil-2,5-dioxo-3-piperazinilidén}-metil]-benzamid (9196. vegyület);

N- {4-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-etil]-fenil}-3-[{(3Z,6Z)-6- [(2-furil)-metilén]-l-metil-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil]-benzamid (9197. vegyület);

N- {4-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-etil]-fenil}-4-[{(3Z,6Z)-l-metil-6-[(l-metil-3-pirrolil)-metilén]-2,5-dioxo-3-piperazinilidén}-metil]-benzamid (9198.

vegyület);

N-{4-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-etil]-fenil}-3-[{(3Z,6Z)-l-metil-6-[(1-metil-3-pirrolil)-metilén]-2,5-dioxo-3-piperazinilidén}-metil]-benzamid (9199.

vegyület);

N-{4-[2-(6, 7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-etil]-fenil}-3-({(3Z,6Z)-1-metil-6-[(2-naftil)-metilén]-2,5dioxo-3-piperazinilidén}-metil]-benzamid (9209. vegyület);

N-{4-[2-(6, 7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-etil]-fenil}-4-[{(3Z,6Z)-1-metil-6-[(l-metil-3-indolil)-metilén]-2,5-dioxo-3-piperazinilidén}-metil]-benzamid (9210. vegyület);

N-{4-[2-(6, 7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-etil]-fenil}-3-[{ (3Z,6Z)-1-metil-6-[(3-metil-2-benzo[b] tienil)-metilén]-2,5-dioxo-3-piperazinilidén}-metil]-benzamid (9211. vegyület);

N- {4-[2-(6, 7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-etil]-fenil}-3-[{(3Z,6Z)-l-metil-6-[(l-metil-3-indolil)-metilén]-2,5-dioxo-3-piperazinilidén}-metil]-benzamid (9214.

vegyület);

N-{4-[2-(6, 7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-etil]-fenil}-4-[{(3Z,6Z)-l-metil-6-[(3-metil-2-benzo[b]tienil)-metilén]-2,5-dioxo-3-piperazinilidén}-metil]-benzamid (9215. vegyület);

W-{4-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-etil]-fenil}-3-[{(3Z,6Z)-6-benzilidén-l-[(metoxi-karbonil)-metil]-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil]-benzamid (9217. vegyület);

N-{4-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-etil]-fenil}-4-{[(3Z,6Z)-l-metil-6-(2-metil-propilidén)-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid (9228. vegyület);

ΛΓ— {4 —[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)etil]-fenil}—4 —{ [(32,62)-1-metil-6-(ciklohexil-metilén)-2,5dioxo-3-piperazinilidén]-metil[-benzamid (9229. vegyület);

N-{4-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)etil]-fenil}-3-{[(3Z,6Z)-l-metil-6-(ciklohexil-metilén)-2,5dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid (9230. vegyület);

N-{4-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)etil]-fenil}-4-{[(32,62)-l-metil-6-pentilidén-2,5-dioxo-3piperazinilidén]-metil}-benzamid (9231. vegyület);

N-{4-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)etil]-fenil}-3-{ [(32,62)-l-metil-6-pentilidén-2, 5-dioxo-3piperazinilidén]-metil}-benzamid (9232. vegyület);

N-{4-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)etil]-fenil}-3-{[(32,62)-l-metil-6-(2-metil-propilidén)-2,5dioxo-3-piperazinilidén]-metil[-benzamid (9233. vegyület);

N-{4-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)etil]-fenil}-4-{[(32,62)-6-(3,3-dimetil-butilidén)-1-metil2.5- dioxo-3-piperazinilidén]-metil[-benzamid (9234. vegyület)

N- {4-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)etil]-fenil}—3—{[(32,62)-6-(3,3-dimetil-butilidén)-1-metil2.5- dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid (9235. vegyület)

N-{4-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)etil]-fenil}-4-{[(32,62)-6-([(4S)-4-izopropenil-lciklohexenil]-metilén}-l-metil-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]metil}-benzamid (9236. vegyület);

N-{4-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)etil]-fenil}-3-{[(32,62)-6-benzilidén-l-(karboxi-metil)-2,517 dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid (9241. vegyület);

N-{4-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)etil]-fenil}-3-{[(3Z,6Z)-6-{[(4S)-4-izopropenil-lciklohexenil]-metilén}-l-metil-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]•metil}-benzamid (9250. vegyület);

N- [2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)etil]-3-[{(3Z, 6Z)-l-metil-6-[(2-naftil)-metilén]-2,5-dioxo-3piperazinilidén}-metil]-benzamid (9260. vegyület);

N- [2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)etil]-4-[{(3Z, 6Z)-l-metil-6-[(2-naftil)-metilén]-2,5-dioxo-3piperazinilidén}-metil]-benzamid (9261. vegyület);

N-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)etil]-3-([(3Z, 6Z)-l-metil-6-(2-fenil-propilidén)-2,5-dioxo-3piperazinilidén]-metil}-benzamid (9266. vegyület);

N- [2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)etil]-4-{[(3Z,6Z)-l-metil-6-(2-fenil-propilidén)-2,5-dioxo-3piperazinilidén]-metil}-benzamid (9267. vegyület);

N- {4-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)etil]-fenil}-3-{[(3Z,6Z)-6-(4-acetoxi-benzilidén)-l-metil-2,5 dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid (9272. vegyület);

2V— {4 — [2— (6, 7-dimetoxi-l, 2,3, 4-tetrahidro-2-izokinolil) etil]-fenil}-3-{[(3Z,6Z)-6-(3-acetoxi-benzilidén)-l-metil-2,5 dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid (9273. vegyület);

N-{4-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)etil]-fenil}-3-{[(3Z_r6Z)-6-(2-acetoxi-benzilidén)-l-metil-2,5 dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid (9274. vegyület);

N-{4-[2-(6, 7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)18

-etil]-fenil}-3-[{(3Z, 6Z)-6-benzilidén-l-[2-(dimetil-amino)-etil]-2,5-dioxo-3-piperazinilidén}-metil]-benzamid (9275.

vegyület);

N-{4-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-etil]-fenil}-3-{[(3Z,6Z)-6-(4-hidroxi-benzilidén)-l-metil-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid (9276. vegyület);

N-{4-[2-(6, 7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-etil]-fenil}-3-[{(3Z, 6Z)-6-benzilidén-l-[(etoxi-karbonil)-metil]-2,5-dioxo-3-piperazinilidén}-metil]-benzamid (9299.

vegyület);

N-{4-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-etil]-fenil}-3-{[(3Z, 6Z)-6-(2-hidroxi-benzilidén)-l-metil-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid (9300. vegyület);

N-{4-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-etil]-fenil}-3-{[(3Z,6Z)-6-(3-hidroxi-benzilidén)-l-metil-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid (9301. vegyület);

N-{4-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-etil]-fenil}-3-{[(3Z,6Z)-l-metil-6-pentilidén-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid (9306. vegyület);

N-{4-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-etil]-fenil}-3-{[(3Z)-l-metil-6-benzil-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid (9308. vegyület).

Az (I) általános képletű vegyületeket egy olyan eljárással állíthatjuk elő, amelynek során egy (II) általános képletű ve1 2 gyületet — amelynek képletében R , R és---jelentése a fentiekben meghatározott — szerves oldószerben és bázis jelenlétében egy (III) általános képletű vegyülettel — amelynek kép19 létében R és R egyikének jelentése hidrogénatom, és a másik jelentése formilcsoport, valamint q és r értéke, továbbá R⁵ és g

R jelentése a fentiekben meghatározott — reagáltatunk, és kívánt esetben az így nyert vegyületet átalakítjuk egy gyógyszerészetileg elfogadható sójává.

Az alkalmas bázisok közé tartoznak például a következők:

cézium-karbonát, nátrium-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidrid, kálium-terc-butanolát és trietil-amin.

Alkalmas oldószer például az N, N-dimetil-formamid (DMF), a tetrahidrofurán (THF) és a kálium-terc-butanolát esetében a terc-butil-alkohol, valamint keverékeik.

Amennyiben oldószerként N,N-dimetil-formamidot használunk, a hőmérséklet jellegzetesen 0 ’C és refluxhőmérséklet közötti, például ha az alkalmazott bázis cézium-karbonát, 80 °C és 95 ’C közötti értékű.

Ha bázisként nátrium-hidridet vagy kálium-terc-butanolátot alkalmazunk, a reakciókeveréket jellegzetesen 0 °C-ról szobahőmérsékletre vagy 40 ’C-ra melegítjük. A reakciót 1-4 óra alatt hajtjuk végre, például 2-3 órán keresztül végezzük.

Az olyan (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben --- kettős kötést jelent, úgy állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet — amelynek képletében R¹ jelentése a fentiekben meghatározott — szerves oldószerben és bázis jelenlétében egy alkilezőszerrel reagáltatunk. Az alkilezőszer jel2 legzetesen egy R -CH₂X általános képletű alkil-halogenid, egy 2

R CH₂OSO₂CH₃ altalános képletű metánszulfonát, egy 2

R CH₂OSO₂C₆H₄pCH₃ általános képletű p-touolszulfonát vagy egy (R CH₂O)₂SO₂ általános képletű dialkil-szulfát, ahol az általá2 nos képletekben R jelentése a fentiekben meghatározott, és X jelentése halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom. Az alkalmas bázisok és oldószerek közé tartozik például a nátrium-hidrid tetrahidrofuránban vagy N, N-dimetil-formamidban, illetve ezek keverékeiben, valamint a kálium-fcerc-butanolát terc-butil-alkoholban, tetrahidrofuránban vagy N, N-dimetil-formamidban, illetve ezek keverékeiben. A reakciókeveréket jellegzetesen 0 °C-ról szobahőmérsékletre melegítjük.

Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében --- egyes kötést jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (X) általános képletű vegyületet — amelynek képletében R¹ je2 lentése a fenti (i) pontban meghatározott, és R. jelentése a fentiekben meghatározott — ecetsavanhidriddel reagáltatunk. A reakciót jellegzetesen refluxhőmérsékleten, például 1-6 órán keresztül, jellegzetesen 3 órán át végezzük. A (X) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XI) általános képletű vegyületet oldószerben, jellegzetesen kloroformban, alacsony hőmérsékleten, jellegzetesen -50 °C és -70 °C közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen -65 °C-on 1-6 órán keresztül glicin-metil-észter—hidrokloriddal reagáltatunk. Ezt követően a reakciókeveréket egy éjszaka alatt szobahőmérsékletre melegítjük, majd oldószerben, például toluolban 12-18 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralva a kívánt (X) általános képletű vegyületet nyerjük.

A (XI) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XII) általános képletű vegyületet tetrahidrofuránban előbb 0 °C hőmérsékleten, majd a reakciókeveréket egy éjszaka alatt szobahőmérsékletre melegítve foszgénnel reagáltatunk.

A (IV) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy (V) képletű 1,4-diacetil-2,5-dioxo-piperazint szerves oldószerben és bázis jelenlétében egy R¹-CHO általános képletű aldehiddel — amelynek képletében R¹ jelentése a fentiekben meghatározott— reagáltatunk.

Az alkalmas bázisok és oldószerek körébe — egyebek mellett — például a következők tartoznak: trietil-amin, cézium-karbonát, nátrium-karbonát, kálium-karbonát és nátrium-hidrid

N, N-dimetil-formamidban vagy tetrahidrofuránban, illetve ezek keverékeiben, valamint kálium-terc-butanolát terc-butil-alkoholban, N, N-dimetil-formamidban vagy tetrahidrofuránban, illetve ezek keverékeiben.

Amennyiben N, N-dimetil-formamidban trietil-amint alkalmazunk, a reakció-hőmérséklet jellegzetesen 100 °C és 140 ’C, például 120 °C és 130 °C közötti értékű. Ha bázisként kálium-terc-butanolátot használunk, a reakciókeveréket jellegzetesen 0 °C-ról szobahőmérsékletre melegítjük.

Az 1,4-diacetil-2,5-dioxo-piperazint ismert eljárással [S.

M. Marcuccio and J. A. Elix, Aust. J. Chem., 37, 1791 (1984)] állíthatjuk elő.

A (III) általános képletű vegyületeket egy olyan eljárással állíthatjuk elő, amelynek során (i) egy (VI) általános képletű vegyületet szerves oldószerben és bázis jelenlétében egy (VII) általános képletű ve5 6 gyülettel — amelyek képletében q értéke, valamint R és R je22 lentése a fentiekben meghatározott, és X jelentése halogénatom — reagáltatunk;

(ii) az így nyert (VIII) általános képletű vegyületet —

6 amelynek képletében q értéke, valamint R és R jelentése a fentiekben meghatározott — rdukáljuk;

(iii) a képződött (IX) általános képletű vegyületet —

6 amelynek képletében q értéke, valamint R és R jelentése a fentiekben meghatározott, és r értéke 1 — (a) kapcsolószer jelenlétében 3-formil-benzoesavval reagáltatva, vagy egy olyan 3-formil-benzoesav-származékkal reagáltatva, amelyben a karboxilcsoportot egy -COX általános képletű savhalogenid-csoporttá — ahol X jelentése halogénatom, például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen klóratom — vagy egy -CO(OCOR') általános képletű vegyes anhidridcsoporttá — ahol

R' jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport — alakítva előzetesen aktiváltuk, egy olyan (III) általános képletű vegyületet állí7 8 tünk elő, amelynek képletében R jelentése hidrogénatom, és R jelentése formilcsoport; vagy (b) kapcsolószer jelenlétében 4-formil-benzoesavval reagáltatva, vagy egy olyan 4-formil-benzoesav-származékkal reagáltatva, amelyben a karboxilcsoportot egy -COX általános képletű., savhalogenid-csoporttá — ahol X jelentése halogénatom, például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen klóratom — vagy egy -CO(OCOR') általános képletű vegyes anhidridcsoporttá — ahol R' jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport — alakítva előzetesen aktiváltuk, egy olyan (III) általános képletű vegyületet állí7 8 tünk elő, amelynek képletében R jelentése formilcsoport, és R • ··· · · jelentése hidrogénatom.

Amennyiben a 3- vagy 4-formil-benzoesavat a karboxilcsoport -COX általános képletű csoporttá történő átalakításával aktiváltuk előzetesen, a reakciót szerves oldószerben a (IX) általános képletű amin feleslegével, vagy bázis, például egy tercier amin, így trietil-amin vagy piridin jelenlétében hajt-, juk végre. A szerves oldószer egy inért szerves oldószer, például metilén-diklorid.

Ha a 3- vagy 4-formil-benzoesav előzetes aktiválását a karboxilcsoport -CO(OCOR') általános képletű csoporttá történő átalakításával végeztük, a (IX) általános képletű vegyülettel történő reakciót egy inért szerves oldószerben, például metilén-dikloridban vagy tetrahidrofuránban hajtjuk végre.

A 3-formil-benzoesavval az (a) eljárásváltozatban, illetve a 4-formil-benzoesavval a (b) eljárásváltozatban alkalmazott kapcsolószer például l-ciklohexil-3-(2-morfolino-etil)-karbodiimid-meto-p-toluolszulfonát vagy 2-klór-l-metil-piridinium-jodid.

A 3- vagy 4-formil-benzoesav aktivált savhalogenid- vagy vegyesanhidrid-származékát hagyományos eljárások alkalmazásával állíthatjuk elő. Például a savhalogenid-származékot úgy állíthatjuk elő, hogy a karbonsavat egy halogénezószerrel, például egy klórozószerrel, így szulfinil-kloriddal, foszfor(III)-kloriddal, oxalil-dikloriddal vagy foszfor(V)-kloriddal reagáltatjuk. A vegyesanhidrid-származék előállítása során a karbonsavat bázis jelenlétében egy (1-6 szénatomos alkil)-halogén-formiáttal, például izobutil-klór-formiáttal vagy etil-klór-formiáttal reagáltatjuk.

A (ii) lépés szerinti redukciót általában vaspor, tömény sósav és metanol alkalmazásával, szokásosan körülbelül 80 °C hőmérsékleten és 1-4 órán keresztül, például 3 órán át végezzük. Egy másik megoldás szerint a redukciót palládium/szén katalizátor jelenlétében metanolos hidrogén-klorid—oldatban, izopropil-alkoholban vagy ecetsavban végzett katalitikus hidrogénezéssel hajtjuk végre.

A további kiindulási vegyületek ismertek, illetve ismert vegyületekből hagyományos eljárások alkalmazásával egyszerűen előállithatók.

Szokásos eljárások útján alakíthatjuk át az (I) általános képletű vegyületeket gyógyszerészeti szempontból elfogadható sókká, illetve ugyancsak hagyományos módszerek segítségével alakíthatjuk át a sókat a szabad vegyületekké. Az alkalmas sók közé tartoznak a gyógyszerészeti szempontból elfogadható, szervetlen vagy szerves savakkal képezett sók. Az ilyen szervetlen savak magukban foglalják — egyebek mellett — például a következőket: hidrogén-klorid, kénsav és ortofoszforsav. A szerves savak példái közé tartozik a p-toluolszulfonsav, a metánszulfonsav, a nyálkasav és a borostyánkősav.

A multi-drog rezisztens ráksejtek (MDR sejtek) — a megfelelő hatóanyagokkal szemben érzékeny sejtekkel összehasonlítva — csökkentett intracelluláris hatóanyag-akkumulációt mutatnak. Az in vitro eredetű MDR sejtvonalak alkalmazásával végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a multi-drog rezisztencia gyakran együttjár egy hatóanyagkötő tulajdonságokkal rendelkező • ·

- 25 plazma membrán glikoprotein (P-gp) fokozott expressziójával. A

P-gp-ről feltételezik, hogy számos hidorfób vegyület számára kifolyópumpaként funkcionál; a klónozott P-gp-vel végzett transzfekciós vizsgálatok azt mutatták, hogy a P-gp túlzott expressziója multi-drog rezisztens fenotípust hozhat létre a sejtekben [lásd például: Ann. Rév. Biochem., 58, 137-171 (1989)].

Normál szövetekben a P-gp elsődleges funkciója az intracelluláris toxinoknak a sejtekből történő eltávolítása. A P-gp klinikai szerepet játszhat a multi-drog rezisztenciában. A korábbiakban a humán rákok számos formájában (leukémiákban, lymphomákban, szarkómákban és karcinómákban) észleltek már fokozott P-gp koncentrációjú mRNS-t vagy proteint. Néhány esetben azt találták, hogy a kemoterápia befejezése után nyert tumor biopsziákban a P-gp koncentráció magasabb értékű volt.

A P-gp által szabályozott multi-drog rezisztenciában a P-gp funkció gátlása a rákellenes hatóanyagnak a sejtekben történő teljes akkumulációját eredményezte. Például az ismert kalciumcsatorna-blokkoló verapamil a vinka-alkaloidokkal szemben in vitro és in vivő szenzitizálta a multi-drog rezisztens sejteket [Cancer Rés., 41, 1967-1972 (1981)]. A feltételezett hatásmechanizmus szerint versengés indul a rákellenes szerrel a

P-gp-hez történő kötődés érdekében. Az e szerint a mechanizmus szerint működő, egymással szerkezeti kapcsolatban nem álló rezisztenciamódosító anyagok számos példáját ismertették már, ilyen például a tamoxifen (Nolvadex: ICI) és rokonvegyületei, valamint a cyclosporin A és származékai.

A biológiai tesztek során az (I) általános képletű vegyü26 letek, valamint gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóik (a továbbiakban ezeket a vegyületeket együttesen a találmány szerinti vegyületek összefoglaló néven említjük) esetén azt találtuk, hogy a vegyületek a multi-drog rezisztenciát módosító hatással rendelkeznek. Az eredményeket a későbbi 5. példában foglaljuk össze. A találmány szerinti vegyületek ennek alapján felhasználhatók a multi-drog rezisztenciát módosító szerekként, más néven rezisztenciamódosító szerekként (RMA). A találmány szerinti vegyületek alkalmasak a multi-drog rezisztencia módosítására, azaz csökkentésére vagy kiküszöbölésére.

A találmány szerinti vegyületek ennélfogva felhasználhatók egy tumorsejtre nézve citotoxikus szer citotoxicitásának potencírozási eljárásában. Az ilyen eljárások során például a találmány szerinti vegyületek egyikét bejuttatjuk a tumorsejthez, miközben a tumorsejtet a kérdéses citotoxikus szerrel kezeljük.

Ily módon fokozhatjuk egy kemoterápiás vagy anti-neoplasztikus szer terápiás hatását. A tumorsejteknek a citotoxikus szerekkel szembeni multi-drog rezisztenciája a kemoterápia ideje alatt csökkenthető vagy megszüntethető.

