SK7796A3 - 2,8-disubstituted quinazolines, their manufacturing process, pharmaceutical drug containing these substances and their application - Google Patents

2,8-disubstituted quinazolines, their manufacturing process, pharmaceutical drug containing these substances and their application Download PDF

Info

Publication number
SK7796A3
SK7796A3 SK77-96A SK7796A SK7796A3 SK 7796 A3 SK7796 A3 SK 7796A3 SK 7796 A SK7796 A SK 7796A SK 7796 A3 SK7796 A3 SK 7796A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
straight
group
carbon atoms
alkyl group
branched alkyl
Prior art date
Application number
SK77-96A
Other languages
English (en)
Inventor
Fred R Heiker
Ulrich Niewohner
Wolfgang Hartwig
Helmuth Schutz
Erwin Bischoff
Elisabeth Perzborn
Matthias Schramm
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of SK7796A3 publication Critical patent/SK7796A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/92—Oxygen atoms with hetero atoms directly attached to nitrogen atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Paints Or Removers (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka 2,8-disubstituovaných chinazolinónov, spôsobu ich obsahujúceho výroby, farmaceutického prostriedku tieto látky a ich použitia v liekoch, obzvlášť na ošetrenie zápalov, tromboembolických ochorení srdca a obehového systému « a ochorení urogenitálneho systému.
Doterajší stav techniky
Z publikácie PCT WO 93/12095 sú známe chinazolinóny so selektívnym cGMP PDE inhibitorickým účinkom.
Fosfodiesterázy (PDE) hrajú významnú úlohu v regulácii intracelulárnej hladiny cGMP a cAMP. Z doteraz popísaných fosfodiesterázových izoenzýmových skupín PDE I až PDE V (nomenklatúra podľa Beava a Reifsyndera (pozri Beavo, J. A.
a Reifsynder, D. H.: Trends in Pharmacol. Sci. 11, 150 - 155 (1990))) sú Ca-calmodulínom aktivované PDE I, cGMP stimulovateľné PDE II a cGMP špecifické PDE V v podstate zodpovedné za metabolizmus cGMP. Na základe rôzneho rozdelenia týchto cGMP metabolizovateľných PDE v tkanivách by sa mala zvyšovať vždy podľa rozdelenia zodpovedajúceho izoenzýmu v tkanivách hladina cGMP v zodpovedajúcom tkanive. Toto môže viesť k špecifickému antiagregačnému, antispastickému, cievy dilatajúcemu, antiarytmickému a/alebo protizápalovému účinku.
Podstata vynálezu
Predmetom predloženého vynálezu sú 2,8-disubstituované chinazolinóny všeobecného vzorca I
v ktorom znamená oxiranylovú skupinu, priamou alebo rozvetvenou uhlíkovými atómami, ktorá ktorá je prípadne substituovaná alkylovou sama môže skupinou s až 8 byť substituovaná fenylovou skupinou, alebo zvyšok vzorca
ch2-r5 pričom
R1 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami,
R2 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou,
R3 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami alebo skupinu vzorca -OR6, pričom
R6 znamená vodíkový atóm, ochrannú skupinu hydroxyskupiny alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami,
R4 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 2 až 10 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou,
L znamená zvyšok vzorca -CO-, -CH(OH)-, -CH2~, -CH(N3)alebo -CH(OSO2R7)-, pričom
R7 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu a
R5 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou, benzylovú skupinu alebo'
2-fenyletylovú skupinu, * R Q
D znamena vodíkový atóm alebo skupinu vzorca -SO2-NR°R;7, pričom
R8 a R9 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou, alebo spoločne s dusíkovým atómom tvorí päťčlenný až šesťčlenný heterocyklus s až dvoma ďalšími heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík, ktorý je prípadne tiež cez voľnú N-funkciu substituovaný priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byť substituovaná hydroxyskupinou a
E znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami a ich tautoméry a soli.
Látky podlá predloženého vynálezu sa môžu tiež vyskytovať ako soli. V rámci predloženého vynálezu sú výhodné fyziologicky neškodné soli.
Fyziologicky neškodné soli môžu byť soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu s anorganickými alebo organickými kyselinami. Výhodné sú soli s anorganickými kyselinami, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná alebo kyselina sírová, alebo s organickými karboxylovými alebo sulfónovými kyselinami, ako je napríklad kyselina octová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jablčná, kyselina citrónová, kyselina vínna, kyselina mliečna, kyselina benzoová, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina fenylsulfónová, kyselina toluénsulfónová' alebo kyselina naftaléndisulfónová.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I sa môžu vyskytovať v rôznych stereochemických formách, ktoré sa správajú buď ako obraz a zrkadlový obraz (enantioméry) alebo nie ako obraz a zrkadlový obraz (diastereoméry). Vynález sa týka ako antipódov, tak tiež racemických foriem a diastereomérnych zmesí. Racemické formy sa dajú rovnako ako diastereoméry známym spôsobom rozdeliť na stereoizomérne jednotné súčasti.
Päťčlenný až šesťčlenný nasýtený heterocyklus, viazaný cez dusíkový atóm, ktorý okrem toho môže ako heteroatómy obsahovať až dva atómy kyslíka, síry a/alebo dusíka, znamená všeobecne piperidyl, morfolinyl alebo piperazinyl, obzvlášť výhodný je morfolinyl.
Ochranná skupina hydroxyskupiny v rámci uvedenej definície predstavuje všeobecne ochrannú skupinu zo skupiny zahrňujúcej trimetylsilylovú skupinu, trietylsilylovú skupinu, triizopropylsilylovú skupinu, terc.-butyl-dimetylsilylovú skupinu, trifenylsilylovú skupinu alebo benzylovú skupinu, pričom výhodná je trimetylsilylová skupina, terc.-butyl-dimetylsilylová skupina alebo benzylová skupina.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I v ktorom znamená oxiranylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná priamou alebo rozvetvenou alkylovou uhlíkovými atómami, ktorá sama môže skupinou s až 7 byť substituovaná fenylovou skupinou, alebo zvyšok vzorca
pričom
R1 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami,
R2 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou,
R3 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo skupinu vzorca -OR6, pričom
R6 znamená vodíkový atóm, benzylovú skupinu, acetylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,
R4 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 2 až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou,
L znamená zvyšok vzorca -C0-, -CH(OH)-, -CH2-, -CH(N3)alebo -CH(OSO2R7)-, pričom
R7 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu a
R5 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou, benzylovú skupinu alebo
2-fenyletylovú skupinu,
O Q
D znamená vodíkový atóm alebo skupinu vzorca -S02-NR°R3, pričom
R8 a R9 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou, alebo spoločne s dusíkovým atómom tvorí morfolinylový, piperidinylový alebo piperazinylový kruh, ktorý je
prípadne tiež cez alebo rozvetvenou atómami, ktorá hydroxyskupinou a volnú N-funkciu substituovaný priamou
alkylovou skupinou s sama môže byť až 4 uhlíkovými substituovaná
E znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6
uhlíkovými atómami
a ich tautoméry a soli. (
Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I v ktorom znamená oxiranylovú skupinu, priamou alebo rozvetvenou uhlíkovými atómami, ktorá ktorá je prípadne substituovaná alkylovou sama môže skupinou s až 6 byť substituovaná fenylovou skupinou, alebo zvyšok vzorca
pričom
R1 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami,
R2 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou,
R3 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo skupinu vzorca -OR6, pričom
R6 znamená vodíkový atóm, benzylovú skupinu, acetylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami,
R4- znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 2 až uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou,
L znamená zvyšok vzorca -CO-, -CH(OH)-, -CH2-, -CH(N-j)alebo -CH(OSO2R7)-, pričom *7
R znamena priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu a r5 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 3 až uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou, benzylovú skupinu alebo
2-fenyletylovú skupinu,
Q Q
D znamená vodíkový atóm alebo skupinu vzorca -SO2~NR R , pričom
R8 a R9 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, alebo spoločne s dusíkovým atómom tvorí morfolinylový alebo piperidinylový kruh a
E znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami a ich tautoméry a soli.
