SK81698A3 - Quinoline and quinazoline compounds useful in therapy - Google Patents

Quinoline and quinazoline compounds useful in therapy Download PDF

Info

Publication number
SK81698A3
SK81698A3 SK816-98A SK81698A SK81698A3 SK 81698 A3 SK81698 A3 SK 81698A3 SK 81698 A SK81698 A SK 81698A SK 81698 A3 SK81698 A3 SK 81698A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
compound
volume
title compound
dichloromethane
Prior art date
Application number
SK816-98A
Other languages
English (en)
Inventor
Alan John Collis
David Nathan Abraham Fox
Julie Newman
Original Assignee
Pfizer Res & Dev
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Res & Dev filed Critical Pfizer Res & Dev
Publication of SK81698A3 publication Critical patent/SK81698A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D497/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D497/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D497/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Chinoliny a chinazolíny, spôsob a medziprodukty na ich výrobu, ich použitie a farmaceutické prostriedky na ich báze
Doterajší stav techniky
V medzinárodnej patentovej prihláške WO 89/05297 je popísaný rad substituovaných chinazolínových zlúčenín, ako inhibítorov sekrécie žalúdočnej kyseliny.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I
kde
R1 predstavuje alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je poprípade substituovaná jedným alebo viacerými atómami fluóru;
R2 predstavuje atóm vodíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je poprípade substituovaná jedným alebo viacerými atómami fluóru;
R3 predstavuje jednu alebo viac skupín, z ktorých každá je nezávisle zvolená zo súboru zahŕňajúceho vodík, halogén, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a skupinu
CF3; alebo
R2 a jedna skupina vo význame R3 môžu dohromady predstavovať skupinu -OCH2-, ktorej metylénskupina je naviazaná v polohe orto pendantného fenylového kruhu;
R4 predstavuje stvor-, päť- alebo šesťčlánkový heterocyklický kruh obsahujúci 1 alebo 2 heteroatómy zvolené zo
súboru zahŕňajúceho dusík, kyslík a síru; pričom tento heterocyklický kruh je poprípade prikondenzovaný k benzénovému kruhu alebo k päť- alebo šesťčlánkovému heterocyklickému kruhu obsahujúcemu 1 alebo 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho dusík, kyslík a síru, pričom taký kruhový systém je ako celok poprípade substituovaný jednou alebo viacerými skupinami nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén, skupinu SO2NR8R9 a NHSO’-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, a keď je členom kruhového systému atóm síry, môže byť substituovaný jedným alebo dvoma atómami kyslíka;
R8 a R9 predstavuje každý nezávisle atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
predstavuje skupinu CH alebo dusík; a chýba alebo predstavuje cyklickú skupinu všeobecného vzorca la
la kde atóm dusíka N je naviazaný v polohe 2 chinolínového alebo chinazolínového kruhu;
chýba alebo predstavuje skupinu CO alebo SO;,· predstavuje skupinu CH alebo dusík;
predstavuje vuje skupinu CH, môže predstavovať číslo 1 alebo 2, alebo keď Z predstaaj číslo 0; a predstavuje číslo 1, 2 alebo 3;
pričom súčet m + n je 2, 3, alebo 5;
alebo L predstavuje skupinu všeobecného vzorca Ib
(Ib) atóm dusíka je naviazaný v polohe 2 chinolínového alebo chinazolínového kruhu;
A' má význam uvedený vyššie pre A;
Z' má význam uvedený vyššie pre Z;
R6 a R7 predstavuje každý nezávisle vodík alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; a p predstavuje číslo 1, 2 alebo 3, alebo keď Z' predstavuje skupinu CH, môže predstavovať aj číslo 0;
a ich farmaceutický vhodné soli.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický vhodné soli sa ďalej označujú aj ako „zlúčeniny podía vynálezu .
Ako farmaceutický vhodné soli je možné uviesť adičné soli zlúčenín všeobecného vzorca I s kyselinami, ako sú hydrochloridy a hydrobromidy, a fosfáty.
Alkylskupiny a alkoxyskupiny, ktoré predstavujú alebo tvoria súčasť substituentov R1 až R4, môžu mať reťazec priamy, rozvetvený alebo cyklický alebo ich kombináciu.
Heterocyklické skupiny vo význame R4 môžu byť nasýtené alebo nenasýtené.
Zlúčeniny podía vynálezu môžu byť opticky aktívne. Najmä tieto zlúčeniny môžu prejavovať atropoizomériu okolo väz by spájajúcej pendantný fenylový kruh a zvyšok molekuly, keď substituent R3 je v polohe 2 alebo 3 fenylového kruhu. Do rozsahu vynálezu patria všetly optické izoméry a diastereoméry zlúčenín všeobecného vzorca I.
Ako prednostné skupiny zlúčenín je možné uviesť zlúčeniny, kde (a) R1 predstavuje metoxyskupinu;
(b)
R2 predstavuje metoxyskupinu;
R2 a R3 dohromady predstavujú skupinu -OCH:-;
(d)
R3 predstavuje vodík alebo 4-fluór;
predstavuje skupinu všeobecného vzorca II, (e) alebo VI
R4
kde
Y predstavuje kyslík alebo skupinu iv
CHF; a
R5 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, pričom osobitne zaujímavou je skupina všeobecného vzorca II, najmä keď Y predstavuje kyslík; a (f)
L predstavuje skupinu vzorca VII
(VII) alebo chýba, pričom osobitne zaujímavé sú zlúčeniny, kde L chýba, keď R4 predstavuje skupinu všeobecného vzorca V alebo VI.
Predmetom vynálezu je ďalej aj spôsob výroby zlúčenín podlá vynálezu, ktorého podstata spočíva v tom, že (a) keď X predstavuje skupinu CH, cyklizuje sa zlúčeni- na všeobecného vzorca X
(X) kde R1 až R4 a L majú vyššie uvedený význam;
(b) keď A alebo k’ je prítomný a Z alebo Z' predstavuje dusík, nechá sa reagovať podlá toho, ak je to vhodné, zlúče-
nina všeobecného vzorca XlIIa alebo XlIIb
(XHIa)
(XlIIb) kde R1 až R3, R6, R7, X, m, n, a p majú vyššie uvedený význam; so zlúčeninou všeobecného vzorca XIV
R4-A'-Lg (XIV) kde
R4 má vyššie uvedený význam;
A' predstavuje skupinu CO alebo S02; a
Lg predstavuje odstupujúcu skupinu;
(c) zlúčenina všeobecného vzorca XVIII
(XVIII)
kde R1, R2, R4, X a L majú vyššie uvedený význam; sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca XIX
(XIX) kde R3 má vyššie uvedený význam; alebo (d) keď X predstavuje atóm dusíka, nechá sa reagovať zlúčenina všeobecného vzorca XXII
(XXII)
kde R1 až R3 majú vyššie uvedený význam; so zlúčeninou všeobecného vzorca XXIIIa alebo XXIIIb, podía toho, ak je to vhodné
Ζ ζ\· R* | 1 Z’-a.R4
1 (CH,). N- / A h Wp
(XXIIIa) (XXIIIb)
kde R4, R6, R7, A, A', Z, Z', m, n, a p majú vyššie uvedený význam;
(e) keď A alebo A' predstavuje skupinu CO, nechá sa re agovať zlúčenina všeobecného vzorca XXVIIIa alebo XXVIIIb, podía toho, ak je to vhodné
(XXVIIIb)
R’ (XXVIIIa) kde R1 až R3, R6, R7, X, Z, Z', m, n, a p majú vyššie uvedený význam a Lg predstavuje odstupujúcu skupinu, so zlúčeninou všeobecného vzorca (XXIX)
HR4a (XXIX) kde R4a predstavuje skupiny uvedené vyššie pre R4, ktoré v kruhu obsahujú nukleofilný dusíkový atóm, pričom tento nukleofilný dusíkový atóm je naviazaný na atóm vodíka;
(f) zlúčenina všeobecného vzorca I, kde L predstavuje cyklickú skupinu všeobecného vzorca la, sa premení na prí slušnú zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde L predstavuje reťazec všeobecného vzorca Ib, kde R6 a R7 predstavuje každý atóm vodíka, pôsobením silnej zásady;
(g) keď A alebo A' chýba a Z alebo Z' predstavuje atóm dusíka, zlúčenina všeobecného vzorca XlIIa alebo XlIIb, definovaného vyššie, sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca XXX
R4-Hal (XXX) kde R4 má vyššie uvedený význam a Hal predstavuje atóm halogénu naviazaný na kruhu; alebo
(h) keď R2 a jedna zo skupín vo význame R3 dohromady predstavujú skupinu -OCH2-, cyklizuje sa zlúčenina všeobecného vzorca XXXI (XXXI) kde R1, R4, X a L majú vyššie uvedený význam, a R3a má význam uvedený vyššie pri R3, pričom však R2 a R3a dohromady nepredstavujú skupinu -OCH;-;
a ak je to žiaduce a nevyhnutné, premení sa výsledná zlúčenina podlá vynálezu na svoju farmaceutický vhodnú sol alebo sa farmaceutický vhodná sol zlúčeniny podlá vynálezu premení na voľnú zlúčeninu.
Pri postupe podlá odstavca (a) je možné cyklizáciu uskutočňovať za prítomnosti silnej zásady (napríklad diizopropylamidu lítneho) v rozpúšťadle, ktoré nemá nepriaznivý vplyv na reakciu (napríklad v tetrahydrofuráne) pri teplote blízkej teplote miestnosti a potom sa reakčná zmes rozloží vodou.
Pri postupe podlá odstavca (b) je vhodnou odstupujúcou skupinou hydroxyskupina alebo chlór. Keď je zlúčeninou všeobecného vzorca XIV karboxylová kyselina, je možné reakciu uskutočňovať za prítomnosti konvenčného kopulačného činidla [napríklad monohydrátu 1-hydroxybenzotriazolu, hydrochloridu
1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu a 4-metylmorfolínu] v rozpúšťadle, ktoré nemá nepriaznivý vplyv na reakciu (napríklad dichlórmetánu) približne pri teplote miestnosti. Keď je odstupujúcou skupinou chlór, je možné reakciu uskutočňovať v rozpúšťadle, ktoré nemá nepriaznivý vplyv na reakciu (napríklad v dichlórmetáne) približne pri 0®C.
Pri postupe podlá odstavca (c) je možné reakciu uskutočňovať za pritomosti paládiového katalyzátora [napríklad tetrakis(trifenylfosfín)paládia] v rozpúšťadle, ktoré nemá nepriaznivý vplyv na reakciu (napríklad v zmesi toluénu, etanolu a IM vodného roztoku uhličitanu sodného) pri zvýšenej teplote (napríklad pri teplote spätného toku rozpúšťadla) .
Pri postupe podlá odstavca (d) je možné reakciu uskutočňovať v rozpúšťadle, ktoré nemá nepriaznivý vplyv na reakciu (napríklad v n-butanole) za prítomnosti zásady (napríklad trietylamínu) pri zvýšenej teplote (napríklad pri 100 •C) .
Pri postupe podlá odstavca (e) je vhodnou odstupujúcou skupinou chlór. Reakciu je možné uskutočňovať v rozpúšťad le, ktoré nemá nepriaznivý vplyv na reakciu (napríklad v tetrahydrofuráne) za prítomnosti zásady (napríklad trietylamínu) pri teplote miestnosti.
Túto reakciu je možné uskutočňovať aj bez izolácie zlúčeniny všeobecného vzorca XXVIIIa alebo XXVIIIb tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XlIIa alebo XlIIb nechá rea govať s trifosgénom a zlúčeninou všeobecného vzorca XXIX. V
tomto prípade je odstupujúcou skupinou -Cl. Reakciu je možné uskutočňovať v rozpúšťadle, ktoré nemá nepriaznivý vplyv na reakciu (napríklad v dichlórmetáne) za prítomnosti zásady (napríklad trietylamínu) pri teplote blízkej teplote miestnosti .
Pri postupe podlá odstavca (f) je ako vhodnú zásadu možné uviesť diizopropylamid lítny. Túto reakciu je možné uskutočňovať v rozpúšťadle, ktoré nemá nepriaznivý vplyv na reakciu (napríklad v tetrahydrofuráne).
Pri postupe podlá odstavca (g) je reakciu možné uskutočňovať v rozpúšťadle, ktoré nemá nepriaznivý vplyv na reakciu (napríklad v n-butanole alebo v zmesi n-butanolu a dimetylacetamidu) za prítomnosti zásady (napríklad trietylamínu) pri zvýšenej teplote (napríklad 80 eC).
Ako vhodné reakčné činidlá pre postup podlá odstavca
(h) je možné uviesť uhličitan sodný a octan paládnatý. Túto reakciu je možné uskutočňovať v rozpúšťadle, ktoré nemá nepriaznivý vplyv na reakciu (napríklad v dimetylacetamide) pri zvýšenej teplote (napríklad 30 eC).
Odborníkovi v tomto odbore bude jasné, že keď vo vyššie popísaných spôsoboch (napríklad podlá odstavca (c)) a v ďalej uvedených postupoch prípravy východiskových látok, ktoré sa používajú pri vyššie popísaných spôsoboch, sú R2 a R3 prítomné v rôznych molekulách, nemôžu dohromady predstavovať skupinu -OCH--.
Zlúčeniny všeobecného vzorca X (viď odstavec (a)) je možné pripravovať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XI
(XI) kde R1 až R3 majú vyššie uvedený význam, so zmesou zlúčeniny všeobecného vzorca XII
(XII) kde R4 a L majú vyššie uvedený význam, a oxychloridu fosforečného v dichlórmetáne pri teplote spätného toku tohto rozpúšťadla .
Zlúčeniny všeobecného vzorca XlIIa a XlIIb (viď odstavec (b)), kde X predstavuje skupinu CH, je možné pripravovať tak, že sa roztokom zlúčeniny všeobecného vzorca XVa alebo XVb, podlá toho, ak je to vhodné,
kde R1 až R3, R6, R7, m, n a p majú vyššie uvedený význam, v dichlórmetáne nechá prebublávať plynný chlorovodík.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XVa alebo XVb je možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XVIa alebo XVIb podlá toho, ak je to vhodné
kde R1 až R3, R6, R7, m, n a p majú vyššie uvedený význam, cyklizuje za použitia hydroxidu draselného alebo diizopropylamidu litneho pri zvýšenej teplote (ako 90 °C) v dimetylsulfoxide a reakčná zmes sa rozloží vodou.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XVIa alebo XVIb je možné vyrobiť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XI, uvedeného vyššie, so zlúčeninou všeobecného vzorca XVIIa alebo XVIIb, podía toho, ak je to vhodné
kde R6, R7, m, n a p majú vyššie uvedený význam, za použitia postupu popísaného vyššie na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca X.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XlIIa alebo XlIIb, kde X predstavuje atóm dusíka, je možné pripraviť reakciou zlúče
niny všeobecného vzorca XXII
(XXII) kde R1 až R3 majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca XXIIa alebo XXIIb podía toho, ak je to vhodné
HN-^_
NH I (CH,).
XXHa
R*
I
HN-
XXIIb kde R6, R7, m, n a p majú vyššie uvedený význam, za podmienok popísaných vyššie pre reakciu podía odstavca (d).
Zlúčeniny všeobecného vzorca XVIII (viď odstavec (c)), kde X predstavuje skupinu CH, je možné pripraviť cyklizáciou zlúčeniny všeobecného vzorca XX
(XX) kde R1, R2, R4 a L majú vyššie uvedený význam, za podmienok popísaných vyššie pre reakciu podía odstavca (a).
Zlúčeniny všeobecného vzorca XX je možné pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XXI
(XXI) kde R1 a R2 majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca XII, uvedeného vyššie, za použitia postupu popísaného vyššie na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca X.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XVIII, kde X predstavuje atóm dusíka, je možné pripravovať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XXVII
(XXVII)
kde R1 a R2 majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninou vyššie uvedeného všeobecného vzorca XXIIIa alebo XXIIIb, podlá toho ak je to vhodné, za reakčných podmienok popísaných vyššie pre reakciu podlá odstavca (d).
Zlúčeniny všeobecného vzorca XXII (viď odstavec (d)), je možné pripravovať zo zlúčeniny všeobecného vzorca XXIV
(XXIV) kde R1 až R3 majú vyššie uvedený význam, reakciou s nasýteným roztokom amoniaku v metanole.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XXIV je možné pripravovať zo zlúčenín všeobecného vzorca XXV
(XXV) kde R1 a R2 majú vyššie uvedený význam, reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca XIX, uvedeného vyššie, za reakčných podmienok popísaných vyššie pre reakciu podlá odstavca (c), po ktorej nasleduje reakcia s oxychloridom fosforečným a N,N-dimetylanilínom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XXV je možné pripravovať zo zlúčenín všeobecného vzorca XXVI
(XXVI) kde R1 a R2 majú vyššie uvedený význam, za použitia obvyklých postupov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XXVIIIa a XXVIIIb (viď
odstavec (e)), kde L predstavuje chlór, je možné pripravovať zo zlúčenín všeobecného vzorca XlIIa alebo XlIIb podlá toho ak je to vhodné, reakciou s trifosgénom. Reakciu je možné uskutočňovať v rozpúšťadle, ktoré nemá nepriaznivý vplyv na reakciu (napríklad v dichlórmetáne) za prítomnosti zásady (napríklad trietylamínu) pri asi -10 eC.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XXXI (viď odstavec (h)) je možné pripravovať zo zlúčenín všeobecného vzorca XXXII (XXXII)
HO
NH, kde R1, R4, L a X majú vyššie uvedený význam, reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca XXXIII
(XXXIII) kde R3a má vyššie uvedený význam, za prítomnosti hydridu sodného v dimetylformamide pri teplote miestnosti.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XXXII sú analógmi zlúčenín všeobecného vzorca I a je možné ich pripravovať podobnými postupmi. Napríklad keď X predstavuje skupinu CH, je možné také zlúčeniny pripravovať cyklizáciou zlúčenín podobných zlúčeninám všeobecného vzorca X za použitia postupu popísaného v odstavci (a). Keď X predstavuje atóm dusíka, je možné také zlúčeniny pripravovať zo zlúčenín podobných zlúčeninám všeobecného vzorca XXII a zlúčenín všeobecného vzorca XXIIIa alebo XXIIIb podía toho, ak je to vhodné, spôsobom popísaným v odstavci (d).
Zlúčeniny všeobecných vzorcov XI, XII, XIV, XVIIa, XVIIb, XIX, XXI, XXIIa, XXIIb, XXIII, XXVI, XXIX, XXX a XXXIII sú známe alebo je možné ich pripravovať známymi postupmi .
Medziprodukty všeobecných vzorcov X, XlIIa, XlIIb, XVIII, XXII, XXVIIIa, XXVIIIb a XXXI predstavujú ďalší aspekt tohto vynálezu.
Odborníkom v tomto odbore je jasné, že v priebehu syntézy zlúčenín podía vynálezu môže byť nutné za účelom ochrany senzitívnych skupín zavádzať a odstraňovať chrániace skupiny. Zavádzanie a odstraňovanie chrániacich skupín je možné uskutočňovať za použitia obvyklých postupov, ktoré sú napríklad popísané v publikácii Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene a P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. 1991.
Zlúčeniny podía vynálezu sú užitočné, pretože prejavujú farmakologickú účinnosť na živočíchy. Konkrétne sú tieto zlúčeniny užitočné pri liečbe celého radu stavov, ako je hypertenzia, infarkt myokardu, erektilná dysfunkcia u samcov, hyperlipidémia, srdcová arytmia a benígna hyperplázia prostaty. Na benígnu hyperpláziu prostaty sa v tomto ohladu sústreďuje najväčší záujem. Podía ďalšieho aspektu sa teda vynález týka spôsobu liečby benígnej hyperplázie prostaty, pri ktorom sa pacientovi, ktorý touto poruchou trpí, podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa vynálezu. Predmetom vynálezu je ďalej použitie zlúčenín podľa vynálezu na výrobu liečiva na liečbu benígnej hyperplázie prostaty.
Zlúčeniny podía vynálezu sa môžu podávať akýmkoľvek z obvyklých spôsobov, napríklad orálne, parenterálne (napríklad intravenózne, transdermálne) alebo rektálne. Požadovaná denná dávka bude samozrejme závisieť od konkrétne použitej zlúčeniny a od konkrétneho typu a závažnosti liečeného stavu. Zvyčajne však bude denná dávka v rozmedzí od asi 0,01 do asi 10, prednostne od asi 0,05 do asi 1 mg/kg telesnej hmotnosti, pričom je vhodné podávať ju vo forme jednej alebo až štyroch čiastkových dávok za deň.
Zlúčeniny podlá vynálezu sa budú obvykle podávať vo vhodných farmaceutických prostriedkoch. Predmetom vynálezu je teda ďalej farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje prednostne menej ako 50 % hmotnostných zlúčeniny podlá vynálezu, ktorá je zmiešaná s farmaceutický vhodným adjuvans, riedidlom alebo nosičom. Farmaceutické prostriedky majú prednostne podobu jednotkových dávkovacích foriem. Ako také formy je možné uviesť tuhé dávkovacie formy určené na orálne, parenterálne alebo rektálne podávanie, napríklad tablety, pilulky, tobolky, prášky, granuly a čapíky a kvapalné dávkovacie formy, napríklad sterilné parenterálne roztoky alebo suspenzie, vhodne ochutené sirupy, ochutené emulzie s jedlými olejmi, ako je olej zo semien bavlníka, kokosový, sezamový a arašidový olej, elixíry a podobné farmaceutické vehikulá.
Tuhé prípravky sa vyrábajú zmiešaním účinnej prísady s farmaceutický vhodnými nosičmi, napríklad zvyčajnými tabletovacími prísadami, ako je kukuričný škrob, laktóza, sacharóza, sorbitol, mastenec, kyselina stearová, stearan horečnatý, dibázický fosforečnan vápenatý, živice, a inými riedidlami, ako je napríklad voda, aby sa získal homogénny polotovar farmaceutického prípravku, v ktorom je účinná prísada rovnomerne dispergovaná, takže je možné ho lahko deliť na jednotkové dávkovacie formy s rovnakou účinnosťou. Taká dávkovacia forma bude zvyčajne obsahovať 0,1 až asi 500 mg účinnej prísady. Tuhé dávkovacie formy môžu mať obal alebo sa môžu inak kompoundovať za účelom predĺženia účinnosti prostriedku.
Prostriedky podlá vynálezu môžu obsahovať aj zlúčeninu inhibujúcu ludskú 5-a reduktázu (viď medzinárodnú patentovú prihlášku WO 95/28397). Zlúčenina podlá vynálezu môže tvoriť aj súčasť farmaceutických kitov, ktoré tiež obsahujú zlúčeninu inhibujúcu ludskú 5-a reduktázu, pričom tieto súčasti sú určené na súčasné, oddelené alebo následné použitie.
Zlúčeniny podlá vynálezu je možné skúšať za použitia ďalej popísaných postupov.
Skúška s kontraktilnou odpoveďou ľudskej prostaty
Tkanivo prostaty sa nareže na pozdĺžne pásiky (s veľkosťou asi 3 x 2 x 10 mm) a pri pokojovom napätí 1 g zavesí do kúpeľa na orgány s obsahom Krebsovho-Ringerovho hydrogen uhličitanového roztoku so zložením: chlorid sodný (119mM), chlorid draselný (4,7mM), chlorid vápenatý (2,5mM), dihydrogenfosforečnan draselný (l,2mM), síran horečnatý (l,2mM), hydrogenuhličitan sodný (25mM) a glukóza (llmM), ktorý sa aeruje smesou 95 % kyslíka a 5 % oxidu uhličitého. Roztok ďalej obsahuje lOmM kokaín a lOmM kortikosterón. Tkanivá sa vystavia senzitizujúcej dávke (-)-noradrenalínu (lOOmM) a premývajú 45 minút. Izometrické kontrakcie sa získajú v odpovedi na kumulatívne prídavky (-)-noradrenalínu za účelom zostrojenia kontrolných kriviek pre všetky tkanivá. Ďalšia krivka sa potom zostrojí z hodnôt za prítomnosti alebo neprítomnosti antagonistu (dvojhodinová inkubácia). Odhady afinity antagonistu (pA?) sa stanovia za použitia jedinej koncentrácie kompetitívneho antagonistu pA: = -log[A]/(DR-1), kde sa dávkový pomer (DR) vzhľadom na príslušné kontroly získa z jedinej koncentrácie antagonistu [A] za predpo kladu kompetitívneho antagonizmu a Schildovej regresie blízkej jednotkovej regresii.