A találmány szerinti vegyületeket felhasználhatjuk egy olyan betegség kezelési eljárásában is, amely betegségben az adott patogén multi-drog rezisztenciát mutat, amilyenek például a malária (Plasmodium falciparum) , a tuberkulózis, a leishmaniosis és az amőbás dizentéria multi-drog rezisztens formái. Az ilyen eljárás során azzal a hatóanyaggal együtt, amellyel szemben az adott patogén multi-drog rezisztenciát mutat, elkülönítve, egyidejűleg vagy egymást követően beadunk egy találmány szerinti vegyületet. Ily módon fokozhatjuk a hatóanyag terápiás hatását.

Egy tumorbeteg humán vagy állati páciens esetén a kemoterápiás szerekkel szembeni rezisztenciát egy olyan eljárással kezelhetjük, amelynek során beadjuk a páciensnek a találmány szerinti vegyületek egyikét. A találmány szerinti vegyületeket olyan mennyiségben adjuk be, ami hatásosan potencírozza a kemoterápiás szer citotoxicitását. A jelen találmánnyal összefüggésben előnyös kemoterápiás vagy anti-neoplasztikus hatóanyagok közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: vinka-alkaloidok, például vinkrisztin és vinblasztin; antraciklin-antibiotikumok, például daunorubicin és doxorubicin; mitoxantron; aktinomicin D; taxánok, például taxol; epipodofillotoxinok, például etopozid és plikamicin.

Ezenkívül egy olyan betegségben szenvedő humán vagy állati beteget, amely betegségben a betegségért felelős patogén multi-drog rezisztenciát mutat, a rezisztenciára nézve kezelhetünk egy olyan eljárással, amelynek során egy találmány szerinti vegyületet adunk be.

Az ilyen betegségek példái közé tartoznak például a malária [Plasmodium falciparum) , a tuberkulózis, a leishmaniosis és az amőbás dizentéria multi-drog rezisztens formái.

Az MDR modulátorok felhasználhatók a hatóanyagoknak a vérliquor gáton történő átjuttatására, valamint az AIDS és az AIDS-hez kapcsolódó komplex betegség kezelésére. Ily módon a találmány szerinti vegyületek is felhasználhatók a hatóanyagoknak a vér-liquor gáton történő átjutásának elősegítésére, vala28 mint az AIDS és az AIDS-hez kapcsolódó komplex betegség kezelésére. Az ilyen kezelést igényló humán vagy állati betegek kezelési eljárása során beadunk egy találmány szerinti vegyületet.

A találmány szerinti vegyületeket különféle dózisformákban adhatjuk be, így például orális úton történő beadásra szolgáló tabletták, kapszulák, cukor- vagy filmbevonatos tabletták, folyékony oldatok vagy szuszpenziók formájában, illetve parenteralis, így intramuszkuláris, intravénás vagy szubkután beadásra szolgáló kompozíciók formájában. Ennek megfelelően a találmány szerinti vegyületek beadhatók injekciós vagy infúziós úton is.

A dózis nagysága különféle tényezőknek, így a beteg korának, testtömegének és állapotának, illetve a beadási módnak a függvénye. Felnőtt embereknél egy találmány szerinti vegyület önmagában történő beadásakor a bármely beadásra mód esetén alkalmazható jellegzetes dózis nagysága 0,001-50 mg/testtömeg-kg, leggyakrabban 0,01-5 mg/testtömeg-kg. Ezeket az adagokat például napi 1-5 alkalommal — egyebek mellett — bolus infúzió, többórás infúzió és/vagy ismételt beadás útján juttathatjuk be a szervezetbe.

Az (I) általános képletű dioxo-piperazin-származékokat vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóikat egy gyógyszerészetileg vagy állatgyógyászatilag elfogadható hordozót vagy hígítót is tartalmazó gyógyszer- vagy állatgyógyászati készítményekké formáljuk. A kompozíciókat általában hagyományos eljárások szerint állítjuk elő, és gyógyszerészeti vagy állatgyógyászati szempontból alkalmas formákban adjuk be. Ily módon egy multi-drog rezisztencia modulátorként történő felhasználásra alkal29 más, a találmány szerinti vegyületek valamelyikét tartalmazó szert állítunk elő.

Például az orális beadásra szolgáló készítményformák a hatóanyagon kívül — egyebek mellett — a következő komponenseket tartalmazhatják: hígítók, például laktóz, dextróz, szacharóz, cellulóz, kukoricakeményítő vagy burgonyakeményítő; síkosítószerek (lubrikánsok) , például szilicium-dioxid, talkum, sztearinsav, magnézium- vagy kalcium-sztearát és/vagy polietilénglikolok; kötőanyagok, például keményítők, gumiarábikumok, zselatin, metil-cellulóz, (karboxi-metil)-cellulóz vagy poli(vinil-pirrolidon); szétesést elősegítő szerek, például keményítő, alginsav, alginátok vagy nátrium-keményítő-glikolát; pezsgőkeverékek; színezőanyagok, édesítőszerek; nedvesítőszerek, például lecitin, poliszorbátok, lauril-szulfátok. Az ilyen készítményeket ismert módszerekkel, például keverési, granulálási, tablettázási, cukorbevonási vagy filmbevonási eljárások alkalmazásával állíthatjuk elő.

Az orális beadásra szolgáló folyékony diszperziók például szirupok, emulziók vagy szuszpenziók lehetnek. A szirupok hordozóként például szacharózt vagy szacharózt glicerinnel és/vagy mannittal és/vagy szorbittal tartalmazhatnak. A diabeteses betegeknek beadandó szirupok hordozóként csak olyan termékeket tartalmazhatnak, amelyek nem, illetve csak igen kis mennyiségben metabolizálódnak glükózzá; ilyen termék lehet például a szorbit. A szuszpenziók és az emulziók hordozóként például természetes gumit, agart, nátrium-alginátot, pektint, metil-cellulózt, (karboxi-metil)-cellulózt vagy poli(vinil-alkohol)-t tar30 talmazhatnak.

Az intramuszkuláris injekciók céljára szolgáló szuszpenziók vagy oldatok a hatóanyag mellett egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót, például steril vizet, olívaolajat, etil-oleátot, glikolokat, így propilénglikolt és kívánt esetben megfelelő mennyiségű lidokain—hidrokloridot tartalmazhatnak. A találmány szerinti vegyületek közül néhány vízben oldhatatlan. A vegyületeket liposzómákba kapszulázhatjuk.

Az alábbi példák a találmány további illusztrálására szolgálnak.

1. intermedier-előállítási példa (IV) általános képletű kiindulási vegyületek előállítása

A. eljárás

25,0 g (126 mmol) 1,4-diacetil-2,5-dioxo-piperazin [S. M.

Marcuccio and J. A. Elix, Aust. J. Chem., 37, 1791 (1984)] 200 ml N, N-dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadtunk 17,6 ml (126 mmol) trietil-amint és 13,0 ml (126 mmol) benzaldehidet, majd a reakciókeveréket 4 órán keresztül 120-130 °C-on melegítettük. Ezt követően a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtöttük és 1000 ml etil-acetátra öntöttük. Az így nyert keveréket telített, vizes nátrium-klorid-oldattal háromszor mostuk.

Az ebben a lépésben képződött szilárd anyagot kiszűrtük, a szűrletet vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk. A maradékot etil-acetát/hexán oldószerrendszerból átkristályosítva 11,78 g (38 %) l-acetil-3-benzilidén-2,5-dioxo-piperazint nyertünk. Ezt a (IV) általános képletű terméket az alábbi 1A. táblázatban 1.1. számú vegyületként tüntetjük fel.

Ugyanezzel az eljárással, de a benzaldehidet olyan R¹-CHO általános képletű, megfelelően szubsztituált benzaldehidekkel helyettesítve, amelyek képletében R¹ az 1A. táblázatban felsoroltakkal azonos, állítottuk elő az 1.2.-1.10. számú kiindulási vegyületeket.

1A. táblázat (IV) általános képletű vegyületek

Vegyületszám	R¹
1.1.	fenil-
1.2.	4-klór-fenil-
1.3.	2-klór-fenil-
1.4.	3-klór-fenil-
1.5.	3-furil-
1.6.	4-metoxi-fenil-
1.7.	3-piridil-
1.8.	3-tienil-
1.9.	3-metoxi-fenil-
1.10.	2-tienil-

B. eljárás

1, 4-Diacetil-2,5-dioxo-piperazint 1:1 térfogatarányú terc-butil-alkohol/tetrahidrofurán oldószerelegyben és kálium-terc-butanolát jelenlétében 0 °C-on olyan R^-CHO általános képletű aldehidekkel reagáltattunk, amelyek képletében R¹ jelentése az

1B. táblázatban meghatározott. A reakciókeveréket a táblázatban megadott idő alatt hagytuk szobahőmérsékletre melegedni. Az adott esetben végzett átkristályosítást a jelzett oldószer(ek) alkalmazásával hajtottuk végre.

1A. táblázat (IV) általános képletű vegyületek

Vegyület- szám	R¹	Reakcióidő (óra)	Átkrist. oldószer	Hozam (*)
1.11.	2-naftil-	18		98
1.12.	1-naftil-	¹⁸		67
1.13.	1-naftil-	18		67
1.14.	2-furil-	12		74
1.15.	2-furil-	12		74
1.16.	1-metil-2-pirrolil-	52	etil-acetát	80
1.17.	1-meti1-2-pirrolil-	52	etil-acetát	80
1.18.	2-naftil-	18		1
1.19.	l-metil-3-indolil-	14		33
1.20.	3-metil-2-benzo [jb] tienil-	18		72
1.21.	l-metil-3-indolil-	14		33
1.22.	3-metil-2-benzo [£>] tienil-	18		72
1.23.	izopropil-	12	etil-acetát	48
1.24.	ciklohexil-	2		⁸⁰
1.25.	ciklohexil-	2		⁸⁰

IA. táblázat (folytatás)

Vegyület- szám	R¹	Reakcióidő (óra)	Átkrist. oldószer	n 0 dP N rg
1.26.	butil-	14	etil-acetát	60
1.27.	butil-	14	etil-acetát	60
1.28.	izopropil-	12	etil-acetát	48
1.29.	neopentil-	18	etil-acetát	62
1.30.	neopentil-	18	etil-acetát	62
1.31.	(4S)-4-izopropenil-l-ciklohexenil-	18
1.32.	(4S)-4-izopropenil-l-ciklohexenil-	18
1.33.	4-acetoxi-fenil-	3		86
1.34.	3-acetoxi-fenil-	3	etil-acetát- -hexán	42
1.35.	2-acetoxi-fenil-	3	etil-acetát- hexán	31
1.36.	butil-	14	etil-acetát	60
1.37.	fenetil-	16		60

2. intermedier-előállítási példa Olyan (II) általános képletű kiindulási vegyületek előállítása, amelyek képletében --- jelentése kettős kötés

A. eljárás l-Acetil-3-benzilidén-2,5-dioxo-piperazint (1. intermedier-előállítási példa szerinti 1.1. számú vegyületet) N, N-dimetil-formamidban 0 °C-on etil-bromiddal és terc-butil-alkoholos kálium-terc-butanolát-oldattal reagáltattunk, majd a reakcióke34 veréket hagytuk szobahőmérsékletre melegedni. Ennek eredményeként az l-acetil-3-benzilidén-4-etil-2,5-dioxo-piperazint nyertük. Ezt a (II) általános képletű terméket az alábbi 2A. táblázatban 2.1. számú vegyületként tüntetjük fel.

2A. táblázat (II) általános képletű vegyületek

Vegyület- szám	R²	Kiind. vegy. (IV)	Alkilezési körülmények
2.1.	metil-	1.1.	(a) KOtBu/tBuOH, DMF, etil-bromid; 0 °C -> szobahőin.; vagy (b) 1,1 ekv. NaH, 1:5 DMF/THF; 2 ekv. etil-jodid, 0 °C —> szobahőm.; majd oszlopkromatográfia
2.2.	fenil-	1.1.	KOtBu/tBuOH, DMF, benzil-klorid;
2.3.	ciklo- propil-	1.1.	(a) KOtBu/tBuOH, DMF, ciklopropil-metil-bromid; 0 ’C —> szobahőm.; vagy (b) 1,1 ekv. NaH, 1:5 DMF/THF; 1,3 ekv. etil-jodid, 0 °C -> szobahőm.; majd oszlopkromatográfia
2.4.	H-	1.2.	NaH, metil-jodid, THF, DMF; 0 °C —» szobahőm.
2.5.	H-	1.3.	tt »1
2.6.	H-	1.4.	II II
2.7.	H-	1.5.	»1 II
2.8.	H-	1.6.	II
2.9.	H-	1.7.	II II
2.10.	H-	1.8.	II II
2.11.	H-	1.9.	H ti
2.12.	H-	1.10.	tv ti

B. eljárás

Az 1. intermedier-előállítási példa szerinti 1.11. számú vegyületet 5:1 térfogatarányú tetrahidrofurán/N, N-dimetil-formamid oldószerelegyben 0 ’C-on nátrium-hidriddel és metil-jodiddal reagáltattuk. A reakciókeveréket 18 óra alatt hagytuk szobahőmérsékletre melegedni. A terméket etil-acetátból végzett átkristályosítással tisztítva 40 %-os kitermeléssel a megfelelő (II) általános képletű vegyületet nyertük. Megismételve ezt az eljárást, de az 1.11. számú vegyületet más, az 1. intermedier-előállítási példában ismertetett (IV) általános képletű vegyülettel helyettesítve és szükséges esetben a reakcióidőt módosítva a 2B. táblázatban felsorolt vegyületeket állítottuk elő. A termékek tisztítását gyorskromatográfiás úton vagy átkristályosítással végeztük (lásd a 2B. táblázat utáni magyarázatot).

2B. táblázat (II) általános képletű vegyületek

Vegyülets zárni	R²	Kiind. vegy. (IV)	Reakcióidő (óra)	Tisztítási módszer	Hozam (%)
2.13.	H-	1.11.	18	a	40
2.14.	H-	1.12.	18	b	8
2.15.	H-	1.13.	18	b	8
2.16.	H-	1.14.	18	a	50
2.17.	H-	1.15.	18	a	50
2.18.	H-	1.16.		b	26
2.19.	H-	1.17.		b	26

2Β. táblázat (folytatás)

Vegyület- szám	R²	Kiind. vegy. (IV)	Reakcióidő (óra)	Tisztítási módszer	Hozam (%)
2.20.	H-	1.18.	18	a	40
2.21.	H-	1.19.	72	b	18
2.22.	H-	1.20 .	16	c	10
2.23.	H-	1.21.	72	b	18
2.24.	H-	1.22 .	16	c	10
2.25.	H-	1.23.	18	d	73
2.26.	H-	1.24.	14	d	86
2.27.	H-	1.25.	14	d	86
2.28.	H-	1.26.		d	75
2.29.	H-	1.27.		d	75
2.30.	H-	1.28.	18	d	73
2.31.	H-	1.29.	18	d	70
2.32.	H-	1.30.	18	d	70
2.33.	H-	1.31.		d	46
2.34.	H-	1.32.		d	46
2.35.	H-	1.33.	3	b	33
2.36.	H-	1.34.	72	b	20
2.37.	H-	1.35.	3	b	45
2.38.	H-	1.36.		d	75
2.44.	H-	1.37.	16	e	37

a = átkristályosítás etil-acetátból;

b = gyorskromatográfia; 1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán; c = gyorskromatográfia; metilén-diklorid;

d = gyorskromatográfia; 1:1 térfogatarányú dietil-éter/hexán; e = átkristályosítás etil-acetát/hexán oldószerrendszerből.

C. eljárás

Az 1. intermedier-előállítási példában ismertetett 1.1. számú vegyületet acetonitrilben 0 ’C hőmérsékleten 2 ekvivalens cézium-karbonáttal, 1 ekvivalens trimetil-szilil-kloriddal és 1 ekvivalens allil-bromiddal reagáltattuk. A reakciókeveréket 5 óra alatt hagytuk szobahőmérsékletre melegedni. A terméket gyorskromatografáltuk, amelynek során eluensként 20:80 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 2,39 g mennyiségben (50 %-os kitermeléssel) egy olyan (II) általános képletű vegyületet nyertünk, amelynek kép2 létében R jelentése vinilcsoport.

D. eljárás

Az 1. intermedier-előállítási példában ismertetett 1.1. számú vegyületet 5:1 térfogatarányú tetrahidrofurán/W, N-dimetil-formamid oldószerelegyben 0 ’C hőmérsékleten nátrium-hidriddel és metil-bróm-acetáttal reagáltattuk. A reakciókeveréket 3 óra alatt hagytuk szobahőmérsékletre melegedni. A terméket etil-acetát/hexán oldószerrendszerből végzett átkristályosítással tisztítva 2,40 g mennyiségben (35 %-os kitermeléssel) egy olyan (II) általános képletű vegyületet nyertünk, amelynek kép2 létében R jelentése metoxi-karbonil-csoport.

E. eljárás

Az 1. intermedier-előállítási példában ismertetett 1.1. számú vegyületet N, N-dimetil-formamidban 0 °C hőmérsékleten nátrium-hidriddel és 2-(dimetil-amino)-etil-klorid—hidrokloriddal reagáltattuk. A reakciókeveréket előbb 20 ’C-ra melegítettük, ezt követően pedig 5 óra alatt 80 °C-ig tovább emeltük a reakciókeverék hőmérsékletét. A terméket 1:99 térfogatarányú metanol/etil-acetát oldószerelegyből átkristályosítva 2,41 g mennyiségben (32 %-os kitermeléssel) egy olyan (II) általános 2 képletű vegyületet nyertünk, amelynek képletében R jelentése (dimetil-amino)-metil-csoport.

F. eljárás

Az 1. intermedier-előállítási példában ismertetett 1.1. számú vegyületet acetonitrilben -20 °C hőmérsékleten cézium-karbonáttal és etil-bróm-acetáttal reagáltattuk. A reakciókeveréket 3 óra alatt 20 ’C-ra melegítettük. A terméket gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 1:2 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 2,42 g mennyiségben (35 %-os kitermeléssel) egy olyan (II) általános képletű vegyületet nyertünk, amelynek 2 képletében R jelentése etoxi-karbonil-csoport.

3. intermedier-előállítási példa

Olyan (II) általános képletű kiindulási vegyületek előállítása, amelyek képletében --- jelentése egyes kötés

6-Benzil-l-metil-2,5-dioxo-piperazin és ecetsavanhidrid keverékét 3 órán keresztül visszafolyató hűtó alatt forralva 2,43 g mennyiségben (98 %-os kitermeléssel) egy olyan (II) általános képletű vegyületet nyertünk, amelynek képletében --1 2 jelentése egyes kötés, R jelentése fenilcsoport, és R jelentése hidrogénatom.

4. intermedier-előállítási példa

6-Benzil-l-raetil-2,5-dioxo-piperazin előállítása { [A] reakcióvázlat}

Az (i) képletű vegyületet tetrahidrofuránban 0 °C-on 15 percen keresztül foszgénnel reagáltattuk. A reakciókeveréket egy éjszaka alatt hagytuk szobahőmérsékletre melegedni. Az így nyert (ii) képletű vegyületet kloroformban -65 °C-on 3 órán keresztül glicin-metil-észter—hidrokloriddal és trietil-aminnal reagáltattuk. A reakciókeveréket egy éjszaka alatt hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, majd toluolban egy éjszakán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralva 53 %-os kitermeléssel nyertük a kívánt terméket.

5. intermedier-előállítási példa 4-[2-(6,7-Dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-etil]-anilin előállítása (a) A (IX) általános képletnek megfelelő címvegyületet a [B] reakcióvázlat szerinti eljárással állítottuk elő.

A (3.1) képletű vegyületet N, W-dimetil-formamidban 100 “’Con 12 órán keresztül a (3.2) képletű vegyülettel reagáltatva 78 %-os kitermeléssel a (3.3) képletű vegyületet nyertük. Ezt követően a (3.3) képletű vegyületet tömény sósav és metanol elegyében 80 °C-on 3 órán át vasporral redukálva 51 %-os kitermeléssel nyertük a (3.4) képletű vegyületet. Egy másik megoldás szerint a (3.3) képletű vegyület redukcióját metanolos hidrogén-klorid-oldatban, palládium/szén katalizátor jelenlétében 207 kPa (30 psi) nyomás alatt végzett katalitikus hidrogénezéssel hajtottuk végre, amelynek eredményeként kvantitatív hozam40 mai nyertük a (3.4) képletű vegyületet.

(b) Az (a) pontban ismertetett eljárásnak megfelelően, azonban a (3.1) képletű vegyületet 4-(bróm-metil)-benzoesavval és 4-(3-bróm-propil)-benzoesavval helyettesítve állítottuk elő — az előbbi sorrendnek megfelelően — a (IX) általános képlet szerinti (3.5) és (3.6) képletű vegyületet.

(c) Az (a) pontban ismertetett eljárásnak megfelelően, azonban a (3.2) képletű vegyületet 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin—hidrokloriddal helyettesítve állítottuk elő a (IX) általános képlet szerinti (3.7) képletű vegyületet.

(d) Az olyan (IX) általános képletű aminokat, amelyek képletében r értéke 0, például a (3.10) képletű vegyületet a [C] reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő..