Predmetom predloženého vynálezu
2,8-disubstituovaných chinazolinónov ktorého podstata spočíva v tom, je ďalej spôsob výroby všeobecného vzorca I, že sa najprv zlúčeniny všeobecného vzorca II
E
NH (Π) v ktorom má D a E vyššie uvedený význam a
T znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami a znamená atóm halogénu, výhodne brómu alebo jódu, cyklizujú s formamidom na zlúčeniny všeobecného vzorca III
(III) v ktorom majú D, E a R vyššie uvedený významr a v druhom stupni sa prevedú so zlúčeninami všeobecného vzorca IV
R1 - CH = CH - R2 (IV)
12v ktorom majú R a R vyššie uvedený význam, v inertných rozpúšťadlách, za prítomnosti bázy a v systéme tri-o-tolylfosfín/octan paladnatý na zlúčeniny všeobecného vzorca la
D v ktorom majú D, E, R1 a R2 vyššie uvedený význam a prípadne sa hydrogenuje dvojná väzba, alebo v prípade, že A = substituovaný oxiranyl, sa prípadne dvojitá väzba pomocou zvyčajných metód oxiduje pomocou oxidačných činidiel v inertných rozpúšťadlách na zodpovedajúce epoxyzlúčeniny a tieto sa reakciami na otvorenie kruhu prevádzajú na. zodpovedajúce hydroxyzlúčeniny, a keď sa vychádza z hydroxyzlúčenín, vykonávajú sa po prípadnej aktivácii nukleofilné substitučné reakcie, alebo sa hydroxyzlúčeniny oxidujú na oxozlúčeniny.
Spôsob podľa predloženého vynálezu je možné znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy:
ο
ο
Pre spôsob podlá predloženého vynálezu sú vhodné inertné organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria výhodne étery, ako je napríklad dietyléter, dioxán, tetrahydrofurán, glykolmonometyléter a glykoldimetyléter, halogenované uhlovodíky, ako je napríklad dichlórmetán, trichlórmetán, tetrachlórmetán, dichlóretylén a trichlóretylén a d’alej etylester kyseliny octovej, toluén, acetonitril, dimetylformamid, triamid kyseliny hexametylfosforečnej a acetón. Samozrejme, je tiež možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel. Obzvlášť výhodný je dichlórmetán a dimetylformamid.
Reakčné teploty sa môžu všeobecne pohybovať v širokom rozmedzí, zvyčajne sa pracuje v rozmedzí -20 °C až 200 °C, výhodne 0 ° až 25 “C.
Cyklizácia sa vykonáva všeobecne pri teplote v rozmedzí 50°C až 200 °C, výhodne v rozmedzí 160 °C až 180 °C.
Výroba zlúčenín všeobecného vzorca la sa vykonáva všeobecne v niektorom z vyššie uvedených rozpúšťadiel, výhodne v dimetylformamide a za prítomnosti bázy.
Ako bázy prichádzajú všeobecne do úvahy anorganické alebo organické bázy. K týmto patria výhodne uhličitany alkalických kovov, ako je napríklad uhličitan sodný, uhličitan draselný alebo uhličitan cézny, alkoholáty alebo amidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je napríklad metanolát sodný, metanolát draselný, etanolát sodný, etanolát draselný, terc.-butylát draselný alebo amid draselný, alebo organické trialkylamíny s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ako je napríklad trietylamín alebo tributylamín. Obzvlášť výhodný je tributylamín.
Všeobecne sa používa báza v množstve 0,05 mól až 10 mól, výhodne 1 mól až 2 mól, vzťahujúc na jeden mól zlúčeniny všeobecného vzorca III.
Spôsob podlá predloženého vynálezu sa vykonáva všeobecne pri teplote v rozmedzí 0 ’C až 180 °C, výhodne 30 ’C až 150 ’C.
Stupne spôsobu podlá predloženého vynálezu sa všeobecne vykonávajú za normálneho tlaku, je však ale tiež možné pracovať pri zvýšenom alebo zníženom tlaku, napríklad pri tlaku v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa.
Epoxidácia sa vykonáva v niektorom z vyššie uvedených rozpúšťadiel, výhodne vo vysušenom trichlórmetáne, za prítomnosti oxidačného činidla, ako je napríklad kyselina m-chlórbenzoová alebo peroxid vodíka. Výhodná je kyselina m-chlórbenzoová.
Epoxidácia sa vykonáva všeobecne pri teplote v rozmedzí -20’C až 50 ’C, výhodne 0 C až 30 ’C.
Hydrogenácia sa vykonáva všeobecne v niektorom z vyššie uvedených alkoholov, výhodne v metylalkohole.
Ako katalyzátor sú vhodné všeobecne zlúčeniny paládia, výhodné je Pd/C.
Katalyzátor sa používa v množstve 0,01 mól až 0,4 mól, výhodne 0,05 mól až 0,2 mól, vzťahujúc na 1 mól zodpovedajúceho alkoholu.
Hydrogenácia sa všeobecne vykonáva pri teplote v rozmedzí -20 ’C až 50 ’C, výhodne 0 ’C až 30 ’C.
Hydrogenácia sa všeobecne vykonáva pri normálnom tlaku, je však ale tiež možné pracovať pri zvýšenom alebo zníženom tlaku, napríklad pri tlaku v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa.
Otvorenie epoxidu sa vykonáva pomocou metód, popísaných v literatúre (pozri Takano a kol., Heterocycles 29 (1989), 249) a rovnako v niektorom z vyššie uvedených alkoholov, výhodne metylalkohole, za prítomnosti bórtrifluorid-eterátu.
Reakcia s chloridmi alkylsulfónových kyselín prebieha, ked' sa vychádza zo zodpovedajúcich voľných hydroxylových kyselín, v niektorom z vyššie uvedených rozpúšťadiel a v niektorej z báz, výhodne s dichlórmetánom a trietylamínom pri teplote v rozmedzí -20 ’C až 20 ’C, výhodne pri 0 °C a pri normálnom tlaku.
Zavádzanie azidového zvyšku sa vykonáva všeobecne reakciou zodpovedajúcich alkylsulfonyloxysubstituovaných zlúčenín s azidom sodným v niektorom z vyššie uvedených rozpúšťadiel, výhodne v dimetylformamide, pri teplote v rozmedzí 50 ’C až 120 ’C, výhodne 100 ’C a za normálneho tlaku.
Ketóny sa vyrobia zo zodpovedajúcich hydroxyzlúčenín pomocou známych metód (Schwernova oxidácia).
Enantiomérne čisté zlúčeniny sú dostupné pomocou známych metód, napríklad chromatografiou racemických zlúčenín všeobecného vzorca I na chirálnych fázach.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II sú čiastočne známe alebo sú nové a môžu sa potom vyrobiť tak, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca V (V) v ktorom majú R10 a T vyššie uvedený význam, nechajú reagovať s chloridom kyseliny 2-n-alkoxybenzoovej všeobecného vzorca VI
v ktorom majú D a E vyššie uvedený význam, v inertných rozpúšťadlách a za prítomnosti bázy.
Ako rozpúšťadlá sú tu vhodné vyššie uvedené rozpúšťadlá, pričom výhodný je dichlórmetán.
Ako bázy sú vhodné cyklické amíny, ako je napríklad piperidín, pyridín, pyrimidín, dimetylaminopyridín alebo alkylamíny s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ako je napríklad' trietylamín. Výhodný je trietylamín a pyridín'.
Bázy sa používajú všeobecne v množstve 0,5 mól až 2 mól, výhodne 1 mól až 1,2 mól, vzťahujúc na jeden mól zlúčeniny všeobecného vzorca V.
