CZ197698A3 - Chinoliny a chinazoliny, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, jejich použití a farmaceutické prostředky na jejich bázi - Google Patents
Chinoliny a chinazoliny, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, jejich použití a farmaceutické prostředky na jejich bázi Download PDFInfo
- Publication number
- CZ197698A3 CZ197698A3 CZ981976A CZ197698A CZ197698A3 CZ 197698 A3 CZ197698 A3 CZ 197698A3 CZ 981976 A CZ981976 A CZ 981976A CZ 197698 A CZ197698 A CZ 197698A CZ 197698 A3 CZ197698 A3 CZ 197698A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- volume
- title compound
- mixture
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 70
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 title claims description 13
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 title claims description 12
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 374
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims abstract description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001963 4 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 555
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 390
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 261
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 146
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 136
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 134
- 239000000047 product Substances 0.000 description 125
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 115
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 102
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 101
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 97
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 96
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 78
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 78
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 75
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 65
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 65
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 62
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 53
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 52
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 51
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 48
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 48
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 43
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 40
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 36
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 35
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 32
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 28
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 27
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 21
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 20
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 20
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 13
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 12
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- XMWFMEYDRNJSOO-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)N1CCOCC1 XMWFMEYDRNJSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 4
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 244000309464 bull Species 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- JLCICVVNZVKQPI-UHFFFAOYSA-L sodium dithionate hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)S([O-])(=O)=O JLCICVVNZVKQPI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- UJJLJRQIPMGXEZ-UHFFFAOYSA-N tetrahydro-2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCO1 UJJLJRQIPMGXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 water Chemical compound 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTKFFDVKQFPFLC-UHFFFAOYSA-N 2-(1,4-diazepan-1-yl)-6,7-dimethoxy-5-phenylquinolin-4-amine Chemical compound COC=1C(OC)=CC2=NC(N3CCNCCC3)=CC(N)=C2C=1C1=CC=CC=C1 WTKFFDVKQFPFLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJZQXXNPYCVOEK-UHFFFAOYSA-N 2-(6,8-dihydro-5h-pyrido[3,4-d]pyrimidin-7-yl)-6,7-dimethoxy-5-phenyl-1h-quinazolin-2-amine Chemical compound COC=1C(OC)=CC=2NC(N)(N3CC4=NC=NC=C4CC3)N=CC=2C=1C1=CC=CC=C1 FJZQXXNPYCVOEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLRGLRXVHSTMJJ-UHFFFAOYSA-N 2-(7,8-dihydro-5h-1,6-naphthyridin-6-yl)-6,7-dimethoxy-5-(2-methoxyphenyl)quinazolin-4-amine Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1=C(OC)C(OC)=CC2=NC(N3CC4=CC=CN=C4CC3)=NC(N)=C12 KLRGLRXVHSTMJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSWKWGBSHIUZEQ-UHFFFAOYSA-N 2-(7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl)-6,7-dimethoxy-5-phenylquinazolin-4-amine Chemical compound COC=1C(OC)=CC2=NC(N3CC4=CN=CN=C4CC3)=NC(N)=C2C=1C1=CC=CC=C1 DSWKWGBSHIUZEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWZFDRYYHHAVEZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6,7-dimethoxy-5-phenylquinazolin-4-amine Chemical compound COC=1C(OC)=CC2=NC(Cl)=NC(N)=C2C=1C1=CC=CC=C1 ZWZFDRYYHHAVEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C=C1 LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCSPGYISMLEBLZ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-(2,2,2-trifluoroethoxy)benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1OCC(F)(F)F HCSPGYISMLEBLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical class C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUQKGOGOZWDEOG-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-2-(4-methoxy-6,8-dihydro-5h-pyrido[3,4-d]pyrimidin-7-yl)-5-phenylquinazolin-4-amine Chemical compound COC=1C(OC)=CC2=NC(N3CC4=C(C(=NC=N4)OC)CC3)=NC(N)=C2C=1C1=CC=CC=C1 UUQKGOGOZWDEOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 2
- 108010066551 Cholestenone 5 alpha-Reductase Proteins 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- SJRDOMZLPCNUMD-KRWDZBQOSA-N [(3s)-1-(4-amino-6,7-dimethoxy-5-phenylquinazolin-2-yl)pyrrolidin-3-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound COC=1C(OC)=CC2=NC(N3C[C@H](CC3)C(=O)N3CCOCC3)=NC(N)=C2C=1C1=CC=CC=C1 SJRDOMZLPCNUMD-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- RBMVHBJWYBGSEJ-UHFFFAOYSA-N [4-(4-amino-11-methoxy-9h-isochromeno[3,4-c]quinolin-2-yl)-1,4-diazepan-1-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C=1C2=C3C4=CC(OC)=CCC4=COC3=CN=C2C(N)=CC=1N(CC1)CCCN1C(=O)N1CCOCC1 RBMVHBJWYBGSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGYLYWQPBOEYED-UHFFFAOYSA-N [4-(4-amino-6,7-dimethoxy-5-phenylquinazolin-2-yl)-1,4-diazepan-1-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound COC=1C(OC)=CC2=NC(N3CCN(CCC3)C(=O)N3CCOCC3)=NC(N)=C2C=1C1=CC=CC=C1 QGYLYWQPBOEYED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZZNHPNYJFVVCZ-UHFFFAOYSA-N [4-(4-amino-6,7-dimethoxy-5-phenylquinolin-2-yl)-1,4-diazepan-1-yl]-(furan-2-yl)methanone Chemical compound COC=1C(OC)=CC2=NC(N3CCN(CCC3)C(=O)C=3OC=CC=3)=CC(N)=C2C=1C1=CC=CC=C1 SZZNHPNYJFVVCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNXZLEQAINXOLS-UHFFFAOYSA-N [4-(4-amino-6,7-dimethoxy-5-phenylquinolin-2-yl)-1,4-diazepan-1-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound COC=1C(OC)=CC2=NC(N3CCN(CCC3)C(=O)N3CCOCC3)=CC(N)=C2C=1C1=CC=CC=C1 GNXZLEQAINXOLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OABZTSWTSHNOIR-UHFFFAOYSA-N [4-(4-amino-7-methoxy-5-phenylquinolin-2-yl)-1,4-diazepan-1-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C=12C(N)=CC(N3CCN(CCC3)C(=O)N3CCOCC3)=NC2=CC(OC)=CC=1C1=CC=CC=C1 OABZTSWTSHNOIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLCKPHNEEIQNAZ-UHFFFAOYSA-N [4-[4-amino-5-(2-chlorophenyl)-7-methoxyquinolin-2-yl]-1,4-diazepan-1-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C=12C(N)=CC(N3CCN(CCC3)C(=O)N3CCOCC3)=NC2=CC(OC)=CC=1C1=CC=CC=C1Cl XLCKPHNEEIQNAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJTURBCQTRFDSJ-UHFFFAOYSA-N [4-[4-amino-5-(4-chlorophenyl)-6,7-dimethoxyquinolin-2-yl]-1,4-diazepan-1-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound COC=1C(OC)=CC2=NC(N3CCN(CCC3)C(=O)N3CCOCC3)=CC(N)=C2C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 XJTURBCQTRFDSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVCQMDFXIVQRLS-UHFFFAOYSA-N [4-[4-amino-5-(4-fluorophenyl)-6,7-dimethoxyquinazolin-2-yl]-1,4-diazepan-1-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound COC=1C(OC)=CC2=NC(N3CCN(CCC3)C(=O)N3CCOCC3)=NC(N)=C2C=1C1=CC=C(F)C=C1 WVCQMDFXIVQRLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGWQMPNXKRMCQY-UHFFFAOYSA-N [4-[4-amino-7-methoxy-5-phenyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)quinolin-2-yl]-1,4-diazepan-1-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound FC(F)(F)COC=1C(OC)=CC2=NC(N3CCN(CCC3)C(=O)N3CCOCC3)=CC(N)=C2C=1C1=CC=CC=C1 QGWQMPNXKRMCQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzenecarbonitrile Natural products N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N ***e Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 230000009989 contractile response Effects 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- DYIRRTHNXPHLAZ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-amino-6,7-dimethoxy-5-phenylquinazolin-2-yl)-1,3-dihydroisoindol-4-yl]methanesulfonamide Chemical compound COC=1C(OC)=CC2=NC(N3CC4=C(NS(C)(=O)=O)C=CC=C4C3)=NC(N)=C2C=1C1=CC=CC=C1 DYIRRTHNXPHLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M sodium cyanate Chemical compound [Na]OC#N ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical compound NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 2
- IOWGHQGLUMEZKG-UHFFFAOYSA-N (2-bromophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1Br IOWGHQGLUMEZKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRCMGJCFMJBHQC-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1Cl RRCMGJCFMJBHQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROEQGIFOWRQYHD-UHFFFAOYSA-N (2-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1B(O)O ROEQGIFOWRQYHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKYRKAIKWFHQHM-UHFFFAOYSA-N (3,5-dichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 DKYRKAIKWFHQHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDEAGACSNFSZCU-UHFFFAOYSA-N (3-chlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SDEAGACSNFSZCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNXQDJCZSVHEIW-UHFFFAOYSA-N (3-fluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(F)=C1 KNXQDJCZSVHEIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAYQIZIAYYNFCS-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CAYQIZIAYYNFCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOAAEKKFGLPLLU-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(B(O)O)C=C1 VOAAEKKFGLPLLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARCSZHIPWBDSGJ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydro-1,6-naphthyridine Chemical compound C1=NC=C2CCCNC2=C1 ARCSZHIPWBDSGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFODCIWEQMGWCT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CNCC2=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C21 HFODCIWEQMGWCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXXJGLYULLFVJR-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepan-1-yl(morpholin-4-yl)methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCNCCN1C(=O)N1CCOCC1 CXXJGLYULLFVJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMCOILQJHTAEY-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzyl-1,4-diazepan-1-yl)ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCCN1CC1=CC=CC=C1 QEMCOILQJHTAEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDPWSCVAKGHYJV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(morpholine-4-carbonyl)-1,4-diazepan-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCCN1C(=O)N1CCOCC1 PDPWSCVAKGHYJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZSYGJNFCREHMD-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1Br LZSYGJNFCREHMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQQSYPZAPHRXRY-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyazetidine Chemical compound ON1CCC1 ZQQSYPZAPHRXRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCKNAJXCHMACDN-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound CN1CCC(C(O)=O)CC1 HCKNAJXCHMACDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXFHHQINUILDQI-UHFFFAOYSA-N 1-tritylpiperidin-3-one Chemical compound C1C(=O)CCCN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YXFHHQINUILDQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- RTMMSCJWQYWMNK-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)COS(=O)(=O)C(F)(F)F RTMMSCJWQYWMNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIEAAARUUJGZGF-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichloroquinazoline Chemical compound ClC1=CC=CC2=NC(Cl)=NC(Cl)=C21 PIEAAARUUJGZGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUVAFESVBNPKFV-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-iodo-6,7-dimethoxyquinazoline Chemical compound ClC1=NC(Cl)=C2C(I)=C(OC)C(OC)=CC2=N1 PUVAFESVBNPKFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPKJEQVHEDUCJQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6,7-dimethoxy-5-nitroquinazoline Chemical compound ClC1=NC(Cl)=C2C([N+]([O-])=O)=C(OC)C(OC)=CC2=N1 HPKJEQVHEDUCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIOPVMBVEGLJEK-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6,7-dimethoxy-5-phenylquinazoline Chemical compound COC=1C(OC)=CC2=NC(Cl)=NC(Cl)=C2C=1C1=CC=CC=C1 FIOPVMBVEGLJEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFOVPACRYVLGLU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-4-methoxy-6-[1-[4-(morpholine-4-carbonyl)-1,4-diazepan-1-yl]ethylideneamino]benzonitrile Chemical compound N#CC=1C(C=2C(=CC=CC=2)Cl)=CC(OC)=CC=1N=C(C)N(CC1)CCCN1C(=O)N1CCOCC1 DFOVPACRYVLGLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWPNXMHJCYVSOT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-4-methoxy-6-nitrobenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(OC)=CC(C=2C(=CC=CC=2)Cl)=C1C#N HWPNXMHJCYVSOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSKRHJYXXQQAHD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-6,7-dimethoxy-5-phenylquinazolin-2-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-7-sulfonamide Chemical compound COC=1C(OC)=CC2=NC(N3CC4=CC(=CC=C4CC3)S(N)(=O)=O)=NC(N)=C2C=1C1=CC=CC=C1 GSKRHJYXXQQAHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYPHEISXLHMNP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzyl-1,4-diazepan-1-yl)-6,7-dimethoxy-5-phenylquinolin-4-amine Chemical compound COC=1C(OC)=CC2=NC(N3CCN(CC=4C=CC=CC=4)CCC3)=CC(N)=C2C=1C1=CC=CC=C1 XLYPHEISXLHMNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNVNHOQJUNNANO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-3,4-dimethoxy-6-nitrobenzonitrile Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=C(C#N)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1OC PNVNHOQJUNNANO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZMEPWNLSBSCW-UHFFFAOYSA-N 2-(7,8-dihydro-5h-1,6-naphthyridin-6-yl)-5-iodo-6,7-dimethoxyquinazolin-4-amine Chemical compound C1CC2=NC=CC=C2CN1C1=NC(N)=C(C(I)=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 QGZMEPWNLSBSCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOAWRVQOGGMPTF-UHFFFAOYSA-N 2-(7,8-dihydro-5h-1,6-naphthyridin-6-yl)-6,7-dimethoxy-5-phenylquinazolin-4-amine Chemical compound COC=1C(OC)=CC2=NC(N3CC4=CC=CN=C4CC3)=NC(N)=C2C=1C1=CC=CC=C1 NOAWRVQOGGMPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQMNPRIKROPMKZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-methoxy-5-phenylmethoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC(N)=C(C#N)C=C1OCC1=CC=CC=C1 QQMNPRIKROPMKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHODBNPULJIJO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-methoxy-6-phenylbenzonitrile Chemical compound COC1=CC(N)=C(C#N)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 XTHODBNPULJIJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZGTYVZENAUXOO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-(2-chlorophenyl)-4-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC(N)=C(C#N)C(C=2C(=CC=CC=2)Cl)=C1 PZGTYVZENAUXOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDDQAGMXDYPLOT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6h-benzo[c]chromene-1-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C3=C(C#N)C(N)=CC=C3OCC2=C1 BDDQAGMXDYPLOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTFXWAOSQODIBI-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-1,3-dihydropyrrolo[3,4-c]pyridine Chemical compound C1C2=CC=NC=C2CN1CC1=CC=CC=C1 HTFXWAOSQODIBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNOXKTYLDCMETO-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-methoxy-6-nitrobenzonitrile Chemical compound COC1=CC(Br)=C(C#N)C([N+]([O-])=O)=C1 VNOXKTYLDCMETO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRFOPAQLAUHXAL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-iodo-6,7-dimethoxyquinazolin-4-amine Chemical compound ClC1=NC(N)=C2C(I)=C(OC)C(OC)=CC2=N1 FRFOPAQLAUHXAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VULUOYHJUMCHSH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7-methoxy-6-phenylmethoxyquinazolin-4-amine Chemical compound COC1=CC2=NC(Cl)=NC(N)=C2C=C1OCC1=CC=CC=C1 VULUOYHJUMCHSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVDDJQGVOFZBNX-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl carbonochloridate Chemical compound ClCCOC(Cl)=O SVDDJQGVOFZBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC=N1 UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXTNFUDZKNTLJF-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-3,4-dimethoxy-6-[1-[4-(morpholine-4-carbonyl)-1,4-diazepan-1-yl]ethylideneamino]benzonitrile Chemical compound IC1=C(OC)C(OC)=CC(N=C(C)N2CCN(CCC2)C(=O)N2CCOCC2)=C1C#N RXTNFUDZKNTLJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROAHGYIWORDPKO-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-3,4-dimethoxy-6-nitrobenzonitrile Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=C(C#N)C(I)=C1OC ROAHGYIWORDPKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTVXKTKBFZQQPX-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-3,4-dimethoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C(I)=C1OC JTVXKTKBFZQQPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIPNABRAPURHFP-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-4-methoxy-3-(2,2,2-trifluoroethoxy)benzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C(I)=C1OCC(F)(F)F YIPNABRAPURHFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PADKIPVTFNPUSR-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-4-methoxy-6-[1-[4-(morpholine-4-carbonyl)-1,4-diazepan-1-yl]ethylideneamino]-3-(2,2,2-trifluoroethoxy)benzonitrile Chemical compound IC1=C(OCC(F)(F)F)C(OC)=CC(N=C(C)N2CCN(CCC2)C(=O)N2CCOCC2)=C1C#N PADKIPVTFNPUSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTCBMTQLVIHSHH-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-4-methoxy-6-nitro-3-(2,2,2-trifluoroethoxy)benzonitrile Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=C(C#N)C(I)=C1OCC(F)(F)F KTCBMTQLVIHSHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGBINGMJYXILDP-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridine Chemical compound C1CNCC2=C1N=C(C)S2 KGBINGMJYXILDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTDPCKKAZPBBDP-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-6h-benzo[c]chromene-1-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C3=C(C#N)C([N+](=O)[O-])=CC=C3OCC2=C1 QTDPCKKAZPBBDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPQIPUZPSLAZDV-UHFFFAOYSA-N 2-pyridylethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=N1 XPQIPUZPSLAZDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUPODJYHHNVQLJ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxy-6-[1-[4-(morpholine-4-carbonyl)-1,4-diazepan-1-yl]ethylideneamino]-2-phenylbenzonitrile Chemical compound N#CC=1C(C=2C=CC=CC=2)=C(OC)C(OC)=CC=1N=C(C)N(CC1)CCCN1C(=O)N1CCOCC1 LUPODJYHHNVQLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRFVMRNKGNPOTL-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxy-6-nitro-2-phenylbenzonitrile Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=C(C#N)C(C=2C=CC=CC=2)=C1OC KRFVMRNKGNPOTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAUAQNGYDSHRET-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1OC DAUAQNGYDSHRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMXWVWRUGBFTOH-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-bromophenyl)methoxy]-4-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C=C1OCC1=CC=CC=C1Br DMXWVWRUGBFTOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- OEXCMWXGWPQSDP-UHFFFAOYSA-N 3-bromopiperidin-4-one;hydrobromide Chemical compound Br.BrC1CNCCC1=O OEXCMWXGWPQSDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEEOVAOEPGQDTJ-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C=C1F FEEOVAOEPGQDTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQUBTKLCZMSAPX-UHFFFAOYSA-N 4-(1,4-diazepan-1-ylsulfonyl)morpholine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCNCCN1S(=O)(=O)N1CCOCC1 IQUBTKLCZMSAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- NFKTVSZJJLSTBZ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-chloro-6,7-dimethoxy-5-phenyl-1h-quinazolin-2-ol Chemical compound COC=1C(OC)=CC=2NC(O)(Cl)N=C(N)C=2C=1C1=CC=CC=C1 NFKTVSZJJLSTBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXBIFZXTGOCXHR-UHFFFAOYSA-N 4-amino-6,7-dimethoxy-5-phenyl-1h-quinazolin-2-one Chemical compound COC=1C(OC)=CC2=NC(O)=NC(N)=C2C=1C1=CC=CC=C1 YXBIFZXTGOCXHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRLFIDTWGWDUNC-UHFFFAOYSA-N 4-amino-7-methoxy-6-phenylmethoxy-1h-quinazolin-2-one Chemical compound COC1=CC2=NC(O)=NC(N)=C2C=C1OCC1=CC=CC=C1 DRLFIDTWGWDUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXENWFQXVCOHAZ-UHFFFAOYSA-N 4-fluoropiperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.FC1CCNCC1 IXENWFQXVCOHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIUWREAHIMTYPO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-[1-[4-(morpholine-4-carbonyl)-1,4-diazepan-1-yl]ethylideneamino]-6-phenylbenzonitrile Chemical compound N#CC=1C(C=2C=CC=CC=2)=CC(OC)=CC=1N=C(C)N(CC1)CCCN1C(=O)N1CCOCC1 VIUWREAHIMTYPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVPZEYWNUBKJEA-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-nitro-5-phenylmethoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=C(C#N)C=C1OCC1=CC=CC=C1 YVPZEYWNUBKJEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZFFIONPJUFQFC-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-nitro-6-phenylbenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(OC)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1C#N DZFFIONPJUFQFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQVQZFHUXRSRBZ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OCC1=CC=CC=C1 VQVQZFHUXRSRBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTALPOKFNPTJSF-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-phenylmethoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C=C1OCC1=CC=CC=C1 DTALPOKFNPTJSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBSGIMPOKWUNJU-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1NCCC2=C1N=CN=C2OC MBSGIMPOKWUNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULZCOWMSBOJCLT-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,4-thiazinane 1,1-dioxide Chemical compound CN1CCS(=O)(=O)CC1 ULZCOWMSBOJCLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPEAARFNXIWCTP-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=N1 FPEAARFNXIWCTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMBXBQUGRAZNBP-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidine;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CN=C2CNCCC2=C1 CMBXBQUGRAZNBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STXKJIIHKFGUCY-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=C2CNCCC2=N1 STXKJIIHKFGUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWRCYZYTBQBQRL-UHFFFAOYSA-N 5-amino-6,7-dimethoxy-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound OC1=NC(O)=C2C(N)=C(OC)C(OC)=CC2=N1 SWRCYZYTBQBQRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUOAMFNJOVGYLY-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-6,7-dimethoxy-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound OC1=NC(O)=C2C(I)=C(OC)C(OC)=CC2=N1 DUOAMFNJOVGYLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATACIHMBLQOVAA-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-2-(1-methylpiperidin-4-yl)-5-phenylquinolin-4-amine Chemical compound COC=1C(OC)=CC2=NC(C3CCN(C)CC3)=CC(N)=C2C=1C1=CC=CC=C1 ATACIHMBLQOVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOMGZMBQHQCBKY-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-2-(4-morpholin-4-ylsulfonyl-1,4-diazepan-1-yl)-5-phenylquinazolin-4-amine Chemical compound COC=1C(OC)=CC2=NC(N3CCN(CCC3)S(=O)(=O)N3CCOCC3)=NC(N)=C2C=1C1=CC=CC=C1 QOMGZMBQHQCBKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVHJFGLJZPTNGX-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-5-nitro-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound OC1=NC(O)=C2C([N+]([O-])=O)=C(OC)C(OC)=CC2=N1 VVHJFGLJZPTNGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJAHZELIAKFUFF-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-5-phenyl-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound COC=1C(OC)=CC2=NC(O)=NC(O)=C2C=1C1=CC=CC=C1 NJAHZELIAKFUFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBLHFLNBQXXUMJ-UHFFFAOYSA-N 6-[1-(4-benzyl-1,4-diazepan-1-yl)ethylideneamino]-3,4-dimethoxy-2-phenylbenzonitrile Chemical compound N#CC=1C(C=2C=CC=CC=2)=C(OC)C(OC)=CC=1N=C(C)N(CC1)CCCN1CC1=CC=CC=C1 MBLHFLNBQXXUMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNAWSGIYJIZOMV-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-(4-fluorophenyl)-3,4-dimethoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC(N)=C(C#N)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1OC DNAWSGIYJIZOMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFSYMBZTFIVRSE-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-iodo-3,4-dimethoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC(N)=C(C#N)C(I)=C1OC LFSYMBZTFIVRSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHESWFDTJIYIGG-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-iodo-4-methoxy-3-(2,2,2-trifluoroethoxy)benzonitrile Chemical compound COC1=CC(N)=C(C#N)C(I)=C1OCC(F)(F)F GHESWFDTJIYIGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIUUYRLJBFXSY-UHFFFAOYSA-N 6-amino-3,4-dimethoxy-2-phenylbenzonitrile Chemical compound COC1=CC(N)=C(C#N)C(C=2C=CC=CC=2)=C1OC DNIUUYRLJBFXSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDGVCSUUAYWPMM-UHFFFAOYSA-N 6h-benzo[c]chromene-1-carbonitrile Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C#N NDGVCSUUAYWPMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBOPLUXBZUJFHI-UHFFFAOYSA-N 7-benzyl-1,5,6,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1CC=2C(=O)N=CNC=2CN1CC1=CC=CC=C1 NBOPLUXBZUJFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUDXEFPMOWJJQK-UHFFFAOYSA-N 7-benzyl-4-chloro-6,8-dihydro-5h-pyrido[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1CC=2C(Cl)=NC=NC=2CN1CC1=CC=CC=C1 ZUDXEFPMOWJJQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMJLNVHEJYKYLL-UHFFFAOYSA-N 7-benzyl-4-methoxy-6,8-dihydro-5h-pyrido[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1CC=2C(OC)=NC=NC=2CN1CC1=CC=CC=C1 JMJLNVHEJYKYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFFYNOLYZYYAIA-UHFFFAOYSA-N 7-trityl-6,8-dihydro-5h-pyrido[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1CC2=CN=CN=C2CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GFFYNOLYZYYAIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N Corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 1
- FCLZCOCSZQNREK-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine, hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCNC1 FCLZCOCSZQNREK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- GPVDHNVGGIAOQT-UHFFFAOYSA-N Veratric acid Natural products COC1=CC=C(C(O)=O)C(OC)=C1 GPVDHNVGGIAOQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEUSIRCBNFKGJX-SFHVURJKSA-N [(2s)-1-(4-amino-6,7-dimethoxy-5-phenylquinazolin-2-yl)pyrrolidin-2-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound COC=1C(OC)=CC2=NC(N3[C@@H](CCC3)C(=O)N3CCOCC3)=NC(N)=C2C=1C1=CC=CC=C1 UEUSIRCBNFKGJX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- BPTABBGLHGBJQR-UHFFFAOYSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 BPTABBGLHGBJQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGLZRJQMWVCUMZ-UHFFFAOYSA-N [4-(4-amino-5-iodo-6,7-dimethoxyquinolin-2-yl)-1,4-diazepan-1-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C=1C(N)=C2C(I)=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCCN1C(=O)N1CCOCC1 MGLZRJQMWVCUMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VELOTOFLLLUSDY-UHFFFAOYSA-N [4-(4-amino-6,7-dimethoxy-5-phenylquinazolin-2-yl)-1,4-diazepan-1-yl]-(3-hydroxyazetidin-1-yl)methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.COC=1C(OC)=CC2=NC(N3CCN(CCC3)C(=O)N3CC(O)C3)=NC(N)=C2C=1C1=CC=CC=C1 VELOTOFLLLUSDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWISQICHDXGYGB-UHFFFAOYSA-N [4-(4-amino-6,7-dimethoxy-5-phenylquinolin-2-yl)-1,4-diazepan-1-yl]-(4-fluoropiperidin-1-yl)methanone Chemical compound COC=1C(OC)=CC2=NC(N3CCN(CCC3)C(=O)N3CCC(F)CC3)=CC(N)=C2C=1C1=CC=CC=C1 KWISQICHDXGYGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAWDRLCHDQBSFG-UHFFFAOYSA-N [4-(4-amino-6,7-dimethoxy-5-phenylquinolin-2-yl)-1,4-diazepan-1-yl]-(oxan-4-yl)methanone Chemical compound COC=1C(OC)=CC2=NC(N3CCN(CCC3)C(=O)C3CCOCC3)=CC(N)=C2C=1C1=CC=CC=C1 LAWDRLCHDQBSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMIJLVSDSAUXSO-UHFFFAOYSA-N [4-[4-amino-5-(3,5-dichlorophenyl)-6,7-dimethoxyquinolin-2-yl]-1,4-diazepan-1-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound COC=1C(OC)=CC2=NC(N3CCN(CCC3)C(=O)N3CCOCC3)=CC(N)=C2C=1C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 OMIJLVSDSAUXSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLQLVKJUALBZLA-UHFFFAOYSA-N [4-[4-amino-5-(3-chlorophenyl)-6,7-dimethoxyquinolin-2-yl]-1,4-diazepan-1-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound COC=1C(OC)=CC2=NC(N3CCN(CCC3)C(=O)N3CCOCC3)=CC(N)=C2C=1C1=CC=CC(Cl)=C1 BLQLVKJUALBZLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJZNJUGWSQGLLG-UHFFFAOYSA-N [4-[4-amino-5-(3-fluorophenyl)-6,7-dimethoxyquinolin-2-yl]-1,4-diazepan-1-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound COC=1C(OC)=CC2=NC(N3CCN(CCC3)C(=O)N3CCOCC3)=CC(N)=C2C=1C1=CC=CC(F)=C1 MJZNJUGWSQGLLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHSGHTLNHSMKII-UHFFFAOYSA-N [4-[4-amino-5-(4-fluorophenyl)-6,7-dimethoxyquinolin-2-yl]-1,4-diazepan-1-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound COC=1C(OC)=CC2=NC(N3CCN(CCC3)C(=O)N3CCOCC3)=CC(N)=C2C=1C1=CC=C(F)C=C1 IHSGHTLNHSMKII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJVBCDTYHFLGRI-UHFFFAOYSA-N [4-[4-amino-5-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dimethoxyquinolin-2-yl]-1,4-diazepan-1-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound COC=1C(OC)=CC2=NC(N3CCN(CCC3)C(=O)N3CCOCC3)=CC(N)=C2C=1C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 KJVBCDTYHFLGRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVPQTVQIKQVEBI-UHFFFAOYSA-N [4-[4-amino-5-iodo-7-methoxy-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)quinolin-2-yl]-1,4-diazepan-1-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C=1C(N)=C2C(I)=C(OCC(F)(F)F)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCCN1C(=O)N1CCOCC1 XVPQTVQIKQVEBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICJXJMKAFREDIF-UHFFFAOYSA-N [4-[4-amino-6,7-dimethoxy-5-(4-methoxyphenyl)quinolin-2-yl]-1,4-diazepan-1-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(OC)C(OC)=CC2=NC(N3CCN(CCC3)C(=O)N3CCOCC3)=CC(N)=C12 ICJXJMKAFREDIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde dimethyl acetal Natural products COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanimidamide Chemical compound NC=N.CC(O)=O XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- VAOUCKNGGFVROV-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-ol Chemical compound OC1CCN1 VAOUCKNGGFVROV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005620 boronic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960003920 ***e Drugs 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000012054 flavored emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000020375 flavoured syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- QSJAHJYXDRUZMY-UHFFFAOYSA-N hydron;thiomorpholine;chloride Chemical compound Cl.C1CSCCN1 QSJAHJYXDRUZMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910003480 inorganic solid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- UVDVXQHUTBCRKT-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-yl(piperidin-4-yl)methanone Chemical compound C1COCCN1C(=O)C1CCNCC1 UVDVXQHUTBCRKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXIBCCFSAMRWIC-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)N1CCOCC1 KXIBCCFSAMRWIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- QHJABUZHRJTCAR-UHFFFAOYSA-N n'-methylpropane-1,3-diamine Chemical compound CNCCCN QHJABUZHRJTCAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXBPVDFQGLSIKQ-UHFFFAOYSA-N n-(1,3-dioxoisoindol-5-yl)methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XXBPVDFQGLSIKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- AVPKHOTUOHDTLW-UHFFFAOYSA-N oxane-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCOCC1 AVPKHOTUOHDTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- KDHKOJFFKXGPKZ-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1CCCNC1 KDHKOJFFKXGPKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000013014 purified material Substances 0.000 description 1
- HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=CN=C1 HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-N sodium;5-ethyl-5-pentan-2-yl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPCXLLCDRRNRMF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4-amino-6,7-dimethoxy-5-phenylquinolin-2-yl)-1,4-diazepane-1-carboxylate Chemical compound COC=1C(OC)=CC2=NC(N3CCN(CCC3)C(=O)OC(C)(C)C)=CC(N)=C2C=1C1=CC=CC=C1 YPCXLLCDRRNRMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMHYGEJNGQAOKU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-acetyl-1,4-diazepane-1-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1CCCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 XMHYGEJNGQAOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=O)CC1 ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Chemical compound CC(N)=S YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/94—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D497/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D497/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D497/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
(57) Anotace:
Chinoliny a chinazoliny obecného vzorce I kde R1 představuje alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo více atomy fluoru; R2 představuje atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo více atomy fluoru; R3 představuje jednu nebo více skupin, z nichž každá je nezávisle zvolena ze souboru zahrnujícího vodík, halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu CF3; nebo R2 a jedna skupina ve významu R3 mohou dohromady představovat skupinu -OCH2-, jejíž methy lenskupina je připojena k poloze ortho pendantního fenylového kruhu; R4 představuje čtyř-, pěti- nebo šestičlenný heterocykllcký kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru; kterýžto heterocyklický kruh je popřípadě přikondenzován k benzeovému kruhu nebo pěti- nebo šestičlennému heterocyklickému kruhu obsahujícímu 1 nebo 2 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru, přičemž takový kruhový systém je jako celek popřípadě substituován; X představuje skupinu CH nebo dusík; a L chybí, nebo představuje cyklickou skupinu nebo skupinu s otevřeným řetězcem; a jejich farmaceuticky vhodné soli. Tyto sloučeniny jsou vhodné mj. pro léčení benigní hyperplasie prostaty. Způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, jejich použití a farmaceutické prostředky na jejich bázi.