A (3.8) képletű 6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin— —hidrokloridot acetonitrilben kálium-karbonát jelenlétében 24 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralva klór-acetonitrillel reagáltattuk. A (3.9) képletű vegyületet 92 %-os kitermeléssel nyertük. Ezt követően a (3.9) képletű vegyületet etilénglikol-dimetil-éterben szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül lítium-alumínium-hidriddel reagáltattuk. A hőmérsékletet 40 °C-ra emeltük, majd 30 percen át folytattuk a reakciót. A (3.10) képletű kívánt amint 98 %-os kitermeléssel nyertük.

1. példa (III) általános képletű vegyületek előállítása

1. élj árás

Az 5. intermedier-előállítási példa szerinti eljárással • · · ·

- 41 előállított (3.4) képletű vegyületet metilén-dikloridban és trietil-amin jelenlétében körülbelül 0 °C-on 2-klór-l-metil-piridinium-jodiddal és 3-formil-benzoesavval reagáltattuk, majd a reakciókeveréket egy éjszaka alatt hagytuk szobahőmérsékletre melegedni. Ennek eredményeként 43 %-os kitermeléssel nyertük a (III) általános képletnek megfelelő (4.1) képletű vegyületet.

Az előbbi eljárásnak megfelelően, azonban a (3.4) képletű vegyületet (3.5) és (3.6) képletű vegyülettel helyettesítve állítottuk elő — az előbbi sorrendnek megfelelően — a (III) általános képlet szerinti (4.3) és (4.4) képletű vegyületet.

2. eljárás

4-Formil-benzoesavat toluolban refluxhőmérsékleten szulfinil-kloriddal reagáltatva 4-formil-benzoil-kloridot állítottunk elő. A savkloridot metilén-dikloridban és trietil-amin jelenlétében körülbelül 0 °C-on az 5. intermedier-előállítási példa szerinti eljárással előállított (3.4) képletű vegyülettel reagáltattuk, majd a reakciókeveréket szobahőmérsékletre melegítettük. Ennek eredményeként 53 %-os kitermeléssel a (4.2) képletű vegyületet nyertük.

Az előbbi eljárásnak megfelelően, azonban a (3.4) képletű vegyületet (3.5) és (3.7) képletű vegyülettel helyettesítve állítottuk elő — az előbbi sorrendnek megfelelően — a (III) általános képlet szerinti (4.5) és (4.6) képletű vegyületet.

3. eljárás

A 2. eljárásban ismertetett 4-formil-benzoil-kloridot metilén-dikloridban -20 °C-on trietil-aminnal reagáltattuk. A reakciókeverékhez hozzáadtuk az 5. intermedier-előállítási példa • · · ·

- 42 szerinti eljárással előállított (3.10) képletű vegyületet. A szokásos vizes feldolgozás és gyorskromatográfiás tisztítás után 43 %-os kitermeléssel a (4.7) képletű vegyületet nyertük.

Az előbbi eljárásnak megfelelően, azonban a 4-formil-benzoil-kloridot 3-formil-benzoil-kloriddal helyettesítve 48 %-os kitermeléssel állítottuk elő a (4.8) képletű vegyületet.

1, példa (III) általános képletű vegyületek előállítása

Egy 2. intermedier-előállítási példa szerinti eljárással előállított (II) általános képletű vegyületet a 3A. táblázatban megadott reakciókörülmények között egy 1. példa szerinti eljárással előállított (III) általános képletű vegyülettel reagáltatva a 3A. táblázatban felsorolt találmány szerinti vegyületeket állítottuk elő.

3Α. táblázat (I) általános képletű vegyületek

(I) vegyület	(II) vegyület	(III) vegyület	Körülmények
9112.	2.1.	4.2.	KOtBu, tBuOH, THF, 0 °C —» szobahóm.
9113.	2.2.	4.2.	ff
9114.	2.3.	4.2.	II
9091.	2.4 .	4.2.	Cs₂CO₃, DMF, 90 °C, 2-3 óra 1
9092 .	2.5.	4.2.	ír
9093.	2.6.	4.2.	tv
9108 .	2.7.	4.2.	ff
9109.	2.8.	4.2.	ff
9110 .	2.9.	4.2.	ff
9111.	2.10.	4.2.	ff
9155.	2.12.	4.1.	Cs₂CO₃, DMF, 90 °C, 2-3 óra
9155.	2.11.	4.1.	ff
9157 .	2.6.	4.1.	ff
9158.	2.5.	4.1.	ff
9159.	2.7.	4.1.	Π
9160.	2.10.	4.1.	fl
9139.	2.1.	4.1.	Cs₂CO₃, DMF, 90 °C, 2-3 óra
9141.	2.3.	4.1.	ff

3. példa

Sók előállítása

A 2. példában előállított vegyületeket tetrahidrofuránban hidrogén-klorid-gázzal reagáltatva alakítottuk át a megfelelő hidrokloridsókká.

4. példa (I) általános képletű vegyületek előállítása

Egy 2. vagy 3. példában előállított (II) általános képletű vegyületet W, JV-dimetil-formamidban és cézium-karbonát jelenlétében 80 °C-on a 4. táblázatban meghatározott ideig egy 1. példában előállított (III) általános képletű vegyülettel reagáltatva a 4. táblázatban felsorolt vegyületeket állítottuk elő. Bizonyos vegyületeket a táblázatban feltüntetett módon, átkristályosítással vagy gyorskromatográfiás úton tisztítottunk.

4. táblázat (I) általános képletű vegyületek

(I) vegyület	(II) vegyület	(III) vegyület	Reakcióidő (óra)	Tisztítási oldószer vagy eluens
9178 .	2.39.	4.2.	3	5:95 víz/PrOH (a)
9179.	2.39.	4.1.	3	5:95 víz/PrOH (a)
9193.	2.13.	4.2.	16	EtOAc (a)
9194 .	2.14.	4.2.	5	EtOAc (a)
9195	2.15.	4.1.	5	EtOAc (a)

4. táblázat (folytatás)

(I) vegyület	(II) vegyület	(III) vegyület	Reakcióidő (óra)	Tisztítási oldószer vagy eluens
9196.	2.16.	4.2.	16
9197 .	2.17.	4.1.	16
9198.	2.18.	4.2.	14	PrOH (a)
9199.	2.19.	4.1.	10	iPrOH (a)
9209.	2.20.	4.1.	10	EtOAc (a)
9210 .	2.21.	4.2.	12	EtOAc/MeOH (a)
9211.	2.22.	4.1.	14	MeOH/EtOAc/Et₂O (a)
9214 .	2.23.	4.1.	18	CH₂Cl₂/Et₂O (a)
9215.	2.24.	4.2.	4	EtOAc/Et₂O (a)
9217 .	2.40.	4.1.	2	EtOAc/hexán (a)
9228.	2.25.	4.2.	8	5:95 MeOH/Et₂O (b)
9229.	2.26.	4.2.	14	5:95 MeOH/Et₂O (b)
9230 .	2.27 .	4.1.	18	5:95 MeOH/Et₂O (b)
9231.	2.28.	4.2.	14
9232 .	2.29.	4.1.	14	5:95 MeOH/Et₂O (b)
9233.	2.30.	4.1.	5	5:95 MeOH/Et₂O (b)
9234 .	2.31.	4.2.	18	5:95 MeOH/Et₂O (b)
9235 .	2.32.	4.1.	14	5:95 MeOH/Et₂O (b)
9236.	2.33.	4.2.	14	5:95 MeOH/Et₂O (b)
9250 .	2.34.	4.1.	14	5:95 MeOH/Et₂0 (b)
9260 .	2.13.	4.7.	4	SSs

4. táblázat (folytatás)

(I)	(II)	(III)	Reakció-	— Tisztítási oldószer vagy
vegyület	vegyület	vegyület	idő (óra)	eluens
9261.	2.13.	4.8.	4	EtOAc/heptán (a)
9266.	2.44.	4.8.	16	EtOAc/hexán (a)
9267.	2.44.	4.7.	16
9272 .	2.35.	4.1.	3	EtOAc/hexán (a)
9273.	2.36.	4.1.	2	EtOAc/hexán (a)
9274.	2.37.	4.1.	3	EtOAc/hexán (a)
9275.	2.41.	4.1.	. 3	EtOAc/hexán (a)
9299.	2.42.	4.1.	3
9306.	2.38.	4.1.	14	5:95 MeOH/Et₂O (b)
9308 .	2.43.	4.1.	16	10:90 MeOH/Et₂O (b)

(a) átkristályosítási oldószer (b) gyorskromatográfiás eluens

5. példa

Sók előállítása

A 4. példában előállított vegyületek közül néhányat metilén-dikloridban hidrogén-klorid-gázzal reagáltatva átalakítottunk a megfelelő hidrokloridsóvá. Az 5. táblázatban .HC1 toldalékkal jelzett hidrokloridok némelyikét a táblázatban jelzett oldószerből átkristályosítottuk.

- 47 5. táblázat

Hidrokloridsók

Só	Átkri s tályosí tási oldószer	Kitermelés (%)
9193.HC1
9144.HC1	etil-acetát	21
9195.HC1	etil-acetát	22
9196.HC1
9197.HC1	etil-acetát	35
9232.HC1
9306.HC1

β. példa

Az (I) általános képletű vegyületek egymásba történő átalakítása

A 4. példában előállított (I) általános képletű vegyületek közül néhányat megfelelő reagensekkel, szokásos eljárások alkalmazásával reagáltatva további (I) általános képletű vegyületeket állítottunk elő.

1. A 9217. számú vegyületet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül vizes tetrahidrofurános lítium-hidroxid-oldattal reagáltatva a 9241. számú vegyületet nyertük.

2. A 9272. számú vegyületet metanolban 0 °C hőmérsékleten 2 órán keresztül nátrium-[tetrahidrido-borát] (1—) reagenssel reagáltatva 73 %-os kitermeléssel a 9276. számú vegyületet állítottuk elő.

3. A 9274. számú vegyületet metanol és tetrahidrofurán elegyében 0 ⁴C-on nátrium-[ciano-trihidrido-borát](1—) reagenssel reagáltattuk. A reakciókeveréket 5 óra alatt 50 °C-ra melegítettük, majd a terméket 20:80 térfogatarányú etanol/etil-acetát oldószerelegyből átkristályosítva 58 %-os kitermeléssel a

9300. számú vegyületet nyertük.

4. A 9273. számú vegyületet metanol és tetrahidrofurán elegyében refluxhőmérsékleten 7 órán keresztül nátrium-[ciano-trihidrido-borát](1—) reagenssel reagáltattuk. A terméket 1:5 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítva 18 %-os kitermeléssel a 9301. számú vegyületet nyertük.

7. példa

Gyógyszerkészítmény

Egyenként 0,15 g tömegű és 25 mg (I) általános képletű vegyületet vagy sóját tartalmazó tablettákat állíthatunk elő a következők szerint:

Összetétel 10 000 tablettához (I) általános képletű vegyület vagy sója (250 g) laktóz (800 g) kukoricakeményítő (415 g) talkumpor (30 g) magnézium-sztearát (5 g)

Az (I) általános képletű vegyületet vagy sóját, a laktózt és a kukoricakeményítő felét összekeverjük. A keveréket 0,5 mm49 es hálóméretű szitán nyomjuk keresztül. 10 g kukoricakeményítót 90 ml meleg vízben szuszpendálunk. Az így nyert pasztát használjuk a por granulálására. A granulátumot szárítjuk és 1,4 mmes hálóméretű szitán kis fragmentumokká tördeljük. A keményítő maradékát, a talkumot és a magnézium-sztearátot hozzáadjuk a fragmentumokhoz, a keveréket óvatosan összekeverjük, majd tablettákká alakítjuk.

8. példa

Az (I) általános képletű vegyületeknek a multi-drog rezisztencia modulátoraiként történő tesztelése

Anyagok és módszerek

Az EMT6 egér emlő karcinóma sejtvonalat és a multi-drog rezisztens AR 1.0 alvonalat 10 % magzati borjúszérumot és 2 mM glutamint tartalmazó RPMI 1640 médiumban 37 °C hőmérsékleten, 5 %-os szén-dioxid-atmoszférában tenyésztettük. Tripszinizálás (0,25 % tripszin, 0,2 gl ¹, EDTA) után a sejteket átoltottuk (az elsődleges sejtvonal esetén 1-200 és 1-2000 közötti paszszázsszámot, míg az multi-drog rezisztens alvonal esetén 1-20 és 1-200 közötti passzázsszámot alkalmaztunk).

A hatóanyag-akkumuláció vizsgálata

AR 1.0 sejteket 96 vájatú átlátszatlan tenyésztőlemezekre (Canberra Packard) oltottunk. A vizsgálati táptalaj triciált Daunorubicin (DNR) (0,3 μΟί/ητΙ; 2 μΜ) , egy citotoxikus szer és nem jelzett DNR keverékét tartalmazta. Az (I) általános képletű vegyületekből 5 nM és 100 μΜ közötti koncentrációtartományban hígítási sorozatot készítettünk a vizsgálati táptalajjal. A sejteket a mosás és a radioaktív sejtek számlálása előtt egy órán keresztül 37 °C hőmérsékleten inkubáltuk. Valamennyi vizsgálat magában foglalt egy verapamil mint pozitív kontroll alkalmazásával végzett titrálást. Az eredményeket a maximális akkumuláció százalékában, ahol a 100 %-os akkumuláció a 100 μΜ verapamil jelenlétében megfigyelt értéknek felelt meg, illetve IC₅₀ értékként fejeztük ki.

Az eredményeket az alábbi 6. táblázatban foglaljuk össze.

6. táblázat

Vegyületszám	IC₅₀ (μΜ) akkumuláció	A maximális akkumuláció %-a
9091.	2,0
9092.	1,2
9093.	3, 0
9108 .	0,7
9109.	2,0
9110 .	2,0
9111.	1,0
9112 .	0,2
9113.	5, 0
9114 .	0, 6
9139.	0,2
9141.	0,5
9155.	0,06
9156.	0,1

6. táblázat (folytatás)

Vegyületszám	IC₅₀ (μΜ) akkumuláció	A maximális akkumuláció %-a
9157.	0,2
9158.	0, 6
9159.	0,4
9160 .		20
9178 .	0,080
9179.	0,170
9193.HCI	7,0
9194.HCI	1,800
9195.HCI	0,210
9196.HCI	0,140
9197.HCI	0,025
9198.	0,200
9199.	0,140
9209.	0,600
9210 .	0,220
9211.	1,400
9214.	0.070
9215.	1,100
9217.	0,700
9228.	0, 350
9229.	0,200
9230.	0, 130
9231.	2,000
9232.	0,020

6. táblázat (folytatás)

Vegyületszám	IC₅₀ (μΜ) akkumuláció	A maximális akkumuláció %-a
9233.	0, 600
9234 .	0,500
9235.	0,600
9236.	2, 000
9250 .	0,800
9260 .	0, 800
9261.	1,200
9266.	1,200
9267 .	5,000
9272.	0,400
9273.	0,070
9274 .	0, 800
9275 .	0, 600
9276.	1, 900
9276.HC1	0,700
9299.	0,500
9300 .	0,200
9301 .	0,200
9308 .	3,000

2. A doxorubicin toxicitásának potenzírozása

Az (I) általános képletű vegyületeket arra nézve vizsgáltuk, hogy milyen mértékben képesek az AR 1.0 sejtekben potencírozni a doxorubicin toxicitását. A kezdeti proliferációs vizs53 gálatokban a vegyületeket a doxorubicinnek egy olyan rögzített koncentrációjával (0,86 μΜ) titráltuk, amely önmagában nem toxikus az AR 1.0 sejtekre. A doxorubicinnel végzett inkubálásokat négy napon keresztül végeztük azt megelőzően, hogy a szulforodamin B vizsgálat [Skehan et al., J. Natl. Cancer Inst., 82, 1107-1112 (1990)] alkalmazásával elvégeztük volna a proliferáció mennyiségi meghatározását. Az eredmények a 7. táblázatban láthatók.

A további vizsgálatok céljaira kiválasztottuk azokat a vegyületeket, amelyek jelentős saját toxikusság nélkül alkalmasak voltak az AR 1.0 sejtek 0,86 μΜ doxorubicinnel szembeni szenzitizálására. A sejteket négy napon keresztül 0,01 nM - 50 μΜ koncentrációjú doxorubiricinnel, valamint rögzített koncentrációkban jelenlévő (I) általános képletű vegyületekkel tenyésztettük. A proliferáció mennyiségi értékelését Skehan módszere szerint végeztük [Skehan et al., J. Natl. Cancer Inst., 82, 1107-1112 (1990)]. A potencírozási index (Pl) kiszámításához a doxorubicin önmagában történő alkalmazásakor nyert IC₅₀ értékeket (az IC₅₀ a kezeletlen kontroll proliferációjának 50 %-os csökkentéséhez szükséges koncentrációt jelenti) , valamint a verapramillal történő együttes alkalmazásakor kapott IC^g értékeket használtuk fel a következő összefüggésben:

IC_5Q doxorubicin Pl = IC₅₀ doxorubicin + RMA

Az eredmények a 8. táblázatban láthatók.

7. táblázat

Vegyületszám	A vegyület toxicitása (IC₅₀ μΜ)	Toxicitás citotoxikus szerrel (IC₅₀ μΜ)
9091.	1,8	0,15
. 9092.	0,7	0,07
9093.	2,0	0,09
9108.	4,0	0, 10
9109.	4,0	0,30
9110.	6, 0	1, 00
9111.	2,5	0, 15
9112.	2,0	0,015
9113.	0,4	.. 0,1
9114 .	1,0	0,06
9139.	4	0,3
9141.	2	0,3
9178.	1,50	0,008
9179.	0,50	0, 080
9193.HC1	2,00	0,200
9194.HC1	6, 00	0,050
9195.HC1	1,00	0,010
9196.HC1	7,00	0,060
9197.HC1	28,00	0,010
9198 .	8,00	0, 020
9199.	40,00	0,050
9209.	45, 00	0,070
9210.	40,00	0,080

• · ·

- 55 7. táblázat (folytatás) ···· ·· · · • · · · · · • · · · · · · • · · ····· • · ·· ··· ·

Vegyületszám	A vegyület toxicitása (IC₅₀ μΜ)	Toxicitás citotoxikus szerrel (IC₅₀ μΜ)
9211.	50,00	0, 080
9214.	100,00	0,008
9215.	10,00	0,030
9228.	0, 60	0, 100
9229.	0,50	0, 070
9330 .	0,45	0, 100
9231.	2,00	0, 120
9232 .	3, 00	0,060
9233.	8, 00	0, 400
9234.	1,00	0, 080
9235.	0,50	0, 100
9236.	0,80	0, 130
9250.	2,00	0, 080
9260 .	3, 00	0, 350
9261.	5, 00	0,400
9272 .	9, 00	0,200
9273 .	20, 00	0,020
9274 .	40,00	0,050
9275.	1, 80	0,700
9276.	30, 00	0, 500

. táblázat

Vegyületszám	Potencírozási index	A Pl meghatározásnál a koncentráció (μΜ)
9108.	1000	1
9109.	250	1
9111.	500	1
9112.	1000	1
9139.	500	0,5
9141.	285	0,5
9155.	67	0,2
9156.	25	0,2
9157 .	40	.. 0,2
9158.	75	0,2'
9159.	50	0,2
9178.	7,1	0,01
	27,3	0,03
	69, 8	0,10
	250, 0	0,30
9193.HCl	20,0	0, 30
	2,0	0,10
9194.HCl	50,0	0,30
	7,5	0,10
	1,5	0,03
	1,2	0,01
9195.HCl	454,0	0,30
	50,0	0,10
	2,5	0,03
	1,2	0,01
9196.HCl	37,5	0,30
	5, 0	0,10
	1,5	0,03
	1,0	0,01

8. táblázat (folytatás)

Vegyületszám	Potencírozási index	A Pl méghatárózasnal a koncentráció (μΜ)
9197.HCI	65,0 4.3 1.3 1,3	0,30 0, 10 0,03 0,01
9198 .	32,5	0, 30
	3, 3	0,10
	1,3	0, 03
	1,3	0,01
9199.	65,0	0, 30
	2,2	0, 10
	1,3	0,03
	1,3	0,01
9209.	125, 0	0,30
	15, 0	0,10
	1,2	0,03
	1,2	0, 01
9210 .	75,0	0,30
	8,3	0,10
	1,5	0, 03
	1,3	0, 01
9211.	1538,0	1,00
	1000,0	0,50
9214 .	200,0	0,30
	150,0	0,10
	20,0	0,03
	2,0	0, 01
9215.	66, 7	0, 30
	15, 0	0,10
	3, 0	0, 03
	1,5	0, 01
9217 .	11,0 1,0 0, 9 0,8	0, 30 0,10 0, 03 0,01
9231.	20, 0 3, 0 0,9 1,1	0, 30 0,10 0,03 0,01

8. táblázat (folytatás)

Vegyületszám	Potencírozási index	A Pl meghatározásnál a koncentráció (μΜ)
9232.	80,0 20,0 3, 0 1,0	0,30 0, 10 0,03 0, 01
9234 .	50, 0 5, 0	0,30 0, 10
9235.	37,5 2,3	0,30 0, 10
9236.	16,7 2,1	0,30 0,10
9250.	286, 0	0,50
9260.	3,3 2,0	0,30 0,10
9261.	2,2 1,7	0,30. 0,10
9272.	175,0 5, 6 1,4	1,00 0,30 0,10
9273.	100, 0 96,1 83,3 29, 4	3, 00 1,00 0,30 0, 10
9274 .	100,00 90,9 71,4 25, 0	3,00 1,00 0,30 0, 10
9275.	25, 0 6,9 0,7	1,00 0,30 0, 10
9276.	166, 6 25, 0 0,8 0,8	3,00 1,00 0,30 0,10
9299.	16, 0 1,8	0,30 0, 10

8. táblázat (folytatás)

Vegyületszám	Potencirozási index	A Pl meghatározásnál a koncentráció (μΜ)
9300 .	133,3	1,00
	61, 5	0,30
	10,0	0,10
9301.HC1	133, 3	1,00
	88, 9	0,30
	28, 6	0, 10

9. példa

A találmány szerinti vegyületek jellemzése

Az 1. és 2. példában előállított vegyületeket és sókat tömegspektroszkópiás és protonmagmágneses rezonanciaspektroszkópiás adataikkal jellemezzük. Az eredményeket a 9. és 10. táblázatban foglaljuk össze.