Reakčné teploty sa môžu pohybovať všeobecne v širokom rozmedzí. Zvyčajne sa pracuje v rozmedzí -20 ’C až 200 ’C, výhodne 0 ’C až 25 ’C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca V a VI sú známe (pozri napríklad J. Heterocyclic. Chem., 26 (5),
1989, 1405 - 1413 a EP-0 526 004 A1).
Zlúčeniny ako je uvedené všeobecného vyššie.
Zlúčeniny všeobecného
Zlúčeniny všeobecného vzorca III sú nové vzorca IV sú známe.
vzorca la sú známe a môžu sa vyrobiť a môžu sa vyrobiť ako je uvedené vyššie.
Zlúčeniny podlá predloženého vynálezu všeobecného vzorca I a la vykazujú nepredpokladatelné cenné farmakologické spektrum účinku.
Tieto zlúčeniny inhibujú jednu alebo viacero c-GMP metabolizujúcich fosfodiesteráz (PDE I, PDE II a PDE V). Toto vedie k diferencovanému vzostupu c-GMP. Zvýšenie hladiny c-GMP môže viesť k antitrombotickému, vazodilatačnému, antiarytmickému a/alebo protizápalovému účinku. Selektivita je spoluurčovaná rozdelením izoenzýmov v tkanivách.
Okrem toho zosilňujú zlúčeniny podlá predloženého vynálezu účinok substancií, ako je napríklad EDRF (Endothelium derived relaxing factor) a ANP (atrial natriuretic peptide), ktoré zvyšujú hladinu c-GMP.
Môžu sa teda použiť v liekoch na ošetrenie zápalových ochorení ako je napríklad astma, zápalových dermatóz, na ošetrenie vysokého krvného tlaku, stabilnej a instabilnej angíny, ochorení periférnych a kardiálnych ciev a arytmií, na ošetrenie tromboembolytických ochorení a ischémií ako je infarkt myokardu, mozgová mŕtvica, tranzistorické a ischemické ataky, angína pectoris, poruchy periférneho prekrvenia, potlačenie restenóz, ako po trombolýznych terapiách, perkutánnych transluminálnych angioplastiách (PTA) a bypasse, perkutánnych transluminálnych koronárnych angioplastiách (PTCA) a bypasse, na ošetrenie septického šoku a ochorení urogenitálneho systému, ako je napríklad hypertrofia prostaty, impotencia a inkontinencia.
Aktivita fosfodiesteráz (PDE) c-GMP stimulovatelná PDE II, c-GMP inhibovatelná PDE III a c-AMP špecifická DDE-IV boli izolované z bravčového alebo hovädzieho srdečného myokardu. Ca-Cal-modulínstimulovatelná PDE I bola izolovaná z bravčovej aorty alebo bravčového mozgu.
C-GMP-špecifická PDE V bola získaná z bravčového tenkého čreva, bravčovej aorty a/alebo ľudských krvných doštičiek. Čistenie sa vykonáva pomocou aniónovej výmennej chromátografie na MonoQR Pharmacia v podstate podľa metódy M. Hoeyho a Miles D. Houslayho, Biochemical Pharmacology, diel 40, 193 - 202 (1990).
Stanovenie enzýmovej aktivity sa vykonáva testovacej v
vsádzke 100 μΐ v 20 mM Tris/Hcl-pufre pH 7,5, ktorý obsahuje 5 mM buď 800 Bq 3HcGMP koncentrácia zodpovedajúcich nukleotidov je sa naštartuje prídavkom enzýmu, množstvo tak, aby počas inkubačnej doby 30 minút % substrátu. Aby sa otestovala cGMP
MgCl2, 0,1 mg/ml albumínu z hovädzieho séra a alebo 3HcAMP. Konečná
K)-® mól/1. Reakcia enzýmu je odmerané zreagovalo asi 50 stimulovateľná PDE II, použije sa substrát 3HcAMP a do vsádzky sa cGMP. Aby sa otestovala pridá sa do reakčnej vsádzky 1 Reakcia sa ukončí prídavkom cAMP a 1 mM AMP.
6 pridá 10° neznačenej
Ca-calmodulínzávislá PDE I, a 0,1 μΜ calmodulínu.
obsahuje 1 mM rozdelí na HPLC sa
CaCl2 acetonitrilu, ktorý reakčnej vsádzky sa kvantitatívne koncentrácia substrátu, pri ktorej sa rýchlosť
%.
line počítača. Meria sa reakcie zníži o 50 stanovia pomocou
100
100 μΜ μΐ μΐ sa on a štiepne produkty prietokového scintilačného
Tabuľka Inhibícia fosfodiesteráz in vitro
Pr. PDE I IC50 (nM) PDE II IC50 (nM) PDE V
IC50 (nM)
.14 5 5 3
15 3 5
16 5 5
20 10 2 5
29 0.5 1
Zlúčeniny sa skúšajú na antihypertenzívnu aktivitu na narkotizovaných ošípaných.
Antihypertenzívna aktivita sa meria po intravenóznej aplikácii na SHR-krysách.
Na stanovenie cyklických nukleotidov sa odoberie tkanivo srdca a aorty a bezprostredne potom sa hlboko zmrazí. Vzorky sa pod kvapalným dusíkom rozomelú na prášok, extrahujú sa 70 % etylalkoholom a stanoví sa obsah cGMP a cAMP pomocou komerčných rádioimunoassay (Amersham).
Erekciu vyvolávajúci účinok sa meria na narkotizovaných králikoch (C. G. Stief a kol., World Journal Urology, str. 233 - 236).
Substancie sa aplikujú v dávkach 0,1 až 10 mg/kg buď priamo do corpus cavernosum, alebo intraduodenálne, rektálne, orálne, transdermálne alebo intravenózne.
Nové účinné látky sa môžu pomocou známyčh spôsobov previesť na bežné prípravky, ako sú tabletky, dražé, pilulky, granuláty, aerosóly, sirupy, emulzie, suspenzie a roztoky, za použitia inertných, netoxických, farmaceutický vhodných nosičov alebo rozpúšťadiel. Pri tom by mala byť prítomná terapeuticky účinná zlúčenina v koncentrácii asi 0,5 až 90 % hmotnostných celkovej zmesi, to znamená v množstve, ktoré je dostatočné na to, aby sa dosiahol udávaný účinok.
Prípravky sa napríklad vyrobia rozptýlením účinnej látky v rozpúšťadlách a/alebo nosných látkach, prípadne za použitia emulgačných a/alebo dispergačných činidiel, pričom napríklad v prípade vody ako zried’ovacieho činidla sa prípadne môžu použiť ako pomocné rozpúšťacie prostriedky organické rozpúšťadlá.
Aplikácia sa vykonáva zvyčajnými spôsobmi, výhodne orálne, parenterálne, transdermálne, perlinguálne alebo intravenózne.
Všeobecne sa ukázalo na dosiahnutie požadovaných výsledkov ako výhodné podávať účinné látky všeobecného vzorca I pri intravenóznej aplikácii v celkovom množstve asi 0,01 až asi 10 mg/kg, výhodne asi 0,1 mg/kg až 10 mg/kg telesnej hmotnosti.
Môže byť prípadne potrebné od vyššie uvádzaných množstiev upustiť, a síce v závislosti od telesnej hmotnosti, prípadne od typu aplikácie, od závažnosti ochorenia, ale tiež od individuálnej znášanlivosti voči lieku, prípadne od druhu a typu prípravku a od okamihu, prípadne intervalu, pri ktorom aplikácia prebieha. Tak môže byť v niektorých prípadoch dostatočné vychádzať z nižších ako vyššie uvedených minimálnych množstiev, zatiaľ čo v iných prípadoch sa musí uvedená horná hranica prekročiť. V prípade aplikácie väčších množstiev je možné odporučiť rozdelenie tejto dávky na niekoľko jednotlivých dávok v priebehu dňa.