Skúška prostatického tlaku a krvného tlaku na anestetizovanom psovi ako modeli
Dospelí psi beagl (s telesnou hmotnosťou 12 až 15 kg) sa anestetizujú pentabarbitónom sodným (3é až 50 mg/kg i.v.) a zavedie sa im tracheálna kanyla. Ďalšia anestézia sa udržiava za použitia pentabarbitónovej infúzie. Zvieratá sa respirujú vzruchom za použitia respirátora Bird Mk8 (Bird Corp. Palm. Springs, CA, USA) nastaveným tak, aby udržiaval krvné plyny v nasledovnom rozmedzí: pO2 12 až 14,7 kPa (90 až 110 mm Hg), pCO2 4,6 až 6 kPa (35 až 45 mm Hg), pH 7,35 až 7,45. Telesná teplota sa udržiava na 36 až 37,5 ’C za použitia vyhrievaného operačného stola. Katétre sa zavedú do ľa vej femorálnej artérie, aby sa mohol zaznamenávať krvný tlak a lávej femorálnej vény, aby bolo možné podať zlúčeninu. Frekvencia srdca sa zaznamenáva pomocou zvodu II EKG. Uskutočni sa laparotómia za účelom kanylovania obidvoch močových
rúr, aby sa zabránilo zmene objemu kvapaliny v mechúre. Močovou rúrou sa do mechúra zavedie srdcový katéter (na konci s balónikom s objemom 1,5 ml). Balónik sa naplní vzduchom a katéter sa vyťahuje, kým sa balónik neumiestni v prostate, čo sa potvrdí palpáciou. Tlak balónika sa zaznamenáva pomocou transduktora Druck. Prostatický tlak a hemodynamické parametre sa sledujú na zariadení Grass Polygraph (Grass In štrumente, Quincy, Mass, USA) a údaje sa merajú on line za použitia mikropočítačového systému založeného na Motorola
68000 (Motorola Inc. Temple, AZ, USA). Zlúčeniny sa zmiešajú s PEG 300 a podajú i.v. katétrom zavedeným do femorálnej vény. Za účelom zostrojenia kriviek závislosti odpovede od kontrolnej dávky sa získajú odpovede na fenylefrín (1 až 16 pg/kg i.v. v soľnom roztoku) (dve kontrolné krivky na každú skúšku). Zlúčeniny sa podávajú (vzhľadom na bázu zlúčeniny)
i.v. v dávkach 10 až 300 Mg/kg 5 minút pred zostrojením fenylefrínových kriviek (až po maximálnu dávku 128 pg/kg za prítomnosti skúšanej zlúčeniny).
V dôsledku toho, že fenylefrín prejavuje dysrytmické vlastnosti spojené s αχ, nemerali sa absolútne maximálne odpovede. Tieto hodnoty sa aproximovali ako hodnoty o 10 % vyššie, ako je kontrolná odpoveď získaná s dávkou 16 pg/kg fenylefrínu. Koncentrácie liečiva sa vypočítali ako pomer molovej hmotnosti zlúčeniny/telesná hmotnosť v kilogramoch, čo umožnilo výpočet „pseudo pA2 Schildovou analýzou za použitia dávkových pomerov získaných z posunov v krivkách závislosti odpovede od dávky polyefrínu.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť výhodné vďaka tomu,
že sú účinnejšie, majú dlhší čas účinku a širšie rozmedzie účinnosti, sú stabilnejšie, prejavujú menej vedľajších účinkov alebo sú selektívnejšie (môžu najmä prejavovať kladný účinok na benígnu hyperpláziu prostaty bez toho, aby vyvolá vali nežiaduce kardiovaskulárne javy, napríklad preto, že sú schopné selektívne antagonizovať prostatické subreceptory αχ-adrenoceptora) alebo majú iné užitočnejšie vlastnosti ako zlúčeniny podľa doterajšieho stavu techniky.
Vynález sa bližšie objasňuje v nasledovných príkladoch uskutočnenia. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.
Skratky používané v týchto príkladoch majú nasledovné významy:
DMA = dimetylacetamid
DMF = dimetylformamid
DMPU = 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidón
EtOAc = etylacetát
EtOH = etanol
MeOH = metanol n-BuOH = butanol
THF = tetrahydrofurán tlc = chromatografia na tenkej vrstve
Príklady uskutočnenia vynálezu
Medziprodukt 1
1-(terc-Butyloxykarbonyl)-1,4-diazepán
K roztoku homopiperazínu (100 g, 1,0 ml) a trietylamínu (210 ml, 152 g, 1,5 mol) v dichlórmetáne (500 ml) sa pri 0
°C pridá roztok di(terc-butyl)dikarbonátu (195 g, 0,89 mol) v dichlórmetáne (300 ml). Výsledná zmes sa nechá zohriať na teplotu mistnosti, mieša sa 18 hodín a potom sa z nej za zníženého tlaku odparí dichlórmetán. Zvyšok sa rozdelí medzi éter a 2N kyselinu citrónovú. Vodná vrstva sa extrahuje éterom (4 x 200 ml). Vodná vrstva sa zalkalizuje 2M vodným roztokom hydroxidu draselného a potom extrahuje dichlórmetánom (4 x 400 ml). Spojené dichlórmetánové extrakty sa premyjú vodou (2x), nasýteným roztokom chloridu sodného (Ix), vysušia síranom horečnatým a odparia za zníženého tlaku. Zvyšok sa azeotropne odparí s dichlórmetánom (4 x). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltej voskovitej tuhej látky (94,3 g, 53 %).
Rf 0,25 (CH:Cl:/MeOH/0,88NH3 v pomere 90:10:1 objemovo). MS m/z 201 (MH+) . Analýza pre Cir.H-.iNO-. 0, 05CH-C1-.: vypočítané: C 59,02, H 9,91, N 13,70 %, nájdené: C 58,86, H 10,03, N 13,58 %.
Medziprodukt 2
1-(terc-Butyloxykarbonyl)-4-(4-morfolínkarbonyl)-1,4diazepán
Roztok medziproduktu 1 (92,0 g, 0,46 mol) a trietylamínu (96,0 ml, 69,7 g, 0,69 mol) v dichlórmetáne (500 ml) sa pri 0°C po kvapkách zmieša s roztokom 4-morfolínkarbonylchloridu (64,0 ml, 82,0 g, 0,55 mol) v dichlórmetáne (100 ml). Reakčná zmes sa 18 pod atmosférou dusíka a hodín mieša pri teplote miestnosti zriedi dichlórmetánom (400 ml).
Zriedená zmes sa premyje 2N kyselinou citrónovou (3 x 400 ml) a nasýteným roztokom chloridu suší síranom horečnatým a odparí.
v nadpise vo forme špinavobielej sodného (1 x 500 ml), vyZíska sa zlúčenina uvedená tuhej látky (141,7 g, 98
Rf 0,80 m/z 314
H 8, 69, (CH2Cl:/MeOH/0, 88NH3 v pomere (MH+) . Analýza pre CisH?7N3O4: N 13,41 %, nájdené: C 57,50,
90:10:1 objemovo). MS vypočítané: C 57,50,
H 8,69, N 13,41 %.
Hydrochlorid 1-(4-morfolínkarbonyl)-1,4-diazepánu
Medziprodukt 3
Roztok medziproduktu 2 (140,0 g, 0,44 mol) v zmesi dichlórmetánu a metanolu (1 : 1 objemovo, 600 ml) sa pri 0°C nasýti plynným chlorovodikom. Reakčná zmes sa 18 hodín mieša pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti a potom sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa suspenduje v etylacetáte a filtráciou sa oddelí biela hygroskopická tuhá látka. Táto látka sa prečistí tak, že sa suspenduje v acetóne, acetónová suspenzia sa prefiltruje, oddelená látka sa premyje éterom a vysuší za vákua pri 60 eC. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarebnej tuhej látky (99,0 g, 90 %) Rf 0,41 (CH2Cl2/MeOH/0, 88NH3 v pomere 84:14:2 objemovo). MS m/z 214 (MH+) .
Analýza pre Ci0Hi3N3O2 .HC1.0, 2H2O vypočítané: C 47,41, H 8,12, N 16,59 % nájdené: C 47,50, H 8,10, N 16,55 %.
Medziprodukt 4 l-Acetyl-4-(4-morfolínkarbonyl)-1,4-diazepán
K roztoku medziproduktu 3 (50 g, 0,2 mol) a trietylamímol) v dichlórmetáne (400 ml) sa pri kvapkách prikvapká acetanhydrid (23 Reakčná zmes sa ďalšie 2 hodiny mieša pod atmosférou nu (42 ml, 30,5 g, 0,3 ’C počas 15 minút po dusíka, zriedi dinasýteným vodným roz200 ml). Spojené vodné x 100 ml). Dichlórmeml, 24,9 g, 0,24 mol), pri teplote miestnosti chlórmetánom (600 ml) a potom premyje tokom hydrogenuhličitanu sodného (2 x vrstvy sa extrahujú dichlórmetánom (1 tánové vrstvy sa spoja a premyjú nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a odparia. Svetlohnedý olejovitý zvyšok sa rozpusti v dichlórmetáne (300 ml) a vzniknutý roztok sa zmieša s trietylamínom (8 ml,
5,8 g, 0,06 mol) a etanolom (5 ml). Výsledná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti, premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (5 x). Spojené dichlórmetánové vrstvy sa vysušia síranom horečnatým a odparia za zníženého tlaku. Žltý olejovitý zvyšok sa azeoptropne odparí s dichlórmetánom 4x). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltého oleja (47,1 g, 92 %).
Rf 0,45 (CHzClz/MeOH/0,88NH3 v pomere 90:10:1 objemovo). MS m/z 256 (MH+) . Analýza pre CnH,iN303.0,3CH>Clí>: vypočítané: C 52,61, H 7,75, N 14,96 %, nájdené: C 52,62, H 8,18, N 15,02 %.
Príklad 1
4-Amino-5-(2-chlórfenyl)-7-metoxy-2-[4-(4-morfolínkarbonyl)-
1,4-diazepan-l-yl]chinolín (a) 5-(2-Chlórfenyl)-4-kyano-3-nitroanizol
5-Bróm-4-kyano-3-nitroanizol [pripravený postupom popísaným v Harrison et al., J. Chem. Soc. C, 1769 (1966)] (250 mg, 0,86 mmol) a kyselina 2-chlórfenylboronová (150 mg, 0,96 mmol) sa rozpusti v zmesi toluénu (10 ml), etanolu (5,6 ml) a IM vodného roztoku uhličitanu sodného (1,7 ml). Výsledný roztok sa umiestni pod atmosférou dusíka a pridá sa k nemu tetrakis(trifenylfosfín)paládium (30 mg, 0,03 mmol). Reakčná zmes sa 3 hodiny zohrieva pri spätnom toku a potom sa z nej za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozdelí medzi vodu (50 ml) a etylacetát (50 ml). Etylacetátová vrstva sa premyje vodou (2 x 50 ml), vysuší síranom horečnatým a odstráni sa z nej rozpúšťadlo. Surový produkt sa prečistí na silikagéli za použitia zmesi hexánu a éteru v pomere 1 : 1 objemovo ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarebnej živice (252 mg, 100 %) . Rf 0,38 (hexán/éter, 1 : 1 objemovo), MS m/z 306 a 308 (MNH?).
(b) 3-Amino-5-(2-chlórfenyl)-4-kyanoanizol
Produkt zo stupňa (a) (300 mg, 1,0 mmol) sa rozpustí v dimetylformamide (3 ml). K vzniknutému roztoku sa pridá hydrát ditioničitanu sodného (500 mg, 2,9 mmol) v 6 ml vody. Výsledný roztok sa samovolne zohreje a vylúči sa z neho určité množstvo tuhej látky. Po 30-minútovom miešaní pri teplote miestnosti sa k roztoku pridá 15 ml vody a 2M kyselina chlorovodíková. Výsledná zmes sa extrahuje etylacetátom (2 x 30 ml), neutralizuje 2M hydroxidom sodným a reextrahuje etylacetátom (2 x 30 ml). Spojené etylacetátové extrakty sa vysušia síranom horečnatým a oddelí sa z nich surový produkt. Tento produkt sa prečisi na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 98 : 2 objemovo ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarebnej živice (190 mg, 74 %).
Rf 0,29 (hexán/éter, 1 : 1 objemovo), MS m/e 276 a 278 (MNH?) .
(c) 6-(2-Chlórfenyl)-4-metoxy-2-{1-[4-(4-morfolínkarbonyl)-
1,4-diazepan-l-yl]etylidénamino}benzonitrií
Produkt zo stupňa (b) (190 mg, 0,74 mmol) sa rozpustí v dichlórmetáne (5 ml) ak vzniknutému roztoku sa za miešania pri teplote miestnosti v jednej dávke pridá oxychlorid fosforečný (0,082 ml, 0,86 nunol) . Po 20 minútach sa k reakčnej zmesi pridá roztok medziproduktu 4 (380 mg, 1,5 mmol) v dichlórmetáne (5 ml). Reakčná zmes sa 14 hodín zohrieva pri spätnom toku, ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa k nej ďalších 30 ml dichlórmetánu. Vzniknutý roztok sa premyje 2M vodným roztokom hydroxidu sodného (2 x 20 ml), vysuší síranom horečnatým a odstráni sa z neho rozpúšťadlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarebnej živice (155 mg, 43 %).
Rr 0,26 (CHrCl-./MeOH, 95 : 5 objemovo), MS m/z 496 (MH+) .
(d) 4-Amino-5-(2-chlórfenyl)-7-metoxy-2-[4-(4-morfolinkarbonyl)-1,4-diazepan-l-yl]chinolín
Produkt zo stupňa (c) (155 mg, 0,31 mmol) sa pod atmosférou dusíka rozpustí v suchom tetrahydrofuráne (5 ml). Vzniknutý roztok sa ochladí na -78 ’C. K reakčnej zmesi sa pridá 1,5M roztok diizopropylamidu lítneho v tetrahydrofuráne (0,25 ml, 0,38 mmol). Vzniknutá zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti. Analýza pomocou tlc ukáže, že v reakčnej zmesi zostala východisková látka, a tak sa roztok znova ochladí na -78 ’C a pridá sa k nemu 0,25 ml ďalšieho roztoku diizopropylamidu lítneho. Výsledná zmes sa zohreje na teplotu miestnosti, znovu analyzuje pomocou tlc, rozloží vodou (0,5 ml) a pridá sa k nej etylacetát (30 ml). Etylacetátový roztok sa premyje vodou (2 x 20 ml), vysuší síranom horečnatým a za zníženého tlaku sa z neho odstráni rozpúšťadlo. Surový zvyšok sa prečistí na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 92 : 7 r 1 objemovo ako elučného činidla. Získa sa titulná zlúčenina vo forme bielej peny (50 mg, 31 %).
Rf 0,25 (CH2Cl2/MeOH 9 : 1 objemový), MS m/z 496 (M+), 1H NMR (CDC13); δ 2,05 (2H, m), 3,14 (2H, m), 3,45 (2H, t), 3,60 (6H, m), 3,70 (2H, t), 3,82 (2H, bs), 3,86 - 3,99 (5H, m), 5,75 (1H, s), 6,47 (1H, s), 7,0 (1H, s), 7,28 - 7,45 (3H, m), 7,45 - 7,51 (1H, m). Analýza pre C26H30C-LN503’0/25CH2C12: vypočítané: C 60,96, H 5,94,
N 13,54 %, nájdené: C 60,75, H 6,02, N 13,13 %.
Príklad 2
4-Amino-7-metoxy-2-[4-(4-morfolínkarbonyl)-1,4-diazepan-lyl]-5-fenylchinolín
(a) 4-Kyano-3-nitro-5-fenylanizol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom popísaným v príklade 1(a), ale za použitia kyseliny fenylboronovej. Surový produkt sa trituruje s 20 ml éteru a prekryštalizuje z etylacetátu. Získa sa biela kryštalická tuhá látka (83 %) s teplotou topenia 175 až 176 °C.
Rr 0,44 (hexán/éter 1 : 1 objemovo). MS m/z 169 (žiadny M+ sa nepozoroval) (b) 3-Amino-4-kyano-5-fenylanizol
Produkt zo stupňa (a) sa redukuje spôsobom popísaným v príklade 1(b), čím sa získa zlúčenina uvedená v nadpise (41 %) vo forme žltej živice.
Rr 0,30 (hexán/éter 1 : 1 objemovo). MS m/z 242 (žiadny M+ sa nepozoroval) (c) 4-Metoxy-2-{1-[4-(4-morfolínkarbonyl)-1,4-diazepan-l- yl]etylidénamino}-6-fenylbenzonitril
Z produktu zo stupňa (b) sa postupom popísaným v príklade l(c) vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise s výťažkom 87 % ako biela pena.
Rr 0,66 (CH-ClVMeOH 9 : 1 objemovo), MS m/z 462 (MH+) .
(d) 4-Amino-7-metoxy-2-[4-(4-morfolinkarbonyl)-1,4-diazepan-
1-yl]-5-fenylcholin
Z produktu zo stupňa (c) sa postupom popísaným v príklade l(d) vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise s výťažkom 87 % ako špinavobiely prášok.
Rf 0,16 (CH£Cl£/MeOH 9 : 1 objemovo), MS m/z 462 (MH+) . XH
NMR (CDC13)í δ 2,05 (2H, m), 3,16 (4H, m), 3,48 (2H, t), 3,56 - 3,68 (6H, m), 3,71 (2H, t), 3,87 - 3,99 (7H, m),
5,73 (1H, s), 6,54 (1H, s), 7,01 (1H, bs), 7,41 (5H, s).
Analýza pre C26H31N5°3 *0·1CH2C12: vypočítané: C 66,69,
H 6,69, N 14,90 %, nájdené: C 66,89, H 6,78, N 14,42 %.
Príklad 3
4-Amino-6,7-dimetoxy-2-[4-(4-morfolínkarbonyl)-1,4-diazepan-
1-yl]-5-fenylchinolín (a) 2- (3, 4-Dimetoxyfenyl) -4, 4-dimetyl-delta2-oxazolín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí postupom popísaným v Meyers et al., J. Org. Chem., 39, 2787 (1974) z kyseliny 3,4-dimetoxybenzoovej.
(b) 2-(3,4-Dimetoxyfenyl-2-jódfenyl)-4,4-dimetyl-delta2oxazolín n-Butyllítium (2,5M v hexáne, 8,9 ml, 22,3 mmol) sa pri 0 °C prikvapká k roztoku produktu zo stupňa (a) (4,2 g, 17,8 mmol) v suchom éteri (200 ml). Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pod atmosférou dusíka a potom sa k nej prikvapká jód (5,46 g, 21,5 mmol) v éteri (100 ml). Reakčná zmes sa v priebehu 1 hodiny nechá zohriať na teplotu miestnosti a naleje sa do vody. Éterová vrstva sa oddelí, premyje naýteným vodným roztokom tiosíranu sodného (1 x) a potom nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (1 x), vysuší síranom horečnatým a odparí za zníženého tlaku. Získa sa zlúčenina
uvedená v nadpise vo forme žltého oleja (5,2 g, 80 %).
Rf 0,60 (CH;Cl2/MeOH/0,88NH3 90:10:1 objemovo), MS m/z 362 (MH+) .
(c) 3,4-Dimetoxy-2-jódbenzonitril
K roztoku zo stupňa (b) (5,2 g, 14,4 mmol) v pyridine (30 ml) sa pridá oxychlorid fosforečný (2,7 ml, 4,4 g, 28,8 mmol). Reakčná zmes sa 18 hodín zohrieva na 85 °C, ochladí a pridá sa k nej nasýtený vodný roztok uhličitanu sodného (300 ml) a potom sa extrahuje éterom (2 x 100 ml). Éterová vrstva
sa premyje 2M kyselinou chlorovodíkovou (2 x 75 ml) a potom vodou (1 x), vysuší síranom horečnatým a odparí za zníženého tlaku. Žltý olejovitý zvyšok sa prečistí tak, že sa suspenduje v hexáne a oddelí filtráciou. Získa sa zlúčenina uvede ná v nadpise vo forme špinavobielej tuhej látky (2,82 g, 68 %) .
(d) 3,4-Dimetoxy-2-jód-6-nitrobenzonitril
Rr 0,80 (CH.ClVMeOH 95 : 5 objemovo). MS m/z 307 (MH+) .
Analýza pre CgHnNC^I. 0,05 hexán: vypočítané: C 38,05, H 2,97,
N 4,77 %, nájdené: C 38,03, N 2,88, N 4,64 %.
Nitróniumtetrafluoroborát (1,73 g, 13,0 mmol) sa pri 0 °C po častiach pridá k roztoku produktu zo stupňa (c) (2,67 g, 9,2 mmol) v acetonitrile (40 ml). Reakčná zmes sa 0,5 hodiny mieša pod atmosférou dusíka a potom naleje do nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Výsledná zmes sa extrahuje etylacetátom (1 x). Organická vrstva sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (1 x), vysuší síranom horečnatým a odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa suspenduje v hexáne a výsledná suspenzia sa prefiltruje. Získa sa zlúčenia uvedená v nadpise vo forme špinavobielej tuhej látky (2,51 g, 82 %).
R- 0,46 (EtOAc/hexán 1 : 1 objemovo), MS m/z 352 (MNH4 +) .
(e) 3,4-Dimetoxy-6-nitro-2-fenylbenzonitril
Z produktu zo stupňa (d) sa spôsobom popísaným v príklade 1(a) za použitia kyseliny fenylboronovej vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (81 %) vo forme svetložltej tuhej látky.
R, 0,46 (EtOAc/hexán 1 : 1 objemovo), MS m/z 302 (MNH4 +) . Analýza pre C5H12N2O/.: vypočítané: C 63,38, H 4,23, N 9,86 %, nájdené: C 63,23, H 4,23, N 9,86 %.
(f) 6-Amino-3,4-dimetoxy-2-fenylbenzonitril
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí zo zlúčeniny zo stupňa (e) spôsobom popísaným v príklade 1(b). Surový produkt sa prečistí na silikagéli za použitá zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1 : 1 objemovo ako elučného činidla. Získa sa svetložltá tuhá látka (výťažok 60 %).
Rf 0,40 (EtOAc/hexán, 1 : 1 objemovo), MS m/z 272 (MNH4 +) Analýza pre C15H14N202.0,1H20: vypočítané: c 70,37, H 5,55, N 10,95 %, nájdené: c 70,30, H 5,50/ N 10,80 %.
(g) 3f4-Dimetoxy-6{1-[4-(morfolín-4-karbonyl)-1,4-diazepán-
1-yl]etylidénamino}-2-fenylbenzonitril
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí zo zlúčeniny zo stupňa (f) spôsobom popísaným v príklade 1(c). Surový produkt sa prečistí na silikagéli za použitá zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 95 : 5 objemovo ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (87 %) vo forme
bezfarebnej peny.
MS m/z 492 (MH+). Analýza pre C27H33N504.0,15CH2C12: vypočítané:c 60,64, H 6,61, N 13,89 %, nájdené: c 64,75, H 6,74, N 13,67 %.
(h) 4-Amino-6,7-dimetoxy-2-[4-(4-morfolínkarbonyl)-1,4-diazepan-l-yl]-5-fenylchinolín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí zo zlúčeniny zo stupňa (g) spôsobom popísaným v príklade 1 (d) . Surový produkt sa prečistí na silikagéli za použitá zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 NH? v pomere 90 : 10 : 1, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (46 %) vo forme bezfarebnej peny.
Rf 0,30 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90 : 10 : 1 objemovo); MS m/z
492 (MH+); 1H NMR (CDC13): δ 2,05 (2H, m), 3,16 (4H, m),
3,35 (2H, m), 3,48 (3H, s), 3,63 (6H, m), 3,74 (2H, m), 3,78 (2H, bs), 3,97 (2H, m), 4,00 (3H, s), 5,68 (1H, s), 7,13 (1H, bs), 7,39 (2H, m), 7,45 (3H, m); Analýza pre C27H33N5°4- O/35CH2C12vypočítané: C 63,02, H 6,47, N 13,44 %; nájdené:! C 63,02, H 6,62, N 13,35 %
Príklad 4
4-Amino-6,7-dimetoxy-5-(4-fluórfenyl)-2-[4-(4-morfolínkarbonyl)-1,4-diazepan-l-yl]-5-chinolín (a) 3,4-Dimetoxy-2-(4-fluórfenyl)-6-nitrobenzonitril
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí zo zlúčeniny zo stupňa (3d) a kyseliny 4-fluórfenylboronovej spôsobom popísaným v príklade l(a). Táto zlúčenina (83 %) sa získa vo forme svetložltej tuhej látky.