• · · · · ·
01—877-98-Ηθ
Chinoliny a chinazoliny, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, jejich použití a farmaceutické prostředky na jejich bázi
Dosavadní stav techniky
V mezinárodní patentové přihlášce WO 89/05297 je popsána řada substituovaných chinazolinových sloučenin, jako inhibitorů sekrece žaludeční kyseliny.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce
R (I)
RJ kde
R1 představuje alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo více atomy fluoru;
R2 představuje atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo více atomy fluoru;
R3 představuje jednu nebo více skupin, z nichž každá je nezávisle zvolena ze souboru zahrnujícího vodík, halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu CF3; nebo
R2 a jedna skupina ve významu R3 mohou dohromady představovat skupinu -OCH2“, jejíž methylenskupina je připojena k poloze ortho pendantního fenylového kruhu;
R4 představuje čtyř-, pěti- nebo šestičlenný heterocyklický kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru; kterýžto heterocyklický kruh je popřípadě přikondenzován k benzenovému kruhtu nebo pěti- nebo šestičlennému heterocyklickému kruhu obsahujícímu 1 nebo 2 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru, přičemž takový kruhový systém je jako celek popřípadě substituován jednou nebo více skupinami nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, skupinu SO2NR8R9 a NHSO2-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, a když je členem kruhového systému atom síry, může být substituován jedním nebo dvěma atomy kyslíku;
R8 a R9 představuje každý nezávisle atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
X představuje skupinu CH nebo dusík; a
L chybí, nebo představuje cyklickou skupinu obecného vzorce la (CH,).
kde atom dusíku N je připojen k poloze 2 chinolinového nebo chinazolinového kruhu;
A chybí nebo představuje skupinu CO nebo SO2;
Z představuje skupinu CH nebo dusík;
m představuje číslo 1 nebo 2, nebo když Z představuje skupinu CH, může také představovat číslo 0; a představuje číslo 1, 2 nebo 3;
přičemž součet m + n je 2, 3, 4 nebo 5;
nebo L představuje skupinu obecného vzorce Ib
R6 R7 í I
N 7ř / \ / x/ (CHp,, A1 (Ib) kde atom dusíku N je připojen k poloze 2 chinolinového nebo chinazolinového kruhu;
A' má význam uvedený výše pro A;
Z' má význam uvedený výše pro Z;
R6 a R7 představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a p představuje číslo 1, 2 nebo 3, nebo když Z' představuje skupinu CH, může také představovat číslo 0;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
• ·
4 44 4 44
44 *♦ 4*4
44* 44 · 444 * 4**4* * * * ···
4 4 * 4 * *44 4 4 4 4 4*4 *4
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli jsou dále označovány také jako sloučeniny podle vynálezu.
Jako farmaceuticky vhodné soli je možno uvést adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami, jako jsou hydrochloridy a hydrobromidy, a fosfáty.
Alkylskupiny a alkoxyskupiny, které představují nebo tvoří součást substituentů R1 až R4, mohou mít řetězec přímý, rozvětvený nebo cyklický nebo jejich kombinaci.
Heterocyklické skupiny ve významu R4 mohou být nasycené nebo nenasycené.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být opticky aktivní. Zejména tyto sloučeniny mohou vykazovat atropoisomerii okolo vazby spojující pendantni fenylový kruh a zbytek molekuly, když substituent R3 je v poloze 2 nebo 3 fenylového kruhu. Do rozsahu vynálezu spadají všechny optické isomery a diastereomery sloučenin obecného vzorce I.
Jako přednostní skupiny sloučenin je možno uvést sloučeniny, kde (a) R1 představuje methoxyskupinu;
(b) R2 představuje methoxyskupinu;
(c) R2 a R3 dohromady představují skupinu -OCH2-;
(d) R3 představuje vodík nebo 4-fluor;
(e) R4 představuje skupinu obecného vzorce II, III, IV, V nebo VI • · · rv
kde
Y představuje kyslík nebo skupinu CH2, S02, nr5 nebo CHF; a
R5 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž zvláště zajímavou je skupina obecného vzorce II, zejména, když Y představuje kyslík; a (f) L představuje skupinu vzorce VII
(VII) nebo chybí, přičemž zvláště zajímavé jsou sloučeniny, kde L chybí, když R4 představuje skupinu obecného vzorce V nebo VI.
Předmětem vynálezu je dále také způsob výroby sloučenin podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se (a) když X představuje skupinu CH, cyklizuje sloučenina obecného vzorce X
• 99 9· 9 9 | 9 9 9 9 | 9 9 9 | 99 99 9 9 9 9 | |
- 6 - | 9 9 9 9 9 9 999 »9 | 9 9 9 9 9 99 | 9 9 9 9 9 | 9 999 999 9 · 9 9 9 9 |
kde R1 až R4 a L mají výše uvedený význam;' (b) když A nebo A’ je přítomen a Z nebo Z' představuje dusík, nechá reagovat, podle toho, jak je to vhodné, sloučenina obecného vzorce XlIIa nebo XlIIb
kde R1 až R3, R6, R?, X, m, nap mají výše uvedený význam; se sloučeninou obecného vzorce XIV
R4-A'-Lg (XIV) kde
R4 má výše uvedený význam;
A' představuje skupinu CO nebo S02; a
Lg představuje odstupující skupinu;
Ί
(c) sloučenina obecného vzorce XVIII
kde R1, R2, R4, X a L mají výše uvedený význam; nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce ΧΪΧ (XIX)
G
kde RJ má výše uvedený význam; nebo (d) když X představuje atom dusíku, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XXII
(XXII) kde R1 až R3 mají výše uvedený význam; se sloučeninou obecného vzorce XXIIIa nebo XXIIIb, podle toho, jak je to vhodné <Τ·--ζζΑ'κ·
HNR6
I
NR' (CHA (XXIIIa) (XXIIIb)
kde R4, R6, R7, A, A', Z, Z*, m, nap mají výše uvedený význam;
(e) když A nebo A' představuje skupinu CO, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XXVIIIa nebo XXVIIIb, podle toho jak je to vhodné
kde R1 až R3, R6, R7, X, Z, Z', m, nap mají výše uvedený význam a Lg představuje odstupující skupinu, se sloučeninou obecného vzorce (XXIX)
HR4a (XXIX) kde R4a představuje skupiny uvedené výše pro R4, které v kruhu obsahují nukleofilní dusíkový atom, přičemž tento nukleofilní dusíkový atom je připojen k atomu vodíku;
(f) sloučenina obecného vzorce I, kde L představuje cyklickou skupinu obecného vzorce Ia, převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, kde L představuje řetězec obecného vzorce Ib, kde R6 a R7 představuje každý atom vodíku, působením silné báze;
(g) když A nebo A' chybí a Z nebo Z' představuje atom dusíku, sloučenina obecného vzorce XlIIa nebo XlIIb • ·· ·· · ·* ·· «· · * · ·»· · ·· · • · · · · « ···· • ··· · · · · · ··· ··· • 9 9 9 9 9 · «·· · · · 9 ··· ·· · · definovaného výše nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XXX
R4-Hal (XXX) kde R4 má výše uvedený význam a Hal představuje atom halogenu připojený ke kruhu; nebo (h) když R2 a jedna ze skupin ve významu R3 dohromady představují skupinu -OCH2-, cyklizuje sloučenina obecného vzorce XXXI ......
(XXXI) kde R1, uvedený stavuj í
R4, X a L mají výše uvedený význam, a R3a má význam výše u R3, přičemž však R2 a R3a dohromady nepředskupinu -och2-;
a pokud je to žádoucí nebo nezbytné převede výsledná sloučenina podle vynálezu na svoji farmaceuticky vhodnou sůl nebo se farmaceuticky vhodná sůl sloučeniny podle vynálezu převede na volnou sloučeninu.
Při postupu podle odstavce (a) je cyklizaci možno provádět za přítomnosti silné báze (například diisopropylamidu lithného) v rozpouštědle, které nemá nepříznivý vliv na reakci (například tetrahydrofuranu) při teplotě blízké teplotě místnosti, načež se reakční směs rozloží vodou.
Při postupu podle odstavce (b) je vhodnou odstupující skupinou hydroxyskupina nebo chlor. Když je sloučeninou obecného vzorce XIV karboxylové kyselina, je reakci možno • 9 9 9 9 9 99 99
999 9 · 999 9 99 ·
999 99 9 9999 β 999 999 99 ·99 ·99
9 9 9 9 9 ·
999 99 99 999 99 99 provádět za přítomnosti konvenčního kopulačního činidla [například monohydrátu 1-hydroxybenzotriazolu, hydrochloridu l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu a 4methylmorfolinu] v rozpouštědle, které nemá nepříznivý vliv na reakci (například dichlormethanu) přibližně při teplotě místnosti. Když je odstupující skupinou chlor, je reakci možno provádět v rozpouštědle, které nemá nepříznivý vliv na reakci (například dichlormethanu) přibližně při 0°C.
Při postupu podle odstavce (c) je reakci možno provádět za přítomnosti palladiového katalyzátoru [například tetrakis(trifenylfosfin)palladia] v rozpouštědle, které nemá nepříznivý vliv na reakci (například ve směsi toluenu, ethanolu a IM vodného uhličitanu sodného) při zvýšené teplotě (například při teplotě zpětného toku rozpouštědla).
Při postupu podle odstavce (d) je reakci možno provádět v rozpouštědle, které nemá nepříznivý vliv na reakci (například n-butanolu) za přítomnosti báze (například triethylaminu) při zvýšené teplotě (například při 100°C).
Při postupu podle odstavce (e) je vhodnou odstupující skupinou chlor. Reakci je možno provádět v rozpouštědle, které nemá nepříznivý vliv na reakci (například tetrahydrofuranu) za přítomnosti báze (například triethylaminu) při teplotě místnosti.
Tuto reakci je také možno provádět bez izolace sloučeniny obecného vzorce XXVIIIa nebo XXVIIIb tak, že se sloučenina obecného vzorce XlIIa nebo XlIIb nechá reagovat s trifosgenem a sloučeninou obecného vzorce XXIX. V tomto případě je odstupující skupinou -Cl. Reakci je možno provádět v rozpouštědle, které nemá nepříznivý vliv na reakci
(například dichlormethanu) za přítomnosti báze (například triethylaminu) při teplotě blízké teplotě místnosti.
Pro postup podle odstavce (f) je jako vhodnou bázi možno uvést diisopropylamid lithný. Tuto reakci je možno provádět v rozpouštědle, které nemá nepříznivý vliv na reakci (například tetrahydrofuranu).
Při postupu podle odstavce (g) je reakci možno provádět v rozpouštědle, které nemá nepříznivý vliv na reakci (například v n-butanolu nebo směsi n-butanolu a dimethylacetamidu) za přítomnosti báze (například triethylaminu) při zvýšené teplotě (například 80°C).
Jako vhodná reakční činidla pro postup podle odstavce (h) je možno uvést uhličitan sodný a octan palladnatý. Tuto reakci je možno provádět v rozpouštědle, které nemá nepříznivý vliv na reakci (například dimethylacetamidu) při zvýšené teplotě (například 130°C).
Odborníku v tomto oboru bude zřejmé, že když ve výše popsaných způsobech (například podle odstavce (c)) a v dále uvedených postupech přípravy výchozích látek, kterých se používá pro výše popsané způsoby, jsou R2 a R3 přítomny v různých molekulách, nemohou dohromady představovat skupinu -och2“.
Sloučeniny obecného vzorce X (viz odstavec (a)) je možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce XI
(XI) • ·♦ *9 · »» 09
0 · 9 0 099 · 99 0
009 99 9 90·0 « ·«· « 0 · · » ♦·· 0·· 9 9 9 9 0 9 9
999 99 09 090 0« 09 kde R1 až R3 mají výše uvedený význam, obecného vzorce XII se směsí sloučeniny
CI^ (XII) kde R4 a L mají výše uvedený význam, a oxychloridu fosforečného v dichlormethanu při teplotě zpětného toku tohoto rozpouštědla.
Sloučeniny obecného vzorce XlIIa a XlIIb (viz odstavec (b)), kde X přestavuje skupinu CH, je možno připravovat tak, že se roztokem sloučeniny obecného vzorce XVa nebo XVb, podle toho, jak je to vhodné,
kde R1 až R3, R6, R7, m, nap mají výše uvedený význam, v dichlormethanu nechá probublávat plynný chlorovodík.
Sloučeniny obecného vzorce XVa nebo XVb je možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce XVIa nebo XVIb, podle toho, jak je to vhodné
(ay.
XVIa
N L zNY
CHj CN
Bu
XVIb • 00 0« 0 00 00
0 0 00 00 000 0
000 00 0 0000
00000 0 0 0 000 000
0 0 0 0 0 0
000 00 00 000 00 00 kde R1 až R3, R6, R7, m, nap mají výše uvedený význam, cyklizuje za použití hydroxidu draselného nebo diisopropylamidu lithného při zvýšené teplotě (jako 90 °C) v dimethylsulfoxidu a reakční směs se rozloží vodou.
Sloučeniny obecného vzorce XVIa nebo XVIb je možno vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce XI, uvedeného výše, se sloučeninou obecného vzorce XVIIa nebo XVIIb, podle toho, jak je to vhodné
XVIIa r
CHj
N.
(CHJ
R
O. ,N
CH.
R7 γ (αυρ
I O'E xvnb kde R6, R7, m, n a p mají výše uvedený význam, za použití postupu popsaného výše pro výrobu sloučenin obecného vzorce X
Sloučeniny obecného vzorce XlIIa nebo XlIIb, kde X představuje atom dusíku, je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XXII
kde R1 až R3 mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce XXIIa nebo XXIIb, podle toho, jak je to vhodné (CH:).,
HNNH
I (CHj).
XXIIa
R5
R7
NH (CH2v
XXIIb
HN
• ·· | 9 · | 9 99 99 | ||
• · « · | • | • | 9 9 | • · · · |
• · ·· · | • | • | 9 9 | ·« · ··· |
• · | • | • | • | • · |
··· 99 | ·· | ··· | ·· ·· |
kde R6, R7, m, nap mají výše uvedený význam, za podmínek popsaných výše pro reakci podle odstavce (d).
Sloučeniny obecného vzorce XVIII (viz odstavec (c)), kde X představuje skupinu CH, je možno připravovat cyklizací sloučeniny obecného vzorce XX
(XX) kde R1, R2, R4 a L mají výše uvedený význam, za podmínek popsaných výše pro reakci podle odstavce (a).
Sloučeniny obecného vzorce XX je možno reakcí sloučeniny obecného vzorce XXI připravovat
(XXI) kde R1 a R2 mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce XII, uvedeného výše, za použití postupu popsaného výše pro přípravu sloučenin obecného vzorce X.
Sloučeniny obecného vzorce XVIII, kde X představuje atom dusíku, je možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce XXVII
(XXVII)
I ·· kde R1 a R2 mají výše uvedený význam, se sloučeninou výše uvedeného obecného vzorce XXIIIa nebo XXIIIb, podle toho, jak je to vhodné, za reakčních podmínek uvedených výše pro reakci podle odstavce (d).
Sloučeniny obecného vzorce XXII (viz odstavec (d)) je možno připravovat ze sloučeniny obecného vzorce XXIV
kde R1 až R3 mají výše uvedený význam, reakcí s nasyceným roztokem amoniaku v methanolu.
Sloučeniny obecného vzorce XXIV je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce XXV
kde R1 a R2 mají výše uvedený význam, reakcí se sloučeninou obecného vzorce XIX, uvedeného výše, za reakčních podmínek popsaných výše pro reakci podle odstavce (c), po níž následuje reakce s oxychloridem fosforečným a N,N-dimethylanilinem.
Sloučeniny obecného vzorce XXV je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce XXVI • ♦ • 9
99 9
9
9
9
9 ·· 9
99 • 9 9 9
9 9 9
999 999
9
99
kde R1 a R2 mají výše uvedený význam, za použití obvyklých postupů.
Sloučeniny obecného vzorce XXVIHa a XXVIIIb (viz odstavec (e)), kde Lg představuje chlor, je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce XlIIa nebo XlIIb, podle toho, jak je to vhodné, reakcí s trifosgenem. Reakci je možno provádět v rozpouštědle, které němá nepříznivý vliv na reakci (například dichlormethanu) za přítomnosti báze (například triethylaminu) při asi -10°C.
Sloučeniny obecného vzorce XXXI (viz odstavec (h)) je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce XXXII
kde R1, R4, L a X mají výše uvedený význam, reakcí se slou čeninou obecného vzorce XXXIII
Br (XXXIII)
Br kde R3a má výše uvedený význam, za přítomnosti hydridu sod něho v dimethylformamidu při teplotě místnosti.
• 99 | • 9 | 4 | 9 9 |
• 9 · | 9 9 | • · | 9 9 9 |
9 999 | 9 9 9 | 9 | 9 999 |
• 9 | 9 9 | 9 | 9 |
49 99 | 99 | • 9 9 | 99 |
Sloučeniny obecného vzorce XXXII jsou analogy sloučenin obecného vzorce I, a je možno je připravovat podobnými postupy. Tak například, když X představuje skupinu CH, je takové sloučeniny možno připravovat cyklizací sloučenin podobných sloučeninám obecného vzorce X za použití postupu popsaného v odstavci (a). Když X představuje atom dusíku, je takové sloučeniny možno připravovat ze sloučenin podobných sloučeninám obecného vzorce XXII a sloučenin obecného vzorce XXIIIa nebo XXIIIb, podle toho, jak je to vhodné, způsobem popsaným v odstavci (d).
Sloučeniny obecných vzorců XI, XII, XIV, XVIIa, XVIIb, XIX, XXI, XXIIa, XXIIb, XXIII, XXVI, XXIX, XXX a XXXIII jsou známé nebo je možno je připravovat známými postupy.
Meziprodukty obecných vzorců X, XlIIa, XlIIb, XVIII, XXII, XXVIIIa, XXVIIIb a XXXI představují další aspekt tohoto vynálezu.
Odborníkům v tomto oboru je zřejmé, že v průběhu syntézy sloučenin podle vynálezu může být za účelem ochrany senzitivních skupin nutno zavádět a odstraňovat chránicí skupiny. Zavádění a odstraňování chránících skupin je možno provádět za použití obvyklých postupů, které jsou například popsány v publikaci Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene a P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, lne. 1991.
Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné, jelikož vykazují farmakologickou účinnost na živočichy. Konkrétně jsou tyto sloučeniny užitečné při léčbě celé řady stavů, jako je hypertenze, infarkt myokardu, erektiiní dysfunkce u samců, hyperlipidemie, srdeční arrhytmie a benigní hyperplasie prostaty. Na benigní hyperplasii prostaty je v tomto
t ·· • · · | ·· | Λ ·· | «· 9 9 9 | |
• | 9 | |||
• ··· | 9 · | • | • | • e·· |
4 · ·· ·· | • | • ·· | • ··· | • ·· |
ohledu soustředěn největší zájem. Podle dalšího aspektu se tedy vynález týká způsobu léčbě benigní hyperplasie prostaty, při němž se pacientu, který touto poruchou trpí, podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vynálezu. Předmětem vynálezu je dále použití sloučenin podle vynálezu pro výrobu léčiva pro léčbu benigní hyperplasie prostaty.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány jakýmkoliv z obvyklých způsobů, například orálně, parenterálně (například intravenosně, transdermálně) nebo rektálně. Požadovaná denní dávka bude samozřejmě záviset na konkrétně použité sloučenině a na konkrétním typu a závažnosti léčeného stavu. Obvykle však denní dávka bude ležet v rozmezí od asi 0,01 do asi 10, přednostně od asi 0,05 do asi 1 mg/kg tělesné hmotnosti, přičemž je vhodné ji podávat ve formě jedné nebo až čtyř dílčích dávek za den.
Sloučeniny podle vynálezu budou obvykle podávány ve vhodných farmaceutických prostředcích. Předmětem vynálezu je tedy dále farmaceutický prostředek, který obsahuje přednostně méně než 50 % hmotnostních sloučeniny podle vynálezu, která je smísena s farmaceuticky vhodným adjuvans, ředidlem nebo nosičem. Farmaceutické prostředky mají přednostně podobu jednotkových dávkovačích forem. Jako takové formy je možno uvést pevné dávkovači formy určené pro orální parenterální nebo rektální podávání, například tablety, pilule, tobolky, prášky, granule a čípky a kapalné dávkovači formy, například sterilní parenterální roztoky nebo suspenze, vhodně ochucené sirupy, ochucené emulze s jedlými oleji, jako je olej ze semen bavlníku, kokosový, sezamový a arašídový olej, elixíry a podobná farmaceutická vehikula.
Pevné přípravky se vyrábějí smísením účinné přísady s farmaceuticky vhodnými nosiči, například obvyklými table19 • ·· ·· 9 ·· «* • · 9 · · · 9 · · 9 · 9 ··· ·· · · · · · • ··· 9 · · · · ··· ··· • · · » · · · ·· · 9 9 ·· ··· 9 9 · 9 tovacími přísadami, jako je kukuřičný škrob, laktosa, sacharosa, sorbitol, mastek, kyselina stearová, stearan hořečnatý, dibázický fosforečnan vápenatý, pryskyřice a jinými ředidly, jako například vodou, aby se získal homogenní polotovar farmaceutického přípravku, v němž je účinná přísada rovnoměrně dispergována, takže je možno jej snadno dělit na jednotkové dávkovači formy o stejné účinnosti. Taková dávkovači forma bude obvykle obsahovat 0,1 až asi 500 mg účinné přísady. Pevné dávkovači formy mohou být opatřeny povlakem nebo jinak kompoundovány za účelem prodloužení účinnosti prostředku.
Prostředky podle vynálezu mohou také obsahovat sloučeninu inhibující lidskou 5-a reduktasu (viz mezinárodní patentová přihláška WO 95/28397). Sloučenina podle vynálezu také může tvořit součást farmaceutických kitů, které také obsahují sloučeninu inhibující lidskou 5-a reduktasu, přičemž tyto součásti jsou určeny pro současné, oddělené nebo následné použití.
