SK69793A3 - Enzymatic process of separation of racemic delta-valerolactones mixtures - Google Patents
Enzymatic process of separation of racemic delta-valerolactones mixtures Download PDFInfo
- Publication number
- SK69793A3 SK69793A3 SK697-93A SK69793A SK69793A3 SK 69793 A3 SK69793 A3 SK 69793A3 SK 69793 A SK69793 A SK 69793A SK 69793 A3 SK69793 A3 SK 69793A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- delta
- valerolactone
- formula
- enantiomerically pure
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 41
- 238000000926 separation method Methods 0.000 title description 5
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 title description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 62
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 30
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 17
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 14
- WMHRYMDGHQIARA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound OC1CCOC(=O)C1 WMHRYMDGHQIARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 4
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 claims description 38
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 claims description 38
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 claims description 38
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 claims description 38
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 claims description 26
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 claims description 26
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- -1 dodecyl ester Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 4
- VEZXCJBBBCKRPI-UHFFFAOYSA-N beta-propiolactone Chemical compound O=C1CCO1 VEZXCJBBBCKRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CAZSJQYVBDBNJS-PVHODMMVSA-N [(3s,4s,6r)-3-hexyl-2-oxo-6-undecyloxan-4-yl] benzoate Chemical compound CCCCCC[C@@H]1C(=O)O[C@H](CCCCCCCCCCC)C[C@@H]1OC(=O)C1=CC=CC=C1 CAZSJQYVBDBNJS-PVHODMMVSA-N 0.000 claims 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 abstract description 2
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 abstract description 2
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- LRXRIVSWHMVULO-HKBOAZHASA-N (3s,4s,6r)-3-hexyl-4-hydroxy-6-undecyloxan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@@H]1C[C@H](O)[C@H](CCCCCC)C(=O)O1 LRXRIVSWHMVULO-HKBOAZHASA-N 0.000 description 16
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 15
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 11
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LRXRIVSWHMVULO-UHFFFAOYSA-N 3-hexyl-4-hydroxy-6-undecyloxan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCC1CC(O)C(CCCCCC)C(=O)O1 LRXRIVSWHMVULO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000588986 Alcaligenes Species 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 6
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XGOMFMVXVPHOGK-YTFSRNRJSA-N [(3r,4r,6s)-3-hexyl-2-oxo-6-undecyloxan-4-yl] acetate Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H]1C[C@@H](OC(C)=O)[C@@H](CCCCCC)C(=O)O1 XGOMFMVXVPHOGK-YTFSRNRJSA-N 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- MEGHWIAOTJPCHQ-UHFFFAOYSA-N ethenyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC=C MEGHWIAOTJPCHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UYXTWWCETRIEDR-UHFFFAOYSA-N Tributyrin Chemical compound CCCC(=O)OCC(OC(=O)CCC)COC(=O)CCC UYXTWWCETRIEDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 4
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 4
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- LRXRIVSWHMVULO-PWRODBHTSA-N (3r,4r,6s)-3-hexyl-4-hydroxy-6-undecyloxan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H]1C[C@@H](O)[C@@H](CCCCCC)C(=O)O1 LRXRIVSWHMVULO-PWRODBHTSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000179532 [Candida] cylindracea Species 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- ZMJKQSSFLIFELJ-UHFFFAOYSA-N delta-hexadecalactone Chemical compound CCCCCCCCCCCC1CCCC(=O)O1 ZMJKQSSFLIFELJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012374 esterification agent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- PJGSXYOJTGTZAV-UHFFFAOYSA-N pinacolone Chemical compound CC(=O)C(C)(C)C PJGSXYOJTGTZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- XGOMFMVXVPHOGK-UHFFFAOYSA-N (3-hexyl-2-oxo-6-undecyloxan-4-yl) acetate Chemical compound CCCCCCCCCCCC1CC(OC(C)=O)C(CCCCCC)C(=O)O1 XGOMFMVXVPHOGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRXRIVSWHMVULO-AKQSQHNNSA-N (3s,4s)-3-hexyl-4-hydroxy-6-undecyloxan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCC1C[C@H](O)[C@H](CCCCCC)C(=O)O1 LRXRIVSWHMVULO-AKQSQHNNSA-N 0.000 description 1
- XRDVPQWKWNYIEE-OAHLLOKOSA-N (6r)-6-undecyloxane-2,4-dione Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@@H]1CC(=O)CC(=O)O1 XRDVPQWKWNYIEE-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- IVSIGSMGSSYISU-UHFFFAOYSA-N 2-hexyl-3-hydroxy-5-phenylmethoxydecanoic acid Chemical compound CCCCCCC(C(O)=O)C(O)CC(CCCCC)OCC1=CC=CC=C1 IVSIGSMGSSYISU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZAKFZKNOLESEL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-6-undecyloxan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCC1CC(O)CC(=O)O1 KZAKFZKNOLESEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- ATRNZOYKSNPPBF-UHFFFAOYSA-N D-beta-hydroxymyristic acid Natural products CCCCCCCCCCCC(O)CC(O)=O ATRNZOYKSNPPBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000235395 Mucor Species 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 108010055297 Sterol Esterase Proteins 0.000 description 1
- 102000000019 Sterol Esterase Human genes 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- ZLLYKJWRVATEKK-UHFFFAOYSA-N acetyl acetate;propanoyl propanoate Chemical compound CC(=O)OC(C)=O.CCC(=O)OC(=O)CC ZLLYKJWRVATEKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- BJUFAVXYJRJBLQ-UHFFFAOYSA-N butanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound CCCC(O)=O.OCC(O)CO BJUFAVXYJRJBLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- OZECDDHOAMNMQI-UHFFFAOYSA-H cerium(3+);trisulfate Chemical compound [Ce+3].[Ce+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O OZECDDHOAMNMQI-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
- C12P17/06—Oxygen as only ring hetero atoms containing a six-membered hetero ring, e.g. fluorescein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
- C12P41/004—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of alcohol- or thiol groups in the enantiomers or the inverse reaction
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Enzymatický spôsob delenia racemických zmesí delta-valerolaktónov
Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu enzymatického delenia racemických zmesí delta-valerolaktónov.
Doterajší stav techniky
V EP-A-0443449 je uvedené, že najmä určité enantioméry oxetanonov, ktoré sú substituované alkylovými reťazcami alebo arylovými skupinami, vykazujú dobrú farmaceutickú účinnosť.
Na výrobu týchto enantiomérnych oxetanonov sú v EP-A0443449 opísané dva reakčné postupy.Podlá reakčného postupu 1 sa vychádza z metylesteru kyseliny octovej, ako medziprodukt sa vyrobí racemická zmes (2RS, 3RS, SSR)-2-hexyl-3-hydroxy-5-undecyl-delta-valerolaktónu, ktorá vo viac stupňoch reaguje na racemickú (2RS, 3RS, 5SR)-5-benzyloxy-2-hexyl-3-hydroxydekanovú kyselinu. V tomto stupni sa uskutočňuje racemické štiepenie tvorbou soli pomocou enantiomérneho amínu, pričom sa oddelí (2S, 3S, 5R)-enantiomér od (2R, 3R,
5S)-enantioméru. Potom sa cyklizuje enantiomérne čistá (2S, 3S, 5R)-zlúčenina na enantiomérne čistý oxetanon. Pri tomto reakčnom postupe sa štiepenie racemátu uskutočňuje veľmi neskoro a v mnohých stupňoch musí spoločne reagovať enantiomér, ktorý je nepoužiteľný pre výrobu enantiomérne čistého oxetanonu, pred tým než sa s konečnou platnosťou odloží. Podľa reakčného postupu 2 sa nechá enantiomérne čistý ester kyseliny 3-hydroxytetradekanovej previesť vo viacerých stupňoch na enantiomérne čistý 5-( (R)-3-benzyloxy-l-hydroxy-tetradecyliden)-2,2-dimetyl-m-dioxan-4,6-dion, ktorý je možné bez racemizácie cyklizovať na (R)-5,6-dihydro-6-undecyl-2H-pyran2,4(3H)-dion a vo viacerých stupňoch ďalej reagovať na enan2 tiomérne čistý oxetanon. Musí sa však ako východzia látka použiť enantiomérne čistý ester kyseliny 3-hydroxytetradekanové, ktorý nie je jednoduché vyrobiť. Pretože vyššie opísaná cyklizácia na pyran prebieha vo veľmi malých výťažkoch, dochádza pri tomto reakčnom slede ku stratám veľkého množstva enantiomérne čistého materiálu.