Rf 0,17 (toluén). MS m/z 303 (MH+). Analýza pre ci5Hi2N2°4· 0,15H20: vypočítané: c 59,04, H 3,71, N 9,18 %; nájdené:: C 59,19, H 3,63, N 8,84 %.
(b) 6-Amino-3,4-dimetoxy-2-(4-fluórfenyl)benzonitril
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí zo zlúčeniny zo stupňa (a) spôsobom popísaným v príklade 1(b). Táto zlúčeni-
na (85 %) sa získa vo forme bielej tuhej látky.
Rf 0,73 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90:10:1 objemovo). MS 273 m/z (MH+). Analýza pre C15H13N2O2F:vypočítané: c 66,16, H 4,81, N 10,28 %; nájdené:· C 66,09, H 4,79, N 10,28 %.
(c) 3, 4-Dimetoxy-2-(4-fluórfenyl)-6-{1-[4-(morfolín-4-karbonyl)-1,4-diazepan-l-yl]etylidénaminojbenzonitril
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobi zo zlúčeniny zo stupňa (b) a medziproduktu 4 spôsobom popísaným v príklade
1(c). Uvedená zlúčenina (83 %) sa získa vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 174 až 176 ’C. Rf = 0,12 (etylacetát) . MS m/z 510 (MH+). Analýza pr® C27H32N5O4F:
vypočítané: C 63,67, H 6,33, N 13,74 %, nájdené:1 C 63,61,
H 6,35, N 13,68 %.
(d) 4-Amino-6,7-dimetoxy-5-(4-fluórfenyl)-2-[4-(4-morfolínkarbonyl)-1,4-diazepan-l-yl]chinolín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí zo zlúčeniny zo stupňa (c) spôsobom popísaným v príklade 1(d). Surový produkt sa prečistí na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 95 : 5 : 0,5 objemovo ako elučného činidla a trituráciou s etylacetátom. Po filtrácii sa získa zlúčenina uvedená v nadpise (41 %) vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 189 až 192
Rf 0,15 (CH2cl2/MeOH/0,88NH3, 95:5:0,5 objemovo). MS m/z 510 (MH+). 1H NMR (CDC13): 8 2,05 (2H, m), 3,13 (4H, m), 3,32 (2H, m), 3,48 (3H, s), 3,63 (6H, m), 3,74 (2H, m), 3,77 -
4.23 (4H, bm), 4,00 (3H, s), 5,71 (1H, s), 7,15 (2H, m),
7.23 (1H, bs), 7,32 (2H, m). Analýza pre C27H32N5O4F.0,25 H20.0,15EtOAc:vypočítané: C 62,82, H 6,39, N 13,28 %, inájdene:; c 63,07, H 6,41, N 13,17 %.
Príklad 5 (R/S)-4-Amino-2-[4-(1,4-benzodioxán-2-karbonyl)-1,4-piperazin-l-yl]-6,7-dimetoxy-5-fenylchinolín (a) l-Acetyl-4-(terc-butyloxykarbonyl)piperazin
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobi postupmi popisanými pre výrobu medziproduktov 1 a 2, pričom sa však namiesto homopiperazínu použije piperazin a namiesto 4-morfolínkarbonylchloridu sa použije acetylchlorid.
(b) 6-{1-[4-(terc-butyloxykarbonyl)-l,4-piperazin-l-yl)etylidénamino}-3,4-dimetoxy-2-fenylbenzonitril
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí zo zlúčeniny z príkladu 3(f) a produktu zo stupňa (a) spôsobom popísaným v príklade l(c). Surový produkt sa prečistí na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 97 : 3 objemovo ako elučného činidla. Titulný produkt (96 %) sa získa vo forme peny.
Rr 0,35 (CH?C1 VMeOH, 95 : 5 objemovo). MS m/z 465 (MH+) .
(c) 4-Amino-2-[4-(terc-butyloxykarbonyl)-1,4-piperazin-
1-ylJ-6,7-dimetoxy-5-fenylchinolín
K roztoku produktu zo stupňa (b) (270 mg, 0,58 mmol) v dimetylsulfoxide (3 ml) sa pridajú vločky hydroxidu draselného (33 mg, 0,58 mmol). Reakčná zmes sa 4 hodiny zohrieva pri 90 °C, potom sa ochladí a naleje do vody. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým a odparia za zníženého tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme peny (65 mg, 24 %) .
Rr 0,15 (CH.CIVMeOH, 95 : 5 objemovo). MS m/z 465 (MH+) .
(d) 4-Amino-6,7-dimetoxy-5-fenyl-2-(1,4-piperazin-l-yl)- chinolín
Roztokom produktu zo stupňa (c) (580 mg, 1,25 mmol) v dichlórmetáne sa pri 0 °C nechá prebublávať chlorovodík. Po 15 minútach sa reakčná zmes odparí za zníženého tlaku a zvyšok sa prečistí na silikagéli, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes dichlórmetánu, metanolu a 0,88 NH3 najprv v po38 mere 92 : 7 : 1 objemovo a potom v pomere 90 : 10 : 1 objemovo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme svetlohnedej peny (380 mg, 84 %).
R; 0,16 (CH2Cl2/MeOH/0, 88NH?, 92 : 7 : 1 objemovo). MS m/z 365 (MH+) .
(e) (R/S)-4-Amino-2-[4-(1, 4-benzodioxán-2-karbonyl)-1,4-pi- perazin-l-yl]-6,7-dimetoxy-5-fenylchinolín
Kyselina (R/S)-1,4-benzodioxán-2-karboxylová (50 mg,
0,28 mmol) sa pridá k roztoku monohydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (40 mg, 0,30 mmol) a hydrochloridu 1-(3-dimetylami- nopropyl)-3-etylkarbodiimidu (70 mg, 0,38 mmol) v dichlórmetáne. K vzniknutej zmesi sa postupne pridá 4-metylmorfolin (0,6 ml, 0,55 mmol) a produkt zo stupňa (d) (100 mg, 0,28 mmol). Reakčná zmes sa 20 hodín mieša pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka a potom premyje vodou, nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí za zníženého tlaku. Surový produkt sa prečistí na silikagéli za použitia najprv etylacetátu a hexánu v pomere 1 : 1 objemovo a potom etylacetátu ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme peny (120 mg, 79 %).
Rf 0,30 (EtOAc/hexán, 1 : 1 objemovo). MS m/z 527 (MH+).
XH NMR (CDC13): δ 3,41 - 4,05 (2H, b), 3,52 (3H, s), 3,73 (4H, m), 3,90 (4H, m), 4,00 (3H, s), 4,35 (1H, dd), 4,50 (1H, dd), 4,87 (1H, dd), 5,80 (1H, s), 6,89 (4H, m), 7,16 (1H, m), 7,42 (5H, m). Analýza pre C3QH30N4O5.0,5EtOAc.0,5
H2O: vypočítané: c 66,25, H 6,04, N 9,66 %, nájdené: C
66,08, H 5,94, N 9,64 %.
Príklad 6
4-Amino-2-[4-furán-2-karbonyl)-1,4-piperazin-l-yl]-6, 7dimetoxy-5-fenylchinolín
Spôsobom popísaným v príklade 5(e) sa zo zlúčeniny vyrobenej podía príkladu 5(d) a kyseliny 2-furánkarboxylovej získa zlúčenina uvedená v nadpise (74 %) vo forme peny.
Rf 0,30 (EtOAc/hexán, 1 : 1 objemovo). MS m/z 459 (MH+).
XH NMR (CDC13): δ 3,41 - 4,05 (2H, b), 3,52 (3H, s), 3,73 (4H, m), 3,90 (4H, m), 4,00 (3H, s), 4,35 (1H, dd), 4,50 (1H, dd), 4,87 (1H, dd), 5,80 (1H, s), 6,89 (4H, m), 7,16 (1H, m), 7,42 (5H, m). Analýza pre C30H30N4O5.0,4EtOAc.H2O: vypočítaný: C 64,73, H 6,10, N 10,94 %, nájdené:: c 65,03, H 5,92, N 11,03 %.
Príklad 7 (R/S)-4-Amino-6,7-dimetoxy-5-fenyl-2-[4-(tetrahydrofurán-
2-karbonyl)-1,4-piperazin-l-yl]chinolín
Spôsobom popísaným v príklade 5(e) sa zo zlúčeniny vyrobenej podía príkladu 5(d) a kyseliny (R/S)-tetrahydrofurán-2-karboxylovej získa zlúčenina uvedená v nadpise. Surový produkt sa prečistí na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 NH? v pomere 95:4,5:0,5 objemovo ako elučného činidla. Získa sa požadovaný produkt (53 %) vo forme bielej peny.
Rf 0,45 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 92 : 7 : 1 objemovo). MS m/z 463 (MH+). XH NMR (CDC13): 8 1,82 - 2,05 (3H, m), 2,35 (1H, rn), 3,20 - 4,00 (12H, m), 3,48 (3H, s), 4,00 (3H, s), 4,63 (1H, m), 5,78 (1H, s), 7,10 (1H, s), 7,35 - 7,48 (5H, m).
Analýza pre C26H30N404.0,2CH2C12:vypočítané: C 65,62, H 6,39, N 11,68 %, nájdené:: C 65,57, H 6,51, N 11,60.
Príklad 8
4-Amino-6,7-dimetoxy-2-[4-(furán-2-karbonyl)-1,4-diazepan-
1-yl]-5-fenylchinolín (a) l-Acetyl-4-(terc-butyloxykarbonyl)-1,4-diazepán
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí postupmi popísanými na výrobu medziproduktov 1 a 2, pričom sa však použije acetylchlorid namiesto 4-morfolínkarbonylchloridu. Žiadaný produkt sa získa vo forme žltého oleja (82 %) .
Rr 0,28 (CH-Cl'/MeOH, 95 : 5 objemovo). MS m/z 243 (MH*) .
(b) 6—{1—[4-(terc-Butyloxykarbonyl)-1,4-diazepan-l-yl]- etylidénamino}-3,4-dimetoxy-2-fenylbenzonitril
Spôsobom popísaným v príklade 1(c) sa zo zlúčeniny z príkladu 3(f) a produktu zo stupňa (a) vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (41 %) vo forme svetložltej peny.
Rr 0,21 (CHCl'/MeOH, 97,5 : 2,5 objemovo). MS m/z 479 (MH*) .
(c) (b) 4-Amino-2-[4-(terc-butyloxykarbonyl)-1,4-diazepan-
1-yl]-3,4-dimetoxy-2-fenylchinolín
Spôsobom popísaným v príklade 1(d) sa z produktu zo stupňa (b) vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (63 %) vo forme svetlooranžovej peny.
Rf 0,51 (CH;Clľ/MeOH/0,88NH?, 92 : 7 : 1 objemovo). MS m/z 479 (MH*) .
(d) 4-Amino-6,7-dimetoxy-2-(1,4-diazepan-l-yl)-5-fenyl- chinolin
Spôsobom popísaným v príklade 5 (d) sa z produktu zo stupňa (c) vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise v kvantitatívnom výťažku vo forme svetlooranžovej tuhej látky.
Rf 0,07 (CH:Cl:/MeOH(0, 88NH?, 92 : 7 t 1 objemovo). MS m/z 379 (MH+) .
(e) 4-Amino-6,7-dimetoxy-2-[4- (furán-2-karbonyl)-1,4-diazepan-l-yl]-5-fenylchinolin
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom popísaným v príklade 5(e) z produktu zo stupňa (d) a kyseliny 2furánkarboxylovej. Získaný produkt sa prečistí tak, že sa suspenduje v etylacetáte. Žiadaná zlúčenina (72 ?>) sa získa vo forme bielej tuhej látky.
Rf 0,58 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 92 : 7 : 1 objemovo). MS m/z 473 (MH+). 1H NMR (CDC13): S 2,10 (2H, m), 3,50 (3H, s),
3,74 (4H, m), 3,81 (2H, m), 4,00 (8H, m), 5,71 (1H, s), 6,45 (1H, s), 7,01 (1H, bs), 7,65 (1H, bs), 7,44 (5H, m). Analýza pre C27H28N4O4.0,5H2O: vypočítané:C 67,34, H 6,07, N 11,63 % nájdené:, c 67,57, H 5,90, n 11,63 %.
4-Amino-6,7-dimetoxy-5-fenyl-2-[4-(tetrahydropyrán-4-karbonyl)-1,4-diazepan-l-yl]chinolín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom popísaným v príklade 5(e) zo zlúčeniny z príkladu 5(d) a kyseliny tetrahydropyrán-4-karboxylovej. Surový produkt sa prečistí na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu a metanolu v oomere 90 : 10 obiemovo, ako elučného činidla. ŽiadanÝ produkt (44 %) sa získa vo forme bielej tuhej látky.
Rf 0,41 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90:10:1 objemovo). MS m/z 491 (MH+). 1H NMR (CDC13): δ 1,74 (1H, m), 1,84 - 2,15 (3H, m), 2,68 (1H, m), 3,21 (1H, m), 3,50 (8H, m), 3,80 (7H, m), 4,01 (5H, m), 5,68 (1H, s), 7,65 (1H, bs), 7,21 - 7,55 (6H, m). Analýza pre C28H34N4O4.0,75H2O: vypočítané, c 66,71, H 7,10, N 11,11 %, nájdené’1 66,97, H 7,09, N 10,77 %.
Príklad 10
4-Amino-5-(4-chlórfenyl)-6,7-dimetoxy-2-[4-(4-morfolínkarbonyl)-1,4-diazepan-l-yl]chinolín (a) 6-Amino-3,4-dimetoxy-2-jódbenzonitril
Spôsobom popísaným v príklade 2(b) sa zo zlúčeniny z príkladu 3(d) vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (81 %) vo forme bezfarebnej tuhej látky.
Rr 0,55 (EtOAc/hexán, 1 : 1 objemovo). MS m/z 322 (MNH/) .
(b) 3,4-Dimetoxy-2-jód-6-{1-[4-(4-morfolínkarbonyl)-1,4diazepan-l-yl]etylidénaminojbenzonitril
Spôsobom popísaným v príklade 1(c) sa z produktu zo stupňa (a) a medziproduktu 4 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise. Surový produkt sa prečistí na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 97 : 3 objemovo, ako elučného činidla. Žiadaná zlúčenina (87 sa získa vo forme beztarebnei tunej látky.
Rf 0,15 (CH2C12). MS m/z 542 (MH+). Analýza pre C21H28N5O4I. 0,lCH2Cl2:Výpočítané: C 46,08, H 5,17, N 12,74 %, nájdené· c 46,00, H 5,17, N 12,44 %.
(c) 4-Amino-6,7-dimetoxy-5-jód-2-[4-(4-morfolínkarbonyl)-
1,4-diazepan-l-yl]chinolín
Spôsobom popísaným v príklade 1 (d) sa z produktu zo stupňa (b) vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise, pričom sa však reakcia uskutočňuje v zmesi tetrahydrofuránu a 1,3-dimetyl-3, 4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinu v pomere 5 : 1 objemovo. Surový produkt sa prečistí na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 98 : 2 objemovo ako elučného činidla. Získa sa žiadaný produkt (65 %) vo forme svetlohnedej tuhej látky.
Rf 0,50 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90:10:1 objemovo). MS m/z 542 (MH+). Analýza pre C21H28N5O4I.0,25CH2Cl2:vypočitané: C 45,37,
H 5,07, N 12,46 %, nájdené;: c 45,71, H 5,26, N 12,44 %.
(d) 4-Amino-5-(4-chlórfenyl)-6,7-dimetoxy-2-[4-(4-morfolín- karbonyl)-1,4-diazepan-l-yl]chinolín
Spôsobom popísaným v príklade 1(a) sa z produktu zo stupňa (c) a kyseliny 4-chlórfenylboronovej vyrobí zlúčenina uvedená v nadDise. Surový Drodukt sa Drečistí na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,«8NH3 v pomere 90 : 10 : i ako elučného činidla. Získa sa žiadaný produkt (40 *) vo forme svetložltej peny.
Rf 0,45 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90:10:1 objemovo). MS m/z
526, 528 (MH+). 1H NMR (CDC13): S 2,06 (2H, m), 3,15 (4H,
m), 3,35 (2H, m), 3,50 (3H, s), 3,53 - 3,68 (6H, m), 3,74 (2H, rn), 3,97 (5H, m), 4,32 (2H, bs), 5,71 (1H, s), 7,29 (2H, d), 7,45 (2H, d), 7,69 (1H, bs). Analýza pre C27H32N5°4C1’0»67CH2C12:vyP°čítané: C 57,02, H 5,76, N 12,02 %, nájdené} C 57,34, H 5,71, N 10,97 %.
Príklad 11
4-Amino-5-(3,5-dichlórfenyl)-6,7-dimetoxy-2-[4-(4-morfolínkarbonyl)-1,4-diazepan-l-yl]chinolín
Spôsobom popísaným v príklade l(a) sa z produktu z príkladu 10(c) a kyseliny 3,5-dichlórfenylboronovej vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise. Surový produkt sa prečisti na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88NH? v pomere 90 : 10 : 1 ako elučného činidla. Získa sa žiadaný produkt (24 %) vo forme svetložltej peny.
Rf 0,50 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90:10:1 objemovo). MS m/z 560, 562, 564 (MH+). NMR (CDCl-,): δ 2,06 (2H, m), 3,15 (4H, m), 3,35 (2H, m), 3,55 (3H, s), 3,65 (6H, m), 3,74 (2H, m), 3,99 (7H, m), 5,76 (1H, s), 7,10 - 7,55 (3H, m), 7,45 (1H, s). Analýza pro C27H32N504Cl2.0,6CH2Cl2.0,6MeOH: vypočítané: c 53,64, H 5,49, N 11,10 %, nájdené:, c 54,04, H 5,31, N 10,70 %.
Príklad 12
4-Amino-6,7-dimetoxy-5-(4-metoxyfenyl)-2-[4-(4-morfolínkarbonyl)-1,4-diazepan-l-yl]chinolín
Spôsobom popísaným v príklade 1(a) sa z produktu z príkladu 10(c) a kyseliny 4-metoxyfenylboronovej vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise. Surovv produkt sa prečistí na silikacéli za použitia zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 95 : 5 ako elučného činidla, získa sa žiadaný produkt (30 vo forme svetložltei peny.
Rf 0,20 (CH2Cl2/MeOH, 9:1 objemovo). MS m/z 522 (MH+). NMR (CDC13): 8 2,06 (2H, m), 3,16 (4H, m), 3,35 (2H, m),
3,50 (3H, s), 3,53 - 3,80 (8H, m), 3,80 - 4,13 (4H, m), 3,90 (6H, s), 5,71 (1H, bs), 7,00 (2H, d), 7,06 (1H, bs), 7,31 (2H, d). Analýza pre C28H35N505.0,2CH2C12.0,7H20: vypočítané: C 61,45, H 6,73, N 12,71 %, nájdené:; C 61,75, H 6,63, N
12,34 %.
Príklad 13
4-Amino-5-[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]-6,7-dimetoxy-2-[4(4-morfolínkarbonyl)-1,4-diazepan-l-yl]chinolín
Spôsobom popísaným v príklade 1(a) sa z produktu z príkladu 10(c) a kyseliny 3,5-bis(trifluórmetyl)fenylboronovej vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise. Surový produkt sa prečistí na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88NH3 v pomere 90 : 10 : 1 ako elučného činidla. Získa sa žiadaná zlúčenina (24 %) vo forme svetložltej peny.
Rf 0,50 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90:10:1 objemov©)· MS m/z 628 (MH+). 1H NMR (CDC13): 8 2,06 (2H, m), 3,16 (4H, m), 3,35 (2H, m), 3,48 (3H, s), 3,61 (6H, m), 3,77 (2H, m), 4,00 (7H, m), 5,80 (1H, s), 7,10 (1H, bs), 7,84 (2H, s), 7,95 (1H, s). Analýza pre C29H31N504F6.0,4CH2Cl2.0,3MeOH: vypočítané: C 53,10, H 4,92, N 10,43 %, nájdené.·: C 53,51, H 5,06, N 10,03.
Príklad 14
4-Amino-6,7-dimetoxy-2-[4-(4-morfolínkarbonvl)-1,4-diazepan- l-yl] -5- [ (4-trifluórmetyl)fenyl]chinolín
Spôsobom popísaným v príklade 1(a) sa z produktu z príkladu 10(c) a kyseliny 4-trifluórmetylfenylboronovej vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise. Surový produkt sa prečisti na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 NH3 v pomere 90 : 10 : 1 ako elučného činidla. Získa sa žiadaná zlúčenina (10 %) vo forme svetložltej peny.
Rf 0,45 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90:10:1 objemovo). MS m/z 560 (MH+). XH NMR (CDC13): 8 2,06 (2H, m), 3,03 - 4,13 (2H,
b), 3,13 (4H, m), 3,34 (2H, m), 3,48 (3H, s), 3,65 (6H, m), 3,76 (2H, m), 4,03 (5H, m), 5,74 (1H, s), 7,16 (1H, bs),
7,50 (2H, d), 7,71 (2H, d). Analýza pre C28H32N504F3.0,5 CH2C12:vypočítané; C 56,85, H 5,52, N 11,63 %, nájdené.·: C 56,46, H 5,78, N 11,43 %.
Príklad
4-Amino-5- (3-chlórfenyl) -6,7-dimetoxy-2- [4- (4-morfolínkarbonyl)-1,4-diazepan-l-yl]chinolín
Spôsobom popísaným v príklade 1 (a) sa z produktu z príkladu 10(c) a kyseliny 3-chlórfenylboronovej vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise. Surový produkt sa prečistí na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88NH3 v pomere 90 : 10 : 1 ako elučného činidla a následnou trituráciou s éterom. Získa sa žiadaná zlúčenina (43 %) vo forme bezfarebnej peny.
Rf 0,34 (CH2Cl2/MeOH/o,88NH3, 90:10:1 objemovo). MS m/z 526, 528 (MH+). *H NMR (CDC13): 8 2,06 (2H, m), 3,15 (4H, m), 3,35 (2H, m), 3,52 (3H, s), 3,40 - 3,80 (8H, m), 3,99 (9H, m), 5,77 (1H, s), 7,10 - 7,50 (4H, m), 7,23 (1H, s). Analýza pre C27H32N5O4C1.0,25CH2Cl2.0,5étjer: vypočítané: C 60,11, H 6,47, N 11,99 %, nájdené >: C 59,82, H 6,58, N 11,94 %.
Príklad 16
4-Amino-6,7-dimetoxy-2-[4-(4-morfolínkarbonyl)-1,4-diazepan-
1-yl]-5-fenylchinazolín (a) 2,4-Dichlór-6,7-dimetoxy-5-nitrochinazolín
K suspenzii 2,4-dichlór-6,7-dimetoxychinazolínu (30,0
g, 0,12 mol) v acetonitrile (550 ml) sa pri 0 °C po častiach počas 15 minút pridá nitróniumtetrafluoroborát (25,9 g, 0,19 mmol). Reakčná zmes sa 0,75 hodiny mieša a potom odparí za zníženého tlaku. Tuhý zvyšok sa suspenduje v zmesi nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličtanu sodného a etylacetátu, odfiltruje a rozpustí v dichlórmetáne. Dichlórmetánový roztok sa vysuší síranom horečnatým a odparí. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme svetložltej tuhej látky (27 g). Druhá frakcia titulnej zlúčeniny sa získa tak, že sa z
filtrátu oddelí organická vrstva, ktorá sa premyje vodou (lx), nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (lx), vysuší síranom horečnatým a prefiltruje cez vrstvu silikagélu. Filtrát sa odparí za zníženého tlaku a zvyšok sa trituruje etylacetátom. Zo vzniknutej suspenzie sa odfiltruje zlúčenina uvedená v nadpise vo forme svetložltej tuhej látky (3,9 g, celkový výťažok 88 %).
Rf 0,24 (éter/hexán, 1 : 1 objemovo).