Príklady vyhotovenia vynálezu
Východiskové látky
Príklad I
Metylester kyseliny 2-(2-n-propoxybenzamido)-3-jódbenzoovej
27,9 g
3-jód-benzoovej
(0,1 mól) metylesteru kyseliny 2-aminoa 15,4 ml (0,11 mól) trietylamínu sa rozpustí v 170 ml absolútneho dichlórmetánu a pri teplote 0 °C sa prikvapká roztok 20 g (0,1 mól) chloridu kyseliny
2-n-propoxybenzoovej v 80 ml absolútneho dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote 20 C, vytvorená zrazenina sa odfiltruje a vytrepe sa 100 ml 1 n kyseliny chlorovodíkovej, 100 ml ln hydroxidu sodného a 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného, odparí sa vo vákuu a získaný zvyšok sa čistí chromátografiou na silikageli (eluačné činidlo :
toluén/etylacetát 95 : 5).
Výťažok: 36 g (81,4 %)
Rf = 0,25 (toluén/etylacetát 10 : 1).
Príklad II
Metylester kyseliny 2-(2-n-propoxybenzamido)-3-brómbenzoovej
Analogicky ako je popísané v príklade I sa v názve uvedená zlúčenina vyrobí z metylesteru kyseliny 2-amino-3-bróm-benzoovej. Výťažok: 60,4 %
Rf = 0,19 (toluén/etylacetát 5:1).
Príklad III
2-( 2-n-propoxyfenyl)-8-jód-chinazolín-4-(3H)-ón
19,4 g (44,17 mmól) zlúčeniny z príkladu I sa mieša po dobu 10 hodín pri teplote 180 °C v 216 ml formamidu. Po ochladení sa pridá 500 ml vody a štyrikrát sa extrahuje vždy 300 ml dichlórmetánu. Spojené organické fázy sa vysušia pomocou síranu horečnatého, rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí a získaný zvyšok sa rozmieša v zmesi 100 ml dietyléteru a 50 ml petroléteru. Produkt sa potom odsaje (17,8 g) a prekryštalizuje sa z 250 ml absolútneho etylalkoholu.
Výťažok: 14,56 g (81,2 %)
t.t.: 174 “C,
Príklad IV
2-(2-n-propoxyfenyl)-8-bróm-chinazolín-4-(3H)-ón
Analogicky ako je popísané v príklade III sa vyrobí v názve uvedená zlúčenina, ked’ sa vychádza zo zlúčeniny z príkladu II.
Výťažok: 60 %
Rf = 0,7 (toluén/etylacetát 10 : 1).
Výrobné príklady
Príklad 1
2-(2-n-propoxyfenyl)-8-(1-heptén-l-yl)-chinazolín4-(3H)-ón
g (12,31 mmól) zlúčeniny z príkladu III, 3,7 ml (15,4 mmól) tributylamínu, 6,6 ml (46,2 mmól) 1-hepténu, 375 mg (1,23 mmól) tri-o-tolylfosfínu a 138 mg octanu paladnatého (0,6 mmól) sa mieša v 50 ml pri teplote 100 miestnosti a po premyje trikrát vysušeného dimetylformamidu °C. Potom sa reakčná zmes prídavku 50 ml etylesteru vždy 50 ml vody.
po dobu ochladí kyseliny
2,5 hodiny na teplotu octovej sa
Po vysušení pomocou síranu horečnatého sa organická fáza vo vákuu odparí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikageli za použitia eluačného činidla toluén/etylacetát 95 : 5. Produkt obsahujúci frakcie sa spoji a rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí. Sprvu olejovítý zvyšok po rozmiešaní so 35 ml petroléteru kryštalizuje.
Výťažok: 2,2 g (47,5 %)
t.t.: 94 C.
Príklad 2
2-(2-n-propoxyfenyl)-8-(3-fenyl-l-propén-l-yl)chinazolín-4-(3H)-ón
Analogicky ako je popísané v príklade 1 sa získa v názve uvedená zlúčenina, ked’ sa vychádza zo zlúčeniny z príkladu III a z 3-fenyl-l-propénu.
Výťažok: 63,9 %
1.1.: 123 - 126 ’C (z dietyléteru).
Príklad 3
2-(2-n-propoxyfenyl)-8-(4-fenyl-l-butén-l-yl)chinazolin-4-(3H)-ón
Ο
Analogicky ako je popísané v príklade 2 sa získa v názve uvedená zlúčenina, keď sa vychádza zo zlúčeniny z príkladu Ilľ a zo 4-fenyl-l-buténu.
Výťažok: 49,9 % Rf = 0,27 (toluén/etylacetát 10 : 1).
Príklad 4 a 5
2-(2-n-propoxyfenyl)-8-(5-fenyl-2-pentén-2-yl)-chinazolín4-(3H)-ón a
2-(2-n-propoxyfenyl)-8-(5-fenyl-3-pentén-3-yl)-chinazolín4-(3H)-ón
0)
Analogicky ako je popísané v príklade 1 sa získa v názve uvedená zlúčenina, keď sa vychádza zo zlúčeniny z príkladu III a z 5-fenyl-2-penténu.
Výťažok: 64,6 %
Zmes oboch izomérov, ktorá sa bez delenia' hydrogenuje (pozri príklad 8).
Príklad 6
2-(2-n-propoxyfenyl)-8-(1-heptyl)-chinazolín-4-(3H)-ón
mg Pd/C (10 %) metylalkoholu. K tejto zlúčeniny z príkladu 1 v a 0,8 ml etylesteru kyseliny octovej sa predhydrogenuje v 2 ml absolútneho zmesi sa pridá 200 mg (0,53 mmól) zmesi z 2 ml absolútneho metylalkoholu a hydrogenuje sa po dobu jednej hodiny pri teplote 20 a rozpúšťadlo sa vo vákuu pomocou chromatografie na a usuší za vysokého vákua. Výťažok: 180 mg (89,6 %)
C. Katalyzátor sa potom odfiltruje odparí. Získaný zvyšok sa vyčistí tenkej vrstve, vykryštalizuje sa
1.1.: 73 ’C.
Príklad 7
2-(2-n-propoxyfenyl)-8-(3-fenyl-1-propyl)chinazolín-4-(3H)-ón
Analogicky ako je popísané v príklade 6 sa získa v názve uvedená zlúčenina, keď sa vychádza zo zlúčeniny z príkladu 2. Výťažok: 79,7 %
t.t.: 89 °C.
Príklad 8
2-(2-n-propoxyfenyl)-8-(4-fenyl-l-butyl)chinazolín-4-(3H)-ón
Analogicky ako je popísané v príklade 6 sa získa v názve uvedená zlúčenina, keď sa vychádza zo zlúčeniny z príkladu 3. Výťažok: 86,2 %
t.t.: 82 °C.
Príklad 9 a 10
2-(2-n-propoxyfenyl)-8-(5-fenyl-2-pentyl)chinazolín-4-(3H)-ón a
2-(2-n-propoxyfenyl)-8-(5-fenyl-3-pentyl)chinazolín-4-(3H)-ón
Analogicky ako je popísané v príklade 6 sa získa v názve uvedená zlúčenina, keď sa vychádza zo zmesi izomérov z príkladu 4. Delenie sa vykonáva strednotlakovou chromatografiou na silikageli za použitia zmesi dichlórmetán/etylacetát (20 : 5) ako eluačného činidla.
Výťažok pr. 9: 9 % Výťažok pr. 10: 7,8 % Rf pr. 9 = 0,49 (dichlórmetán/etylacetát 10 : 1) Rf pr. 10 = 0,51 (dichlórmetán/etylacetát 10 : 1)
Príklad 11
2-(2-n-propoxyfenyl)-8-(1,2-epoxy-l-heptyl)chinazolín-4-(3H)-ón
1,5 g (3,98 mmól) zlúčeniny z príkladu 1 sa rozpustí pri teplote 0 C v 40 ml vysušeného chloroformu a k tomuto roztoku sa pridá 0,98 g (3,98 mmól) 70 % kyseliny m-chlórperbenzoovej. Teplota sa nechá prejsť na teplotu miestnosti a potom sa mieša ešte po dobu 3 hodiny. Potom sa premyje trikrát vždy 30 ml 10 % roztoku hydrogénsiričitanu sodného a dvakrát vždy 30 ml 1 n roztoku hydroxidu sodného, vysuší sa pomocou síranu horečnatého a vo vákuu sa odparí. Získaný zvyšok (1,6 g) sa chromatografuje na silikageli za použitia zmesi toluén/etylacetát 95 : 5 ako eluačného činidla.