Sloučeniny podle vynálezu je možno zkoušet za použití dále popsaných postupů.
Zkouška s kontraktilní odpovědí lidské prostaty
Tkáň prostaty se nařeže na podélné proužky (o velikosti asi 3 x 2 x 10 mm) a při klidovém napětí 1 g zavěsí do lázně pro orgány s obsahem Krebs-Ringerova bikarbonátového roztoku o následujícím složení: chlorid sodný (119mM), chlorid draselný (4,7mM), chlorid vápenatý (2,5mM), dihydrogenfosforečnan draselný (l,2mM), síran horečnatý (l,2mM), hydrogenuhličitan sodný (25mM) a glukosa (llmM), který se aeruje směsí 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Roztok dále obsahuje lOmM kokain a lOmM kortikosteron. Tkáně se vystaví sensitizující dávce (-)-noradrenalinu (lOOmM) • · a promývají 45 minut. Isometrické kontrakce se získají v odpovědi na kumulativní přídavky (-)-noradrenalinu, za účelem sestrojení kontrolních křivek pro všechny tkáně.
Další křivka se poté sestrojí z hodnot za přítomnosti nebo nepřítomnosti antagonisty (dvouhodinová inkubace). Odhady afinity antagonisty (pA2) se stanoví za použití jediné koncentrace kompetitivního antagonisty pA2 = -log[A]/(DR-l), kde dávkový poměr (DR) vztažený k odpovídajícím kontrolám, se získá z jediné koncentrace antagonisty [A], za předpokladu kompetitivního antagonismu a Schildovy regrese blízké jednotkové regresi.
Zkouška prostatického tlaku a krevního tlaku na anestetizovaném psu, jako modelu
Dospělí psi beaglové (o tělesné hmotnosti 12 až 15 kg) se anestetizují pentabarbitonem sodným (30 až 50 mg/kg
i.v.) a zavede se jim tracheální kanyla. Další anestézie se udržuje za použití pentabarbitonové infuse. Zvířata jsou respiro- vána vzruchem za použití respirátovu Bird Mk8 (Bird Corp. Palm. Springs, CA, USA) nastavaveným tak, aby udržoval krevní plyny v následujícím rozmezí: p02 12 až 14,7 kPa (90 až 110 mm Hg), pCO2 4,6 až 6 kPa (35 až 45 mm Hg), pH 7,35 až 7,45. Tělesná teplota se udržuje na 36 až 37,5°C za použití vyhřívaného operačního stolu. Katétry se zavedou do levé femorální artérie, aby se mohl zaznamenávat krevní tlak a do levé femorální vény, aby bylo možno podat sloučeninu. Srdeční frekvence se zaznamenává pomocí svodu II EKG.
Provede se laparotomie za účelem kanylování obou močových trubic, aby se zabránilo změně objemu kapaliny v měchýři. Močovou trubicí se do měchýře zavede srdeční katétr (opatřený na konci balónkem o objemu 1,5 ml). Balónek se naplní
vzduchem a katétr se vytahuje, dokud balónek není umístěn v prostatě, což se potvrdí palpací. Tlak balónku se zaznamenává pomocí transduktoru Druck. Prostatický tlak a hemodynamické parametry se sledují na zařízení Grass Polygraph (Grass Instruments, Quincy, Mass, USA) a data se měří on line za použití mikropočítačového systému založeného na Motorola 68000 (Motorola lne. Temple, AZ, USA). Sloučeniny se smísí s PEG 300 a podají i.v. katétrem zavedeným do femorální vény. Za účelem sestrojení křivek závislosti odpovědi na kontrolní dávce se získají odpovědi na fenylefrin (1 až 16 μg/kg i.v. v solném roztoku) (dvě kontrolní křivky pro každou zkoušku). Sloučeniny se podávají (vztaženo na bázi sloučeniny) i.v. v dávkách 10 až 300 μςΑς 5 minut před sestrojením fenylefrinových křivek (až do maximální dávky 128 μg/kg za přítomnosti zkoušené sloučeniny).
V důsledku toho, že fenylefrin vykazuje dysrytmické vlastnosti spojené s a2, nebyly měřeny absolutního maximální odpovědi. Tyto hodnoty byly aproximovány jako hodnoty o 10 % vyšší, než je kontrolní odpověď získaná s dávkou 16 pg/kg fenylefrinu. Koncentrace léčiva byly vypočteny jako poměr molární hmotnost sloučeniny/tělesná hmotnost v kilogramech, což umožnilo výpočet pseudo pA2 Schildovou analýzou za použití dávkových poměrů získaných z posunů v křivkách závislosti odpovědi na dávce polyefrinu.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být výhodné, díky tomu, že jsou účinnější, mají delší dobu účinku a širší rozmezí účinnosti, jsou stabilnější, vykazují méně vedlejších účinků nebo jsou selektivnější (zejména mohou vykazovat kladný účinek na benigní hyperplasii prostaty, aniž by vyvolávaly nežádoucí kardiovaskulární jevy, například proto, že jsou schopné selektivně antagonizovat prostatické • «· ·· · Φβ φφ • · φ · φ · ·· · φ φ · • φ φ φφ φ φφφφ φ φφφ φφφ φ φ φφφ φφφ • φφφφ φ φ φφφ φφ φφ φφφ φφ φφ subreceptory a^-adrenoceptoru) nebo mají jiné užitečnější vlastnosti než sloučeniny podle dosavadního stavu techniky.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Zkratky používané v těchto příkladech mají následující významy;
DMA = dimethylacetamid
DMF = dimethylformamid
DMPU = 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidon
EtOAc = ethylacetát
EtOH = ethanol
MeOH = methanol n-BuOH = butanol
THF = tetrahydrofuran tle = chromatografie na tenké vrstvě
Příklady provedení vynálezu
Meziprodukt 1
1-(terč.Butyloxykarbonyl) -1,4-diazepan
K roztoku homopiperazinu (100 g, 1,0 mol) a triethylaminu (210 ml, 152 g, 1,5 mol) v dichlormethanu (500 ml) se při 0°C přidá roztok di(terč.butyl)dikarbonátu (195 g, 0,89 mol) v dichlormethanu (300 ml). Výsledná směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, 18 hodin míchá, načež se z ní za sníženého tlaku odpaří dichlormethan. Zbytek se rozdělí mezi ether a 2N kyselinu citrónovou. Vodná vrstva se extrahuje etherem (4 x 200 ml). Vodná vrstva se zalkalizuje 2M vodným hydroxidem draselným a poté extrahuje dichlormethanem (4 x 400 ml). Spojené dichlormethanové extrakty se promyjí vodou (2x), nasyceným roztokem chloridu sodného (lx), vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se azeotropicky odpaří s dichlormethanem (4 x). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté voskovité pevné látky (94,3 g, 53 %).
Rf 0,25 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 v poměru 90:10:1 objemově). MS m/z 201 (MH+). Analýza pro cioH20N2°2,0,05CH2G-'-2: vypočteno:
C 59,02, H 9,91, N 13,70 %, nalezeno: C 58,86, H 10,03,
N 13,58 %.
Meziprodukt 2
1-(terč.Butyloxykarbonyl)-4-(4-morfolinkarbonyl)-1,4diazepan
Roztok meziproduktu 1 (92,0 g, 0,46 mol) a triethylaminu (96,0 ml, 69,7 g, 0,69 mol) v dichlormethanu (500 ml) se při 0°C po kapkách smísí s roztokem 4-morfolinkarbonylchloridu (64,0 ml, 82,0 g, 0,55 mol) v dichlormethanu (100 ml). Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku a zředí dichlormethanem (400 ml). Zředěná směs se promyje 2N kyselinou citrónovou (3 x 400 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 500 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě špinavě bílé pevné látky (141,7 g, 98 %).
Rf 0,80 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 v poměru 90:10:1 objemově). MS m/z 314 (MH+). Analýza pro ci5H27N3°4: vypočteno: C 57,50,
H 8,69, N 13,41 %, nalezeno: C 57,50, H 8,69, N 13,41 %.
Meziprodukt 3
Hydrochlorid 1-(4-morfolinkarbonyl)-1,4-diazepanu
Roztok meziproduktu 2 (140,0 g, 0,44 mol) ve směsi dichlormethanu a methanolu (1:1 objemově, 600 ml) se při
• ·· | 9 9 · | 9 9 | 9 9 | |||
• · * · | • | • | • · | • | 9 · | • |
• | ||||||
• · * · » | • | • | • | 9 9 9 | • « · | • |
• · | • | • | • | • | ||
99 9 9 9 | • · | • · · | • 9 | • · |
0°C nasytí plynným chlorovodíkem. Reakční směs se 18 hodin míchá pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti a poté odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se suspenduje v ethylacetátu a filtrací se oddělí bílá hygroskopická pevná látka. Tato látka se přečistí tak, že se suspenduje v acetonu, acetonová suspenze se přefiltruje, oddělená látka se promyje etherem a vysuší za vakua při 60’C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (99,0 g, 90 %) Rf 0,41 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 v poměru 84:14:2 objemově)
MS m/z 214 (MH+)
Analýza pro cioH19N3°2.HCI.0,2H2O vypočteno: C 47,41, H 8,12, N 16,59 % nalezeno: C 47,50, H 8,10, N 16,55 %
Meziprodukt 4 l-Acetyl-4-(4-morfolinkarbonyl)-1,4-diazepan
K roztoku meziproduktu 3 (50 g, 0,2 mol) a triethylaminu (42 ml, 30,5 g, 0,3 mol) v dichlormethanu (400 ml) se při 5°C během 15 minut přikape acetanhydrid (23 ml, 24,9 g, 0,24 mol). Reakční směs se míchá pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti další 2 hodiny, zředí dichlormethanem (600 ml) a poté promyje nasyceným vodným hydrogenuhliČitanem sodným (2 x 200 ml). Spojené vodné vrstvy se extrahuj í dichlormethanem (1 x 100 ml). Dichlormethanové vrstvy se spojí a promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Světle hnědý olejovitý zbytek se rozpustí v dichlormethanu (300 ml) a vzniklý roztok smísí s triethylaminem (8 ml, 5,8 g, 0,06 mol) a ethanolem (5 ml). Výsledná směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, promyje nasyceným hydrogenuhliČitanem sodným a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (5 x). Spojené dichlormethaenové vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Žlutý olejovitý «
I · • · · zbytek se azeotropicky odpaří s dichlormethanem (4x).
Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutého oleje (47,1 g, 92 %).
Rf 0,45 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 v poměru 90:10:1 objemově). MS m/z 256 (MH+). Analýza pro C12H21N3O3.0,3CH2C12: vypočteno:
C 52,61, H 7,75, N 14,96 %, nalezeno: C 52,62, H 8,18,
N 15,02 %
Příklad 1
4-Amino-5-(2-chlorfenyl)-7-methoxy-2-[4-(4-morfolinkarbonyl)-1,4-diazepan-l-yl]chinolin (a) 5-(2-Chlorfenyl)-4-kyano-3-nitroanisol
5-Brom-4-kyano-3-nitroanisol [připravený postupem popsaným v Harrison et al., J. Chem. Soc. C, 1769 (1966)] (250 mg, 0,86 mmol) a 2-chlorfenylboronová kyselina (150 mg, 0,96 mmol) se rozpustí ve směsi toluenu (10 ml), ethanolu (5,6 ml) a IM vodného uhličitanu sodného (1,7 ml). Výsledný roztok se umístí pod atmosféru dusíku a přidá se k němu tetrakis(trifenylfosfin)palladium (30 mg, 0,03 mmol).
Reakční směs se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozdělí mezi vodu (50 ml) a ethylacetát (50 ml). Ethylacetátová vrstva se promyje vodou (2 x 50 ml), vysuší síranem hořečnatým a odstraní se z ní rozpouštědlo. Surový produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi hexanu a etheru v poměru 1 : 1 objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pryskyřice (252 mg, 100 %).
Rf 0,38 (hexan/ether, 1 : 1 objemově), MS m/z 306 a 308 (MNH4 +).
9«9
9 9 9
9 9 9
9 9 9
999 999
9
9 9· (b) 3-Amino-5-(2-chlorfenyl)-4-kyanoanisol
Produkt ze stupně (a) (300 mg, 1,0 mmol) se rozpustí v dimethylformamidu (3 ml). Ke vzniklému roztoku se přidá hydrát dithioničitanu sodného (500 mg, 2,9 mmol) v 6 ml vody. Výsledný roztok se samovolně zahřeje a vyloučí se z něj určité množství pevné látky. Po 30minutovém míchání při teplotě místnosti se k roztoku přidá 15 ml vody a 2M kyselina chlorovodíková. Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 30 ml), neutralizuje 2M hydroxidem sodným a reextrahuje ethylacetátem (2 x 30 ml). Spojené ethylacetátové extrakty se vysuší síranem hořečnatým a oddělí se z nich surový produkt. Tento produkt šě přečistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 98 : 2 objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pryskyřice (190 mg, 74 %).
Rf 0,29 (hexan/ether 1 : 1 objemově), MS m/e 276 a 278 (mnh4 +).
(c) 6-(2-Chlorfenyl)-4-methoxy-2-{1-[4-(4-morfolinkarbonyl)1,4-diazepan-l-yl]ethylidenamino}benzonitril
Produkt ze stupně (b) (190 mg, 0,74 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (5 ml) a ke vzniklému roztoku se za míchání při teplotě místnosti v jedné dávce přidá oxychlorid fosforečný (0,082 ml, 0,86 mmol). Po 20 minutách se k reakční směsi přidá roztok meziproduktu 4 (380 mg, 1,5 mmol) v dichlormethanu (5 ml). Reakční směs se 14 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní dalších 30 ml dichlormethanu. Vzniklý roztok se promyje 2Μ vodným hydroxidem sodným (2 x 20 ml), vysuší síranem hořečnatým a odstraní se z něj rozpouštědlo. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pryskyřice (155 mg, 43 %). Rf 0,26 (CH2Cl2/MeOH 95 : 5 objemově), MS m/z 496 (MH+).
000 «0 0 00 ·· •00 · · 000 0 00 0
000 00 · 0000 0 000 000 0 0 000 000 * 0 0 0 0 0 0
000 0* 00 000 00 00 (d) 4-Amino-5-(2-chlorfenyl)-7-methoxy-2-[4-(4-morfolinkarbonyl )-1,4-diazepan-l-yl]chinolin
Produkt ze stupně (c) (155 mg, 0,31 mmol) se pod atmosférou dusíku rozpustí v suchém tetrahydrofuranu (5 ml). Vzniklý roztok se ochladí na -78°C. K reakční směsi se přidá 1,5M roztok diisopropylamidu lithného v tetrahydrofuranu (0,25 ml, 0,38 mmol). Vzniklá směs se nechá zahřát na teplotu místnosti. Analýza pomocí tle ukáže, že v reakční směsi zůstala výchozí látka, a tak se roztok znovu ochladí na -78°C a přidá se k němu 0,25 ml dalšího roztoku diisopropylamidu lithného. Výsledná směs se zahřeje na teplotu místnosti, znovu analyzuje pomocí tle/ rozloží vodou (0,5 ml) a přidá se k ní ethylacetát (30 ml). Ethylacetátový roztok se promyje vodou (2 x 20 ml), vysuší síranem hořečantým a za sníženého tlaku se z něj odstraní rozpouštědlo. Surový zbytek se přečistí na silikagelu za použití směsi dichormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 92 : 7 :
objemově, jako elučního činidla. Získá se titulní sloučenina ve formě bílé pěny (50 mg, 31 %).
Rf 0,25 (CH2Cl2/MeOH 9 : 1 objemově), MS m/z 496 (M+) , 1H NMR (CDClg): δ 2,05 (2H, m), 3,14 (2H, m) , 3,45 (2H, t), 3,60 (6H, m), 3,70 (2H, t), 3,82 (2H, bs) , 3,86 - 3,99 (5H, m) , 5,75 (IH, s), 6,47 (IH, s), 7,0 (IH, s), 7,28 - 7,45 (3H, m), 7,45 - 7,51 (IH, m). Analýza pro
C26H3qC1N503.0,25CH2C12: vypočteno: C 60,96, H 5,94,
N 13,54 %, nalezeno: C 60,75, H 6,02, N 13,13 %.
Příklad 2
4-Amino-7-methoxy-2-[4-(4-morfolinkarbonyl)-l, 4-diazepanl-yl]-5-f enylchinolin (a) 4-Kyano-3-nitro-5-fenylanisol • *4 44 4 44 44 «44 4 4 444 4 44 4
444 44 4 4444
44444 4 4 » 444 444 • 4» 4 4 4 4 <4 4 44 44 444 «4 4 ·
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu l(a), ale za použití fenylboronové kyseliny. Surový produkt se trituruje s 20 ml etheru a překrystaluje z ethylacetátu. Získá se bílá krystalická pevná látka (83 %) o teplotě tání 175 až 176°C.
Rf 0,44 (hexan/ether 1 : 1 objemově). MS m/z 169 (žádný M+ nebyl pozorován) (b) 3-Amino-4-kyano-5-fenylanisol
Produkt ze stupně (a) se redukuje způsobem popsaným v příkladu l(b), čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu (41 %) ve formě žluté pryskyřice.
Rf 0,30 (hexan/ether 1 : 1 objemově). MS m/z 242 (žádný M+ nebyl pozorován).
(c) 4-Methoxy-2-{1-[ 4- (morfolin-4-karbonyl) -1,4-diazepan1-yl]ethylidenamino}-6-fenylbenzonitril
Z produktu ze stupně (b) se postupem popsaným v příkladu l(c) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 87 %, jako bílá pěna.
Rf 0,66 (CH2Cl2/MeOH 9 : 1 objemově). MS m/z 462 (MH+).
(d) 4-Amino-7-methoxy-2-[ 4- (4-morfolinkarbonyl)-1,4-diazepan· 1-yl]-5-fenylchinolin
Z produktu ze stupně (c) se postupem popsaným v příkladu l(d) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (87 %) jako špinavě bílý prášek.
Rf 0,16 (CH^C^/MeOH, 9 ; 1 objemově). MS m/z 462 (MH+).
NMR (CDC13): δ 2,05 (2H, m), 3,16 (4H, m), 3,48 (2H, t) ,
3,56 - 3,68 (6H, m) , 3,71 (2H, t), 3,87 - 3,99 (7H, m),
5,73 (IH, s), 6,54 (IH, s), 7,01 (IH, bs), 7,41 (5H, s).
I • ·φ 9« φ φ φ φ φ · · ♦ · * ♦·· » · * φ • · 9 Φ φ
ΦΦΦ φφ φφ ·«·
ΦΦΦ ΦΦΦ
Φ Φ • * Φ Φ
Analýza pro C26H31N5O3.0,lCH2Cl2: vypočteno: c 66,69,
H 6,69, N 14,90 %, nalezeno: C 66,89, H 6,78, N 14,42 %.
Příklad 3
4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(4-morfolinkarbonyl)-1,4-diazepan1-yl]-5-fenylchinolin (a) 2-(3,4-Dimethoxyfenyl)-4,4-dimethyl-delta2-oxazolin
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí postupem popsaným v Meyers et al., J. Org. Chem., 39, 2787 (1974) z 3,4-dimethoxybenzoové kyseliny.
(b) 2-(3,4-Dimethoxy-2-jodfenyl)-4,4-dimethyl-delta2-oxazolin η-Butyllithium (2,5M v hexanu, 8,9 ml, 22,3 mmol) se při 0“C přikape k roztoku produktu ze stupně (a) (4,2 g,
17,8 mmol) v suchém etheru (200 ml). Reakční směs se 2 hodiny míchá pod atmosférou dusíku, načež se k ní přikape jod (5,46 g, 21,5 mmol) v etheru (100 ml). Reakční směs se během 1 hodiny nechá zahřát na teplotu místnosti a nalije do vody. Etherová vrstva se oddělí, promyje nasyceným vodným roztokem thiosíranu sodného (1 x) a poté nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x), vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutého oleje (5,2 g, 80 %).
Rf 0,60 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90:10:1 objemově). MS m/z 362 (MH+).
(c) 3,4-Dimethoxy-2-jodbenzonitril
K roztoku produktu ze stupně (b) (5,2 g, 14,4 mmol) v pyridinu (30 ml) se přidá oxychlorid fosforečný (2,7 ml,
4,4 g, 28,8 mmol). Reakční směs se 18 hodin zahřívá na 85°C, * 09 00 «9 0 9 9 0 0
99
9 9 ♦ ♦·· 999 9
0 0 0 9
999 09 09 999 ochladí a přidá se k ní nasycený vodný roztok uhličitanu sodného (300 ml) a poté extrahuje etherem (2 x 100 ml). Etherová vrstva se promyje 2M kyselinou chlorovodíkovou (2 x 75 ml) a poté vodou (1 x), vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Žlutý olejovitý zbytek se přečistí tak, že se suspenduje v hexanu a oddělí filtrací. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě špinavě bílé pevné látky (2,82 g, 68 %).
Rf 0,80 (CH2Cl2/MeOH, 95 : 5 objemově). MS m/z 307 (MH+). Analýza pro CgH8NO2I.0,05 hexan: vypočteno: Č 38,05,
H 2,97, N 4,77 %, nalezeno: C 38,03, N 2,88, N 4,64 %.
(d) 3,4-Dimethoxy-2-jod-6-nitrobenzonitril
Nitroniumtetrafluorborát (1,73 g, 13,0 mmol) se při 0°C po částech přidá k roztoku produktu ze stupně (c) (2,67 g, 9,2 mmol) v acetonitrilu (40 ml). Reakční směs se 0,5 hodiny míchá pod atmosférou dusíku a poté nalije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhliČitanu sodného. Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem (1 x). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x), vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku.
Zbytek se suspenduje v hexanu a výsledná suspenze se přefiltruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě špinavě bílé pevné látky (2,51 g, 82 %).
Rf 0,46 (EtOAc/hexan, 1 : 1 objemově). MS m/z 352 (MNH4 +).
(e) 3,4-Dimethoxy-6-nitro-2-fenylbenzonitril
Z produktu ze stupně (d) se způsobem popsaným v příkladu l(a) za použití fenylboronové kyseliny vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (81 %) ve formě světle žluté pevné látky.
Rf 0,46 (EtOAc/hexan, 1 : 1 objemově). MS m/z 302 (MNH4 +).
• 9 ·♦ • · · 9 · Β Β
ΒΒ» Β Β » • 9 Β ** ΒΒ
ΒΒΒ
Β9 99
Β 9 Β
Β Β 9 Β
Β Β Β ··· • Β
Β » Β Β
Analýza pro C15H12N2O4: vypočteno: C 63,38, H 4,23, N 9,86 %, nalezeno: C 63,23, H 4,23, N 9,86 %.
(f) 6-Amino-3,4-dimethoxy-2-fenylbenzonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí ze sloučeniny ze stupně (e) způsobem popsaným v příkladu l(b). Surový produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 1 objemově, jako elučního činidla. Získá se světle žlutá pevná látka (výtěžek 60 %).
Rf 0,40 (EtOAc/hexan, 1 : 1 objemově), MS m/z 272 (MNH4 +) Analýza pro C15H14N2O2.0,1H2O: vypočteno: C 70,37, H 5,55,
N 10,95 %, nalezeno: C 70,30, Η 5,50> N 10,80'%.
(g) 3,4-Dimethoxy-6-{1-[4-(morfolin-4-karbonyl)-1,4-diazepan-l-yl]ethylidenamino}-2-fenylbenzonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí ze sloučeniny ze stupně (f) způsobem popsaným v příkladu l(c). Surový produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5 objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (87 %) ve formě bezbarvé pěny.
MS m/z 492 (MH+). Analýza pro C27H33N504.0,15CH2C12: vypočteno: C 60,64, H 6,61, N 13,89 %, nalezeno: C 64,75,
H 6,74, N 13,67 %.
(h) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[ 4 - (4-morfolinkarbonyl )-1,4diazepan-l-yl]-5-fenylchinolin
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí ze sloučeniny ze stupně (g) způsobem popsaným v příkladu l(d). Surový produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 NH3 v poměru 90 : 10 : 1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (46
99
9 9 9
9 9 9
999 999
9 • ·· «· · · • « · * 9 99 ♦ · ♦ ·» ··
%) ve formě bezbarvé pěny.
Rf 0,30 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, : 1θ ί 1 objemově); MS m/z
492 (MH+); 1H NMR (CDC13): δ 2,05 (2H, m) , 3,16 (4H, m) ,
3,35 (2H, m), 3,48 (3H, s), 3,63 (6H, m), 3,74 (2H, m), 3,78 (2H, bs), 3,97 (2H, m), 4,00 (3H, s), 5,68 (1H, s), 7,13 (1H, bs), 7,39 (2H, m), 7,45 (3H, m); Analýza pro C27H33N5°4· O/35CH2C12: vypočteno; C 63,02, H 6,47, N 13,44 %; nalezeno: C 63,02, H 6,62, N 13,35 %
Příklad 4
4-Amino-6,7-dimethoxy-5- (4-f luorf enyl) -2- [ 4- (4-morfolinkarbonyl)-l,4-diazepan-l-yljchinolin (a) 3,4-dimethoxy-2-(4-fluorfenyl)-6-nitrobenzonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí ze sloučeniny ze stupně 3(d) a 4-fluorfenylboronové kyseliny způsobem popsaným v příkladu l(a). Tato sloučenina (83 %) se získá ve formě světle žluté pevné látky.
Rf 0,17 (toluen). MS m/z 303 (MH+). Analýza pro ci5Hi2N2°4· 0,15H20: vypočteno: C 59,04, H 3,71, N 9,18 %; nalezeno: C 59,19, H 3,63, N 8,84 %.
(b) 6-Amino-3,4-dimethoxy-2-( 4-f luorf enyl )benzonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí ze sloučeniny ze stupně (a) způsobem popsaným v příkladu l(b). Tato sloučenina (85 %) se získá ve formě bílé pevné látky.
Rf 0,73 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90:10:1 objemově). MS 273 m/z (MH+). Analýza pro C15H13N2O2F: vypočteno: C 66,16, H 4,81,
N 10,28 %; nalezeno: C 66,09, H 4,79, N 10,28 %.
(c) 3,4-Dimethoxy-2-(4-fluorfenyl)-6-{1-[4-(morfolin-4karbonyl) -1,4-diazepan-l-yl ]ethylenamino}benzonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí ze sloučeniny ze stupně (b) a meziproduktu 4 způsobem popsaným v příkladu l(c). Uvedená sloučenina (83 %) se získá ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 174 až 176°C. Rf = 0,12 (ethylacetát). MS m/z 510 (MH+). Analýza pro C27H32N5O4F: vypočteno: C 63,67, H 6,33, N 13,74 %, nalezeno: C 63,61,
H 6,35, N 13,68 %.
(d) 4-Amino-6,7-dimethoxy-5- (4-fluorfenyl) -2-[ 4-(4-morfolinkarbonyl)-1,4-diazepan-l-yl]chinolin
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí ze sloučeniny ze stupně (c) způsobem popsaným v příkladu l(d). Surový produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 95 : 5 : 0,5 objemově, jako elučního činidla a triturací s ethylacetátem. Po filtraci se získá se sloučenina uvedená v nadpisu (41 %) ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 189 až 192°C.