Teraz bolo zistené, že pri výrobe enantiomérne čisté- • ho oxetanonu podľa EP-A-0443449 sa môže uskutočňovať racemické štiepenie už v niektorom z predchádzajúcich stupňov reakcie • reakčného sledu 1 veľmi jednoduchým a účinným spôsobom, pričom sa zabráni vyššie uvedenej cyklizácii na pyran.
Ak sa vyššie opísaná racemická zmes beta-hydroxy-deltavalerolaktónov, príp. beta-acyloxy-delta-valerolaktónov selektívne esterifikuje, príp. hydrolyzuje za použitia hydrolázy, získa sa jednoduchým spôsobom zmes enantiomérne čistého (2S, 3S, 5R)-beta-hydroxy-delta-valerolaktónu s enantiomérne čistým (2R, 3R, 5S)-beta-acyloxy-delta-valerolaktónom, príp.
zmes enantiomérne čistého (2R, 3R, 5S)-beta-hydroxy-deltavalerolaktónu s enantiomérne čistým (2S, 3S, 5R)-beta-acyloxy-delta-valerolaktónom, ktorý je potom možné jednoduchým spôsobom oddeliť. Požadované enantiomérne čisté oxetanony môžu byť získané, podľa napr. v EP-A-0443449 opísanej metódy, poprípade získané po odštiepení acylovej skupiny.
, Enzymatická reakcia je pritom ukončená v extrémne krátkej dobe. Toto je celkom neočakávané, lebo v EP-A-0439779 je opísané, že enzymatické delenie alfa-alebo beta-hydroxy-delta-valerolaktónov, ktoré sú nesubstituované alebo sú substituované v laktónovom kruhu metylovými skupinami, za pomoci esterifikácie hydroxyskupiny lipázou a vinylesterom, prebieha až 150 hodín. Naproti tomu je reakcia podľa vynálezu obecne ukončená už v priebehu niekoľkých hodín, v mnohých prípadoch už v priebehu 1 až 2 hodín, hoci beta-hydroxy-valerolaktóny podľa predloženého vynálezu sú substituované alkylovými reťazcami alebo arylovými skupinami, takže zo sférických dôvodov by reakcia musela prebiehať ešte pomalšie než reakcia opísaná v EP-A-0439779.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je teda spôsob delenia racemických zmesí zlúčeniny všeobecného vzorca I (I) iR v ktorom R znamená vodík alebo acylovú skupinu a R^ a R2 nezávisle znamenajú vodík, alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom so 4 až 20 atómami uhlíka, ktorá je poprípade v inej než v polohe alfa alebo beta prerušená atómom kyslíka alebo nesubstituovanou alebo za podmienok reakcie inertnými skupinami substituovanou arylkylskupinou, s podmienkou, že R^ a R2 súčasne neznamenajú vodík, pričom sa racemická zmes zlúčeniny všeobecného vzorca I spracuje s riedidlom a za prítomnosti hydrolázy a v prípade, že R v všeobecnom vzorci I znamená vodík, za prítomnosti esterifikačného činidla, reaguje, čím vzniká reakčná zmes, ktorá obsahuje beta-hydroxy-delta-valerolaktón, ktorý je enantiomérne čistý a enantiomérne čistý beta-acyloxy-delta-valerolaktón, ktorý sa oddelí obvyklým spôsobom.
- 4 Za racemické zmesi zlúčenín vzorca I sú považované nielen zmesi, ktoré obsahujú enantioméry v pomere 1:1, ale aj zmesi, ktoré obsahujú enantioméry v ľubovoľnom zložení, v ktorých môže byť obohatený jeden z enantiomérov.
V všeobecnom vzorci I znamená R vodík alebo acylovú skupinu, s výhodou vodík. Acylová skupina je skupina všeobecného vzorca -CO-Rj. v ktorom R3 znamená prípadne substituovanú alkylovú alebo arylovú skupinu, s výhodou nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 6 C-atómami, najvýhodnejšie s 1 až 4 C-atómami.
R| a R2 znamenajú nezávisle na sebe vodík, pričom R^ a R2 neznamenajú súčasne vodík, alkylovú skupinu so 4 až 20 , s výhodou so 4 až 17 C-atómami, ktorá má priamy alebo rozvetvený reťazec, s výhodou ale priamy reťazec, alkylovú skupinu so 4 až 20, s výhodou so 4 až 17 C-atómami, ktorá je priama alebo rozvetvená a ktorá je v niektorej z ďalších polôh ako v polohe alfa alebo beta prerušená atómom kyslíka, alebo nesubstituovanou alebo alkylovými alebo alkoxylovými skupinami substituovanú aralkylovú skupinu, pričom alkylové alebo alkoxylové skupiny s výhodou obsahujú 1 až 6 C-atómov. Výhodnou aralkylovou skupinou je benzylová skupina. Výhodne znamenajú a R2 nezávisle na sebe vodík alebo alkylové skupiny, zvlášť výhodne znamenajú a R2 alkylové skupiny.
Zvlášť výhodným beta-hydroxy-delta-valerolaktónom všeobecného vzorca I je ten, kde R znamená vodík alebo acylovú skupinu, znamená alkylovú skupinu so 4 až 17 C-atómami a R2 znamená alkylovú skupinu so 6 až 17 C-atómami.
Výroba racemických zmesí zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R znamená vodík, môže byť vykonaná napríklad spôsobom zverejneným v EP-A-0443449. Racemické zmesi zlúčeniny, v ktorej R znamená acylovú skupinu, sa môžu vyrobiť pomocou esterifikácie, ktorou sa zavedie skupina R, z racemickej zmesi zlúčenín všeobecného vzorca 1, kde R znamená vodík. Výhodne sa esterifikácia vykonáva reakciou racemickej zmesi zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R znamená vodík, anhydridom karboxylovej kyseliny alebo chloridom karboxylovej kyseliny za prítomnosti báz ako je pyridín, triethylamín, dimethylaminopyridín.
Pri uskutočnení spôsobu podľa vynálezu sa racemická zmes zlúčeniny všeobecného vzorca I umiestni do riedidla. V prípade, že R znamená acylovú skupinu sa nepridáva žiadne esterifikačné činidlo. Ako riedidlo sa v tomto prípade použije voda alebo vodný roztok soli alebo pufru, s výhodou fosfátového pufru, ktorý má hodnotu pH, ktorá je pre použité esterázy optimálna. Roztok pufru môže byť použitý ako taký alebo spolu s organickômi riedidlami. Ako organické riedidlá prichádzajú do úvahy napríklad alifatické alebo aromatické uhľovodíky ako je hexán, toluén, xylén, éter ako je dietyléter, diizopropyléter, terc.butyl-mexyléter, tetrahydrofurán, ketóny ako acetón, butanón, terc.butyl-metylketón alebo zmesi takýchto riedidiel. Po pridaní organického riedidla do roztoku pufru sa dosiahne rozpustenie alebo čiastočné rozpustenie racemickej východzej zmesi. Ak organické riedidlo nie je miešateľné s vodou, prebieha spôsob podľa vynálezu ako dvojfázová reakcia, pričom je nutné v tomto prípade zaistiť dobré premiešanie fáz.