Výťažok: 1,06 g (67,8 %)
t.t.: 78 ’C.
Príklad 12
2-(2-n-propoxyfenyl)-8-(3-fenyl-l,2-epoxy-l-propyl)chinazolín-4-(3H)-ón
O
Analogicky ako je popísané v príklade 11 sa získa v názve uvedená zlúčenina, ked’ sa vychádza zo zlúčeniny z príkladu 2. Výťažok: 47 %
Rf = 0,27 (toluén/etylacetát 10 : 1).
Príklad 13
2-(2-n-propoxyfenyl)-8-(4-fenyl-1,2-epoxy-l-butyl)chinazolín-4-(3H)-ón
O
Analogicky ako je popísané v príklade 11 sa získa v názve uvedená zlúčenina, keď sa vychádza zo zlúčeniny z príkladu 3. Výťažok: 61,4 %
Rf = 0,29 (toluén/etylacetát 1 : 1).
Príklad 14
2-(2-n-propoxyfenyl)-8-(l-metoxy-2-hydroxy-l-heptyl)chinazolín-4-(3H)-ón
K roztoku 0,2 g (0,51 mmól) zlúčeniny z príkladu 11 v 6 ml metylalkoholu sa pri teplote 0 ’C prikvapká 0,1 ml (0,76 mmól) bórtrifluorid-eterátu. Po 20 minútach pri teplote 0 °C sa pridá 75 ml etylesteru kyseliny octovej a trikrát sa vytrepe vždy 50 ml vody. Organická fáza sa chromátografuje na silikageli za použitia zmesi toluén/etylacetát 5 : 1 ako eluačného činidla.
Výťažok: 160 mg (73 %) Rf = 0,19 (toluén/etylacetát 5 : 1).
Príklad 15
2-(2-n-propoxyfenyl)-8-(3-fenyl-l-metoxy-2-hydroxyl-propyl)-chinazolín-4-(3H)-ón
Analogicky ako je popísané v príklade 14 sa získa v názve uvedená zlúčenina, keď sa vychádza zo zlúčeniny z príkladu 12. Výťažok: 32,5 %
Rf = 0,20 (toluén/etylacetát 5:1).
Príklad 16
2-(2-n-propoxyfenyl)-8-(4-fenyl-l-metoxy-2-hydroxy1-butyl)-chinazolín-4-(3H)-ón
získa v názve uvedená zlúčenina, keď sa vychádza zo zlúčeniny z príkladu 10.
Výťažok: 74,4 % •Rf = 0,17 (toluén/etylacetát 5 : 1).
Príklad 17
2-(2-n-propoxyfenyl)-8-(3-hydroxy-2-oktyl)-chinazolin4-(3H)-ón
K suspenzii 0,14 g absolútneho dietyléteru molárny hodine
-45°C a sa roztok metyllítia v pri teplote -78 °C prikvapká sa 200 mg absolútneho dietyléteru.
v 2 ml
1,53 mmól) pri teplote -78 dietyléteri sa reakčná (0,51 mmól) Reakčná kyanidu med’ného v 3 ml C prikvapká 1,6 (3,06 mmól). Po jednej zmes zahreje na teplotu zlúčeniny z príkladu 11 zmes sa mieša po dobu jednej hodiny pri teplote 0 ’C a potom pri teplote 20 °C až do ukončenia reakcie (DC-kontrola, asi 1 hodina). Po prídavku 50 ml etylesteru kyseliny octovej sa trikrát premyje vždy 30 ml vody, organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustí. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli za použitia zmesi toluén/etylacetát 7 : 1 ako eluačného činidla. Výťažok: 80 mg (38,4 %)
Rf = 0,22 (toluén/etylacetát 5 : 1).
Príklad 18
2-(2-n-propoxyfenyl)-8-(4-fenyl-3-hydroxy-2-butyl)chinazolín-4-(3H)-ón
Analogicky ako je popísané v príklade 14 sa získa v názve uvedená zlúčenina, keď sa vychádza zo zlúčeniny z príkladu 9. Výťažok: 38,5 %
Rf =0,21 (toluén/etylacetát 5 : 1).
Príklad 19
2-(2-n-propoxyfenyl)-8-(5-fenyl-3-hydroxy-2-pentyl)chinazolín-4-(3H)-ón
Analogicky ako je popísané v príklade 17 sa získa v názve uvedená zlúčenina, keď sa vychádza zo zlúčeniny z príkladu 13. Výťažok: 51,4 %
Rf (zmes diastereomérov) = 0,18 a 0,24 (toluén/etylacetát 5 : 1).
Príklad 20
2-(2-n-propoxyfenyl)-8-(4-hydroxy-3-nonyl)chinazolín-4-(3H)-ón
O
OH
1,02 ml 3 M roztoku C2H5MgBr (3,05 mmól) v dietyléteri sa prikvapká pri teplote -20 °C k roztoku 240 mg (0,61 mmól) zlúčeniny z príkladu 11 a reakčná zmes sa mieša po dobu 45 minút pri teplote -20 °C a potom po dobu 20 minút pri teplote miestnosti. Prídavkom 4 ml absolútneho tetrahydrofuránu sa olejovitá zrazenina rozpustí a ešte raz sa kvôli úplnému prebehnutiu reakcie pridá 1,02 ml 3 M roztoku C2H5MgBr. Po 15 minútach pri teplote 20 C sa pridá 75 ml etylesteru kyseliny octovej a trikrát sa vytrepe vždy 50 ml vody. Po vysušení organickej fázy pomocou síranu horečnatého sa rozpúšťadlo vo vákuu odparí a získaný zvyšok sa chromátografuje na silikagéli za použitia zmesi toluén/etylacetát 10 : 1 ako eluačného činidla. Výťažok: 40 mg (15,5 %)
Rf = 0,24 (toluén/etylacetát 5 : 1).
Príklad 21
2-(2-n-propoxyfenyl)-8-(3-metánsulfonyloxy-2-oktyl)chinazolín-4-(3H)-ón
740 mg (1,81 mmól) zlúčeniny z príkladu 17 a 0,3 ml (2,17 mmól) trietylamínu v 18 ml absolútneho dichlórmetánu sa pri teplote 0 °C zmieša s 0,17 ml (2,17 (mmól) chloridu kyseliny metánsulfónovej. Reakčná zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a potom sa mieša ešte po dobu 30 minút. Vytrepe sa potom dvakrát vždy 30 ml 1 n hydroxidu sodného s dvakrát vždy 30 ml 1 n kyseliny chlorovodíkovej, organická fáza sa vysuší pomocou síranu horečnatého a rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí. Pevný zvyšok sa rozmieša v zmesi 30 ml etylesteru kyseliny octovej a 30 ml petroléteru a produkt sa odfiltruje.
Výťažok: 650 mg (73,8 %)
t.t.: 195 ’C.
Príklad 22
2-(2-n-propylfenyl)-8-(3-azido-2-oktyl)-chinazolín4-(3H)-ón
mg (0,103 mmól) zlúčeniny z príkladu 18 a 13,4 ml (0,206 mmól) azidu sodného sa mieša v 2 ml absolútneho dimetylformamidu cez noc pri teplote 40 “C. Potom sa pridá 5 ml etylesteru kyseliny octovej a trikrát sa vytrepe vždy 50 ml vody. Po' vysušení organickej fázy pomocou bezvodého síranu sodného sa rozpúšťadlo vo vákuu odparí a získaný zvyšok sa čistí pomocou okamihovej chromátografie na silikagéli (eluačné činidlo : toluén/etylacetát 5 : 1).