Rf 0,15 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 95:5:0,5 objemově). MS m/z 510 (MH+). XH NMR (CDC13): δ 2,05 (2H, m) , 3,13 (4H, m), 3,32 (2H, m), 3,48 (3H, s), 3,63 (6H, m), 3,74 (2H, m), 3,77 4.23 (4H, bm), 4,00 (3H, s), 5,71 (ÍH, s), 7,15 (2H, m) ,
7.23 (ÍH, bs), 7,32 (2H, m). Analýza pro C27H32N5O4F.0,25 H20.0,15EtOAc: vypočteno: C 62,82, H 6,39, N 13,28 %, nalezeno: C 63,07, H 6,41, N 13,17 %.
Příklad 5 (R/S) -4-Amino-2- [ 4- (1,4-benzodioxan-2-karbonyl) -1,4-piperazin-l-yl]-6,7-dimethoxy-5-fenylchinolin (a) 1-Acety1-4-(terč.butyloxykarbony1)piperazin
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí postupy popsanými pro výrobu meziproduktů 1 a 2, přičemž se však
• «4 44 4 4 | 4 4 • | 4 | 4 4 4 | 44 44 • 4 4 | 4 |
4 | |||||
* 444 4 | 4 | 4 | 4 | • 44 4 «4 | 4 |
• 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 |
♦ •4 ·· | 44 | 444 | 4 4 4 4 |
použije piperazinu namísto homopiperazinu a acetylchloridu namísto 4-morfolinkarbonylchloridu.
(b) 6-{1-[4-(terč.Butyloxykarbonyl) -1,4-piperazin-l-yl ] ethylidenamino}-3,4-dimethoxy-2-fenylbenzonitril
Způsobem popsaným v příkladu l(c) se ze sloučeniny z příkladu 3(f) a produktu ze stupně (a) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu. Surový produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 97 : 3 objemově, jako elučního činidla. Titulní produkt (96 %) se získá ve formě pěny.
Rf 0,35 (CH2Cl2/MeOH, 95 : 5 objemově). MS m/z 465 (MH+).
(c) 4-Amino-2-[4-(terč.butyloxykarbonyl)-1,4-piperazinl-yl ]-6,7-dimethoxy-5-fenylchinolin
K roztoku produktu ze stupně (b) (270 mg, 0,58 mmol) v dimethylsulfoxidu (3 ml) se přidají vločky hydroxidu draselného (33 mg, 0,58 mmol). Reakční směs se 4 hodiny zahřívá na 90°C, poté ochladí a nalije do vody. Vodná směs se extrahuj e ethylacetátem (3 x). Spoj ené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny (65 mg, 24 %).
Rf 0,15 (CI^C^/MeOH, 95 : 5 objemově). MS m/z 465 (MH+).
(d) 4-Amino-6,7-dimethoxy-5-fenyl-2-(1,4-piperazin-l-yl) chinolin
Roztokem produktu ze stupně (c) (580 mg, 1,25 mmol) v dichlormethanu se při 0°C nechá probublávat chlorovodík.
Po 15 minutách se reakční směs odpaří za sníženého tlaku a zbytek se přečistí na silikagelu, přičemž se jako elučního činidla použije směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 NH3
• >
• · · · ··* nejprve v poměru 92 : 7 : 1 objemově a poté v poměru 90 :
; 1 objemově. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle hnědé pěny (380 mg, 84 %). Rf o,16 (CH2C12/ MeOH/O,88NH3, 92 ; 7 : 1 objemově). MS m/z 365 (MH+).
(e) (R/S)-4-Amino-2-[4-(1,4-benzodioxan-2-karbonyl)-l,4-pipe razin-l-yl]-6,7-dimethoxy-5-fenylchinolin (R/S)-l,4-Benzodioxan-2-karboxylóvá kyselina (50 mg, 0,28 mmol) se přidá k roztoku monohydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (40 mg, 0,30 mmol) a hydrochloridu l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (70 mg, 0,38 mmol) v dichlormethanu. Ke vzniklé směsi se postupně přidá 4methylmorfolin (0,6 ml, 0,55 mmol) a produkt ze stupně (d) (100 mg, 0,28 mmol). Reakční směs se 20 hodin míchá při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku a poté promyje vodu, nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a nasyceným chloridem sodným. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí na silikagelu za použití nejprve směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 ; 1 objemově a poté ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny (120 mg, 79 %).
Rf 0,30 (EtOAc/hexan, 1 : 1 objemově). MS m/z 527 (MH+).
1H NMR (CDC13): δ 3,41 - 4,05 (2H, b), 3,52 (3H, s), 3,73 (4H, m), 3,90 (4H, m), 4,00 (3H, s), 4,35 (IH, dd), 4,50 (IH, dd), 4,87 (IH, dd), 5,80 (IH, s), 6,89 (4H, m), 7,16 (IH, m), 7,42 (5H, m). Analýza pro C30H3QN4O5.0,5EtOAc.0,5 H20: vypočteno; C 66,25, H 6,04, N 9,66 %, nalezeno: c 66,08, H 5,94, N 9,64 %.
Příklad 6
4-Amino-2-[4-(furan-2-karbonyl)-1,4-piperazin-l-yl]-6,7dimethoxy-5-fenylchinolin ·
*· · ·· I • <
·· ··
Způsobem popsaným v příkladu 5(e) se ze sloučeniny vyrobené podle příkladu 5(d) a 2-furankarboxylové kyseliny získá sloučenina uvedená v nadpisu (74 %) ve formě pěny.
Rf 0,30 (EtOAc/hexan, 1 ; 1 objemově). MS m/z 459 (MH+).
1H NMR (CDC13): δ 3,41 - 4,05 (2H, b), 3,52 (3H, s), 3,73 (4H, m), 3,90 (4H, m), 4,00 (3H, s), 4,35 (IH, dd), 4,50 (IH, dd), 4,87 (IH, dd), 5,80 (IH, s), 6,89 (4H, m), 7,16 (IH, m), 7,42 (5H, m). Analýza pro C30H30N4O5.0,4EtOAc.H2O: vypočteno: C 64,73, H 6,10, N 10,94 %, nalezeno: C 65,03, H 5,92, N 11,03 %.
Příklad 7 (R/S)-4-Amino-6,7-dimethoxy-5-fenyl-2-[4-(tetrahydrofuran2-karbonyl)-1,4-piperazin-l-yl]chinolin
Způsobem popsaným v příkladu 5(e) se ze sloučeniny vyrobené podle příkladu 5(d) a (R/S)-tetrahydrofuran-2-karboxylové kyseliny vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu.
Surový produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 NH3 v poměru 95:4,5:0,5 objemově, jako elučního činidla. Získá se požadovaný produkt (53 %) ve formě bílé pěny.
Rf 0,45 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 92 : 7 : 1 objemově). MS m/z 463 (MH+). l-H NMR (CDC13): δ 1,82 - 2,05 (3H, m) , 2,35 (IH, m), 3,20 - 4,00 (12H, m), 3,48 (3H, s), 4,00 (3H, s), 4,63 (IH, m), 5,78 (IH, s), 7,10 (IH, s), 7,35 - 7,48 (5H, m). Analýza pro C26H30N4O4.0,2CH2C12: vypočteno: C 65,62, H 6,39, N 11,68 %, nalezeno: C 65,57, H 6,51, N 11,60.
Příklad 8
4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(furan-2-karbony1)-1,4-diazepan1-yl]-5-fenylchinolin
• Φ· φφ φ φ φφφ • φφφ • φ φφφ φφ φφφ φ
φ φ (a) l-Acetyl-4-(terč.butyloxykarbonyl)-l,4-diazepan
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí postupy popsanými pro výrobu meziproduktů 1 a 2, přičemž se však použije a acetylchloridu namísto 4-morfolinkarbonylchloridu. Požadovaný produkt se získá ve formě žlutého oleje oleje (82 %)
Rf 0,28 (CH2Cl2/MeOH, 95 : 5 objemově). MS m/z 243 (MH+).
(b) 6-{1-[4-(terč.Butyloxykarbonyl)-1,4-diazepan-l-yl]ethylidenamino}-3,4-dimethoxy-2-fenylbenzonitril
Způsobem popsaným v příkladw l(c) se ze sloučeniny z příkladu 3(f) a produktu ze stupně (a) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (41 %) ve formě světle žluté pěny.
Rf 0,21 (CH2Cl2/MeOH, 97,5 : 2,5 objemově). MS m/z 479 (MH+) (c) 4-Amino-2-[4-(terč.butyloxykarbonyl)-1,4-diazepanl-yl ]-6,7-dimethoxy-5-fenylchinolin
Způsobem popsaným v příkladu l(d) se z produktu ze stupně (b) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (63 %) ve formě světle oranžové pěny.
Rf 0,51 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 92 : 7 : 1 objemově). MS m/z 479 (MH+) (d) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(1,4-diazepan-l-yl) -5-fenylchinolin
Způsobem popsaným v příkladu 5(d) se z produktu ze stupně (c) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu v kvantitativním výtěžku ve formě světle oranžové pevné látky.
Rf 0,07 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 92 : 7 : 1 objemově). MS m/z 379 (MH+).
• 0 » 0 0 · » 0 0 0
000 000 ·
00 (e) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[ 4-(furan-2-karbony1) -1,4-diazepan 1-yl]-5-fenylchinolin
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 5(e) z produktu ze stupně (d) a 2-furankarboxylové kyseliny. Získaný produkt se přečistí tak, že se suspenduje v ethylacetátu. Požadovaná sloučenina (72 %) se získá ve formě bílé pevné látky.
Rf 0,58 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 92 : 7 : 1 objemově). MS m/z 473 (MH+). ΧΗ NMR (CDC13): 5 2,10 (2H, m) , 3,50 (3H, s),
3,74 (4H, m), 3,81 (2H, m), 4,00 (8H, m), 5,71 (IH, s), 6,45 (IH, s), 7,01 (IH, bs), 7,65 (IH, bs), 7,44 (5H, m). Analýza pro C27H28N4O4.0,5H2O: vypočteno: C 67,34, H 6,07, N 11,63 %, nalezeno: C 67,57, H 5,90, N 11,63 %.
Příklad 9
4-Amino-6,7-dimethoxy-5-f enyl-2-[ 4- (tetrahydropyran-4-karbonyl)-1,4-diazepan-l-yl]chinolin
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 5(e) ze sloučeniny z příkladu 5(d) a tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny. Surový produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 90 : 10 objemově, jako elučního činidla. Požadovaný produkt (44 %) se získá ve formě bílé pevné látky.
Rf 0,41 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90:10:1 objemově). MS m/z 491 (MH+). 1H NMR (CDClg): δ 1,74 (IH, m), 1,84 - 2,15 (3H, m), 2,68 (IH, m), 3,21 (IH, m), 3,50 (8H, m), 3,80 (7H, m) , 4,01 (5H, m), 5,68 (IH, s), 7,65 (IH, bs), 7,21 - 7,55 (6H, m). Analýza pro C28H34N404.0,75H20: vypočteno: C 66,71, H 7,10, N 11,11 %, nalezeno: 66,97, H 7,09, N 10,77 %.
• · · · » »·· ·· ·0 000
Příklad 10
4-Amino-5-(4-chlorfenyl)-6,7-dimethoxy-2-[4-(4-morfolinkarbonyl)-l,4-diazepan-l-yl]chinolin (a) 6-amino-3,4-dimethoxy-2-jodbenzonitril
Způsobem popsaným v příkladu 2(b) se ze sloučeniny z příkladu 3(d) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (81 %) ve formě bezbarvé pevné látky.
Rf 0,55 (EtOAc/hexan, 1 : 1 objemově). MS m/z 322 (MNH4 +).
(b) 3,4-Dimethoxy-2-jod-6-(l-[4-(4-mořfolinkarbonyl)-l,4diazepan-l-yl]ethylidenamino}benzonitril
Způsobem popsaným v příkladu l(c) se z produktu ze stupně (a) a meziproduktu 4 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu. Surový produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 97 : 3 objemově, jako elučního činidla. Požadovaná sloučenina (87 %) se získá ve formě bezbarvé pevné látky.
Rf 0,15 (CH2CI2). MS m/z 542 (MH+). Analýza pro C21H28N5°41· O,1CH2C12: vypočteno: C 46,08, H 5,17, N 12,74 %, nalezeno:
C 46,00, H 5,17, N 12,44 %.
(c) 4-Amino-6,7-dimethoxy-5-jod-2-[4-(4-morfolinkarbonyl)1,4-diazepan-l-yl]chinolin
Způsobem popsaným v příkladu 1(d), přičemž se však reakce provádí ve směsi tetrahydrofuranu a 1,3-dimethyl3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinu v poměru 5 : 1 objemově, se z produktu ze stupně (b) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu. Surový produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 98 : 2 objemově, jako elučního činidla. Získá se požadovaný produkt • · · · · · · • · · · ··· «·· • · » · · »· ·· *· ·« (65 %) ve formě světle hnědé pevné látky.
Rf 0,50 (CH2Cl2/MeOH/0,88NHg, 90:10:1 objemově). MS m/z 542 (MH+) Analýza pro C21H28N5O4I.0,25CH2Cl2: vypočteno: C 45,37,
H 5,07, N 12,46 %, nalezeno: C 45,71, H 5,26, N 12,44 %.
) (d) 4-Amino-5-(4-chlorfenyl)-6,7-dimethoxy-2-[4-(4-morfolinkarbonyl)-1,4-diazepan-l-yl]chinolin
Způsobem popsaným v příkladu l(a) se z produktu ze stupně (c) a 4-chlorfenylboronové kyseliny vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu. Surový produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88NH3 v poměru 90 : 10 : 1, jako elučního činidla. Požadovaný produkt (40 %) se získá ve formě světle žluté pěny.
Rf 0,45 (CH2Cl2/MeOH/0,88NHg, 90:10:1 objemově). MS m/z
526, 528 (MH+). 1H NMR (CDClg): S 2,06 (2H, m), 3,15 (4H,
m), 3,35 (2H, m), 3,50 (3H, s), 3,53 - 3,68 (6H, m), 3,74 (2H, m), 3,97 (5H, m), 4,32 (2H, bs), 5,71 (IH, s), 7,29 (2H, d), 7,45 (2H, d), 7,69 (IH, bs). Analýza pro C27H32N5°4C1,0'67CH2C12: vypočteno: C 57,02, H 5,76, N 12,02 %, nalezeno: C 57,34, H 5,71, N 10,97 %.
Příklad 11
4-Amino-5-(3,5-dichlorfenyl)-6,7-dimethoxy-2-[4-(4-morfolinkarbonyl)-1,4-diazepan-l-yl]chinolin
Způsobem popsaným v příkladu l(a) se z produktu z příkladu 10(c) a 3,5-dichlorfenylboronové kyseliny vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu. Surový produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 NH3 v poměru 90 : 10 : 1, jako elučního činidla. Požadovaná sloučenina (24 %) se získá ve formě světle žluté pěny.
Rf 0,50 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90:10:1 objemově). MS m/z 560, 562, 564 (MH+). 1H NMR (CDC13): δ 2,06 (2H, m), 3,15 • · · ·· · · · . ϊ • ··· · · · · · ·«· ·«« • · · · · · · ·*· ·· ·· ·» ·„ (4Η, m), 3,35 (2Η, m) , 3,55 (3H, s), 3,65 (6H, m), 3,74 (2H, m), 3,99 (7H, m), 5,76 (IH, s), 7,10 - 7,55 (3H, m) , 7,45 (IH, s). Analýza pro C27H32N504Cl2.0,6CH2Cl2.0,6MeOH: vypočteno: C 53,64, H 5,49, N 11,10 %, nalezeno: C 54,04, H 5,31, N 10,70 %.
Příklad 12
4-Amino-6,7-dimethoxy-5- (4-methoxyf enyl) -2- [ 4- (4-morfolinkarbonyl)-1,4-diazepan-l-yl]chinolin
Způsobem popsaným v příkladu l(a) se z produktu z příkladu 10(c) a 4-methoxyfenylboronové kyseliny vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu. Surový produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu 95 : 5, jako elučního činidla. Požadovaná sloučenina (30 %) se získá ve formě světle žluté pěny.
Rf 0,20 (CH2Cl2/MeOH, 9:1 objemově). MS m/z 522 (MH+). XH NMR (CDC13): S 2,06 (2H, m), 3,16 (4H, m) , 3,35 (2H, m),
3,50 (3H, s), 3,53 - 3,80 (8H, m), 3,80 - 4,13 (4H, m), 3,90 (6H, s), 5,71 (IH, bs), 7,00 (2H, d), 7,06 (IH, bs), 7,31 (2H, d). Analýza pro c28H35N5°5,0»2CH2cl2,0'7H2O: vypočteno: C 61,45, H 6,73, N 12,71 %, nalezeno: C 61,75, H 6,63, N 12,34 %.
Příklad 13
4-Amino-5- [ 3,5-bis (trif luormethyl) fenyl ] -6,7-dimethoxy2- [ 4-(4-morfolinkarbonyl)-1,4-diazepan-l-yl]chinolin
Způsobem popsaným v příkladu l(a) se z produktu z příkladu 10(c) a 3,5-bis(trifluormethyl)fenylboronové kyseliny vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu. Surový produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 NH3 v poměru 90 : 10 : 1, jako elučního
činidla. Požadovaná sloučenina (24 %) se získá ve formě světle žluté pěny.
Rf 0,50 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90:10:1 objemově). MS m/z 628 (MH+). 1H NMR (CDCl3): & 2,06 (2H, m), 3,16 (4H, m) ,
3,35 (2H, m), 3,48 (3H, s), 3,61 (6H, m), 3,77 (2H, m) ,
4,00 (7H, m), 5,80 (1H, s), 7,10 (1H, bs), 7,84 (2H, s),
7,95 (1H, s). Analýza pro C29H31N5O4Fg.0,4CH2C12.0,3MeOH: vypočteno: C 53,10, H 4,92, N 10,43 %, nalezeno: C 53,51, H 5,06, N 10,03.
Příklad 14
4-Amino-6,7-dimethoxy-2- [ 4- (4-morf olinkarbonyl) -1,4-diazepanl-yl ]-5-[(4-trifluormethyl)fenyl]chinolin
Způsobem popsaným v příkladu l(a) se z produktu z příkladu 10(c) a 4-trifluormethylfenylboronové kyseliny vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu. Surový produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 NH3 v poměru 90 : 10 : 1, jako elučního činidla. Požadovaná sloučenina (10 %) se získá ve formě světle žluté pěny.
Rf 0,45 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90:10:1 objemově). MS m/z 560 (MH+). ΧΗ NMR (CDC13): δ 2,06 (2H, m), 3,03 - 4,13 (2H, b), 3,13 (4H, m), 3,34 (2H, m), 3,48 (3H, s), 3,65 (6H, m) , 3,76 (2H, m), 4,03 (5H, m), 5,74 (1H, s), 7,16 (1H, bs),
7,50 (2H, d), 7,71 (2H, d). Analýza pro C28H32N5O4F3.0,5 CH2C12: vypočteno: C 56,85, H 5,52, N 11,63 %, nalezeno: C 56,46, H 5,78, N 11,43 %.
Příklad 15
4-Amino-5- (3-chlorf enyl) -6,7-dimethoxy-2- [ 4- (4-morf olinkarbonyl )-1,4-diazepan-l-yl]chinolin
Způsobem popsaným v příkladu l(a) se z produktu z příkladu 10(c) a 3-chlorfenylboronové kyseliny vyrobí
9 9 9 9
9 9 9 9
9· 99 sloučenina uvedená v nadpisu. Surový produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 NH3 v poměru 90 : 10 : 1, jako elučního činidla a následnou trituraci s etherem. Požadovaná sloučenina (43 %) se získá ve formě bezbarvé pěny.
Rf 0,34 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90:10:1 objemově). MS m/z 526, 528 (MH+). 1H NMR (CDC13): δ 2,06 (2H, m), 3,15 (4H, m), 3,35 (2H, m), 3,52 (3H, s), 3,40 - 3,80 (8H, m), 3,99 (9H, m), 5,77 (ÍH, s), 7,10 - 7,50 (4H, m), 7,23 (ÍH, s). Analýza pro C^H^N^O^Cl. 0,25CH2C12.0,5ether: vypočteno:
C 60,11, H 6,47, N 11,99 %, nalezeno: C 59,82, H 6,58,
N 11,94 %.
Příklad 16
4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(4-morfolinkarbonyl)-1,4-diazepan 1-yl]-5-fenylchinazolin (a) 2,4-Dichlor-6,7-dimethoxy-5-nitrochinazolin
K suspenzi 2,4-dichlor-6,7-dimethoxychinazolinu (30,0 g, 0,12 mol) v acetonitrilu (550 ml) se při 0°C po částech během 15 minut přidá nitroniumtetrafluorborát (25,9 g, 0,19 mol). Reakční směs se 0,75 hodiny míchá a poté odpaří za sníženého tlaku. Pevný zbytek se suspenduje ve směsi nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetátu, odfiltruje a rozpustí v dichlormethanu. Dichlormethanový roztok se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky (27 g). Druhá frakce titulní sloučeniny se získá tak, že se z filtrátu oddělí organická vrstva, která se promyj e vodou (lx), nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx), vysuší síranem hořečnatým a přefiltruje přes vrstvu silikagelu. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se trituruje s ethylacetátem. Ze
vzniklé suspenze se odfiltruje sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky (3,9 g, celkový výtěžek 88 %). Rf 0,24 (ether/hexan, 1 : l objemově).
(b) 2,4-Dihydroxy-6,7-dimethoxy-5-nitrochinazolin
Produkt ze stupně (a) (27,3 g, 90 mmol) se suspenduje ve směsi ledové kyseliny octové (150 ml) a vody (5 ml). Reakční směs se 0,5 hodiny zahřívá na 150°C, přidá se k ní další dávka vody (5 ml) a v zahřívání se pokračuje. Po celkem l,5hodinovém zahřívání se ke směsi přidá další voda (5 ml) a v zahřívání se pokračuje další 0,5 hodiny. Poté se reakční směs ochladí a přefiltruje. Oddělená pevná látka se promyje etherem a vysuší za vakua při 80°c. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky (22,2 g, 93 %).
Rf 0,38 (EtOAc/MeOH, 95 : 5 objemově). MS m/z 285 (MNH4 +).
(c) 5-Amino-2,4-dihydroxy-6,7-dimethoxychinazolin
Směs produktu ze stupně (b) (35,0 g, 0,13 mol) a 10% palladia na uhlíku (4,0 g) se suspenduje v ledové kyseliny octové (200 ml). Vzniklá směs se 2,5 dne hydrogenuje za tlaku 343,5 kPa při 50°C, ochladí a suspenduje ve směsi methanolu a dichlormethanu (1:1 objemově, 1 litr).
Výsledná suspenze se přefiltruje a zbytek se převede do přístroje soxhlet a kontinuálně 3 dny extrahuje methanolem. Po odpaření se získá šedá pevná látka, která se rozpustí ve 2M hydroxidu sodném. Vzniklý roztok se přefiltruje přes vrstvu silikagelu za promývání vodou. Filtrát se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje postupně vodou a acetonem a vysuší za vakua při 60 °C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (22,7 g, 73 %).
Rf 0,42 (EtOAc/MeOH, 95 : 5 objemově). MS m/z 238 (MH+).
(d) 2,4-Dihydroxy-6,7-dimethoxy-5-jodchinazolin
K suspenzi produktu ze stupně (c) (5,5 g, 23,2 mmol) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (10 ml) se při -10°C přidá voda (10 ml) a poté vodný roztok dusitanu sodného (2,4 g, 34,8 mmol v 10 ml), přičemž se teplota udržuje pod 0°C. Vyloučená žlutá diazoniová sůl se opatrně přidá k roztoku jodidu draselného (40,0 g, 0,23 mol) a jodidu měďného (4,4 g, 23 mmol) ve vodě (100 ml) zahřátému na 90 °C. Po dokončení přídavku se v zahřívání pokračuje, dokud neustane vývoj plynu. Reakční směs se ochladí a přefiltruje. Oddělená pevná látka se promyje postupně vodou a vodným thiosíranem sodným. Surový produkt se přečistí na silikagelu za použití nejprve směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 95 : 5 objemově a poté směsi ethylacetátu, methanolu a kyseliny octové v poměru 95 : 5 : 1 objemově, jako elučního činidla. Získaná pevné látka se suspenduje v methanolu a vzniklá suspenze se přefiltruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutooranžové pevné látky (2,2 g, 27 %), která je znečištěna sloučeninou ze stupně (b) (0,4 g).
Rf 0,16 (CH2Cl2/MeOH, 95 : 5 objemově). MS m/z 366 (MNH4 +).
(e) 2,4-Dihydroxy-6,7-dimethoxy-5-fenylchinazolin
Způsobem popsaným v příkladu l(a) se z produktu ze stupně (d) (směs sloučenin v poměru 5,7 : 1 hmotnostně) a fenylboronové kyseliny vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu. Surový produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5 objemově, jako elučního činidla. Získá se požadovaná sloučenina (95 %) ve formě oranžového prášku, která je znečištěna (5 % hmotnostních) sloučeninou ze stupně (b).
Rf 0,16 (CH2Cl2/MeOH, 95 : 5 objemově). MS m/z 299 (MH+).
(f) 2,4-Dichlor-6,7-dimethoxy-5-fenylchinazolin
Směs získaná ve stupni (e) (95 : 5 hmotnostně, 1,75 g, 5,6 mmol sloučeniny uvedené v nadpisu stupně (e)) se suspenduje v oxychloridu fosforečném (10 ml, 16,5 g, 109 mmol). Vzniklá směs se smísí s N,N-dimethylanilinem (1,86 ml, 1,79 g, 14,7 mmol). Reakční směs se 1,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a přebytek oxychloridu fosforečného se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se azeotropicky odpaří s toluenem (2x) a poté rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se oddělí a promyje postupně vodou (3x) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje přes vrstvu silikagelu, promyje ethylacetátem a odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté pryskyřice.
Rf 0,83 (EtOAc).
(g) 4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxy-5-fenylchinazolin
Produkt ze stupně (f) se suspenduje v nasyceném roztoku amoniaku v methanolu. Reakční směs se 3 hodiny míchá pod atmosférou dusíku a poté se k ní přidává dichlormethan, dokud není rozpuštěna veškerá přítomná pevná látka. Reakční směs se poté míchá při teplotě místnosti ještě 2,5 dne, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo.
Pevný zbytek se suspenduje v methanolu, vzniklá suspenze se přefiltruje a filtrační koláč se promyje etherem a vysuší za vakua při 60C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (1,12 g, 65 % vzhledem k produktu ze stupně (e)).
Rf 0,39 (EtOAc). MS m/z 316, 318 (MH+) (h) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2- [ 4- (4-morf olinkarbonyl )-1,4diazepan-l-yl]-5-fenylchinazolin
K roztoku produktu ze stupně (g) (200 mg, 0,63 mmol) v n-butanolu (10 ml) se přidá meziprodukt 3 (250 mg, 1,0 mmol) a triethylamin (0,22 ml, 160 mg, 1,58 mmol). Reakční směs se 18 hodin pod atmosférou dusíku zahřívá na 100°C, ochladí a rozdělí mezi ethylacetát a 2N hydroxid sodný. Organická vrstva se oddělí, promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí na silikagelu za použití ethylacetátu, jako elučního činidla. Získaná pevná látka se suspenduje v minimálním objemu ethylacetátu. Vzniklá suspenze se přefiltruje a filtrační koláč se vysuší za vakua při 60°C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (180 mg, 58 %). Rf 0,40 (EtOAc/MeOH, 95 : 5 objemově). MS m/z 493 (MH+).