- 60 oo

X co

LO σ

CM a

o

I n

CM

CM	fe
σ	a	fe
fe	rd	z-fe
kO	«fe-*	T
fe	n	fe
Z-fe	rd	a
01	fe	Cd
	Γ
fe
a	fe	r—1
r-1	fe	n
—'	01	fe
		r~
00	fe
00	a	fe
fe	rd	Zfe
co	****	T
	00	fe
z-fe.	σ	a
ül	fe	CM
	<0
fe
a	fe	o
co	z->	T
	01	fe
		Γ
co	fe
00	a	fe
fe	rd	Z-fe
co	—'	01

m — Ti Ή » CM rd ffi *. t—I —

σι n a - CM

0)

N

01 •··· ··

n oo

fe

CM

fe

z—fe

co

fe

σ

a

fe

00

a

01

fe

σ

a

2

fe

o

00

t““í

fe

CM

Z-fe

fe

rd

z—fe

rd

fe

Ό

p-

fe

01

kO

—*

Ti

01

co

a

fe

01

rd

fe

rd

fe

<Ű

o

fe

z—fe

fe

O

a

z-fe

rd

—'

a

z-fe

rd

<0

a

cn

01

a

z-fe

fe

Cd

ε

fe

co

01

fe

CM

Φ

co

ε

p

’*—*

00

o

(

ρ

—'

»»

rd

—-

fe

σ

fe

1

a

'<D

fe

o

a

fe

a

fe

CM

o

rd

CM

00

a

z-fe

rd

z-fe

o

σ

rd

z-fe

σ

01

00

Cd

ül

»»

Ti

rd

Z-fe

01

fe

Γ'

01

Cd

r-

Γ'

n

fe

CM

fe

n

fe

σ

fe

’T

a

n

a

fe

co

a

z-fe

01

fe

00

a

fe

rd

fe

rd

z-fe

fe

cd

01

Φ

z-fe

rd

Z-fe

z-fe

o

z-fe

**-*

0)

P>

rd

ε

co

Ti

rd

ε

fe

χφ

CD

fe

co

fe

o

a

N

fe

σ

fe

co

fe

.Zfe

σ

a

z-fe

σι

rd

01

a

z-fe

σ

a

Z-fe

fe

a

01

fe

rd

Ti

fe

fe_z

o

01

fe

Cd

Ti

rd

00

r*

fe

rd

kO

-*

t—1

fe

p

a

fe

a

fe

n

a

rd

a

fe

o

CM

a

fe

co

z-fe

rd

C0

fe

r-

co

Z-fe

V

00

Cd

z-fe

fe

01

fe

—'

Ti

o

fe

01

fe

—'

01

co

t~~

t-d

r-

r~-

t-

1

’T

fe

CD

fe

co

1

fe

n

00

a

fe

n

a

fe

co

00

a

fe

rd

a

fe

rd

z-fe

fe

CM

Z—fe

rd

fe

«».

rd

z-fe

fe

rd

Cd

co

01

r

—*

Ti

rd

Cd

co

01

ε

00

N táblázat

P n

0>

P

V

H

CU 'Φ

0»

Φ

N n

n =O *0

P «

M

Φ

P \

P

4)

N •o

H

O θ' »

'<0

P •rt

N *

Ü •rl

O

CO \

co

TI i

O cn

S

Q o

o co \

co

Ti

I

O cn

S o

O o

co \

co τ>

I

O cn

Q h-t

O (—I U

z-x	Z-fe	o
O	o	o
rd	rd	rd
fe—-	fe—'	'fe—·
σ	r-	00
P*	t	o
co	co	CM

u a

cn

O

-a· rd ü

cco a

σι co

U

		o
o	CD	o
rd	rd	rd
fe—*	fe—’	fe—*
σ		oo
Γ-	r-	o
co	co	Cd

σι r- oo Γ- Γ o co co Cd

U a

in

O 'j· rd o

p σ

co

O

Cd σ

o σ

U

K

Lf) o

S

Γ—i

O p

co σ

co

O co σ

o σ

• «

- 61 «5

Ό

Μ «

Μ

Ν η

Ό

Γ- - X η γη .

U0 οο χ

Ο κ I η σι X

*. ι—1

- ΙΟ — X

ΟΟ - ο -- ζ-ν Ο σο 04 C— η X .

,-1 ζ—.

- — σο £ 'Τ Γ— 33 *» *» t-H χ ΙΟ X Ο 04 σι γ- σι

XXX

V χ <43 ι σο ο χ

C4 —~ οο — σο

- 00 X Ο Η

-ο - — 00 < η X - «τ 04 --- — Ό ο ι—1 Ο χ - <\|

Γ— — X)

». ΙΟ 00 χ Χ3 -04 Γ- —

X - σο

Ν - Ο — σο οο ι—I *.

•Φ X χ ι—I

Γ— —' W οο χ χ

- ιο X z*-x ι—1 co . —

- CO LD X o co — x io σο o —- «.

o — _ σ co σο oo

X X

- oo x s—*. 1“I £ < —

- co oo

X 00 o - >. r4 X lű — σο x » O 04 —

- — σο ’—I *.

σ οο χ

*. < i—i oo — » oo — o co c—

XI to X X 1-1 04

X X

Γ- X ^4 04 - «5Γ —

Ό r- σο o

XXX

X — 00 04 X) σ χ xi O 04 —

- — ·. co r- 33

Γ— C4 - OO χ χ — - 04 <-4

CO [- — —

Μ

4->

Λί «

Λ η

θ' «

0>

4) η

•Η

Ν

C

V

4J α

Η ο

ο σο ιο

X ι

ο ω

Ο

O

O σο

IO

Ό

I

O cn

Q ι-1 O

		s.
	z—	z—>	z—X
m	o	in	o
04		00	o
		'O-*’
oo	σ	lű
oo	oo	o	r—1
kO		04	σ

		z^-x	o	^-X
		m	o	o	z^
C4	m	04	i—(	σ	o
·*—'				*	kO
oo	04	lű	lű	sr	-·
r-	r-	sr	o	lű	i—1
lű		C4	04	ι—1	σ

oo σι

- ιο X

Z-. t—4 £ - —' co σ X .-4

O V r4 X Γ— c- — o co <T σ I - ο ιο χ

LT) - 00 £ oo

X — m xi σο χ --. 00 r4 co

X r- «. oo χ

·. Γ— r-4 co

Φ χ t—H — Ί) CO N

CO x oo X — 04 [—

Ο Γ-Ι < V oo >σ - 04 co rm .. sr “x X

Η X O

X — ,—ι co

C4 X — 73

Γ*τ—j κ 00 r*CM

·. — x) 00 — m . η η - » ’T — ο x — CO >. - 04 £ o

X Γ— — >-4

- OO

X X · 04 X «.

OO 04 — OO — — — co — co γιο ’r s. 04 σ oo X » .-4 χ

OO

CO 00 kO κ χ O ·* Ή E I—i — - 04 £ co r- — oo co x oo X — oo

X

O 04

X 'T r-4

X X pl r4 CO . — XI — (— r—

- ΓΟΟ X 00

X

CO ’T ío ι ío . κ in ο oo .σι χ ^oo X . . . . .-4 T3 i-4 η po co ισ — X) r- —

O o

\ lű

X

I o

σο

Q o

o oo \

tJ ι

O cn

Q

	X
z*x	z—X	zZ-X	o	z—S.
o	o	o	o	o
oo	oo	in	ι—1	10
		---
σ	IO	r-	00
	m	C0	o	kO
lű		oo	C4	1—1

táblázat (folytatás) σο

Ρ ν

Η

Λ '« >!

θ'

Φ

Ν η

η :Ο

Ο

X

1X3

Ο

ΙΟ σι

X ίσο

Ο

Ό

O ’rf σι oo

X o

=4* o

O

X in

O in

ΓΟΟ

X oo

U

CJ x

cn m

O «· co

X

ΟΡΟ

U οο ο

σι σο o

• a a a

- 62 aa a a · « a · a ««a « a « , « * • a a a aaa a -j táblázat (folytatás)

• « « «

- 63 ····· * · 9 «·· · · · «·<

• « · ····· · ·· ·· «ti 9 tt i o tn

te

r-rf

te»

co

r-

σ

co

o o

te

X—te

00

te

T~rf

σ

m

X

te

CN -

X-te»

X—»

X—».

x-te

x~s

10

X

te

ε

te

X---

ε

te

CN

x-te

te 00

co

ε

CO

T—rf

co

Z—X

co

O

co

00

o

σ

—'

co

r~~

te

*

—*

co

te

10

te

z—te

X

te

33

te

C0

te

te z-te

X

co

CN

00

o

te

00

x-te.

CŰ

33

XXte.

χ-te»

00

X

— X)

CO

CN

m

τ“Η

X-te

CO

f^-rf

CN

10

X

—'

σ

[—rf

—”

co

Ό

ε

te

f—rf

co

—’

—'

co

—

te

r—rf

te

co

—·

te

X

r*

t·

n-

'—'

V

te

x-te

in

te

- X

rf

in

o

co

te

o

co

1

σ

X

CO

OO

m

33

te

o

00

σ»

co

00

X

o

X

te

co

CM

»»

CN

r—rf

te

r-rf

CN

OO

X-te

co

τΉ

x—

te

·»

«»

te

rH

te

CN

z*te.

CN

m

σ\

CN

—

te

te.

Γ-

^s—*

—*

to

te

co

00

co

lű

Γ-

r-

co

te

1

x

r-

co

CN

1

r-

Γ

r-

co

CM

Γ-

t—rf

te

σ

m

o

te

«—rf 00

te

CN

o

te

00

te

Γ—

lű

te

X^te.

σ\

co

σ

X

te

f-rf te

X

x*te

00

CN

z—te

o

x-te

00

X

te

·.

te

X-te.

ε

te

CN

χ-te»

te r-

«—rf

ε

>

«»

te

ε

te

ε

te

r—rf

x-te.

z-te

z—te

C\l

co

m

co

r-

o

CN

•te-*

co

i—

—*

co

10

r-

00

co

·—

co

X

ε

m

te

1

te

CM

te

33

te

o

co

te

te x-te

co

X

te

X

te

X

te

CN

te

.x-te

x-te

10

33

00

X-te.

X-te

r-

lű

X

ε

T—rf

co

x-te.

x-te

x^»

’T

z—te

00

z-te

lű

X

te

X

Z*“te

P

co

1—rf

-

Τ3

Ό

te

iH

co

te

CO

co

CO

••w*

co

te

c—rf

Ό

r“rf

CO

te

CN

co

te

00

10

—*

te

χΖ-χ»

CN

te

- X

m

te

o

te

X

33

ül

a\

m

33

te

in

X CN

te

CT)

X

<o

X

σ»

X

te

O

CN

X

co

(N

o

te

T~H

χ-te

CN

χ-te

χ-te»

in

r-rf «”rf

X-te

te

CN

1—rf

í—rf

te

í—1

·»

CN

z—te

CN

co

OO

rH

te

r-

co

—’

ε

τ)

te

te_x· te-Z

to

CN

—’

—*

—

CM

—

co

te

*-*

X

r—

1

lű

1

r-

r~-

CŰ

CO

co

o

co

te

m

te

m in

te

V

00

σ

r-

CO

10

te

r~

σ

10

X

te

CN

00

33

o

33

X

te

o 10

X

Γ

lű

m

1—rf

m

σ>

lű

X

te

σ

te

CN

te

r-rf

te

r-rf

CN

z-te

te te

r—rf

te

rf

X—te

*—·

z-te

te

o

co

r-

r~

*-*

o

co

Γ- Γ-

CN

co

10

r-

r·

CM

co

ε

r-

»0

P

N

V W

§

V®

P

O

o

P

•T

•r

V

4)

N

co

CO

co

·. co

a

I—1

r—rf

•-I

rH

Ό

o

CJ

Ό

Q

u

H

CJ

o

•t,

Ό s

+>

i n

0» «

m «»2

Is ,2 « ^H 4J c

H

ΓΙ'- <-4 in co ίο

te ____	te z-^
—. o	» — o
co o	-te CN O
00 i—l	ω iű h
te-z- -te.z«	X—' te-x« te_*
10 o	CO «Τ o
ο σ	oo r-ι σ
CM Γ-Ι	10 10 H

táblázat (folytatás) <T>

•P

V rH

0« '4, tn «

N m

n

O m

O a· z

o 'S'

X o

O in

O ’T

Z

CM ’J’ x

CM

Ό· o

IO

O

-a*

Z o

o xr

CJ in

O

Z

I^-1 u

γγο co

U σ

cn σι r—rf

CT)

CO

LT) <T>

I>

tn

ΟΊ a .

- 64 to *0

M «

M •P

M

4)

N n

'0

Ό

T>

Ό +>

V

Λ η

tP

I n

Kg táblázat (folytatás) σι

+) <U rH

CU '«

0» <U

N n

n :O

N

		Χχ					σ
X	00	X								1
χ-Χχ	X	γ-Μ	X	X»			Χχ	Χχ	Χχ	04	ΙΟ
ω	η	—'	X	X	X		ΧΧ	ΙΟ	X -	ιθ	σ
			ο-		Χ—Χ		to		Γ—1 χ—χ	Χχ	Χχ
X	X.	r—1		—	σι			Χχ	— C0		Γ-
X	^Χχ	ιο					X	χ—Χχ
Ο]	to	X	ι-H	σ>	χ		X	10	τ—1 χ	»χ	»χ
-Χ-*		<ο	σ	ιθ	X		C0		<ο κ	^-Χχ	X
	X		χ.	Χχ	f—(			Χχ	χ» t“H	ε	ε
	X	Χχ	Γ-	Γ-	—'			X	<ο —-
ιο	f—I	>^Χχ	1	1			00	η			Χι
X	—	C0	σ		<0		Γ—)	X	X IŰ	X	X
C0			τ-Η	σ	σ>		χ.	04	^-Χ Ο	τ~Η
	ιο	Χχ	χ	X	X		σ	Χ-^·	C0 '	—
«X	ιθ	X	Γ-	γ-	Γ				Γ-
Χχ	X	γΗ					Χχ		Χχ	ΟΟ	m
ε	<ο		Χχ	Χχ	Χχ		χχ.	00	X -		00
			^-Χχ	χ	χ—χ		ε	χ.	ΐ“Η >—χ.	Χχ	Χχ
X	X	ΙΟ	to	ε	ε			ω	C0	Γ—	ο-
X		ΙΟ					X
<-1	C0	X		χ»	Χχ		X	X	>40 χ	Χχ	X.
ι-H		ιο	X	X	X	χ-χ	00		ιο X
	,χ		Γ—1	τΗ	rH	to		to	•χ γ—1	Ό	ε
	X	χ.							<ο
CQ	η	χ-Χχ				X	C0	Χχ			X.
σ\	X	C0	<Ν	ιΟ		X	<Τι	X	- Ο	X	X
χ	04		rH	ν'	00	γΗ	X	οι	Ο	οι	V
04		X	Χχ	X.	X		οι		to -
1		X	Γ-	γ-	Γ-		1		r-
σ		η				Ο	σ	ΙΟ	X.	ΓΟ	σ
Γ-	00	X	Χχ	X	X	Ο	Γ-	<ο	X -	οι	ιθ
«χ	X	04	χ	^Χ,	X	X	Χχ	Χχ	!—1 <-»χ	Χχ	Χχ
OJ	σ		C0	ε	ε	C0	04	σ	to		Γ-

<η ο

rk0

L0

Ο

Ζ

Γ—ι υ

ΓΓΟ

X σι η

Ο <χ>

LO γιο (θ’ Κ >-Ι

C0 ο

ο ν’ η

ί—ι υ

α ο

U1

W η

σ co ιο

Ο

Γ0

X γγο

Ο σ

ιο η ιο σ οχ

χ. χ. γΗ

S tσ η οχ ·- οι

- ΟΙ — <-ι σ co χ γ- V «.

— 00 X ε - rd η —' to

Χχ

X - I—I ω „ iá I

-^10 - Γ-Ι ιο --ΟΙ σι £ οο νΜ - Ο cm η ι ΓΟΙ 00 θ' Ό X ·. «. τ—4 οι σ Ό ο ο ν’ \ Γ0 r—I υ

ο ο

ιο ω

ω

U0

Ο

Γ0

X

ΓΓΟ

Ο ο

ΙΏ

Xk Χχ

X 2 r-Η «—1 ^-χ — — η οι σ οο X

χ. χ.

γ~- ΓX Χχ χ-χ Ο ε ε 00

X X χ χ ν’ ν σ σ < 04 σ X

X. 'Η γ— ΓI I

ΙΟ Γ— ΟΙ ιο ο

Γ- Γ— Γ— σ

σ σ

*

- 65 οο ν

to to tű

X

χ

X

ΙΟ

Ο

χ

X

tO

X

Ο

X

χ-χ

ΜΟ

2

χ-χ

2

χ

γ-Η

2

χ-χ

04

2

X

ι-Η

00

2

η

Τ—1

rH

r—1

X—k

04

γΉ

χ-χ

X

r-1

04

X

t-H

χ-χ

X

rH

χ-χ

χ

—'

*-*

ω

X

—

cn

Γ--

Γ-

—

Ζ—X

*-*

04

r-

ο-

04

X,

χ

χ-χ

04

X

2

04

ν'

to

τ—1

*»

2

Ό

to

X

ο

2

X

Ο

X

Ο

X

C0

ο

00

2

04

Ό*

2

χ-χ

σ

Xk

04

χ-χ

Ο

2

Χ-χ

χ-χ

ιο

2

—*

X

γΗ

X

τ^-1

Τ)

ε

X

2

04

χ

«“Η

04

£

X

rH

2

Γ-

2

to

Γ

ί^-1

to

—

00

σ

Γ0

ο

οι

X

•χ-χ

ο

X

τ—1

X

χ

X

00

to

—'

X

ιθ

2

X

Γ*“

2

X

to

2

X

Ο

X

<Ν

X

χ-χ.

χ—χ

σ

X

χ-χ

ΙΟ

04

to

χ-χ

ΙΟ

χ

04

χ-χ

sr

τ~Η

00

Χ-χ

to

η

—

co

£

X

η

ο

Ό

X

—

Ό

00

04

*-*'

Ό

X

—

τ!

X

00

οι

tű

X*

to

σ

X,

LG

X.

X

X,

X

χ

ο

to

X

00

X

ο

X

Ο

ο

χ

00

2

X

2

X

t-H

04

2

χ-χ

00

2

X

<Τι

ΙΟ

2

X

£

ι—1

(Ν

£

χ-χ

X

04

X

£

X

«-Η

χ-χ

X

οι

X—X

η

04

Κ

η

r-

Γ

χ-χ

04

£

tű

ο-

04

X.