V prípade, že R znamená vodík, pridáva sa k východzej zmesi esterifikačné činidlo. Ako esterifikačné činidlá môžu byť použité obvyklé esterifikačné činidlá ako sú estery karboxylových kyselín, napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca R^COORg, kde a Rg znamenajú nezávisle na sebe alkylové, arylové alebo aralkylové skupiny, estery karboxylových kyselín s viacmocnými alkoholmi, napríklad glycerintriacyláty ako glycerintriacetát, glycerinbutyrát, anhydridy karboxylovej kyseliny ako sú uverejnené v EP-A-0269453, alebo vinylester.
napr. podía EP-A-0321918. Výhodne sa ako esterifikaíné činidlo použije ester karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca RgCOORg, v ktorom Rg a Rg nezávisle na sebe znamenajú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo glyceríntriacylát, vinylester všeobecného vzorca CH2=CH-O-CO-Ry, v ktorom Ry znamená vodík, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, s výhodou alkylovú skupinus s 1 až 6 atómami uhlíka, anhydrid karboxylovej kyseliny vzorca Rg-CO-O-CO-Rp, kde Rg a Rg sú rovnaké alebo rozdielne, výhodne rovnaké a znamenajú alkylovú, arylovú alebo aralkylovú skupinu, zvlášť výhodne alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka. Zvlášť výhodne sa ako esterifikačné činidlo používajú anhydrid kyseliny octovej, anhydrid kyseliny propionovej, vinylacetát, vinylbutyrát, etylester kyseliny octovej, glyceríntriacetát alebo glyceríntributyrát.
Ako riedidlo prichádzajú v tomto prípade do úvahy inertné riedidlá ako alifatické alebo aromatické uhľovodíky ako je hexán, toluén, xylén, étery ako je dietyléter, diizopropyléter, terc.butylmetyléter, ketóny ako terc.butyl-metylketón, ďalej esterifikačné činidlo samotné alebo v zmesi s uvedenými riedidlami.
Na ekvivalent racemickej zmesi všeobecného vzorca I, kde R znamená vodík, sa použije najmenej pol ekvivalentu, s výhodou 1 až 8 ekvivalentov esterifikačného činidla, všeobecne sa pri prebytku esterifikačného činidla dosiahne lepších výsledkov. Zvlášť výhodne sa esterifikačné činidlo použije súčasne tiež ako riedidlo, pričom sa použije toto esterif ikačné činidlo vo veľmi vysokom prebytku.
Ak sa ako esterifikačné činidlo použije anhydrid karboxylovej kyseliny, pridáva sa k reakčnej zmesi pre viazanie vznikajúcej kyseliny báza ako je uhličitan draselný alebo sodný.
Roztok alebo suspenzia racemickej východzej zmesi sa potom uvedie do kontaktu s hydrolázou. Hydrolázami sa rozumejú napr. lipázy, esterázy, proteázy. Výhodné sú lipázy alebo esterázy, z nich sú zvlášť výhodné lipázy alebo esterázy mikroorganizmov Alcaligenes, Pseudomonas, Candida, Mucor. Hydrolázy môžu byť použité vo forme prečistených enzýmových frakcií alebo vo forme suspenzie mikroorganizmov, ktorá obsahuje hydrolázu, výhodne sa však používajú vo forme prečiste- • ných enzýmových frakcii. Hydroláza môže byť ako taká alebo imobilizovaná, to znamená naviazaná na nosič fyzikálne alebo * chemicky. Hydrolázy sú obchodne dostupné a pokiaľ ide o reakčné podmienky je výhodné postupovať podía návodu dodáteľa.
Pri premene postupom podľa vynálezu nedochádza k žiadnej strate uvedenej aktivity a môže byť preto použitá opakovane.
Vhodné množstvo hydrolázy závisí na chemickej povahe použitej východzej zlúčeniny, použitej hydrolázy, použitom riedidle a prípadne použitom esterifikačnom činidle a môže byť lahko stanovené predbežným pokusom. Ak je použitá hydroláza opäť použiteľná, môže byť v prípadoch, v ktorých má veľké množstvo hydrolázy dobrý vplyv na reakčnú rýchlosť, bez ťažkostí použité veľké množstvo hydrolázy, než by došlo k zvýšeniu nákladov na uskutočnenie spôsobu. S výhodou sa na gram východzej zlúčeniny všeobecného vzorca I použije asi t 0,05 až 2 g hydrolázy.
Hydrolázy ako vytvárajú esterové väzby, tak ich tiež môžu opäť rušiť, takže môžu prevádzať ako selektívnu hydrolýzu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R znamená acylovú skupinu, tak aj selektívnu esterifikáciu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R znamená vodík.
Hydroláza sa buď pridá k reakčnej zmesi , alebo sa reakčná zmes čerpá cez hydrolázu. Ako reakčná teplota sa výhodne volí taká teplota, pri ktorej vykazuje enzým svoju najvyššiu aktivitu. Táto teplota je u obchodne dostupných hydroláz obecne udávaná a inak je možné ju stanoviť jednoduchým predbežným pokusom. Reakčná teplota závisí na použitej hydroláze a na použitom substráte a je od -10 °C do teploty dezaktivácie použitej hydrolázy. Obecne ležia reakčné teploty v rozsahu medzi teplotou miestnosti a 60 °C.
Uvedením hydrolázy do kontaktu s racemickou zmesou zlúčeniny všeobecného vzorca I a prípadne esterifikačným činidlom, vzniká z racemickej východzej zmesi reakčná zmes, ktorá obsahuje enantiomérne čistý beta-hydroxy-delta-valerolaktón a enantiomérne čistý beta-acyloxy-delta-valerolaktón. Úplne neočakávane prebieha reakcia, najmä pri esterifikácii vinyllesterom vo veľmi krátkej dobe a prakticky so 100 % selektivitou. Ukázalo sa, že sa reakcia po premene jedného z enantiomérov sama prakticky úplne ukľudní. Premenu je tak možné sledovať jednoduchou chromatografiou na tenkej vrstve alebo plynovou chromatografiou a nie je nutné, ako pri menej selektívnych reakciách, prerušovať reakciu pri stanovenom stupni premeny, aby sa zabránilo prereagovaniu a znečisteniu požadovaného produktu. Pretože enzýmy len veľmi zriedka vykazujú selektivitu takéhoto typu a najmä o lipázach je známe, že síce pri premene uprednostňujú jeden enantiomér, ale že súčasnú však reagujú obecne tiež s druhým enantiomérom, hneď ako je substrát ochudobnený o uprednostňovaný enantiomér, je táto vysoká selektivita reakcie uskutočnená podľa vynálezu v najvyššej miere prekvapujúca.
Z reakčnej zmesi sa potom oddelí požadovaný enantiomér.
Pretože v reakčnej zmesi tvorí jeden enantiomér zlúčeninu s voľnou a druhý enantiomér zlúčeninu s acylovanou hydroxyskupinou, je oddelenie veľmi jednoducho uskutočniteľné a môže byť uskutočnené známymi metódami ako je kryštalizácia, extrakcia, destilácia, chromatografia.
Ako zvlášť prekvapujúce sa v zlúčeninách, v ktorých znamená hexylovú a R2 undecylovú skupinu ukázalo, že sa zmes enantiomérne čistých hydroxy- a acyloxyzlúčenín nechá oddeliť kryštalizáciou, pričom hlavne vykryštalizuje zlúčenina s voľnou hydroxyskupinou, zatiaľ čo zlúčenina s acylovanou hydroxyskupinou prevažne zostáva v roztoku. Odfiltrovaním kryštalizátu sa získa enentiomerne čistá acetoxyzlúčenina v matečnom lúhu.