Výťažok: 31 mg (67 %)
Rf = 0,59 (toluén/etylacetát 5 : 1).
Príklad 23
2-(2-n-propoxyfenyl)-8-(l-metoxy-2-oxo-l-heptyl)chinazolín-4-(3H)-ón
o
K 0,21 ml (2,46 mmól) oxalylchloridu v 13 ml absolútneho dichlórmetánu sa pri teplote -70 °C prikvapká 0,38 ml (5,41 mmól) absolútneho dimetylsulfoxidu v 4 ml absolútneho dichlórmetánu. Po 30 minútach sa prikvapká 870 mg (2,05 mmól) zlúčeniny z príkladu 14 v 6 ml absolútneho dichlórmetánu a po ďalších 30 minútach 1,42 ml (10,24 mmól) trietylazidu N(C2H5)3. Reakčná zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a zmieša sa po 10 minútach so 100 ml vody. Vodná fáza sa trikrát extrahuje vždy 50 ml dichlórmetánu, spojené dichlórmetánové fázy sa vysušia pomocou síranu horečnatého a odparia sa. Získaný zvyšok sa rozpustí v 10 ml etylalkoholu a po prídavku 3 ml 1 n kyseliny chlorovodíkovej sa mieša po dobu 3 hodiny pri teplote miestnosti. Etylalkohol sa potom vo váku odparí, získaný zvyšok sa vyberie do 30 ml etylesteru kyseliny octovej a dvakrát sa premyje vodou. Po vysušení pomocou síranu horečnatého sa roztok vo vákuu odparí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli za použitia zmesi toluén/etylacetát 98 : 2 ako eluačného činidla.
Výťažok: 510 mg (58,9 %) Rf = 0,26 (toluén/etylacetát 5 : 1).
Príklad 24
2-(2-n-propoxy-5-morfolínosulfonylfenyl)-8-(1-heptén1-y1)-chinazolín-4-(3H)-ón
H.
O
Analogicky ako je popísané v príklade 1 sa v názve uvedená zlúčenina vyrobí, ked’ sa vychádza zo 2-(2-n-propoxy-5inorfolínosulfonylfenyl)-8-bróm-chinazolín-4-(3H)-ónu a 1-hepténu. Výťažok: 53,2 %
t.t.: 112 °C (dietyléter).
Príklad 25
2-(2-n-propoxy-5-morfolínosulfonylfenyl)-8-(1,2-epoxyl-heptyl)-chinazolín-4-(3H)-ón
Analogicky ako je popísané v príklade 11 sa získa v názve uvedená zlúčenina, ked sa vychádza zo zlúčeniny z príkladu 24. Výťažok: 90,7 %
t.t.: 96 °C.
Príklad 26
2-(2-n-propoxy-5-morfolínosulfonylfenyl)-8-(1-metoxy2-hydroxy-l-heptyl)-chinazolín-4-(3H)-ón
Analogicky ako je popísané v príklade 14 sa získa v názve uvedená zlúčenina, ked’ sa vychádza zo zlúčeniny z príkladu 25. Výťažok: 20,3 % = 0,42 (toluén/etylacetát 2:1).
Príklad 27 a 28
2-(2-n-propoxy-5-morfolínosulfonylfenyl)-8-(5-fenyl2-pentén-2-yl)-chinazolín-4-(3H)-ón a
2- (2-n-propoxy-5-morfolínosulfonylfenyl)-8-(5-fenyl-
3- pentén-3-yl)-chinazolín-4-(3H)-ón
Analogicky ako je popísané v príklade 1 sa v názve uvedená zlúčenina vyrobí, keď sa vychádza zo 2-(2-n-propoxy-5morfolínosulfonylfenyl)-8-bróm-chinazolín-4-(3H)-ónu a 5-fenyl2-penténu.
Výťažok: 53,2 %
Zmes obidvoch izomérov sa bez delenia hydrogenuje.
Príklad 29 a 30
2-(2-n-propoxy-5-morfolínosulfonylfenyl)-8-(5-fenyl2-pentyl)-chinazolín-4-(3H)-ón a
2- (2-n-propoxy-5-morfolínosulfonylfenyl)-8-(5-fenyl-
3- pentyl)-chinazolín-4-(3H)-ón
Analogicky ako je popísané v príklade 6 sa v názve uvedená zlúčenina vyrobí, keď sa vychádza zo zmesi izomérov z príkladu 27. Delenie sa vykonáva pomocou strednotlakovej chromatografie na silikageli za použitia zmesi dichlórmetán/etylacetát 2 : 1 ako eluačného činidla.
Výťažok pr. 29 : 36,3 % Výťažok pr. 30 : 18,4 % Rf pr. 29 = 0,44 (dichlórmetán/etylacetát 4:1) Rf pr. 30 = 0,49 (dichlórmetán/etylacetát 4:1)

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 2,8-disubstituované chinazolinóny všeobecného vzorca I
    D (I) v ktorom znamená oxiranylovú skupinu, priamou alebo rozvetvenou uhlíkovými atómami, ktorá ktorá je prípadne substituovaná alkylovou skupinou s až 8 sama môže byť substituovaná fenylovou skupinou, alebo zvyšok vzorca pričom
    Ί
    R znamena vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami,
    R2 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou,
    R3 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami alebo skupinu vzorca -OR6, pričom
    R6 znamená vodíkový atóm, ochrannú skupinu hydroxyskupiny alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami,
    R4 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 2 až 10 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou,
    L znamená zvyšok vzorca -C0-, -CH(OH)-, -CH2~, -CH(N3)~ alebo -CH(OSO2R7)-, pričom
    R7 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu a
    R5 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou, benzylovú skupinu alebo
  2. 2-fenyletylovú skupinu,
    D znamená vodíkový atóm alebo skupinu vzorca -SO2-NR8R9, pričom
    R a R su rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou, alebo spoločne s dusíkovým atómom tvorí päťčlenný až šesťčlenný heterocyklus s až dvoma ďalšími heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík, ktorý je prípadne tiež cez volnú N-funkciu substituovaný priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byť substituovaná hydroxyskupinou a
    E znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami a ich tautoméry a soli.
    2. 2,8-disubstituované chinazolinóny podía nároku 1 všeobecného vzorca I v ktorom znamená oxiranylovú skupinu, priamou alebo rozvetvenou uhlíkovými atómami, ktorá ktorá je prípadne substituovaná alkylovou sama môže skupinou s až 7 byť substituovaná fenylovou skupinou, alebo zvyšok vzorca ch2-r5 pričom znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, p ,
    R znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s az
    6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou,
    R znamena priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo skupinu vzorca -OR6, pričom
    R6 znamená vodíkový atóm, benzylovú skupinu, acetylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,
    R4 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 2 až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná fenylovóu skupinou,
    L znamená zvyšok vzorca -CO-, -CH(OH)-, -CH2~, -CH(N3)alebo -CH(OSO2R7)-, pričom
    R7 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu a
    R5 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou, benzylovú skupinu alebo
    2-fenyletylovú skupinu,
    D znamená vodíkový atóm alebo skupinu vzorca -SO2~NR8R9, pričom
    R8 a R9 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou, alebo spoločne s dusíkovým atómom tvorí morfolinylový, piperidinylový alebo piperazinylový kruh, ktorý je prípadne tiež cez alebo rozvetvenou atómami, ktorá voľnú N-funkciu substituovaný priamou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými sama môže byť. substituovaná hydroxyskupinou a znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami a ich tautoméry a soli.