χ

X—χ

1

τ)

X

1

2

X

Ο

ο

X

2

04

Ο

X

ιΟ

ιο

2

X

Ο

X

ο

ιο

X

00

tű

ι-Η

<0

2

00

σ

2

χ-χ

t^-1

to

X

00

χ-χ

Γ-

2

Χ-χ

04

Ο

2

04

X

χ

X

OJ

—

X

ι-Η

cn

χ

X

2

04

X

,—I

04

X

γΗ

<ο

Γ-

2

«-*

Γ-

OJ

Γ-

00

η

X

1

to

σ

X

ΙΟ

X

σ

2

χ

00

04

ίΓ>

σ

X

χ

ιθ

2

X

<ο

2

X

ιο

2

X

Ο

X

04

ο

ιθ

σ

X

04

χ-χ,

ν'

τΗ

χ-χ

ζ—χ

LO

χ

04

χ-χ

ιθ

ϊ—1

χ-χ

χ—χ

ιΟ

04

C0

X

οι

—'

Ό

X

—'

04

Ό

σ

04

—'

Ό

X

—*

τ)

Ό

X

1

Γ-

Γ~

1

<Ω

X

1

ΙΟ

00

OJ

ιθ

X

ο

χ

to

X

Γ~

ΙΟ

to

χ

ιθ

X

Γ

tű

2

χ

X

Γ-

Γ»

2

χ

σ

2

[-

Γ'

2

X

ΙΟ

2

X

χ

X

γ—Η

χ-χ

X—X

χ—χ

X

χ

γΗ

ζ—x

X

1“Η

04

χ-χ

X

χ

οι

χ—χ

X

04

οι

χ-χ

04

η

£

04

Γ0

ε

04

CQ

Ό

ω

-μ

Λ!

Φ

Λ η

CP

Η »0 μ

φ μ

'φ μ

μ φ

Ν η

Ό

Ο»

I

Η ο

ο ν' \

Γ0 ι—I υ

Q

U ο

ο ν' ο

ο ν* <*) »—ι ο

α ο

C/4 ω

*—χ
V)
'φ
μ
•Η	χ—X
Ν	ο
C	ο
φ	τ—1
μ	—χ
C	σ
Η
	tű

ο σ

tű tű táblázat (folytatás) •μ

Φ

Η &

'Φ

Λ!

Ο)

Φ

Ν η

η

Ο cn ο

Ο *3 tű

ΓΟ

Γ' m

Ο ο

Ο

V ο

ι—Η ’κΤ ο

Ο

ΙΟ

Ο ν<

ο

V rH ο

ιο to οο

Γοο σι σ

σ

OO »0 «

H +3

X

M

Φ

N «I

Ό

TJ id

O

P

Φ

0.

a

0) «

θ' i

frl táblázat (folytatás) +>

ι—1 CU '« 34 Ö> « N 01 Q O

ΙΓ)

m

σ

O

Γ**

1

ο

LO

zx

zx.

00

X

χ

X

*k

Ο

00

X

in

co

X

m

X

ζ—χ

X -

CN

X

ζ-χ

LO

X

z-x

σ

X

z—x

σ

i—1

00

C0

ι—1 ζ*χ

X

γ-

τ—1

C0

1—t

z-x

ε

X

co

r—1

X

—

X

co

Π“

·**·*·

X

*—'

TS

r-

Φ

X

Γ'

X

ζ-χ

κ

χ

ζ—χ

X

i-H

z-X.

z—χ

00

o

X

Ό

ο χ

Κ

LD

X

ω

o

X

-Φ

co

CO

in

X

χ

cn

i—l

CN

LO χ

X

CO

cn

t-H

X

cd

z-X

N

CxJ

X

z-x

X

χ ι—(

C0

X

*—-·

X

i—1

'—'

ε

co

X

i—(

ε

o

X

LT) —

χ

00

X

r-

—

X

r-

—

1—1

x-x

ο

CN

X

LO

cn

o

X

i—1

X

co

LO

’

χ ο

X

ι—1

X

Ο

X

1—1

CD

X

o

X

LO

ι—1

Ζ-χ.

X

CN

X

cn

Z-X

<N

z—X

m

z-x

co

cn

ο

Ό -

C0

cn

—”

CO

X

r~

co

—'

in

00

CO

X

Ό

Φ

cn

LO

ο

r~

1

CN

r-

ι-1

X

m

r-

X

CN

X

r—1

LO

x

m

o

X

in

X

'Φ

z-x

’sT

X -

ι—(

χ

X

ζ-χ

00

X

lO

00

X

σ

<D

X

Γ-

X

N

ε

ι-Μ ζ—χ

κ

Γ-

τ—1

ε

X

tH

z-x.

X

x

i—1

X

1—1

z-x

X

CN

CO

X

-- η

Γ-

cn

Ό

r-

Xm

CN

cn

X

---

t

r~

X

ζ—χ

κ

X

z—X

X

C0

Ο χ

χ

Ζ-Χ

Ο

X

κ

LO

X

LO

X

x

co

1—1

X

CN

X

00

ο χ

ζ-χ

ε

σ

00

Z-X

CD

X

Z-X

o

Z—X

z-X

σ

X

z-x

O

(—1

•X—»

X

χ γ-1

η

χ

—

CO

X

CN

co

Ί3

X

co

ε

X

co

X

CN

ε

X

LO —

X

Γ*

LO

00

X

Φ

kO

—

00

ο

οη

X

Ζ-χ

ο

X

cn

r—1

X

00

σ\

X

χ Lf)

X

ι—1

χ

ω

σ\

X

00

X

'Φ

X

o

X

m

χ

CN

— LT)

ΐ“Η

ι-Η

ζ-χ

κ

CN

z—x

CN

t—1

CN

cn

ΤΓ

CN

N

cn

CN

z-x

X

CN

Ό Η

—'

—

C0

CN

*-'

co

X

—

Ό

—

—'

co

X

ε

o

1

kO

φ

1

r-

1^

t—1

Ο

ο

«0

m

Ο

Κ

ί—1

Ο

CD

x

σ

00

X

o

m

X

cn

X

Ρ>

00

X -

ο

ιο

X

'φ

00

X

r-

X

σ

rH

c-

X

m

X

χ

ι-Η χ—χ

χ

X

!—1

Ν

χ

X

τ—1

Z-X

X

CN

X

r—1

i—1

z-x

X

z-x

CN

cn

— ε

Γ-

Γ~

---

C0

CN

cn

CO

r*·

t

—”

CN

CQ

”—

—

co

Γ

co

O

ST

H cn ω


a
'«0
+>
•d	Ζχ
N	o
c	o
Φ	Γ-1
+1
G	σ
•d	LO
	k£>

m

O ^3* o

X ί—I

N* u

σ cσι

O o

-LT cn rH u

Q

U ο

ο χ

L0

Ό ι

Ο cn

S

Ο m

O n<

o

ΚΓ

X (Ώ u

cn σ

υ

X m

Ο ο

Ν’

X (Ώ

Ο σ

cn σ

oo »0

M

4)

M '« +>

'k

M

4)

N

U

Ό •o

H

O

M

4J

Aí

V

CU <0

Ö>

A ra '0

S’h

N £ 4» *· 4J c rl táblázat (folytatás)

U

V

H

CU '47

X

Öl

4)

N ra ra :O

k X

σι (D

k

Ο LQ

x“

07 CD

k

X

cm

07

1—1

00

CM

i-H

k

00

CM

σ

«—1

σι

o

X

X—k

ι—1

X

'(U

k

V

to

O

—'

to

X

to

o

r*H

X

'CD

k»

V

to

o

i—1

07

<\|

Ν

k

W

r—1

X-k

k.

Csl

N

X-k

k.

k

σ

tn

07

r-*

t~-

00

O

k

·—'

τ

r-

00

CO

07

CQ

r-

00

k

1

U7

k

X~k

1

o

X

k

07

k

rH

o

k

X

05

CM

k,

X

07

K

07

k.

k

CM

m

07

τ—1

X—k

C—

X

x-k

LT)

<T>

O

οη

i—1

X

X-k

X-k.

X—k

o

X

X-k

η

00

k

g

k

ι—1

γΗ

τ

k

i-H

·*-'

k

i—1

g

07

g

k.

i—1

τ

k

o

07

^-χ

·*—'

r~

Γ

X

r-

—'

Φ

co

Γ

r-

i—1

00

k

ο

07

«.

k.

r—1

k

to

X

k

Ο

CM

X

k

x-S

00

X

k.

o

X

'Φ

X

o

X

k

*.

k

CM

χ—s

ΙΓ)

00

CM

x-k

X—k

07

k

CM

x-k.

σ

to

N

CM

X-k

in

00

CM

X—k

o

g

k

m

g

CM

—

07

k.

—'

—

07

g

k.

—

07

τ

07

i—l

'Τ

to

k

Γ*

to

U7

k

o

k

X

k

Lf)

kk

K

k.

o

k

X

k

00

X

i—1 χ—»

X-k

00

X

kk

in

<T>

X

σ>

X

k.

co

X

x—k

k

CM

χ—S,

k

1—1

*^r

co

g

k

t-H

x-k.

k.

rH

k.

CM

X—k

k

i—1

CM

i—l

07

CM

>-*·

g

m

07

τ

r-

CM

g

07

—*

—

o k

k

1

k

k.

CM

k

o

to

σ x

X

k

o

•k

k.

o

CM

k.

CM

k.

k

i—1

00

CM

X

.x-k.

X

x-k

m

k i—1

00

X—.

to

X

X—k

00

m

X-k

X

X-k

in

r-

1—1

07

k

ι—1

co

k

o

'—χ

co

k.

CM

4->

k.

07

k.

iH

1—1

07

k

MX

C0

·*—'’

r-

ι—1

<0

r-

00

co

*-*

Γ

r*

00

k

σ

k

k.

k

o

X

k

<n

X

k

k <ω

X

k.

m

X

k.

kk

X

k.

L0

ö>

X

k

in

η

>—k

CM

Γ

i—1

x-k

x-k k

k

CM

X~k

CM

r—1

X—k

O)

x-k

CM

o·

r—1

X—k

X-k

k

g

k

τ

g

g Ο

CM

07

•k

—'

07

05

g

k,

τ

g

o

tű

ι—1

1

r-

to

i—1

m

k

07

k

m

k.

00

»k

k.

in

k.

in

k

to

X

k

σ

X

X -

θ'

to

X

k.

X

to

X

«k

•k

σ

X

k

ST

x-k.

x-k

k

t—1

σ

ιη —

k

i—l

X-k

k.

1—1

CM

k.

X—k

k

i—1

in

X-k

CM

07

τ

<o

ιη

CM

07

>

—

—'

CM

07

τ

to

***

05

o o

*3·

ID τι i

o cn

Q o

o ν' o

o ν'

k.

lű τ

I

O cn

Q

M

CZ5 w

to ω

cn to u

X

LO

O v·

Z o

«3*

X m

O v¹ σ

σ to in

O v

z o

«3·

X

V o

u

X in

O

-3* z

o

3·

X

V u

N σ

(Ο »0

M

M '0

4->

\

M

N n

Ό

T

H o

H

4J >:

&

n cn

S o

E* σ»

É4 táblázat (folytatás) <T>

4->

H ft '0

0»

N w

=O

X

cn

X

O

X.

cn

X

o

X

un

X

0

X

CM

cn

rd

00

CN

rd

X

00

CM

cn

r-d

ση

o

X

x-x

rd

X

'0

X

CO

O

X-x

co

X

co

o

rd

X

'0

K

co

o

rd

cn

x

CN

N

X

cn

rd

X—X

X

V

CN

N

x-x

x

X

co

W

co

Γ*-

Γ-

OO

o

X

t^·

00

CO

'-r’

w

CO

r-

00

X

1

U)

X

x-x

1

o

X

x

cn

x

X

rd

o

X

cn

CN

X

cn

<

cn

X.

K

X

CN

un

cn

rd

X

,^-x

un

cn

o

co

rd

X

χ—X

X-^

r-

X

x-x

un

00

X

'—

ε

x

r—1

rd

T

X

rd

X

x

rd

ε

cn

ε

X.

rd

T

X

o

cn

*—'

r-

X

0

co

r~*

r-

rd

00

X

o

cn

χ

rd

K

X

<0

X

o

CM

X

x

X—X

00

X

x

o

X

'0

X

x>

o

X

CM

un

00

CM

x

>—x

cn

X

CM

x—x

cn

co

N

CM

x-x

un

00

CN

x-x

o

ε

X

cn

ε

CN

—

cn

X

—’

—-

cn

—

ε

X

*x

—

cn

T

n

rd

co

X

Γ-

co

LT)

X

o

X

un

X

sr

*.

X.

o

X

<Ti

X

x

X

co

X

rd

x-x

00

X

un

cn

X

cn

X

co

X

x-x

x

CM

X

rd

<?J1

'—*

cn

ε

X

rd

X-x

rd

CM

X-X

X

rd

CN

rd

cn

CM

—

ε

tn

r~

•x—·*

cn

X

>

r-

*-*

CM

X^X

ε

cn

[--

o

X

1

X

CM

X

O

<0

cn

X

O

X

o

CN

*.

CM

X

«X

X

rd

00

CN

X

x-x

X

X-X

LD

X

rd

00

x-x

co

X

Χ«*ι»

00

un

x^x

X

x-x

un

Γ

rd

w

X

1—1

t—1

co

X

o

’*—*

cn

X

CN

4J

h.

cn

X.

rd

cn

X

cn

X—'

—

Γ

r-

rd

co

r-

00

cn

r-

r~-

00

X

cn

X

K.

«X

X

O

X

<0

(Ti

X

<0

cn

X

un

X

*>

X

•x

<0

ση

X

un

cn

CM

r~

rd

x—χ

^-χ

x—x

X

CN

rd

>x->

X-^

cn

X-X

CN

r~-

rd

x-x

X

*—*

ε

X

ε

o

CN

—

cn

X

—

cn

ε

X

T

ε

o

<3*

<0

rd

1

r-

<0

rd

LT)

X

cn

X

un

X

00

*>

un

X

un

X

<0

X

x

X

x

Γ-

k0

X

x

sji

X

CO

X

ση

X

^-x.

X

rd

cn

u>

χ—χ

X

rd

X—X

a»

rd

CM

*»

x-x

X

rd

vr

un

x-x

CM

cn

T

co

—

cn

CN

co

cn

r-

—'

CM

cn

TI

co

cn

o o

CO

T

I

O ω

Q o

o ’T cn >—i U Q O

O o

sr \

CO

T i

O w

Q cn

H


n
'0
4J
r\|
N	o
c	o
0	rd
4J	X—'
c	CO
•H	σ\
	co

u

X •

m

O s

o co <3*

O cn cn cn ω

cn cn co in

O •^r o

*3* ffi

CO «3«

O o

in

O

S o

co <3* o

LD cn cn in <n <n

- 69 (O ‘0 «

M 'CD

4J \

M «

N a

Ό

G

CD táblázat (folytatás)

4J

V

H

Λ '<D

Ο»

V

N a

m

O

Xx

<0

X

Xx

X-X

X

m

Xx

κ

to

X.

σ

co

1—1

Γ- X

ε

in

rH

t~(

O

X

χ-χ.

ιη

CM

X

*»

I^-1

X

Xx

00 1-í

O

Xx

r-

CTi

i—1

ε

00

Κ

x.

oo

z—X

Xx

CM

z~χ

X

Xx

tű

X.

z—X

Xx

X.

r-

Ό

oo

--

O

co

i—1

n

r~

Xx

X

Γ0

O

00

co

X.

r-~

«X

κ

η

LO

—*

0

in

Γ-

z—x

O

X

Xx

X.

LT)

•x

*»

X co

—

K

Xx

X.

τι

Xx

00

f—1

CM

«z—x.

m

X

•CT

X

00

X

«Χχ X.

^-X

k0

X

Z—X

Xx

X

Ό

Xx

CM

ε

Χχ

τ—1

00

CM

TJ 0

X.

m

ε

ι—1

Xx

ε

0

C0

ι—1

r-

'*-*

co

X.

—

Xx

—¹'

1—1

^-XX

t—1

Χχ

Xx

X

t—1

<0

CM

Ζ-Χχ

tű

X.

m

K

Χχ

Z«X

CM

»x

r-

<Τι

+

X

X.

τ—1

X

co

<r>

0

X -

00

X

ε

CO

—'

X

X.

Xx

χχ

X

CM

σ

Ζ-Χχ

r-

Xx

00

CM —

n

CM

00

oo

X—X

0

CM

ε

Ό

X.

'—

ε

co

Xx

^-X

X.

— Ό

cu

X.

Χχ

Xx

0

CO

1-1

—

Γ-

0)

to

co

r-

i-l

X

tű

00

Χχ

00

...

CM

X.

<—1

<0 X.

Ό

CM

rH

ι—1

X.

00

X.

Xx

^^χχ

CM

X

o

X

x.

C~i

X

><u

X

X.

r- x

N

*T

Xx

r~~

X

z~x.

ε

^0

ι—1

CM

ζ~χ

CM

N

Ζ-Χχ

X

Z—X

- CM

co

Xx

1—1

co

r-

CO

co

ε

i—í

co

r~

CD

00

CM

b

X.

r~

Χχ

οο

Χχ

r—)

CM

tű

X-Xx

1

X.

X

CM

K.

o

Xx

o

Χχ

+

Xx

•x

X

'<u

X.

Xx

CO

1—1

0

X

tű

Κ

ιη

z-x

m

X

Z~X

z*>

<31

X

O

i-H

N

tű

X

r-

i—1

1—1

co

1~M

co

ε

i-H

1—1

ε

1—1

n -

ω

CO

t—1

k.

X.

V)

to

r-

co

—’

—

00

X

«X

—'’

X

Γ

00

ο

Xx

X.

m

Xx

^-x.

1—1

O

z—>

(Τι

X.

X

CM

X

X.

kD

00

X

O

X -

m

X

co

XJ

CM

X

x.

•x

r-»

CQ

χ.

X

Ζ*Χχ

CM

00

ι—1

CM

Z~X

CM

to

1—I

σ

CM

Xx

^-x.

CM

00

CM

z**x

z«~X

Xx

CM

η

to

ε

K

·—*

—

co

«X

—

— Ό

0

co

—'

Xx

co

+J

ε

0

co

1

Γ-

to

tű

1—1

X

cu

to

1—1

cu

CM

Χχ

o

Xx

o

co

CM

O X

Xx

00

rH

00

<—1

σ>

Xx

»—1

Γ

X

tű

X

o

σ

X

Χχ

00

«X

r* X

X.

X

σ

CM

X

'CU

*x

00

X

Xx

Ό)

Χχ

X.

tű

X.

CM

co

z—>

X

K

^-Χχ

x rH

X

cH

X»

«X

CM

N

^-x.

•X

1—1

CM

Z—Xx

N

CM

οο

—'

<0

ε

00

CM

CO

ε

<0

co

Γ-

CQ

CM

m

co

CO

<0

—*

CO

co

N o

o ’T c~>

r—1

U

Q υ

o o

\ to

Ό

I o

CG o

o o

ΊΓ tO

Ό

I o

ca a

ca ω

co (H oo oo to to

O to oo

X roo u

to σ

oo oo tű u

X to

O to oo

X c~C0 u

to σ

σι u

X to o

+r to oo

X r~ co

U

I

N σ

• · · ·

- 70 táblázat (folytatás)

w	«Ο	2,61 (8H, m), 2,81 (2H, t) , 3,06 (3H, s), 3,55 (2H, s) , 3,65 (3H, s), 3,70 (6H, s), 6,18 (2H, m), 6,65 (2xlH, s), 6,82 (1H, s) , 6,98 (1H, s + 1H, m) , 7,25 (2H, d) , 7,68 (4H, m), 7,98 (2H, d) , 10,15 (1H, s), 10,50 (1H, s)	2,70 (6H, m) , 2,81 (2H,t), 3,06 (3H, s), 3,55 (2H, s) , 3,65 (3H, s), 3,70 (6H, s), 6,16 (2H, m) , 6,65 (2xlH, s), 6,85 (1H, s) , 6,98 (1H, s + 1H, m) , 7,25 (2H, d) , 7,55 (1H, t), 7,68 (2H, d) , 6,71 (1H, d) , 7,85 (1H, d) , 8,10 (1H, s), 10,16 (1H, s), 10,60 (1H, széles s) _	2,60 (6H, m) , 2,80 (2H, t) , 3,58 (3H, s), 3,70 (6H, s) , 6,62 (1H, s), 6,66 (1H, s), 6,91 (1H, s) , 7,36 (3H, m) , 7,50 (1H, d) , 7,52- 7,62 (3H, m) , 7,70 (2H, d) , 7,76 (1H, d) , 7,89 (1H, d) , 7,90-7,99 (4H, m) , 8,14 (1H, s), 10,20 (1H, s), 10,73 (1H, s)
Oldószer/térerő	DMSO-d₆/400 MHz 1	N O o kű p 1 o cn 2 Q	DMSO-d₆/400 MHz
Tömegspektrum	Ό 3	ESI	ESI	ESI
Tömeg (intenzitás)	646(100)	646 (100) 1	693 (100)
Összegképlet	in O m C\ co co co O	m O m £ (Ti CO Ή co co o	m O 2 o CO U
Szám	9198 .	9199. 1	9209. 1

fe

X

X-X

r-

X

co

cn

fe

o

fe

co

M0

fe

r—1

fe

rH

1-H

fe

CsJ

i-H

o

X

fe

z-x

(

X

Cd

in

X

fe

Z-x

X

fe

t—-1

X

Cd

n

X

Cd

fe

rd

Z—x

o

•P

fe

cn

Z—«.

fe

σ

•fe-'

-P

r'

—·

fe

σ

X

Γ~-

TJ

r—I

Z-fe

σ

i—1

un

00

*-*

Ό

00

fe

X

fe

i—1

co

fe

r-

co

i--1

in

fe

o

fe

X

fe

σ

i—1

Cd

X

fe

00

fe

X

fe

r-

fe

r-

X

t—1

σ

un

Cd

X-X

Γ

X

X-X

co

Cd

x-s

cn

co

r*

un

X

z—fe

o

-P

fe

i—1

—

co

fe

—

co

£

fe

i—1

co

Φ

fe-z

co

fe

Cd

τ)

1—1

cn

r-

m

z-x

cn

r—|

fe

Γ

X

o

X

£

m

fe

'Φ

τ—1

fe

X-X

z—X

Z—X

1

fe

X

fe

co

un

X

fe

<o

X

fe

00

X

N

00

X

co

CO

co

00

σ

X

Z—fe

Cd

^-x

»“1

fe

ι—1

o

fe

Z-X

fe

i—1

Cd

z—x

00

i—1

co

fe

Cd

ΙΟ

t—1

co

fe

r~-

t

r*H

X

co

·*—'

·*-*

Ό

fe

Cd

fe

κ

fe

*—*

Γ·

co

fe

X

r-

r~

fe

Cd

fe

co

fe

Cd

00

fe

un

X

fe

LG

cn

un

X

00

X

co

X

z-fe

X

x-x

«—1

X

fe

τ—1

i—1

Z-X

un

—

—*

fe

OT

i—1

fe

Cd

z-x

£

fe

Cd

co

r-

cn

co

fe

Cd

x-x

«.