Enantiomérne čisté zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých R znamená acylovú skupinu a Rj a R2 má vyššie uvedený význam, s výnimkou (2S, 3S, 5R)-2-hexyl-3-benzoyloxy-5-undecyl-delta-valerolaktónu, ktorý je opísaný v EP-A-0443449, sú nové a taktiež podstatou vynálezu.
Oddelené zlúčeniny môžu potom byť prečistené obvyklými metódami ako kryštalizáciou, prekryštalizovaním, chromatografiou a podobne.
Vo výhodnej forme uskutočnenia vynálezu sa suspenduje racemická zmes zlúčeniny obecného vzorca I, kde R^ a R2 znamenajú alkylové skupiny so 4 až 20 atómami uhlíka a R znamená acylovú skupinu, v pufre fosforečnanu sodného pri pH 7 pridaním organického riedidla. Reakčná zmes sa pri teplote miestnosti až 60 °C uvedie do kontaktu s lipázou, pričom sa lipáza buď pridáva k reakčnej zmesi, alebo sa reakčná zmes kontinuálne čerpá cez lipázu nerozpustnú v reakčnej zmesi, s výhodou cez imobilizovanú lipázu. Hodnota pH reakčnej zmesi sa udržuje pridávaním vodnej bázi na takmer konštantnej hodnote. Priebeh reakcie sa sleduje chromatograficky alebo podľa množstva spotrebovanej bázi. Získaná zmes, ktorá obsahuje prakticky enantiomérne čistý beta-hydroxy-delta-valerolaktón a prakticky enantiomérne čistý beta-acyloxy-delta-valerolakton sa rozdelí jednoduchým ochladením zmesi, pri ktorom sa vylúči kryštalická hydroxyzlúčenina, zatiaľ čo acyloxyzlúčenina zostane v roztoku.
V iných výhodných formách uskutočnenia vynálezu sa racemická zmes jednej zo zlúčenín všeobecného vzorca I,kde R znamená vodík a a R2 alkylovej skupiny so 4 až 20 atómami uhlíka rozpustí alebo suspenduje v estere karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca R^COORg, vinylalkanoátu všeobecného vzorca CH2=CH-O-CORy alebo v anhydride kyseliny karboxylovej všeobecného vzorca Rg-CO-O-CO-Rg, kde R^, Rg, Ry, Rg a Rg, znamenajú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo v gly‘ cerintriacyláte, zvlášť výhodne v glycerintriacetáte, glycerintributyráte, vinylacetáte, vinylbutyráte, anhydride kyse- • liny octovej anhydride kyseliny propionovej alebo etylestere kyseliny octovej, prípadne za použitia inertného riedidla. V prípade použitia anhydridu kyseliny karboxylovej sa pridáva báza, ako hydrogenuhličitan draselný, pre udržanie konštantnej hodnoty pH. Priebeh premeny sa sleduje chromatograficky. Po dosiahnutí premeny sa reakčná zmes ochladí, pričom sa z reakčnej zmesi vylúči prakticky enantiomérne čistý beta-hydroxy-delta-valerolaktón vo forme kryštálov a esterifikačné činidlo sa odparí na rotačnej odparke a zo zbytku sa oddelí beta-hydroxy-delta-valerolaktón kryštalizáciou alebo rekryštalizáciou od beta-acyloxy-delta-valerolaktónu.
Spôsob poskytuje čisté enantioméry beta-hydroxy- a betaacyloxy-delta-valerolaktónov. Závisí pritom na špecifikácii • použitej hydrolázy, či v reakčnej zmesi bude premenený (2R,
3R, 5S)-enantiomér alebo (2S, 3S, 5R)-enantiomér. V každom « prípade vzniká zmes, obsahujúca jeden enantiomér ako hydroxyzlúčeninu a druhý enantiomér ako acyloxyzlúčeninu, pretože hydroláza v prípade, že R v všeobecnom vzorci I znamená acylovú skupinu, hydrolyzuje len (2S, 3S, 5R)-enantiomér alebo len (2R, 3R, 5S)-enantiomér a v prípade, že R vo vzorci
I znamená vodík, acyluje len (2S, 3S, 5R)-enantiomér alebo len (2R, 3R, 5S)-enantiomér a v prípade, že R vo vzorci
I znamená vodík, acyluje len (2S, 3S, 5R)-enantiomér alebo len (2R, 3R, 5S)- enantiomér a druhý enantiomér zostáva vždy nezreagovaný v reakčnej zmesi. Hydroxyzlúčeniny môžu byť ľahko oddelené od acyloxyzlúčenín známymi metódami. Po oddelení je reagujúci rak i nereagujúci enantiomér ďalej premenovaný. Ak sa požadovaný enantiomér vylučuje ako acylovaný produkt, môže sa odštiepením acylovej skupiny, napríklad alkalickou hydrolýzou, ľahko previesť na požadovaný enantiomérne čistý beta-hydroxy-valerolaktón.
Z racemátu oddelený, podľa vynálezu pripravený enantiomerne čistý (2S, 3S, 5R)-2-hexyl-3-hydroxy-5-undecyl-valerolaktón môže byť použitý pre výrobu N-formyl-L-leucin-(S)-1(((2S, 3S)-3-hexyl-4-oxooxetan-2-yl)-metyl-dodecylesteru, ktorý je pod triviálnym názvom xetrahydrolipstatin (THL) ako látka potlačujúca lipázu. Výroba THL z enantiomérne čistého (2S, 3S 5R)-2-hexyl-3-hydroxy-5-undecyl-valerolaktónu je opísaná v EP-A-0443449. Použitie spôsobu podľa vynálezu na výrobu THL je rovnako podstatou vynálezu.
Delenie racemátu spôsobom podľa vynálezu na výrobu THL se uskutočňuje vo veľmi časnom reakčnom stupni, čím sa nepotrebný enantiomér musí privádzať k reakcii menej často. Spôsob podľa vynálezu tak predstavuje vzhľadom k vysokej reakčnej rýchlosti a vysokej selektivite obohatenie stavu techniky.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
0,1 g rac-(2RS, 3RS, 5SR)-2-hexyl-3-hydroxy-5-undecyldelta-valerolaktónu (0,33 mmol) (IUP AC: rac-(l,u)-3-hexyl-
4-hydroxy-6-undecyl-3,4,5,6-tetrahydropyran-2-on) sa suspenduje vo 2 ml vinylacetátu a zmieša sa s 0,1 g lipázy z Candida cylindracea. Inkubácia sa prevádza pri teplote miestnosti na trepačke pri 230 ot.min-!. Priebeh reakcie sa sleduje chromatografiou na Tenkej vrstve.
Po 2 hodinách bol (2R, 3R, 5S)-enantiomér plne prevedený na odpovedajúci (2R, 3R, 5S)-2-hexyl-3-acetoxy-5-undecyldelta-valerolaktón a reakcia sa zastavila.
O β
Optická otáčavosť acetátu, alfa^ je -65 ° , teplota topenia 93 °C, čo zodpovedá teoretickým hodnotám.
Príklad 2
Postupuje sa podľa príkladu 1, pričom sa ako lipáza použije 0,1 g lipázy z Pseudomonas. Výsledky zodpovedajú výsledkom z príkladu 1.
Príklad 3
Postupuje sa podľa príkladu 1, ale sa použije 1 g racemátu, 15 ml vinylacetátu a 1 g lipázy z Candida cylindracea. Po 4 hodinách sa reakcia zastaví, lipáza sa odfiltruje, riedidlo sa oddestiluje na rotačnej odparke a zvyšok sa chromatograf icky oddelí (silikágel 60, elučné činidlo diizopropyléter: n-hexán = 2:1).