  3. 3. 2,8-disubstituované chinazolinóny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I v ktorom znamená oxiranylovú skupinu, priamou alebo rozvetvenou uhlíkovými atómami, ktorá ktorá je prípadne substituovaná alkylovou skupinou s až 6' sama môže byť substituovaná fenylovou skupinou, alebo zvyšok vzorca pričom
    R1 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami,
    R2 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou,
    O
    R znamena priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo skupinu vzorca -OR6, pričom
    R6 znamená vodíkový atóm, benzylovú skupinu, acetylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami,
    R4 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 2 až 7 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou,
    L znamená zvyšok vzorca -CO-, -CH(OH)-, -CH2-, -CH(N3)alebo -CH(OSO2R7)-, pričom
    R7 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu a
    R~> znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou, benzylovú skupinu alebo
    2-fenyletylovú skupinu, q q
    D znamená vodíkový atóm alebo skupinu vzorca -SO2-NR°R , pričom
    R8 a R9 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, alebo spoločne s dusíkovým atómom tvoria morfolinylový alebo piperidinylový kruh a
    E znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami a ich tautoméry a soli.
  4. 4. 2,8-disubstituované chinazolinóny podlá nároku 1 až 3 všeobecného vzorca I na terapeutické použitie.
  5. 5. Spôsob výroby 2,8-disubstituovaných chinazolinónov všeobecného vzorca I podlá nároku 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že sa najprv zlúčeniny všeobecného vzorca II (Π)
    D v ktorom má D a E vyššie uvedený význam a
    T znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami a
    R10 znamená atóm halogénu, výhodne brómu alebo jódu, cyklizujú s formamidom na zlúčeniny všeobecného vzorca III
    O (Hl)
    D v ktorom majú D, E a R10 vyššie uvedený význam, a v druhom stupni sa prevedú so zlúčeninami všeobecného vzorca IV
    R1 - CH = CH - R2 (IV) v ktorom majú R1 a R2 vyššie uvedený význam, v inertných rozpúšťadlách, za prítomnosti bázy a v systéme trio-tolylfosfín/octan paladnatý na zlúčeniny všeobecného vzorca la v ktorom majú D, E, R1 a R2 vyššie uvedený význam a prípadne sa hydrogenuje dvojitá väzba, alebo , ak A = substituovaný oxiranyl, sa pripadne dvojitá väzba zvyčajnými metódami oxiduje pomocou oxidačných činidiel v inertných rozpúšťadlách na zodpovedajúce epoxyzlúčeniny a tieto sa reakciami na otvorenie kruhu prevádzajú na zodpovedajúce hydroxyzlúčeniny, a keď sa vychádza z hydroxyzlúčenín, vykonávajú sa po prípadnej aktivácii nukleofilné substitučné reakcie, alebo sa hydroxyzlúčeniny oxidujú na oxozlúčeniny.
  6. 6. Liek, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jeden 2,8disubstituovaný chinazolinón podlá nároku 1 až 3.
  7. 7. Liek podlá nároku 6 na ošetrenie zápalov, trombo embolických ochorení, ako i ochorení srdca a krvného obehu.
  8. 8. Liek podľa nároku 6 a 7 na ošetrenie impotencie.
  9. 9. Použitie 2,8-disubstituovaných chinazolinónov podľa nároku 1 až 3 na výrobu liekov.
  10. 10. Použitie podľa nároku 9, vyznačujúce sa tým, že lieky sa používajú na ošetrenie zápalov, tromboembolických ochorení, ako i ochorenia srdca a krvného obehu.
SK77-96A 1995-01-19 1996-01-18 2,8-disubstituted quinazolines, their manufacturing process, pharmaceutical drug containing these substances and their application SK7796A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19501481A DE19501481A1 (de) 1995-01-19 1995-01-19 2,8-Disubstituierte Chinazolinone

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK7796A3 true SK7796A3 (en) 1996-08-07

Family

ID=7751829

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK77-96A SK7796A3 (en) 1995-01-19 1996-01-18 2,8-disubstituted quinazolines, their manufacturing process, pharmaceutical drug containing these substances and their application

Country Status (32)

Country Link
US (1) US5721238A (sk)
EP (1) EP0722937A1 (sk)
JP (1) JPH08253457A (sk)
KR (1) KR960029325A (sk)
CN (1) CN1134417A (sk)
AR (1) AR006738A1 (sk)
AU (1) AU704102B2 (sk)
BG (1) BG100293A (sk)
BR (1) BR9600148A (sk)
CA (1) CA2167345A1 (sk)
CO (1) CO4700522A1 (sk)
CZ (1) CZ16796A3 (sk)
DE (1) DE19501481A1 (sk)
EE (1) EE9600019A (sk)
FI (1) FI960227A (sk)
HR (1) HRP960004A2 (sk)
HU (1) HUP9600114A3 (sk)
IL (1) IL116770A (sk)
IN (1) IN184956B (sk)
MA (1) MA23780A1 (sk)
NO (1) NO307513B1 (sk)
NZ (1) NZ280831A (sk)
PE (1) PE66696A1 (sk)
PL (1) PL312352A1 (sk)
RO (1) RO117451B1 (sk)
RU (1) RU2158733C2 (sk)
SG (1) SG34377A1 (sk)
SK (1) SK7796A3 (sk)
SV (1) SV1996000005A (sk)
TR (1) TR199600029A2 (sk)
YU (1) YU1496A (sk)
ZA (1) ZA96397B (sk)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5858694A (en) * 1997-05-30 1999-01-12 Cell Pathways, Inc. Method for identifying compounds for inhibition of cancerous lesions
CA2238283C (en) 1997-05-30 2002-08-20 Cell Pathways, Inc. Method for identifying compounds for inhibition of neoplastic lesions, pharmaceutical compositions from such compounds and uses of such compounds and compositions for treating neoplastic lesions
US20020025969A1 (en) * 1997-07-09 2002-02-28 Wolf-Georg Forssmann Use of phosphordiesterase inhibitors in the treatment of prostatic diseases
US6410584B1 (en) 1998-01-14 2002-06-25 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells with indole derivatives
US6426084B1 (en) * 2000-06-19 2002-07-30 Neal R. Cutler Treatment of sexual dysfunction in certain patient groups
US6132757A (en) 1998-05-01 2000-10-17 Neal R. Cutler Treatment of sexual dysfunction in certain patient groups
US6132753A (en) * 1998-05-01 2000-10-17 Neal R. Cutler Treatment of sexual dysfunction in certain patient groups
US6187790B1 (en) 1999-03-04 2001-02-13 Neal R. Cutler Use of cilostazol for treatment of sexual dysfunction
US6194433B1 (en) * 1998-10-05 2001-02-27 Neal R. Cutler Sexual dysfunction in females
US6110489A (en) * 1998-05-01 2000-08-29 Cutler; Neal R. Use of quinolines and quinolones to treat male erectile dysfunction
US6200771B1 (en) 1998-10-15 2001-03-13 Cell Pathways, Inc. Method of using a novel phosphodiesterase in pharmaceutical screeing to identify compounds for treatment of neoplasia
US6130053A (en) * 1999-08-03 2000-10-10 Cell Pathways, Inc. Method for selecting compounds for inhibition of neoplastic lesions
US6133271A (en) * 1998-11-19 2000-10-17 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives
US6187779B1 (en) 1998-11-20 2001-02-13 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,8-disubstituted quinazoline derivatives
US6369092B1 (en) 1998-11-23 2002-04-09 Cell Pathways, Inc. Method for treating neoplasia by exposure to substituted benzimidazole derivatives
US6034099A (en) * 1998-11-24 2000-03-07 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic lesions by administering 4-(arylmethylene)- 2, 3- dihydro-pyrazol-3-ones
US6486155B1 (en) 1998-11-24 2002-11-26 Cell Pathways Inc Method of inhibiting neoplastic cells with isoquinoline derivatives
US6077842A (en) * 1998-11-24 2000-06-20 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with pyrazolopyridylpyridazinone derivatives