(b) 2,4-Dihydroxy-6,7-dimetoxy-5-nitrochinazolín
Produkt zo stupňa (a) (27,3 g, 90 mmol) sa suspenduje v zmesi ladovej kyseliny octovej (150 ml) a vody (5 ml). Reakčná zmes sa 0,5 hodiny zohrieva pri 150 °C, pridá sa k nej ďalšia dávka vody (5 ml) a pokračuje sa v zohrievaní. Po celkom 1,5-hodinovom zohrievaní sa k zmesi pridá ďalšia voda (5 ml) a v zohrievaní sa pokračuje ďalších 0,5 hodiny. Potom sa reakčná zmes ochladí a prefiltruje. Oddelená tuhá látka sa premyje éterom a vysuší za vákua pri 80 °C. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme svetložltej tuhej látky (22,2 g, 93 %).
Rr 0,38 (EtOAc/MeOH, 95 : 5 objemovo). MS m/z 285 (MNH/) .
(c) 5-Amino-2,4-dihydroxy-6,7-dimetoxychinazolín
Zmes produktu zo stupňa (b) (35,0 g, 0,13 mol) a 10% paládia na uhlíku (4,0 g) sa suspenduje v ľadovej kyseline octovej (200 ml). Vzniknutá zmes sa 2,5 dňa hydrogenuje za tlaku 343,5 kPa pri 50 °C, ochladí a suspenduje v zmesi metanolu a dichlórmetánu (1 : 1 objemovo, 1 liter). Výsledná suspenzia sa prefiltruje a zvyšok sa prenesie do Soxhletovho prístroja a kontinuálne sa 3 dni extrahuje metanolom. Po odparení sa získa sivá tuhá látka, ktorá sa rozpustí v 2M hydroxide sodnom. Vzniknutý roztok sa prefiltruje cez vrstvu silikagélu za premývania vodou. Filtrát sa okyslí koncentro-
vanou kyselinou chlorovodíkovou. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje, premyje postupne vodou a acetónom a vysuší za vákua pri 60 ’C. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej tuhej látky (22,7 g, 73 %) .
Rr 0,42 (EtOAc/MeOH, 95 : 5 objemovo). MS m/z 238 (MH+) .
(d) 2,4-Dihydroxy-6,7-dimetoxy-5-jódchinazolín
K suspenzii produktu zo stupňa (c) (5,5 g, 23,é mmol) v koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej (10 ml) sa pri -10 °C pridá voda (10 ml) a potom vodný roztok dusitanu sodného (2,4 g, 34,8 mmol v 10 ml), pričom teplota sa udržiava pod 0 eC. Vylúčená žltá diazóniová sol sa opatrne pridá k roztoku jodidu draselného (40,0 g, 0,23 mol) a jodidu meďného (4,4 g, 23 mmol) vo vode (100 ml) zohriatemu na 90 °C. Po dokončení pridávania sa v zohrievaní pokračuje dovtedy, kým ne ustane vývoj plynu. Reakčná zmes sa ochladí a prefiltruje. Oddelená tuhá látka sa premyje postupne vodou a vodným roztokom tiosíranu sodného. Surový produkt sa prečistí na silikagéli za použitia najprv zmesi etylacetátu a metanolu v pomere 95 : 5 objemovo a potom zmesi etylacetátu, metanolu a
kyseliny octovej v pomere 95 : 5 : 1 objemovo ako elučného činidla. Získaná tuhá látka sa suspenduje v metanole a vzniknutá suspenzia sa prefiltruje. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltooranžovej tuhej látky (2,2 g, 27 %), ktorá je znečistená zlúčeninou zo stupňa (b) (0,4 g).
Rr 0,16 (CH-Cl./MeOH, 95 : 5 objemovo). MS m/z 366 (MNH4 +) .
(e) 2,4-Dihydroxy-6,7-dimetoxy-5-fenylchinazolín
Spôsobom popísaným v príklade l(a) sa z produktu zo
stupňa (d) (zmes zlúčenín v pomere 5,7 : 1 hmotnostné) a kyseliny fenylboronovej vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise. Surový produkt sa prečistí na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 95 : 5 objemovo ako elučného činidla. Získa sa žiadaná zlúčenina (95 %) vo forme oranžového prášku, ktorá je znečistená (5 % hmotnostných) zlúčeninou zo stupňa (b).
Rr 0,16 (CH?Cl?/MeOH, 95 : 5 objemovo). MS m/z 299 (MH+) .
(f) 2,4-Dichlór-6,7-dimetoxy-5-fenylchinazolín
Zmes získaná v stupni (e) (95 : 5 hmotnostné, 1,75 g,
5,6 mmol zlúčeniny uvedenej v nadpise stupňa (e)) sa sus penduje v oxychloride fosforečnom (10 ml, 16,5 g, 109 mmol). Vzniknutá zmes sa zmieša s N,N-dimetylanilínom (1,86 ml, 1,79 g, 14,7 mmol). Reakčná zmes sa 1,5 hodiny zohrieva pri spätnom toku, ochladí a nadbytok oxychloridu fosforečného sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa azeotropne odparí s toluénom (2x) a potom sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa oddelí a premyje postupne vodou (3x) a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (lx), vysuší síranom horečnatým, prefiltruje cez vrstvu silikagélu, premyje
etylacetátom a odparí. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltej živice.
Rf 0,83 (EtOAc) .
(g) 4-Amino-2-chlór-6,7-dimetoxy-5-fenylchinazolín
Produkt zo stupňa (f) sa suspenduje v nasýtenom roztoku amoniaku v metanole. Reakčná zmes sa 3 hodiny mieša pod atmosférou dusíka a potom sa k nej pridáva dichlórmetán dovtedy, kým sa nerozpustí všetka prítomná tuhá látka. Reakčná zmes sa potom mieša pri teplote miestnosti ešte 2,5 dňa a potom sa z nej za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo. Tuhý zvyšok sa suspenduje v metanole, vzniknutá suspenzia sa prefiltruje a filtračný koláč sa premyje éterom a vysuší za vákua pri 60 eC. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej tuhej látky (1,12 g, 65 % vzhladom na produkt zo stupňa (e)).
Rr 0,39 (EtOAc). MS m/z 316, 318 (MH+) .
(h) 4-Amino-6,7-dimetoxy-2-[4-(4-morfolínkarbonyl)-1,4- diazepan-l-yl]-5-fenylchinazolín
K roztoku produktu zo stupňa (g) (200 mg, 0,63 mmol) v n-butanole (10 ml) sa pridá medziprodukt 3 (250 mg, 1,0 mmol) a trietylamín (0,22 ml, 160 mg, 1,58 mmol). Reakčná zmes sa zohrieva 18 hodín pod atmosférou dusíka pri 100 eC, ochladí a rozdelí medzi etylacetát a 2N hydroxid sodný. Organická vrstva sa oddelí, premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým odparí za zníženého tlaku. Surový produkt sa prečistí na silikagéli za použitia etylacetátu ako elučného činidla. Získaná tuhá látka sa suspenduje v minimálnom objeme etylacetátu. Vzniknutá suspenzia sa prefiltruje a filtračný koláč sa vysuší za vákua pri 60 eC. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej tuhej látky (180 mg, 58Ä ·
Rr 0,40 (EtOAc (MeOH, 95 : 5 objemovo). MS m/z 493 (MH+) .
1H NMR (CDC13): 6 2,00 (2H, m), 3,16 (4H, m), 3,35 (2H, m),
3,48 (3H, S), 3,52 (2H, m), 3,65 (4H, m), 3,84 (2H, m), 3,94 (2H, m), 3,97 (3H, s), 4,52 (2H, bs), 6,92 (1H, s), 7,35 (2H, m), 7,40 - 7,52 (3H, m). Analýza pre C26H32N604.0,25 H2O: vypočítané: C 62,85, H 6,59, N 16,91 %, nájdené»: c 62,82, H 6,52, N 16,70 %.
Alternatívny spôsob výroby 4-amino-2-chlór-6,7-dimetoxy-5fenylchinazolínu (zlúčeniny zo stupňa (g)) (Aa) 4-Amino-6,7-dimetoxy-2-hydroxy-5-fenylchinazolín
Kyselina trifluóroctová (8,1 ml, 0,10 mol) sa prikvapká k miešanému roztoku zlúčeniny z príkladu 3(f) (12,9 g, 0,051 mol) a kyanatanu sodného (6,6 g, 0,10 mol) v dichlórmetáne (200 ml). Reakčná zmes sa 18 hodin mieša pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti a vylúči sa z nej oranžová zrazenina. Táto tuhá látka sa oddelí filtráciou, premyje hexá52 nom, vysuší presúvaním a spojí so zmesou 2M vodného roztoku hydroxidu sodného (250 ml) a metanolu (250 ml). Vzniknutá zmes sa zohrieva v parnom kúpeli dovtedy, kým sa nezíska úplný roztok. Tento roztok sa ochladí, okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a zohrieva na parnom kúpeli až do úplného rozpustenia. Potom sa roztok ochladí a neutralizuje uhličitanom draselným. Vylúčená tuhá látka sa odfiltruje, premyje vodou, metanolom, dichlórmetánom a na záver éterom. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarebnej
tuhej látky (12,4 g, 82 %).
MS m/z 298 (MH+) .
(Ab) 4-Amino-2-chlór-6,7-dimetoxy-2-hydroxy-5-fenylchinazolín
Dimetylaformamid (6,4 ml, 0,083 mol) sa prikvapká k oxychloridu fosforečnému (19,3 ml, 0,21 mol). Vzniknutá zmes sa ochladí a pridá sa k nej produkt zo stupňa (Aa) (12,34 g, 0,042 mol). Vzniknutá zmes sa 3 hodiny udržiava pri teplote 90 °C, potom sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti a opatrne rozloží ľadom. Reakčná zmes sa zalkalizuje nadbytkom 2M hydroxidu sodného, zmes sa nechá zohriať na 60 °C, pri tejto teplote sa udržiava 1 hodinu a potom sa ochladí. Vylúčená zrazenina sa oddelí filtráciou a vysuší za vákua pri 60 °C. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej tuhej látky (10,2 g, 78 %).
Hydrochlorid 4-amino-6,7-dimetoxy-2-[4-[1-(3S,4S-dihydroxypyrolidín)karbonyl]-1,4-diazepan-l-yl}-5-fenylchinazolinu
Príklad 17 (a) N-Benzyl-3S,4S-bis(terc-butyldimetylsilyloxy)pyrolidin
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom popísaným v Arakawa et al., Chem. Pharm. Bull. 39, 2219 (1991).
(b) 1—{1—(3S,4S-Bis(terc-butyldimetylsilyloxy)pyrolidin)kar- bonyl}-!, 4-diazepán
K miešanému roztoku produktu zo stupňa (a) (12,0 g, 28
mmol) v toluéne (150 ml) sa pridá roztok fosgénu v toluéne (1,93M, 18 ml, 34 mmol). Výsledná suspenzia sa 6 hodín zohrieva pri spätnom toku a potom sa z nej za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpustí v tetrahydrofuráne (200 ml). Tetrahydrofuránový roztok sa ochladí na 0 *C a pridá sa k nemu roztok homopiperazínu (15,0 g, 150 mmol) v tetrahydrofuráne (100 ml). Vzniknutý roztok sa 1 hodinu zohrieva pri 60 °C, potom 18 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom sa z neho za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozdelí madzi dichlórmetán (200 ml) a vodu (100 ml). Organická vrstva sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (50 ml), vysuší síranom horečnatým a za zníženého tlaku sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Surový produkt sa prečistí na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88NH3 najprv v pomere 96 : 3,5 : 0,5 objemovo a potom 92 : 7 : 1 objemovo ako elučného činidla.
Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja, ktorý počas státia pomaly vykryštalizuje (7,64 g, 60 %) .
Rf 0,2 (CHoClo/MeOH/0,88NH3, 92 : 7 : 1 objemovo). MS m/z 459 (MH+) .
(c) Hydrochlorid 4-amino-6,7-dimetoxy-2-{4-[1-(3S,4S-dihydroxypyrolidín)karbonyl}-l,4-diazepan-l-yl}-5-fenylchinazolínu
K roztoku zlúčeniny z príkladu 16(g) (200 mg, 0,63 mmol) a trietylamínu (0,22 ml, 1,7 mmol) v n-butanole (10 ml) sa pridá produkt zo stupňa (b) (350 mg, 0,76 mmol). Reakčná zmes sa zohrieva 18 hodín pod atmosférou
100 °C, potom sa rozpustí v nechá prebublávať chlorovodík.
sa ochladí a odparí za zníženého dichlórmetáne a dichlórmetánovým Reakčná zmes sa dusíka pri tlaku. Zvyšok roztokom sa odparí za zníženého tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Vodná vrstva sa opakovane extrahuje etylacetátom. Vodná vrstva sa zalkalizuje 2M roztokom hydroxidu sodného a extrahuje dichlórmetánom. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a odparí. Živičný rovodíka v éteri. Vylúčená éterom. Získa sa zlúčenina zvyšok sa zrazenina uvedená v zmieša s roztokom chlosa odfiltruje a premyje nadpise vo forme bielej peny (210 mg, 61 %).
Rf 0,1 (CH2Cl2/MeOH, 95 : NMR (CDC13): δ 1,58 -2,23
3,23 (4H, m), 3,48 (3H, s), (3H,s), 4,11 (4H, m), 5,16 (1H, bs) m), 8,45 (1H, s), 12,59 (1H, HC1.H20.0,5EtOAc:/y po čítané :
:nájdené: c 55,42, H 6,32, N 13,90 %.· objemovo). MS m/z 509 (MH+). ’-H (2H, bm), 3,03 - 4,35 (2H, bm),
3,52 (3H, m), 3,71 (4H, m), 4,02 , 7,32 (2H, m), 7,52 (3H, bs). Analýza pre C26H32N6O5.
C 55,40, H 6,48, N 13,83 %,
Príklad 18
Hydrochlorid 4-amino-6,7-dimetoxy-2-[4-(3-hydroxyazetidín-
1-karbonyl)-1,4-diazepan-l-yl}-5-fenylchinazolínu
Suspenzia zlúčeniny z príkladu 16(g) (205 mg, 0,65 mmol) v n-butanole sa zmieša s homopiperazínom (1,3 g, 13,0 mmol). Reakčná zmes sa zohrieva 18 hodín pod atmosférou du síka pri spätnom toku, ochladí a rozdelí medzi etylacetát a
2M roztok hydroxidu sodného. Organická vrstva sa oddelí, premyje vodou (5x) a za zníženého tlaku azeotropne odparí s toluénom (3x). Získaná pena (280 mg) sa rozpustí v dichlórmetáne (50 ml) a k vzniknutému roztoku sa pridá trietylamín (0,11 ml, 0,78 mmol). Výsledný roztok sa 2 hodiny mieša s
molekulovým sitom 0,4 nm a v priebehu 1 hodiny pri -5 °C prikvapká k roztoku trifosgénu (68,0 mg, 0,23 mmol) v dichlórmetáne (10 ml). Vzniknutá zmes sa zmieša s jemnou suspenziou 2-azetidinolu (pripraveného spôsobom popísaným v Chatterjee et al., J. Chem. Soc. Commun., 93 (1968)) (142 mg, 1,3 mmol) a trietylamínu (0,32 ml, 2,3 mmmol) v tetra hydrofuráne vopred miešanou 2 hodiny s molekulovým sitom 0,4 nm. Reakčná zmes sa potom mieša 3 dni pod atmosférou dusika pri teplote miestnosti a rozdelí sa medzi dichlórmetán a IM
roztok hydroxidu sodného. Organická vrstva sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí. Surový produkt sa prečistí na silikagéli za použitia zmesi etylacetátu a metanolu v pomere 95 : 5 objemovo a potom zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 90 : 10 : 1 ako elučného činidla. Po reakcii s chlorovodíkom v éteri sa získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej peny (153 mg, 46 %).
MS m/z 479 (MH+). XH NMR (CDC13): δ 1,61, 1,84 (2H, dva m), 3,10 (1H, m), 3,18 - 3,40 (3H, m), 3,40 - 3,73 (4H, m), 3,55 (3H, s), 3,90 (3H, bm), č,10 (3H, s), 4,35 (2H, bm) , 5,03 (0,5H, bm), 5,21 (1H, bs), 5,26 (0,5H, bm) , 5,66 (0,5H, bm) , 6,58 (0,5H, bm), 7,40 (2H, m), 7,55 (3H, m), 8,50 (1H, bs),
12,97 (1H, bs). Analýza pre c25H30N6°4,HC1,0/4®K>er*2,5H2O: vypočítané: C 54,14, H 6,78, N 14,26 %, nájdené:: C 53,94, H 6,40, N 14,06 %.
Príklad 19
4-Amino-2-[4-(1,4-benzodioxán-2-karbonyl)-1,4-piperazin-lyl]-6,7-dimetoxy-5-fenylchinazolín (a) 4-Amino-6, 7-dimetoxy-5-fenyl-2-(1,4-piperazin-l-yl) chinazolín
K miešanej suspenzii zlúčeniny z príkladu 16(g) (420
mg, 1,3 mmol) v n-butanole (10 ml) sa pridá piperazín (2,29 g, 27 mmmol). Reakčná zmes sa 3 hodiny zohrieva pri 80 eC, ochladí a rozdelí medzi etylacetát a 2M roztok hydroxidu sodného. Organická vrstva sa postupne premyje vodou (2x) a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (lx), vysuší síranom horečnatým a odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa aze otropne predestiluje s toluénom (lx) a potom s dichlórmetá nom (3x). Získa sa zlúčenina uvedená vandpise vo forme peny (455 mg, 93 %).
Rf 0,4 (CH2Cl2/MeOH/0, 88NH3, 90 : 10 : 1 objemovo). MS m/z 366 (MH+) .
(b) (R/S)-4-Amino-2-[4-(1,4-benzodioxán-2-karbonyl)-1,4piperazin-l-yl]-6,7-dimetoxy-5-fenylchinazolín
Spôsobom popísaným v príklade 5(e) sa z produktu zo stupňa (a) a kyseliny (R/S)-1,4-benzodioxán-2-karboxylovej vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (61 %) vo forme peny.
Rf 0,69 (ΟΗ2Ο12/ΜθΟΗ/0,88ΝΗ3, 90 : 10 : 1 objemovo). MS m/z 528 (MH+). ΧΗ NMR (CDC13): δ 3,42 - 4,16 (8h, b), 3,48 (3H, s), 4,00 (3H, s), 4,35 (1H, dd), 4,48 (1H, dd), 4,87 (1H, dd), 5,80 (1H, s), 6,89 (4H, m), 6,97 (1H, s), 7,16 (1H, m),
7,39 (2H, m), 7,50 (3H, m). Analýza pre C29H2gN505.0,2 EtOAc.0,5H2O: vypočítané^C 64,54, H 5,70, N 12,63 %,
nájdené: C 64,31, H 5,58, N 12,61 %.
Príklad 20
4-Amino-6,7-dimetoxy-5-(4-fluórfenyl)-2-[4-(4-morfolínkarbonyl)-1,4-diazepan-l-yl]chinazolín (a) 2,4-Dichlór-6,7-dimetoxy-5-jódchinazolín
Spôsobom popísaným v príklade 16(f) sa zo zlúčeniny z príkladu 16(d) vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme tuhej látky (znečistenej 2,4,5-trichlórchinazolínom). Rf 0,16 (hexán/EtOAc, 4 : 1 objemovo).
(b) 4-Amino-2-chlór-6,7-dimetoxy-5-jódchinazolín
Spôsobom popísaným v príklade 16(g) sa zo znečisteného produktu zo stupňa (a) vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (61 % vzhľadom na zlúčeninu z príkladu 16(d)) vo forme žltej tuhej látky (ktorá je znečistená 5-chlórovým analógom). Rr 0,11 (hexán/EtOAc, 4 : 1 objemovo). MS m/z 366 (MH+)
(c) 4-Amino-6,7-dimetoxy-5-jód-2-[4-(4-morfolínkarbonyl)-
1,4-diazepan-l-yl]chinazolín
Spôsobom popísaným v príklade 16(h) sa z produktu zo stupňa (b) (zmes 3 : 2 hmotnostné) a medziproduktu 3 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise. Surový produkt sa prečistí na silikagéli za použitia najprv hexánu a potom zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1 : 1 objemovo ako elučného činidla. Žiadaná zlúčenina (28 % vzhľadom na zlúčeninu zo stupňa (b)) sa získa vo forme oranžovej peny (ktorá je znečistená 5chlórovým analógom).
Rr 0,41 (hexán/EtOAc). MS m/z 543 (MH+) .
(d) 4-Amino-6,7-dimetoxy-5-(4-fluórfenyl)-2-[4-(4-morfolín- karbonyl)-1,4-diazepan-l-yl]chinazolín
Spôsobom popísaným v príklade l(a) sa z produktu zo stupňa (c) (zmes v pomere 1,2 : 1 hmotnostné) a kyseliny 4fluórfenylboronovej vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise. Surový produkt sa prečistí na silikagéli za použitia najprv zmesi hexánu a etylacetátu 4 : 1 objemovo a potom etylacetátu ako elučného činidla. Žiadaná zlúčenina (63 % vzhladom na zlúčeninu zo stupňa (c)) sa získa vo forme bielej peny.
Rf 0,18 (EtOAc). MS m/z 511 (MH+). 1H NMR (CDC13): δ 2,00 (2H, m), 3,14 (4H, m), 3,35 (2H, m), 3,48 (3H, s), 3,55 (2H, m), 3,66 (4H, m), 3,84 (2H, m), 3,94 (2H, m), 3,97 (3H, s),
4,52 (2H, bs), 6,90 (1H, bs), 7,16 (2H, m), 7,32 (2H, m). Analýza pre C26H31N6O4F.0,2EtOAc: vypočítané: C 60,90, H 6,17, N 15,91 %, nájdené: C 60,91, H 6,32, N 15,73 %.
Príklad 21
4-Amino-6,7-dimetoxy-2-{1-[4-(4-morfolínkarbonyl)piperidín] }-5-fenylchinazolín
Spôsobom popísaným v príklade 16(h) sa zo zlúčeniny z príkladu 16(g) a 4-(4-morfolínpiperidínu (viď US patent 4 022 791) vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise. Surový produkt sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia najprv zmesi etylacetátu, etanolu a 0,88 amoniaku v pomere 96 : 3,5 : 0,5 objemovo ako elučného činidla. Žiadaná zlúčenina (25 %) sa získa vo forme bezfarebnej tuhej látky.
Rf 0,10 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 96:3,5:0,5 objemovo). MS m/z
478 (MH+). ςΗ NMR (CDC13): δ 1,75 - 1,95 (4H, m), 2,70 (1H, rn), 2,90 (2H, m), 3,50 (3H, s), 3,55 - 3,75 (8H, m), 4,00 (3H, s), 4,60 (2H, m), 6,95 (1H, bs), 7,40 (2H, m), 7,50 (3H, m). Analýza pre. C26H31N5°4: vypočítané: 65,39, H 6,54, N
Ί A .é —---59
Príklad 22
4-Amino-2-{4-[1-(3S,4S-dihydroxypyrolidín)karbonyl]-1,4diazepan-l-yl}-6,7-dimetoxy-5-fenylchinolín (a) 6—{1—[(4-Benzyl)-l,4-diazepan-l-yl]etylidénamino}-3,4dimetoxy-2-fenylbenzonitril
Spôsobom popísaným v príklade 1(c) sa zo zlúčeniny z príkladu 3(f) a l-acetyl-4-benzyl-l,4-diazeánu [Sutton. J. Med. Chem., 13, 1026 (1970)] vyrobí zlúčenina uvedená v nad pise (83 %) vo forme oranžového skla.
Rr 0,36 (CH,Cl’/MeOH 95 : 5 objemovo). MS m/z 469 (MH+) .
(b) 4-Amino-2-(4-benzyl-l,4-diazepan-l-yl)-6, 7-dimetoxy5-fenylchinolín
Roztok produktu zo stupňa (a) (440 mg, 0,94 mmol) v dimetoxyetáne (10 ml) sa zmieša s terc-butoxidom draselným (316 mg, 2,82 mmol). Reakčná zmes sa 5 hodín zohrieva pri spätnom toku a po ochladení sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa vysuši síranom horečnatým a odparí za zníženého tlaku. Olejovitý zvyšok sa trituruje s metanolom. Po filtrácii sa získa zlúčenina uvedená v naidpdise vo forme svetloružovej tuhej látky (300 mg, 68 %) .