Získa sa tak (2R, 3R, 5S)-2-hexyl-3-acetoxy-5-undecyldelta-valerolaktón s alfap -65,3° a teplotou topenia 93 °C a (2S, 3S, 5R)-2-hexyl-3-hydroxy-5-undecyl-delta-valerolaktón s alfap^O +49,7° (teoreticky: +48 až +50°C a teplotou topenia 108 “C (teoreticky: 106 - 108 ’C).
Príklad 4
Postupuje sa ako v príklade 3, pričom sa použije ako lipáza 1 g lipázy z Pseudomonas. Výsledky zodpovedajú výsledkom z príkladu 3.
Príklad 5
300 ml 5 % hmor. roztoku rac-(2RS, 3RS, 5SR)-2-hexyl-3hydroxy-5-undecyl-delta-valerolaktónu vo vinylacetáte sa pri teplote 40 °C čerpá cez 10 g lipázy z pseudomonas naplnene do modulu. Priebeh reakcie sa sleduje po derívatizácii vzoriek pomocou N, O-bis(trimerylsily1)-triflu-oracetamidu plynovou chromatografiou.
Po 4,75 hodinách bol (2R, 3R, 5S)-enantiomér prakticky úplne prevedený na 3-acetoxyderivát a reakcia sa zastavila. Lipáza sa premyje vinylacetátom a reakčná zmes sa ochladí na 10 “C .
Pritom sa vylúči kryštalický (2S, 3S, 5R)-2-hexyl-3-hydroxy-5-undecyl-delta-valerolaktón vo výťažku 4,5 g, čo je 60 % teérie. Čistota je vyššia než 96 %.
Príklad 6
Postupuje sa podľa príkladu 3, ale s použitím 50 g racemátu, 1100 ml vinylacetátu a 20 g lipázy z Pseudomonas.
Po 5,25 hodinách je premena dosiahnutá asi na 50 %.
Výťažok kryštalickej (2S, 3S, 5R)-hydroxyzlúčeniny je 12,5 g, čo je 50 % teórie, s alfaD 20 +49°.
Príklad 7
5,0 g rac-(2RS, 3RS, 5SR)-2-hexyl-3-hydroxy-5-undecyldelta-valerolaktónu sa rozpustí v 102 ml vinylacetátu pri 40 °C a po pridaní 0,5 g lipázy z Alcaligenes sa inkubuje za miešania. Priebeh reakcie sa sleduje chromatografiou na tenkej vrstve.
Po 3 hodinách je (2R, 3R, 5S)-enantiomér plne prevedený na zodpovedajúci 2R, 3R, 5S)-hexyl-3-acetoxy-5-undecyl-deltavalerolaktón a reakcia sa zastaví. roztok ochladí na 10 °C a získaná žuje z vinylacetátu. Získa sa tak droxy-5-undecyl-delta-valerolaktón a v 97 % čistote.
Po filtrácii sa reakčný zrazenina sa prekryštali(2S, 3S, 5R)-2-hexyl-3-hyvo výťažku 60 % teórie
Príklad 8
Postupuje sa ako v príklade etylacetátu namiesto vinylacetátu, vinylacetátu vztiahnuté na racemát ; z Pseudomonas. Po 30 hodinách je prakticky úplne prevedený na
3, ale s použitím 300 ml pridaním 2 ekvivalentov s použitím 5 g lipázy (2R, 3R, 5S)-enantiomér (2R, 3R, 5S)-acetoxyderivát. Po ochladení reakčnej zmesi na 10 C sa vylúči kryštalický (2S,
3S, 5R)-2-hexyl-3-hydroxy-5-undecyl-delta-valerolaktón vo výon ťažkú 25 % teórie s alfap +47,1° a s teplotou topenia 106 ’C.
Príklad 9
300 ml 5 % hmôt, roztoku rac-(2RS, 3RS, 5SR)-2-hexyl-3hydroxy-5-undecyl-delta-valerolaktónu v etylacetáte sa zmieša so 6 ekvivalentami vinylacetátu vztiahnuté na racemát a 5 g lipázy z Pseudomonas a inkubuje sa pri 40 ”C za miešania. Po 15 hodinách je (2R, 3R, 5S)-enantiomér prakticky úplne prevedený na (2R, 3R, 5S)-acetoxyderivát. Lipáza sa odfiltruje a reakčná zmes sa ochladí na 10 °C.
Vylúči sa tak kryštalický (2S, 3S, 5R)-2-hexyl-3-hydroxy5-undecyl-delta-valerolaktón vo výťažku 25 % s alfa^O +48,4° a s teplotou topenia 106 °C.
Príklad 10
Postupuje sa ako v príklade 8 ale s použitím roztoku racemátu v terc.butyl-metylétere namiesto v etylacetáte, 6 ekvivalentov vinylacetátu namiesto 2 ekvivalentov a 10 g lipázy z Pseudomonas namiesto 5 g.
Po 16,75 hodinách je (2R, 3R. 5S)-enantiomér prakticky úplne prevedený na (2R, 3R, 5S)-acetoxyderivát. Výťažok je
2,1 g, čo je 28 % teórie, alfa^O je +48°.
Príklad 11
625 g rac-(2RS, 3RS, 5SR)-2-hexyl-3-hydroxy-5-undecyldelta-valerolaktónu sa rozpustí pri 40 °C v 4688 ml toluénu, zmieša sa s 1120 ml vinylbutyrátu a roztok sa čerpá cez modul naplnený 150 g lipázy z Alcaligenes. Priebeh reakcie sa sleduje tak ako je opísané v príklade 5.
Po 5,8 hodinách je (2R, 3R, 5S)-enantiomér prakticky úplne prevedený na 3-butyroylderivát. Modul sa vymyje 1000 ml toluénu, premývací roztok sa odparí na minimum, pridá sa k reakčnému roztoku a zmes sa ochladí na 4 ’C.
Získa sa tak 261,1 g, to je 83,6 % teórie, kryštalického (2S, 3S, 5R)-2-hexyl-3-hydroxy-5-undecyl-delta-valerolaktonu s chemickou čistotou viac než 97 % a enantiomérnou čistotou viac než 99,5 %.
Príklad 12
Postupuje sa podlá príkladu 11, ale s použitím 123 ml vinylbutyrátu namiesto 1120 ml a 10,0 g imobilizátu cholesterolesterázy z Pseudomonas na anorganickom nosiči namiesto
150 g Alcaligenes lipázy, pričom reakcia je ukončená po 25,9 hodinách.
Získa sa tka 251,7 g t. j. 80,5 % teórie kryštalického (2S, 3S, 5R)-2-hexyl-3-hydroxy-5-undecyl-delta-valerolaktónu s chemickou čistotou vyššou než 98 % a enantiomérnou čistotou vyššou než 97,5 %.
Príklad 13
Postupuje sa podľa príkladu 11, ale s použitím 20,9 g racemickej východzej zmesi namiesto 625,0 g, 156,3 ml toluénu namiesto 4688 ml, 37,4 ml vinylbutyrátu namiesto 1120 ml a 5 g Pseudomonas lipázy, ktorá je imobilizovaná na anorganickom nosiči, namiesto 150 g Alcaligenes lipázy, pričom je reakcia ukončená po 5 hodinách. Modul sa premyje 100 ml toluénu namiesto 1000 ml.
Získa sa tak 10,0 g to je 95,4 % teórie, kryštalického (2S, 3S, 5R)-2-hexyl-3-hydroxy-5-undecyl-delta-valerolaktónu s chemickou čistotou viac než 97 % a enantiomérnou čistotou vyššou než 99,5 %.