1H NMR (CDC13): δ 2,00 (2H, m), 3,16 (4H, m), 3,35 (2H, m) , 3,48 (3H, s), 3,52 (2H, m), 3,65 (4H, m), 3,84 (2H, m), 3,94 (2H, m), 3,97 (3H, s), 4,52 (2H, bs), 6,92 (IH, s), 7,35 (2H, m), 7,40 - 7,52 (3H, m). Analýza pro C26H32N6°4* 0'25 H20: vypočteno: C 62,85, H 6,59, N 16,91 %, nalezeno: C 62,82, H 6,52, N 16,70 %.
Alternativní způsob výroby 4-amino-2-chlor-6,7-dimethoxy5-fenylchinazolinu (sloučeniny ze stupně (g)) (Aa) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-hydroxy-5-fenylchinazolin
Trifluoroctová kyselina (8,1 ml, 0,10 mol) se přikape k míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 3(f) (12,9 g, 0,051 mol) a kyanatanu sodnému (6,6 g, 0,10 mol) v dichlormethanu (200 ml). Reakční směs se 18 hodin míchá pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti a vyloučí se z ní oranžová sraženina. Tato pevná látka se oddělí filtrací, promyje hexanem, vysuší prosáváním a spojí se směsí 2M vodného hydroxidu sodného (250 ml) a methanolu (250 ml). Vzniklá směs se zahřívá v parní lázni, dokud se nezíská úplný ·« · ·· ·· ···· · ·· · • · · · · · · * φ φ > φφφ φφφ roztok. Tento roztok se ochladí, okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a zahřívá na parní lázni až do úplného rozpuštění. Potom se roztok ochladí a neutralizuje uhličitanem draselným. Vyloučená pevná látka se odfiltruje, promyje vodou, methanolem, dichlormethanem a na závěr etherem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (12,4 g, 82 %). MS m/z 298 (mh+).
(Ab) 4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxy-2-hydróxy-5-fenylchinazolin
Dimethylformamid (6,4 ml, 0,083 mol) se přikape k oxychloridu fosforečnému (19,3 ml, 0,21 mol). Vzniklá směs se ochladí a přidá se k ní produkt ze stupně (Aa) (12,34 g, 0,042 mol). Vzniklá směs se 3 hodiny udržuje při teplotě 90°C, poté 18 hodin míchá při teplotě místnosti a opatrně rozloží ledem. Reakční směs se zalkalizuje přebytkem 2M hydroxidu sodného, směs se nechá zahřát na 60°C, při této teplotě udržuje 1 hodinu a poté ochladí. Vyloučená sraženina se oddělí filtrací a vysuší za vakua při 60°C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě špinavě bílé pevné látky (10,2 g, 78 %).
Příklad 17
Hydrochlorid 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-{4-[1-(3S,4S-dihydroxypyrrolidin)karbonyl]-1,4-diazepan-l-yl}-5-fenylchinazolinu (a) N-Benzyl-3S,4S-bis(terc.butyldimethylsilyloxy)pyrrolidin
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v Arakawa et al., Chem. Pharm. Bull. 39, 2219 (1991).
(b) 1-{1-(3S,4S-Bis(terč.butyldimethylsilyloxy)pyrrolidin)karbonyl}-1,4-diazepan
• 00 9 9 9 | • 0 0 | 0 | 0 0 0 | 00 0« 0 0 0 | 0 0 |
9 0 0 0 · | 0 | 0 | 0 | 0 000 00 | 0 |
• 9 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
9 · · · | 0 0 | 0 0 0 | 00 00 |
K míchanému roztoku produktu ze stupně (a) (12,0 g, mmol) v toluenu (150 ml) se přidá roztok fosgenu v toluenu (1,93M, 18 ml, 34 mmol). Výsledná suspenze se 6 hodin zahřívá ke zpětnému toku, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v tetrahydrofuranu (200 ml). Tetrahydrofuranový roztok se ochladí na 0°C a přidá se k němu roztok homopiperazinu (15,0 g, 150 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml). Vzniklý roztok se 1 hodinu zahřívá na 60°C, poté 18 hodin míchá při teplotě místnosti , načež se z něj za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (200 ml) a vodu (100 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se z ní odpaří rozpouštědlo. Surový produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 NH3 nejprve v poměru 96 : 3,5 : 0,5 objemově a poté 92 : 7 : 1 objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje, který během stání pomalu vykrystaluje (7,64 g, 60 %).
Rf 0,2 (ΟΗ2Ο12/ΜβΟΗ/0,88ΝΗ3, 92 : 7 : 1 objemově). MS m/z 459 (MH+) (c) Hydrochlorid 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-{4-[l-(3S,4S-dihydroxypyrrolidin)karbonyl]-1,4-diazepan-l-yl}-5-fenylchinazolinu
K roztoku sloučeniny z příkladu 16(g) (200 mg, 0,63 mmol) a triethylaminu (0,22 ml, 1,7 mmol) v n-butanolu (10 ml) se přidá produkt ze stupně (b) (350 mg, 0,76 mmol). Reakční směs se 18 hodin pod atmosférou dusíku zahřívá na 100°C, poté ochladí a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu a dichlormethanovým roztokem se 20 minut nechá probublávat chlorovodík. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Vodná vrstva se opakovaně extrahuje ethylacetátem.
9 9
9
9
999
Vodná vrstva se zalkalizuje 2M hydroxidem sodným a extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Pryskyřičný zbytek se smísí s roztokem chlorovodíku v etheru. Vyloučená sraženina se odfiltruje a promyje etherem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pěny (210 mg, 61 %).
Rf 0,1 (CH2Cl2/MeOH, 95 : 5 objemově). MS m/z 509 (MH+) . 1H NMR (CDC13): δ 1,58 -2,23 (2H, bm), 3,03 - 4,35 (2H, bm) , 3,23 (4H, m), 3,48 (3H, s), 3,52 (3H, m), 3,71 (4H, m), 4,02 (3H,s), 4,11 (4H, m), 5,16 (ÍH, bs), 7,32 (2H, m), 7,52 (3H, m), 8,45 (ÍH, s), 12,59 (ÍH, bs). Analýza pro C26H32N6°5·
HCl.H2O.0,5EtOAc: vypočteno: C 55,40, H 6,48, N 13,83 %, nalezeno: C 55,42, H 6,32, N 13,90 %.
Příklad 18
Hydrochlorid 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[ 4- (3-hydroxyazetidin1-karbonyl)-1,4-diazepan-l-yl]-5-fenylchinazolinu
Suspenze sloučeniny z příkladu 16(g) (205 mg, 0,65 mmol) v n-butanolu se smísí s homopiperazinem (1,3 g, 13,0 mmol). Reakční směs se 18 hodin pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a rozdělí mezi ethylacetát a 2M hydroxid sodný. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou (5x) a za sníženého tlaku azeotropicky odpaří s toluenem (3x). Získaná pěna (280 mg) se rozpustí v dichlormethanu (50 ml) a ke vzniklému roztoku se přidá triethylamin (0,11 ml, 0,78 mmol). Výsledný roztok se 2 hodiny míchá s molekulárním sítem 0,4 nm a během 1 hodiny při -5°C přikape k roztoku trifosgenu (68,0 mg, 0,23 mmol) v dichlormethanu (10 ml). Vzniklá směs se smísí s jemnou suspenzí 2-azetidinolu (připraveného způsobem popsaným v Chatterjee et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 93 (1968)) (142 mg,
1,3 mmol) a triethylaminu (0,32 ml, 2,3 mmol) v tetrahydrofuranu předem 2 hodiny míchanou s molekulárním sítem 0,4 nm.
4· · •4 4 · ··
4 4 · ♦
44444 4 4 4
4 4 4
Reakční směs se následně 3 dny míchá pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti a rozdělí mezi dichlormethan a IM hydroxid sodný. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Surový produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 95 : 5 objemově a poté směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 90 : 10 : 1, jako elučního činidla. Po reakci s chlorovodíkem v etheru se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pěny (153 mg, 46 %).
MS m/z 479 (MH+). XH NMR (CDC13): δ 1,61, 1,84 (2H, dva m), 3,10 (ÍH, m), 3,18 - 3,40 (3H, m), 3,40 - 3,73 (4H, m), 3,55 (3H, s), 3,90 (3H, bm), Č,10 (3H, s), 4,35 (2H, bm), 5,03 (0,5H, bm), 5,21 (ÍH, bs), 5,26 (0,5H, bm), 5,66 (0,5H, bm), 6,58 (0,5H, bm), 7,40 (2H, m), 7,55 (3H, m), 8,50 (ÍH, bs), 12,97 (ÍH, bs). Analýza pro C25H30N6O4.HCI.0,4ether.2,5H2O: vypočteno; C 54,14, H 6,78, N 14,26 %, nalezeno: C 53,94, H 6,40, N 14,06 %.
Příklad 19
4-Amino-2-[4-(1,4-benzodioxan-2-karbonyl)-1,4-piperazin-lyl ] -6 , 7-dimethoxy-5-fenylchinazolin (a) 4-Amino-6,7-dimethoxy-5-fenyl-2-(1,4-piperazin-l-yl)chinazolin
K míchané suspenzi sloučeniny z příkladu 16(g) (420 mg, 1,3 mmol) v n-butanolu (10 ml) se přidá piperazin (2,29 g, 27 mmol). Reakční směs se 3 hodiny zahřívá na 80°C, ochladí a rozdělí mezi ethylacetát a 2M hydroxid sodný. Organická vrstva se promyje postupně vodou (2x) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx), vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se azeotropicky předestiluje s toluenem (1 x) a poté s dichlormethanem (3 ·· φφ • φ · φ φ φ φ φ
χ). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny (455 mg, 93 %).
Rf 0,4 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90 : 10 : 1 objemově). MS m/z 366 (MH+).
(b) (R/S)-4-Amino-2-[4-(1,4-benzodioxan-2-karbonyl)-1,4piperazin-l-yl]-6,7-dimethoxy-5-fenylchinazolin
Způsobem popsaným v příkladu 5(e) se z produktu ze stupně (a) a (R/S)-l,4-benzodioxan-2-karboxylové kyseliny vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (61 %) ve formě pěny.
Rf 0,69 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90 : 10 : 1 objemově). MS m/z 528 (MH+). NMR (CDC13): δ 3,42 - 4/16 (8h, b), 3,48 (3H, S), 4,00 (3H, S), 4,35 (ÍH, dd), 4,48 (ÍH, dd), 4,87 (ÍH, dd), 5,80 (ÍH, s), 6,89 (4H, m), 6,97 (ÍH, s), 7,16 (ÍH, m), 7,39 (2H, m), 7,50 (3H, m). Analýza pro C29H29N5O5.0,2 EtOAc.0,5H20: vypočteno: C 64,54, H 5,70, N 12,63 %, nalezeno: C 64,31, H 5,58, N 12,61 %.
Příklad 20
4-Amino-6,7-dimethoxy-5-(4-fluorfenyl)-2-[4-(4-morfolinkarbonyl)-1,4-diazepan-l-yl]chinazolin (a) 2,4-Dichlor-6,7-dimethoxy-5-jodchinazolin
Způsobem popsaným v příkladu 16(f) se ze sloučeniny z příkladu 16(d) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky (znečištěné 2,4,5-trichlorchinazolinem).
Rf 0,16 (hexan/EtOAc, 4 : 1 objemově).
(b) 4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxy-5-jodchinazolin
Způsobem popsaným v příkladu 16(g) se ze znečištěho produktu ze stupně (a) vyrobí sloučenina uvedená v nad- 53 • t <*· · ·· • · ···· * ·«
99· 999 99 999 999
9 9 9 9 · 9
999 99 99 999 99 99 pisu (61 % vzhledem ke sloučenině z příkladu 16(d)) ve formě žluté pevné látky (která je znečištěna 5-chlorovým analogem) Rf 0,11 (hexan/EtOAc, 4 : 1 objemově). MS m/z 366 (MH+) (c) 4-Amino-6,7-dimethoxy-5-j od-2-[4-(4-morfo1inkarbony1)1,4-diazepan-l-yl]chinazolin
Způsobem popsaným v příkladu 16(h) se z produktu ze stupně (b) (směs 3 : 2 hmotnostně) a meziproduktu 3 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu. Surový produkt se přečistí na silikagelu za použití nejprve hexanu a poté směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 1 objemově, jako elučního činidla. Požadovaná sloučenina (28 % vzhledem ke sloučenině ze stupně (b)) se získá ve formě oranžové pěny (znečištěné
5-chlorovým analogem).
Rf 0,41 (EtOAc). MS m/z 543 (MH+).
(d) 4-Amino-6,7-dimethoxy-5-(4-fluorfenyl)-2-[4-(4-morfolinkarbonyl )-1,4-diazepan-l-yl]chinazolin
Způsobem popsaným v příkladu l(a) se z produktu ze stupně (c) (směs v poměru 1,2 : 1 hmotnostně) a 4-f luorfenylboronové kyseliny vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu.
Surový produkt se přečistí na silikagelu za použití nejprve směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 4 : 1 objemově a poté ethylacetátu, jako elučního činidla. Titulní sloučenina (63 % vzhledem ke sloučenině ze stupně (c)) se získá ve formě bílé pěny.
Rf 0,18 (EtOAc). MS m/z 511 (MH+) . 1H NMR (CDCl-j): S 2,00 (2H, m), 3,14 (4H, m), 3,35 (2H, m), 3,48 (3H, s), 3,55 (2H, m), 3,66 (4H, m), 3,84 (2H, m), 3,94 (2H, m), 3,97 (3H, s), 4,52 (2H, bs), 6,90 (IH, bs), 7,16 (2H, m), 7,32 (2H, m). Analýza pro C26H31N6°4F·θ'2Et0Ac: vypočteno: C 60,90, H 6,17, N 15,91 %, nalezeno: C 60,91, H 6,32, N 15,73 %.
9 99 9 9 9 | • 9 « 9 | 9 9 9 | 99 • 9 9 |
• 999 | 9 9 9 | 9 | « 999 |
9 · | 9 9 | 9 | 9 |
·· 99 | 99 | 999 | *9 |
Příklad 21
4- Amino-6,7-dimethoxy-2- {1- [ 4- (4-morf olinkarbonyl) piperidin]}-5-fenylchinazolin
Způsobem popsaným v příkladu 16(h) se ze sloučeniny z příkladu 16(g) a 4-(4-morfolinkarbonyl)piperidinu (viz US patent 4 022 791) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu.
Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu, ethanolu a 0,88 amoniaku v poměru 96 : 3,5 : 0,5 objemově, jako elučního činidla a překrystalováním z ethylacetátu. Požadovaná sloučenina (25 %) se získá ve formě bezbarvé pevné látky.
Rf 0,10 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 96:3,5:0,5 objemově). MS m/z 478 (MH+). ^-H NMR (CDC13): 5 1,75 - 1,95 (4H, m) , 2,70 (IH, m), 2,90 (2H, m), 3,50 (3H, s), 3,55 - 3,75 (8H, m), 4,00 (3H, s), 4,60 (2H, m), 6,95 (IH, bs), 7,40 (2H, m), 7,50 (3H, m). Analýza pro C26H31N5°4: vypočteno: 65,39, H 6,54, N 14,66 %, nalezeno: C 65,34, H 6,56, N 14,55.
Příklad 22
4-Amino-2- {4- [ 1- (3S, 4S-dihydroxypyrrolidin) karbonyl ]-l,4diazepan-l-yl}-6,7-dimethoxy-5-fenylchinolin (a) 6—{l—[(4-Benzyl)-l,4-diazepan-l-yl]ethylidenamino}3,4-dimethoxy-2-fenylbenzonitril
Způsobem popsaným v příkladu l(c) se ze sloučeniny z příkladu 3(f) a l-acetyl-4-benzyl-l,4-diazepanu [Sutton.
J. Med. Chem., 13, 1026 (1970)] vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (83 %) ve formě oranžového skla.
Rf 0,36 (CH2Cl2/MeOH, 95 : 5 objemově). MS m/z 469 (MH+).
(b) 4-Amino-2- (4-benzyl-l, 4-diazepan-l-yl) -6,7-dimethoxy5- fenylchinolin • 0 0 0 · 0 *0 00
000 0 0 000 0 00 0
Roztok produktu ze stupně (a) (440 mg, 0,94 mmol) v dimethoxyethanu (10 ml) se smísí s terc.butoxidem draselným (316 mg, 2,82 mmol). Reakční směs se 5 hodin zahřívá ke zpětnému toku a po ochlazení rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se trituruje s methanolem. Po filtraci se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle růžové pevné látky (300 mg, 68 %).
Rf 0,39 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 92 : 7 : 1 objemově). ΧΗ NMR (CDC13): δ 1,95 (2H, m), 2,65 (2H, m), 2,8 (2H, m), 3,5 (3H, S), 3,65 (3H, s), 3,7 - 3,9 (6H, m), 4,00 (3H, s), 5,7 (IH, S), 7,1 (IH, bs), 7,2 -7,35 (5H, m), 7,4 (5H, m).
(c) 4-Amino-2-(1,4-diazepan-l-yl)-6,7-dimethoxy-5-fenylchinolin
Směs produktu ze stupně (b) (700 mg, 1,5 mmol), hydroxidu palladnatého (20% hmotnostně, 140 mg) a kyseliny octové (0,17 ml, 3,0 mmol) v ethanolu (30 ml) se 18 hodin hydrogenuje za tlaku 345 kPa při teplotě místnosti. Reakční směs se přefiltruje přes Arbocel^R^ a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutohnědé pevné látky (487 mg, 86 %).
Rf 0,10 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90:10:1 objemově). 1H NMR (CDC13): δ 1,95 (2H, m), 2,85 (2H, m), 3,05 (2H, m), 3,50 (3H, S), 3,75 - 3,85 (6H, m), 4,0 (3H, s), 5,7 (IH, s), 7, (IH, s), 7,45 (5H, m) (d) 4-Amino-2-(4-chlorkarbonyl)-1,4-diazepan-l-yl)-6,7-dimethoxy-5-fenylchinolin
K roztoku trifosgenu (128 mg, 0,43 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se při -10°C během 1 hodiny přikape roztok produktu ze stupně (c) (442 mg, 1,17 mmol) a triethylaminu (0,195 ml, 142 mg, 1,4 mmol) v dichlormethanu (20 ml). Vý56 sledná směs se další 1 hodinu míchá při -10°C a poté odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě hnědé pěny (514 mg, 100 %), které se použije bez dalšího přečištění.
(e) 4-Amino-2-{4-[1-(3S,4S-dihydroxypyrrolidin)karbonyl)]1,4-diazepan-l-yl}-6,7-dimethoxy-5-fenylchinolin
Směs produktu ze stupně (d) (257 mg, 0,58 mmol)
3S,4S-bis(terč.butyldimethylsilyloxy)pyrrolidinu [Nagel,
Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 23, 435 (1984)] (213 mg, 0,64 mmol) a triethylaminu (0,098 ml, 71 mg, 0,7 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a rozdělí mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se znovu promyje ethylacetátem a na závěr dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Surový zbytek se přečistí na silikagelu za použití gradientu 3 až 7% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Přečištěná látka se smísí s methanolickým roztokem chlorovodíku [který se připraví tak, že se acetylchlorid (0,07 ml) opatrně přidá k methanolu (3 ml)]. Vzniklá směs se 2,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, zalkalizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se odpaří za sníženého tlaku a surový produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 92 : 7 ; 1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (30 mg, 10 %) ve formě bezbarvé pevné látky.
Rf 0,25 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 84:14:2 objemově). MS 508 m/z MH+ ^-H NMR (DMSO-dg): δ 1,87 (2H, m) , 3,12 (2H, m) , 3,34 (3H,
S), 3,4 (2H, m), 3,52 (3H, m), 3,68 - 3,9 (8H, m), 4,6 (2H, bs), 4,87 (2H, m), 5,85 (IH, s), 6,93 (IH, s), 7,3 (2H, m),
7,45 (3H, m) • φφ φφ φ φφ φφ φφφ φ φ φφφ φ φφ φ φφφ φφ φ φφφφ φ φφφ φφφ φ φ φφφ φφφ φ φφφφ φ · φφφ φ* φφ φφφ φφ φφ
Příklad 23
4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(4-fluorpiperidinkarbonyl)-l,4diazepan-l-yl]-5-fenylchinolin
Směs sloučeniny z příkladu 22(d) (257 mg, 0,58 mmol), hydrochloridu 4-fluorpiperidinu (J. Org. Chem. 44, 771, 1979) (90 mg, 0,64 mmol) a triéthylaminu (0,18 ml, 1,29 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí na silikagelu za použití gradientu 3 až 7% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny (102 mg, 35 %).
Rf 0,31 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 92:7:1 objemově). MS 508 m/z (MH+). 1H NMR (CDC13): δ 1,75 - 1,95 (4H, m), 2,05 (2H, m), 3,1 (2H, m), 3,35 (4H, m), 3,45 - 4,05 (12H, m), 4,70 a 4,85 (1H, m), 5,70 (1H, s), 7,1 (1H, bs), 7.45 (5H, m). Analýza pro C28H34N5O3F.0,5EtOAc.0,5H2O: vypočteno: C 64,27, H 7,01, N 12,49 %, nalezeno: C 64,54, H 6,76, N 12,59 %.
Příklad 24
4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(4-morfolinsulfonyl)-1,4-diazepan 1-yl]-5-fenylchinazolin (a) 1-(terč.Butyloxykarbonyl)-4-(4-morfolinsulfonyl)-1,4diazepan
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným pro výrobu meziproduktu 2 z meziproduktu 1 a 4morfolinsulfonylchloridu (Repine et al., J. Med. Chem., 34, 1935 (1991)]. Reakční směs se rozdělí mezi dichlormethan a
1M hydroxid sodný. Organická fáze se promyje znovu 1M kyselinou chlorovodíkovou a poté vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru nejprve 98 : 1,25 : 0,25 a poté 96 :
3,5 : 0,5 objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pryskyřice (53 %).
Rf 0,44 (CH2Cl2/MeOH/0,88 NHg, 96:3,5:0,5 objemově). MS m/z 350 (MH+). 1H NMR (CDC13): δ 1,4 (9H, s), 1,9 (2H, m), 3,17 (4H, m), 3,22 (2H, m), 3,4 (2H, m), 3,5 (2H, m), 3,73 (6H, m).
(b) Hydrochlorid l-(4-morfolinsulfonyl)-1,4-diazepanu
Způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu 3 se z produktu ze stupně (a) získá sloučenina uvedená v nadpisu (97 %) ve formě bílé pevné látky.
Rf 0,09 (CH2Cl2/MeOH/0,88 NH3, 92 : 7 : 1 objemově). MS m/z 250 (MH+). XH NMR (DMSO-άθ): δ 2,1 (2H, m), 3,1 (4H, m), 3,4 (4H, m), 3,62 (8H, m) , 9,2 (2H, b) (c) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2- [ 4- (morf olinsulf onyl) -1,4-diazepan-l-yl]}-5-fenylchinazolin
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z produktu ze stupně (b) a sloučeniny z příkladu 16(g) způsobem popsaným v příkladu 16(h). Výsledná směs se přečistí na silikagelu za použití 3% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Po odpaření a překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá požadovaný produkt (33 %) ve formě bezbarvé pevné látky.
Rf 0,27 (CH2Cl2/MeOH, 95 : 5 objemově). MS 529 m/z (MH+). 1H NMR (CDC13): δ 2,03 (2H, m), 3,08 (4H, m), 3,37 (2H, m),
3,47 (3H, S), 3,53 (2H, m), 3,63 (4H, m), 3,9 (2H, m),
3,95 (2H, m), 3,98 (3H, s), 4,56 (2H, s), 6,9 (ÍH, s), 7,37 • · (2H,, m) , 7,44 (3H, m). Analýza pro C25H32N6O5S.0,5H2O: vypočteno: C 56,42, H 6,14, N 15,79 %, nalezeno: C 56,23, H 6,06, N 15,56 %.
Příklad 25
4-Amino-2-(7-aminosulfonyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)6,7-dimethoxy-5-fenylchinazolin
K roztoku sloučeniny z příkladu 16 (g) (500 mg, 1,6 mmol) a triethylaminu (0,66 ml, 4,8 mmol) ve směsi n-butanolu (10 ml) a dimethylacetamidu (3 ml) se přidá hydrochlorid 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamidu (R. G.
Pendelton et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 208, 24, 1979) (597 mg, 2,4 mmol),.
Reakční směs se 18 hodin pod atmosférou dusíku zahřívá na 100°C, ochladí a rozdělí mezi 2M vodný hydroxid sodný a ethylacetát. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje se směsí etheru a hexanu a filtrací se oddělí pevná látka. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky (360 mg, 46 %).
Rf 0,62 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90:10:1 objemově). MS m/z 492 (MH+). 1H NMR (DMSO-dg): & 2,87 (2H, dd), 3,37 (3H, s),
3,90 (3H, s), 4,00 (2H, dd), 4,94 (2H, s), 6,90 (IH, s),
7,20 - 7,40 (6H, m), 7,45 - 7,65 (6H, m). Analýza pro C25H25N5°4S,0'3H20: vypočteno: C 60,42, H 5,19, N 14,09 %, nalezeno: C 60,47, H 5,39, N 13,72 %.
Příklad 26
4-Amino-6,7-dimethoxy-5-fenyl-2-(3-pyridinmethylamino)chinazolin
K roztoku sloučeniny z příkladu 16(g) (300 mg, 0,95 mmol) a triethylaminu (0,60 ml, 5,7 mmol) ve směsi n-butano- 60
lu (10 ml) a dimethylacetamidu (2 ml) se přidá 3-(aminomethyl)pyridin. Reakční směs se 24 hodin pod atmosférou dusíku zahřívá na 100°C, přidá se k ní další dávka dimethylacetamidu (2 ml) a v zahřívání se pokračuje v průběhu následujícího dne. Reakční směs se poté ochladí a rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 NH-j v poměru 90 : 10 : 1 objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pěny (65 mg, 18 %).
Rf 0,52 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH-3, 84:14:2 objemově). MS m/z 388 (MH+). 1H NMR (CDClg): 5 3,45 (2H, dd), 3,97 (3H, s), 4,65 (2H, bs), 4,71 (2H, bs), 5,40 (IH, bs), 6,94 (IH, s), 7,15 - 7,30 (2H, m), 7,39 (2H, m), 7,50 (3H, m), 7,71 (IH, d), 8,50 (IH, d), 8,61 (IH, s). Analýza pro c22H21N5°2,0,1MeOH,0,25CH2C^2: vYP°čteno: C 65,18, H 5,36,
N 17,00 %, nalezeno: C 65,48, H 5,51, N 16,68 %.
Příklad 27
4-Amino-6,7-dimethoxy-5-(4-fluorfenyl)-2-[4-(morfolinkarbonylamino)-1-propanamino]chinolin
K roztoku sloučeniny z příkladu 4 (150 mg, 0,29 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) se při 0’C pod atmosférou dusíku přidá 1,5M roztok lithiumdiisopropylamidu v cyklohexanu (0,2 ml, 0,3 mmol). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a 1 hodinu míchá, načež se k ní přidá další dávka lithiumdiisopropylamidu (0,4 ml, 0,6 mmol). Poslední dávka lithiumdiisopropylamidu (0,2 ml, 0,3 mmol) se k reakční směsi přidá po dalších 2 hodinách. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti další 3 hodiny a poté rozloží vodou. Produkt se extrahuje 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Vodná vrstva se oddělí, neutralizuje hydrogenuhliči61 • · · ·· · ·· ·· • · · · · · · · · · · · ··· · · · ···· • ··· · · · · « ··· ··· • · · · · · · ··· ·· ·· ··· *« ·· taném sodným a extrahuje dichlormethanem (3x). Extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku.
Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 90 : 10 : 1 objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě špinavě bílé pevné látky (82 mg, 58 %).
Rf 0,17 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90 : 10 : 1 objemově). MS m/z 484 (MH+). ΧΗ NMR (CDC13): δ 1,95 (2H, m), 3,27 (2H, m),
3,37 (2H, m), 3,48 (3H, s), 3,55 (2H, m), 3,65 (4H, m), 3,90 (5H, bm), 3,99 (3H, s), 5,08 (lH,m ), 5,70 (1H, s), 7,03 7,23 (3H, m), 7,31 - 7,44 (2H, m). Analýza pro C25H30N5°4F·θ'35 eth®r«°/7 H2O: vypočteno: C 60,73, H 6,74,
N 13,41 %, nalezeno: C 60,72, H 6,37, N 13,38 %.
Příklad 28
4-Amino-6,7-dimethoxy-5-(3-fluorfenyl)-2-[4-(4-morfolinkarbonyl)-1,4-diazepan-l-yl]chinolin
K roztoku sloučeniny z příkladu 10(b) (200 mg, 0,37 mmol) a 3-fluorfenylboronové kyseliny (62 mg, 0,44 mmol) ve směsi toluenu (9 ml), 1M vodného uhličitanu sodného (1,5 ml) a ethanolu (5 ml) se přidá tetrakis(trifenylfosfin)palladium (13 mg, 0,44 mmol). Reakční směs se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří.
Hnědý zbytek se rozpustí v 1,2-dimethoxyethanu. Vzniklý roztok se propláchne dusíkem, načež se k němu přidá terc.butoxid draselný (124 mg, 1,1 mmol). Reakční směs se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 96 : 3,5 : 0,5 objemově, jako
4« «
4
elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě hnědé pěny (136 mg, 72 %).
Rf 0,39 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 92 : 7 : 1 objemově). MS m/z
510 | (MH+). ΧΗ | NMR | (CDC1 | 3): δ | 2,03 | (2H, m), 3,16 | (4H, m), |
3,34 | (2H, m), | 3,50 | (3H, | s), : | 5,59 | (2H, m), 3,65 | (4H, m), 3,71 |
(2H, | rn), 3,80 | (2H, | bs) , | 3,94 | (2H, | m), 3,99 (3H, | s), 5,74 |
(IH, | S), 7,06 | (IH, | bs), | 7,10 | - 7, | 20 (3H, m), 7, | 41 (IH, s). |
Analýza pro C27H32N5O4F.0,5H2O: vypočteno: C 62,53, H 6,41, N 13,50 %, nalezeno: C 62,70, H 6,22, N 13,18 %.
Příklad 29
4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(l-methylpiperidin-4-yl)-5-fenylchinolin
Způsobem popsaným v příkladu 5(e) se ze sloučeniny z příkladu 8(d) a l-methylpiperidin-4-karboxylové kyseliny [Rogers et al. , Molecular Pharmacology 36, 333 (1989)] a chromatografickém přečištění na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a diethylaminu v poměru 90 : 10 objemově, jako elučního činidla, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (63 %) ve formě oranžové pevné látky.
Rf 0,15 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 92:7:1 objemově). MS 504 m/z (MH+). 1H NMR (CDC13): δ 1,35 (4H, m), 2,06 (2H, m), 2,23 (3H, s), 2,30 (2H, m), 2,42 (IH, m), 2,80 - 2,95 (2H, m), 3,50 (3H, s), 3,59 (2H, m), 3,78 (6H, m), 3,95 - 4,13 (2H, bs), 4,00 (3H, S), 5,68 (IH, s), 7,13 (IH, bs), 7,38 (2H, m) , 7,45 (3H, m). Analýza pro C29H37N5O3.0,5H2O.0,5EtOAc: vypočteno: C 66,88, H 7,60, N 12,58 %, nalezeno: C 67,03, H 7,37, N 12,87 %.
Příklad 30
4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[3-(morfolinkarbonylamino)ethanamino]-5-fenylchinazolin
(a) 4-Amino-2-(3-aminoethanamino)-6,7-dimethoxy-5-fenylchinazolin
·· ··
Způsobem popsaným v příkladu 16(h) se ze sloučeniny z příkladu 16(g) a 10 molárních ekvivalentů 1,2-ethandiaminu za přítomnosti jodidu draselného, jako katalyzátoru, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (66 %) ve formě bezbarvé pěny. Rf 0,42 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 84:14:2 objemově). MS 340 m/z (MH+).
(b) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2- [ 3- (morfolinkarbonylamino) ethanamino]-5-fenylchinazolin
Roztok produktu ze stupně (a) (343 mg, 1,0 mmol) v dichlormethanu (3 ml) se při 0°C pod atmosférou dusíku smísí s N-methylmorfolinem (0,14 ml, 1,3 mmol). Ke vzniklé směsi se přikape roztok 4-morfolinkarbonylchloridu (0,11 ml, 1,1 mmol) v dichlormethanu (1 ml). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, 18 hodin míchá a rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se oddělí, promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 90 : 10 : 1 objemově, jako elučního činidla a poté triturací s etherem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pěny (185 mg, 34 %).
Rf 0,45 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90:10:1 objemově). MS m/z 453 (MH+). ΧΗ NMR (CDC13): 5 3,32 - 3,80 (13H, mm), 4,00 (5H, s), 5,34 (3H, b), 5,94 (IH, bs), 7,03 (IH, bs), 7,32 (2H, m), 7,5 (3H, m). Analýza pro C23H2gN604.0,l ether. CH2Cl2: vypočteno: C 53,77, H 5,73, N 16,43 %, nalezeno: C 53,68, H 6,16, N 16,45 %.
• ·· ·· 9 00 0·
9000 9909 9909
099 99 9 9099 • 990 000 99 000 000
9 9 9 0 0 9
999 99 99 999 99 90
Příklad 31
4-Amino-6,7-dimethoxy-2- [ 4-(morfolinkarbonylamino) -1-Nmethylpropanamino]-5-fenylchinazolin (a) 4-Amino-2-(4-amino-l-N-methylpropanamino) -6,7-dimethoxy5-fenylchinazolin
Způsobem popsaným v příkladu 16(h) se ze sloučeniny z příkladu 16(g) a 10 molárních ekvivalentů N-methyl-1,3propandiaminu za přítomnosti jodidu draselného, jako katalyzátoru, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (17 %) ve formě bezbarvé pěny.
Rf 0,45 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 84:14:2 objemově). MS m/z 368 (MH+).
(b) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(morfolinkarbonylamino)-l-Nmethylpropanamino]-5-fenylchinazolin
Způsobem popsaným v příkladu 30(b) se z produktu ze stupně (a) a 4-morfolinkarbonylchloridu a po přečištění na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 90 : 10 : 1 objemově, jako elučního činidla a trituraci s etherem vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (49 %) ve formě bezbarvé pěny.
Rf 0,56 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90:10:1 objemově). MS m/z 481 (MH+). ΧΗ NMR (CDC13): S 1,81 (2H, m), 3,13 (3H, s),
3,32 (6H, m), 3,50 (3H, S, 3,65 (4H, m), 3,84 (2H, m), 4,00 (3H, s), 4,71 (2H, bs), 5,65 (1H, bs), 7,00 (1H, bs), 7,35 (2H, m), 7,48 (2H, m). Analýza pro C25H32N6O4.0,2 ether.0,5 CH2C12: vypočteno: C 58,72, H 6,56, N 15,63 %, nalezeno: C 58,84, H 6,68, N 15,69 %.
• ·· φφ φ φφ φφ φφφ φ φ φφφ φ φφ φ φφφ φφ φ φφφφ φ φφφ φφφ φ φ φφφ φφφ φ φφφφ φ φ φφφ φφ φφ φφφ φφ φφ
Příklad 32 (R/S)-4-Amino-6,7-dimethoxy-5-fenyl-2-[4-(tetrahydrofuran2-karbonylamino)-1-N-methylpropanamino]chinazolin
Způsobem popsaným v příkladu 5(e) se z produktu z příkladu 31(a) a (R,S)-tetrahydrofuran-2-karboxylové kyseliny vyrobí surový produkt, z něhož se po přečištění na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 90 : 10 : 1 objemově, jako elučního činidla a následné trituraci s etherem vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (57 %) ve formě bezbarvé pěny.
Rf 0,51 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90:10:1 objemově). MS m/z
466 | (MH+) | . XH | NMR | (CDC1 | 3) : | δ 1,58 | (IH | , m) | , 1,71 - 1,97 | (3H, |
m), | 2,23 | (2H, | m), | 2,94 | (2H, | m), 3 | ,16 | (3H, | s), 3,39 (IH, | m), |
3,50 | (3H, | s) , | 3,71 | (IH, | m), | 3,84 | (IH, | m), | 3,89 - 4,05 ( | 2H, |
m) , | 4,00 | (3H, | s) , | 4,40 | (IH, | t), 5 | ,15 | (2H, | b), 7,05 (IH, | bs), |
7,40 | (2H, | m), | 7,50 | (3H, | m) , | 8,39 | (IH, | bs) | . Analýza pro |
C25H31N5°4,0'1CH2C12: VYPOČteno: C 63,59, H 6,63, N 14,77 %, nalezeno: C 63,71, H 6,85, N 14,64 %.
Příklad 33
4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(morfolinkarbonylamino)-1propanamino]-5-fenylchinazolin (a) 4-Amino-2-(4-araino-l-propanamino)-6,7-dimethoxy-5fenylchinazolin
Způsobem popsaným v příkladu 16(h) se ze sloučeniny z příkladu 16(g) a 10 molárních ekvivalentů 1,3-propandiaminu za přítomnosti jodidu draselného, jako katalyzátoru, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (72 %) ve formě bezbarvé pěny.
Rf 0,11 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 84:14:2 objemově). MS m/z 354 (MH+).
99
9 9 • 99 9 · « 9
9 4
9 9 9 9 9
9
99 (b) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(morfolinkarbonylamino)-1propanamino]-5-fenylchinazolin
Způsobem popsaným v příkladu 30(b) se z produktu ze stupně (a) a 4-morfolinkarbonylchloridu a po přečištění na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 90 : 10 : 1 objemově, jako elučního činidla a triturací s etherem vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (71 %) ve formě bezbarvé pevné látky.
Rf 0,40 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90:10:1 objemově). MS m/z 467 (MH+). 1H NMR (CDC13): δ 1,8 (2H, m), 3,39 (6H, m), 3,50 (3H, s), 3,58 (2H, m) , 3,68 (4H, m), 4,00 (3H, s), 4,90 (2H, bs) 5,50 (ÍH, bs), 5,80 (ÍH, bs), 6,90 (ÍH, s), 7,37 (2H, m), 7,52 (3H, m). C24H30NgO4.0,4CH2C12: vypočteno: C 58,54,
H 6,20, N 16,79 %, nalezeno: C 58,69, H 6,49, N 16,53 %.
Příklad 34 (R/S)-4-Amino-6,7-dimethoxy-5-fenyl-2-[4-(tetrahydrofuran2-karbonylamino)-1-propanamino]chinazolin
Způsobem popsaným v příkladu 5(e) se z produktu z příkladu 33(a) a (R,S)-tetrahydrofuran-2-karboxylově kyseliny vyrobí surový produkt, z něhož se po přečištění na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 90 : 10 objemově, jako elučního činidla a následné trituraci s toluenem vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (52 %) ve formě bezbarvé pěny.
Rf 0,70 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 84:14:2 objemově). MS m/z 452
(mh+; | >. 1 | H NMR | (CDC13): | δ 1, | 67 (2H, m), 1,9 | 0 (2H, m) | , 2,23 | |
(2H, | m), | 3,06 | (ÍH, | m), | 3,35 | (2H, m), 3,50 | (3H, s), | 3,61 |
(2H, | m), | 3,87 | (ÍH, | m), | 3,99 | (3H, s), 4,01 | (ÍH, bs), | 4,40 |
(ÍH, | t), | 5,35 | (2H, | b), | 7,03 | (ÍH, bs), 7,39 | (2H, m), | 7,52 |
(3H, | m), | 8,20 | (ÍH, | bs). | . Ana | lýza pro C24H2g | n5o4.o,i |
toluen.0,5H20: vypočteno: C 63,16, H 6,61, N 14,91 %, nalezeno: c 63,18, H 6,50, N 14,66 %.
·0
0 0 0
0 0 ·
000 000
0
00 ·*
Příklad 35
4-Amino-6,7-dimethoxy-5-fenyl-2- [ 4-(2-pyrimidinamino) -1propanamino]chinazolin
Produkt z příkladu 33(a) (230 mg, 0,65 mmol) se přidá k roztoku 2-chlorpyrimidinu (82 mg, 0,72 mmol) a triethylaminu (0,11 ml, 0,78 mmol) ve směsi n-butanolu (3 ml) a dimethylacetamidu (1 ml). Reakční směs se 18 hodin pod atmosférou dusíku zahřívá na 80°C, poté ochladí, promyje vodou, extrahuje dichlormethanem a poté promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se oddělí a vysuší síranem hořečnatým. Produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 90 : 10 : 1 objemově, jako elučního činidla a triturací s etherem. Vyrobí se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pěny (110 mg, 34 %).
Rf 0,57 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 84:14:2 objemově). MS m/z 432 (MH+). 1H NMR (CDCl3): δ 1,84 (2H, m), 3,41 (2H, m),
3,48 (3H, S), 3,55 (2H, m), 3,99 (3H, s), 6,4 - 8,4 (2H, b),
6,42 (IH, t), 6,90 (IH, bm), 7,05 (IH, s), 7,35 (2H, m),
7,52 (3H, m), 8,16 (2H, bs). Analýza pro C23H25N7O2.0,75
CH2C12: vypočteno: C 57,59, H 5,39, N 19,80 %, nalezeno: C
57,75, H 5,70, N 20,04 %.
Příklad 36
4-Amino-6,7-dimethoxy-5-f enyl-2- [ 3- (2-pyridyl) ethanamino ] chinazolin
Způsobem popsaným v příkladu 16(h) se ze sloučeniny z příkladu 16(g) a 5 molárních ekvivalentů 2-(2-aminoethyl)pyridinu za přítomnosti jodidu draselného, jako katalyzátoru a po chromatografickém přečištění na silikagelu za použití • 99 · · * · • · · · * • 999 9 9 9
9 9 9 ·«· 99 99
Λ 9 9 99 ·· 9 9 9 9 > * · · · • « 9»· · 9 9
9 9
999 99 99 směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 90 : 10 : 1 objemově, jako elučního činidla a trituraci s etherem vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (31 %) ve formě bezbarvé pěny.
Rf 0,27 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90:10:1 objemově). MS m/z 402 (MH+). XH NMR (CDC13): 5 3,09 (2H, t), 3,45 (3H, s),
3,84 (2H, q), 4,00 (3H, s), 5,00 (2H, bs), 6,00 - 6,60 (IH, b), 6,99 (IH, S), 7,05 (IH, dd), 7,40 (IH, d), 7,35 (2H, m) , 7,50 (3H, m), 7,59 (IH, t), 8,55 (IH, d). Analýza pro C23H23N5°2,0'5CH2Cl2: vypočteno: C 63,57, H 5,45, N 15,78 %, nalezeno: C 63,48, H 5,84, N 15,77 %.
Příklad 37
4-Amino-2-[4-(furan-2-karbonyl)-1,4-piperazin-l-yl]-6,7dimethoxy-5-fenylchinazolin
Způsobem popsaným v příkladu 5(e) se ze sloučeniny z příkladu 19(a) a furan-2-karboxylové kyseliny a chromatografickém přečištění na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 90 : 10 : 1 objemově, jako elučního činidla a trituraci s etherem vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (66 %) ve formě pěny.
Rf 0,67 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90:10:1 objemově). MS m/z 460 (MH+). XH NMR (CDC13): δ 3,50 (3H, s), 3,74 (2H, m),
3,80 - 4,05 (6H, m), 3,97 (3H, s), 4,66 (2H, bs), 6,48 (IH, bs), 7,00 (2H, m), 7,39 (2H, m), 7,50 (4H, m). Analýza pro C25H25N5°4·0'5 ether: vypočteno: C 65,30, H 6,09, N 14,11 %, nalezeno: C 65,71, H 6,42, N 14,80 %.
Příklad 38 (R/S)-4-Amino-6,7-dimethoxy-5-fenyl-2-[4-(tetrahydrofuran2-karbonyl)-1,4-piperazin-l-yl]chinazolin
• ·· • · · | ·· * | 99 « · · | ||
» | • | ·· | ||
• · ·· · | • | • | 0 · | 0·· |
• · | • | • | • | • |
·· ·· | ·· | UI | ·· |
Způsobem popsaným v příkladu 5(e) se z produktu z příkladu 19(a) a (R,S)-tetrahydrofuran-2-karboxylové kyseliny vyrobí surový produkt, z něhož se po přečištění na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 90 : 10 : l objemově, jako elučního činidla a následné trituraci s etherem vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (52 %) ve formě pěny.
Rf 0,58 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90:10:1 objemově). MS m/z 464 (MH+). ΤΗ NMR (CDC13): δ 1,81 - 2,16 (4H, m) , 3,09 4,08 (10H, m), 3,50 (3H, s), 4,00 (3H, s), 4,61 (3H, bm), 6,97 (IH, s), 7,37 (2H, m), 7,50 (3H, m). Analýza pro C25H29N504.0,2CH2C12.0,3 ether: vypočteno: C 63,07, H 6,53,
N 13,88 %, nalezeno: C 63,14, H 6,52, N 14,00 %.
Příklad 39 (R/S) -4-Amino-6,7-dimethoxy-5-f enyl-2- [ 4- (tetrahydropyran2-karbonyl)-l,4-piperazin-l-yl]chinazolin
Způsobem popsaným v příkladu 5(e) se z produktu z příkladu 19(a) a (R,S)-tetrahydropyran-2-karboxylové kyseliny [Nelson et al., J. Org. Chem. 21, 798 (1956)] vyrobí surový produkt, z něhož se po přečištění na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 90 : 10 : 1 objemově, jako elučního činidla a následné trituraci s etherem vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (59 %) ve formě pevné látky.
Rf 0,48 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90:10:1 objemově). MS m/z 478 (MH+). Th NMR (CDC13): δ 3,40 - 4,16 (10H, m), 3,50 (3H, s), 3,98 (3H, s), 4,11 (IH, dd, 4,60 (2H, bm), 6,94 (IH, s), 7,38 (2H, m), 7,50 )3H, m). Analýza pro C26H31N504.0,1 CH2Cl2.0,3 ether: vypočteno: C 64,51, H 6,82, N 13,71 %, nalezeno: C 64,43, N 6,45, N 13,85 %.
Příklad 40
4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(morfolinkarbonyl)-1,4-piperazin1-yl]-5-fenylchinazolin
Morfolinkarbonylchlorid (0,07 ml, 0,66 mmol) se při 0°C pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 19(a) (220 mg, 0,60 mmol) a 4-methylmorfolinu (0,08 ml, 0,72 mmol) v dichlormethanu (5 ml). Reakční směs se 18 hodin míchá, promyje vodou a extrahuje díchlormethanem. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 90 : 10 : 1 objemově, jako elučního činidla a poté triturací s etherem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky (230 mg, 70 %).
Rf 0,45 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90:10:1 objemově). MS m/z 479 (MH+). 1H NMR (CDC13): 8 3,30 (12H, m), 3,50 (3H, s), 3,84 (4H, m), 3,98 (3H, s), 4,60 (2H, bm), 6,97 (IH, s),
7,38 (2H, m), 7,48 (3H, m). Analýza pro C25H30N6°4*θ'3 CH2C12.O,5 ether: vypočteno: C 60,35, H 6,61, N 15,46 %, nalezeno: C 60,33, H 6,24, N 15,43 %.
Příklad 41
4-Amino-6,7-dimethoxy-5-fenyl-2-[4-(thiomorfolin-1,1-dioxid-4-karbonyl)-1,4-diazepan-l-yl]chinazolin (a) Hydrochlorid thiomorfolin-1,1-dioxidu
2-Chlorethylchlorformiát (0,72 ml, 6,7 mmol) se při 0°C pod atmosférou dusíku přikape k roztoku 4-methylthiomorfolin-1,1-dioxidu (1,0 g, 6,7 mmol) v toluenu (10 ml). Po 10 minutách se reakční směs zahřeje a 2 hodiny
udržuje při teplotě zpětného toku, poté ochladí a odpaří. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se oddělí a promyje postupně zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se vyjme do methanolu (10 ml), methanolický roztok se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a poté odpaří. Zbytek se trituruje s ethylacetátem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (415 mg, 36 %) ve formě pevné látky.
Rf 0,34 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90 ; 10 ; 1 objemově). MS m/z 136 (MH+).
(b) 4-Amino-6,7-dimethoxy-5-fenyl-2-[4 —(thiomorfolin-l,1-dioxid-4-karbonyl)-1,4-diazepan-l-yl]chinazolin
Způsobem popsaným v příkladu 18 se za použití produktu ze stupně (a) namísto azetidinolu a po následném chromátografickém přečištění na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 90 : 10 : 1 objemově, jako elučního činidla a trituraci s etherem vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (25 %) ve formě pěny.
Rf 0,58 ((CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90 ; 10 : 1 objemově). MS m/z 541 (MH+). 1H NMR (CDCl3): δ 1,97 (2H, m), 3,00 (4H, m),
3,40 (2H, m), 3,50 (3H, s), 3,55 - 3,73 (6H, m), 3,84 (2H, m), 3,90 - 4,06 (2H, m), 3,98 (3H, s), 4,59 (2H, bm), 6,90 (ÍH, s), 7,38 (2H, m), 7,50 (3H, m). Analýza pro C26H32N6°5S ’ θ · 3CH2C12 *0'2 ettier: vypočteno: C 55,82, H 5,98, N 14,40 %, nalezeno: C 55,90, H 5,82, N 14,35 %.
Příklad 42 (R/S)-4-Amino-6,7-dimethoxy-5-fenyl-2-[4-(tetrahydropyran2-karbonyl)-1,4-diazepan-l-yl]chinazolin
(a) (R/S) -1- (terč. butyloxykarbonyl )-4-( tetrahydropyran-2karbonyl)-1,4-diazepan
Způsobem popsaným v příkladu 5(e) se z meziproduktu 1 a (R/S)-tetrahydropyran-2-karboxylové kyseliny vyrobí sloučenina uvedena v nadpisu (73 %) ve formě pevné látky.
Rf 0,67 (CH2C12). MS m/z 312 (MH+).
(b) Hydrochlorid (R/S)-l-(Tetrahydropyran^2-karbonyl)-1,4diazepanu
Postupem popsaným pro výrobu meziproduktu 3 se z produktu ze stupně (a) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu v kvantitativním výtěžku ve formě hygroskopické pevné látky.
MS m/z 213 (MH+).
(c) (R/S)-4-Amino-6,7-dimethoxy-5-fenyl-2-[4-(tetrahydropyran 2-karbonyl)-1,4-diazepan-l-yl]chinazolin
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 16(h) z produktu (b) a sloučeniny z příkladu 16(g). Surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 90 : 10 : 1 objemově, jako elučního činidla a poté triturací s etherem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (43 %) ve formě pěny.
Rf 0,61 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90:10:1 objemově). MS m/z 492 (MH+). XH NMR (CDC13): δ 1,06 - 2,16 (8H, m), 3,16 4,40 (11H, m), 3,47 (3H, s), 3,98 (3H, s), 4,59(2H, bm) ,
6,95 (IH, bs), 7,38 (2H,m ), 7,50 (3H, m). Analýza pro C27H33N5O4.0,8 ether: vypočteno: C 65,84, H 7,50, N 12,71 %, nalezeno: C 65,60, H 7,20, N 12,32 %.
Příklad 43 (S)-4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[ 2-(morfolinkarbonyl)pyrrolidin1-yl]-5-fenylchinazolin
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 16(h) z (S)-prolinmorfolinamidu [získaného postupem popsaným v Asami, Bull. Chem. Soc. Jpn. , 63, 721 (1990), přičemž se Czb-(S)-prolin nahradí tBoc-(S)prolinem] a sloučeniny z příkladu 16(g). Produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 90 : 10 : 1 objemově, jako elučního činidla a poté trituraci s etherem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (53 %) ve formě pěny.
Rf 0,39 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90:10:1 objemově). MS m/z 464 (MH+). ΣΗ NMR (CDC13): δ 1,99 (2H, m) , 2,02 (2H, m) ,
3,48 (3H, s), 3,60 (6H, m), 3,84 (4H, m), 3,97 (3H, s), 4,58 (2H, bm), 5,02 (ÍH, bs), 6,95 (ÍH, bs), 7,35 (2H, m), 7,47 (3H, m). Analýza pro C25H2gN5O4.0,5 ether.0,1CH2C12: vypočteno: C 63,72, H 6,75, N 13,70 %, nalezeno: C 63,68, H 6,54, N 13,92 %.
Příklad 44
4-Amino-6,7-dimethoxy-5-f enyl-2- (5,6,7,8-tetrahydro-l, 6naftyrid-6-yl)chinazolin
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 16(h) z 5,6,7,8-tetrahydro-l,6nafthyridinu [Shiozawa et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 2522 (1984)] a sloučeniny z příkladu 16(g). Surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 90 : 10 : 1 objemově, jako elučního činidla a poté trituraci s etherem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (33 %) ve formě pěny.
• φφ φφ φ φφ φφφ φ φ φφφ φ φφ φ — 74 — · ··♦ · · · · · ··· ··· φ φφφφ φ <
φφφ >> φφ φφφ φφ ·φ
Rf 0,50 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90:10:1 objemově). MS m/z 492 (ΜΗ+). 1Η NMR (CDC13): δ 3,10 (2Η, t) , 3,48 (3Η, s), 3,98 (3Η, s), 4,18 (2H, t), 4,66 (2H, bs), 5,00 (2H, s), 7,01 (1H, s), 7,13 (1H, dd), 7,39 (2H, m), 7,50 (4H, m),
8,42 (1H, d). Analýza pro C25H23N5O2.0,1CH2C12.0,4 ether: vypočteno: C 68,35, H 6,07, N 15,51 %, nalezeno: C 68,05, H 5,80, N 15,89 %.
Příklad 45
4-Amino-6,7-dimethoxy-5-fenyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro1,3,6-triazanaft-6-yl)chinazolin (a) 1-(terč.Butoxykarbonyl)-3-(Ν,N-dimethylmethyliden)-4piperidon
Dimethylacetal dimethylformamidu (5,82 ml, 0,044 mol) se přidá k míchanému roztoku l-Boc-4-piperidonu [Ashwood et al., J. Chem. Soc. Perkin i, 641 (1995)] (8,73 g, 0,044 mol) v dimethylformamidu (80 ml). Reakční směs se 18 hodin pod atmosférou dusíku zahřívá na 80°C, ochladí a za sníženého tlaku se z ní odstraní dimethylformamid. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky (8,44 g, 76 %).
Rf 0,33 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90:10:1 objemově). MS m/z 255 (MH+).
(b) 6-(terč.Butoxykarbonyl)-(5,6,7,8-tetrahydro-l,3,6-triazanaf talen)
K ethanolu (150 ml) se přidá sodík (762 mg, 0,033 mol) a poté acetát formamidinu (3,45 g, 0,033 mol). Reakční směs se 30 minut pod atmosférou dusíku míchá při teplotě
místnosti. Ke vzniklé směsi se přidá roztok produktu ze stupně (a) (8,43 g, 0,033 mol) v ethanolu (50 ml). Reakční směs se poté 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Surový produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 96 : 4 objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (5,09 g, 65 %).