Rf 0,39 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 92 : 7 : 1 objemovo). 1H NMR (CDC13): δ 1,95 (2H, m), 2,65 (2H, m), 2,8 (2H, m), 3,5 (3H, S), 3,65 (3H, S), 3,7 - 3,9 (6H, m), 4,00 (3H, s), 5,7 (1H, s), 7,1 (1H, bs), 7,2 -7,35 (5H, m), 7,4 (5H, m).
(c) 4-Amino-2-(1,4-diazepan-l-yl)-6,7-dimetoxy-
5-fenylchinolín
Zmes produktu zo stupňa (b) (700 mg, 1,5 mmol), hydroxidu paládnatého (20 % hmotnostné, 140 mg) a kyseliny octovej (0,17 ml, 3,0 mmol) v etanole (30 ml) sa 18 hodín hydro genuje za tlaku 345 kPa pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa prefiltruje cez Arbocel<R) a filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žlto hnedej tuhej látky (487 mg, 86 %).
Rf 0,10 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90:10:1 objemovú). NMR (CDC13): δ 1,95 (2H, m), 2,85 (2H, m), 3,05 (2H, m), 3,50 (3H, S), 3,75 - 3,85 (6H, m), 4,0 (3H, s), 5,7 (1H, s), 7, 15 (1H, s), 7,45 (5H, m) (d) 4-Amino-2- (4-chlórkarbonyl-l, 4-diazepan-l-yl) -6, 7dimetoxy-5-fenylchinolín
K roztoku trifosgénu (128 mg, 0,43 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa pri -10 °C v priebehu 1 hodiny prikvapká roztok produktu zo stupňa (c) (442 mg, 1,17 mmol) a trietylamínu (0,195 ml, 142 mg, 1,4 mmol) v dichlórmetáne (20 ml). Výsledná zmes sa ďalšiu 1 hodinu mieša pri -10 °C a potom odparí za zníženého tlaku. Získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme hnedej peny (514 mg, 100 %), ktorá sa použije bez ďalšieho prečistenia.
(e) 4-Amino-2-{4-[1-(3S,4S-dihydroxypyrolidín)karbonyl]-1,4diazepan-l-yl}-6,7-dimetoxy-5-fenylchinolín
Zmes produktu zo stupňa (d) (257 mg, 0,58 mmol) 3S,4Sbis(terc-butyldimetylsilyloxy)pyrolidínu [Nagel, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 23, 435 (1984)] (213 mg, 0,64 mmol) a trietylamínu (0,098 ml, 71 mg, 0,7 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) sa 18 hodín zohrieva pri spätnom toku, ochladí a rozdelí medzi etylacetá a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva sa znova premyje etylacetátom a na záver dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým a odparia za zníženého tlaku. Surový zvyšok sa prečistí na silikagéli za použitia gradientu 3 až 7% metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla. Prečistená látka sa zmieša s metanolovým roztokom chlorovodíka [ktorý sa pripraví tak, že sa acetylchlorid (0,07 ml) opatrne pridá k metanolu (3 ml)]. Vzniknutá zmes sa 2,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti, zalkalizuje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa extrahuje dichlórmetánom. Extrakt sa odparí za zníženého tlaku a surový produkt sa prečistí na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 92 : 7 : 1 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uve dená v nadpise (30 mg, 10 %) vo forme bezfarebnej tuhej látky.
Rf 0,25 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 84:14:2 objemovo). MS 508 m/z MH+. '•H NMR (DMSO-dg): δ 1,87 (2H, m), 3,12 (2H, m), 3,34 (3H,
S), 3,4 (2H, m), 3,52 (3H, m), 3,68 - 3,9 (8H, m), 4,6 (2H, bs), 4,87 (2H, m), 5,85 (1H, s), 6,93 (1H, s), 7,3 (2H, m), 7,45 (3H, m)
Príklad 23
4-Amino-6,7 dimetoxy-2-[4-(4-fluórpiperidínkarbonyl]-1,4diazepan-l-yl]-5-fenylchinazolín
Zmes zlúčeniny z príkladu 22(d) (257 mg, 0,58 mmol), hydrochloridu 4-fluórpiperidínu (J. Org. Chem. 44, 771, 1979) (90 mg, 0,64 mmol) a trietylamínu (0,18 ml, 1,29 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) sa 18 hodín zohrieva pri spätnom toku, potom sa ochladí a odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí na silikagéli za použitia gradientu 3 až 7% metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (102 mg, 35 %) vo forme peny.
Rf 0,31 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 92:7:1 objemovo). MS 508 m/z (MH+). ΣΗ NMR (CDC13): δ 1,75 - 1,95 (4H, m), 2,05 (2H, m),
3,1 (2H, m), 3,35 (4H, m), 3,45 - 4,05 (12H, m), 4,70 a 4,85 (1H, m), 5,70 (1H, s), 7,1 (1H, bs), 7.45 (5H, m). Analýza pre C2gH34N5O3F.0,5EtOAc.0,5H20: vypočítané: C 64,27, H 7,01, N 12,49 %, nájdené:: c 64,54, H 6,76, N 12,59 %.
Príklad 24
4-Amino-6,7 dimetoxy-2-[4-(4-morfolínsulfonylJ-1,4diazepan-l-yl]-5-fenylchinazolín
(a) 1-(terc-Butyloxykarbonyl)-4-(4-morfolínsulfonyl)-1,4diazepán
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom popísaným pre výrobu medziproduktu 2 z medziproduktu 1 a 4-morfolínsulfonylchloridu (Repine et al., J. Med. Chem., 34, 1935, (1991)). Reakčná zmes sa rozdelí medzi dichlórmetán a IM roztok hydroxidu sodného. Organická fáza sa premyje znova IM kyselinou chlorovodíkovou a potom vodou, vysuší síranom horečnatým a odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere najprv 98 : 1,25 : 0,25 a potom 96 : 3,5 :
0,5 objemovo ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme živice (53 %) .
Rf 0,44 (CH2Cl2/MeOH/0,88 NH-j, 96:3,5:0,5 objemovo). MS m/z 350 (MH+). XH NMR (CDC13): δ 1,4 (9H, s), '1,9 (2H, m), 3,17 (4H, m), 3,22 (2H, m), 3,4 (2H, m), 3,5 (2H, m), 3,73 (6H, m).
(b) Hydrochlorid 1-(4-morfolínsulfonyl)-1,4-diazepánu
Spôsobom popísaným pre prípravu medziproduktu 3 sa z produktu zo stupňa (a) získa zlúčenina uvedená v nadpise (97
%) vo forme bielej tuhej látky.
Rf 0,09 (CH2Cl2/MeOH/0,88 NH3, .92 : 7 : 1 objemovo). MS m/z 250 (MH+). XH NMR (DMSO-dg): δ 2,1 (2H, m), 3,1 (4H, m), 3,4 (4H, m), 3,62 (8H, m), 9,2 (2H, b) (c) 4-Amino-6,7-dimetoxy-2-[4-morfolínsulfonyl)-1,4-diazepan-l-yl ]-5-fenylchinazolín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z produktu zo
stupňa (b) a zlúčeniny z príkladu 16(g) spôsobom popísaným v príklade 16(h). Výsledná zmes sa prečistí na silikagéli za použitia 3% metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla.
Po odparení a prekryštalizovaní zo zmesi etylacetátu a hexánu sa získa žiadaný produkt (33 %) vo forme bezfarebnej tuhej látky.
Rf 0,27 (CH2Cl2/Me0H, 95 : 5 objemovo). MS 529 m/z (MH+). NMR (CDC13): δ 2,03 (2H, m), 3,08 (4H, m), 3,37 (2H, m), 3,47 (3H, s), 3,53 (2H, m), 3,63 (4H, m), 3,9 (2H, m), 3,95 (2H, m), 3,98 (3H, s), 4,56 (2H, s), 6,9 (1H, s), 7,37 (2H,, m), 7,44 (3H, m). Analýza pre C25H32N6°5S * 0·5H2O: vypočítané: C 56,42, H 6,14, N 15,79 %, nájdené;: c 56,23, H 6,06, N 15,56 %.
Príklad 25
4-Amino-2-(7-aminosulfonyl-l, 2,3,4-tetrahydroizochinolin-
2-yl)-6,7-dimetoxy-5-fenylchinazolín
K roztoku zlúčeniny z príkladu 16(g) (500 mg, 1,6 mmol) a trietylamínu (0,66 ml, 4,8 mmol) v zmesi n-butanolu (10 ml) a dimetylacetamidu (3 ml) sa pridá hydrochlorid 1,2,3,4tetrahydroizochinolín-7-sulfónamidu (R. G. Pendelton et al.,
The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 208, 24, 1979) (597 mg, 2,4 mmol). Reakčná zmes sa 18 hodín zohrieva pod atmosférou dusíka pri 100 °C, ochladí a rozdelí medzi 2M vodný roztok hydroxidu sodného a etylacetát. Orga nická vrstva sa premyje vodou, vysuší síranom horečnatým a odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa trituruje so zmesou éteru a hexánu a filtráciou sa oddelí tuhá látka. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme svetložltej tuhej látky (360 mg, 46 %).
Rf 0,62 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90:10:1 objemovo). MS m/z 492 (MH+). XH NMR (DMSO-dg): 8 2,87 (2H, dd) , 3,37 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,00 (2H, dd), 4,94 (2H, s), 6,90 (1H, s), 7,20 - 7,40 (6H, m), 7,45 - 7,65 (6H, m). Analýza pre c25H25N5 o4s.0,3H2O:vypočítané:0 60,42, H 5,19, N 14,09 %, nájdené:· C 60,47, H 5,39, N 13,72 %.
Príklad 26
4-Amino-6,7-dimetoxy-5-fenyl-2-(3-pyridínmetylamino)chinazolín
K roztoku zlúčeniny z príkladu 16(g) (300 mg, 0,95 mmol) a trietylamínu (0,60 ml, 5,7 mmol) v zmesi n-butanolu (10 ml) a dimetylacetamidu (2 ml) sa pridá 3-(aminometyl)pyridín. Reakčná zmes sa 24 hodín zohrieva pod atmosférou dusíka pri 100 ’C, pridá sa k nej ďalšia dávka dimetylacetamidu (2 ml) a v zohrievaní sa pokračuje v priebehu nasledujúceho dňa. Reakčná zmes sa potom ochladí a rozdelí medzi vodu a dichlórmetán. Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší síranom horečnatým a odpari za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetá nu, metanolu a 0,88 NH3 v pomere 90 : 10 : 1 objemovo ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarebnej peny (65 mg, 18 %).
Rf 0,52 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 84:14:2 objemovo). MS m/z 388 (MH+). 1H NMR (CDC13): δ 3,45 (2H, dd), 3,97 (3H, s), 4,65 (2H, bs), 4,71 (2H, bs), 5,40 (1H, bs), 6,94 (1H, s),
7,15 - 7,30 (2H, m), 7,39 (2H, m), 7,50 (3H, m), 7,71 (1H,
d), 8,50 (1H, d), 8,61 (1H, s). Analýza pre
C22H21N5O2*0'1MeOH’0'25CH2C12: vypočítané: c 65,18, H 5,36, N 17,00 %, nájdené;·: C 65,48, H 5,51, N 16,68 %.
Príklad 27
4-Amino-6,7-dimetoxy-5-(4-fluórfenyl)-2-[4-(morfolínkarbonylamino)-1-propánamino]chinolín
K roztoku zlúčeniny z príkladu 4 (150 mg, 0,29 mmol) v tetrahydrofuráne (5 ml) sa pri 0 °C pod atmosférou dusíka pridá 1,5M roztok lítiumdiizopropylamidu v cyklohexáne (0,2 ml, 0,3 mmol). Reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a 1 hodinu mieša, potom sa k nej pridá ďalšia dávka lítiumdiizopropylamidu (0,4 ml, 0,6 mmol). Posledná dávka lítiumdiizopropylamidu (0,2 ml, 0,3 mmol) sa k reakčnej zmesi pridá po ďalších 2 hodinách. Reakčná zmes sa mie ša pri teplote miestnosti ďalšie 3 hodiny a potom sa rozloží vodou. Produkt sa extrahuje 2M vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Vodná vrstva sa oddelí, neutralizuje hydrogenuhličitanom sodným a extrahuje dichlórmetánom (3x). Extrakt sa vysuší síranom horečnatým a odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 NH3 v pomere 90 : 10 : 1 objemovo ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme špinavobielej tuhej látky (82 mg,
%) .
Rf 0,17 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90 : 10 : 1 objemovo). 484 (MH ). 1H NMR (CDCl,): δ 1,95 (2H, m), 3,27 (2H,
3,37 (2H, m), 3,48 (3H, s), 3,55 (2H, m), 3,65 (4H, (5H, bm), 3,99 (3H, s), 5,08 (lH,m ), 5,70 (1H, s),
7,23 (3H, m), 7,31 - 7,44 (2H, m). Analýza pre c25H30N5°4F-0,35 ét^er.0,7 H2O: vypočítané:c 60,73, N 13,41 %, nájdené: C 60,72, H 6,37, N 13,38 %.
MS m/z m), m), 3,90 7,03 H 6,74,
Príklad 28
4-Amino-6,7-dimetoxy-5- (3-f luórfenyl) -2- [4- (4-morfolínkarbonyl)-1,4-diazepan-l-yl]chinolín
K roztoku zlúčeniny z príkladu 10(b) (200 mg, 0,37 mmol) a kyseliny 3-fluórfenylboronovej (62 mg, 0,44 mmol) v zmesi toluénu (9 ml), IM vodného roztoku uhličitanu sodného (1,5 ml) a etanolu (5 ml) sa pridá tetrakis(trifenylfosfin)paládium (13 mg, 0,44 mmol). Reakčná zmes sa 1 hodinu zohrieva pri spätnom toku, ochladí a rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a odparí. Hnedý zvyšok sa rozpusti v 1,2-dimetoxyetáne. Vzniknú tý roztok sa prepláchne dusíkom a potom sa k nemu pridá terc-butoxid draselný (124 mg, 1,1 mmol). Reakčná zmes sa 1 hodinu zohrieva pri spätnom toku, ochladí a rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 NH3 v pomere 96 : 3,5 : 0,5 objemovo ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme hnedej peny (136 mg, 72 %).
Rf 0,39 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 92 : 7 : 1 objemovo). MS m/z 510 (MH+). ΧΗ NMR (CDC13): δ 2,03 (2H, m), 3,16 (4H, m),
3,34 (2H, m), 3,50 (3H, s), 3,59 (2H, m), 3,65 (4H, m), 3,71 (2H, m), 3,80 (2H, bs), 3,94 (2H, m), 3,99 (3H, s), 5,74 (1H, s), 7,06 (1H, bs), 7,10 - 7,20 (3H, m), 7,41 (1H, s). Analýza pre C27H32N5°4F·0,5H20: vypočítané : C 62,53, H 6,41, N 13,50 %, .nájdené: C 62,70, H 6,22, N 13,18 %.
Príklad 29
4-Ainino-6, 7-dimetoxy-2- (l-metylpiperidin-4-yl) -5-fenyl-
chinolín
Spôsobom popísaným v príklade 5(e) sa zo zlúčeniny z príkladu 8(d) a kyseliny l-metylpiperidín-4-karboxylovej [Rodgers et al., Molecular Pharmacology 36, 333 (1989)] a chromatografickým prečistením na silikagéli za použitia zmesi etylacetátu a dietylamínu v pomere 90 : 10 ako elučného činidla vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (63 %) vo forme oranžovej tuhej látky.
Rf 0,15 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 92:7:1 objemovo). MS 504 m/z (MH+). XH NMR (CDC13): δ 1,35 (4H, m), 2,06 (2H, m), 2,23
OH, s), 2,30 (2H, m), 2,42
3,50 (3H, s), 3,59 (2H, m), bs), 4,00 (3H, s), f m)/ 7,45 (3H, m). Analýza pre vypočítané;C 66,88, H 7,37, N 12,87 %.
(1H,
3,78
5,68 (1H, g), C29H37N5Q ‘
12,58 %, nájdené;··
7,60, N
m), 2,80 - 2,95 (2H, m), (θΗ, m), 3,95 - 4,13 (2H, 7,13 (1H, bs), 7,38 (2H,
_. 5°3·0'5H2°·0,5EtOAc:
C 67,03, H
4-Amino-6,7-dimetoxy-2-[3-(morfolínkarbonylamino)etánamino]-5-fenylchinazolín
(a) 4-Amino-2-(3-aminoetánamino)-6,7-dimetoxy-5-fenylchinazolín
Spôsobom popísaným v príklade 16(h) sa zo zlúčeniny z príkladu 16(g) a 10 molových ekvivalentov 1,2-etándiamínu za prítomnosti jodidu draselného ako katalyzátora vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (66 %) vo forme bezfarebnej peny. Rf 0,42 (CH:Cl2/MeOH/0,88NH3, 84:14:2 objemovo). MS 340 m/z (MH+) .
(b) 4-Amino-6,7-dimetoxy-2-[3-(morfolínkarbonylamino)etán-
amino]-5-fenylchinazolín
Roztok produktu zo stupňa (a) (343 mg, 1,0 mmol) v dichlórmetáne (3 ml) sa pri 0 “C pod atmosférou dusíka zmieša s N-metylmorfolínom (0,14 ml, 1,3 mmol). K vzniknutej zmesi sa prikvapká roztok 4-morfolínkarbonylchloridu (0,11 ml, 1,1 mmol) v dichlórmetáne (1 ml). Reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti, 18 hodín sa mieša a rozloží vodou. Vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Organická vrstva sa oddelí, premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí. Zvyšok sa prečistí na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 90 : 10 : 1 objemovo ako elučného činidla a potom trituráciou s éterom. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarebnej peny (185 mg, 34 %).
Rf 0,45 (CH2Cl2/MeOH/o,88NH3, 90:10:1 objemovo). MS m/z 453 (MH+). 1H NMR (CDCl,): δ 3,32 - 3,80 (13H, mm), 4,00 (5H, s), 5,34 (3H, b), 5,94 (1H, bs), 7,03 (1H, bs), 7,32 (2H, m), 7,5 (3H, m). Analýza pre c23H28N6o4.o,l ether. CH2C12: vypočítané: c 53,77, H 5,73, N 16,43 %, nájdené·: C 53,68, H 6,16, N 16,45 %.
Príklad 31
4-Amino-6,7-dimetoxy-2-[4-(morfolínkarbonylamino)-1-Nmetylpropánamino]-5-fenylchinazolín (a) 4-Amino-2- (4-amino-l-N-metylpropánamino) -6, 7-dimetoxy-5fenylchinazolín
Spôsobom popísaným v príklade 16(h) sa zo zlúčeniny z príkladu 16(g) a 10 molových ekvivalentov N-metyl-1,3-propándiamínu za prítomnosti jodidu draselného ako katalyzátora vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (17 %) vo forme bezfarebnej peny.
Rf 0,45 (CH2Cl:/MeOH/0,88NH3, 84:14:2 objemovo). MS m/z 368 (MH+) .
(b) 4-Amino-6,7-dimetoxy-2-[4-(morfolínkarbonylamino)-1-Nmetylpropánamino]-5-fenylchinazolín
Spôsobom popísaným v príklade 30(b) sa z produktu zo stupňa (a) a 4-morfolínkarbonylchloridu a po prečistení na
ΊΟ silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 90 : 10 : 1 objemovo ako elučného činidla a po triturácii s éterom vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (49 %) vo forme bezfarebnej peny.
Rf θ/56 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90:10:1 objemovo). MS m/z 481 (MH+). 1H NMR (CDC13): δ 1,81 (2H, m), 3,13 (3H, s), 3,32 (6H, m), 3,50 (3H, s, 3,65 (4H, m), 3,84 (2H, m), 4,00 (3H, s), 4,71 (2H, bs), 5,65 (1H, bs), 7,00 (1H, bs), 7,35 (2H, m), 7,48 (2H, m). Analýza pre C25H32N604.0,2 ether.0,5 CH2C12: vypočítané:c 58,72, H 6,56, N 15,63 %, nájdené:: C 58,84, H 6,68, N 15,69 %.
Príklad 32 (R/S)-4-Amino-6,7-dimetoxy-5-fenyl-2-[4-(tetrahydrofurán-
2-karbonylamino)-1-N-metylpropánamino]chinazolín
Spôsobom popísaným v príklade 5(e) sa z produktu z príkladu 31(a) a a kyseliny (R,S)-tetrahydrofurán-2-karboxylovej vyrobí surový produkt, z ktorého sa po prečistení na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 90 : 10 : 1 objemovo ako elučného činidla a po následnej triturácii s éterom vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (57 %) vo forme bezfarebnej peny.
Rf °z51 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90:10:1 objemovú). MS m/z 466 (MH+). 1H NMR (CDC13): 8 1,58 (1H, m), 1,71 - 1,97 (3H, m), 2,23 (2H, m), 2,94 (2H, m), 3,16 (3H, s), 3,39 (1H, m),
3,50 (3H, s), 3,71 (1H, m), 3,84 (1H, m), 3,89 - 4,05 (2H, m), 4,00 (3H, s), 4,40 (1H, t), 5,15 (2H, b), 7,05 (1H, bs),
7,40 (2H, m), 7,50 (3H, m), 8,39 (1H, bs). Analýza pre C25H31N5°4-°'1CH2C12: VyP°čítané: C 63,59, H 6,63, N 14,77 %, nájdené»: C 63,71, H 6,85, N 14,64 %.
Príklad 33
4-Amino-6,7-dimetoxy-2-[4-(morfolínkarbonylamino)-1propánamino]-5-fenylchinazolín (a) 4-Amino-2-(4-amino-l-propánamino)-6,7-dimetoxy-5fenylchinazolín
Spôsobom popísaným v príklade 16(h) sa zo zlúčeniny z
príkladu 16(g) a 10 molových ekvivalentov 1r3-propándiamínu za prítomnosti jodidu draselného ako katalyzátora vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (72 %) vo forme bezfarebnej peny.
Rf 0,11 (CH2Cl2/MeOH/0, 88NH3, 84:14:2 objemovo). MS m/z 354 (MH+) .
(b) 4-Amino-6,7-dimetoxy-2-[4-(morfolínkarbonylamino)-1propánamino]-5-fenylchinazolín
Spôsobom popísaným v príklade 30(b) sa z produktu zo
stupňa (a) a 4-morfolínkarbonylchloridu a po prečistení na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 90 : 10 : 1 objemovo ako elučného činidla a po triturácii s éterom vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (71 %) vo forme bezfarebnej tuhej látky.
Rf 0,40 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90:10:1 objemovo). MS m/z
467 (MH+). XH NMR (CDC13): δ 1,8 (2H, m), 3,39 (6H, m), 3,50 (3H, s), 3,58 (2H, m), 3,68 (4H, m), 4,00 (3H, s), 4,90 (2H, bs) 5,50 (1H, bs), 5,80 (1H, bs), 6,90 (1H, s), 7,37 (2H,
m), 7,52 (3H, m). C24H30NgO4.0,4CH2Cl2: vypočítané: C 58,54,
H 6,20, N 16,79 %, nájdené: C 58,69, H 6,49, N 16,53 %.
Príklad 34 (R/S)-4-Amino-6,7-dimetoxy-5-fenyl-2-[4-(tetrahydrofurán-
2-karbonylamino)-1-propánamino]chinazolín
Spôsobom popísaným v príklade 5(e) sa z produktu z príkladu 33(a) a kyseliny (R,S)-tetrahydrofurán-2-karboxylovej vyrobí surový produkt, z ktorého sa po likagéli za použitia zmesi dichlórmetánu a : 10 objemovo ako elučného činidla a po rom vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (52 prečistení metanolu v triturácii
%) vo na sipomere s éteforme bezfarebnej peny.
Rf 0,70 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 84:14:2 objemovo). MS m/z 452 (MH+). 1H NMR (CDC13): δ 1,67 (2H, m), 1,90 (2H, m), 2,23 (2H, m), 3,06 (1H, m), 3,35 (2H, m), 3,50 (3H, s), 3,61 (2H, m), 3,87 (1H, m), 3,99 (3H, s), 4,01 (1H, bs), 4,40 (1H, t), 5,35 (2H, b), 7,03 (1H, bs), 7,39 (2H, m), 7,52 (3H, m), 8,20 (1H, bs). Analýza pre C24H29N5O4.0,l toluén.0,5H2O: vypočítané: C 63,16, H 6,61, N 14,91 %, na-jaené:: c 63,18, H 6,50, N 14,66 %.