Príklad 14
300 ml 5 % hmôt, roztoku rac-(2RS, 3RS, 5SR)-2-hexyl-3hydroxy-5-undecyl-delta-valerolaktónu v toluéne sa po pridaní vždy jedného ekvivalentu anhydridu kyseliny octovej a sušeného, práškového hydrogenauhličitanu draselného pri 40 “C čerpá cez modul naplnený 5 g lipázy z Pseudomonas. Priebeh reakcie sa sleduje chromatografiou na tenkej vrstve. Po dosiahnutí premeny sa reakčná zmes filtruje a extrahuje zriedeným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného Organická fáza sa suší nad síranom sodným a potom sa ochladí na 10 C.
Vylúči sa pritom 3,5 g (2S, 3S, 5R)-2-hexyl-3-hydroxy-5undecyl-delta-valerolaktónu, výťažok 46 % teórie s čistotou 93 %.
Príklad 15
400 ml 2.5 % hmôt. roztoku rac- (2RS, 3RS, 5SR)
-2-hexyl-3-hydroxy-5-undecyl-delta-valerolaktónu v etylacetáte sa pri teplote 40®C čerpá cez modul naplnený 5 g lipázy. Pri reakcii vznikajúci etanol sa kontinuálne oddestiluje.
Priebeh reakcie sa sleduje chromatografiou na tenkej vrstve.
Po dosiahnutí premeny sa riedidlo odparí. Zbytok sa rekryštalizuje z vinylacetátu. Získa sa tak 2,5 g (2S, 3S, 5R)-2-hexyl-3-hydroxy-5-undecyl-delta-valerolaktónu, teda 50 % teórie s čistotou 97%.
Príklad 16
Postupuje sa ako v príklade 15, ale sa použije 25 g racemátu, 350 ml etylacetátu a 10 g lipázy z Pseudomonas pri 50° C.
Po ukončenej premene sa reakčný roztok ochladí, pričom sa získa 10,4 g kryštalickej zmesi zloženej zo 73% (2S, 3S, 5R)-2-hexyl-3-hydroxy-5-undecyl-delta-valerolaktónu a 27% (2S, 3R, 5R)-2-hexyl-3-acetoxy-5-undecyl-delta-valerolaktónu. Po rekryštalizácii z etylacetátu sa získa (2S, 3S, 5R)- hydroxyzlúčenina s čistotou 97%.
Príklad 17 g rac -(2RS, 3RS, 5SR)-2-hexyl-3- acetoxy- 5-undecyldelta- valerolaktónu, získaného esterifikáciou rac- (2RS, 3RS, 5SR)-2-hexyl-3- hydroxy- 5-undecyl- delta- valerolaktónu anhydridom kyseliny octovej za prítomnosti dimatylaminopyridinu v pyridine, sa suspenduje v 60 ml 0,01 molárneho pufru fosforečnanu sodného, pH = 7,0 a 3 ml tetrahydrofuránu. Po pridaní 0,5 g lipázy z Pseudomonas sa reakčná zmes inkubuje pri 40 “C, pričom sa pH-hodnota udržuje konštantná pridávaním vodného 0,1 M roztoku hydroxidu sodného. Reakcia sa sleduje chromatografiou na tenkej vrstve a podľa spotrebovaného roztoku hydroxidu sodného.
Po asi 40 hodinách sa dosiahne 50 % premeny vztiahnutej í na racemický východzí produkt a reakcie je ukončená.
* Reakčná zmes sa vytrepe s etylacetátom a organická fáza sa suší nad síranom sodným a odparí sa. Zbytok sa rekryštalizuje z vinylacetátu.
Získa sa tak 0,3 g (2R, 3R, 5S)-2-hexyl-3-hydroxy-5-undecyl-delta-valerolaktónu, to je 60 % teórie, s alfap2®
-48,2°. Optická otáčavosť alfa^20 (2S, 3S, 5R)-2-hexyl-3-acetoxy-delta-valerolaktónu je +65’.
Príklad 18
2,0 g (5,65 mmol) rac-(2RS, 3RS, 5SR)-2-hexyl-3-hydroxy-
5-undecyl-delta-valerolaktónu sa rozpustní v 10 ml toluénu pri 40 C a zmieša sa s 5 g anhydridu kyseliny propionovej, 1 g hydrogénuhličitanu sodného a 0,5 g lipázy z Pseudomonas. Inkubácia sa robí pri 40 ’C na trepačke pri 230 ot.min”·'·.
Po 3 hodinách sa dosiahne premena blízka 50 %. Po odfiltrovaní sa reakčná zmes ochladí na 10 ’C, čím sa získa 480 mg, t.j. 48 % teórie, kryštalického, čistého (2S, 3S, 5R)2-hexyl-3-hydroxy-5-undecyl-delta-valerolaktónu.
Príklad 19
Postupuje sa podľa príkladu 18, ale s použitím, 0,5 g lipázy z Alcaligenes ako hydrolázy.
Po 2 hodinách sa dosiahne takmer 50 % premeny. Po odfiltrovaní sa reakčná zmes ochladí na 10 C, čím sa vykryštalizuje 0,5 g, to je 50 % teórie (2S, 3S, 5R)-2-hexyl-3-hydroxy-
5-undecyl-delta-valerolaktónu, ktorý je znečistený 1,5 % zodpovedajúceho (2R, 3R, 5S)-propionátu.
Príklad 20
2,0 g (2RS, 3RS, 5SR)-2-hexyl-3-hydroxy-5-undecyl-deltayalerolaktónu (5,65 mmol) sa rozpustí v 10 ml toluénu pri 40 ’C a zmieša sa s 5 g glycerintributyrátu a 0,5 g lipázy z Pseudomonas. Inkubácia sa robí pri 40 °C na trepačke pri 230 ot.min-1.
Po 48 hodinách sa dosiahne premeny na 50 %. Po odfiltrovaní enzýmu a zriedení reakčnej zmesi 10 ml toluénu vykryštalizuje pri ochladení reakčnej zmesi na 0 °C 750 mg, t.j. 75 % teórie, (2R, 3R, 5S)-2-hexyl-3-hydroxy-5-undecyl-delta-valerolaktónu, znečisteného 5 % (2R, 3R, 5S)-butyrátu.
Príklad 21
Postupuje sa ako v príklade 20, ale s použitím 0,5 g lipázy z Alcaligenes.
Po 48 hodinách sa dosiahne 50 % premeny. Enzým sa odfiltruje a reakčná zmes sa ochladí na 10 °C, čím sa získa 50 % teórie kryštalického (2S, 3S, 5R)-2-hexyl-3-hydroxy-5-undecyl-delta-valerolaktónu, ktorý je znečistený 1,5 % zodpovedajúceho (2R, 3R, 5S)-butyrátu.
Príklad 22
Postupuje sa ako v príklade 20, ale s použitím 5 g glyceríntriacetátu ako esterifikačného činidla. Po 24 hodinách sa dosiahne 50 % premeny. Enzým sa odfiltruje a reakčná zmes sa ochladí na 10 C, čím sa získa 890 mg kryštalizátu, ktorý obsahuje 73 % enantiomérne čistého (2S, 3S, 5R)-2-hexyl-3-hydroxy-5-undecyl-delta-valerolaktónu a 27 % zodpovedajúceho (2R, 3R, 5S)-acetátu. Po rekryštalizácii z terc.butylmetyléteru sa získa 78 % v kryštalizáte obsiahnuté (2S, 3S, 5R)-hydroxyzlúčeniny s alfa^O +48°.
Príklad 23
Postupuje sa ako v príklade 22, ale s použitím 0,5 g lipázy z Alcaligenes.
Po 24 hodinách sa dosiahne premena na 50 %. Enzým sa odfiltruje a reakčná zmes sa ochladí na 10 C, čím sa získa 630 mg, t.j. 63 % teórie, kryštalického (2S, 3S, 5R)-2-hexyl-3hydroxy-5-undecyl-delta-valerolaktónu s čistotou 93 %.