US6025394A (en) 1999-01-29 2000-02-15 Cell Pathways, Inc. Method for treating patients with acne by administering substituted sulfonyl indenyl acetic acids, amides and alcohols
US6020379A (en) * 1999-02-19 2000-02-01 Cell Pathways, Inc. Position 7 substituted indenyl-3-acetic acid derivatives and amides thereof for the treatment of neoplasia
US6303135B1 (en) 1999-07-08 2001-10-16 Neal R. Cutler Use of quinolines and quinolones to treat male erectile dysfunction
US6555547B1 (en) 2000-02-28 2003-04-29 Cell Pathways, Inc. Method for treating a patient with neoplasia by treatment with a vinca alkaloid derivative
US6569638B1 (en) 2000-03-03 2003-05-27 Cell Pathways, Inc Method for screening compounds for the treatment of neoplasia
CA2420461C (en) * 2000-09-06 2008-08-12 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Preparations for oral administration
US6562838B2 (en) 2001-01-26 2003-05-13 R. T. Alamo Ventures I, L.L.C. Treatment of cardiovascular disease with quinolinone enantiomers
DE60236850D1 (de) 2001-02-15 2010-08-12 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Tabletten, die in der mundhöhle schnell zerfallen
ATE377009T1 (de) * 2001-11-30 2007-11-15 Osi Pharm Inc Verfahren für die herstellung substituierter bicyclischer derivate zur behandlung von anomalem zellwachstum
US7208516B2 (en) 2002-03-20 2007-04-24 Celgene Corporation Methods of the treatment of psoriatic arthritis using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
US6962940B2 (en) 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
US7276529B2 (en) 2002-03-20 2007-10-02 Celgene Corporation Methods of the treatment or prevention of exercise-induced asthma using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
US7893101B2 (en) 2002-03-20 2011-02-22 Celgene Corporation Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof
DE60313339T2 (de) 2002-07-31 2008-01-03 Critical Outcome Technologies, Inc. Protein tyrosin kinase inhibitoren
DE60318089T2 (de) 2002-10-09 2008-12-04 Critical Outcome Technologies, Inc. Protein-tyrosine-kinase-inhibitoren
CA2506897A1 (en) * 2002-12-27 2004-07-15 Tibotec Bvba Fluorogenic enzyme substrates and methods of preparation
CN100506802C (zh) * 2004-06-04 2009-07-01 中国科学院上海药物研究所 一类甲酰肽样受体-1调节剂、其制备方法和用途
CN101547922B (zh) * 2006-10-04 2012-06-20 辉瑞产品公司 作为钙受体拮抗剂的吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物
US8138191B2 (en) 2007-01-11 2012-03-20 Critical Outcome Technologies Inc. Inhibitor compounds and cancer treatment methods
WO2008083491A1 (en) 2007-01-11 2008-07-17 Critical Outcome Technologies Inc. Compounds and method for treatment of cancer
EP2170930B3 (en) 2007-06-04 2013-10-02 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CN101429166B (zh) * 2007-11-07 2013-08-21 上海特化医药科技有限公司 喹唑啉酮衍生物及其制备方法和用途
WO2009079797A1 (en) 2007-12-26 2009-07-02 Critical Outcome Technologies, Inc. Compounds and method for treatment of cancer
JP2011522828A (ja) 2008-06-04 2011-08-04 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
AU2009270833B2 (en) 2008-07-16 2015-02-19 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US20100221329A1 (en) 2008-12-03 2010-09-02 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase c agonists and methods of use
CA2999435A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Critical Outcome Technologies Inc. Compounds and method for treatment of hiv
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
AU2011302006A1 (en) 2010-09-15 2013-03-07 Synergy Pharmaceuticals Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP2017503833A (ja) * 2014-01-23 2017-02-02 エイチ リー モフィット キャンサー センター アンド リサーチ インスティテュート インコーポレイテッド イカリイン誘導体
JP6687550B2 (ja) 2014-06-23 2020-04-22 セルジーン コーポレイション 肝疾患又は肝機能異常を治療するためのアプレミラスト
CN110590769B (zh) * 2019-06-13 2021-09-24 中山大学 一对喹唑啉酮生物碱对映体及其制备方法和应用
WO2024026424A1 (en) * 2022-07-27 2024-02-01 Black Diamond Therapeutics, Inc. Quinazolinone derivatives as and related uses

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3169129A (en) * 1963-05-10 1965-02-09 American Cyanamid Co 2-ortho-hydroxy-phenyl-4-(3h)-quinazolinones
US4431440A (en) * 1981-02-20 1984-02-14 American Cyanamid Company Method to alter or control the development and/or the life cycle of various plant species
GB9126260D0 (en) * 1991-12-11 1992-02-12 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5294612A (en) * 1992-03-30 1994-03-15 Sterling Winthrop Inc. 6-heterocyclyl pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-ones and compositions and method of use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
IL116770A (en) 2000-08-31
HRP960004A2 (en) 1998-02-28
DE19501481A1 (de) 1996-07-25
HUP9600114A2 (en) 1996-12-30
BR9600148A (pt) 1998-01-06
RU2158733C2 (ru) 2000-11-10
US5721238A (en) 1998-02-24
ZA96397B (en) 1996-08-28
SG34377A1 (en) 1996-12-06
CZ16796A3 (en) 1996-08-14
AR006738A1 (es) 1999-09-29
AU704102B2 (en) 1999-04-15
SV1996000005A (es) 1997-03-11
NO307513B1 (no) 2000-04-17
EP0722937A1 (de) 1996-07-24
MA23780A1 (fr) 1996-10-01
CN1134417A (zh) 1996-10-30
HUP9600114A3 (en) 2000-03-28
EE9600019A (et) 1996-08-15
HU9600114D0 (en) 1996-03-28
RO117451B1 (ro) 2002-03-29
IL116770A0 (en) 1996-05-14
YU1496A (sh) 1998-09-18
NO960222L (no) 1996-07-22
AU4098096A (en) 1996-07-25
FI960227A0 (fi) 1996-01-17
CO4700522A1 (es) 1998-12-29
PL312352A1 (en) 1996-07-22
TR199600029A2 (tr) 1996-08-21
NZ280831A (en) 1996-10-28
CA2167345A1 (en) 1996-07-20
NO960222D0 (no) 1996-01-18
BG100293A (en) 1996-07-31
KR960029325A (ko) 1996-08-17
PE66696A1 (es) 1997-03-09
FI960227A (fi) 1996-07-20
JPH08253457A (ja) 1996-10-01
IN184956B (sk) 2000-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK7796A3 (en) 2,8-disubstituted quinazolines, their manufacturing process, pharmaceutical drug containing these substances and their application
SK8096A3 (en) 2,9-disubstituted purin-6-ones, manufacturing process thereof, pharmaceutical agent containing these subtances and their use
US6174884B1 (en) 1,5-dihydro-pyrazolo[34-D]-pyrimidinone derivatives
AU720305B2 (en) Purin-6-one derivatives
CZ281920B6 (cs) Polycyklické guaninové deriváty
SK7696A3 (en) 9-substituted 2-(2-n-alkoxyphenyl)-purin-6-ones, manufacturing process thereof, pharmaceutical agent containing these subtances and their use
US5721267A (en) Chemotherapeutic pyrrolocarbazole derivatives
EP0183848B1 (en) Polyazaheterocyclic derivatives, process for their preparation, and pharmaceutical composition
EP0482804B1 (en) Pyrrolo[2,3-d]pyrimidines with cardiovascular activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US20080108652A1 (en) Imidazo (4,5-B) pyridine-derivatives as inducible no-synthase inhibitors
AU641960B2 (en) Pyrimidine derivatives
EP0373061B1 (fr) Nouveaux dérivés de l'indole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4745112A (en) Oxadiazolylimidazobenzodiazepine, compositions, and method III
US6949652B2 (en) Crystalline forms of 3-isopropyl-6-[4-(2,5-difluoro-phenyl)-oxazol-5-yl]-[1,2,4]triazolo-[4,3-A]pyridine
WO2008031788A1 (en) Aminoazepine derivatives as highly efficient inhibitors of the inducible nitric oxide synthase
JP2773181B2 (ja) ピラノベンゾオキサジアゾールアミノ誘導体