Priklad 35
4-Amino-6,7-dimetoxy-5-fenyl-2-[4-(2-pyrimidínamino)-1propánamino]chinazolín
Produkt z príkladu 33(a) (230 mg, 0,65 mmol) sa pridá k roztoku 2-chlórpyrimidínu (82 mg, 0,72 mmol) a trietylamínu (0,11 ml, 0,78 mmol) v zmesi n-butanolu (3 ml) a dimetylacetamidu (1 ml). Reakčná zmes sa 18 hodín zohrieva pri 80 °C pod atmosférou dusíka, potom sa ochladí, premyje vodou, extrahuje dichlórmetánom a potom premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa oddelí a vysuší síranom horečnatým. Produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu, metanolu a
0,88 amoniaku v pomere 90 : 10 : 1 objemovo ako elučného činidla a trituráciou s éterom. Vyrobí sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarebnej peny (110 mg, 34 %).
Rf 0,57 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 84:14:2 objemovo). MS m/z 432 (MH+). 1H NMR (CDC13): δ 1,84 (2H, m), 3,41 (2H, m),
3,48 (3H, s), 3,55 (2H, m), 3,99 (3H, s), 6,4 - 8,4 (2H, b),
6,42 (1H, t), 6,90 (1H, bm), 7,05 (1H, s), 7,35 (2H, m),
7,52 (3H, m), 8,16 (2H, bs). Analýza pre c23H25N7°2,0f75
CH2C12: vypočítané: c 57,59, H 5,39, N 19,80 %, nájdené: C 57,75, H 5,70, N 20,04 %.
Príklad 36
4-Amino-6,7-dimetoxy-5-fenyl-2-[3-(2-pyridyl)etánamino]chinazolín
Spôsobom popísaným v príklade 16(h) sa zo zlúčeniny z
príkladu 16(g) a 5 molových ekvivalentov 2-(2-aminoetyl)pyridínu za prítomnosti jodidu draselného ako katalyzátora a po chromatografickom prečistení na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 90 :
: 1 objemovo ako elučného činidla a triturácii s éterom vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (51 %) vo forme bezfarebnej peny.
Rf 0,27 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90:10:1 objemovo). MS m/z 402 (MH+). τΗ NMR (CDC13): δ 3,09 (2H, t), 3,45 (3H, s), 3,84 (2H, q), 4,00 (3H, s), 5,00 (2H, bs), 6,00 - 6,60 (1H,
b), 6,99 (1H, s), 7,05 (1H, dd), 7,40 (1H, d), 7,35 (2H, m),
7,50 (3H, m), 7,59 (1H, t), 8,55 (1H, d). Analýza pre C23H23N5°2-°*5CH2C12:VyP0ČÍtané:C 63/57, H 5,45, N 15,78 %, nájdené : C 63,48, H 5,84, N 15,77 %.
Príklad 37
4-Amino-2-[4-(furán-2-karbonyl-l,4-piperazin-l-yl]-6,7dimetoxy-5-fenylchinazolín
Spôsobom popísaným v príklade 5(e) sa zo zlúčeniny z príkladu 19(a) a kyseliny furán-2-karboxylovej a po chromatografickom prečistení na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 90 : 10 : 1 objemovo ako elučného činidla a triturácii s éterom vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (66 %) vo forme peny.
Rf 0,67 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90:10:1 objemovú). MS m/z 460 (MH+). NMR (CDC13): δ 3,50 (3H, s), 3,74 (2H, m), 3,80 - 4,05 (6H, m), 3,97 (3H, s), 4,66 (2H, bs), 6,48 (1H, bs), 7,00 (2H, m), 7,39 (2H, m), 7,50 (4H, m). Analýza pre C25H25N5°4 ·0 ·5 ®^βΓ: vypočítané: C 65,30, H 6,09, N 14,11 %, nájdené:· C 65,71, H 6,42, N 14,80 %.
Príklad 38
(R/S)-4-Amino-6,7-dimetoxy-5-fenyl-2-[4-(tetrahydrofurán-2karbonyl)-1,4-piperazin-l-yl]chinazolín
Spôsobom popísaným v príklade 5(e) sa zo zlúčeniny z príkladu 19(a) a kyseliny (R,S)-tetrahydrofurán-2-karboxylovej vyrobí surový produkt, z ktorého sa po prečistení na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 90 : 10 : 1 objemovo ako elučného činidla a následnej triturácii s éterom vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (52 %) vo forme peny.
Rf 0,58 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90:10:1 objemovo). MS m/z 464 (MH+). XH NMR (CDC13): δ 1,81 - 2,16 (4H, m), 3,09 4,08 (10H, m), 3,50 (3H, s), 4,00 (3H, s), 4,61 (3H, bm),
6,97 (1H, s), 7,37 (2H, m), 7,50 (3H, m). Analýza pre C25H29N5°4·0·2CH2C12.0,3 ét^er: vypočítané: C 63,07, H 6,53, N 13,88 %, nájdené : C 63,14, H 6,52,.N 14,00 %.
Príklad 39 (R/S) -4-Amino-6, 7-dimetoxy-5-fenyl-2- [4- (tetrahydropyrán-2karbonyl)-1,4-piperazin-l-yl]chinazolín
Spôsobom popísaným v príklade 5(e) sa zo zlúčeniny z príkladu 19(a) a kyseliny (R,S)-tetrahydropyrán-2-karboxylovej [Nelson et al., J. Org. Chem. 21, 798 (1956)] vyrobí surový produkt, z ktorého sa po prečistení na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 90 : 10 : 1 objemovo ako elučného činidla a následnej triturácii s éterom vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (59
%) vo forme tuhej látky.
Rf 0,48 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH-J, 90:10:1 objemovo). MS m/z 478 (MH+). XH NMR (CDC13): δ 3,40 - 4,16 (10H, m), 3,50 (3H, s), 3,98 (3H, s), 4,11 (1H, dd, 4,60 (2H, bm), 6,94 (1H, s),
7,38 (2H, m), 7,50 )3H, m). Analýza pre C26H31N5O4.0,1 CH2 C1 2.°,3 ét^er: vypočítané; c 64,51, H 6,82, N 13,71 %, nájdené : C 64,43, N 6,45, N 13,85 %.
Príklad 40
4-Amino-6,7-dimetoxy-2- [4- (morfolínkarbonyl) -1,4-piperazín-
1-yl]-5-fenylchinazolín
Morfolínkarbonylchlorid (0,07 ml, 0,66 mmol) sa pri 0 eC pod atmosférou dusíka pridá k miešanému roztoku zlúčeniny z príkladu 19(a) (220 mg, 0,60 mmol) a 4-metylmorfolínu (0,08 ml, 0,72 mmol) v dichlórmetáne (5 ml). Reakčná zmes sa 18 hodín mieša, premyje vodou a extrahuje dichlórmetánom. Organická vrstvsa sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí. Produkt sa prečistí na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 90 : 10 : 1 objemovo ako elučného činidla a potom trituráciou s éterom. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (230 mg, 70 %) vo forme tuhej
Rf 0,45 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90:10:1 objemovo). MS m/z 479 (MH+). 1H NMR (CDC13): δ 3,30 (12H, m), 3,50 (3H, s), 3,84 (4H, m), 3,98 (3H, s), 4,60 (2H, bm), 6,97 (1H, s),
7,38 (2H, m), 7,48 (3H, m). Analýza pre c25H30N6°4’0·3 CH2Cl2.0/5 étjer: vypočítané: C 60,35, H 6,61, N 15,46 %, nájdené · 60,33, H 6,24, N 15,43 %.
Príklad 41
4-Amino-6,7-dimetoxy-5-fenyl-2-[4-(tiomorfolínkarbonyl)-1,1dioxid-4-karbonyl)-1,4-diazepan-l-yl]chinazolín (a) Hydrochlorid tiomorfolín-1,1-dioxidu
2-Chlóretylchlórformiát (0,72 ml, 6,7 mmol) sa pri 0 °C pod atmosférou dusíka prikvapká k roztoku 4-metyltiomorfolín-1,1-dioxidu (1,0 g, 6,7 mmol) v toluéne (10 ml. Po 10 minútach sa reakčná zmes zohreje a 2 hodiny udržiava pri teplote spätného toku, potom ochladí a odparí. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa oddelí a premyje postupne zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným a odparí. Zvyšok sa vyberie do metanolu (10 ml), metanolový roztok sa 2 hodiny zohrieva pri spätnom toku a potom odparí. Zvyšok sa trituruje s etylacetátom. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (415 mg, 36 %) vo forme tuhej látky.
Rf 0,34 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90:10:1 objemovo). MS m/z 136 (MH+) .
(b) 4-Amino-6,7-dimetoxy-5-fenyl-2-[4- (tiomorfolín-1,1-di-
oxid-4-karbonyl)-1,4-diazepan-l-yl]chinazolín
Spôsobom popísaným v príklade 18 sa za použitia produktu zo stupňa (a) namiesto azetidinolu a po následnom chromatografickom prečistení na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 90 : 10 : 1 objemovo ako elučného činidla a po triturácii s éterom vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (25 %) vo forme peny.
Rf 0,58 ((CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90 : 10 : 1 objemovo). MS m/z 541 (MH+). NMR (CDC13): 8 1,97 (2H, m), 3,00 (4H, m),
3,40 (2H, m), 3,50 (3H, s), 3,55 - 3,73 (6H, m), 3,84 (2H, m), 3,90 - 4,06 (2H, m), 3,98 (3H, s), 4,59 (2H, bm), 6,90 (1H, s), 7,38 (2H, m), 7,50 (3H, m). Analýza pre C26H32N6°5S,O'3CH2C12·0'2 ét^er: vypočítané:c 55,82, H 5,98, N 14,40 %, nájdené : C 55,90, H 5,82, N 14,35 %.
Príklad 42 (R/S)-4-Amino-6,7-dimetoxy-5-fenyl-2-[4-(tetrahydropyrán-
2-karbonyl)-1,4-diazepan-l-yl]chinazolín (a) (R/S)-1-(terc-Butyloxykarbonyl)-4-(tetrahydropyrán-
2-karbonyl)-1,4-diazepán
Spôsobom popísaným v príklade 5(e) sa z medziproduktu 1 a kyseliny (R/S)tetrahydropyrán-2-karboxylovej vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (73 %) vo forme tuhej látky.
Rr 0,67 (CH-'Cl··) . MS m/z 312 (MH+) (b) Hydrochlorid (R/S)-1-(tetrahydropyrán-2-karbonyl)-1,4-
Spôsobom popísaným na výrobu medziproduktu 3 sa z produktu zo stupňa (a) sa vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise v kvantitativnom výťažku vo forme hygroskopickej tuhej látky. MS m/z 213 (MH+) .
(c) (R/S)-4-Amino-6,7-dimetoxy-5-fenyl-2-[4-(tetrahydro- pyrán-2-karbonyl)-1,4-diazepan-l-yl]chinazolín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom popísaným v príklade 16(h) z produktu (b) a zlúčeniny z príkladu 16(g). Surový produkt sa prečistí chromatografiou na silika géli za použitia zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amo niaku v pomer 90 : 10 : 1 objemovo ako elučného činidla a potom trituráciou s éterom. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (43 %) vo forme peny.
Rf 0,61 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90:10:1 objemové). MS m/z
492 (MH+). 1H NMR (CDCl-j): δ 1,06 - 2,16 (8H, m), 3,16 4,40 (11H, m), 3,47 (3H, s), 3,98 (3H, s), 4,59(2H, bm),
6,95 (1H, bs), 7,38 (2H,m ), 7,50 (3H, m). Analýza pre C27H33N*°4·0'8 et^r: vypočítané: c 65,84, H 7,50, N 12,71 %, nájdené : C 65,60, H 7,20, N 12,32 %.
Príklad 43 (S) -4-Amino-6, 7-dimetoxy-2- [2- (morfolínkarbonyl)pyrolidin-lyl]-5-fenylchinazolín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom popísa ným v príklade 16(h) z (S)-prolínmorfolínamidu [získaného postupom popísaným v Asami, Bull. Chem. Soc. Jpn., 63, 721 (1990), pričom sa Czb-(S)-prolín nahradí tBoc-(S)-prolínom]
a zlúčeniny z príkladu 16(g). Produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu, meta nolu a 0,88 amoniaku v pomere 90 : 10 : 1 objemovo ako elučného činidla a potom trituráciou s éterom. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (53 %) vo forme peny.
Rf 0,39 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90:10:1 objemovo). MS m/z 464 (MH+). 1H NMR (CDC13): δ 1,99 (2H, m), 2,02 (2H, m),
3,48 (3H, S), 3,60 (6H, m), 3,84 (4H, m), 3,97 (3H, s), 4,58 (2H, bm), 5,02 (1H, bs), 6,95 (1H, bs), 7,35 (2H, m), 7,47 (3H, m). Analýza pre C25H2gN5o4.0,5 et^er.0,1CH2C12: vypočítané: c 63,72, H 6,75, N 13,70 %, nájdené ·: C 63,68, H 6,54, N 13,92 %.
Príklad 44
4-Amino-6,7-dimetoxy-5-fenyl-2-(5,6,7, 8-tetrahydro-l, 6naftyrid-6-yl)chinazolín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom popísaným v príklade 16(h) z 5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridínu [Shiozawa et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 2522 (1984)] a zlúčeniny z príkladu 16(g). Surový produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 90 : 10 : 1 objemovo ako elučného činidla a potom trituráciou s éterom. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (33 %) vo forme peny.
Rf 0,50 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90:10:1 objemovo). MS m/z 492 (MH+). NMR (CDCl-j): δ 3,10 (2H, t), 3,48 (3H,s),
3,98 (3H, S), 4,18 (2H, t), 4,66 (2H, bs), 5,00 (2H,s),
7,01 (1H, s), 7,13 (1H, dd), 7,39 (2H, m), 7,50 (4H,m),
8,42 (1H, d). Analýza pre c25H23N5°2,0,1CH2C^2·0»4 et^er: vypočítané;c 68,35, H 6,07, N 15,51 %, nájdené ; c 68,05, H 5,80, N 15,89 %.
Príklad 45
4-Amino-6,7-dimetoxy-5-fenyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-l,3,6triazanaft-6-yl)chinazolín (a) 1-(terc-Butoxykarbonyl)-3-(N,N-dimetylmetylidén)-4piperidón
Dimetylacetál dimetylformamidu (5,82 ml, 0,044 mol) sa pridá k miešanému roztoku l-Boc-4-piperidónu [Ashwood et al., J. Chem. Soc. Perkin 1, 641 (1995)] (8,73 g, 0,044 mol) v dimetylformamide (80 ml). Reakčná zmes sa 18 hodín zohrieva pod atmosférou dusíka pri 80 °C, ochladí a za zníženého tlaku sa z nej odstráni dimetylformamid. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa premyje vodou a nysýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme tuhej látky (8,44 g, 76 %).
Rf 0,33 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90:10:1 objemovo). MS m/z 255 (MH+) (b) 6-(terc-Butoxykarbonyl)-(5,6,7,8-tetrahydro-l,3,6-triazanaftalén)
K etanolu (150 ml) sa pridá sodík (762 mg, 0,033 mol) a potom acetát formamidínu (3,45 g, 0,033 mol). Reakčná zmes sa 30 minút pod atmosférou dusíka mieša pri teplote miestnosti. K vzniknutej zmesi sa pridá roztok produktu zo stupňa (a) (8,43 g, 0,033 mol) v etanole (50 ml). Reakčná zmes sa potom 18 hodín zohrieva pri spätnom toku, ochladí a skoncen-
truje za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa premyje nasýteným vodným rozto kom chloridu sodného a vysuší síranom horečnatým. Surový produkt sa prečistí na silikagéli za použitia zmesi dichlór metánu a metanolu v pomere 96 : 4 objemovo ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja (5,09 g, 65 %) .
Rf 0,57 (CH2Cl2/MeOH/0, 88NH3, 90:10:1 objemovo). MS m/z 236 (MH+) .
(c) 5, 6, 7,8-Tetrahydro-l,3,6-triazanaftalén
Roztokom produktu zo stupňa (b) (4,80 g, 0,020 mol) v zmesi metanolu a éteru (50 ml, 1 : 1 objemovo) sa pri 0 ’C nechá prebublávať chlorovodík až do nasýtenia roztoku. Reakčná zmes sa v priebehu 2 hodín nechá zohriať na teplotu miestnosti a vylúči sa zrazenina. Táto zrazenina sa oddelí dekantovaním supernatantu, premyje éterom (2x) a vysuší za vákua. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarebnej tuhej látky (2,85 g, 81 %) .
Rf 0,13 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90:10:1 objemovo). MS m/z 136 (MH+) .
(d) 4-Amino-6,7-dimetoxy-5-fenyl-2- (5, 6,7, 8-tetrahydro-
1,3, 6-triazanaft-6-yl)chinazolín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom popísa ným v príklade 16(h) z produktu zo stupňa (c) a zlúčeniny z príkladu 16(g). Surový produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 7 : 1 objemovo ako elučného činidla a potom trituráciou s éterom. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (42 %) vo forme svetložltej peny.
Rf 0/48 (cH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90:10:1 objemovo). MS m/z
415 (MH+). ΣΗ NMR (CDC13): 3,03 (2H, t), 3,50 (3H, s), 4,00 (3H, s), 4,21 (2H, t), 4,68 (2H, bs), 5,00 (2H, s), 7,00(lH, S), 7,37 (2H, m), 7,50 (3H, m), 8,55 (1H, s), 8,99 (1H, s). Analýza pre C23H22N602.0,2 et^er.0,25H2O: vypočítané: c 65,90, H 5,69, N 19,37 %, nájdené : c 65,77, H 5,48, N 19,31 %.
Príklad 46
4-Amino-6,7-dimetoxy-2-[(4-metánsulfónamido)izoindolín-2yl]-5-fenylizochinazolín (a) 4-Metánsulfónamidoftalimid
Metánsulfonylchlorid (2,6 ml, 0,034 mol) sa prikvapká k miešanej suspenzii 4-aminoftalimidu (5,0 g, 0,031 mol) v pyridíne (50 ml). Vzniknutá zmes sa 48 hodín mieša pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti. Vylúčená tuhá látka sa oddelí filtráciou, premyje dôkladne vodou a dichlórmetánom a vysuší za vákua. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarebnej tuhej látky (5,67 g, 76 %).
Rf 0,52 (CH2Cl2/MeOH/0, 88NH3, 90:10:1 objemovo). MS m/z 241 (MH+) .
(b) Hydrochlorid 4-(metánsulfónamido)izoindolínu
Borán-tetrahydrofuránový komplex (IM roztok v tetrahydrofuráne, 106 ml, 0,11 mol) sa prikvapká k miešanej suspenzii produktu zo stupňa (a) v tetrahydrofuráne (100 ml). Reakčná zmes sa 18 hodín zohrieva pri spätnom toku, ochladí na
°C a opatrne sa k nej pridá metanol (50 ml) a potom 6M ky selina chlorovodíková (70 ml). Výsledná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3x) a vodná vrstva sa odparí dosucha. Zvyšok sa vyberie do zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 95 :
objemovo a filtráciou sa oddelí anorganická tuhá látka. Fitrát sa skoncentruje, tuhý zvyšok sa trituruje s dichlórmetánom a vysuší za vákua. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarebnej tuhej látky (2,67 g, 46 %) .
Rf 0,09 (CHjClf/MeOH/0,88NH3, 90:10:1 objemovo). MS m/z 213 (MH+) .
(c) 4-Amino-6,7-dimetoxy-2-[(4-metánsulfónamido)izoindolín-
2-yl]-5-fenylchinazolín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom popísaným v príklade 16(h) z produktu (b) a zlúčeniny z príkladu 16(g). Surový produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 7 : 1 objemovo ako elučného činidla a potom trituráciou s éterom. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (41 %) vo forme tuhej látky.
Rf 0,52 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90:10:1 objemovo). MS m/z
492 (MH+). l-H NMR (CDC13): 3,03 (3H, s), 3,50 (3H, s), 4,00 (3H, s), 4,71 (2H, bs), 4,90(4H, bs), 7,03 (1H, s), 7,13 (1H, d), 7,21 (1H, s), 7,30 (1H, d), 7,40 (2H, m), 7,52 (4H,
m). Analýza pre C25H25N5O4S.o,8EtOAc: vypočítané: c 60,26, H
5,63, N 12,46 %, nájdené C 59,87, H 5,51, N 12,72 %.
Príklad 47 (S)-4-Amino-6,7-dimetoxy-2-[3-(morfolínkarbonyl)pyrolidin-
1-yl]-5-fenylchinazolín (a) (R/S)-1-(terc-Butyloxykarbonyl)-3-(morfolínkarbonyl)- pyrolidín
Spôsobom popísaným v príklade 5(e) sa za použitia kyseliny (R/S)-l-Boc-pyrolidín-3-karboxylovej [MacLeod et al., J. Med. Chem., 33, 2052 (1990)] a morfolínu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (62 %) vo forme oleja.
Rr 0,69 (CH’Cl?/MeOH, 95:5 objemovo). MS m/z 285 (MH+) .
(b) Hydrochlorid (R/S)-3-(morfolínkarbonyl)pyrolidínu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom popísaným v príklade 45(c) s výťažkom 64 % ako bezfarebná tuhá látka.
Rf 0,07 (CH2Cl2/MeOH/0, 88NH3, 90:10:1 objemovo). MS m/z 185
(c) (S)-4-Amino-6,7-dimetoxy-2-[3-(morfolínkarbonyl)- pyrolidin-l-yl]-5-fenylchinazolín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom popísaným v príklade 16(h) z produktu zo stupňa (b) a zlúčeniny z príkladu 16(g). Surový produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi dichlôrmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 90 : 10 : 1 objemovo ako elučného činidla a potom trituráciou s éterom. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (41 %) vo forme tuhej látky.
Rf 0,52 (CH2Cl2/MeOH/0, 88NH3, 90:10:1 objemovo). MS m/z
464 (MH+). XH NMR (CDC13): 2,13 (1H, m), 2,35 (1H, m), 3,26 (1H, m), 3,47 (3H, s), 3,52 - 3,76 (10H, m), 3,84(1H, m),
3,98 (3H, s), 4,00 (1H, m), 4,70 (2H, bs), 7.05 (1H, s),
7,38 (2H, m), 7,45 (3H, m). Analýza pre C25H29N5°4*0'25 CH2C12: vypočítané; c 62,55, H 6,13, N 14,45 %, nájdené ·: C 62,55, H 6,28, N 14,27 %.
Príklad 48
4-Amino-6,7-dimetoxy-5-(2-metoxyfenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naftyrid-6-yl)chinazolín (a) 4-Amino-6,7-dimetoxy-5-jód-2-(5,6,7,8-tetrahydro-l,6naftyrid-6-yl)chinazolín
Spôsobom popísaným v príklade 16(h) sa z 1,2,3,4-tetrahydro-1,6-naftyridínu a zlúčeniny z príkladu 20(b) vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise v kvantitatívnom výťažku ako
hnedá pena.
Rf 0,35 (CHoCls/MeOH/0,88NH3, 90:10:1 objemovo). MS m/z 464 (MH+) .
(b) 4-Amino-6,7-dimetoxy-5-(2-metoxyfenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-l, 6-naftyrid-6-yl)chinazolín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom popísaným v príklade 1(a) za použitia kyseliny 2-metoxyfenylboronovej a produktu zo stupňa (a). Získaný produkt sa prečistí trituráciou so zmesou etylacetátu a hexánz. Žiadaná zlúčenina (18 %) sa získa vo forme špinavobielej tuhej látky.
Rf 0,33 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90:10:1 objemovo). MS m/z 444 (MH+). 1H NMR (DMSO-dg): δ 3,06 (2H, m), 3,50 (3H, s),
3,74 (3H, s), 4,00 (3H, s), 4,21 (2H, m), 4,74 (2H, s), 4,99 (2H, s), 6,90 - 7,16 (4H, m), 7,22 (1H, d), 7,39 - 7,55 (2H, m), 8,40 (1H, d). Analýza pre C25H25N503.0,5H20.0,1 hexán: vypočítané: c 66,67, H 5,73, N 15,20 %, nájdené : c 66,52, H 5,84, N 14,83 %.