£

fe

z—fe

fe

cd

'—f

co

C~

fe

[~-

r-

·**·

Ό

00

cn

un

Γ'

co

£

co

t

fe

Cd

fe

1

σ

fe

m

00

o

X

LD

fe

X

fe

m

X

00

X

fe

00

σ

fe

X

fe

cd

un

X

r·

ι—|

fe

σ

cn

X-X

cn

<o

X

z—fe

fe

co

z*—«.

cn

M0

X

z—fe

fe

£

fe

ι—1

Ό

,ζ-χ

fe

X

co

fe

ι—1

Ό

o

co

iH

τ>

o

cn

r-

n

Cd

Γ-

Γ

i—1

fe

<x

«.

1—1

fe

σ

fe

,ζ-χ

·*-·

fe

cn

fe

x-x

z—X

z—fe

fe

X

fe

00

Cd

X

i—1

co

fe

X

fe

O

X

fe

X

co

CO

cn

00

cn

X

fe

co

^-x

co

fe

ι—1

,-x

fe

X

z-x

r-

τ—1

z—X

z-fe

00

i—1

z-x

fe

cn

cd

IO

ι—1

z-fe

co

fe

r~

·*-**

n

o

co

cn

4-)

fe

—

n

-P

fe

co

cd

fe

(0

cn

1

ι—1

φ

**-*

cn

r~

1

X

[·

r~-

σ

X

o

00

fe

rH

fe

cn

fe

cn

fe

cn

00

cn

t—1

un

fe

co

X

Cd

m

X

fe

'Φ

σ

X

fe

σ

X

fe

σ

X

co

o

X

fe

X

cn

fe

cd

N

X

Cd

XX

fe

Cd

i-l

X-X

fe

t—1

fe

Cd

z—fe.

z—fe

fe

i—1

Cd

—

co

r-

Ό

CO

Cd

co

kO

***

Ό

Cd

cn

-P

£

*0 «

M

MD

-P 'fe

P «

N n

Ό u

i-l

O o

o ’J’ \

ιο

Ό

I

O cn

Q o

o 'T co

Ό l

O cn

Q o

o

Ό

I

O cn

Q cn ca cn w

cn ca

P jk «

0»

Φ £»

0»

S N .5 c £ « H 4J

C

CO cn io cn ι—l Τ' co cn co táblázat (folytatás) •P «

i-l

CU

4>

Λί

0»

Φ

N a

«3

O m

O m 2 r—1 ^3*

K

CM *3« u

Cd <n m

O o

κ

CM

O

Cd σ

in

O ’xP o

^4

CM

U

Cd σ

I

N σι «5

X

η

χ

Κ

X.

ο

χ

η

χ

X

X X

X

ο

κ

χ-χ

00

X

αο

X

η

οι

<0

X

χ-χ

^χ

X

ΓΩ

X

00

X

to

X

γ*4

X

οι

X

τ—(

(0

C0

τ“Η

ι-Η

X

χ

X.

*

04

•χ^

X

ρ~

r-

'χχ'

X

·*-*

'χ—'

to

04

X

Ρ-

X

χ

X ^χχ.

X

00

X

LO

ι-1

X

χ

X

χ η

ο

η

X

ο

τ—(

X.

ι—1

LD

X

χ-χ

<τ»

γ-Η

η

U0

η

X

χ-χ

Ρ-

X

χ-χ

χ.

ε

X

οι

to

ε

X

-—·

X

γΉ

ε

<

X

τι

Ο

ΓΟ

Γ·

X

νο

Γ*

C0

γΗ

ζ—X

X

η

η γω

1

4»

*»

•χ

to

X

χ

C0

X

t-H

kű X

X

ο

Ο

X

κ.

X

X.

ΜΟ

χ-χ

η

ι-Η

οι

χ

- 04

χ-χ

04

σ

χ

ί~Η

χ-χ

X

χ-χ.

to

ω

—

ε

Ο

XX

ΓΩ —

10

X

—

—'

to

κ

—

Ό

φ

kO

γ~1

η

γ-

Ρ-

^0

ΐ“4

ο

X

οι

ιη

X

χ ο

X

CTt

σ\

*.

X

X»

'φ

X

χ

t-Η

X

χ

σι

ζ-χ 00

X

σ\

X

Ν

X

σ

χ-χ.

χ

X

η

φ

ε -

τ“Η

χ-χ

X

χ

χ-χ

.χ

CM

to

οι

tO

Ρ-

Γ-

Ό

rH

ΓΩ

to

οι

'—,

ϋ

Γ~

’—'

1

'φ

X

I

X

00

X

η

σ

χ

Ν

X -

Ο

χ

X

00

η

X»

X.

00

X

σ

X

χ-χ

η

Γ~

X

C0

00 Ζ-Χ

η

X

X —

00

η

X

χ-χ

<Τ)

ι—

tO

χ

η

to

X

χ

04

to

X

ΐΗ

rH C0

Ό

κ

*»

c4

to

κ

οι

ο-

Γ*

X

η

-*-*

-χ-χ’

X

··

γ·

X

UO χ

χ

X

X.

τΗ

X

γ-4

X

χ

ο

ι—(

σ χ

X

Ο

η χ

X

«X

•^Γ

γω

χ-χ

Ρ»

r4

χ-χ

ο

-X

- 04

χ-χ

r-H

CO ι-Ι

X

x-*s

x-s,

X

τ—1

χ-Χ.

X.

+J

X

τ)

Ό

X

οι --

to

χ

X

—'

Ρ

to

—'

ε

ο

<Τ>

00

04

1

Γ-

Ρ-

η

Γ—

ο

X

σ>

X

Γ**

Ο Ο

X

ο

00

κ.

00

X,

ΓΩ

X

00

X

Ρ* Ρ*

X

χ

*» 1-4

ο

X

Γ'

X

•χ

χ

οι

χ-χ.

X

οι

χ-χ

ο

χ X

οι

χ-χ

χ-χ X

χ

χ«χ

Xk

χ-χ

οι

*—’

ω

kO

Ό

tM

ΟΙ ΓΩ

10

ε ω

r4

to

<χΩ

to

Ρ λ:

φ &

η ύ»

Ε-ι >0

Μ

Φ

Ρ 'Φ

Ρ \

Μ

Φ

Ν η

Ό

Η

Ο θ’

Εη η

•Η

Ν

C

Φ

Ρ

C

Η

Ο

Τ <0

Ό

I

Ο η

α ο

ο ω

r-| υ

Ω

Ο ο

ο ^Γ kO

Ό

I

Ο ω

Ο ρω ι-Η

Γ ο

Γ*σ ο

tx>

táblázat (folytatás) σι

-μ

Φ ι-I

0.

'φ

0>

Φ

Ν η

η ^:Ο ω

m

Ο ο

CM ’Ο*

U

Ο *3* £

Ο ’d⁴

Κ t—( ’SJ* υ

ιη

Ο ο

•ο·

X ι£>

γω

U ίΠ τ—I CM

ΟΙ σ

οο

ΟΙ σ

«3 »0 u

V

M '« +>

n ® N a Ό Ό r-1 o

”ϋ s

+J i

n tn

E-i ο» '«

4J •S ^c£ ν Η

C rt táblázat (folytatás) r-t

Λ '« λ;

0» «

Ν (0 ο

I

Ν

U1 m

X

2

χ

X

Κ

X

φ

ΟΊ

2

η 04

η

χχ

θ' χ

2

*τ

χ

C4

Ο

rd

C4

σ

ο

X

ΙΓ)

γ- η

X

ω

<0 rH

LC

σ

2

τ)

Ο

<ο

2

-Φ

un

<40

un

ο

*

X X

04

X *

τ

X

04

ι-Η

Ν

*»

4-1

00

X

00

04 σ

*-

X

Γ**

04

X

Γ-

η

rd

-Φ

X

χχ

Γ'

X

χ

σ

ι

2

un

ο

1

2

I

λ;

ΓΠ

η

4J

Γ-

ΖΧ

Γ-

γπ

ο

ι^-1

X 1“t

00

Ο

ΓΠ

r^-1

κ

ο

C4

»»

X

σ)

<Ο χχ

r*

X

XX X

X

Γ*

<0

’τ

LD

Ο)

2

X

Μ

X

XX

χ

Γ—1

- +J

χ

04

Ό ο

rd

X

κ

ω

V

·»

rd

ε

2

-Φ

χ-χ

2

C0

XX

σι

1

CN

η

rd

χχ

I

CM

m

ΓΠ

Γ-

Γ4

ϋ)

rd

Τ3

Φ

ο

V

X

0)

ο

σ

·»

X

1—t

X

rd

- 2

X

04

2 '

<ο

x

X

2

V

*.

00

2

ΓΠ

X

2

X

-Φ

04

XX

<Ό

04 —

η

X

x

XX

LT)

t—ί

χ-ν

σ

04

<40

X

2

Ο

rd

2

Ν

1—1

ε

η

X

— Ό

φ

ι—1

ε

σι

τ)

ε

—'

Γ—

ΓΠ

04

m

—

04

ω

<40

rd

X

00

X

χ

**-*

χ

χ CQ

X

CO χ

-φ

Κ

X

ο

»»

*k

ο

CM

χ

<0

Ο

X

χχ

2 οο

2

X

Γ4 2

Ν

XX

2

<η

<40

2

X

XX

00

LD

00

2

ε

rd χ

04

y-Χκ

' 04

m

ε

rd

σ

*0

C4

rd

Χ~Ν

X

σι

ε

<40

co

X

04

rd

— 04

—

Ό

θ'

τ

—'

X

<40

—'

—

σι

ι—1

-Φ

X

-φ

<40

X

1

X

2

X

ΓΠ

Γ-

2

ΓΗ <40

un

X

Κ Γ-

2

Ο

14Π

ΓΠ

Κ

ο

«.

X

2

10)

X

un

<43 θ'

LD

2

χχ θ')

<—1

un

<χ>

ΓΠ

X

C4

σ

2

χ-χ

00

X

Γ*

XX

X

00

χ κ

X

rd

σι '

Τ’

--

χ

X

<Μ

m

Κ

κ

rd

4->

X

'—'

X

C0

XX

X

CN CM

CO

'**’

Γ*-

04

η

Γ**

'**'

<Ν

ω

ΙΌ

W

Γ-

00

I

Κ

σ

<Ο)

1

κ

X

<Ν

X

C0

ο χ

X

ΚΟ

2 '

σ

X

ΓΠ

2

*0

ο

2

X

σ

4-J

X

2

4->

X

ιό

00

rd χ~>

X

00

t-H

m

ΓΠ

XX

X

'Φ

XX

rd

-Φ

XX

rd

' g

«

Κ

— ε

ο

rd

X

ε

h.

φ

ε

*.

ε

04

Λί

ω

—

4*:

CQ

2

1

<Ν

un

t—4

I

04

ΓΠ

00

1

ο

X

κ

Ο '

σ

Κ

ΙΓ)

*.

Κ

C4

X

rd

X

un

X

rd

' 2

2

X

00 2

χ

ο

X

2

ΙΌ

2

*»

σ

2

Γ*

2

un

2

X

xx LO

co

XX

κ ST

X

XX

00

Κ

rd

χ-χ χ-χ

X

04

X

ΓΠ

<χ>

X

rd

04

rd

ε —

σι

<40

η

rd

ε

η

<4>

ω η

ο

04

kO

—

o o

<o

Ό

I

O cn

S a

o o

sr \

m ι—ι U a o σ

<40

ΙΓ>

Ο

3·

3· σ\ m

Ο σ

σ σι <40 m

Ο ·α<

-3· νΡ σι γπ υ

ο η

σ

Μ

CQ ω

m <40 un

Ο

3·

C4

3·

ΓΓΟ

Ο η

(Μ σ

σι «5 >0

M

V

M '«

P \

M «I

N n

Ό

H o

kO . in

X			X	x			X
Ζ-χ	1		X	kO		X	00
e	CN	X	X		OT		X	OT	X
	Γ	m	CN	X	'Φ	ε	Γ-	'Φ	00
X	X	·-		z—x					X
X	CN			P	00	X	X	X	00
		NO	co		<r>	X	z-x	X
	x	X	00	P	X	CN	ε	X	OT
	X	X	X	'Φ	<o	-		00	'Φ
o	X¹ co	X	λ:			X
n					X	o	X	X	00
X	P	OT	x	X	z-x	X	CN	z-X	X
t—1	'Φ	'<1>	z-x	X	OT	X		ε	X
1			OT	r-H		r-			00
		r-		-	X		00	X		Z-x
CN	X	CN	X		X	X	X	X	X	OT
X	X	X	X	CN	rH	z-x	X	rH	z-x
rH	CN	X	CN	rH		OT	Γ-		OT	OT
			·-	X						Φ
X		X		kO	O	P	X		P	<—<
z-x	00	z-x			kO	'Φ	Z-x	σ	'Φ	-Φ
p	kO	ε	<0	OT	X	P	Ti	X		N
	X		x	'Φ	<0			r-		OT
X	CN	X	X			X	X		X
X		X		00	X	X	X	X	X	P
co	OT	00	X	kO	z-x	t—1	CN	Z-X	r-1	'Φ
·*—'	><D	—	z-X	X	co	’		ε
			OT	X
o	<0				X	o	CN	X	o	X
σ	X	σ	P	X	X	σ	X	X	N	X
X	X	X	'Φ	Z-x	t—1	X	X	rH	X	rH
o	CN	CN		OT		no	r*·		00	—*

o o

Ν’ \

n rd u

Q

U co ω

X m n oo ·—

X 00 X

*. i—I r- —

I X n r- i-i r- ko oo m x n m ot » in

X ». - - i— σι co x co OT rd ε S. CD

X

CN co CN OT r~Ν’

*. - - * -Ok ω X ω

X OT rd X - t-

<Tl

X

T)

X

X -

OT

X

OT

X

o

Ν’

X

kO

X

z-x

X

OT

—*

·*-*

X

OT

1

X

r-

Φ

X

<o

rH

X

t-H

x

r—1

00

X

kO

*-*

X

X X

'Φ

X

x

Z-X

x t“H

N

X

CN

Z-X

X

rH

z-x

X

m

Γ-

OT

X

OT

r~-

b

σ)

S,

X

X T—1

X

z-x

Z-X

X

z-x 00

X

z—X

Z-x

00

X

z-X

Γ

X

Ti

OT

<—1

Ti -

OT

ε

X

Ti

X

CN

X

**-*

Γ-

*—*

X

r-

X

Z-X

X

m

o

X -

X

LO

X

kO

X

kű

X

00

σ

X

z-X

X

ZX

σ

x

ε

x

ω

X

X--

Ti

X

<0

00

<0

r-

00

X

X -

«—(

00

X

00

X

o

X

X X

X

o

σ

X

Z-X

x r—1

z-x

X

z-X

X

z-X

t—1

X

OT

γ-

OT

r-H

X

P

OT

O

O n

CO í-H u

Q

U

I—I ω ω

I—I co ω

M

P

V &

OT d

Eh θ' ® ϊ β c =ο 5 c

Η co

X kO σ

ο kO

ΓΟΟ kO táblázat (folytatás)

Ρ

V rd

0.

'«

Λ!

θ'

Φ

Ν η

η

Ο m

Ο

Ν’

CN

Ν’

X γγο

Ο η

Ο

Ν* ο

Ν’

X kO (Ο ο

η

Ο

Ν'

Ν*

Ν'

X οο

CO

U

CN

CO

CN σ

co co

CN σ

Ν' σ

CN σ

• · · ·

- 75 CO >0

M

H '0

-P

M

N n

Ό •O

TJ

Ό

S tn n

+>

® N

C i8 0

C •rl táblázat (folytatás) σι +J

Φ

H cu '0

X

0»

N «

w =O

I

N ca

co

σ

'CD

X

n

CD

1

ra

00

2

X

r4

ra

ΟΊ

X

CN

X

i-4

X

CN

X

ca

2

X

4-1

Ό)

00

t-4

2

X

r-

kD

X

2

ca

2

X

i~4

2

'CD

N

X

kC

x-X

X

x-x

o

CN

X

co

CM

X

—*

CO

t“4

CN

co

'T

X

co

b

r4

x-x

ca

x-x

X-X

co

4J

CN

X

o

X

(0

X

o

X

o

LD

o

<0

2

x-x

r*

2

.—.

2

x-x

co

Γ

KT

00

4-1

X

m

t—H

i-4

co

£

X

ra

co

to

r—1

CN

b

<D

x

ε

X

x

'CD

r~-

X

—*

·—*

CN

0

X

i~4

CN

ca

ra

λ;

Γ'

χ-χ

X

i—1

CN

X

'CD

X

00

m

co

2

X

00

2

'CD

co

2

N

CO

2

co

X

x-x

X

00

o

ra

t-4

X-X

o

co

N

CN

co

'CD

00

'CD

x-x

2

co

x-X

X

to

—

£

X

X-·

to

CN

X

co

t-4

£

C

00

CD

ra

CO

r~

X

t-4

CN

*-*

X

r-4

co

O

X

o

X

o

2

ca

CN

ca

X

2

x

X

x

'CD

Γ**

i-4

2

X

r-

2

<0

X

o

t-4

X

σ

X

2

CN

t-4

2

χ-χ

N

X

i-4

X-X

X

i-4

X-X

X

---

CN

X

ca

CN

ca

CN

£

to

CO

i-4

CN

£

ra

X

CO

00

CN

X

X-X

in

X

1

X

kű

o

X

o

x

X

r*

CO

-P

x

m

x-x

i-H

in

co

m

2

χ-χ

ra

2

X-X

co

'CD

X-X

X

co

r-

co

X

CN

c4

r4

£

X

CN

CO

X

co

b

o

X

'(D

kO

X

—'

CN

—'

ra

CD

t-4

X

CN

X

ra

X

rH

X

2

σ

X

O

co

CN

2

X

o

2

X

'CD

2

X

σ

X

ra

X

χ-χ

X

00

σ

CN

i-4

1-4

X-x

ra

CN

X-X

N

t-4

X-X

x-x

—

χ-χ

X

CO

X

ε

X

—-'

co

CO

—*

w

b

CO

in

n

Γ-

Γ

00

CN

σ

o

X

O

sr

X

m

X

O

00

X

σ

+j

4-1

X

2

4-)

X

x

in

ra

2

X

m

2

00

co

2

X

'CD

X

'CD

x—x

ι—1

'CD

χ-χ

x—x

χ-χ

X

ra

X-x

X

CN

i-4

X

i-4

ο

A4

ca

ω

—'

λ;

£

co

CO

i-4

£

ra

—'

co

r-

O

O ’T ca ω

Γ'ra co in

O

N* •3*

Ν’ ca

U

LD ra

CN σ

o o

τ \

co

Ό l

O ca

Q ca ω

Γ'·

CD co in

O

N* co

Ν’

CN

Ν’

U

CD ca

CN σ

ο

σ

00

σ

kD

te

r-

CD

X

LD

X

%

te

σ

X

te

LD

t—1

kű

X

te

z~>

00

rH

z-te

X

te

kű

te

o

Z“te

C-

Μ

tH

z-te

μ

te

co

CM

kP

z-te

X

Z-te

Γ—1

CO

te

—

Ό

r-

te

--

co

te

LD

r-1

X

CD

LD

o

te

z-te

te

O

te

CM

z-te

Z-te

00

te

Γ*·

kO

X

co

LD

te

X

te

«-Η

X

r-H

te

co

te

z-s

X

te

CM

00

X

t—1

z—te

te

σ

te

Γ

X

kP

’T

X

co

CD

z-te

CD

kO

te

CM

Ό

O

z~te

te

CD

te

co

LD

?—1

ε

X

ko

---

«“H

Z-te

ε

CM

X

0)

te

LD

CM

LD

te

co

cd

CD

r-H

z-te

r*-

X

LD

te

z-te

z—te

LD

*—’

te

LD

σ

X

te

Γ-

te

o

X

'(D

co

σ

r—H

o

X

ε

co

te

z-te

CM

te

z-te

co

te

X

Z-te

CM

N

te

00

—

te

CM

CD

o

ω

te

[-

*—»

co

0)

r-H

t—H

ε

te

co

te

Z-te

te

CD

te

Z-te

o

r-

t—4

—'

σ

X

TI

r-

00

X

ε

te

o

te

Ό

te

o

te

r-H

rH

te

lD

CM

t-Η

z-te

X

te

z-te

r·*·

X

N

z-te

_Γ_1

X

te

Γ*

X

te

z-te

kO

—”

te

ε

i-H

z-te

ε

te

t—1

co

ε

te

tH

z-te

te

t—1

CM

X

Z-te

O

ε

te

X

te

co

Γ-

CM

·*—'

μ

CD

’**

CM

ε

rH

CD

o

σ

te

«_

te-Z

te

LD

t-H

X

co

σ

te

X

te

o

X

te

r-)

te

00

LD

te

X

te

—*

oo

kű

X

kű

Z—te

r—1

rH

Z-te.