Príklad 24 g kryštalickej zmesi 77 % (2S, 3S, 5RS)-2-hexyl-3-hydroxy-5-undecyl-delta-valerolaktónu s 23 % (2R, 3R, 5S)-2- hexyl-3-acetoxy-5-undecyl-delta-valerolaktónu sa rekryštalizuje z terc.butyl-metyléteru. Získa sa tak 1,8 g (2S, 3S, 5R) -2-hexyl-3-hydroxy-5-undecyl-delta-valerolaktónu, čo je 78 % on vztiahnuté na použitý enantiomér, s hodnotou alfap +48° .
Príklad 25
15,89 g ekvimolárnej kryštalickej zmesi (2S, 3S, 5R)-2hexyl-3-hydroxy-5-undecyl-delta-valerolaktónu a (2R, 3R, 5S)2-hexyl-3-acetoxy-5-undecyl-delta-valerolaktónu sa rekryštalizuje z 300 ml toluénu. Získa sa tak 3,5 g, to je 46 % teórie, (2S, 3S, 5R)-2-hexyl-3-hydroxy-5-undecyl-delta-valerolaktónu v 97 % čistote.
Chromatografia na tenkej vrstve, ktorá je opísaná v príkladoch, bola prevedená v diisopropyletére: n- hexane = 2:1, so síranom céru ako postrekovacím činidlom. Optická otáčavosť alfap bola stanovená v chloroformovom roztoku (c = 1 g/100 ml). Výťažky, ktoré sú uvedené v príkladoch, sú vztiahnuté na množstvo čistého enantioméru v racemickej východzej zmesi.
Enantiomérná čistota (2S, 3S, 5R)- a (2R, 3R, 5S)-2-he» xyl-3-acetoxy-5-undecyl-delta-valerolaktónu sa stanoví pomocou 3HNMR s použitím tris(3-(2,2,2-trifluor-l-hydroxyetyli* den)-d-kamforáto)-europia. Optická otáčavosť alfa^2® je pre (2R, 3R, 5S)-zlúčeninu -65° a pre (2S, 3S, 5R)-zlúčeninu +65°. Teplota topenia je 93 °C.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spôsob delenia racemických zmesi zlúčeniny vševšeobecného vzorca I kde R znamená vodík, alebo acylovú skupinu a R^ a R2 nezávisle na sebe znamenjú vodík, priamu alebo rozvetvenú aikylovú skupinu so 4 až 20 atómami uhlíka, ktorá je v inej polohe než je alfa- alebo beta, prípadne prerušená atómom kyslíka alebo nesubstituovanou alebo za reakčných podmienok inertnými skupinami substituovanou aralalkylovou skupinu, s tou podmienkou, že Rj a R2 neznamenajú súčasne » vodík, vyznačujúci sa t ým, žesa racemická ť zmes zlúčeniny všeobecného vzorca I umiestni do riedidla a • za prítomnosti hydrolázy a v prípade,že R znamená vodík, za prítomnosti esterifikačného činidla sa nechá reagovať, čím vzniká reakčná zmes, obsahujúca enantiomérne čistý beta-hydroxy-delta-valerolaktón a enantiomérne čistý beta-acyloxy-delta-valerolaktón, ktorý sa oddelí bežným spôsobom.
- 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa použije zlúčenina všeobecného vzorca I, kde a R2 nezávisle na sebe znamenajú alkylový reťazec so 4 až 20 atómami uhlíka.
- 3. Spôsob podTa jedného z nárokov 1 alebo 2, vyznačujúci sa t ý m, že sa použije zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R znamená vodík.
- 4. Spôsob podľa jedného z nárokov 1 až 3, vyznačuj ú ci sa t ým, že sa ako esterifikačné činidlo použije ester karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca CH2=CH-0-C0Ry alebo anhydrid karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca Rg-CO-O-CO-Rg, kde Rg, Rg, Ry, Rg alebo Rg znamenajú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo glycerintriacylát.
- 5. Spôsob podlá jedného z nárokov 1 alebo 2, vyznačujúci sa t ý m, že sa použije zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R znamená acylovú skupinu.
- 6. Spôsob podľa jedného z nárokov 1 až 5, vyznačuj ú ci sa tým, že sa ako hydroláza použije lipáza.
- 7. Použitie spôsobu podľa jedného z nárokov 1 až 6 v spôsobe výroby enantiomérne čistého oxetanonu.
- 8. Použitie podľa nároku 7 pre výrobu N-formyl-L-leucin-(S)1-(((2S, 3S)-hexyl-4-oxooxetan-2-yl)metyl)dodecylesteru.
- 9. Enatiomérne čisté zlúčeniny všeobecného vzorca I (I) 'J kde R znamená acylovú skupinu a a R2 nezávisle na sebe znamenajú vodík, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu so 4 až 20 atómami uhlíka, ktorá môže byť na inej než alfa- alebo beta- polohe prerušená atómom kyslíka, alebo nesubstituovanou alebo za reakčných podmienok inertnými skupinami substituovanou aralkylovou skupinou, s výnimkou (2S, 3S, 5R)-2-hexyl-3-benzoyloxy-5-undecyl-delta-valerolaktónu.
- 10. (2S, 3S, 5R)-2-hexyl-3-acyloxy-5-undecyl-delta-valerolaktón.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0137492A AT398579B (de) | 1992-07-06 | 1992-07-06 | Enzymatisches verfahren zur trennung racemischer gemische von delta-valerolactonen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK69793A3 true SK69793A3 (en) | 1994-05-11 |
Family
ID=3512505
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK697-93A SK69793A3 (en) | 1992-07-06 | 1993-07-01 | Enzymatic process of separation of racemic delta-valerolactones mixtures |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5412110A (sk) |
| EP (1) | EP0578016A3 (sk) |
| JP (1) | JPH06153988A (sk) |
| KR (1) | KR940005806A (sk) |
| CN (1) | CN1082113A (sk) |
| AT (1) | AT398579B (sk) |
| AU (1) | AU670088B2 (sk) |
| BR (1) | BR9302763A (sk) |
| CA (1) | CA2096597A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ133293A3 (sk) |
| FI (1) | FI933079A (sk) |
| HR (1) | HRP931019A2 (sk) |
| HU (1) | HUT67439A (sk) |
| IL (1) | IL105720A (sk) |
| MX (1) | MX9304057A (sk) |
| MY (1) | MY109188A (sk) |
| NO (1) | NO932030L (sk) |
| NZ (1) | NZ247636A (sk) |
| SI (1) | SI9300361A (sk) |
| SK (1) | SK69793A3 (sk) |
| TR (1) | TR27224A (sk) |
| YU (1) | YU40493A (sk) |
| ZA (1) | ZA933682B (sk) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6020500A (en) * | 1995-08-22 | 2000-02-01 | The Lubrizol Corporation | Hydroxy-substituted monolactones useful as intermediates for preparing lubricating oil and fuel additives |
| KR100238290B1 (ko) * | 1997-06-16 | 2000-01-15 | 윤종용 | 테이프 레코더의 릴디스크 제동장치 |
| JPH11165762A (ja) * | 1997-12-01 | 1999-06-22 | Lintec Corp | チップ体搬送用カバーテープおよび封止構造体 |
| EP1651627A2 (en) * | 2003-07-15 | 2006-05-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for preparation of oxetan-2-ones |
| KR101035526B1 (ko) * | 2004-04-26 | 2011-05-23 | 덴끼 가가꾸 고교 가부시키가이샤 | 커버 테이프 및 전자 부품 포장용 캐리어 테이프 시스템 |
| KR101145344B1 (ko) * | 2010-04-09 | 2012-05-14 | 박진성 | 전자 부품 이송용 커버 테이프 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0269453B1 (en) * | 1986-11-28 | 1993-03-17 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | A process for producing carboxylic acid esters |