Rf 0,57 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90:10:1 objemově). MS m/z 236 (MH+).
(c) 5,6,7,8-Tetrahydro-l,3,6-triazanaftalen
Roztokem produktu ze stupně (b) (4,80 g, 0,020 mol) ve směsi methanolu a etheru (50 ml, 1 : 1 objemově) se při 0°C nechá probublávat chlorovodík až do nasycení roztoku. Reakční směs se během 2 hodin nechá zahřát na teplotu místnosti a vyloučí se sraženina. Tato sraženina se oddělí dekantováním supernatantu, promyje etherem (2x) a vysuší za vakua. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (2,85 g, 81 %).
Rf 0,13 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90:10:1 objemově). MS m/z 136 (MH+).
(d) 4-Amino-6,7-dimethoxy-5-fenyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro1,3,6-triazanaft-6-yl)chinazolin
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 16(h) z produktu ze stupně (c) a sloučeniny z příkladu 16(g). Surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 7 : 1 objemově, jako elučního činidla a poté triturací s etherem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu
(42 %) ve formě světle žluté pěny.
Rf 0,48 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90:10:1 objemově). MS m/z 415 (MH+). NMR (CDC13): 3,03 (2H, t) , 3,50 (3H, s), 4,00 (3H, s), 4,21 (2H, t), 4,68 (2H, bs), 5,00 (2H, s), 7,OO(1H, s) , 7,37 (2H, m), 7,50 (3H, m), 8,55 (ÍH, s), 8,99 (ÍH, s). Analýza pro C23H22N6°2’0'2 ether.0,25H2O: vypočteno: C 65,90, H 5,69, N 19,37 %, nalezeno: C 65,77, H 5,48, N 19,31 %.
Příklad 46
4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[ (4-methansulf onamido) isoindolin2-yl]-5-fenylchinazolin (a) 4-Methansulfonamidoftalimid
Methansulfonylchlorid (2,6 ml, 0,034 mol) se přikape k míchané suspenzi 4-aminoftalimidu (5,0 g, 0,031 mol) v pyridinu (50 ml). Vzniklá směs se 48 hodin míchá pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti. Vyloučená pevná látka se oddělí filtrací, promyje důkladně vodou a dichlormethanem a vysuší za vakua. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (5,67 g, 76 %).
Rf 0,52 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90:10:1 objemově). MS m/z 241 (MH+).
(b) Hydrochlorid 4-(methansulfonamidoJisoindolinu
Boran-tetrahydrofuranový komplex (1M roztok v tetrahydrofuranu, 106 ml, 0,11 mol) se přikape k míchané suspenzi produktu ze stupně (a) v tetrahydrofuranu (100 ml). Reakční směs se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na 0’C a opatrně se k ní přidá methanol (50 ml) a poté 6M kyselina chlorovodíková (70 ml). Výsledná směs se extrahuje dichlormethanem (3x) a vodná vrstva se odpaří do sucha. Zby0 0
0 0 0 • 0 0 0
0 0 0 0 0 0
0 tek se vyjme do směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5 objemově a filtrací se oddělí anorganická pevná látka Filtrát se zkoncentruje, pevný zbytek se trituruje s dichlormethanem a vysuší za vakua. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (2,67 g, 46 %).
Rf 0,09 (CH2cl2/MeOH/0,88NH3, 90:10:1 objemově). MS m/z 213 (MH+).
(c) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[ (4-methansulf onamido) isoindolin 2-yl]-5-fenylchinazolin
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 16(h) z produktu ze stupně (b) a sloučeniny z příkladu 16(g). Získaný produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 7 : 1 objemově, jako elučního činidla a následnou triturací s etherem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (41 %) ve formě pevné látky.
Rf 0,52 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90:10:1 objemově). MS m/z 492 (MH+). ΧΗ NMR (CDCl-j): 3,03 (3H, s), 3,50 (3H, s), 4,00 (3H, s), 4,71 (2H, bs), 4,90(4H, bs), 7,03 (IH, s), 7,13 (IH, d), 7,21 (IH, s), 7,30 (IH, d), 7,40 (2H, m), 7,52 (4H, m). Analýza pro C25H25N5O4S.0,8EtOAc: vypočteno: C 60,26, H 5,63, N 12,46 %, nalezeno: C 59,87, H 5,51, N 12,72 %.
Příklad 47 (S) -4-Amino-6,7-dimethoxy-2- [ 3- (morf olinkarbonyl) pyrrolidin-l-yl]-5-fenylchinazolin (a) (R/S)-1-(terc.Butyloxykarbonyl)-3-(morfolinkarbonyl) pyrrolidin
Způsobem popsaným v příkladu 5(e) se za použití (R/S)-l-Boc-pyrrolidin-3-karboxylové kyseliny [MacLeod et • ·« φφ φ φφ ·· • · · · · ··· φ φ φ · • ΦΦ · · Φ Φ · ΦΦΦ ··· • · · · · φ
ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ al., J. Med. Chem., 33, 2052 (1990)] a morfolinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (62 %) ve formě oleje.
Rf 0,69 (CH2Cl2/MeOH, 95:5 objemově). MS m/z 285 (MH+).
(b) Hydrochlorid (R/S)-3-(morfolinkarbonyl)pyrrolidinu
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 45(c) ve výtěžku 64 % jako bezbarvá pevná látka.
Rf 0,07 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90:10:1 objemově). MS m/z 185 (MH+).
(c) (S)-4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[3-(morfolinkarbonyl)pyrrolidin-l-yl]-5-fenylchinazolin
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 16(h) z produktu ze stupně (b) a sloučeniny z příkladu 16(g). Získaný produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 90 : 10 : 1 objemově, jako elučního činidla a poté triturací s etherem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (41 %) ve formě pevné látky.
Rf 0,52 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90:10:1 objemově). MS m/z 464 (MH+). XH NMR (CDC13): 2,13 (IH, m), 2,35 (IH, m), 3,26 (IH, m), 3,47 (3H, s), 3,52 - 3,76 (10H, m), 3,84(1H, m), 3,98 (3H, s), 4,00 (IH, m), 4,70 (2H, bs), 7.05 (IH, s), 7,38 (2H, m), 7,45 (3H, m). Analýza pro C25H29N5°40'25 CH2C12: vypočteno: C 62,55, H 6,13, N 14,45 %, nalezeno: C 62,55, H 6,28, N 14,27 %.
Příklad 48
4-Amino-6,7-dimethoxy-5-(2-methoxyfenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naftyrid-6-yl)chinazolin ·· ·· · ·· ·· ······ · · · · ·· ·· · ···· ··« · · · 9 9 999 999
9 9 9 9 9
99 99 99 9 9 9 9 9 (a) 4-Amino-6,7-dimethoxy-5-jod-2-(5,6,7,8-tetrahydro-l,6naftyrid-6-yl)chinazolin
Způsobem popsaným v příkladu 16(h) se z 1,2,3,4tetrahydro-1,6-naftyridinu a sloučeniny z příkladu 20(b) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu v kvantitativním výtěžku jako hnědá pěna.
Rf 0,35 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90:10:1 objemově). MS m/z 464 (MH+).
(b) 4-Amino-6,7-dimethoxy-5-(2-methoxyfenyl)-2-(5,6,7,8tetrahydro-1,6-naftyrid-6-yl)chinazolin
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu l(a) za použití 2-methoxyfenylboronové kyseliny a produktu ze stupně (a). Získaný produkt se přečistí trituraci se směsí ethylacetátu a hexanu. Získá se požadovaná sloučenina (18 %) ve formě špinavě bílé pevné látky.
Rf 0,33 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90:10:1 objemově). MS m/z 444 (MH+). XH NMR (DMSO-dg): δ 3,06 (2H, m), 3,50 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,00 (3H, s), 4,21 (2H, m), 4,74 (2H, s), 4,99 (2H, s), 6,90 - 7,16 (4H, m), 7,22 (IH, d), 7,39 - 7,55 (2H, m), 8,40 (IH, d). Analýza pro C25H25N5O3.0,5H2O.0,1 hexan: vypočteno: C 66,67, H 5,73, N 15,20 %, nalezeno: C 66,52, H 5,84, N 14,83 %.
Příklad 49
4-Amino-ll-methoxy-2-[4-(4-morfolinkarbonyl)-1,4-diazepan1-yl]-9H[2]benzopyrano[3,4-c]chinazolin (a) 3-Benzyloxy-4-methoxybenzonitril
3-Benzyloxy-4-methoxybenzaldehyd (50 g, 0,21 mol) se přidá k roztoku octanu sodného (33,9 g, 0,41 mol) a
ΒΒΒ ΒΒ 9 ΒΒ 99 • ΒΒΒ ΒΒΒΒ Β Β Β ·
ΒΒΒ ΒΒ Β ΒΒΒΒ
Β ΒΒΒ ΒΒΒ Β Β ΒΒΒ ΒΒΒ Β ΒΒΒΒ Β Β
ΒΒΒ ΒΒ ΒΒ ΒΒΒ ΒΒ ΒΒ hydrochloridu hydroxylaminu (28,73 g, 0,41 mol) v kyselině octové (200 ml). Výsledná suspenze se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí a rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Vodná fáze se dále extrahuje dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutohnědě zbarvené pevné látky (43,9 g, 89 %).
Rf 0,70 (toluen/EtOAc, 4:1 objemově).
(b) 5-Benzyloxy-4-methoxy-2-nitrobenzonitril
Roztok produktu ze stupně (a) (43,8 g, 0,18 mol) v ledové kyselině octové (87 ml) se přikape ke koncentrované kyselině dusičné (70% hmotnostně, 244 ml), přičemž se reakční směs periodicky ochlazuje, aby se její teplota udržela pod 30°C. Po dokončení přídavku se reakční směs míchá dalších 30 minut a poté nalije do vody (1 litr). Vodná směs se 30 minut míchá. Vyloučená sraženina se oddělí filtrací, promyje vodou a vysuší za vakua při 50°C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (35,1 g, 68 %) .
Rf 0,70 (EtOAc/hexan, 1:1 objemově).
(c) 2-Amino-5-benzyloxy-4-methoxybenzonitril
K roztoku produktu ze stupně (b) (35,0 g, 0,12 mol) v dichlormethanu (500 ml) se přidá tetra-n-butylamoniumchlorid (20,3 g, 0,074 mol) a poté roztok hydrátu dithioničitanu sodného (118,0 g, 0,61 mol) ve vodě (400 ml). Výsledná směs se 2 hodiny intenzivně míchá při teplotě místnosti, přidá se k ní další množství hydrátu dithioničitanu sodného (47,2 g) a v míchání se pokračuje 1 hodinu. Reakční směs se poté zalkalizuje 2M vodným roztokem hydroxidu sodného a oddělí se fáze. Vodná vrstva se extrahuje ještě dvakrát dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku na
• 99 | 9 | * | 9 99 | ·· 9 · 9 | |
• 999 9 | • | 0 | 9 | • 99· | |
9 9 | • | 9 | 9 | • | |
99 9 9 | ·· | 999 | ·· |
objem 60 ml. Ze vzniklého koncentrátu se působením etherového roztoku chlorovodíku v přebytku vysráží oranžová pevná látka. Tato látka se promyje etherem a rozpustí ve směsi dichlormethanu a 2M vodného hydroxidu sodného. Fáze se oděli a organická vrstva se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a nechá projít před 5cm vrstvu silikagelu za použití ethylacetátu, jako elučního činidla. Po odpaření a vysušení za vakua se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté pevné látky (26,7 g, 85 %). Rf 0,76 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90:10:1 objemově). MS m/z 255 (MH+).
(d) 4-Amino-6-benzyloxy-2-hydroxy-7-methoxychinazolin
Roztok produktu ze stupně (c) (26,7 g, 0,10 mol) v dichlormethanu se smísí s roztokem kyanatanu sodného (17,1 g, 0,26 mol) a ke vzniklé směsi se při teplotě místnosti přikape trifluoroctová kyselina (20,9 ml, 0,26 mol). Po 45 minutách se výsledná směs zředí dichlormethanem (1 litr). Dichlormethanová směs se 18 hodin míchá a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá methanol a 2M vodný hydroxid sodný a vzniklá směs se 2 hodiny míchá. Z výsledného roztoku se za sníženého tlaku odstraní methanol. Filtrací se oddělí žlutá pevná látka, která se promyje postupně vodou, acetonem a etherem. Získá se sloučenin auvedená v nadpisu ve formě žluté pevné látky (18,0 g, 54 %). Další dávka produktu se získá tak, že se filtrát zkoncentruje, okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (95 ml), 5 minut zahřívá v parní lázni, ochladí a neutralizuje tuhým uhličitanem draselným. Pevná látka se oddělí filtrací a promyje postupně vodou, ethanolem a etherem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté pevné látky (12,11 g, celkový výtěžek 93 %).
Rf 0,23 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 84:14:2 objemově). MS m/z 298 (MH+).
(e) 4-Amino-6-benzyloxy-2-chlor-7-methoxychinazolin
Dimethylformamid (7,9 ml, 0,10 mol) se za míchání přikape k oxychloridu fosforečnému. Ke vzniklé směsi se po 10 minutách po částech přidá produkt ze stupně (d). Reakční směs se 1,5 hodiny zahřívá na 90°C, ochladí a nalije do ethylacetátu (750 ml). Výsledná směs se neutralizuje postupným přídavkem vodného uhličitanu sodného a oddělí se fáze. Organická vrstva se odpaří do sucha a zbytek se spojí s organickou fází, která se poté zalkalizuje vodným hydroxidem sodným (pH 10). Vzniklá směs se 2 hodiny zahřívá na 90°C, ochladí a rozdělí mezi dichlormethan (1 litr) a vodu (1 litr). Organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Získaná světle žlutá pevná látka se trituruje s isopropylalkoholem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (4,64 g, 29 %).
Rf 0,64 (EtOAc/MeOH, 95:5 objemově), MS m/z 316, 318 (MH+).
(f) 2-Amino-6-benzyloxy-7-methoxy-2-[4—(4-morfolinkarbonyl)-1,4-diazepan-l-yl]
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 16(h) z produktu ze stupně (e) a sloučeniny z příkladu 16(g). Získaný produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 9 : 1 objemově, jako elučního činidla. Získá se požadovaná sloučenina (46 %) ve formě pěny.
Rf 0,67 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 84:14:2 objemově). MS m/z 493 (MH+).
(g) 2-Amino-6-hydroxy-7-methoxy-2-[4-(4-morfolinkarbonyl)1,4-diazepan-l-yl]
Produkt ze stupně (f) (360 mg, 0,73 mmol) se rozpustí v ethanolu (60 ml). Ke vzniklému roztoku se přidá 10%
palladium na uhlíku (100 mg, 0,09 mmol). Reakční směs se 18 hodin hydrogenuje při teplotě místnosti za tlaku 414 kPa, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 92 : 7 : 1 objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny (135 mg, 47 %).
Rf 0,33 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 84:14:2 objemově). MS m/z 403 (MH+).
(h) 2-Amino-6-(o-brombenzyloxy)-7-methoxy-2-[4-(4-morfolinkarbonyl)-1,4-diazepan-l-yl]
Hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji, 100 mg, 2,5 mmol) se přidá k dimethylformamidu (20 ml). Ke vzniklé směsi se přidá produkt se stupně (g) (1,0 g, 2,5 mmol). Reakční směs se 20 minut míchá při teplotě místnosti a přidá se k ní o-brombenzylbromid (625 mg, 2,5 mmol).
Reakční směs se míchá další 1 hodinu, poté rozloží vodou a extrahuje ethylacetátem (2x). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Získá se produkt ve formě pěny (1,2 g, 84 %).
Rf 0,48 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 84:14:2 objemově). MS m/z 571, 573 (MH+).
(i) 4-Amino-ll-methoxy-2-[4-(4-morfolinkarbonyl)-1,4-diazepan l-yl]-9H[2]benzopyrano[3,4-c]chinazolin
K roztoku produktu ze stupně (h) (1,2 g, 2,0 mmol) v dimethylacetamidu (10 ml) se přidá uhličitan sodný (254 mg, 2,4 mmol) a octan palladnatý (45 mg, 0,2 mmol). Reakční směs se 48 hodin pod atmosférou dusíku zahřívá na 130°C, poté ochladí a rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi •'♦ • ·· · · · 0 9 ··· · 9 909 0 00 0 * 9 9 09 9 9099
990 9 0 0 00 999 990 « 9 0 0 9 9 9
999 09 09 9 99 99 «9 dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 95 : 5 : 0,5 objemově, jako elučního činidla a poté trituraci s hexanem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky (114 mg, 12 %).
Rf 0,76 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 84:14:2 objemově). MS m/z 491 (MH+). 1H NMR (CDC13): δ 2,06 (2H, m), 3,18 (4H, m) ,
3,42 (2H, m), 3,60 (2H, m), 3,68 (4H, m), 3,94 (2H, m), 4,00 (5H, m), 4,90 (2H, bs), 5,09 (2H, s), 6,87 (1H, s), 7,21 7,52 (4H, m). Analýza pro C26H30N4°4.0,6 hexan.0,5 CH2C12: vypočteno: C 61,84, H 6,74, N 14,38 %, nalezeno: C 62,18, H 6,34, N 14,66 %.
Příklad 50
4-Amino-ll-methoxy-2- [ 4- (4-morf olinkarbonyl) -1,4-diazepan1—yl]-9H[2]benzopyrano-[3,4-c]chinolin (a) 3-(o-Brombenzyloxy)-4-methoxybenzonitril
K roztoku 2-brombenzylalkoholu (16,5 g, 88,2 mmol) v dimethylformamidu (100 ml) se přidá hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji, 2,94 g, 73,5 mmol) a poté 3fluor-4-methoxybenzonitril (8,88 g, 58,8 mmol). Výsledná směs se 2 hodiny pod atmosférou dusíku zahřívá na 90°C, ochladí a rozdělí mezi ether a vodu. Organická vrstva se promyje postupně 0,5M kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Po trituraci se směsí etheru a pentanu v poměru 1 : 3 objemově se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě špinavě bílé pevné látky (13,35 g, 71 %).
Rf 0,27 (hexan/EtOAc, 5:1 objemově). MS m/z 318, 320 (MH+).
(b) l-Kyano-6H-dibenzo[b,d]pyran
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 49(i) z produktu ze stupně (a). Produkt
se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 4 : 1 objemově, jako elučního činidla a poté triturací se směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 4 : 1 objemově. Získá se požadovaná sloučenina (41 %) ve formě bezbarvé pevné látky.
Rf 0,16 (hexan/EtOAc, 4:1 objemově). MS m/z 238 (MH+).
(c) l-Kyano-2-nitro-6H-dibenzo[b,d]pyran
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 16(a) z produktu ze stupně (b). Surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se požadovaná sloučenina (42 %) ve formě světle žluté pevné látky.
Rf 0,26 (hexan/CH2Cl2, 1:2 objemově). MS m/z 283 (MH+).
(d) 2-Amino-l-kyano-6H-dibenzo[b,d]pyran
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 49(c) z produktu ze stupně (c). Surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 98 : 2 objemově, jako elučního činidla. Získá se požadovaná sloučenina (85 %) ve formě světle žluté pevné látky.
Rf 0,81 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 93:7:1 objemově). MS m/z 253 (MH+) .
(e) l-Kyano-2-{1-[4-(morfolin-4-karbonyl)-1,4-diazepan-lyl ]ethylidenamino}-6H-dibenzo[b,d]pyran
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu l(c) z produktu ze stupně (d) a meziproduktu 4. Surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 97 : 3 objemově, jako elučního činidla. Získá se • · · · » · ···· • ··· · · » · · ··« ··· • · * · · 9 9 • 9 9 ·» ·♦ ·»· «« «« požadovaná sloučenina (97 %) ve formě světle žluté pěny.
Rf 0,56 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 93:7:1 objemově). MS m/z 490 (MH+).
(f) 4-Amino-ll-methoxy-2-[4-(4-morfolinkarbonyl)-1,4-diazepan-l-yl ]-9H-[2]benzopyrano-[3,4-c]chinolin
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu l(d) z produktu ze stupně (e). Surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 9 : 1 objemově, jako elučního činidla, rozpustí v dichlormethanu a vysráží toluenem. Získá se požadovaná sloučenina (40 %.) ve formě žluté pevné látky.
Rf 0,35 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 93:7:1 objemově). MS m/z 490 (MH+). 1H NMR (CDC13): δ 2,10 (2H, m), 3,16 (4H, m), 3,40 (2H, m), 3,65 (6H, m) , 3,77 (2H, m), 3,98 (2H, m), 4,01 (3H, s), 4,35 (2H, s), 4,90 (IH, d), 5,30 (IH, d), 5,94 (IH, s), 7,05 (IH, s), 7,21 - 7,52 (4H, m). Analýza pro C27H3iN5°4· 0,2 toluen.0,5H2O: vypočteno: C 65,98, H 6,55, N 13,55 %, nalezeno: C 65,86, H 6,33, N 13,30 %.
Příklad 51
4-Amino-7-methoxy-2-[4-(4-morfolinkarbonyl)-1,4-diazepanl-yl ]-5-fenyl-6-(2,2,2-trifluorethoxy)chinolin (a) Methylester 4-methoxy-3-(2,2,2-trifluorethoxy)benzoové kyseliny
Ke směsi methylesteru isovanilové kyseliny (33,0 g, 0,18 mol) a uhličitanu draselného (41,4 g, 0,30 mol) v dimethylformamidu (100 ml) se přidá roztok trifluorethyltrifluormethansulfonátu [Burdon et al., Tetrahedron 21, 1 (1965)] (65,0 g, 0,28 mol) v dichlormethanu. Reakční směs se ί* ♦ · · • · · hodin míchá při teplotě místnosti, odpaří na objem 50 ml a rozdělí mezi ether a vodu. Organická vrstva se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Pevný zbytek se trituruje s hexanem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě špinavě bílé pevné látky (42,55 g, 90 %).
Rf 0,47 (CH2C12). MS m/z 265 (MH+).
(b) 4-Methoxy-3-(2,2,2-trifluorethoxy)benzoová kyselina
Produkt ze stupně (a) (42,3 g, 0,16 mol) se rozpustí v methanolu (500 ml). Ke vzniklému roztoku se přidá 2M vodný hydroxid sodný (160 ml, 0,32 mol). Výsledná směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, poté 1 hodinu při 50°C a ochladí. Vzniklý roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku, smísí s 2M kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem (3x). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (40,4 g, kvantitativní výtěžek).
Rf 0,13 (hexan/EtOAc, 1:1 objemově). MS m/z 251 (MH+).
(c) 2-[4’-Methoxy-3'-(2,2,2-trifluorethoxyfenyl)-4,4-dimethyl-delta2-oxazolin
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 3(a) z produktu ze stupně (b). Získaný produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5, jako elučního činidla. Získá se požadovaná sloučenina (80 %) ve formě bezbarvé pevné látky.
Rf 0,54 (EtOAc). MS m/z 304 (MH+).
• · · · · · «· · ·
9 9 9 9 9 99 9 9 9 9
9 9 9 · · ···· • 999 9 9 9 99 999 999
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 (d) 2-[2'-Jod-4'-methoxy-3’-(2,2,2-trifluorethoxyfenyl)]4,4-dimethyl-delta2-oxazolin
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 3(b) ze sloučeniny ze stupně (c).
Produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 3 : 2 objemově, jako elučního činidla a poté triturací se směsí etheru a hexanu v poměru 1 : 3 objemově. Získá se požadovaná sloučenina (26 %) ve formě bezbarvé pevné látky.
Rf 0,27 (EtOAc/hexan, 1:1 objemově). MS m/z 430 (MH+).
(e) 2-Jod-4-methoxy-3-(2,2,2-trifluorethoxyJbenzonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 3(c) ze sloučeniny ze stupně (d).
Získaný produkt se trituruje se směsí etheru a hexanu v poměru 1 : 3 objemově. Získá se požadovaná sloučenina (97 %) ve formě bezbarvé pevné látky.
Rf 0,50 (EtOAc/hexan, 1:1 objemově). MS m/z 358 (MH+).
(f) 2-Jod-4-methoxy-6-nitro-3-(2,2,2-trifluorethoxy)benzonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 3(d) ze sloučeniny ze stupně (e).
Získaný produkt se trituruje s etherem. Získá se požadovaná sloučenina (61 %) ve formě bezbarvé pevné látky.
Rf 0,25 (EtOAc/hexan, 1:2 objemově). MS m/z 403 (MH+).
(g) 2-Amino-6-jod-4-methoxy-5-(2,2,2-trifluorethoxy)benzonitril
Způsobem popsaným v příkladu 49(c) se z produktu ze stupně (f) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (70 %) ve formě bezbarvé pevné látky.
• 9 « 9 * *
999 9 9 9
9 9
9 99
Rf 0,74 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 93:7:1 objemově). MS m/z 373 (MH+).
(h) 2-Jod-4-methoxy-6-{1- [ 4- (morfolin-4-karbonyl) -1,4-diazepan-l-yl ]ethylidenamino)-3-(2,2,2-trifluorethoxy)benzonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu l(c) ze sloučeniny ze stupně (g) a meziproduktu 4. Produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 9 : 1 objemově, jako elučního činidla a poté překrystalováním z ethylacetátu.
Získá se požadovaná sloučenina (64 %)ve formě bezbarvé pevné látky.
Rf 0,12 (EtOAc). MS m/z 610 (MH+).
(i) 4-Amino-5-jod-7-methoxy-2-[4-(4-morfolinkarbonyl)-1,4diazepan-l-yl]-6-(2,2,2-trifluorethoxy)chinolin
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu l(d) ze sloučeniny ze stupně (h). Produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 9 : 1 objemově, jako elučního činidla. Získá se požadovaná sloučenina (20 %) ve formě bezbarvé pevné látky.
Rf 0,15 (CH2Cl2/MeOH, 9:1 objemově). 1H NMR (CDC13): δ 2,06 (2H, rn), 3,16 (4H, m), 3,32 (2H, m), 3,58 (2H, m), 3,65 (4H, m), 3,70 (2H, m), 3,90 (2H, m), 3,97 (3H, s), 4,37 (2H, t), 5,55 (2H, bs), 5,90 (1H, s), 7,05 (1H, bs).
(j ) 4-Amino-7-methoxy-2- [ 4- (4-morf olinkarbonyl) -1,4-diazepanl-yl ]-5-fenyl-6-(2,2,2-trifluorethoxy)chinolin
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu l(a) z produktu ze stupně (i) a fenyl90
·· · ·· ♦· • · ♦· * · · * • · · · · · · • 9 · · ··· · » · • · · · · • 9 9 99 9 9 »* boronové kyseliny. Produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 9 : 1 objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (55 %) ve formě pěny.
Rf 0,12 (CH2Cl2/MeOH, 9:1 objemově). MS m/z 560 (MH+). 1H NMR (CDC13): 5 2,06 (2H, m), 3,16 (4H, m), 3,35 (2H, m), 3,55 - 3,80 (8H, m), 3,82 - 4,13 (9H, m), 5,70 (IH, s), 7,65 (IH, bs), 7,37 (2H, m), 7,45 (3H, m).
Příklad 52
2-Amino-6,7-dimethoxy-5-fenyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-l,3,7triazanaft-7-yl)chinazolin (a) l-Trityl-3-piperidon
Tritylchlorid (13,1 g, 47,0 mmol) se přidá k míchané suspenzi hydrochloridu 3-piperidonu (5,79 g, 42,7 mmol) a triethylaminu (14,9 ml, 107 mmol) v dichlormethanu (100 ml). Reakční směs se 16 hodin míchá pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti, přefiltruje a filtrát se promyje postupně vodou a 5% vodnou kyselinou citrónovou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Po trituraci s pentanem se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (4,8 g, 33 %).