CD

X

z-te

kű

σ

X

z-te

kű

z-te

kű

LO

teZ

te

cd

*-*

Ό

te

·*-*

ε

te

CM

co

te

CM

CD

co

rH

X

kű

00

OJ

LD

kű

te

o

CD

LD

te

O

o

te

r-

te

o

te

z-te

Z-te

00

σ

X

te

a

’T

X

*»

r-

kű

X

te

f—1

X

te

o

X

00

X

co

1

te

CM

t—4

te

CM

Z-te

te

r—1

z—te

00

CM

Z—te

z-te

te

t—

rH

z-te

te

CM

o

CM

'•‘-r

m

te

r-

X

o

rH

*—·

ε

te

co

tn

z-te

te

te-Z

tn

CM

te

1

r-

1

r-H

1

CM

co

Γ—

1

X

Γ*

σ

o

te

σ

te

o

CM

te

kű

te

r*·

te

o

CO

CD

L0

Γ-

X

te

σ

L0

X

te

X

00

X

te

LD

X

μ

te

o

X

[-

kű

X

te

t—<

te

rd

z-te

te

CD

z-te

te

CM

rH

'CD

Z-te

te

r—4

te

CM

Z-te

CM

CD

in

r-

m

i—1

t—1

ε

CD

Λί

μ

00

CM

CD

co

μ

s.

η θ' <υ

Ο

Μ

Μ '«

-μ μ

«

Ν α

Ό

Η

Ο θ' β

Ό

Ε-ι η

'0 +>

•Η

Ν

C μ

C

Η

Ο ο

d\

ΓΩ <—I Ο Ω υ γοο <ο ο

ο ν

\ kO

Ό

I

Ο co

Ω

Γοο kű ο

ο

Μ¹

Γ— γΗ kQ táblázat (folytatás) +j ν

Η

Λ '«

0»

4>

Ν η

η

Ο

ΙΟ μ* ω

CD

X ο

«τ υ

m

Ο μ<

kO

X

CM μ·

Ο m

Ο (Ό

Κ

Γ*

C0

Ο .§

Ν

W

D¹

CM σ

Ο σ

CM σ

Ο (Ν σι σι

- 77 40 »0

Μ

Φ

Μ •Φ +J

X.

Μ

Φ

Ν η

Ό

Η

Ο

4J

Λί

Φ

Λ η

Οι

Φ ο»

Β) •Φ

+)

Ν •S ^c £ φ

Η 4J

C •Η

Κ ο η ιο χ

- 04 η —· χ ο — οο οι

X οο οο

CN ιη

U0 ο 33 χ CN ΟΟ χ LD 10 ε η

X

3! χ ΙΟ ^χ — 01

Ο χ οο 33 χ ΠΙ 04 ο

ο \

f—I

U

Ω

U

ΙΟ

X

X 33 33 ιη ο ο m τ-ι

ΙΟ 00 I

X Ο οι r-

χ

Ο

X

^-χ

ο

X

ο

X

ζ—Χ

LT) ι—(

X

Ο

<~Η

X

01

04

X

+J

οο

04

X

+4

σ χ

ζ—χ

00

—

X

04

X

CN

χ Γ

ε

X

ζ*-Χ

ζ—χ

ω

οο

X

ιο

χ

00

X

kO

οο

ιη

Ό

01

φ

X

ζ-χ

X

χ

ιο

ο

«—1

X

ιη

ι—1

X

οι

χ

ο

γ-4

X Ζ—Χ

X

•χ

X

ΙΟ

X

•φ

χ,

Ό

·*—

,Ζ-χ.

χ

Γ-

01

00

<Ώ

X

Ν

σ

X

05

χ

σ

X

01

—'

01

(Ν

Γ*

r“l

01

οο

ο

X

ΓΩ

Ο

01

X

—

1

X

[-

X

τ—1

χ

Γ*

χ φ

ο

X

Ζ—χ

ο

X

Χχ

χ

X

—*

X

X <Η

σι

X

01

ο

ιη

Ο

X

04

,Ζ-Χ»

ιη

τ—4

04

,ζ—χ

ιη

r-Ι ·φ

Χχ

ΟΝ

γΗ

X

ο

ι—1

Χ-*

01

m

01

Ν

04

'*-·

χ

Γ-

X

χ

σ

X

01

1

X

η-

00

ο

X

ζ«χ

Ο

X

ο

X

ζ—X

ο

Ο

ιη

γΗ

χ

ο

Γ—t

X

01

kO

<Ο

ε

1—f

X

01

1£> χ

Γ*

kű

X

ζ-Χ

X

Γ'

X

ΟΝ

χ

«χ

04

- X

X

ζ*-χ

ε

«ζ-Χ

X

η

X

ιο

X

00

•χ

ΙΟ ι—1

04

00

οο

01

Ό

00

X

ζ-χ

X

ιη

X

χ,

ο

ΓΩ

«χ

01

ο

χ

ιη

ΓΩ

X

χ.

X.

χ

X

χ

Ό

X

ι—1

ιο

X

,-χ ο

Ζ-χ

ζ—Χχ

ιο

X

ιη

X

ζ—χ

ε

X

04

0)

01

ε

X

04

01 X

ε

0]

01

ι—Ι

γΗ

01

00

*-*·

φ

οο

Γ

χ

«χ

X

ο

χ

X

ζ*^χ

ο

X

χ

ο

X

'φ

σ

X

ο

X X

X

01

ιη

00

Ο

X

00

Ζ—χ

00

Γ—1

Ν

X

00

ζΖ-χ

CO

rd *—χ

σ

00

ο

X

00

1—|

·*-*

01

X

·*—·

01

X

— η

---

X

χ

Γ

χ

*-*

η

1

00

X

Γ-

1

Γ-

ο

X

ο

X

ιη

ο

X

04 χ

ο

σ

ο

00

ο

00

X

ιη

X

τ—1

00

X

m χ

τ-Η

00

ο

X

ΟΝ

X

Τ—i

X

η

X

ι-Η

χ

X

00

X 1“1

X

CN

Ζ—Χ

X

ζ—X

X

04

-Ρ

kD

***

Γ*

04

4->

ιο

00

ΟΝ

00

0)

Γ

ε

00

Ν

Ν ο

ο \

CQ (—4 U Ω Ο ο

ο \

η r—I υ

Ω

U

Ο -χ ο ο >—I ΙΟ [ m ι-4 ι—I Ό ΙΟ ιη σ

m ιη σ

ιη táblázat (folytatás) &

•φ

Λ!

Οι

V

Ν η

W ^:Ο ιη

Ο

Ζ

ΙΟ

X ηΟ m

Ο

Ζ

ΟΟ

X ιη οο

Ο ιη

Ο «3·

Ζ οο

X ιη οο

U r~

Ο «τ

Ζ ο

X ι—I υ

Ό σ

Ό ιο (Μ σ

Γ ιο σ

(Ν

ΓΟΝ σ

- 78 «5 »0

M

M '0

JJ \

M

N ff)

Ό •u ι—I o

+>

Λ η

ο» i

Ε-<

θ' ^:0

Eh

C

P

C d

táblázat (folytatás) +>

H

Λ '0

Ο»

N n

n =O

-S

N

in

X

x—x

X

o)

1

X

in

X

o

i—1

X

w

X

ι—1

X-X

in

m

X-X

o

X

00

o

X

X-X

m —

v Ό

tn

r—

r-

X

£

o

X-x

>0

X

£

X

t—1

X-x

0)

£

00

X-X

a)

X

X—X

X

0)

Cd

x-x

σ

o

n

Φ

x O

ω -

1“1

Cd

co

m

0)

X

00

X

'—'

ff)

x

<o

«—1

x

co <0

X

'Φ

in

X

x-x

X

XX

X

o

X

Φ

X

X T^-1

N

X

o

X

0)

X

ff)

o

X

00

X-x

>0

ko

X

N

00

X kO

X

ff)

x-x

X

i-H

X-X

co

00

<o

X

o)

X

1-H

m

'¹’

X-X

t^-1

+J

ff)

r—1

ff)

—

X

x

|—1

ff)

X

r-

—'

W X

— O

X

00

0)

X

kO

r-

—'

o

x

xx

1

X

o

X-X

00

X

X-X

o

X

rH

o

co

X

σ

X

w

o

in

X

σ

- m

o -

Cs)

X

0)

m

KO

X

'Φ

o

X

o

X

Cs)

o

t—1

X

T-l r-~

tH

Cd

o

X

rH

N

X

Cd

X-x

x-x

o

cH

Cs)

X

x

Cs)

Cd -

X

--*

X

c~

'—

0)

CO

0)

£

X

1

X

[-*

00

1

— X

Γ- «.

X

r-

1

00

o

r-1

m

o

í—1

X-X

m

o

in

co

o

m

X

o

X

O

Γ'-

>0

X

m —-

- £

’T

Cd

X

Cd

σ

X

X-x

σ>

X

kO

X

X-X

χ-χ

X

kD

X

Cd

x-x

X

r—1

£

X

rH

kű

X-x

X

Csi

co

m

ff)

4-)

00

Cd

- in

in »-

00

Cd

co

0)

r-

Γ-

co

Ό

00

m

co in

X

X.

X

x t—1

x

X

m

X

o

X

x

in

o

X

S0

X

XX

X-X

< S0

X r-1

x-x

XX

X-X

00

X

XX»

x-x

Cd

00

>-x

>0

co

X

x-x

o)

m

r-H

Cs)

0)

m

x-x

τ—1

ff)

£

X

t—1

ff)

u

X

*-*

ff)

X

t^-1

ff)

X

---

x-x

ω x

co

00

kO

r-~

'—

X

X-x

X

X-X

O

x

X

in

X

1

X

ff)

o

m

X

- ff)

m <o

X

o

X

o

X

co

o

OO

r-1

co

X

o -

»—1

l£>

00

x-x

<0

rH

«—1

XX»

X

Cd

X-x

o

00

t—1

*-*

X

x

’X*’

co -

X r*

·*-*

4->

X

¹'

ff)

cd

ff)

X

[

t~~

— X

r- ι

10

1

r-

o

co

o

in

co

o

m

X

o

X

in

o

X

o

co

o

X

τ—1

Cd

O X

x r-(

o

σ

X

cd

σ

X

t

r-

X

Cd

X-x

X-X

X

- Cs)

x-x X

X

cd

x-x

X

x

X

rH

x-x

X-X

X

Cd

co

ff)

£

CO

Cd

co

tn r~

CO

Cd

ff)

Γ

r-

Cd

co

T3

£

00

o o

V¹ \

co ι—ι O Q O o

o

V \

CO I—I

O

Q

U o

o v

<r> t—ι O Q U co

W o

o [

m

O in

Z m

v<

X esi

V

U σ

ΙΌ

SŰ so o

v<

Z

C0

X σι co

O co

ΓCd σ

ν’ r~(V σ

in r~Cd σ

<o tCd σ

σι

ο

m

X

<Γ)

to

35

X

tn

X

rH

X

co

X

o

35

η

35

X

^χ

χ-Χ

to

35

X

<ü

Z-X

xX-X

rH

i—1

ε

τ—1

ζ-χ

ε

χ

co

i^-1

Z-X

f-H

ε

co

4->

X

·*—'

C0

00

X

LO

co

'CD

X

00

X

χ—X

o

N

x

X—X

χ

X

m

35

W

LO

X

35

χ

35

w

X

LO

X

w

35

X

<N

00

LO

35

«Φ

χΖ->

cn

Γ*

00

33

00

t^-1

t-H

X*—X

X

*—'

X

γ~Η

co

x—'

X

rH

X

x—’

X

x-*

•b

CD

35

—'

35

X

r-

'—'

35

r-'1

ο

cn

LO

X

tn

cn

x—X

ι-H

o

cn

tn

CD

X

σ

X

ιη

LO

35

00

X

ε

X

tn

—'

cn

X

o

CD

35

X

οι

ζ-χ

Ο

χ

rH

X

CM

χ—X

r~-

X

04

X

rH

04

η

χ

Γ~

χ-·

04

X—'

X

ε

X

CD

<n

—

r-

θ'

co

1

Γ-

35

σ

to

1

60

ο

X

tn

X

o

cn

X

o

X

tn

X

Γ

00

35

X

ζχ

ο

χΧ~Χ

Γ-*

X—*

35

X

o

σ

θ'

X—X

χ—X

00

35

X

Ο)

Χ-χ

ε

X

ε

X

00

x-X

X

ε

X

ΟΙ

<η

'—

C0

oo

cn

tn

CO

CM

cn

θ'

'χ·*

X

z—>

X

00

X

χ

X

σ

X

35

- co

35

x

X

in

X

χ-χ

X

35

X

O

x-χ

cn

35

σ

Z-X

00

to

r-~

35

co

Z-X

χ—X

tn

to

χ—X

σ

4-1

C0

X

γ-1

CO co

—*

co

X

t—1

w

co

X—

—'

ε

X

00

CD

X

Γ*-

X-

X

σ

X

χ

tn

χ »“1

LO

X

X-X

1

35

X

x

tn

m

X

κ

35

χ

ο

’Τ

X 'CD

00

35

co

o

rH

35

σ

cn

35

χ

cn

04

ζ—χ

tű

χ

t—t N

X

04

τ—1

ί—1

cn

CM

X

CM

χ-Χ

’Χ-’

σ

X

ο-

CO

O1

X—·

X

—'

x—’

k£>

X—’

co

to

1

35

r^-

00

tn

1

ο

ΙΠ

X

ο

O ·

in

m

r-H

rH

tn

o

m

X

04

Ό

35

X

04

o 35

tű

m

X

00

cn

00

tH

r-

35

X

CM

X—χ

X

x rH

X

04

Z-X

X-X

O --x

X

t-1 —χ

<-1

cn

C0

Γ

00 ^v

OJ

cn

CO

Ό

i—1 CO

OJ

cn

tű

r-

Γ

to

Ν >0

Μ

Φ

Μ 'Φ μ

x.

U

V

Ν α

Ό

Η

Ο ο

ο 'Τ

Ο

Ο 'Τ

Ό

Ό ι

Ο ω

Q ο

ο ’Τ tű

Ό

I

Ο ω

Q

-μ λ;

φ &

η ο» i

t· η '«J μ •Η ö Ν •Ο C £ φ

Η ,ρ

C •Η θ' φ

Ο

LD

ΙΓ) τ—I

Γ táblázat (folytatás) μ

Φ

Η

CU 'φ

X

Cn

Φ

Ν α

η =Ο

Γ ο

(Ν

Ί·

Ο

-§

Ν ω

σ σ

(Ν σ

ο ο

η σ

Γ0 σ

σι (O *o «

M «

4J

X.

H «

N n

Ό •o +>

Λ!

«

Λ co tn

Φ tn co +>

táblázat (folytatás) +>

V

H

Λ

-Φ

Λ!

0)

Φ

N

CO

CO :O

N

C0

LD

in

X

LD

00

X

in

X

O

i—1

x

00

x

XX

X

o

rH

rx

XX

co

CO

00

X

XX

CO

T

X

r~

X

co

XX

Γ

X

ε

co

X

rH

e

ε

x

in

rH

XX

X

rH

co

x

XX

X

r-

co

m

r-

•XX.

X

Γ-

X

m

O

co

X

XX

1

X

x

CM

X

CO

X

0)

ε

o

X

m

i—1

X

co

rH

X

m

co

CM

m

CM

xx

00

X

XX

o

co

XX

X

tH

—-

X

CO

X

CM

Ό

X

TS

rH

X

r~-

0Ί

x

X-X

LD

—

00

CM

X

—*

o

co

CM

o

X

rX

Ό

X

m

X

rx

o

cn

X

x

m

σ

X

w

X

o

X

rH

X

03

O

in

V

CM

XX

X

co

X-X

co

rH

XX

o

X

CM

co

X

CM

o

co

rH

co

T

X

Φ

CO

X

τ'

Ό

rH

xx

co

x

X

00

1

X

l—1

Γ

co

X

co

1

X

LD

X

o

co

•Φ

X

σ

X

x

σ

co

n

LD

X

co

<T>

CM

X

N

X

CO

X

XX

ω

XX

X

x

o

ε

x

1

rH

w

x

X

CM

co

i—1

XX

X

rH

co

Φ

ε

X

CM

XX

X

co

o

-*

rH

CM

co

T

Xx*

CO

r-

—*

pH

co

*

co

r-

X

Γ

X

'Φ

X

O

X

tn

X

00

X

m

X

N

X

m

X

00

LD

O

pH

rH

rX

XX

χχ

r~

rH

Γ“

X

XX

00

rH

co

00

XX

00

X

rx

w

X

~—·

+J

tx

ε

X

—-

X

rH

M->

X

—-

Ό

X

iH

w

x

r~-

00

co

LD

r-

X

co

LT)

X

XX

o

X

*0

o

x

O

X

m

X

00

X

CO

X

CM

X

m

X

co

X

CO

i—1

σ

X

m

X

CM

XX

χχ

X

co

CM

χχ

X

χχ

00

rH

XX

X

x

CM

xx

in

iH

CM

·*-*

X

CO

ε

o

Τ’

*—*

ε

’T

+J

X

τ

Ό

o

CM

co

X

XX

1

X

rH

CO

rH

co

1

LD

o

rH

X

o

00

o

X

CM

x

in

o

X

m

r-

m

X

σ

co

i—1

X

X-X

X

in

X

LD

CM

X

LD

x

X

rH

pH

σ

χχ

X

CM

τ)

rH

XX

X

CM

XX

o

X

x

CM

XX

X

CM

co

CO

o

CM

co

X)

CO

Γ—

T'

CO

1—1

CM

co

4J

LD

o o

>+ co i—I

U

Q

U o

o •T

X co

Ό

O fi

Q

U

X

LD o

CM •3·

X

ΓΓΟ

U

CD

Lf)

ST co in

O

CO

X σ>

co

U o

co σ

co <n oo o

co σ

«ο ο

co

CŰ

CN

Ν’ ra co oo k0

X X X X —- co 2 2 CO CN Ν’ ra m

co <Ν ” χ 2 Ν’ ι—I

CO

*.

ra ra in

*. ·.

co r- in 2

*. r“t r~κ ra σ b r2 CN —' — 4J

00 ca σ x ·. CN

CN o ra r- co

X X cn ra r- cn 2 b

ι-H CO σ x f—I r~C σ . o

1-1 b o

Γ co co co n2 i-4 x-x — b r4 χ-χ. —' to

CO o X x ,-4 00

10. táblázat <0

Μ

Μ '0

4J \

Μ

Ν η

Ό •Ο

Η

Ο o

o co f—(

U

Q

U

P

Λ!