| DE3743824C2 (de) * | 1987-12-23 | 1997-03-06 | Hoechst Ag | Verfahren zur enzymatischen Racematspaltung von racemischen Alkoholen mit/in Vinylestern durch Umesterung |
| JP2542941B2 (ja) * | 1990-02-02 | 1996-10-09 | チッソ株式会社 | 光学活性ヒドロキシラクトン類の製造方法 |
| DE4005150A1 (de) * | 1990-02-17 | 1991-08-22 | Hoechst Ag | Verfahren zur enzymatischen racematspaltung von pantolacton |
| CA2035972C (en) * | 1990-02-23 | 2006-07-11 | Martin Karpf | Process for the preparation of oxetanones |
| CA2118795A1 (en) * | 1991-09-20 | 1993-04-01 | John Crosby | Pyranones |
| WO1993006235A1 (en) * | 1991-09-20 | 1993-04-01 | Zeneca Limited | Process for the preparation of enantiomerically pure 4-hydroxytetrahydro-2-pyranone derivatives |
| DE4225817A1 (de) * | 1992-08-05 | 1994-02-10 | Chemie Linz Deutschland | Enzymatisches Verfahren zur Trennung racemischer Gemische von delta-Valerolactonen |
-
1992
- 1992-07-06 AT AT0137492A patent/AT398579B/de not_active IP Right Cessation
- 1992-08-28 US US07/936,782 patent/US5412110A/en not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-05-17 NZ NZ247636A patent/NZ247636A/en unknown
- 1993-05-17 IL IL105720A patent/IL105720A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-05-19 CA CA002096597A patent/CA2096597A1/en not_active Abandoned
- 1993-05-26 ZA ZA933682A patent/ZA933682B/xx unknown
- 1993-06-03 NO NO932030A patent/NO932030L/no unknown
- 1993-06-10 YU YU40493A patent/YU40493A/sh unknown
- 1993-06-16 EP EP93109597A patent/EP0578016A3/xx not_active Withdrawn
- 1993-06-17 AU AU41325/93A patent/AU670088B2/en not_active Ceased
- 1993-06-30 TR TR00587/93A patent/TR27224A/xx unknown
- 1993-07-01 CZ CZ931332A patent/CZ133293A3/cs unknown
- 1993-07-01 SK SK697-93A patent/SK69793A3/sk unknown
- 1993-07-05 BR BR9302763A patent/BR9302763A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-07-05 KR KR1019930012517A patent/KR940005806A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-07-05 HU HU9301956A patent/HUT67439A/hu unknown
- 1993-07-05 JP JP5165567A patent/JPH06153988A/ja not_active Withdrawn
- 1993-07-05 FI FI933079A patent/FI933079A/fi not_active Application Discontinuation
- 1993-07-05 HR HRA1374/92A patent/HRP931019A2/xx not_active Application Discontinuation
- 1993-07-05 CN CN93108080A patent/CN1082113A/zh active Pending
- 1993-07-05 MY MYPI93001306A patent/MY109188A/en unknown
- 1993-07-06 MX MX9304057A patent/MX9304057A/es unknown
- 1993-07-06 SI SI9300361A patent/SI9300361A/sl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU670088B2 (en) | 1996-07-04 |
| BR9302763A (pt) | 1994-02-16 |
| NO932030D0 (no) | 1993-06-03 |
| IL105720A (en) | 1998-01-04 |
| MX9304057A (es) | 1994-02-28 |
| FI933079A0 (fi) | 1993-07-05 |
| HRP931019A2 (en) | 1997-04-30 |
| MY109188A (en) | 1996-12-31 |
| EP0578016A2 (de) | 1994-01-12 |
| HU9301956D0 (en) | 1993-10-28 |
| FI933079A (fi) | 1994-01-07 |
| CZ133293A3 (en) | 1994-02-16 |
| ZA933682B (en) | 1993-12-21 |
| ATA137492A (de) | 1994-05-15 |
| CA2096597A1 (en) | 1994-01-07 |
| IL105720A0 (en) | 1993-09-22 |
| KR940005806A (ko) | 1994-03-22 |
| NO932030L (no) | 1994-01-07 |
| US5412110A (en) | 1995-05-02 |
| AU4132593A (en) | 1994-01-13 |
| EP0578016A3 (en) | 1995-03-01 |
| CN1082113A (zh) | 1994-02-16 |
| YU40493A (sh) | 1996-07-24 |
| AT398579B (de) | 1994-12-27 |
| TR27224A (tr) | 1994-12-20 |
| NZ247636A (en) | 1995-04-27 |
| HUT67439A (en) | 1995-04-28 |
| JPH06153988A (ja) | 1994-06-03 |
| SI9300361A (en) | 1994-03-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5084392A (en) | Process for producing optically active hydroxy lactones | |
| US5169779A (en) | Process for the preparation of methyl (-)-(2R,3S)-2,3-epoxy-3-(4-methoxy-phenyl)propionate | |
| SK69793A3 (en) | Enzymatic process of separation of racemic delta-valerolactones mixtures | |
| SK280163B6 (sk) | Enantioselektívny spôsob výroby s-enantiomérov opt | |
| EP0274277B1 (en) | A process for the enzymatic separation of the optical isomers of racemic oxazolidinonic derivatives | |
| SK143793A3 (en) | The enzymatic process for the stereoselective preparation of a heterobicyclic alcohol enantiomer | |
| US5266710A (en) | (Exo,exo)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptane-2,3-dimethanol; monoacyl ester and diacyl ester | |
| CZ191698A3 (cs) | Způsob přípravy meziproduktů pro syntézu činidel účinných proti houbám | |
| EP1686114B1 (en) | Process for producing optically active 2-alkylcysteine, derivative thereof, and processes for production | |
| US5010012A (en) | Process for the enzymatic preparation of optically active phosphorus containing functional acetic acid derivatives | |
| US5332674A (en) | Process for preparing (R) and (S)-1,2-isopropylideneglycerol by crystallizing racemic benzoyl ester | |
| US5084387A (en) | Microbiological hydrolysis for the preparation of (exo,exo)-7-oxabicyclo(2.2.1) heptane-2,3, monoacyl ester dimethanol | |
| JP2612671B2 (ja) | 光学活性なプロピオン酸エステルの製造法 | |
| US5654440A (en) | Method for production of optically active (+)-4,4,4-trifluoro-3-(indole-3-)butyric acid | |
| EP0435293B1 (en) | Methods of producing optically active hydroxyesters | |
| EP0579370B1 (en) | An optically active 1,5-disubstituted-2,4-0-isoproylidene-2,4-dihydroxypentane and a process for producing the same | |
| HU202596B (en) | Process for racemate dissociation of 3-acyloxybicyclo(3.3.0) octan-7-one-2-carboxylic acid esters by stereospecific enzymic or microbiological acylate hydrolysis | |
| JP3010382B2 (ja) | （ｒ）−２−プロポキシベンゼン誘導体の製造法 | |
| KR0150287B1 (ko) | 광학활성 2-페닐-1,3-프로판디올 유도체의 제조방법 | |
| JPS6012992A (ja) | 光学活性カルボン酸の製造法 | |
| DE4225817A1 (de) | Enzymatisches Verfahren zur Trennung racemischer Gemische von delta-Valerolactonen | |
| JPH0892269A (ja) | 光学活性［３］（１，１’）フェロセノファン類の製造方法 | |
| EP0491548A2 (en) | Processes and intermediates for thromboxane receptor antagonists | |
| JPH0799994A (ja) | 光学活性［４］（１，２）フェロセノファン類の製造方法 | |
| JPH07322889A (ja) | 光学活性な２，５−ピロリジンジオン誘導体の製造法 |