Rf 0,23 (CH2Cl2/pentan, 2:3 objemově). •'H NMR (CDC13): δ 2,05 (2H, m), 2,35 (2H, m), 2,45 (2H, m), 2,85 (2H, s), 7,06 - 7,55 (15H, m).
(b) 4-(Ν,N-Dimethylmethyliden)-l-trityl-3-piperidon
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 45(a) z produktu ze stupně (a). Po překrystalování z etheru se získá požadovaný produkt (52 %) ve formě bezbarvé pevné látky.
• · *
Rf 0,23 (CH2Cl2/pentan, 2:3 objemově). ΤΗ NMR (CDCl3): δ 2,35 (2H, t), 2,87 (2H, t), 2,97 (2H, s), 3,13 (6H, s), 7,13 (3H, m), 7,24 (7H, m), 7,50 (6H, m).
(c) 7-Trityl-(5,6,7,8-tetrahydro-l,3,7-triazanaftalen)
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 45(b) z produktu ze stupně (b). Produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a etheru v poměru 9 : 1 objemově, jako elučního činidla. Získá se požadovaná sloučenina (51 %).
Rf 0,33 (CH2Cl2/ether, 85:15 objemově). ΧΗ NMR (CDC13): δ 2,60 (2H, t), 2,97 (2H, t), 3,58 (2H,,s), 7,06 - 7,37 (8H, m), 7,52 (7H, m), 8,45 (ÍH, s), 8,90 (ÍH, s).
(d) Hydrochlorid 5,6,7,8-tetrahydro-l,3,7-triazanaftalenu
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 45(c) z produktu ze stupně (c). Po překrystalování ze směsi methanolu a etheru se získá požadovaný produkt (65 %) ve formě oranžové hygroskopické pevné látky.
XH NMR (DMSO-dg): δ 3,06 (2H, m), 3,40 (2H, m), 4,26 (2H, s), 8,68 (ÍH, s), 9,96 (2H, bs).
(e) 2-Amino-6,7-dimethoxy-5-fenyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-l,3,7triazanaft-7-yl)chinazolin
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 16(h) z produktu ze stupně (d) a sloučeniny z příkladu 16(g). Získaný produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5 objemově, jako elučního činidla. Získá se požadovaná sloučenina (36 %) ve formě pěny.
Rf 0,16 (CH2Cl2/MeOH, 95:5 objemově). MS m/z 415 (MH+).
1H NMR (CDC13): δ 2,90 (2H, m), 3,50 (3H, s), 4,00 (3H, s)
• · · • t · | • Φ • · | • • · | ♦ · · |
• ··· | • · · | • | * ·· · |
« · | * « | • | • |
• · ·* | Φ · | « * |
4,16 (2H, m), 4,65 (2H, bs), 5,05 (2H, s), 7,00 (IH, s),
7,38 (2H, m), 7,50 (3H, m) , 8,50 (IH, s), 9,02 (IH, s). Analýza pro C23H22NgO2.0,3CH2C12: vypočteno: C 63,49, H 5,17, N 19,06 %, nalezeno: C 63,56, H 5,20, N 18,97 %.
Příklad 53
4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(4-methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-l,3,7triazanaft-7-yl)-5-fenylchinazolin (a) 7-Benzyl-4-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-l,3,7-triazanaftalen
7-Benzyl-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-l,3,7-triazanaftalen [Ozdowska et al., Rocz. Chem. Ann. Soc. Chim. Pol.
50, 1771 (1976)] (95,0 g, 15,9 mmol) se přidá k oxychloridu fosforečnému. Reakční směs se 1 hodinu zahřívá na 100°C, ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozloží ledem. Po neutralizaci uhličitanem draselným se produkt extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě hnědého oleje (3,33 g, 81 %).
Rf 0,45 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 92:7:1 objemově).
(b) 7-Benzyl-4-methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-l,3,7-triazanaftalen
Sodík (380 mg, 16,5 mmol) se po částech přidá k methanolu (7 ml). Výsledný roztok se přikape k roztoku produktu ze stupně (a) (3,3 g, 12,7 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml). Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruji za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě hnědého oleje (3,1 g,
%).
00 ► *0 « •00 000
Rf 0,64 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 92:7:1 objemově).
(c) 4-Methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-l,3,7-triazanaftalen
K roztoku produktu ze stupně (b) (3,1 g, 12,0 mmol) v ethanolu (40 ml) se přidá hydroxid palladnatý (20% hmotnostně, 614 mg). Vzniklá směs se 18 hodin hydrogenuje za tlaku 345 kPa, načež se k ní přidá další dávka ethanolu (40 ml) a hydroxidu palladnatého (614 mg) a v hydrogenaci se pokračuje dalších 18 hodin. Výsledná směs se přefiltruje, filtrát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 90 : 10 objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle oranžového oleje (1,09 g, 55 %).
Rf 0,06 (CH2Cl2/MeOH 95:5 objemově). MS m/z 166 (MH+).
(d) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(4-methoxy-5,6,7,8-tetrahydro1,3,7-triazanaft-7-yl)-5-fenylchinazolin
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 16(h) z produktu ze stupně (c) a sloučeniny z příkladu 16(g) za přítomnosti 1 molárního ekvivalentu chloridu amonného. Produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (10 %) ve formě pěny.
Rf 0,42 (EtOAc/MeOH, 95:5 objemově). MS m/z 445 (MH+). -*-Η NMR (CDC13): δ 2,74 (2H, t), 3,48 (3H, s), 3,98 (3H, s),
4,00 (3H, S), 4,10 (2H, t), 4,61 (2H, bs), 4,95 (2H, s),
6,97 (IH, s), 7,8 (2H, m) , 7,50 (3H, m), 8,57 (IH, s). Analýza pro c24H24N6O3.0,2EtOAc.0,3H2O: vypočteno: C 63,71,
H 5,65, N 17,98 %, nalezeno: C 63,88, H 5,59, N 17,82 %.
• 00 00 9 «009 «99 ♦ 9 900 · 09 · « 9 9 00 9 9090
990 9 0 9 99 909 999 « 0 0 9« 09 · · 99 «9 99« 99 99
Příklad 54
4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[6-(2-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo-[5,4-c]pyridyl)]-5-fenylchinazolin (a) Hydrochlorid 2-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridinu
Směs hydrobromidu 3-brom-4-piperidonu [Scarponi et al., Farmaco, Ed. Sci. 43, 575 (1988)] (2,58 g, 0,01 mol) a thioacetamidu (940 mg, 0,013 mol) v ethanolu (100 ml) se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s acetonem. Získaná pevná látka se rozpustí ve vodě a vodný roztok se promyje ethylacetátem (3x). Vodná fáze se zalkalizuje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje ethylacetátem (5x). Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 90 : 10 :1 objemově, jako elučního činidla. Získaný produkt se reakcí s chlorovodíkem v etheru převede na hydrochloridovou sůl. Tato sůl se odfiltruje a vysuší za vakua. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (380 mg, 20 %).
Rf 0,67 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90:10:1 objemově). MS m/z 155 (MH+).
(b) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[6-(2-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo-[5,4-c]pyridyl)]-5-fenylchinazolin
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 16(h) z produktu ze stupně (a) a sloučeniny z příkladu 16(g). Získaný produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu, jako
• 0 • 00 00 ♦· 0000
0 0 0 0 0 0 ·0· 000
0 0 elučního činidla a poté triturací s etherem. Získá se požadovaná sloučenina (11 %) ve formě pevné látky.
Rf 0,24 (EtOAc). MS m/z 434 (MH+). 1H NMR (CDC13): δ 2,66 (3H, s), 2,90 (2H, t), 3,50 (3H, s), 3,97 (3H, s), 4,16 (2H, t), 4,61 (2H, bs), 4,97 (2H, s), 6,95 (IH, s), 7,38 (2H, m), 7,48 (3H, m).
Příklad 55
Sloučenina z příkladu 17 byla podrobena zkoušce s kontraktilní odpovědí lidské prostaty popsané výše, a bylo zjištěno že její hodnota pA2 je 8,5.
Claims (15)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Chinoliny a chinazoliny obecného vzorce I kdeR1 představuje alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo více atomy fluoru;R2 představuje atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo více atomy fluoru;R3 představuje jednu nebo více skupin, z nichž každá je nezávisle zvolena ze souboru zahrnujícího vodík, halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu CF3; neboR2 a jedna skupina ve významu R3 mohou dohromady představovat skupinu -OCH2“, jejíž methylenskupina je připojena k poloze ortho pendantního fenylového kruhu;R4 představuje čtyř-, pěti- nebo šestičlenný heterocyklický kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru; kterýžto heterocyklický kruh je popřípadě přikondenzován k benzenovému kruhu nebo pěti- nebo šestičlennému heterocyklickému kruhu obsahujícímu 1 nebo 2 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru, přičemž takový kruhový systém je jako celek popřípadě substituován jednou nebo více skupinami nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, skupinu SO2NR8R9 a NHSO2~alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, a když je členem kruhového systému atom síry, může být substituován jedním nebo dvěma atomy kyslíku;R8 a R9 představuje každý nezávisle atom vodíku nebo alkyl skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;X představuje skupinu CH nebo dusík; a chybí, nebo představuje cyklickou skupinu obecného vzorce la (CH,).X >(CH,)m la kde atom dusíku N je připojen k poloze 2 chinolinového nebo chinazolinového kruhu;A chybí nebo představuje skupinu CO nebo SO2;Z představuje skupinu CH nebo dusík;m představuje číslo 1 nebo 2, nebo když Z před stavuje skupinu CH, může také představovat číslo 0; a n představuje číslo 1, 2 nebo 3;přičemž součet m + n je 2, 3, 4 nebo 5;nebo L představuje skupinu obecného vzorce Ib • 9 • 9 9 999 9 • 9 • 99 ·9 9 9 99 9 9 9 • 9 9 ·9 999 9999 99 9 9 9R R7A í ty \ / X / (CHA, A· (Ib) kde atom dusíku N je připojen k poloze 2 chinolinového nebo chinazolinového kruhu;A' má význam uvedený výše pro A;Z’ má význam uvedený výše pro Z;R6 a R7 představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a p představuje číslo 1, 2 nebo 3, nebo když Z’ představuje skupinu CH, může také představovat číslo 0;a jejich farmaceuticky vhodné soli.
- 2. Chinoliny a chinazoliny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R1 představuje methoxyskupinu.
- 3. Chinoliny a chinazoliny podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde R2 přestavuje methoxyskupinu.
- 4. Chinoliny a chinazoliny podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde R2 a jedna ze skupin ve významu R3 dohromady představuje skupinu vzorce -OCH2~.
- 5. Chinoliny a chinazoliny podle některého z předchozích nároků obecného vzorce I, kde R3 představuje atom vodíku nebo 4-fluorskupinu.00 0· • 0 «00 0 0 0000 00 0 • 0 «00 ·· • 0 00 0 0 0 *0 0 0 0000 00* 0 000 0·
- 6. Chinoliny a chinazoliny podle předchozích nároků obecného vzorce I, kde skupinu vzorce II, III, IV, V nebo VI ěktereho z 4 představujeOH rf zIVS02, NRb nebo kdeY představuje skupinu vzorce O, CH2,CHF aR5 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
- 7. Chinoliny a chinazoliny podle nároku 6 obecného vzorce I, kde R4 představuje skupinu vzorce II.
- 8. Chinoliny a chinazoliny podle nároku 7 obecného vzorce I, kde Y představuje atom kyslíku.
- 9. Chinoliny a chinazoliny podle některého z předchozích nároků obecného vzorce I, kde L chybí nebo představuje skupinu vzorce VII (VII)99 999 9 9 99 9 9 99 ♦ ·· ···9 91009 999 9 9 ♦9 9 99 999 “9 99 9 9 9 9
- 10. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje chinolin nebo chinazolin obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl ve směsi s farmaceuticky vhodným adjuvans, ředidlem nebo nosičem.
- 11. Chinoliny a chinazoliny podle nároku 1 nebo jejich farmaceuticky vhodné soli pro použití jako farmaceutická činidla.
- 12. Použití chinolinů a chinazolinů obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jejich farmaceuticky vhodných solí při výrobě léčiva pro léčení benigní hyperplasie prostaty.
- 13. Chinoliny a chinazoliny podle nároku 1 obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodné soli pro použití při léčení benigní hyperplasie prostaty.
- 14. Způsob výroby chinolinů a chinazolinů obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jejich farmaceuticky vhodných solí, vyznačující se tím, že se (a) když X představuje skupinu CH, cyklizuje sloučenina obecného vzorce X (ílR3 kde R1 až R4 a L mají význam uvedený v nároku 1;(b) když A nebo A' je přítomen a Z nebo Z' představuje dusík, nechá reagovat, podle toho, jak je to vhodné,99 ·· ♦ ♦ · · • · · ·999 9999 999 9 9- 101 • t ·« • 9 · I • · · <··· 9 9 I • 9 « • 99 99 sloučenina obecného vzorce XlIIa nebo XlIIb (XlIIa) (XlIIb) se sloučeninou obecného vzorce XIVR4-A'-Lg (XIV) kdeR4Lg má význam uvedený v nároku 1;představuje skupinu CO nebo SO2; a představuje odstupující skupinu;(c) sloučenina obecného vzorce XVIII (XVIII) kde R1, R2, R4, X a L mají význam uvedený v nároku 1; nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XIXB(OH), (XIX)10299 99 • * 9 · • · · · •·· · « 99 9 99 99 9999 999 9 9 99 9 9 9 • 999 9999 ·9 9 9 9 kde R3 má význam uvedený v nároku 1; nebo (d) když X představuje atom dusíku, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XXII (XXII) kde R1 až R3 mají význam uvedený v nároku 1; se sloučeninou obec ného vzorce XXIIIa nebo XXIIIb, podle toho, jak je to vhodnéHNzA'rXXIIIaRINR7Z’ / / ^A' z (CHA,R4XXIHb kde R4, R6, R7, A, A', Z, Z', m, nap mají význam uvedený v nároku 1;(e) když A nebo A’ představuje skupinu CO, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XXVIIIa nebo XXVIIIb, podle toho jak je to vhodné kde R1 až R3, R6, R7, X, Z, Z', m, nap mají význam uvedený v nároku 1; a Lg představuje odstupující skupinu, se sloučeninou obecného vzorce (XXIX)99 999 9 9 *9 9 9 9999 9999 999 99- 103HR4a (XXIX) kde R4a představuje skupiny uvedené v nároku 1 pro R4, které v kruhu obsahují nukleofilní dusíkový atom, přičemž tento nukleofilní dusíkový atom je připojen k atomu vodíku;(f) sloučenina obecného vzorce I, kde L představuje cyklickou skupinu obecného vzorce Ia, převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, kde L představuje řetězec obecného vzorce Ib, kde R6 a R7 představuje každý atom vodíku, působením silné báze;(g) když A nebo A’ chybí a Z nebo Z' představuje atom dusíku, sloučenina obecného vzorce XlIIa nebo XlIIb definovaného výše nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XXXR4-Hal (XXX) kde R4 má význam uvedený v nároku 1 a Hal představuje atom halogenu připojený ke kruhu; nebo (h) když R2 a jedna ze skupin ve významu R3 dohromady představují skupinu -OCH2-, cyklizuje sloučenina obecného vzorce XXXI (XXXI) kde R1, R4, X a L maj í význam uvedený v nároku 1, stejný význam jako R3 v nároku 1, přičemž však R2 dohromady nepředstavují skupinu -OCH2-;a R3a a R3a- 104 -ϊ • 0 00 0 0 0 ·0 0 0 · ««« 0000 000 ·0 a pokud je to žádoucí nebo nezbytné, převede výsledná sloučenina obecného vzorce I na svoji farmaceuticky vhodnou sůl nebo se farmaceuticky vhodná sůl sloučeniny obecného vzorce I převede na volnou sloučeninu.
- 15. Sloučeniny vzorce X, XlIIa, XHIb, XVIII, XXII, XXVIIIa, XXVIIIb a XXXI definované v nároku 12.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9526546.8A GB9526546D0 (en) | 1995-12-23 | 1995-12-23 | Compounds useful in therapy |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ197698A3 true CZ197698A3 (cs) | 1999-03-17 |
Family
ID=10786091
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ981976A CZ197698A3 (cs) | 1995-12-23 | 1996-12-05 | Chinoliny a chinazoliny, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, jejich použití a farmaceutické prostředky na jejich bázi |
Country Status (34)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6103738A (cs) |
EP (1) | EP0877734B1 (cs) |
JP (1) | JP3070958B2 (cs) |
KR (1) | KR19990076693A (cs) |
AP (1) | AP715A (cs) |
AR (1) | AR005166A1 (cs) |
AT (1) | ATE194598T1 (cs) |
AU (1) | AU708979B2 (cs) |
BG (1) | BG102559A (cs) |
BR (1) | BR9612263A (cs) |
CA (1) | CA2236814C (cs) |
CO (1) | CO4480106A1 (cs) |
CZ (1) | CZ197698A3 (cs) |
DE (1) | DE69609353T2 (cs) |
DK (1) | DK0877734T3 (cs) |
ES (1) | ES2151192T3 (cs) |
GB (1) | GB9526546D0 (cs) |
GR (1) | GR3034225T3 (cs) |
HN (1) | HN1996000082A (cs) |
HR (1) | HRP960616A2 (cs) |
HU (1) | HUP9903560A3 (cs) |
IS (1) | IS4731A (cs) |
MA (1) | MA26414A1 (cs) |
NO (1) | NO982913L (cs) |
NZ (1) | NZ325248A (cs) |
OA (1) | OA10703A (cs) |
PL (1) | PL327610A1 (cs) |
PT (1) | PT877734E (cs) |
SK (1) | SK81698A3 (cs) |
TN (1) | TNSN96161A1 (cs) |
TR (1) | TR199801195T2 (cs) |
WO (1) | WO1997023462A1 (cs) |
YU (1) | YU68896A (cs) |
ZA (1) | ZA9610784B (cs) |
Families Citing this family (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ325248A (en) * | 1995-12-23 | 1999-09-29 | Pfizer Res & Dev | Quinoline and quinazoline compounds useful in therapy |
GB9700504D0 (en) * | 1997-01-11 | 1997-02-26 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical compounds |
GB9708917D0 (en) * | 1997-05-01 | 1997-06-25 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
GB9711220D0 (en) * | 1997-05-30 | 1997-07-23 | Isis Innovation | Antiarrhythmic agents |
GB9711650D0 (en) * | 1997-06-05 | 1997-07-30 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
ES2251512T3 (es) * | 2000-08-31 | 2006-05-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Derivados de quinazolina como antagonista adrenergicos alfa-1. |
BR0116662A (pt) * | 2001-01-02 | 2003-09-23 | Hoffmann La Roche | Derivados de quinazolona como antagonistas receptores alfa 1a/b adrenérgicos |
US6900220B2 (en) | 2001-01-02 | 2005-05-31 | Syntex (U.S.A.) Llc | Quinazolone derivatives as alpha 1A/B adrenergic receptor antagonists |
US20100074949A1 (en) | 2008-08-13 | 2010-03-25 | William Rowe | Pharmaceutical composition and administration thereof |
US6734303B2 (en) | 2001-05-18 | 2004-05-11 | Pfizer Inc. | Process for the production of quinazolines |
GB0206033D0 (en) | 2002-03-14 | 2002-04-24 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
AU2003249212C1 (en) * | 2002-07-15 | 2011-10-27 | Symphony Evolution, Inc. | Receptor-type kinase modulators and methods of use |
BR0314759A (pt) | 2002-09-26 | 2005-07-26 | Pfizer | Derivados de pirazol |
BRPI0409611A (pt) | 2003-04-23 | 2006-04-18 | Glaxo Group Ltd | derivados de piperazina e uso dos mesmos para o tratamento de doenças neurológicas e psiquiátricas |
US20050124562A1 (en) * | 2003-09-23 | 2005-06-09 | Joseph Guiles | Bis-quinazoline compounds for the treatment of bacterial infections |
ES2371383T3 (es) | 2003-09-26 | 2011-12-30 | Exelixis, Inc. | N-[3-fluoro-4-({6-(metiloxi)-7-[(3-morfolin-4-ilpropil)oxi]quinolin-4-il}oxi)fenil]-n'-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxamida para el tratamiento del cáncer. |
CA2810655C (en) | 2004-06-24 | 2013-12-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of atp-binding cassette transporters |
EP3708564A1 (en) | 2005-12-28 | 2020-09-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | A solid form of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide |
US20080279909A1 (en) * | 2006-05-12 | 2008-11-13 | Cleek Robert L | Immobilized Biologically Active Entities Having A High Degree of Biological Activity Following Sterilization |
US9114194B2 (en) * | 2006-05-12 | 2015-08-25 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Immobilized biologically active entities having high biological activity following mechanical manipulation |
US8986713B2 (en) * | 2006-05-12 | 2015-03-24 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Medical device capable of being compacted and expanded having anti-thrombin III binding activity |
US8496953B2 (en) * | 2006-05-12 | 2013-07-30 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Immobilized biologically active entities having a high degree of biological activity following sterilization |
US8021677B2 (en) | 2006-05-12 | 2011-09-20 | Gore Enterprise Holdings, Inc. | Immobilized biologically active entities having a high degree of biological activity |
JP5577104B2 (ja) * | 2007-03-14 | 2014-08-20 | エクセリクシス パテント カンパニー エルエルシー | ヘッジホッグ経路の阻害剤 |
ES2404076T3 (es) | 2008-11-14 | 2013-05-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Derivados quinazolina como antagonistas del receptor de NK3 |
CN110818633A (zh) | 2009-01-16 | 2020-02-21 | 埃克塞里艾克西斯公司 | 一种苹果酸盐及其晶型 |
KR101852173B1 (ko) | 2009-03-20 | 2018-04-27 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자의 조정자의 제조 방법 |
EP2421857B1 (en) * | 2009-03-23 | 2013-08-28 | Cipla Limited | Process for the preparation of doxazosin and salts thereof |
UA108618C2 (uk) | 2009-08-07 | 2015-05-25 | Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку | |
LT3575288T (lt) | 2009-09-03 | 2021-12-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Chinazolinai kaip kalio jonų kanalų inhibitoriai |
US8591932B2 (en) | 2009-09-17 | 2013-11-26 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Heparin entities and methods of use |
BR112013023241B1 (pt) | 2011-03-11 | 2019-07-02 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Molécula de polímero catiônico hiper ramificado e dispositivo |
US20140309184A1 (en) * | 2011-09-21 | 2014-10-16 | University Of South Alabama | Methods and compositions for the treatment of ovarian cancer |
CN104470518A (zh) | 2012-02-27 | 2015-03-25 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 药物组合物及其施用 |
RU2695815C9 (ru) * | 2014-03-24 | 2019-10-28 | Гуандун Чжуншэн Фармасьютикал Ко., Лтд | Хинолиновые производные в качестве ингибиторов smo |
JP6746569B2 (ja) | 2014-10-07 | 2020-08-26 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated | 嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子のモジュレーターの共結晶 |
EP3939591A1 (en) | 2016-06-27 | 2022-01-19 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Quinazoline and indole compounds to treat medical disorders |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GR79603B (cs) * | 1982-07-24 | 1984-10-31 | Pfizer | |
GB8506174D0 (en) * | 1985-03-09 | 1985-04-11 | Pfizer Ltd | 4-amino-6 7-dimethoxy-2-piperazin-1-ylquinazoline derivatives |
GB8814458D0 (en) * | 1988-06-17 | 1988-07-20 | Wyeth John & Brother Ltd | Heterocyclic compounds |
NZ325248A (en) * | 1995-12-23 | 1999-09-29 | Pfizer Res & Dev | Quinoline and quinazoline compounds useful in therapy |
-
1995
- 1995-12-23 NZ NZ325248A patent/NZ325248A/en unknown
- 1995-12-23 GB GBGB9526546.8A patent/GB9526546D0/en active Pending
-
1996
- 1996-12-05 PL PL96327610A patent/PL327610A1/xx unknown
- 1996-12-05 WO PCT/EP1996/005609 patent/WO1997023462A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-12-05 SK SK816-98A patent/SK81698A3/sk unknown
- 1996-12-05 DE DE69609353T patent/DE69609353T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-05 HU HU9903560A patent/HUP9903560A3/hu unknown
- 1996-12-05 TR TR1998/01195T patent/TR199801195T2/xx unknown
- 1996-12-05 ES ES96943954T patent/ES2151192T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-05 JP JP9523272A patent/JP3070958B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-05 AU AU13719/97A patent/AU708979B2/en not_active Ceased
- 1996-12-05 DK DK96943954T patent/DK0877734T3/da active
- 1996-12-05 BR BR9612263A patent/BR9612263A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-12-05 CZ CZ981976A patent/CZ197698A3/cs unknown
- 1996-12-05 US US09/091,370 patent/US6103738A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-05 KR KR1019980704806A patent/KR19990076693A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-12-05 PT PT96943954T patent/PT877734E/pt unknown
- 1996-12-05 EP EP96943954A patent/EP0877734B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-05 AT AT96943954T patent/ATE194598T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-12-05 CA CA002236814A patent/CA2236814C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-12 HN HN1996000082A patent/HN1996000082A/es unknown
- 1996-12-18 TN TNTNSN96161A patent/TNSN96161A1/fr unknown
- 1996-12-18 MA MA24433A patent/MA26414A1/fr unknown
- 1996-12-19 AP APAP/P/1996/000900A patent/AP715A/en active
- 1996-12-20 ZA ZA9610784A patent/ZA9610784B/xx unknown
- 1996-12-20 AR ARP960105804A patent/AR005166A1/es unknown
- 1996-12-20 YU YU68896A patent/YU68896A/sh unknown
- 1996-12-20 CO CO96066994A patent/CO4480106A1/es unknown
- 1996-12-23 HR HR9526546.8A patent/HRP960616A2/xx not_active Application Discontinuation
-
1998
- 1998-04-29 IS IS4731A patent/IS4731A/is unknown
- 1998-06-18 BG BG102559A patent/BG102559A/xx unknown
- 1998-06-22 NO NO982913A patent/NO982913L/no not_active Application Discontinuation
- 1998-06-23 OA OA9800092A patent/OA10703A/en unknown
-
2000
- 2000-08-17 GR GR20000401910T patent/GR3034225T3/el not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-19 US US09/812,083 patent/US6642242B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-06-04 US US10/455,546 patent/US6750214B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ197698A3 (cs) | Chinoliny a chinazoliny, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, jejich použití a farmaceutické prostředky na jejich bázi | |
CZ295580B6 (cs) | Chinoliny a chinazoliny, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, jejich použití a farmaceutické prostředky na jejich bázi | |
DE60110844T2 (de) | Chinazolone derivate als alfa 1a/b adrenozeptor antagonisten | |
US6797709B2 (en) | Aromatic nitrogen-containing 6-membered cyclic compounds | |
IE901258L (en) | Pyrimidine derivatives | |
JP3163281B2 (ja) | 療法において有用なキノリンおよびキナゾリン | |
MXPA02010693A (es) | Compuestos ciclicos. | |
JP2004521892A (ja) | (ハロ−ベンゾカルボニル)複素環縮合フェニル系p38キナーゼ阻害剤 | |
US6649620B2 (en) | Quinoline and quinazoline compounds useful in therapy | |
MXPA98005122A (en) | Compounds of quinoline and quinazoline useful in tera | |
MXPA98003607A (en) | Compounds of quinoline and quinazoline useful in tera |