Λ u

0» s

Fi n

'0 £ 8 n b g

4J c

CO CO cn m * X X r~ m m

CO — ra n· b m

XXX — co X ε <n

X co 00 00 CN — *· <

X rco ra σ x cn cn co 1

CN CN r- 00 2 cn ra

O

O ν’

Ν’ o

X

I σ

rco co

CN <—I 00 ·< O Γ~ t—t

CN

CN	τ-4	X		i-4		X	X	X		r**
00	<0	2	X	X		x-x	co	2	X	ra
X	X	CN	X-X	0		ε		CN	x-x	X
ra	^0	—	to	1“4			X		ε	00
						X	x-x
X	X		X	X		2	CO	’T	X	X
X-x	χ-χ	<0	2	X-X		00		CN	2	x-x
co	CO	X	t-4	ε			X	X	r-4	ε
		r-	—'				2	r-
X	X			X		m	ra			X
2	2	X	Γ	2		00	X	X	CO	2	x-x
CN	i~4	X—X	σ	r4		X	CN	x-x	co	t-4	co
	—*	b	X	—		CN	·'	co	X	—'
			r-			1			r~		X
0	O	X					fO	X		O	2
r~-	m	2	X	ca		<31	00	2	X	CN	1-4
X	X	CN	χ-χ	X		X	X	r-4	x-x	X	'—'
ca	co		P	00		CN	ra		b	00
											σ
X	X	r-	X	X		X	X	O	X	X	t-4
X-x			2			x-x	χχ	V0	2	χ-χ	X
ε	ε	X	r4	ε		£	CO	X	CN	ε	o
		l>						k0			r-4
X	X			X		X	X			X
2	2	X	0	2		2	2	X	σ	2	X
Ν’	co	x-x	r-	t-4	X-x	CN	CN	x-x	in	CN	X—X
	---	co	x	—	co		—’	co	X		co
			r*						[**
CN	Γ'	X		m	X	ra		x			X
σ	00	2	X	0	2	σ	m	2	X	0	2
X	X	r—1	x-x	X	i~4	X	X	i-4	X-X	X	r4
CN	ca		b	00	—	rH	C0		b	00

o o

Ν’ \

ra r—c U Q U

	X
	X-x
x-x	0
0	0 0
00	1-4 L0
•X--	x-x X-X
i-4	σ m
CO	in n

•P

H

0, '0

Λ

0»

N n

n

O

N* o

<N co

CN co

CN

O

Ν’ o

<N o

ca co <N u

Ν’

CN

Ν’ ca

Ν’

0O »0 μ

« μ

4J μ

N n

•o

10. táblázat (folytatás) +>

V i—I ft '<ü

Λ!

0»

4)

N n

n =o

	00			—^rl
				χ-χ
X	X	o	X	(0
χ-χ	tű	rd	χ-χ
w		x	CO	X
	X	00		2
X	z—X	1	X	ϊ—1
2	co	o	2
CN			CN
	x	X		o
	2	r-		τ^-1
CN	CN		σ	X
C		X z-t	Γ-	o
X		—χ ω	X	f—(
cn	00	co	cn
	00	X		X
X	x	- 2	X	zx
z—X	cn	Ou t—i	χ-χ	£
£		c—1	£
	X			X
x	χ-χ	<—í	X	2
2	m	«-d r—4	2	cn
V*		tű X	00	1”(
	X.	X O
	2	tű zH
	cn			o
o	X	X X	o	τ-d
X	C\]	ζ—X x-x	X	x
cn		ω ε	cn	00
to		X X	to	o
00	00	2 2	Γ*	o
X	X	1—1 00	X	X
CN	cn		CN	Γ'
N	N

o o

V \

cn

I—I

U

Q

O o

o

V* \

cn

I—i

U

Q

O i-c u

z-X	X X Z—X
o	Z- O
z-x O	o o o
Γ0 rd	i-d > rd
— X—	χ—Z Xz» x-z
<-1 CN	in co o
cn σ	co cn
	cn τ-l r-C

v

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Egy (I) általános képletű dioxo-piperazin — amelynek képletében R¹ jelentése (i) egy (a) általános képletű csoport, ahol p értéke 0 vagy 2;

R_a, R_d, R_c, R_d és R_e mindegyikének jelentése azonosan vagy különbözően, egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkenil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, halogénatom, hidroxi-, nitro-, adott esetben szubsztituált fenilcsoport, ciano-,· hidroxi11 11

-metil-, karboxi-metil-csoport, -CO₂R , -NHCOR ,

13 13 11 12 13

-NHSO₂R , -SO₂R , -CON (R R ), -SOR ,

11 12 11 12 11 12

-SO₂N(R R ), -N(R R ), -O(CH₂)_nN(R R ),

-0 (CH₂)_nCO₂R¹¹, -0C0R¹¹, -CH₂OCORⁿ, -CH-jNHCOR¹¹,

-CH₂NHCOOR¹³, -CH2SRⁿ, -C^SCOR¹¹, -CH2S (0) _mR¹³,

-CH₂NHCO(CH₂)_nCO₂R¹¹, -N(R¹¹)COR¹², -NHCOCF₃,

-NHCO (CH₂)_nCO₂R¹¹, -NHCO (CH₂)_nOCOR¹¹ vagy

-NHCO(CH₂)hOR¹¹ általános képletű csoport, ahol m értéke 1 vagy 2, n értéke 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6,

11 12

R és R mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; és jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy • ·

- 84 R_a és R_b, R_b és R_c, R_c és R_d, vagy R_d és R_e együtt metilén-dioxi-csoportot képez, vagy azokkal a szénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, egy adott esetben szubsztituált benzolgyűrűt képez;

(ii) öt- vagy hattagú, adott esetben benzolgyűrűhöz kondenzált, legalább egy oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatomot tartalmazó heterociklusos csoport;

(iii) 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport; vagy (iv) adott esetben 2-6 szénatomos alkenilcsoporttal szubsztituált 5-7 szénatomos cikloalkenilcsoport;

R jelentése hidrogénatom, adott esetben egy fentiekben meg11 12 határozott -N (R R ) általános képletű csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy -COOR¹¹ általános képletű csoport, ahol

R¹¹ jelentése a fentiekben meghatározott vagy egy fentiekben meghatározott fenilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R¹ jelentése szubsztituálatlan fenilcsoport, akkor R¹¹ jelentése hidrogénatomtól eltérő; és

3 4

R és R egyikének jelentése hidrogénatom, és a másik egy (A) általános képletű csoport, ahol q értéke 1, 2, 3 vagy 4, r értéke 0 vagy 1, valamint r5 és R⁶ jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, vagy

R⁵ és R⁶ együtt metilén-dioxi-csoportot képez; és

--- jelentése kettős kötés, vagy ha R¹ jelentése az (i) pont- 85 bán meghatározott, kettős kötés vagy egyes kötés — vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható sója.
2. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében R¹ jelentése egy (i) pontban meghatározott fenilcsoport, amelyben R_a-R_e egyikének jelentése hidroxicsoport, 1-6 szénatomos

11 11 11 12 alkoxicsoport, nitrocsoport, -NHCOR , -CO₂R , -N (R R ) ,

11 12 13 11 12 11 12 13

-O(CH₂)_nN(R R ), -SO₂R , -CON (R R ), -SO₂N(R R ), -SOR ,

11 12

-N(R ) COR általános képletű csoport vagy halogénatom, és R_a-R_e közül a másik négynek a jelentése hidrogénatom.
3. Egy 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében

R¹ jelentése egy (i) pontban meghatározott fenilcsoport, amelyben Ra-Re mindegyikének jelentése hidrogénatom, vagy Ra, Rb és Rc egyikének jelentése halogénatom .vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, és Ra^-Re közül a többinek a jelentése hidrogénatom; vagy piridil-, furil- vagy tienilcsoport;

R jelentése hidrogénatom, metil-, ciklopropil- vagy fenilcsoport; valamint

3 4

R és R egyikének jelentése hidrogénatom, és a másik jelentése (A) általános képletű csoportot jelent, amelyben q értéke 2; valamint 5 6

R és R mindegyikének jelentése metoxicsoport.
4. Egy, az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelynek képletében R¹ jelentése 4-piridil-, 3-furil-, 2-tienil- vagy 3-tienilcsoport.
5. Egy 1. igénypont szerinti vegyület a következők közül:

N-{4-[2-(6, 7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)• · ···· ·· · · • · · · · · • · · · · · · • · · ····· ·· ·· ··· ·

- 86 -etil]-fenil}-4-{[(3Z,6Z)-6-benzilidén-l-etil-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid—hidroklorid (9112. vegyület);

N-{4-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-etil]-fenil}-4-{[(3Z, 6Z)-1-benzil-β-benzilidén-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid—hidroklorid (9113. vegyület);

N- {4-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-etil]-fenil}-4-{[(3Z,6Z)-6-benzilidén-l-(ciklopropil-metil)-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid—hidroklorid (9114. vegyület);

N-{4-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-etil]-fenil}-4-[{(3Z,6Z)-6-[(3-furil)-metilén]-l-metil-2,5-dioxo-3-piperazinilidén}-metil]-benzamid—hidroklorid (9108. vegyület);

N- {4-[2-(6, 7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-etil]-fenil}-4-{[(3Z,6Z)-6-(4-metoxi-benzilidén)-l-metil-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid—hidroklorid (9109. vegyület);

2V-{4 - [2 - (6, 7-dimetoxi-l, 2,3, 4-tetrahidro-2-izokinolil) -etil]-fenil}-4-{[(3Z,6Z)-6-(4-klór-benzilidén)-l-metil-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid—hidroklorid (9091. vegyület);

N-{4- [2- (6, 7-dimetoxi-l, 2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil) -etil]-fenil}-4-{[(3Z,6Z)-6-(2-klór-benzilidén)-l-metil-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid—hidroklorid (9092. vegyület);

N-{4-[2-(6, 7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-etil]-fenil} — 4 — {[(3Z,6Z)-6-(3-klór-benzilidén)-l-metil-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid—hidroklorid (9093.

vegyület);

Ν- {4-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil) -etil]-fenil}-4-[{(3Z, 6Z)-l-metil-2,5-dioxo-6-[(3-piridil)-metilén]-3-piperazinilidén}-metil]-benzamid—hidroklorid (9110 vegyület);

N-{4-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-etil]-fenil}-4-{[(3Z,6Z)-l-metil-2,5-dioxo-6-(3-tienilidén)-3 -piperazinilidén]-metil}-benzamid—hidroklorid (9111. vegyület)

N- {4-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-etil]-fenil}-3-{ [(3Z,6Z)-l-metil-2,5-dioxo-6-(2-tienilidén) -3 -piperazinilidén]-metil}-benzamid (9155. vegyület);

N- {4-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-etil]-fenil}-3-{[(3Z,6Z)-l-metil-2,5-dioxo-6-(3-tienilidén)-3 -piperazinilidén]-metil}-benzamid (9160. vegyület);

W-{4-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-etil]-fenil}-3-([(3Z,6Z)-6-(3-klór-benzilidén)-l-metil-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid (9157. vegyület);

Ν’-{4-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-etil]-fenil}-3-{[(3Z,62j -6-(2-klór-benzilidén)-l-metil-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid (9158. vegyület);

N-{4-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-etil]-fenil}-3-[{(3Z,6Z)-6-[(3-furil)-metilén]-l-metil-2,5-dioxo-3-piperazinilidén}-metil]-benzamid (9159. vegyület);

N-{4-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-etil]-fenil}—3—{[(3Z,6Z)-6-(3-metoxi-benzilidén)-l-metil-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid (9156. vegyület);

N- {4-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-etil]-fenil}-3-{ [(3Z,6Z)-6-benzilidén-l-etil-2, 5-dioxo-388 piperazinilidén]-metil}-benzamid (9139. vegyület);

TV— { 4 — [ 2 — (6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)etil]-fenil}-3-{[(3Z,6Z)-6-benzilidén-l-(ciklopropil-metil)2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid (9141. vegyület)

N- {4-[2-(6, 7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)etil]-fenil}-4-{[(3Z,6Z)-l-allil-6-benzilidén-2,5-dioxo-3piperazinilidén]-metil}-benzamid (9178. vegyület);

N- {4-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)etil]-fenil}-3-{[(3Z,6Z)-l-allil-6-benzilidén-2,5-dioxo-3piperazinilidén]-metil}-benzamid (9179. vegyület);

N- {4-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)etil] -fenil } -4- [ { (3Z, 6Z) -1-metil-6- [ (2-naftil) -inetilén] -2,5dioxo-3-piperazinilidén}-metil]-benzamid (9193. vegyület);

N- {4-[2-(6, 7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)etil]-fenil}-4-[{(3Z, 6Z)-1-metil-6-[(1-naftil)-metilén]-2,5dioxo-3-piperazinilidén}-metil]-benzamid (9194. vegyület);

N- {4-[2-(6, 7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)etil]-fenil}-3-[{(3Z,6Z)-1-metil-6-[(1-naftil)-metilén]-2,5dioxo-3-piperazinilidén}-metil]-benzamid (9195. vegyület);

N- {4-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)etil]-fenil}-4-[{(3Z,6Z)-6-[(2-furil)-metilén]-1-metil-2,5dioxo-3-piperazinilidén}-metil]-benzamid (9196. vegyület);

N- {4-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)etil]-fenil}-3-[{(3Z,6Z)-6-[(2-furil)-metilén]-l-metil-2,5dioxo-3-piperazinilidén}-metil]-benzamid (9197. vegyület);

N- {4-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)etil]-fenil]-4-[{(3Z,6Z)-1-metil-6-[(l-metil-3-pirrolil)metilén]-2,5-dioxo-3-piperazinilidén}-metil]-benzamid (9198.

vegyület);

Ν-{4-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil) -etil]-fenil}-3-[{(32,6Z)-l-metil-6-[(l-metil-3-pirrolil)-metilén]-2,5-dioxo-3-piperazinilidén}-metil]-benzamid (9199. vegyület);

N-{4-[2-(6, 7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-etil]-fenil}-3-[{(32,6Z)-1-metil-6-[(2-naftil)-metilén]-2,5dioxo-3-piperazinilidén}-metil]-benzamid (9209. vegyület);

N-{4-[2-(6, 7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-etil]-fenil}-4-[{(3Z,6Z)-1-metil-6-[(1-metil-3-indolil)-metilén]-2,5-dioxo-3-piperazinilidén}-metil]-benzamid (9210. vegyület);

N- {4-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-etil]-fenil}-3-[{(32, 62)-1-metil-6-[(3-metil-2-benzo[b]tienil)-metilén]-2,5-dioxo-3-piperazinilidén}-metil]-benzamid (9211. vegyület);

N-{4-[2-(6, 7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-etil]-fenil}-3-[{(32,62)-l-metil-6-[(l-metil-3-indolil)-metilén]-2, 5-dioxo-3-piperazinilidén}-metil]-benzamid (9214. vegyület);

N-{4-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-etil]-fenil}-4-[{(32,62)-l-metil-6-[(3-metil-2-benzo[b] tienil)-metilén]-2,5-dioxo-3-piperazinilidén}-metil]-benzamid (9215. vegyület);

N- {4-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-etil]-fenil}-3-[{(32,62)-6-benzilidén-l-[(metoxi-karbonil)-metil]-2,5-dioxo-3-piperazinilidén}-metil]-benzamid (9217. vegyület);

Ν- { 4 - [2 - (6, 7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil) etil]-fenil}-4-{[(3Z,6Z)-1-metil-6-(2-metil-propilidén)-2,5dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid (9228. vegyület);

W— {4 —[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)etil]-fenil}-4-{ [(3Z, 6Z)-l-metil-6-(ciklohexil-metilén)-2,5dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid (9229. vegyület);

N-{4-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)etil]-fenil}-3-{[(3Z, 6Z)-l-metil-6-(ciklohexil-metilén)-2,5dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid (9230. vegyület);

N-{4-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)etil]-fenil}-4-{[(3Z,6Z)-l-metil-6-pentilidén-2,5-dioxo-3piperazinilidén]-metil}-benzamid (9231. vegyület);

ΛΓ— {4 — [2- (β, 7-dimetoxi-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-izokinolil) etil]-fenil}-3-{[(3Z,6Z)-l-metil-6-pentilidén-2,5-dioxo-3piperazinilidén]-metil}-benzamid (9232. vegyület);

N-{4-[2-(6, 7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)etil]-fenil}-3-{[(3Z,6Z)-l-metil-6-(2-metil-propilidén)-2,5dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid (9233. vegyület);

N-{4-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)etil]-fenil}-4-{[(3Z,6Z)-6-(3,3-dimetil-butilidén)-1-metil2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid (9234. vegyület);

N-{4-[2-(6, 7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)etil]-fenil}-3-{[(3Z,6Z)-6-(3,3-dimetil-butilidén)-1-metil2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid (9235. vegyület);

N-{4-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)etil]-fenil}-4-{[(3Z,6Z)-6-{[(4S)-4-izopropenil-lciklohexenil]-metilén}-l-metil-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]metil}-benzamid (9236. vegyület);

··»· • ·

Ν-{4-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil) etil]-fenil}-3-{[(3Z, 6Z)-β-benzilidén-l-(karboxi-metil)-2,5dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid (9241. vegyület);

N-{4-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)etil]-fenil}-3-{[(3Z,6Z)-6-{[(4S)-4-izopropenil-lciklohexenil]-metilén]-l-metil-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]metil}-benzamid (9250. vegyület);

W-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)etil]-3-[((3Z,6Z)-l-metil-6-[(2-naftil)-metilén]-2,5-dioxo-3piperazinilidén]-metil]-benzamid (9260. vegyület);

N- [2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)etil]-4-[{(3Z,6Z)-l-metil-6-[(2-naftil)-metilén]-2,5-dioxo-3piperazinilidén}-metil]-benzamid (9261. vegyület);

N-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)etil]-3-{[(3Z,6Z)-l-metil-6-(2-fenil-propilidén)-2,5-dioxo-3piperazinilidén]-metil}-benzamid (9266. vegyület);

N- [2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)etil]-4-{[(3Z,6Z)-l-metil-6-(2-fenil-propilidén)-2,5-dioxo-3piperazinilidén]-metil}-benzamid (9267. vegyület);

N- {4-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)etil]-fenil}-3-{[(3Z,6Z)-6-(4-acetoxi-benzilidén)-l-metil-2,5dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid (9272. vegyület);

N- {4-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)etil]-fenil}-3-{[(3Z,6Z)-6-(3-acetoxi-benzilidén)-l-metil-2,5dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid (9273. vegyület);

N-{4-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)etil]-fenil}-3-{[(3Z,6Z)-6-(2-acetoxi-benzilidén)-l-metil-2,5dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid (9274. vegyület);

• · .«

- 92 Ν- {4-[2-(6, 7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil) -etil]-fenil}-3-[{(3Z, 6Z)-6-benzilidén-l-[2-(dimetil-amino)-etil]-2,5-dioxo-3-piperazinilidén}-metil]-benzamid (9275. vegyület);

N- {4-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-etil] -fenil}-3-{ [ (3Z, €>Z) -6- (4-hidroxi-benzilidén) -l-metil-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid (9276. vegyület);

N-{4-[2-(6, 7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-etil]-fenil}-3-[{(3Z,6Z)-6-benzilidén-l-[(etoxi-karbonil)-metil]-2,5-dioxo-3-piperazinilidén}-metil]-benzamid (9299. vegyület);

N- {4-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-etil]-fenil}-3-{[(3Z,6Z)-6-(2-hidroxi-benzilidén)-l-metil-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid (9300. vegyület);

N-{4-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-etil]-fenil}-3-{[(3Z,6Z)-6-(3-hidroxi-benzilidén)-l-metil-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid (9301. vegyület);

N- {4-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-etil]-fenil}-3-{[(3Z,6Z)-l-metil-6-pentilidén-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid (9306. vegyület);

2V— {4— [2 — (6, 7-dimetoxi-l, 2,3, 4-tetrahidro-2-izokinolil) -etil]-fenil}-3-{[(3Z)-l-metil-6-benzil-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid (9308. vegyület).
6. Gyógyszer- vagy állatgyógyászati készítmény, amely gyógyszerészetileg vagy állatgyógyászatilag elfogadható hordozót vagy hígítót, valamint hatóanyagként egy, az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz.
7. Eljárás egy 1. igénypont szerinti vegyület elóállításá93 ra, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletü 1 2 vegyületet — amelynek képletében R , R és---jelentése az 1.

igénypontban meghatározott — szerves oldószerben és bázis jelenlétében egy (III) általános képletü vegyülettel — amelynek

7 8 képletében R és R egyikének jelentése hidrogénatom, és a másik jelentése formilcsoport, valamint q és r értéke, továbbá 5 6

R és R jelentése az 1. igénypontban meghatározott — reagáltatunk, és kívánt esetben az így nyert vegyületet átalakítjuk egy gyógyszerészetileg elfogadható sójává.
8. Egy, az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület multi-drog rezisztencia modulátoraként történő felhasználásra.
9. Egy, az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület felhasználása egy multi-drog rezisztencia modulátoraként történő alkalmazásra szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
10. Egy (III) általános képletü vegyület, amelynek képletében

5 6 q és r értéke, valamint R és R jelentése az 1. igénypontban meghatározott; továbbá 7 8

R és R egyikének jelentése hidrogénatom, és a másik jelentése formilcsoport.