Príklad 49
4-Amino-ll-metoxy-2-[4-(4-morfolínkarbonyl)-1,4-diazepan-l yl]-9H[2]benzopyrano[3,4-c]chinazolín (a) 3-Benzyloxy-4-metoxybenzonitril
3-Benzyloxy-4-metoxybenzaldehyd (50 g, 0,21 mol) sa pridá k roztoku octanu sodného (33,9 g, 0,41 mol) a hydrochloridu hydroxylamínu (28,73 g, 0,41 mol) v kyseline octovej (200 ml). Výsledná suspenzia sa 18 hodín zohrieva pri spätnom toku. Reakčná zmes sa ochladí a rozdelí medzi di-
chlórmetán a vodu. Vodná fáza sa ďalej extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým a odparia. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltohnedo sfarbenej tuhej látky (43,9 g, 89 %).
Rf 0,70 (toluén/EtOAc, 4:1 objemovo).
(b) 5-Benzyloxy-4-metoxy-2-nitrobenzonitril
Roztok produktu zo stupňa (a) (43,8 g, 0,18 mol) v ľadovej kyseline octovej (87 ml) sa prikvapká ku koncentrovanej kyseline dusičnej (70 % hmotnostných, 244 ml), pričom reakčná zmes sa periodicky ochladzuje, aby sa jej teplota udržala pod 30 eC. Po dokončení pridávania sa reakčná zmes mieša ďalších 30 minút a potom naleje do vody (1 liter). Vodná zmes sa 30 minút mieša. Vylúčená zrazenina sa oddelí filtráciou, premyje vodou a vysuší za vákua pri 50 °C. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej tuhej látky (35,1 g, 68 %).
Rf 0,70 (EtOAc/hexán, 1:1 objemovo).
(c) 2-Amino-5-benzyloxy-4-metoxybenzonitril
K roztoku produktu zo stupňa (b) (35,0 g, 0,12 mol) v dichlórmetáne (500 ml) sa pridá tetra-n-butylamóniumchlorid (20,3 g, 0,074 mol) a potom roztok hydrátu ditioničitanu sodného (118,0 g, 0,61 mol) vo vode (400 ml). Výsledná zmes sa 2 hodiny intenzívne mieša pri teplote miestnosti, pridá sa k nej ďalšie množstvo hydrátu ditioničitanu sodného (47,2 g) a v miešaní sa pokračuje 1 hodinu. Reakčná zmes sa potom zalkalizuje 2M vodným roztokom hydroxidu sodného a fázy sa oddelia. Vodná vrstva sa extrahuje ešte dvakrát dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú za zníženého tlaku na objem 60 ml. Zo
vzniknutého koncentrátu sa pôsobením éterového roztoku chlorovodíka v nadbytku vyzráža oranžová tuhá látka. Táto látka sa premyje éterom a rozpustí v zmesi dichlórmetánu a 2M vodného roztoku hydroxidu sodného. Fázy sa oddelia a organická vrstva sa skoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a nechá prejsť cez 5cm vrstvu silikagélu za použitia etylacetátu ako elučného činidla. Po odparení a vysušení za vákua sa získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltej tuhej látky (26,7 g, 85 %).
Rf 0,76 (CH:Cl2/MeOH/0,88NH3, 90:10:1 objemovo). MS m/z
255 (MH+) .
(d) 4-Amino-6-benzyloxy-2-hydroxy-7-metoxychinazolín
Roztok produktu zo stupňa (c) (26,7 g, 0,10 mol) v dichlórmetáne sa zmeiša s roztokom kyanatanu sodného (17,1 g, 0,26 mol) a k vzniknutej zmesi sa pri teplote miestnosti prikvapká kyselina trifluóroctová (20,9 ml, 0,26 mol). Po 45 minútach sa výsledná zmes zriedi dichlórmetánom (1 liter). Dichlórmetánová zmes sa 18 hodín mieša a potom skoncentruje za zníženého tlaku. K zvyšku sa pridá metanol a 2M vodný roztok hydroxidu sodného a vzniknutá zmes sa 2 hodiny mieša.
Z výsledného roztoku sa za zníženého tlaku odstráni metanol. Filtráciou sa oddelí žltá tuhá látka, ktorá sa premyje po stupne vodou, acetónom a éterom. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltej tuhej látky (18,0 g, 54 %). Ďalšia dávka produktu sa získa tak, že sa filtrát skoncentruje, okysli koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (95 ml), 5 minút zohrieva v parnom kúpeli, ochladí a neutralizuje tuhým uhličitanom draselným. Tuhá látka sa oddelí filtráciou a premyje postupne vodou, etanolom a éterom. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltej tuhej látky (12,11 g,
celkový výťažok 93 %).
Rf 0,23 (CHfClj/MeOH/0,88NH3, 84:14:2 objemovo). MS m/z
298 (MH+) .
(e) 4-Amino-6-benzyloxy-2-chlór-7-metoxychinazolín
Dimetylaformamid (7,9 ml, 0,10 mol) sa za miešania prikvapká k oxychloridu fosforečnému. K vzniknutej zmesi sa po minútach pridá po častiach produkt zo stupňa (d). Reakčná zmes sa 1,5 hodiny zohrieva pri 90 °C, ochladí a naleje do etylacetátu (750 ml). Výsledná zmes sa neutralizuje postupným pridávaním vodného roztoku uhličitanu sodného a fázy sa oddelia. Organická vrstva sa odparí dosucha a zvyšok sa spojí s organickou fázou, ktorá sa potom zalkalizuje vodným hydroxidom sodným (pH 10). Vzniknutá zmes sa 2 hodiny zohrieva pri 90 ’C, ochladí a rozdelí medzi dichlórmetán (1 liter) a vodu (1 liter). Organická fáza sa premyje vodou, vysuší síranom horečnatým a odparí. Získaná svetložltá tuhá látka sa trituruje s izopropylalkoholom. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarebnej tuhej látky (4,64 g, 29 %) .
Rr 0,64 (EtOAc/MeOH, 95:5 objemovo). MS m/z 316, 318 (MH+) .
(f) 2-Amino-6-benzyloxy-7-metoxy-2-[4-(4-morfolínkarbonyl)-
1,4-diazepan-l-yl]
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom popísaným v príklade 16(h) z produktu zo stupňa (e) a zlúčeniny z príkladu 16(g). Surový produkt sa prečistí na silikagéli za použitia zmesi etylacetátu a metanolu v pomere 9 : 1 objemovo ako elučného činidla. Získa sa žiadaná zlúčenina (46
%) vo forme peny.
Rf 0,67 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 84:14:2 objemovo). MS m/z
493 (MH+) .
(g) 2-Amino-6-hydroxy-7-metoxy-2-[4-(4-morfolínkarbonyl)-
1,4-diazepan-l-yl]
Produkt zo stupňa (f) (360 mg, 0,73 mmol) sa rozpustí v etanole (60 ml). K vzniknutému roztoku sa pridá 10% paládium na uhlíku (100 mg, 0,09 mmol). Reakčná zmes sa 18 hodín hydrogenuje pri teplote miestnosti za tlaku 414 kPa, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu, me90 tanolu a 0,88 amoniaku 92 : 7 : 1 objemovo ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme peny (135 mg, 47 %).
Rf 0,33 (CH:Cl:/MeOH/0, 88NH?, 84:14:2 objemovo). MS m/z
403 (MH+) .
(h) 2-Amino-6-(o-brómbenzyloxy)-7-metoxy-2-[4-(4-morfolínkarbonyl)-1,4-diazepan-l-yl]
Hydrid sodný (60% disperzia v minerálnom oleji, 100 mg,
2,5 mmol) sa pridá k dimetylformamidu (20 ml). K vzniknutej zmesi sa pridá produkt zo stupňa (g) (1,0 g, 2,5 mmol). Reakčná zmes sa 20 minút mieša pri teplote miestnosti a pridá sa k nej o-brómbenzylbromid (625 mg, 2,5 mmol). Reakčná zmes sa mieša ďalšiu hodinu, potom rozloží vodou a extrahuje etylacetátom (2x). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou, vysušia síranom horečnatým a odparia. Získa sa produkt vo forme peny (1,2 g, 84 %) .
Rf 0,48 (CH2Cl;/MeOH/0,88NH,, 84:14:2 objemovo). MS m/z 571, 573 (MH+) .
(i) 4-Amino-ll-metoxy-2-[4-(4-morfolínkarbonyl)-1,4- diazepan-l-yl]-9H[2]benzopyrano[3,4-c]chinazolín
K roztoku produktu zo stupňa (h) (1,2 g, 2,0 inniol) v dimetylacetamide (10 ml) sa pridá uhličitan sodný (254 mg,
2,4 mmol) a octan paládnatý (45 mg, 0,2 mmol). Reakčná zmes sa 48 hodín zohrieva pod atmosférou dusíka pri 130 °C, potom ochladí a rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a odpari. Produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 95 : 5 : 0,5 ako eluč91 ného činidla a potom trituráciou s hexánom. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme svetložltej látky (114 mg, 12 %) .
Rf 0,76 (CHjClj/MeOH/O,88NH3, 84:14:2 objemovo). MS m/z
491 (MH+). XH NMR (CDClj): S 2,06 (2H, n), 3,18 (4H, b),
3,42 (2H, m), 3,60 (2H, m), 3,68 (4H, m), 3,94 (2H, m), 4,00 (5H, m), 4,90 (2H, bs), 5,09 (2H, s), 6,87 (1H, s), 7,21 -
7,52 (4H, m). Analýza pre C26H30N404.0,6 hexán.0,5 CH2C12: vypočítané: C 61,84, H 6,74, N 14,38 %, nájdené i; c 62,18, H
6,34, N 14,66 %.
Príklad 50
4-Amino-ll-metoxy-2-[4-(4-morfolínkarbonyl)-1,4-diazepan-l- yl]-9H[2]benzopyrano[3,4-c]chinolín (a) 3-(o-Brómbenzyloxy)-4-metoxybenzonitril
K roztoku 2-brómbenzylalkoholu (16,5 g, 88, 2 mmol) v dimetylaformamide (100 ml) sa pridá hydrid sodný (60% dis-
perzia v minerálnom oleji, 2,94 g, 73,5 mmol) a potom 3fluór-4-metoxybenzonitril (8,88 g, 58,8 mmol). Výsledná zmes saa 2 hodiny zohrieva pod atmosférou dusíka pri 90 “C, ochladí a rozdelí medzi éter a vodu. Organická vrstva sa premyje postupne 0,5M kyselinou chlorovodíkovou a nysýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysuší síranom horečnatým. Po triturácii so zmesou éteru a pentánu v pomere 1 : 3 objemovo sa získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme špinavobielej tuhej látky (13,35 g, 71 %).
Rr 0,27 (hexán/EtOAc 5:1 objemovo). MS m/z 318, 320 (MH+) .
(b) l-Kyano-6H-dibenzo[b,d]pyrán
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom popísaným v príklade 49(i) z produktu zo stupňa (a). Produkt sa prečisti chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi hexánu a etylacetátu 4 : 1 objemovo ako elučného činidla a potom trituráciou so zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 4 : 1 objemovo. Získa sa žiadaná zlúčenina (41 %) vo forme bezfarebnej tuhej látky.
Rr 0,16 (hexán/EtOAc 4:1 objemovo). MS m/z 238 (MH+).
(c) l-Kyano-2-nitro-6H-dibenzo[b,d]pyrán
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom popísaným v príklade 16(a) z produktu zo stupňa (b). Surový produkt sa prečisti chromatografiou na silikagéli za použitia dichlórmetánu ako elučného činidla. Získa sa žiadaná zlúčenina (42 %) vo forme svetložltej tuhej látky.
Rr 0,26 (hexán/CH-Cl·?, 1:2 objemovo). MS m/z 283 (MH+) .
(d) 2-Amino-l-kyano-6H-dibenzo[b,d]pyrán
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom popísa ným v príklade 49(c) z produktu zo stupňa (c). Surový produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu a metanolu 98 : 2 objemovo ako elučného činidla. Získa sa žiadaná zlúčenina (85 %) vo forme svetložltej tuhej látky.
Rf 0,81 (CH:Cl:/MeOH/0,88NH3, 93:7:1 objemovo). MS m/z
253 (MH+) .
(e) l-Kyano-2-{1-[4-(morfolín-4-karbonyl)-1,4-diazepan-lyl ]etylidénamino}-6H-dibenzo[b,d]pyrán
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom popísaným v príklade l(c) z produktu zo stupňa (d) a medziprosuktu 4. Surový produkt sa prečisti chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu a metanolu 97 : 3 objemovo ako elučného činidla. Získa sa žiadaná zlúčenina (97 %) vo forme svetložltej peny.
Rf 0,56 (CH2Cl=/MeOH/0,88NH3, 93:7:1 objemovo). MS m/z 490
(f) 4-Amino-ll-metoxy-2-[4-(4-morfolínkarbonyl)-1,4diazepan-l-yl]-9H-[2]benzopyrano[3,4-c]chinolín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom popísaným v príklade 1(d) z produktu zo stupňa (e). Surový produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu a metanolu 9 : 1 objemovo ako elučného činidla, rozpustí v dichlórmetáne a vyzráža toluénom. Získa sa žiadaná zlúčenina (40 %) vo forme žltej tuhej látky.
Rf 0,35 (CH2Cl2/MeOH/0,88NHg, 93:7:1 objemovo). MS m/z 490 (MH+). XH NMR (CDC13): δ 2,10 (2H, m), 3,16 (4H, m), 3,40 (2H, m), 3,65 (6H, m), 3,77 (2H, m), 3,98 (2H, m), 4,01 (3H, s), 4,35 (2H, S), 4,90 (1H, d), 5,30 (1H, d), 5,94 (1H, s), 7,05 (1H, s), 7,21 - 7,52 (4H, m). Analýza pre c27H3iN5°4· 0,2 toluén.0,5H20: vypočítané:C 65,98, H 6,55, N 13,55 %, nájdené: C 65,86, H 6,33, N 13,30 %.
Príklad 51
4-Amino-7-metoxy-2-[4-(4-morfolínkarbonyl)-1,4-diazepan-lyl]-5-fenyl-6-(2,2,2-trifluóretoxy)chinolín (a) Metylester kyseliny 4-metoxy-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzoovej
K zmesi metylesteru kyseliny izovanilovej (33,0 g, 0,18 mol) a uhličitanu draselného (41,4 g, 0,30 mol) v dimetyl-
formaide (100 ml) sa pridá roztok trifluóretyltrifluórmetán sulfonátu [Burdon et al., Tetrahedron 21, 1 (1965)] (65,0 g,
0,28 mol) v dichlórmetáne. Reakčná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti, odparí na objem 50 ml a rozdelí medzi éter a vodu. Organická vrstva sa premyje vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí. Tuhý zvyšok sa trituruje s hexánom. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme špinavobielej tuhej látky (42,55 g, 90 %).
Rr 0,47 (CHCI,). MS m/z 265 (MH+) .
(b) Kyselina 4-metoxy-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzoová
Produkt zo stupňa (a) (42,3 g, 0,16 mol) sa rozpustí v metanole (500 ml). K vzniknutému roztoku sa pridá 2M vodný roztok hydroxidu sodného (160 ml, 0,32 mol). Výsledná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 3 hodiny, potom 1 hodinu pri ’C a ochladí. Vzniknutý roztok sa skoncentruje za zníženého tlaku, zmieša s 2M kyselinou chlorovodikovou a extrahuje etylacetátom (3x). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarebnej tuhej látky (40,4 g, kvantitatívny výťažok).
Rr 0,13 (hexán/EtOAc, 1:1 objemovo). MS m/z 251 (MH+) .
(c) 2-[4' -Metoxy-3'-(2,2,2-trifluóretoxyfenyl)-4, 4-dimetyl-delta2-oxazolín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom popísa ným v príklade 3(a) z produktu zo stupňa (b). Získaný produkt sa prečistí na silikagéli za použitia zmesi dichlórme-
tánu a metanolu 95 : 5 objemovo ako elučného činidla. Získa sa žiadaná zlúčenina (80 %) vo forme bezfarebnej tuhej látky.
Rr 0,54 (EtOAc) . MS m/z 304 (MH+) .
(d) 2-[2-Jód-4'-metoxy-3'-(2,2,2-trifluóretoxyfenyl)]-4,4-di metyl-delta2-oxazolín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom popísa-
ným v príklade 3(b) zo zlúčeniny zo stupňa (c). Produkt sa prečistí na silikagéli za použitia zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 3 : 2 objemovo ako elučného činidla. Získa sa žiadaná zlúčenina (26 %) vo forme bezfarebnej tuhej látky. Rr 0,27 (EtOAc/hexán, 1:1 objemovo). MS m/z 430 (MH+) .
(e) 2-Jód-4-metoxy-3- (2,2,2-trifluóretoxy)benzonitril
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom popísaným v príklade 3(c) zo zlúčeniny zo stupňa (d). Získaný produkt sa trituruje so zmesou éteru a hexánu v pomere 1 : 3 objemovo. Získa sa žiadaná zlúčenina (97 %) vo forme bezfarebnej tuhej látky.
Rr 0,50 (EtOAc/hexán, 1:1 objemovo). MS m/z 358 (MH+) .
(f) 2-Jód-4-metoxy-6-nitro-3-(2,2,2-trifluóretoxy)- benzonitril
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom popísaným v príklade 3 (d) zo zlúčeniny zo stupňa (e). Získaný produkt sa trituruje s éterom. Získa sa žiadaná zlúčenina (61 %) vo forme bezfarebnej tuhej látky.
Rr 0,25 (EtOAc/hexán, 1:2 objemovo). MS m/z 403 (MH+) .
(g) 2-Amino-6-jód-4-metoxy-5-(2,2,2-trifluóretoxy)benzonitril
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom popísaným v príklade 49(c) z produktu zo stupňa (f) vo forme bezfarebnej tuhej látky.
Rf 0,74 (CH2Cl2/MeOH/0, 88NH3, 93:7:1 objemovo). MS m/z
373 (MH+) .
(h) 2-Jód-4-metoxy-6-{l-[4-(morfolín-4-karbonyl)-1,4-diazepan-l-yl]etylidénamino}-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzonitril
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom popísaným v príklade 1(c) zo zlúčeniny zo stupňa (g) a medziproduktu 4. Produkt sa prečistí na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 9 : 1 objemovo ako elučného činidla a potom prekryštalizovaním z etylacetátu. Získa sa žiadaná zlúčenina (64 %) vo forme bezfarebnej tuhej látky.
Rr 0,12 (EtOAc) . MS m/z 610 (MH+) .
(i) 4-Amino-5-jód-7-metoxy-2-[4-(4-morfolínkarbonyl)-1,4diazepan-l-yl]-6-(2,2,2-trifluóretoxy)chinolín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom popísaným v príklade 1(d) zo zlúčeniny zo stupňa (h). Produkt sa prečistí na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 9 : 1 objemovo ako elučného činidla. Získa sa žiadaná zlúčenina (20 %) vo forme bezfarebnej tuhej látky.
Rf 0,15 (CH2Cl2/MeOH, 9:1 objemovo). 1H NMR (CDC1.): S 2,06 (2H, m), 3,16 (4H, m), 3,32 (2H, m), 3,58 (2H, n), 3,65 (4H, »), 3,70 (2H, m), 3,90 (2H, m), 3,97 (3H, s), 4,37 (2H, t), 5,55 (2H, bs), 5,90 (1H, s), 7,05 (1H, bs).
(j) 4-Amino-7-metoxy-2-[4-(4-morfolinkarbonyl)-1,4-diazepan- l-yl] -5-fenyl-6- (2,2,2-trifluóretoxy)chinolín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom popísa ným v príklade l(a) zo zlúčeniny zo stupňa (i) a kyseliny fenylboronovej. Produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere
: 1 objemovo ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (55 %) vo forme peny.
Rf 0,12 (CH2Cl2/MeOH, 9:1 objemovo). MS m/z 560 (MH+). NMR (CDC13): 8 2,06 (2H, m), 3,16 (4H, m), 3,35 (2H, m), 3,55 - 3,80 (8H, m), 3,82 - 4,13 (9H, m), 5,70 (1H, s), 7,65 (1H, bs), 7,37 (2H, m), 7,45 (3H, m).
Príklad 52
2-Amino-6,7-dimetoxy-5-fenyl-2-(5,6,7, 8-tetrahydro-l,3,7- triazanaft-7-yl)chinazolín (a) l-Trityl-3-piperidón
Tritylchlorid (13,1 g, 47,0 mmol) sa pridá k miešanej suspenzii hydrochloridu 3-piperidónu (5,79 g, 42,7 mmol) a trietylamínu (14,9 ml, 107 mmol) v dichlórmetáne (100 ml). Reakčná zmes sa 16 hodín mieša pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti, prefiltruje a filtrát sa premyje postupne vodou a 5% kyselinou citrónovou, vysuší síranom horečnatým a odparí za zníženého tlaku. Po triturácii s pentánom sa získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarebnej tuhej
látky (4,8 g, 33 %).
Rf 0,23 (CH2Cl2/pentán, 2:3 objemovo). NMR (CDC13): δ 2,05 (2H, m), 2,35 (2H, m), 2,45 (2H, m), 2,85 (2H, s), 7,06 - 7,55 (15H, m).
(b) 4-(N,N-Dimetylmetylidén)-l-trityl-3-piperidón
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom popísaným v príklade 45(a) zo zlúčeniny zo stupňa (a). Po prekryštalizovaní z éteru sa získa žiadaný produkt (52 %) vo forme bezfarebnej tuhej látky.
Rf 0,23 (CH2Cl2/pentán, 2:3 objemovo). 1H NMR (CDC13): δ
2,35 (2H, t), 2,87 (2H, t), 2,97 (2H, s), 3,13 (6H, s), 7,13 (3H, m), 7,24 (7H, m), 7,50 (6H, m).
(c) 7-Trityl-(5,6,7,8-tetrahydro-l,3,7-triazanaftalén)
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom popísaným v príklade 45(b) z produktu zo stupňa (b). Produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu a éteru v pomere 9 : 1 objemovo ako elučného činidla. Získa sa žiadaná zlúčenina (51 %).
Rf 0,33 (CH2Cl2/étjer, 85:15 objemové). 1H NMR (CDClg): δ 2,60 (2H, t), 2,97 (2H, t), 3,58 (2H,.s), 7,06 - 7,37 (8H, m), 7,52 (7H, m), 8,45 (1H, s), 8,90 (1H, s).
(d) Hydrochlorid 5,6,7,8-tetrahydro-l,3,7-triazanaftalénu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom popísaným v príklade 45(c) zo zlúčeniny zo stupňa (c). Po prekryštalizovaní zo zmesi metanolu a éteru sa získa žiadaný produkt (65 %) vo forme oranžovej hygroskopickej tuhej látky. 1¼ NMR (DMSO-dg): δ 3,06 (2H, m), 3,40 (2H, m), 4,26 (2H, s), 8,68 (1H, s), 9,96 (2H, bs).
(e) 2-Amino-6,7-dimetoxy-5-fenyl-2-(5,6, 7, 8-tetrahydro-
1,3,7-triazanaft-7-yl)chinazolín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom popísaným v príklade 16(h) z produktu zo stupňa (d) a zlúčeniny z príkladu 16(g). Produkt sa prečistí chromatografiou na sili kagéli za použitia zmesi dichlórmetánu a éteru v pomere 95 :
objemovo ako elučného činidla. Získa sa žiadaná zlúčenina (36 %) vo forme peny.
Rf 0,16 (CH2Cl2/MeOH, 95:5 objemovo). MS m/z 415 (MH+).
XH NMR (CDC13): δ 2,90 (2H, m), 3,50 (3H, s), 4,00 (3H, s) ,
4,16 (2H, m), 4,65 (2H, bs), 5,05 (2H, s), 7,00 (1H, s),
7,38 (2H, m), 7,50 (3H, m), 8,50 (1H, s), 9,02 (1H, s). Analýza pre C23H22N6O2.0,3CH2Cl2: vypočítané: C 63,49, H 5,17, N 19,06 %, nájdené : C 63,56, H 5,20, N 18,97 %.
Príklad
100
4-Amino-6,7-dimetoxy-2-(4-metoxy-5,6,7,8-tetrahydro-l,3,7triazanaft-7-yl)-5-fenylchinazolin (a) 7-Benzyl-4-chlór-5,6,7,8-tetrahydro-l, 3, 7-triazanaftalén
7-Benzyl-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-l, 3,7-triazanaftalén [Ozdowska et al., Rocz. Chem.
Ann. Soc. Chim. Pol. 50,
1771 (1976)] (95,0 g, 15,9 mmol) sa forečnému. Reakčná zmes sa 1 hodinu pridá k oxychloridu foszohrieva pri 100 °C, ochladí a skoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozloží ladom. Po neutralizáci trahuje dichlórmetáno.
uhličitanom draselným sa produkt exOrganická vrstva sa premyje vodou, vysuší síranom horečnatým a odparí. Získa sa zlúčenina uve dená v nadpise vo forme hnedého oleja (3,33 g, 81 %).
Rf 0,45 (CH2Cl2/MeOH/0, 88NH3, 92:7:1 objemovo).
(b) 7-Benzyl-4-metoxy-5,6,7,8-tetrahydro-l,3,7-triazanaftalén
Sodík (380 mg, 16,5 mmol) sa po častiach pridá k metanolu (7 ml) . Výsledný roztok sa prikvapká k roztoku produktu zo stupňa (a) (3,3 g, 12,7 mmol) v tetrahydrofuráne (30 ml).
Reakčná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti a skoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi vodu a dichlórmetán. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú za zníženého tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme hnedého oleja (3,1 g, 95 %).
Rf 0,64 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 92:7:1 objemovo).
(c) 4-Metoxy-5,6,7,8-tetrahydro-l,3,7-triazanaftalén
101
K roztoku produktu zo stupňa (b) (3,1 g, 12,0 mmol) v etanole (40 ml) sa pridá hydroxid paládnatý (20% hmotnostné, 614 mg). Vzniknutá zmes sa 18 hodín hydrogenuje za tlaku 345 kPa a potom sa k nej pridá ďalšia dávka etanolu (40 ml) a hydroxidu paládnatého (614 mg) a v hydrogenácii sa pokračuje ďalších 18 hodín. Výsledná zmes sa prefiltruje, filtrát sa odparí za zníženého tlaku a zyvšok sa podrobí chromatografii na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 90 : 10 objemovo ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme svetlooranžového oleja
(1,09 g, 55 %) .
Rr 0,06 (CH.Cl./MeOH, 95:5 objemovo). MS m/z 166 (MH+) .
(d) 4-Amino-6,7-dimetoxy-2-(4-metoxy-5, 6, 7,8-tetrahydro-
1,3,7-triazanaft-7-yl)-5-fenylchinazolín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom popísaným v príklade 16(h) z produktu zo stupňa (c) a zlúčeniny z príkladu 16(g) za prítomnosti 1 molového ekvivalentu chloridu amónneho. Produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi etylacetátu ako elučného činidla.
Získa sa uvedená v nadpise (10 %) zlúčenina vo forme peny.
Rf 0,42 (EtOAc/MeOH, 95:5 objemovo). MS m/z 445 (MH+). NMR (CDC13): S 2,74 (2H, t), 3,48 (3H, s), 3,98 (3H, s), 4,00 (3H, s), 4,10 (2H, t), 4,61 (2H, bs), 4,95 (2H, s), 6,97 (1H, s), 7,8 (2H, m), 7,50 (3H, m), 8,57 (1H, s). Analýza pre C24H24N6O3.0,2EtOAc.0,3H2O: vypočítané: C 63,71, H 5,65, N 17,98 %, nájdené : C 63,88, H 5,59, N 17,82 %.
102
Príklad 54
4-Amino-6,7-dimetoxy-2-[6-(2-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridyl)]-5-fenylchinazolín (a) Hyrochlorid 2-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridínu
Zmes hydrobromidu 3-bróm-4-piperidónu [Scarponi et al., Farmaco, Ed. Sci. 43, 575 (1988)] (2,58 g, 0,01 mol) a tioacetamidu (940 mg, 0,013 mol) v etanole (100 ml) sa 3 hodiny zohrieva pri spätnom toku, ochladí a odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa trituruje s acetónom. Získaná tuhá látka sa rozpustí vo vode a vodný roztok sa premyje etylacetátom (3x). Vodná fáza sa zalkalizuje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a extrahuje etylacetátom (5x). Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a prečistia chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetá-
nu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 9 0 : 10 : 1 objemovo ako elučného činidla. Získaný produkt sa reakciou s chlorovodíkom v éteri premení na hydrochloridovú sol. Táto soľ sa odfiltruje a vysuší za vákua. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej tuhej látky (380 mg, 20 %).
Rf 0,67 (CHsClf/MeOH/0,88NH3, 90:10:1 objemovo). MS m/z
155 (MH+) .
(b) 4-Amino-6,7-dimetoxy-2-[6-(2-metyl-4, 5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridyl)]-5-fenylchinazolín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom popísaným v príklade 16(h) z produktu zo stupňa (a) a zlúčeniny z
103 príkladu 16(g). Získaný produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi etylacetátu ako elučného činidla a potom trituráciou s éterom. Získa sa žiadaná zlúčenina (11 %) vo forme tuhej látky.
Rf 0,24 (EtOAc). MS m/z 434 (MH+). XH NMR (CDC13)í 8 2,66 (3H, s), 2,90 (2H, t), 3,50 (3H, s), 3,97 (3H, s), 4,16 (2H, t), 4,61 (2H, bs), 4,97 (2H, s), 6,95 (1H, s), 7,38 (2H, m),
7,48 (3H, m).
Príklad 55
Zlúčenina z príkladu 17 sa podrobila skúške s kontrak tilnou odpoveďou ľudskej prostaty popísanej vyššie a zistilo sa, že jej hodnota pA2 je 8,5.

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Chinolíny a chinazolíny všeobecného vzorca I (I)
    R1 predstavuje alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je poprípade substituovaná jedným alebo viacerými atómami fluóru;
    R2 predstavuje atóm vodíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je poprípade substituovaná jedným alebo viacerými atómami fluóru;
    R3 predstavuje jednu alebo viac skupín, z ktorých každá je nezávisle zvolená zo súboru zahŕňajúceho vodík, halogén, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a skupinu C F-,; alebo
    R2 a jedna skupina vo význame R3 môžu dohromady predstavovať skupinu -OCH2-, ktorej metylénskupina je naviazaná v polohe orto pendantného fenylového kruhu;
    R4 predstavuje stvor-, päť- alebo šesťčlánkový heterocyklický kruh obsahujúci 1 alebo 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho dusík, kyslík a síru; pričom tento
    105 heterocyklický kruh je poprípade prikondenzovaný k benzénovému kruhu alebo k päť- alebo šesťčlánkovému heterocyklickému kruhu obsahujúcemu 1 alebo 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho dusík, kyslík a síru, pričom taký kruhový systém je ako celok poprípade substituovaný jednou alebo viacerými skupinami nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén, skupinu SO2NR8R9 a NHSO:-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, a keď je členom kruhového systému atóm síry, môže byť substituovaný jedným alebo dvoma atómami kyslíka;
    R8 a R9 predstavuje každý nezávisle atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
    X predstavuje skupinu CH alebo dusík; a
    L chýba alebo predstavuje cyklickú skupinu všeobecného vzorca la la kde atóm dusíka N je naviazaný v polohe 2 chinolínového alebo chinazolínového kruhu;
    chýba alebo predstavuje skupinu CO alebo SO2;
    Z predstavuje skupinu CH alebo dusík;
    106 m predstavuje číslo 1 alebo 2, alebo keď Z predstavuje skupinu CH, môže predstavovať aj číslo 0; a n predstavuje číslo 1, 2 alebo 3;
    pričom súčet m + n je 2, 3, 4 alebo 5;
    alebo L predstavuje skupinu všeobecného vzorca Ib (Ib) atóm dusíka N je naviazaný v polohe 2 chinolínového alebo chinazolínového kruhu;
    A' má význam uvedený vyššie pre A;
    Z' má význam uvedený vyššie pre Z;
    R6 a R7 predstavuje každý nezávisle vodík alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; a predstavuje číslo 1, 2 alebo 3, alebo keď Z' predstavuje skupinu CH, môže predstavovať aj číslo 0;
    a ich farmaceutický vhodné soli.
  2. 2. Chinolíny a chinazolíny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R1 predstavuje metoxyskupinu.
    107
  3. 3. Chinolíny a chinazoliny podía nároku 1 alebo 2 všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje metoxyskupinu.
  4. 4. Chinolíny a chinazoliny podlá nároku 1 alebo 2 všeobecného vzorca I, kde R2 a jedna zo skupín vo význame R3 dohromady predstavuje skupinu vzorca -OCH2-.
  5. 5. Chinolíny a chinazoliny podía niektorého z predchádzajúcich nárokov všeobecného vzorca I, kde R3 predstavuje atóm vodíka alebo 4-fluórskupinu.
  6. 6. Chinolíny a chinazoliny podía niektorého z predchádzajúcich nárokov všeobecného vzorca I, kde R4 predstavuje skupinu vzorca II, III, IV, V alebo VI kde predstavuje skupinu vzorca 0, CH;, SO:, NR5 alebo
    CHF a
    R5 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka.
  7. 7. Chinolíny a chinazoliny podía nároku 6 všeobecného vzorca I, kde R4 predstavuje skupinu vzorca II.
    108
  8. 8. Chinolíny a chinazolíny podía nároku 7 všeobecného vzorca I, kde Y predstavuje atóm kyslíka.
  9. 9. Chinolíny a chinazolíny podlá niektorého z predchádzajúcich nárokov všeobecného vzorca I, kde L chýba alebo predstavuje skupinu vzorca VII
  10. 10. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje chinolín alebo chinazolín všeobecného vzorca I podía nároku 1 alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ v zmesi s farmaceutický vhodným adjuvans, riedidlom alebo nosičom.
  11. 11. Chinolíny a chinazolíny podía nároku 1 alebo ich farmaceutický vhodné soli na použitie ako farmaceutické činidlá.
  12. 12. Použitie chinolínov a chinazolínov všeobecného vzorca I podlá nároku 1 alebo ich farmaceutický vhodných solí pri výrobe liečiva na liečenie benígnej hyperplázie prostaty.
  13. 13. Chinolíny a chinazolíny podía nároku 1 všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický vhodné soli na použitie pri liečení benígnej hyperplázie prostaty.
    109
  14. 14. Spôsob výroby chinolínov a chinazolínov všeobecného vzorca I podlá nároku 1 alebo ich farmaceutický vhodných solí, vyznačujúci sa tým , že (a) keď X predstavuje skupinu CH, cyklizuje sa zlúčenina všeobecného vzorca X (X) kde R1 až R4 a L majú význam uvedený v nároku 1;
    (b) keď A alebo A' je prítomný a Z alebo Z' predstavuje dusík, nechá sa reagovať podlá toho, ak je to vhodné, zlúčenina všeobecného vzorca XlIIa alebo XlIIb (XlIIa) (XlIIb) kde R1 až R3, R6, R7, X, m, n, a p majú vyššie význam uvedený v nároku 1;
    so zlúčeninou všeobecného vzorca XIV
    110 kde
    R4-A' -Lg (XIV)
    R4 má význam uvedený v nároku 1;
    A' predstavuje skupinu CO alebo SO2; a
    Lg predstavuje odstupujúcu skupinu;
    (c) zlúčenina všeobecného vzorca XVIII (XVIII) kde R1, R2, R4, X a L majú význam uvedený v nároku 1; sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca XIX (XIX) kde R3 má význam uvedený v nároku 1; alebo (d) keď X predstavuje atóm dusíka, nechá sa reagovať zlúčenina všeobecného vzorca XXII
    111 (XXII) kde R1 až R3 majú význam uvedený v nároku 1;
    so zlúčeninou všeobecného vzorca XXIIIa alebo XXIIIb, podlá toho, ak je to vhodné xxma
    TO,
    XXHIb kde R4, R6, R7, A, A',
    Z, Z', m, n, a p majú význam uvedený v nároku 1;
    (e) keď A alebo Ά.' predstavuje skupinu CO, nechá sa re- agovať zlúčenina všeobecného vzorca XXVIIla alebo XXVIIIb, podlá toho, ak je to vhodné
    XXVina
    XXVHIb
    112 kde R1 až R3, R6, R7, X, Z, Z', m, n, a p majú význam uvedený v nároku 1; a Lg predstavuje odstupujúcu skupinu, so zlúčeninou všeobecného vzorca (XXIX)
    HR4a (XXIX) kde R4a predstavuje skupiny uvedené v nároku 1 pre R4, ktoré v kruhu obsahujú nukleofilný dusíkový atóm, pričom tento nukleofilný dusíkový atóm je naviazaný na atóm vodíka;
    (f) zlúčenina všeobecného vzorca I, kde L predstavuje cyklickú skupinu všeobecného vzorca la, sa premení na príslušnú zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde L predstavuje re ťazec všeobecného vzorca Ib, kde R6 a R7 predstavuje každý atóm vodíka, pôsobením silnej (g) keď A alebo A' chýba dusíka, zlúčenina všeobecného definovaného vyššie, sa nechá becného vzorca XXX zásady;
    a Z alebo Z' predstavuje atóm vzorca XlIIa alebo XlIIb, reagovať so zlúčeninou všeo-
    R4-Hal (XXX) kde R4 má význam uvedený v nároku 1 a Hal predstavuje atóm halogénu naviazaný na kruhu; alebo (h) keď R2 a jedna zo skupín vo význame R3 dohromady predstavujú skupinu -OCH2-, cyklizuje sa zlúčenina všeobecného vzorca XXXI (XXXI)
    113 kde R1, R4, X a L majú význam uvedený v nároku 1 a R3a má rovnaký význam ako R3 v nároku 1, pričom však R2 a R3a dohromady nepredstavujú skupinu -OCH2~;
    a ak je to žiaduce alebo nevyhnutné, premení sa výsledná zlúčenina všeobecného vzorca I na svoju farmaceutický vhodnú sol alebo sa farmaceutický vhodná sol zlúčeniny všeobecného vzorca I premení na voľnú zlúčeninu.
  15. 15. Zlúčeniny vzorca X, XlIIa, XlIIb, XVIII, XXII,
    XXVIIIa, XXVIIIb a XXXI definované v nároku 12.
SK816-98A 1995-12-23 1996-12-05 Quinoline and quinazoline compounds useful in therapy SK81698A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9526546.8A GB9526546D0 (en) 1995-12-23 1995-12-23 Compounds useful in therapy
PCT/EP1996/005609 WO1997023462A1 (en) 1995-12-23 1996-12-05 Quinoline and quinazoline compounds useful in therapy

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK81698A3 true SK81698A3 (en) 2000-04-10

Family

ID=10786091

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK816-98A SK81698A3 (en) 1995-12-23 1996-12-05 Quinoline and quinazoline compounds useful in therapy

Country Status (34)

Country Link
US (3) US6103738A (sk)
EP (1) EP0877734B1 (sk)
JP (1) JP3070958B2 (sk)
KR (1) KR19990076693A (sk)
AP (1) AP715A (sk)
AR (1) AR005166A1 (sk)
AT (1) ATE194598T1 (sk)
AU (1) AU708979B2 (sk)
BG (1) BG102559A (sk)
BR (1) BR9612263A (sk)
CA (1) CA2236814C (sk)
CO (1) CO4480106A1 (sk)
CZ (1) CZ197698A3 (sk)
DE (1) DE69609353T2 (sk)
DK (1) DK0877734T3 (sk)
ES (1) ES2151192T3 (sk)
GB (1) GB9526546D0 (sk)
GR (1) GR3034225T3 (sk)
HN (1) HN1996000082A (sk)
HR (1) HRP960616A2 (sk)
HU (1) HUP9903560A3 (sk)
IS (1) IS4731A (sk)
MA (1) MA26414A1 (sk)
NO (1) NO982913L (sk)
NZ (1) NZ325248A (sk)
OA (1) OA10703A (sk)
PL (1) PL327610A1 (sk)
PT (1) PT877734E (sk)
SK (1) SK81698A3 (sk)
TN (1) TNSN96161A1 (sk)
TR (1) TR199801195T2 (sk)
WO (1) WO1997023462A1 (sk)
YU (1) YU68896A (sk)
ZA (1) ZA9610784B (sk)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ325248A (en) * 1995-12-23 1999-09-29 Pfizer Res & Dev Quinoline and quinazoline compounds useful in therapy
GB9700504D0 (en) * 1997-01-11 1997-02-26 Pfizer Ltd Pharmaceutical compounds
GB9708917D0 (en) * 1997-05-01 1997-06-25 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9711220D0 (en) * 1997-05-30 1997-07-23 Isis Innovation Antiarrhythmic agents
GB9711650D0 (en) * 1997-06-05 1997-07-30 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
ES2251512T3 (es) * 2000-08-31 2006-05-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de quinazolina como antagonista adrenergicos alfa-1.
BR0116662A (pt) * 2001-01-02 2003-09-23 Hoffmann La Roche Derivados de quinazolona como antagonistas receptores alfa 1a/b adrenérgicos
US6900220B2 (en) 2001-01-02 2005-05-31 Syntex (U.S.A.) Llc Quinazolone derivatives as alpha 1A/B adrenergic receptor antagonists
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
US6734303B2 (en) 2001-05-18 2004-05-11 Pfizer Inc. Process for the production of quinazolines
GB0206033D0 (en) 2002-03-14 2002-04-24 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
AU2003249212C1 (en) * 2002-07-15 2011-10-27 Symphony Evolution, Inc. Receptor-type kinase modulators and methods of use
BR0314759A (pt) 2002-09-26 2005-07-26 Pfizer Derivados de pirazol
BRPI0409611A (pt) 2003-04-23 2006-04-18 Glaxo Group Ltd derivados de piperazina e uso dos mesmos para o tratamento de doenças neurológicas e psiquiátricas
US20050124562A1 (en) * 2003-09-23 2005-06-09 Joseph Guiles Bis-quinazoline compounds for the treatment of bacterial infections
ES2371383T3 (es) 2003-09-26 2011-12-30 Exelixis, Inc. N-[3-fluoro-4-({6-(metiloxi)-7-[(3-morfolin-4-ilpropil)oxi]quinolin-4-il}oxi)fenil]-n'-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxamida para el tratamiento del cáncer.
CA2810655C (en) 2004-06-24 2013-12-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
EP3708564A1 (en) 2005-12-28 2020-09-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated A solid form of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
US20080279909A1 (en) * 2006-05-12 2008-11-13 Cleek Robert L Immobilized Biologically Active Entities Having A High Degree of Biological Activity Following Sterilization
US9114194B2 (en) * 2006-05-12 2015-08-25 W. L. Gore & Associates, Inc. Immobilized biologically active entities having high biological activity following mechanical manipulation
US8986713B2 (en) * 2006-05-12 2015-03-24 W. L. Gore & Associates, Inc. Medical device capable of being compacted and expanded having anti-thrombin III binding activity
US8496953B2 (en) * 2006-05-12 2013-07-30 W. L. Gore & Associates, Inc. Immobilized biologically active entities having a high degree of biological activity following sterilization
US8021677B2 (en) 2006-05-12 2011-09-20 Gore Enterprise Holdings, Inc. Immobilized biologically active entities having a high degree of biological activity
JP5577104B2 (ja) * 2007-03-14 2014-08-20 エクセリクシス パテント カンパニー エルエルシー ヘッジホッグ経路の阻害剤
ES2404076T3 (es) 2008-11-14 2013-05-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados quinazolina como antagonistas del receptor de NK3
CN110818633A (zh) 2009-01-16 2020-02-21 埃克塞里艾克西斯公司 一种苹果酸盐及其晶型
KR101852173B1 (ko) 2009-03-20 2018-04-27 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자의 조정자의 제조 방법
EP2421857B1 (en) * 2009-03-23 2013-08-28 Cipla Limited Process for the preparation of doxazosin and salts thereof
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
LT3575288T (lt) 2009-09-03 2021-12-10 Bristol-Myers Squibb Company Chinazolinai kaip kalio jonų kanalų inhibitoriai
US8591932B2 (en) 2009-09-17 2013-11-26 W. L. Gore & Associates, Inc. Heparin entities and methods of use
BR112013023241B1 (pt) 2011-03-11 2019-07-02 W. L. Gore & Associates, Inc. Molécula de polímero catiônico hiper ramificado e dispositivo
US20140309184A1 (en) * 2011-09-21 2014-10-16 University Of South Alabama Methods and compositions for the treatment of ovarian cancer
CN104470518A (zh) 2012-02-27 2015-03-25 沃泰克斯药物股份有限公司 药物组合物及其施用
RU2695815C9 (ru) * 2014-03-24 2019-10-28 Гуандун Чжуншэн Фармасьютикал Ко., Лтд Хинолиновые производные в качестве ингибиторов smo
JP6746569B2 (ja) 2014-10-07 2020-08-26 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子のモジュレーターの共結晶
EP3939591A1 (en) 2016-06-27 2022-01-19 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Quinazoline and indole compounds to treat medical disorders

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR79603B (sk) * 1982-07-24 1984-10-31 Pfizer
GB8506174D0 (en) * 1985-03-09 1985-04-11 Pfizer Ltd 4-amino-6 7-dimethoxy-2-piperazin-1-ylquinazoline derivatives
GB8814458D0 (en) * 1988-06-17 1988-07-20 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
NZ325248A (en) * 1995-12-23 1999-09-29 Pfizer Res & Dev Quinoline and quinazoline compounds useful in therapy

Also Published As

Publication number Publication date
NO982913D0 (no) 1998-06-22
TNSN96161A1 (fr) 2005-03-15
CO4480106A1 (es) 1997-07-09
US20020049322A1 (en) 2002-04-25
US6750214B2 (en) 2004-06-15
JP3070958B2 (ja) 2000-07-31
AU1371997A (en) 1997-07-17
KR19990076693A (ko) 1999-10-15
EP0877734B1 (en) 2000-07-12
NZ325248A (en) 1999-09-29
HN1996000082A (es) 1997-06-30
AP9600900A0 (en) 1997-01-31
HUP9903560A2 (hu) 2000-05-28
AU708979B2 (en) 1999-08-19
DE69609353D1 (de) 2000-08-17
US20030220332A1 (en) 2003-11-27
HUP9903560A3 (en) 2000-07-28
AP715A (en) 1998-12-30
JPH11501668A (ja) 1999-02-09
NO982913L (no) 1998-07-30
HRP960616A2 (en) 1998-06-30
ES2151192T3 (es) 2000-12-16
ZA9610784B (en) 1998-06-22
DE69609353T2 (de) 2000-12-07
US6103738A (en) 2000-08-15
GB9526546D0 (en) 1996-02-28
MA26414A1 (fr) 2004-12-20
CZ197698A3 (cs) 1999-03-17
PL327610A1 (en) 1998-12-21
AR005166A1 (es) 1999-04-14
DK0877734T3 (da) 2000-11-20
ATE194598T1 (de) 2000-07-15
EP0877734A1 (en) 1998-11-18
BG102559A (en) 1999-03-31
CA2236814C (en) 2001-09-18
GR3034225T3 (en) 2000-12-29
PT877734E (pt) 2000-12-29
IS4731A (is) 1998-04-29
CA2236814A1 (en) 1997-07-03
OA10703A (en) 2002-11-28
BR9612263A (pt) 1999-07-13
TR199801195T2 (xx) 1998-10-21
US6642242B2 (en) 2003-11-04
YU68896A (sh) 1999-07-28
WO1997023462A1 (en) 1997-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK81698A3 (en) Quinoline and quinazoline compounds useful in therapy
SK284779B6 (sk) Chinolíny a chinazolíny, spôsob ich výroby, medziprodukty na ich výrobu, ich použitie a farmaceutické prostriedky na ich báze
DE60110844T2 (de) Chinazolone derivate als alfa 1a/b adrenozeptor antagonisten
JP3163281B2 (ja) 療法において有用なキノリンおよびキナゾリン
US6649620B2 (en) Quinoline and quinazoline compounds useful in therapy
US7091200B2 (en) Quinazolone derivatives as alpha 1A/B adrenergic receptor antagonists
MXPA98005122A (en) Compounds of quinoline and quinazoline useful in tera
MXPA98003607A (en) Compounds of quinoline and quinazoline useful in tera